KR20060099525A - (2ｒ)-2-프로필옥탄산을 유효 성분으로 함유하는 약제 - Google Patents

(2ｒ)-2-프로필옥탄산을 유효 성분으로 함유하는 약제 Download PDF

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오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 신경변성질환 치료에 유용한 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염, 및 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 당량에 대하여 약산의 금속염이나 금속 수산화물에 의해 공급되는 염기성 금속 이온을 약 1 내지 약 5 당량 함유하고, 그 외의 첨가제를 함유할 수도 있는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 약제는 정맥 내 투여에 적합한 pH를 가지면서, pH의 변동에 대한 내성이 있고, 또한 주입액에 희석하더라도 백탁되지 않는 고농도의 약제이며, 임의의 용해액 및/또는 희석액을 사용함으로써 주사제 등으로 조제될 수 있다.
프로필옥탄산, 신경변성질환, 염기성 금속 이온

Description

(2Ｒ)-2-프로필옥탄산을 유효 성분으로 함유하는 약제 {DRUG CONTAINING (2R)-2-PROPYLOCTANOIC ACID AS THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 뇌경색을 비롯한 신경변성질환의 치료제로서 유용한 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도로 함유하는 약제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 뇌졸중 환자는 뇌경색이나 뇌출혈 등의 원인으로 혼도하여 병원에 입원하는 경우가 많고, 이러한 뇌졸중 환자는 의식불명인 채로 치료를 받는 것이 부득이하다. 따라서, 이들 질환의 치료를 위해 투여되는 약제는 주사제 등의 비경구적으로 투여 가능한 제제인 것이 바람직하다. 특히, 효과가 빠른 발현을 기대하여 정맥내 투여용 주사제인 것이 바람직하다. 실제로, 뇌경색 치료약으로서 사용되고 있는 라디컷(에다라본)이나 t-PA는 모두 정맥내 투여용 주사제이다.
한편, 의약품은 개발 단계에서 수개월간에 걸친 장기간의 안정성 시험이 필요하고, 안정성이 가장 중시되는 것은 주지의 사실이다. 일반적으로 화학 물질은 액체보다는 고체가, 또한 저농도의 용액보다는 고농도의 용액이 안정적이기 때문에, 희박한 용액 상태로 환자에게 투여해야 하는 의약품이더라도 보다 안정적인 상태로 공급되고, 의사나 간호사 등의 의료 종사자의 손에 의해 사용시 용해되거나 사용시 희석되어 처음에 환자에게 투여 가능한 형태로 되는 의약품은 많다. 특히 주사제는 농후 주사제나 농축 주사제 등과 같이 고농도의 액체 상태로, 또는 동결 건조 제제 등의 고체 상태로 공급함으로써, 보다 장기간에 걸쳐 보존이 가능해지고, 또한 그 품질을 보다 안정적으로 하는 것이 가능하다.
한편, 뇌졸중을 포함하는 여러 가지 뇌신경 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하는 주사제로는, 예컨대 이하의 주사제가 보고되어 있다.
뇌기능 개선제로서 유용한 펜탄산 유도체는, 주사제로서 적어도 1 종의 불활성 수성 희석제(주사용 증류수, 생리식염수 등)나 불활성 비수성 희석제(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등)와 혼합하여 사용하는 것이 개시되어 있다(예컨대, 유럽 특허 제0632008호 명세서, 유럽 특허 공개 제1174131호 명세서 참조). 이들 공보에는 또한, 주사제가 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제와 같은 보조제를 함유하고 있더라도 좋다고 기재되어 있다.
그러나 현재까지, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하는 주사제를 구체적으로 개시한 적이 없고, 또한 주사제를 조제하기 위한, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도로 함유하는 약제에 관한 보고도 전혀 없다.
발명의 개시
본 발명자들은 뇌경색을 비롯한 신경변성질환의 치료에 유용한 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도로 함유하고, 필요에 따라 용해나 희석시킴으로써, 간편하게 환자에게 투여 가능한 주사제를 조제할 수 있는 약제를 제조하려고 시도 한 바, 이들 물질의 주사제를 제조하는 경우에는 중대한 문제점, 즉 (1) (2R)-2-프로필옥탄산이 오일이며, 물에 녹지 않으면서 혼화할 수 없는 것이라는 점, (2) (2R)-2-프로필옥탄산의 염, 예컨대 나트륨염은 왁스상이기 때문에 의약품의 원약으로서 사용하기에는 그 취급 면에서 문제가 있고, 또한 물에 용해되었다고 하더라도 pH가 높으면서, pH의 약간의 변동에 의해 백탁될 우려가 있기 때문에, 정맥내 투여에는 적합하지 않다는 점 등의 문제점을 지니고 있는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 이들의 문제점을 해결하기 위해 검토를 행한 결과, (2R)-2-프로필옥탄산이 수산화나트륨 등의 강알칼리와 혼합됨으로써, 심지어 고농도에서도 물에 용해하는 것이 가능한 것을 발견하였다. 그러나 이러한 방법으로 용해한 (2R)-2-프로필옥탄산의 고농도 용액은 pH가 높고, 환자에게 투여 가능한 주사제로 하기 위해 수성 희석액, 예컨대 생리식염수 등을 이용하여 희석하면 그 희석 농도에 의해서 백탁되고, 또한 용해 상태에 있더라도, 상기 나트륨염의 경우와 마찬가지로, pH의 약간의 변동에 의해 특히 산성측으로의 변동에 의해 백탁되는 것이 발견되었다. 추가로, 이 고농도 용액은 통상의 유리제 용기 중에서 장기간 보존하면 불용성 이물질이 발생하고, 장기간 보존하는 것은 곤란하였다. 이와 같이, 약품 농도, 또는 용액의 pH 변화에 예민하게 반응하고, 백탁 등의 변화를 초래하는 약물은 사용함에 있어서 몇 개의 문제점이 우려된다. 즉 실제로 의료 종사자의 손으로 환자에게 투여 가능한 주사제를 조제하고, 다른 것과 병용하거나, 또는 환자의 혈관 내에 투여하는 행위 동안에 백탁될 우려가 있다. 또한 보존에 의해 불용성을 발생시키는 약제는 의약품으로서 실용적으로 제공할 수는 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 사용시에 용해액 및/또는 희석액 등을 사용함으로써, pH의 변동에 대한 내성이 있고, 또한 환자에게 투여 가능한 pH의 주사제를 백탁 없이 조제 가능한 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도로 함유하는 약제 및 이의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도로 함유하며 장기간 보존하더라도 불용성 이물질의 생성이라는 문제점이 없는 약제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 뇌경색을 비롯하여 여러 가지 신경변성질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염에 일정량 이상의 염기성 금속 이온을 첨가함으로써, 상기 과제를 해결하는 고농도의 약제를 제공할 수 있음을 처음으로 발견하고, 이 발견에 기초하여 더 상세하게 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
(1) (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염과 염기성 금속 이온을 함유하는 약제,
(2) 액체인 상기 (1) 기재의 약제,
(3) 반고체인 상기 (1) 기재의 약제,
(4) (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 당량에 대하여, 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온을 함유하는 상기 (1) 기재의 약제,
(5) 마이셀 수분산액인 상기 (2) 기재의 약제,
(6) 염기성 금속 이온의 공급원으로서, 인산의 금속염, 탄산의 금속염, 및 아황산의 금속염으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하고, 또한 금속 수산화물을 함유할 수도 있는 상기 (1) 기재의 약제,
(7) 염기성 금속 이온의 공급원으로서, 인산삼나트륨, 인산일수소이나트륨, 인산이수소일나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 인산삼칼륨, 인산일수소이칼륨, 인산이수소일칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 아황산칼륨, 및 아황산수소칼륨으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하고, 또한 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 함유할 수 있는 상기 (1) 기재의 약제,
(8) 염기성 금속 이온의 공급원이 (1) 인산삼나트륨, (2) 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨, 또는 (3) 인산이수소일나트륨 및 수산화나트륨인 상기 (7) 기재의 약제,
(9) pH가 약 7.0 내지 약 12.0인 상기 (2) 기재의 약제,
(10) pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 상기 (9) 기재의 약제,
(11) (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 나트륨 이온을 함유하는 약제로서, 이 염기성 나트륨 이온의 공급원으로서, 인산나트륨염 및 탄산나트륨염으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하고, 수산화나트륨을 함유할 수도 있으며, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 상기 (1) 기재의 약제,
(12) (2R)-2-프로필옥탄산의 염이 나트륨염 또는 염기성 천연 아미노산염인 상기 (1) 기재의 약제,
(13) 1 ㎖당, 약 2.5 내지 약 100 mg의 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하는 상기 (2) 기재의 약제,
(14) 플라스틱 용기, 내표면을 실리콘으로 코팅한 유리 용기, 또는 내표면을 이산화규소를 이용하여 표면 처리한 유리 용기에 충전되어 있는 것인 상기 (1) 기재의 약제,
(15) (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온을 함유하는 수용액에 (2R)-2-프로필옥탄산을 용해하여 얻은 것인 상기 (1) 기재의 약제,
