CN112180095A - 一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医疗诊断技术领域，公开了一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品及其制备方法。本发明复合质控品包括基质液、还原剂、牛血清白蛋白、抗凝剂、多元醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂。本发明可一次性制备可同时用于Glu、Hcy、UA、LDL‑C四项心脑血管及糖尿病指标测试的复合质控品，选用健康人血浆为基质液原料，经过处理后成分与血清基本一致，最大程度降低了基质效应；同时配合其他各组分使制备的四高质控品具备良好的均匀性和稳定性，性能稳定，保存时间长，使用简便，同时大大提高了联检时进行质量控制的准确性，为临床心脑血管类及糖尿病相关疾病度诊断提供更准确度依据。

Description

一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品及其制备 方法
技术领域
本发明涉及医疗诊断技术领域，具体的说是涉及一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品及其制备方法。
背景技术
血清中葡萄糖含量反映实时血糖控制情况，严格控制血糖水平在预防和治疗糖尿病等血糖紊乱疾病中十分必要。
同型半胱氨酸是脑卒中、冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的独立危险因素之一，它的浓度升高程度与疾病的危险程度成正比。同时，根据同型半胱氨酸的代谢特点，它的浓度还是维生素B12、叶酸缺乏症的敏感指标。
尿酸(urine acid，UA)是血清中非蛋白氮的重要成分之一，是核蛋白和核酸中嘌呤分解代谢的最终产物，分为内源性和外源性两种。尿酸在人体体液中的含量可以反映人体内新陈代谢的免疫机能的状况，当人体痛风、白血病、尿毒症和心血管疾病时尿酸显著升高，尤其是在严重肾功能重度受损时，血中的尿酸会明显升高。
低密度脂蛋白也被称为致动脉粥样硬化因子，而低密度脂蛋白胆固醇可以反映低密度脂蛋白的水平，它在总胆固醇中占的比例越大，则患动脉粥样硬化的危险性越高，同时低密度脂蛋白也是缺血性脑卒中及冠心病的关键因素。此外，低密度脂蛋白异常还会影响心脑血管，导致血压升高，引起高血压等疾病。而低密度脂蛋白胆固醇作为临床上常规的检验项目，对于以上疾病的预防和治疗具有重要的指导意义。低密度脂蛋白胆固醇的准确测定对于缺血性脑卒中及冠心病的早期预防、诊断、治疗和疗效观察非常重要，它是指导高脂蛋白血症患者用药的主要依据。
葡萄糖(Glu)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是检测心脑血管类疾病及糖尿病常规检测的四类指标，四项指标的联合检测，更能提高诊断的准确性和全面性，且应用更加广泛。
四高复合质控品是指开展心脑血管、冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病相关疾病等项目的临床检测使用过程中对检测系统进行把握和控制的一种质量控制物质，其中包括葡萄糖(Glu)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，目前市场上很少有将Glu、Hcy、UA、LDL-C四项复合的干粉质控品，迈瑞的生化复合定值质控品复合尿酸、葡萄糖、低密度脂蛋白胆固醇项目，未复合同型半胱氨酸项目；九强的血脂复合质控品包括了同型半胱氨酸和低密度脂蛋白胆固醇项目，未复合尿酸、葡萄糖项目。将多种质控品同时复合需要充分考虑复合后的稳定性以及检测时的基质效应，然而目前的产品或工艺均未所有涉及。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品及其制备方法，使得所述复合质控品基质和临床样本保存一致且各项质控品稳定性高。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品，包括：
基质液、亚硫酸钠、牛血清白蛋白、肝素钠、丙三醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂；
其中，所述基质液为健康人血浆经硫酸鱼精蛋白孵育、离心后的上清液。在实际量产中优选为健康混合人血浆。
本发明根据心脑血管及糖尿病四项联检的需要和稳定性要求，以及市场上此类产品的空白情况，通过选择恰当的基质液和其他适宜组分，提供一种稳定性较强、不存在基质效应的四高复合质控品。