(16) (2R)-2-프로필옥탄산, 및 (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온을 이용하여 제조된, 주입액에 대한 용해성이 개선된 약제,
(17) 신경변성질환, 신경장해, 또는 신경재생을 요구하는 질환의 예방제 및/또는 치료제인 상기 (1) 기재의 약제,
(18) (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염, 인산의 금속염, 탄산의 금속염 및 아황산의 금속염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상, 및 필요에 따라 금속 수산화물을 물에 용해하고, 약 2.5 내지 약 100 mg/㎖의 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하며, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 용액을 조제하는 공정; 이 용액을 플라스틱 용기 또는 내표면을 이산화규소로 표면 처리한 유리 용기에 충전하는 공정; 및 고압 증기 멸균으로 처리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염과 염기성 금속 이온을 함유하는 약제의 제조 방법,
(19) (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온의 공급원 및 용매인 물을 준비하여 염기성 금속 이온의 존재 하에 (2R)-2-프로필옥탄산과 물을 혼합하여 (2R)-2-프로필옥탄산을 물로 용해하기 위한, 염기성 금속 이온의 사용 방법,
(20) (2R)-2-프로필옥탄산의 금속염 또는 염기성 천연 아미노산염,
(21) 1가 알카리 금속염인 상기 (20) 기재의 염,
(22) (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염인 상기 (21) 기재의 염,
(23) (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하며 pH가 약 7.0 내지 약 12.0인 액체 형태의 약제,
(24) pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 상기 (23) 기재의 약제,
(25) 수성 약제인 상기 (23) 기재의 약제,
(26) 염기성 금속 이온을 추가로 함유하는 상기 (23) 기재의 약제,
(27) 염기성 금속 이온의 공급원이 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨인 상기 (26) 기재의 약제,
(28) 1 ㎖당, 약 50 mg의 (2R)-2-프로필옥탄산, 약 80 mg의 인산일수소이나트륨·12 수화물 및 수산화나트륨을 함유하고, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 상기 (27) 기재의 약제,
(29) 상기 (28) 기재의 약제 4 ㎖, 8 ㎖ 또는 20 ㎖를 충전한 플라스틱 재질의 용기,
(30) 폴리에틸렌제 또는 폴리프로필렌제의 앰플 또는 환형 폴리올레핀제의 실린지인 상기 (29) 기재의 용기,
(31) 유효량의 상기 (1) 기재의 약제를 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 신경변성질환, 신경장해, 또는 신경재생을 요구하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법,
(32) 신경변성질환, 신경장해, 또는 신경재생을 요구하는 질환의 예방제 및/또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 (1) 기재의 약제의 용도,
(33) (2R)-2-프로필옥탄산, 및 (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 나트륨 이온을 함유하는 약제로서, 이 염기성 나트륨 이온의 공급원으로서 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하며, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 약제, 및
(34) 폴리에틸렌제 또는 폴리프로필렌제의 앰플 또는 환형 폴리올레핀제의 실린지에 충전되어 있는 상기 (33) 기재의 약제 등에 관한 것이다.
본 발명에 이용하는 (2R)-2-프로필옥탄산은 하기 화학식 (I)으로 표시되는 화합물이다.
Figure 112006031036632-PCT00001
(식 중,
Figure 112006031036632-PCT00002
는 β 배치를 나타냄)
(2R)-2-프로필옥탄산의 염은 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 약학 적으로 허용가능한 염은 독성이 없는 수용성 염이 바람직하다.
(2R)-2-프로필옥탄산의 적당한 염으로서는 예컨대 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 염기성 천연 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
무기 염기와의 염으로서는 예컨대 알카리 금속염(예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등), 암모늄염(예컨대 테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등) 등이 바람직하다.
유기 염기와의 염으로서는 예컨대 알킬아민(예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 복소환식 아민(예컨대 피리딘, 피콜린, 피페리딘 등), 알카놀아민(예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등), 디시클로헥실아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, N-메틸-D-글루카민 등과의 염이 바람직하다.
염기성 천연 아미노산과의 염은 천연으로 존재하고, 정제하는 것이 가능한 염기성 아미노산과의 염이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴, 히스티딘 등과의 염이 바람직하다. 이들의 염 중 바람직한 것은 예컨대 알카리 금속염 또는 염기성 천연 아미노산염 등이며, 특히 나트륨염이 바람직하다.
본 발명에서, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염은 실질적으로 순수하고 단일 물질인 것에 한정되지 않고, 의약품 원약으로서 허용되는 범위 내이면 불순물(예컨대 제조 공정으로부터 유래되는 부생성물, 용매, 원료 등, 또는 분해물 등)을 함유하고 있더라도 좋다. 의약품 원약으로서 허용되는 불순물의 함유량은 그 함유되는 불순물에 따라 다르지만, 예컨대 중금속은 약 20 ppm 이하, 광학 이성질체인 S체는 약 1.49 질량% 이하, 잔류 용매인 2-프로판올이나 헵탄은 합계 약 5000 ppm 이하, 수분은 약 0.2 질량% 이하인 것이 바람직하다.
(2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 유럽 특허 제0632008호 명세서, 국제 공개 제99/58513호 팜플렛, 국제 공개 제00/48982호 팜플렛, 특허 제3032447호 명세서, 특허 제3084345호 명세서 등에 기재된 방법에 따라 제조하거나, 또는 이들의 방법을 적절하게 조합하여 제조할 수 있다.
예컨대, (2R)-2-프로필옥탄산의 알카리 금속염 또는 염기성 천연 아미노산염은 물의 존재 하에 또는 부존재 하에 알콜계 용매(예컨대 메탄올, 에탄올 등) 또는 에테르계 용매(예컨대 디옥산 등) 중에서 (2R)-2-프로필옥탄산과 당량의 알카리 금속의 수산화물(예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 또는 당량의 염기성 천연 아미노산(예컨대 아르기닌, 리신 등)을 혼합하고, 0 내지 40℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 하 또는 감압 하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법으로 정제할 수 있다. 또한 필요에 따라 동결 건조 등의 처리를 행하더라도 좋다.
(2R)-2-프로필옥탄산을 이들의 염으로 변환시킴으로써, 물에 대한 용해성을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 약제는 사용시에 용해액 및/또는 희석액 등을 이용함으로써, 환자에게 투여 가능한 주사제를 조제하는 것이 가능한 주사제 전구체를 의미한다.
본 발명의 약제의 형상은 한정되지 않는다. 즉 본 발명의 약제는 일반적으로 농후 주사제나 농축 주사제라고 불리는 액체 형태의 약제라도 좋고, 동결 건조 제제와 같은 고체 형태의 약제라도 좋다. 또한, 겔의 형태를 나타내는 반고체 형태의 약제라도 좋다.
액체 형태의 약제인 경우에는 직접 희석액을 사용하여 주사제를 조제할 수 있고, 고체 또는 반고체 형태의 약제인 경우에는 용해액을 사용하여 일단 고농도의 액체로 만든 후 희석액을 사용하여 주사제를 조제할 수 있다. 고체 또는 반고체 형태의 약제를 직접 주사제로 할 수 있지만, 균일하게 용해시키고 분산시키기 어려운 경우도 있다.
따라서, 본 발명의 약제는 액체 형태인 것이 바람직하고, 특히 수성 약제, 즉 매체가 실질적으로 물인 약제가 바람직하다. 특히 pH가 약 7.0 이상(예컨대 약 7.0 내지 약 12.0이 바람직하고, 특히 약 8.4 내지 약 9.0이 바람직함)을 나타내는 수성 약제가 적합하다. 또한, 고체 형태의 약제나 반고체 형태의 약제의 경우, 용해액을 사용하여 고농도 액체를 조제하였을 때에 pH가 약 7.0 이상(예컨대 약 7.0 내지 약 12.0이 바람직하고, 특히 약 8.4 내지 약 9.0이 바람직함)을 나타내는 약제가 적합하다.
본 명세서 중, 주사제는 환자에게 직접 비경구적으로 투여하는 것이 가능한 액체 형태의 주사용 조성물이면 좋고, 따라서 본 발명의 약제를 이용하여 조제한 주사제는, 예컨대 수성 주사제, 비수성 주사제, 현탁성 주사제, 유탁성 주사제, 주입액 제제 등의 형태이더라도 좋다. 또한, 조제된 주사제는 근육내, 피부내, 피하, 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내 등의 조직에 적용 가능하다.
본 발명의 약제는 유효 성분인 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염과 함께 염기성 금속 이온을 함유하는 것을 특징으로 한다.
본 명세서 중, 염기성 금속 이온이란 수용액 중에서 금속 화합물에 의해 공급되는 금속 이온, 바람직하게는 수용액 중에서 염기성을 나타내는 금속 화합물에 의해 공급되는 금속 이온을 의미한다. 염기성 금속 이온은 본 발명의 약제가 액체인 경우에는 금속 이온으로서 존재하고, 본 발명의 약제가 고체나 반고체인 경우에는 잠재적인 금속 이온으로서 존재한다.
여기서, 잠재적인 금속 이온이란, 예컨대 물을 첨가하는 등의 조작에 의해 이온을 형성할 수 있는 상태(예컨대 수용액 등) 하에서 금속 이온이 되는 금속 화합물 중의 금속을 의미한다.
염기성 금속 이온의 공급원이 되는 금속 화합물은 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 약산의 금속염, 금속 수산화물 등을 들 수 있다.
약산의 금속염을 구성하는 약산은 유기산, 무기산을 불문하고 사용할 수 있고, 또한 다가의 산이더라도 좋다. 이러한 약산으로서는, 예컨대 인산, 탄산, 붕산, 아황산, 유기 술폰산, C2 내지 C6의 유기 카르복실산(예컨대 1 내지 3가의 C2 내지 C6의 유기 카르복실산, 즉 탄소수 2 내지 6의 지방족 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산 등), 또는 그 외의 유기산 등을 들 수 있다. 본 발명에서의 약산의 금속염으로서는, 예컨대 이들의 약산이 1가의 알카리 금속(예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 루비듐, 세슘, 프란슘 등)과 염을 형성한 것 등을 들 수 있 다.
1가의 알카리 금속으로서는, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬 등이 바람직하고, 나트륨 또는 칼륨이 보다 바람직하다. 특히 바람직한 것은 나트륨이다.
본 발명에서 약산의 금속염으로서는, 예컨대 인산의 금속염: 바람직하게는 인산일수소이나트륨, 인산이수소일나트륨, 인산삼나트륨, 인산일수소이칼륨, 인산이수소일칼륨, 인산삼칼륨 등; 탄산의 금속염: 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등; 붕산의 금속염: 바람직하게는 붕산나트륨, 붕산칼륨 등; 아황산의 금속염: 바람직하게는 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산칼륨, 아황산수소칼륨 등; 유기 술폰산의 금속염: 바람직하게는 캠퍼술폰산나트륨, 메탄술폰산나트륨, 에탄술폰산나트륨, 트리플루오로메탄술폰산나트륨, 톨루엔술폰산나트륨, 나프탈렌술폰산나트륨, 2-히드록시에탄술폰산나트륨, 아미노에틸술폰산나트륨, 캠퍼술폰산칼륨, 메탄술폰산칼륨, 에탄술폰산칼륨, 트리플루오로메탄술폰산칼륨, 톨루엔술폰산칼륨, 나프탈렌술폰산칼륨, 2-히드록시에탄술폰산칼륨, 아미노에틸술폰산칼륨 등; C2 내지 C6의 유기카르복실산의 금속염: 바람직하게는 초산나트륨, 프로피온산나트륨, 발레르산나트륨, 옥살산나트륨, 아스코르브산나트륨, 젖산나트륨, 호박산나트륨, 시트르산나트륨, 시트르산이나트륨, 말산나트륨, 타르타르산나트륨, 말레산나트륨, 푸마르산나트륨, 아미노초산나트륨, 초산칼륨, 프로피온산칼륨, 발레르산칼륨, 옥살산칼륨, 아스코르브산칼륨, 젖산칼륨, 호박산칼륨, 시트르산칼륨, 시트르산이칼륨, 말산칼륨, 타르타르산칼륨, 말레산칼륨, 푸마르산칼륨, 아미노초산칼륨 등을 들 수 있다.
또한, 이들 이외에도, 예컨대 아스파라긴산나트륨, 글루타민산나트륨, 아세틸트립토판나트륨, 카프릴산나트륨, 글루콘산나트륨, 살리실산나트륨, 디에틸렌트리아민오초산나트륨, 티오글리콜산나트륨, 티오시안산칼륨, 티오황산나트륨, 디옥시콜산나트륨, 피로아황산칼륨, 피로아황산나트륨, 메탄술폰안식향산나트륨, 안식향산나트륨, 피로린산나트륨, 아스파라긴산칼륨, 글루타민산칼륨, 아세틸트립토판칼륨, 카프릴산칼륨, 글루콘산칼륨, 살리실산칼륨, 디에틸렌트리아민오초산칼륨, 티오글리콜산칼륨, 티오시안산나트륨, 티오황산칼륨, 디옥시콜산칼륨, 메탄술포안식향산칼륨, 안식향산칼륨, 피로인산칼륨 등도 이용할 수 있다.
본 발명에서의 약산의 금속염으로서, 바람직하게는 예컨대 인산의 금속염, 탄산의 금속염, 또는 아황산의 금속염 등이다. 특히, 인산의 금속염(예컨대 인산삼나트륨, 인산일수소이나트륨, 인산이수소일나트륨, 인산삼칼륨, 인산일수소이칼륨, 인산이수소일칼륨 등)이 바람직하고, 특히 인산삼나트륨 또는 인산일수소이나트륨이 바람직하다.
이들 약산의 금속염은 무수물로서 뿐만 아니라, 수화물 등의 용매화물의 형태(예컨대 인산의 금속염, 특히 인산나트륨염이면 인산삼나트륨·12 수화물, 인산이수소일나트륨·2수화물, 인산일수소이나트륨·12 수화물 등)로 본 발명의 약제에 첨가할 수도 있다.
이들 약산의 금속염은 용액 상태, 또는 고체 상태로 배합된다. 또한, 이들 약산의 금속염은 목적에 따라 2 이상의 성분을 조합하여 이용하더라도 좋다.
이들 약산의 금속염 중, 바람직하게는 pKa가 염기성에 있는 금속염이다. 다 가의 약산의 금속염의 경우에는 복수의 pKa 중 1 이상의 pKa가 염기성에 있는 금속염이 바람직하다.
본 명세서 중, 금속 수산화물로서는 예컨대 상기 1가의 알카리 금속의 수산화물 등을 들 수 있다. 구체적으로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화루비듐, 수산화세슘, 수산화 프란슘 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등이 바람직하고, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 보다 바람직하다. 특히 바람직한 것은 수산화나트륨이다.
이들의 금속 수산화물은 용액 상태, 또는 고체 상태로 배합된다. 또한, 이들의 금속 수산화물은 목적에 따라 2 이상의 성분을 조합시켜 이용하더라도 좋다.
본 발명의 약제에서 염기성 금속 이온의 공급원으로서 첨가하는 약산의 금속염은 완충제로서 및 용해제로서도 기능한다. 이들의 약산의 금속염이 약제 중에서, 더 나아가서는 주사제 중에서 해리되고, 또한 금속 수산화물이나 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염과 상호작용하기 때문에, pH의 변동에 대한 내성이 있는 본 발명의 약제를 조제하는 것이 가능해진다.
구체적으로는 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산과 인산삼나트륨을 함유하는 수성 약제의 경우, (2R)-2-프로필옥탄산은 인산삼나트륨에 의해 공여되는 나트륨 이온에 의해, (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염이 되고, 물에 용해된다. 또한, 인산삼나트륨은 수용액 중에서 나트륨 이온을 방출함으로써, 인산일수소이나트륨, 더 나아가서는 인산이수소일나트륨이 된다. 이들 물질이 수성 약제 중, 즉 수용액 중에서 공존하고 평형화됨으로써 본 발명의 약제는 완충능을 갖기에 이른다.
또한, 또 하나의 구체적인 예로서는 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산과 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 수성 약제의 경우, (2R)-2-프로필옥탄산은 수산화나트륨 및/또는 인산일수소이나트륨에 의해 공여되는 나트륨 이온에 의해 (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염이 되고, 물에 용해된다. 수산화나트륨 및/또는 인산일수소이나트륨은 수용액 중에서 나트륨 이온의 교환을 행함으로써, 상기 인산삼나트륨을 첨가한 상태, 즉 인산일수소이나트륨과 인산이수소일나트륨이 수용액 중에서 공존하는 상태, 또는 이에 가까운 상태가 되어 평형화되고, 완충능을 나타내게 된다.
이와 같이, 본 발명의 약제에 있어서, 약산의 금속염은 금속 수산화물 또는 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염과 상호작용하고, 인산 제1염-인산 제2염계 완충제 또는 탄산-탄산수소염계 완충제를 첨가한 경우와 동일한 효과를 나타내고, 본 발명의 약제는 완충능을 가질 수 있다.
본 발명의 약제에서, 염기성 금속 이온의 공급원으로서 첨가하는 금속 수산화물은 용해제로서 또는 pH 조절제로서도 기능한다. 즉 pH를 조절하기 위해 또는 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 용해시키기 위해 이들의 금속 수산화물을 이용하더라도 좋다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제는 액체라도 좋고, 또한 고체, 더 나아가서는 반고체이더라도 좋지만, 예컨대 액체, 특히 수성 약제인 경우에는 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도로 용해시키기 위해 이들 금속 수산화물을 이용할 수 있다.