作为优选，所述复合质控品中每500-1000mL基质液中含5-50g牛血清白蛋白、5-80g多元醇和0.25-3mmol还原剂，当抗凝剂为肝素钠时每500-1000mL基质液中含25-200U肝素钠；当抗凝剂为EDTA二钠时每500-1000mL基质液中含0.5-10mmol；当抗凝剂为柠檬酸和柠檬酸三钠组合物时，每500-1000mL基质液中含0.25-5.0mmol的柠檬酸和1.25-25.0mmol的柠檬酸三钠；
进一步优选地，所述复合质控品中每500mL基质液中含5-25g牛血清白蛋白、5-40g多元醇和0.25-1.5mmol还原剂，当抗凝剂为肝素钠时每500mL基质液中含25-100U肝素钠；当抗凝剂为EDTA二钠时每500mL基质液中含0.5-5mmol；当抗凝剂为柠檬酸和柠檬酸三钠组合物时，每500mL基质液中含0.25-2.5mmol的柠檬酸和1.25-12.5mmol的柠檬酸三钠；
进一步优选地，所述复合质控品中每1000mL基质液中含10-50g牛血清白蛋白、10-80g多元醇和0.5-3mmol还原剂，当抗凝剂为肝素钠时每1000mL基质液中含50-200U肝素钠；当抗凝剂为EDTA二钠时每1000mL基质液中含1.0-10mmol；当抗凝剂为柠檬酸和柠檬酸三钠组合物时，每1000mL基质液中含0.5-5mmol的柠檬酸和2.5-25mmol的柠檬酸三钠；
作为优选，所述复合质控品包括基质液、亚硫酸钠、牛血清白蛋白、抗凝剂、多元醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂；或包括基质液、还原剂、牛血清白蛋白、肝素钠、多元醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂；或包括基质液、还原剂、牛血清白蛋白、抗凝剂、丙三醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂。
在本发明具体实施方式中，每1L基质液中牛血清白蛋白为30g，每1L基质液中丙三醇为50g，每1L基质液中肝素钠为150U，每1L基质液中亚硫酸钠为2mmol。
尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇在所述复合质控品中的浓度根据实际需要确定，一般来说是异常水平范围和正常水平范围，确定的原则一般是参考范围内和医学决定水平的范围内来具体确定四个指标的浓度范围；在本发明具体实施方式中，所述四个指标的浓度范围为尿酸150-800μmol/L、同型半胱氨酸8-40μmol/L、葡萄糖4-20mmol/L、低密度脂蛋白蛋白胆固醇1.00-8.00mmol/L。
作为优选，所述防腐剂选自叠氮钠、proclin 300、苯甲酸钠中的一种，用量为常规用量；在本发明中优选为每500-1000mL基质液中含防腐剂0.25-1g，优选为每500mL基质液中含防腐剂0.25-0.5g，每1000mL基质液中含防腐剂0.5-1g。
与不同基质液和其他组分组成的对照组相比，本发明所述复合质控品中各个指标稳定性更高，且保证基质和临床样本一致，不存在基质效应。因此，本发明提出了所述复合质控品在制备诊断心脑血管疾病和/或糖尿病的检测产品中的应用，以及所述复合质控品中的基质液在制备诊断指标质控品中的应用；所述诊断指标选自尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇中的一种或多种。
作为优选，所述基质液还含有亚硫酸钠、牛血清白蛋白、肝素钠、丙三醇醇和防腐剂。
此外，本发明还提供了所述复合质控品的制备方法，包括：
步骤1、以健康人血浆为基质液原料，加入硫酸鱼精蛋白搅拌，然后孵育，离心保留上清液，滤膜过滤，获得基质液；
步骤2、向基质液中加入亚硫酸钠、牛血清白蛋白、肝素钠、丙三醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂，获得所述复合质控品。
作为优选，所述步骤1为：
以健康人血浆为基质液原料，每1L血浆加入20-100mg硫酸鱼精蛋白37℃下搅拌，然后先在室温下孵育，再2-8℃下孵育，离心保留上清液，滤膜过滤，获得基质液。
在本发明具体实施方式中，所述步骤1为：
取1L健康混合人血浆放置37度解冻，加入10mL浓度为2-10mg/mL的硫酸鱼精蛋白在37度搅拌30min，室温孵育2小时，再放置2-8度孵育40小时，以促进纤维蛋白原降解产物形成，10000rpm,离心15min,保留上清液，以0.22μm滤膜过滤，过滤后的液体即为四高指标的基质液。
由以上技术方案可知，本发明可一次性制备可同时用于Glu、Hcy、UA、LDL-C以上四项心脑血管及糖尿病指标测试的复合质控品，选用健康人血浆为基质液原料，经过处理后成分与血清基本一致，最大程度降低了基质效应，保证质控品和临床样本的一致性；同时配合其他各组分使制备的四高质控品具备良好的均匀性和稳定性，性能稳定，保存时间长，使用简便，同时大大提高了联检时进行质量控制的准确性，为临床心脑血管类及糖尿病相关疾病度诊断提供更准确度依据。
具体实施方式
本发明实施例公开了一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。本发明所述复合质控品及其制备方法已通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的复合质控品及其制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明提供的对比试验中，各组除应有的差别外，其他各试验条件保持一致。
以下就本发明所提供的一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品及其制备方法做进一步说明。
实施例1：本发明复合质控品的制备
取1L健康混合人血浆放置37度解冻，加入10mL浓度为2-10mg/mL的硫酸鱼精蛋白在37度搅拌30min，室温孵育2小时，再放置2-8度孵育40小时，以促进纤维蛋白原降解产物形成，10000rpm，离心15min，保留上清液，以0.22μm滤膜过滤，过滤后的液体即为四高指标的基质液。
经过处理后基质液中分别加入亚硫酸钠、牛血清白蛋白、肝素钠、丙三醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂，具体组成见下表1。
表1
Figure BDA0002524347750000051
实施例2：不同抗凝剂、还原剂以及多元醇对复合质控品的稳定性影响
选取与肝素钠同属于抗凝剂的EDTA二钠、柠檬酸和柠檬酸三钠的混合物为对照，选取与亚硫酸钠同属于还原剂的焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠为对照，选取与丙三醇同属于多元醇的甘露醇、山梨醇为对照，在其他条件保持不变的情形下进行复合质控品的稳定性对比；
1、不同抗凝剂的影响
表2
Figure BDA0002524347750000061
按照上表2制备三种复合质控品，冻干后，检测37度加速稳定性和复溶放置2-8度冰箱不同天数稳定性，检测Glu、Hcy、UA、LDL-C四项的稳定性和观察复溶后外观，结果见表3；
表3抗凝剂筛选的稳定性结果
Figure BDA0002524347750000062
Figure BDA0002524347750000071
Figure BDA0002524347750000081
由表3可以看出，本发明配制了不同的抗凝剂种类配方，用EDTA二钠、肝素钠、柠檬酸：柠檬酸三钠这三种抗凝剂配制Glu、Hcy、UA、LDL-C四项复合质控品，冻干后，检测37度加速稳定性和复溶放置2-8度冰箱不同天数，检测Glu、Hcy、UA、LDL-C四项的稳定性和观察复溶后外观，结果表明在肝素钠150U/L下，Glu、Hcy、UA、LDL-C四项稳定性均较好，且外观澄清透明，其它两组抗凝剂配方，稳定性较肝素钠差，且外观会出现浑浊。
2、不同还原剂的影响
表4
Figure BDA0002524347750000091
按照上表4制备三种复合质控品，冻干后，检测37度加速稳定性和复溶放置2-8度冰箱不同天数稳定性，检测Glu、Hcy、UA、LDL-C四项的稳定性和观察复溶后外观，结果见表5；
表5还原剂筛选的稳定性数据结果
Figure BDA0002524347750000092
Figure BDA0002524347750000101
Figure BDA0002524347750000111
由表5可以看出，本发明配制了不同种类的还原剂，分别用焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠、亚硫酸钠这三种还原剂，均采取2mmol/l的浓度分别配制Glu、Hcy、UA、LDL-C四项复合质控品，冻干后，检测37度加速稳定性和复溶放置2-8度冰箱不同天数，检测Glu、Hcy、UA、LDL-C四项的稳定性，结果表明采用还原剂2mmol/l亚硫酸钠配制的Glu、Hcy、UA、LDL-C四项复合质控品的稳定性均较好。3、不同多元醇的影响
表6
Figure BDA0002524347750000112
Figure BDA0002524347750000121
按照上表6制备三种复合质控品，冻干后，检测37度加速稳定性和复溶放置2-8度冰箱不同天数稳定性，检测Glu、Hcy、UA、LDL-C四项的稳定性和观察复溶后外观，结果见表7；
表7多元醇筛选的稳定性结果
Figure BDA0002524347750000122