또한, 고체나 반고체의 약제인 경우에도 임의의 용해액[바람직하게는 물(예컨대 주사용수 등) 등]을 이용하여 고농도의 액체를 조제하였을 때, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염이 용해하도록 이들의 금속 수산화물을 첨가해 둘 수 있다.
이들의 금속 수산화물의 첨가가 필요한 경우로서는, 예컨대 본 발명의 약제에서 상기 약산의 금속염이 부족하거나 또는 상기 약산의 금속염만으로는 바람직한 pH(pH 7.0 이상, 보다 바람직하게는 pH 7.0 내지 12.0, 특히 바람직하게는 pH 8.4 내지 pH 9.0)에 도달하지 않는 경우, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염이 용해하지 않는 경우 등을 들 수 있다. 이러한 경우, 상기한 약산의 금속염을 바람직한 범위 내에서 임의로 증량하거나, 또는 금속 수산화물을 첨가함으로써 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 용해시킬 수 있다.
본 발명의 약제 중의 상기 금속 화합물(약산의 금속염, 금속 수산화물 등)의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 금속 화합물에 의해 공급되는 염기성 금속 이온이 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 당량에 대하여, 약 1 내지 약 5 당량, 보다 바람직하게는 약 1.2 내지 약 3.5 당량인 것이 바람직하다.
본 발명의 약제에서, 염기성 금속 이온의 공급원으로서는 상기 금속 화합물, 즉 약산의 금속염이나 금속 수산화물이 단독으로 또는 조합되어 사용되지만, 적어도 1종의 약산의 금속염을 사용하는 것이 바람직하다.
금속 수산화물만을 염기성 금속 이온의 공급원으로서 사용한 경우, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 당량(예컨대 0.95 당량 등)의 수산화나트륨을 사용한 경우, (2R)-2-프로필옥탄산을 물(예컨대 주사용수 등)에 용해하는 것은 가능하지만, 얻어지는 용액은 pH가 높고 또한 본 발명의 효과 중의 하나인 pH의 변동에 대한 내성을 얻을 수 없는 경우가 있다.
또한, (2R)-2-프로필옥탄산의 염, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염 등을 사용한 경우, 금속 수산화물을 첨가하지 않고도 물에 용해할 수 있다.
그러나, 상기 예와 같이 얻어지는 용액은 pH가 높고, 또한 본 발명의 효과의 하나인 pH의 변동에 대한 내성을 얻을 수 없는 경우가 있다. 따라서, 본 발명의 약제로는 바람직하게는 약산의 금속염을 적어도 1종 함유하고, 또한 금속 수산화물을 함유하고 있더라도 좋은 약제이다.
본 발명의 약제의 적합한 예로는, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온을 함유하는 약제로서, 이 염기성 금속 이온의 공급원으로서 인산의 금속염, 탄산의 금속염 및 아황산의 금속염으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하고, 또한 금속 수산화물을 함유할 수 있으며, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 약제 등을 예시할 수 있다.
여기서, 인산의 금속염으로는 예컨대 인산삼나트륨, 인산일수소이나트륨, 인산이수소일나트륨, 또는 이들의 수화물 등이 바람직하고, 탄산의 금속염으로는 예컨대 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 또는 이들의 수화물 등이 바람직하고, 아황산의 금속염으로는 예컨대 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 또는 이들의 수화물 등이 바람직하다. 또한, 나트륨을 대신에 칼륨을 함유하는 이들 금속염도 바람직하다.
또한 금속 수산화물로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 바람직하다. 상기한 바와 같이, 이들의 금속 수산화물은 혼합하여 사용하더라도 좋다. 이하에 이들의 바람직한 각 금속염의 함유량의 범위 및 금속 수산화물의 함유량의 범위를 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염의 몰수에 대한 질량으로 예시한다. 다만, 이들은 나트륨을 함유하는 화합물을 사용한 경우의 예시이며, 나트륨 대신에 칼륨을 함유하는 화합물을 사용한 경우에는 그 분자량에 따라 적절하게 변경하는 것으로 한다. (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 몰에 대한 인산, 탄산 또는 아황산의 나트륨염의 함유량, 즉 1 내지 5 당량에 상응하는 이들 염의 함유량으로는, 예컨대 (1) 약 54.7 내지 약 273.2 g의 인산삼나트륨; (2) 약 71.0 내지 약 354.9 g의 인산일수소이나트륨; (3) 약 120.0 내지 약 600.0 g의 인산이수소일나트륨; (4) 약 53.0 내지 약 265.0 g의 탄산나트륨; (5) 약 84.0 내지 약 420.0 g의 탄산수소나트륨; (6) 약 53.0 내지 약 265.0 g의 아황산나트륨; (7) 약 104.0 내지 약 520.0 g의 아황산수소나트륨 등을 들 수 있다. 이들 함유량은 모두 무용매화물(예컨대 무수물 등)로서의 질량이다.
이들의 성분을 함유하는 임의의 용매화물(예컨대 수화물 등)을 사용하는 경우에는 그 첨가 질량으로부터 용매(예컨대 물 등)에 상응하는 질량을 감하고, 무용매화물의 양으로서 상기에 나타낸 범위 내가 되는 것이 바람직하다.
수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨의 첨가의 필요성에 관해서는 상기한 바와 같이 판단할 수 있다. 상기 예에서는 예컨대 인산일수소이나트륨, 인산이수소일나트륨, 탄산수소나트륨, 아황산수소나트륨, 인산일수소이칼륨, 인산이수소일칼륨, 탄산수소칼륨, 아황산수소칼륨 등을 사용하는 경우에 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 첨가하는 것이 바람직하다. 다만, 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 첨가 하는 경우에는 염기성 금속 이온의 총량이 바람직하게는 1 내지 5 당량이 되도록, 또한 완충능이 손상되지 않도록, 또한 pH가 바람직한 범위로부터 벗어나지 않도록 주의하면서, 약산의 금속염의 첨가량을 적절하게 조절하는 것이 바람직하다.
수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 첨가한 약제의 바람직한 예로는, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산을 함유하는 약제의 경우, (2R)-2-프로필옥탄산 약 1 당량에 대하여 약 1 당량에 상응하는 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨과, 약 1 내지 약 4 당량에 상응하는 약산의 금속염, 예컨대 인산일수소이나트륨, 인산이수소일나트륨, 탄산수소나트륨, 아황산수소나트륨, 인산일수소이칼륨, 인산이수소일칼륨, 탄산수소칼륨, 아황산수소칼륨 등을 첨가한 약제 등을 들 수 있다.
또한, 염기성 금속 이온을 사용하지 않는 방법으로는 상기 금속염 대신에 예컨대 일정량 이상의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등을 첨가함으로써도 유사한 효과를 나타내는 약제, 즉 사용시에 용해액 및/또는 희석액 등을 사용함으로써, pH의 변동에 대한 내성이 있으면서, 환자에게 투여 가능한 pH의 주사제를 백탁 없이 조제 가능한, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도로 함유하는 약제를 제공하는 것이 가능하다. 다만, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 사용한 경우에는 본 발명의 약제의 멸균 조작으로서 후술하는 멸균 조작 중 여과 멸균 등과 같이 가열을 수반하지 않는 멸균법을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제에는 또한, 일반적으로 주사제에 사용되는 첨가제를 적절하게 배합하더라도 좋다. 이러한 첨가제로서는 예컨대 70 v/v% N-히드록시에틸락타미드 수용액, D-소르비톨, D-만니톨, DL-메티오닌, L-아스파라긴산, L-알라닌, L-아르기 닌, L-글루타민산, L-리신, L-글루타민산칼륨, L-글루타민산나트륨, L-시스틴, L-시스테인, L-히스티딘, L-메티오닌, N, N-디메틸아세트아미드, 아스코르브산, 아세틸트립토판나트륨, 아미노에틸술폰산, 아미노초산, 아라비아 고무, 아라비아 고무분말, 알파티오글리세린, 알부민, 이노시톨, 에탄올, 에틸 요소, 에틸렌디아민, 에데트산칼슘나트륨, 에데트산나트륨, 올레인산, 카프릴산나트륨, 카멜로스나트륨, 키실리톨, 시트르산, 시트르산이나트륨, 시트르산나트륨, 글리세린, 글루콘산칼슘, 글루콘산나트륨, 글루콘산마그네슘, 크레아티닌, 클로로부탄올, 겐티신산에탄올아미드, 호박산, 참기름, 콘드로이친황산나트륨, 살리실산나트륨, 디에탄올아민, 디에틸렌트리아민오초산, 세스키올레인산소르비탄, 젤라틴, 젤라틴 가수 분해물, 소르비탄지방산에스테르, 콩기름, 티오글리콜산, 티오글리콜산나트륨, 티오시안산칼륨, 티오말산나트륨, 티오황산나트륨, 동백유, 덱스트란(40), 덱스트란(70), 데스옥시콜린산나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타몰, 나트륨포름알데히드, 술폭실레이트, 니코틴산아미드, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산부틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산메틸, 히드록시프로필셀룰로오스, 피마자유, 피로아황산칼륨, 피로아황산나트륨, 페놀, 부틸히드록시아니솔, 포도당, 프로필렌글리콜, 헤파린나트륨, 벤질알콜, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(50), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(60), 폴리솔베이트(80), 마크로골(400), 마크로골(4000), 말토스, 메글루민, 메탄술포안식향산나트륨, 모노에탄올아민, 모노스테아르산알루미늄, 모노라우린산폴리옥시에틸렌소르비탄(20E.O.), 아르티스 오 일, 인산, 인산이칼륨, 인산이수소칼륨, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 안식향산, 안식향산나트륨, 안식향산벤질, 염화알루미늄, 염화나트륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화마그네슘, 염화아연, 염화아연 용액, 염화 제1 주석, 염화 제2 철, 염산, 염산아르기닌, 염산시스테인, 염산리신, 과당, 건조 알루미늄겔, 건조 아황산나트륨, 희염산, 고도의 정제된 난황 레시틴, 산화칼슘, 산화아연, 타르타르산, 브롬화칼슘, 브롬화나트륨, 초산, 초산암모늄, 초산나트륨, 초산아연, 수산화알루미늄, 정제 젤라틴, 정제 대두 레시틴, 정제 대두유, 정제 백당, 정제 난황 레시틴, 탄산수소나트륨, 주사용수, 당산칼슘, 젖산, 젖산에틸, 젖산나트륨액, 젖당, 요소, 농축 글리세린, 빙초산, 무수에탄올, 무수시트르산, 무수피로린산나트륨, 무수말레산, 무수염화 제1 주석, 무수초산나트륨, 황산, 황산알루미늄칼륨, 황산칼륨, 황산마그네슘 등을 들 수 있다. 이들의 첨가제는 일반적으로 주사제에 통상 이용되는 비율로 배합된다.