Figure BDA0002524347750000131
Figure BDA0002524347750000141
由表7可以看出，本发明配制了不同种类的保护剂多元醇，分别用甘露醇、山梨醇、丙三醇这三种保护剂，均采取5％分别配制Glu、Hcy、UA、LDL-C四项复合质控品，冻干后，检测37度加速稳定性和复溶放置2-8度冰箱不同天数，检测Glu、Hcy、UA、LDL-C四项的稳定性，结果表明采用5％丙三醇配制的Glu、Hcy、UA、LDL-C四项复合质控品的稳定性均较好。
实施例3：不同基质液的基质效应对比
市场上在售质控品的基质液主要为缓冲液基质、人血液基质，本实施例按照表8的分组对比不同基质液对复合质控品的稳定性影响，结果见表9。
表8
Figure BDA0002524347750000142
Figure BDA0002524347750000151
表9基质液筛选的加速稳定性结果
Figure BDA0002524347750000152
Figure BDA0002524347750000161
由表9可以看出，采用缓冲液和人血清基质制备四高质控品，基质和临床样本相差较大，冻干粉37度加速7天，葡萄糖浓度值极为显著下降；稳定性较差；而本发明基质液保证基质和临床样本一致，所制备的四高质控品37度加速，四项指标在±10％以内，稳定性较好。
以上所述只是用于理解本发明的方法及其核心思想，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利的保护范围。

Claims (10)

1.一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品，其特征在于，包括基质液、还原剂、牛血清白蛋白、抗凝剂、多元醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂；
其中，所述基质液为健康人血浆经硫酸鱼精蛋白孵育、离心后的上清液；所述还原剂选自焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠中的一种，所述抗凝剂选自EDTA二钠、肝素钠以及柠檬酸和柠檬酸三钠组合物中的一种；所述多元醇选自甘露醇、山梨醇、丙三醇中的一种。
2.根据权利要求1所述复合质控品，其特征在于，包括基质液、亚硫酸钠、牛血清白蛋白、抗凝剂、多元醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂。
3.根据权利要求1所述复合质控品，其特征在于，包括基质液、还原剂、牛血清白蛋白、肝素钠、多元醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂。
4.根据权利要求1所述复合质控品，其特征在于，包括基质液、还原剂、牛血清白蛋白、抗凝剂、丙三醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂。
5.根据权利要求1-4任意一项所述复合质控品，其特征在于，所述防腐剂选自叠氮钠、proclin 300、苯甲酸钠中的一种。
6.权利要求1-5任意一项所述复合质控品在制备诊断心脑血管疾病和/或糖尿病的检测产品中的应用。
7.权利要求1所述复合质控品中的基质液在制备诊断指标质控品中的应用；所述诊断指标选自尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述基质液还含有还原剂、牛血清白蛋白、抗凝剂、多元醇和防腐剂；
所述还原剂选自焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠中的一种，所述抗凝剂选自EDTA二钠、肝素钠以及柠檬酸和柠檬酸三钠组合物中的一种；所述多元醇选自甘露醇、山梨醇、丙三醇中的一种。
9.权利要求1所述复合质控品的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1、以健康人血浆为基质液原料，加入硫酸鱼精蛋白搅拌，然后孵育，离心保留上清液，滤膜过滤，获得基质液；
步骤2、向基质液中加入还原剂、牛血清白蛋白、抗凝剂、多元醇、尿酸、同型半胱氨酸、葡萄糖、低密度脂蛋白蛋白胆固醇和防腐剂，获得所述复合质控品。
10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述步骤1为：
以健康人血浆为基质液原料，每1L血浆加入20-100mg硫酸鱼精蛋白37℃下搅拌，然后先在室温下孵育，再2-8℃下孵育，离心保留上清液，滤膜过滤，获得基质液。
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