당업자에게는 용이하며, 약사 일보사 2000연간 「의약품 첨가물 사전」(일본 의약품 첨가제 협회 편집) 등에도 기재되어 있는 바와 같이, 이들의 첨가제는 사용 목적에 따라서, 예컨대 안정화제, 계면활성제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 항산화제, 소포제, 등장화제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 무통화제, 용해제, 용해보조제 등으로서 구별하여 사용할 수 있다.
또한, 이들 첨가제는 목적에 따라 2 이상의 성분을 조합하고, 첨가할 수 있다.
여기에 예시한 여러 가지의 첨가제에는 염기성 금속 이온의 공급원으로서 기 능하는 것도 거론되어 있다. 이러한 염기성 금속 이온의 공급원으로서 기능하는 첨가제를 사용하는 경우에도, 바람직하게는 약제 중의 염기성 금속 이온의 총량이 약 1 내지 약 5 당량의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 약제는 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염과, 염기성 금속 이온[바람직하게는 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 당량에 대하여, 약1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온]을 함유하는 약제이면 이것을 전부 포함한다.
유효 성분인 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염의 함유량은 한정되지 않지만, 액체 형태의 약제이면 1 ㎖당, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 (2R)-2-프로필옥탄산량으로서 약 2.5 내지 약 100 mg 등을 함유하는 것이 적합하다. 특히, 주입액 등에 희석하여 주사제를 조제하는 사용법을 고려하여 예컨대 1 ㎖당 약 25 내지 약 100 mg 등을 함유하는 것이 바람직하고, 1 ㎖당 약 50 내지 약 100 mg 등을 함유하는 것이 보다 바람직하며, 1 ㎖당 약 50 mg을 함유하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 고체 형태의 약제나 반고체 형태의 약제이면 바이알이나 앰플 등의 용기 중에서 임의의 용해액[바람직하게는 물(예컨대 주사용수 등) 등]을 사용하여 용해하고, 용액 1 ㎖당 상기한 양의 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하는 것이 적합하다.
본 발명의 약제가 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도(특히 약 20 mg/㎖ 이상)로 함유하는 수성 약제인 경우, 이 약제는 마이셀 수분산액의 형태를 나타낸다.
마이셀 수분산액이란, 마이셀, 즉 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염에 의해 형성된 회합체, 또는 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염과 염기성 금속 이온이 상호 작용하여 형성한 회합체가 매체인 물에 균일하게 분산되는 것을 나타내고, 그 성상(예컨대 유동성 등)은 통상의 수용액과 전혀 다른 것이 아니다. 본 발명의 약제는 마이셀 수분산액의 형태를 나타냄으로써 수용액과 동등한 조작성을 유지하면서, 또한 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고 농도 함유하는 것이 가능해진다. 마이셀 수분산액인지의 여부의 판단은 마이셀의 특성을 이용한 공지의 방법, 예컨대 지용성 색소법 등으로 행하는 것이 가능하다.
지용성 색소법은, 예컨대 지용성 색소(예컨대 수단 III, 피아시아놀클로라이드, 로다민 6G 등) 용액을 피검용액과 혼합하고, 일정 시간 경과 후, 원심 분리하여 그 맑은 상층액을 사용하여 지용성 색소에 특유한 흡광도를 측정하는 방법이다. 이 시험법에 의해 맑은 상층액에서 흡광도를 얻을 수 있으면 지용성 색소가 마이셀 중에 존재하게 되고, 즉 마이셀이 형성되며, 마이셀 수분산액이 되어 있는 것을 판단할 수 있다. 또한, 이러한 시험에 의해 마이셀 형성을 일으키는 임계 농도, 즉 임계 마이셀 농도(CMC)를 특정할 수 있다.
임계 마이셀 농도는 마이셀을 형성하는 물질에 의해서도 다르고, 공존하는 이온이나 그 농도, 이온 강도, 더 나아가서는 온도에 따라서도 다르기 때문에, 엄밀히 해석되어야 하는 것은 아니지만, (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 나트륨을 함유하는 수성 약제의 경우, 그 임계 마이셀 농도는 실온에서 약 20 내지 약 25 mg/㎖의 범위에 있다.
본 발명의 약제는 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 상기 염기성 금속 이 온의 공급원과, 또한 목적에 따라 상기의 첨가제와 함께 물(예컨대 주사용수 등)에 용해하고, 바이알 또는 앰플에 충전한 후, 필요에 따라 동결 건조함으로써 얻을 수 있다.
이들의 용해는 어떠한 순서로 행하더라도 좋다. 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 염기성 금속 이온의 공급원인 약산의 금속염의 수용액(예컨대, 인산삼나트륨 수용액, 인산일수소이나트륨 수용액, 인산이수소일나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 아황산나트륨 수용액, 아황산수소나트륨 수용액, 인산삼칼륨 수용액, 인산일수소이칼륨 수용액, 인산이수소일칼륨 수용액, 탄산칼륨 수용액, 탄산수소칼륨 수용액, 아황산칼륨 수용액, 아황산수소칼륨 수용액 등), 또는 금속 수산화물의 수용액(예컨대 수산화나트륨 수용액, 수산화칼륨 수용액 등) 등과 혼합한 용액 등으로 용해하더라도 좋고, 또는 각 성분의 고체를 칭량하여 혼합한 후에 물에 용해하더라도 좋다.
또한, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염에 물을 첨가하고, 백탁한 후에도 필요량의 약산의 금속염, 목적에 따라 금속 수산화물을 첨가함으로써 깨끗한 용액을 조제할 수 있다. 또한, 전술한 바와 같이, 본 발명의 약제에서 상기한 약산의 금속염은 용액 중에서 해리하고, 평형화하며, 완충 작용을 나타낸다.
또한, 약산의 금속염 또는 금속 수산화물로부터 유래되는 1가 알카리 금속 이온은 (2R)-2-프로필옥탄산과 반응하고, 염을 형성하여 그 용해에 기여하더라도 좋다. 따라서, 본 발명의 약제는 조제에 이용한 성분, 즉 원료와, 용액 중에서 검출되는 성분이 다른 경우가 있다. 예컨대, (2R)-2-프로필옥탄산과 인산삼나트륨만 을 물에 용해하고, 조제한 약제는 수용액 중에서는, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염, 인산일수소이나트륨, 인산이수소일나트륨, 인산삼나트륨, 및/또는 이들의 이온 등을 형성하여 용해되고, 평형 상태에 도달한다. 따라서, 본 발명의 약제는 이들 평형 상태의 용액 조성, 또는 평형 상태의 용액 조성을 구성할 수 있는 성분을 혼합하여 제조할 수도 있다.
동결 건조는 공지의 방법에 의해 행할 수 있다. 일반적으로는 -25℃ 이하의 온도로 동결한 후, 건조고 내의 진공도를 약 13.3 Pa 이하로 유지하면서, 선반 온도가 25 내지 40℃에 도달할 때까지 승온시키면서 건조하는 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명의 약제, 특히 반고체 형태의 약제는 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 상기 염기성 금속 이온의 공급원, 및 필요에 따라 상기한 첨가제와 혼합하고, 바이알 또는 앰플에 충전함으로써 얻을 수 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 반고체 형태의 약제는 혼합의 유무, 온도, 염기성 금속 이온의 공급원의 첨가량 등의 조건에 의해 상태가 다르지만, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산 약 1 당량에 대하여 약 3 당량의 염기성 나트륨 이온의 공급원을 혼합하고, 혼합한 경우, 무색의 겔상 약제의 형태를 나타낸다.
이들의 약제는 통상, 일반적인 주사제와 같은 멸균 조작을 행함으로써, 무균성을 유지한 약제로 할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대 각 성분을 상기한 방법에 의해 혼합한 후, 예컨대 앰플, 바이알 등의 적당한 용기에 충전하기 전에 예컨대 멸균 필터로 여과 멸균 등의 조작을 행하거나, 또는 충전한 후에 예컨대 조사 멸균이나 고압 증기 멸균(오토 클레이브) 등의 멸균 처리를 행함으로써 무균 약제로서 제공할 수 있다.
또한, 목적에 따라 이들의 용기에의 충전 전에 방진 필터(예컨대 0.45 μm 메틸셀룰로오스막, 0.45 μm 나일론 66막, 0.45 μm 폴리불화비닐리덴 등)로 여과 등의 조작을 행하더라도 좋다.
본 발명의 약제의 멸균 처리로서는 고압 증기 멸균이 바람직하다. 고압 증기 멸균은, 예컨대 100 내지 125℃의 조건에서 5 내지 30 분간 행하는 것이 바람직하다.
「바이알」로서는 약제에 사용 가능한 유리 재질, 또는 환형 폴리올레핀, 폴리프로필렌 등의 플라스틱 재질인 것이 바람직하다. 바람직한 바이알로서는 유리 재질의 것으로서 예컨대 USP TYPE I, II, III 등이 있고, 플라스틱 재질의 것으로서 예컨대 CZ 바이알[다이쿄세이코우(주)] 등이 있다. 바이알의 형상 및 크기에 특별히 제한은 없다. 바이알의 용량은 바람직하게는 100 ㎖ 이하, 보다 바람직하게는 40 ㎖ 이하, 특히 바람직하게는 20 ㎖ 이하이다. 바이알의 구체예로서는, 예컨대 직경 30 mm 바이알, 직경 24.5 mm 바이알, 직경 18 mm 바이알 등을 들 수 있다.
「앰플」로서는 약제에 사용 가능한 유리 재질, 또는 폴리에틸렌, 폴리 프로필렌 등의 플라스틱 재질인 것이 바람직하고, 특히 폴리에틸렌, 폴리 프로필렌 등의 플라스틱 재질인 것이 바람직하다. 유리 재질은, 예컨대 상기 USP TYPE I, II, III 등이 바람직하다. 앰플의 형상 및 크기에 특별히 제한은 없다. 또한, 유리 재질과 플라스틱 재질을 조합시킨, 이른바 내표면이 유리 코팅된 플라스틱 앰플이나, 내표면이 플라스틱 코팅된 유리 앰플 등을 사용할 수도 있다.
앰플의 용량은 바람직하게는 30 ㎖ 이하, 보다 바람직하게 20 ㎖ 이하, 특히 바람직한 것은 10 ㎖ 이하이다. 앰플의 구체예로서는, 예컨대 20 ㎖ 앰플, 10 ㎖ 앰플, 5 ㎖ 앰플, 3 ㎖ 앰플, 2 ㎖ 앰플, 1 ㎖ 앰플 등을 들 수 있고, 예컨대 20 ㎖ 앰플, 10 ㎖ 앰플, 5 ㎖ 앰플 등이 적합하다.
또한, 상기 약제는 마찬가지로, 각 성분을 혼합 후, 예컨대 실린지 등의 적당한 용기에 충전하고, 예컨대 고압 증기 멸균(오토 클레이브) 등의 멸균 처리를 행함으로써 프리필드 실린지로서 제공할 수도 있다.
「프리필드 실린지」를 위한 「실린지」로서는 약제에 사용 가능한 유리 재질, 또는 환형 폴리올레핀, 폴리 프로필렌 등의 플라스틱 재질인 것이 바람직하다. 유리 재질은, 예컨대 상기 USP TYPE I, II, III 등이 바람직하다. 실린지의 형상 및 크기에 특별히 제한은 없다.
실린지의 용량은, 바람직하게는 30 ㎖ 이하, 보다 바람직하게는 20 ㎖ 이하, 특히 더 바람직하게는 10 ㎖ 이하이다. 실린지의 구체예로는, 예컨대 10 ㎖ 실린지, 5 ㎖ 실린지, 3 ㎖ 실린지, 2 ㎖ 실린지, 1 ㎖ 실린지 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제의 제조 공정 등에서, 내용물에 의한 발포가 확실하게 맑아지는 데에 시간이 필요한 경우에는 실리콘 코팅한 바이알, 앰플, 또는 실린지를 사용하여 시간의 단축을 도모할 수 있다.
코팅에 사용되는 실리콘으로서는, 실리콘 오일(예컨대, 디메틸 폴리실록산, 메틸하이드로겐 폴리실록산 등), 와니스실리콘(예컨대 메틸와니스실리콘, 메틸페닐와니스실리콘 등) 등을 들 수 있고, 바람직한 실리콘의 일례로서는 KM-740[신에츠 화학 공업(주)]을 들 수 있다.
본 발명의 약제, 특히 pH 7.0 이상의 수성 약제를 유리 재질의 용기에 보존하면, 불용성 이물질이 발생한다. 따라서, 본 발명의 약제를 상기 유리 재질의 바이알, 앰플, 또는 실린지 등에 충전하는 경우에는 이들 용기의 내표면(유리 표면)을 실리콘으로 코팅하거나, 또는 이산화규소로 처리(예컨대 실리코트 처리, 파형 플라즈마 화학적 기상법 처리 등)해 둠으로써, 또는 미리 이산화규소로 내표면을 처리한 용기[예컨대, 실리코트 앰플, 실리코트 바이알 등(시오야가라스제, 후지가라스제), 타입 I 플러스 앰플, 타입 I 플러스 바이알 등(SCHOTT제)등]을 이용함으로써, 불용성 이물질의 발생을 억제할 수 있고, 장기간 보존하더라도 불용성 이물질의 생성이라는 문제점이 없는 약제를 제공하는 것이 가능하다. 실리콘의 코팅은 상기 실리콘이나, 실리콘계 코팅제(예컨대 디메틸실리콘 오일, 메틸페닐실리콘 오일, 메틸하이드로겔 실리콘 오일 등) 등을 사용하여 이러한 용기의 내표면을 피막의 두께가 약 100 μm 이하, 바람직하게는 약 15 내지 약 50 μm가 되도록, 공지의 방법, 예컨대 가열 증착법, 플라즈마 강화 화학 증착법, 플라즈마 펄스 화학 증착법 등에 의해 행해진다. 이산화규소에서의 처리는 공지의 방법, 예컨대 실리코트 처리, 파형 플라즈마 화학적 기상법 처리 등에 의해 행해진다. 또한, 플라스틱 용기를 사용하는 경우에는 불용성 이물질의 발생이라는 문제점이 없고, 처리를 실시하지 않고 장기간 보존하더라도 불용성 이물질의 생성이라는 문제점이 없는 약제를 제공하는 것이 가능하다.
상기 바이알 또는 앰플 등에 충전되어 제공되는 본 발명의 약제는 액체 형태 의 약제이면 그대로 이 바이알 또는 앰플로부터 목적으로 하는 일정량 또는 전량을 주사용 실린지 등으로 추출하고, 고체의 약제나 반고체 형태의 약제이면 사용시에 임의의 용해액을 사용하여 용해한 후 이 바이알 또는 앰플로부터 목적으로 하는 일정량 또는 전량을 주사용 실린지 등으로 추출하고, 임의의 희석액(예컨대, 주사용수, 생리식염수, 당액, 각종 주입액) 등을 사용하여 희석한 후, 생체 내에 투여된다. 또한, 프리필드 실린지 등에 충전되어 제공되는 본 발명의 약제도 그 프리필드 실린지로부터 목적으로 하는 일정량 또는 전량을 추출하고 임의의 희석액(예컨대, 주사용수, 생리식염수, 당액, 각종 주입액) 등으로 희석한 후, 생체 내에 투여한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 약제의 사용 형태로서는 본 발명의 약제를 주입액 등과 같이 정맥 내에의 점적 투여가 가능한 매체에 희석하여 사용하는 것이 바람직하다. 희석 후의 블로우 필 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 본 발명의 약제를 유효 성분인 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염의 농도가 (2R)-2-프로필옥탄산량으로서, 약 0.01 내지 약 20 mg/㎖, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 mg/㎖가 되도록 주입액을 이용하여 희석하였을 때, 블로우 필 약 3.0 내지 약 10.0이고, 보다 바람직하게는 블로우 필 약 4.0 내지 약 9.0이고, 특히 바람직하게는 블로우 필 약 5.0 내지 약 9.0이다. 특히, 주입액으로서 생리식염수를 사용한 경우에는 상기 농도로 희석한 후, 블로우 필 약 5.0 내지 약 9.0이고, 특히 바람직하게는 블로우 필 약 6.0 내지 약 9.0이다.
본 발명의 약제의 희석에 사용하는 주입액으로서 바람직하게는, 예컨대 전해 질액, 당액, 비타민 주사액, 단백아미노산 주사액 등이 사용된다.
여기서, 전해질액은 전해질을 주사용수에 용해한 액이며, 예컨대 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 젖산나트륨, 인산이수소일나트륨, 탄산나트륨, 탄산마그네슘 등의 1종 또는 2종 이상을 포함하는 용액, 젖산 링거액, 초산 링거액 등을 들 수 있다.
전해질액으로서 바람직하게는, 예컨대 주입액 중에 2가 금속 이온(예컨대, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 등)을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 전해질액으로서 보다 바람직하게는, 예컨대 염화나트륨을 함유하는 용액 등이며, 특히 바람직한 것은, 예컨대 생리식염수, 즉 0.9%(w/v) 염화나트륨 용액이다.
당액은 당류를 주사용수에 용해한 액이며, 예컨대 글루코오스, 과당, 소르비톨, 만니톨, 덱스트란 등 중 1종 또는 2종 이상을 함유하는 용액 등을 들 수 있다. 당액으로는 바람직하게는, 예컨대 5 내지 70% (w/v)의 글루코오스 용액 등이며, 특히 바람직한 것은, 예컨대 5% (w/v) 글루코오스 용액 및 10% (w/v) 글루코오스 용액 등이다.
단백질 아미노산 주사액은 아미노산을 주사용수에 용해한 액이며, 예컨대 글리신, 아스파라긴산, 리신 등 중 1종 또는 2종 이상을 함유하는 용액 등을 들 수 있다. 비타민 주사액은 비타민류를 주사용수에 용해한 액이며, 예컨대 비타민 B1, 비타민 C 등 중 1종 또는 2종 이상을 함유하는 용액 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제를 희석하는 주입액으로는 바람직하게는, 예컨대 0.9% (w/v) 염화나트륨 용액 등이다. 보다 구체적으로는, 예컨대 일반적으로 시판되는 주입액, 예컨대 종합 아미노산 주입액(예컨대 아미노레반(오오쓰카), 아미제트 B(다나베), 아미제트 XB(다나베), 아미파렌(오오쓰카), 네오아미유(아지노모또파르마), 프레아민-P(후소), 프로테아민 12X[다나베), 모리푸론-F(아지노모또 파르마) 등], 고칼로리 주입액용 당·전해질·아미노산액(예컨대 피엔트윈(아지노모또 파르마), 유니칼릭(데루모-다나베)등], 전해질 주입액(예컨대 생리식염수, 젖산 링거액[예컨대 소리타(시미즈), 솔락토(데루모), 할트맨(고바야시 제약 공업), 락텍(오오쓰카) 등], 포도당 가젓산 링거액(예컨대, 솔락토 D(데루모), 할트맨(고바야시 제약 공업), 락텍(오오쓰카) 등], 포도당 가초산 링거액(예컨대 V-빈 D(닛켄) 등], 소르비톨 가젖산 링거액(예컨대, 소리타 S(시미즈), 락텍 G(오오쓰카) 등], 말토스 가젖산 링거액(예컨대, 솔락토 TMR(데루모), 포타콜 R(오오쓰카) 등], 말토스 가아세테이트액[예컨대 액티트(닛켄) 등], EL 3호(성인용 유지액; 아지노모또 파르마), 10% EL3호(유지액; 아지노모또파르마), EN 보액(1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 3B, 4A, 4B; 오오쓰카), 소리타 T(1호, 2호, 3호, 3호 G, 4호; 시미즈), 피지오졸(오오쓰카), 솔뎀(1, 2, 3, 4, 5, 6; 데루모) 등], 고칼로리 주입액용 당·전해질액[예컨대 트리파렌(1호, 2호; 오오쓰카), 하이카릭(1호, NC-L, 2호, NC-N, 3호, NC-H; 데루모), 하이카릭 RF(데루모) 등], 고칼로리 주입액용 당·전해질·아미노산액[예컨대, 피엔 트윈(-1호, -2호, -3호; 아지노모 또파르마), 유니카릭(L, N; 데루모-다나베) 등] 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약제는 무균성을 유지하면서, 이러한 약제를 조제할 수 있는 상태로 제공되는 것이라도 좋다. 이러한 약제로서는, 예컨대 (1) 약제에 함유되 는 성분이 각각의 용기로 제공되는 소위 키트 제제 같은 것, (2) 약제에 함유되는 성분이 동일 용기 중에서 별실로 분리되어 제공되는 것 등을 들 수 있다. 구체적인 예를 들면 (1)과 같은 약제로서는, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염, 및 이것을 희석하기 위한 염기성 금속 이온을 함유하는 수용액이 각각의 용기(예컨대 바이알, 앰플 등)에 제공되는 것 등, (2)와 같은 약제로서는, 예컨대 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염, 및 이것을 희석하기 위한 염기성 금속 이온을 함유하는 수용액이 동일 용기 중에서 별실로 분리된 상태(예컨대, 2 실 이상으로 분리된 실린더 앰플 등)로 제공되는 것 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약제는 주입액 등의 희석제와, 동일 용기 중에서 다실(바람직하게는, 2 실)로 나눠 제공되는 것이더라도 좋다. 이러한 제제로서는, 예컨대 2 실형 주입액백에서, 1 실에 희석용 주입액을, 다른 1실에 본 발명의 약제를 충전한 제제 등을 들 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명의 약제는 유효 성분으로서 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하고 있기 때문에, 포유동물(예컨대, 인간, 비인간 동물, 예컨대 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등)에서, 예컨대 신경변성질환 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
신경변성질환으로서는, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측색경화증, 진행성 핵상마비, 올리브교 소뇌위축증, 뇌졸중(예컨대, 뇌경색, 뇌출혈 등)이나 뇌 척수 외상 후의 신경 기능 장해[예컨대, 탈수 질환(다발성 경화증 등), 뇌종양(성상교 세포종 등), 감염증에 따르는 뇌척수 질환(수막염, 뇌농양, 크로이츠펠 드야콥병, 에이즈 치매 등)] 등을 들 수 있다. 또한, 이 약제는 신경재생 촉진제, S 100β 증가 억제제, 또는 신경장해 개선제로서도 유용하다. 본 발명의 약제는 상기한 질환의 치료 및/또는 예방 등을 목적으로, 용해액 및/또는 희석액을 사용하여 환자에게 투여 가능한 형태로 만든 후에 생체 내에 투여한다.
본 발명의 약제를 사용하여 조제한 주사제의 1일 투여량은 증상의 정도; 투여 대상의 연령, 성별, 체중; 투여 시기, 간격; 유효 성분의 종류 등에 따라 다르고, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 뇌경색을 비롯한 신경변성질환 치료제로서 정맥 내에 점적 투여하는 경우, (2R)-2-프로필옥탄산을 유효 성분으로 하는 것으로는 1일 용량으로서 환자의 체중 1 kg당, 약 2 내지 약 12 mg이 바람직하다. 보다 바람직한 투여량으로는 1일 용량으로서 환자의 체중 1 kg당, 약 2 mg, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 약 10 mg, 또는 약 12 mg 등을 들 수 있다. 특히 바람직하게는 1일 용량으로서 환자의 체중 1 kg당, 약 4 mg, 약 6 mg, 약 8 mg 또는 약 10 mg이며, 특히 1일 용량으로서 환자의 체중 1 kg당, 약 4 mg 또는 약 8 mg이 적합하다. 또한, (2R)-2-프로필옥탄산의 염을 유효 성분으로 하는 것으로는 (2R)-2-프로필옥탄산의 양으로서 상기 1일 용량이 적합하다.
본 발명의 약제를 사용하여 조제한 주사제는 다른 약제, 예컨대 항간질약(예컨대 페노바르비탈, 메포바르비탈, 메타아비탈, 프리미돈, 페니토인, 에토토인, 트리메타디온, 에토숙시미드, 아세틸페네트라이드, 카르바마제핀, 아세타졸라미드, 디아제팜, 발프로산나트륨 등), 아세틸콜린에스테라제 저해약(예컨대, 염산도네피질, TAK-147, 리바스티그민, 갈란타민 등), 신경 영양 인자(예컨대, ABS-205 등), 알도스 환원 효소 저해약, 항혈전약(예컨대 t-PA, 헤파린, 경구 항응고약(예컨대, 와파린 등), 합성 항트롬빈약(예컨대 메실산가벡세이트, 메실산나파모스타트, 아가트로반 등), 항혈소판약(예컨대, 아스피린, 디피리다몰, 염산시클로피딘, 베라푸로스트나트륨, 실로스타졸, 오자그렐나트륨 등), 혈전용해약(예컨대, 유로키나제, 티소키나아제, 알테플라제 등), 인자 Xa 저해약, 인자 VIIa 저해약, 뇌순환 대사 개선약(예컨대 이데베논, 호판텐산칼슘, 염산아만타딘, 염산메클로페녹세이트, 메실산디히드로에르고톡신, 염산피리디옥신, γ-아미노부티르산, 염산비페멜란, 말레산리스리드, 염산인데록사딘, 니세르골린, 푸로펜토필린 등), 항산화약(예컨대, 에다라본 등), 글리세린 제제(예컨대, 글리세올 등), β 세크리타제 저해약[예컨대 6-(4-비페닐)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-(4-비페닐)메톡시-2-(N,N-디메틸아미노)메틸테트랄린, 6-(4-비페닐)메톡시-2-(N,N-디에틸아미노)메틸]테트랄린, 2-(N,N-디메틸아미노)메틸]-6-(4'-메톡시비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(4-비페닐)메톡시-2-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메틸비페닐-4-일)메톡시 테트랄린, 2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-6-(4'-메톡시비페닐-4-일)메톡시테트랄린, 6-(2',4'-디메톡시비페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 6-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸] 테트랄린, 6-(3',4'-디메톡시비페닐-4-일)메톡시-2-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]테트랄린, 이의 광학 활성체, 이의 염 및 이의 수화물, OM99-2(WO01/00663호) 등], β 아밀로이드 단백질 응집 저해 작용약(예컨대, PTI-00703, ALZHEMED(NC-531), PPI-368(특허 공표 평11-514333호), PPI-558(특허 공표 2001-500852호), SKF-74652(Biochem. J., 340(1)권, 283 내지 289 페이지, 1999년) 등], 뇌기능 부활약(예컨대, 아니라세탐, 니세르골린 등), 도파민 수용체 작동약(예컨대 L-도퍼, 부로모크립틴, 퍼골라이드, 타리펙솔, 프라미펙솔, 카벨골린, 아만타딘 등), 모노아민산화효소(MAO) 저해약(예컨대, 사프라진, 데프레닐, 셀르질린(셀레질린), 레마세마이드(remacemide), 리루졸(riluzole) 등), 항콜린약(예컨대, 트리헥시페니딜, 비페리덴 등), COMT 저해약(예컨대, 엔터카본 등), 근위축성 측삭경화증 치료약(예컨대, 리루졸 등, 신경 영양 인자 등), 스타틴계 고지혈증 치료약(예컨대, 프라바스타틴나트륨, 아트로바스타틴, 심바스타틴, 로스바스타틴 등), 피브레이트계 고지혈증 치료약(예컨대, 클로피브레이트 등), 아폽토시스 저해약(예컨대, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347 등), 신경 분화·재생 촉진약(예컨대, 레테프리님(Leteprinim), 살리프로덴(Xaliproden; SR-57746-A), SR-216763 등), 비스테로이드성 항염증약(예컨대 멜록시캄, 테녹시캄, 인도메타신, 이부프로펜, 세레콕시브, 로페콕시브, 아스피린, 인도메타신 등), 스테로이드약(예컨대 덱사메사존, 헥세스트롤, 초산코르티존 등), 성 호르몬 또는 이의 유도체(예컨대, 프로게스테론, 에스트라디올, 안식향산 에스트라디올 등) 등을 병용하더라도 좋다. 또한, 니코틴 수용체 조절약, γ 세크리타제 저해 작용약, β 아밀로이드 백신, β 아밀로이드 분해 효소, 스쿠알렌 합성 저해약, 치매의 진행에 따르는 이상 행동이나 배회 등의 치료약, 강압약, 당뇨병 치료약, 항우울증 치료약, 항불안성 치료약, 질환 수식성 항류마티즘 치료약, 항사이트카인(예컨대, TNF 저해약, MAP 키나제 저해약 등), 부갑상선 호르몬(PTH), 칼슘 수용체 길항약 등을 병용하더라도 좋다.
이상의 병용 약제는 예시로서, 이에 한정되는 것이 아니다.
다른 약제는 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하더라도 좋다. 또한, 병용하는 약제에는 상기한 메카니즘에 기초한, 현재까지 발견된 약제뿐만 아니라 금후 발견되는 약제도 포함된다.
[독성]
(2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염의 독성은 매우 낮은 것이며, 의약으로서 사용하기 위해 충분히 안전하다고 판단할 수 있다. 예컨대, 개를 이용한 단회 정맥 내 투여의 경우에는 (2R)-2-프로필옥탄산은 100 mg/kg에서 사망한 예를 볼 수 없었다.
[발명의 효과]
본 발명에 따라, 사용시에 용해액 및/또는 희석액 등을 사용함으로써 pH의 변동에 대한 내성이 있고, 또한 환자에게 투여 가능한 pH의 주사제를 백탁 없이 조제 가능하며, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 고농도로 함유하고, 불용성 이물질을 생성시키지 않는 약제 및 이의 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 (2R)-2-프로필옥탄산과 염기성 금속 이온을 함유하는 약제에서의 마이셀 형성의 확인 시험 결과를 도시하는 그래프이다.
도 2는 (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염의 적외선 흡수 스펙트럼 차트이다.
도 3은 (2R)-2-프로필옥탄산의 적외선 흡수 스펙트럼 차트이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니다. 또한, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위에서 변화시킬 수 있다.
실시예 1: (2R)-2-프로필옥탄산 및 인산삼나트륨을 함유하는 약제의 제조
주사용수에 인산삼나트륨·12 수화물(35.4 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어 0.22 μm 막)로 여과하고, 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖, 및 24 ㎖)을 플라스틱 바이알(CZ 바이알)에 충전하였다. 이 바이알에 고무 마개를 타전(打栓)하고, 알루미늄 캡으로 봉합한 후, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 1의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00003
실시예 2: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산삼나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-1
주사용수에 인산삼나트륨·12 수화물(18.0 g), 수산화나트륨(2.1 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 200 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 3 ㎖, 4 ㎖, 6 ㎖, 12 ㎖ 및 24 ㎖)을 플라스틱 바이알(폴리 프로필렌제)에 충전하였다. 이 바이알에 고무 마개를 타전하고, 알루미늄 캡으로 봉합한 후, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 2의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00004
실시예 3: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산삼나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-2
주사용수에 인산삼나트륨·12 수합물(4.725 kg), 수산화나트륨(0.5 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖, 및 24 ㎖)을 플라스틱 앰플(폴리프로필렌제)에 성형 충전(블로우 필 시일)하였다. 이 앰플을 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 3의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00005
실시예 4: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산이수소일나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-1
주사용수에 인산이수소일나트륨·2 수화물(3.625 kg), 수산화나트륨(1.9 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖, 및 24 ㎖)을 플라스틱 앰플(폴리프로필렌제)에 성형 충전(블로우 필 시일)하였다. 이 앰플을 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 4의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00006
실시예 5: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산이수소일나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-2
주사용수에 인산이수소일나트륨·2 수화물(7.3 g), 수산화나트륨(6.0 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖, 및 24 ㎖)을 폴리프로필렌제 실린지에 충전하였다. 이 실린지에 마개를 끼우고, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 5의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00007
실시예 6: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-1
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(32.0 g), 수산화나트륨(4.12 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖, 및 24 ㎖)을 실리코트 앰플에 충전하였다. 이 앰플을 녹여서 봉합하고, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 6의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00008
실시예 7: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-2
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(16.0 g), 수산화나트륨(4.12 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖, 및 24 ㎖)을 실리코트 바이알에 충전하였다. 이 바이알에 고무 마개를 타전하고, 알루미늄 캡으로 봉합한 후, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 7의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00009
실시예 8: (2R)-2-프로필옥탄산 및 탄산나트륨을 함유하는 약제의 제조
주사용수에 탄산나트륨(11.4 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖, 및 24 ㎖)을 타입 I 플러스 바이알에 충전하였다. 이 바이알에 고무 마개를 타전하고, 알루미늄 캡으로 봉합한 후, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 8의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00010
실시예 9: (2R)-2-프로필옥탄산, 탄산수소나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조
주사용수에 탄산나트륨(9.0 g), 수산화나트륨(3.9 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖, 및 24 ㎖)을 환형 폴리올레핀제 실린지에 충전하였다. 이 실린지에 마개를 끼우고, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 9의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00011
실시예 10: (2R)-2-프로필옥탄산 및 아황산나트륨을 함유하는 약제의 제조
주사용수에 아황산나트륨(24.0 g), 수산화나트륨(3.9 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖ 및 24 ㎖)을 프라스틱 바이알(CZ 바이알)에 충전하였다. 이 바이알에 고무 마개를 타전하고, 알루미늄 캡으로 봉합한 후, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 10의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00012
실시예 11: (2R)-2-프로필옥탄산, 아황산 수소 나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조
주사용수에 아황산수소나트륨(20.0 g), 수산화나트륨(4.12 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖ 및 24 ㎖)을 타입 I 플러스 앰플에 충전하였다. 이 앰플을 녹여서 봉합하고, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 11의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00013
참고예 1: (2R)-2-프로필옥탄산 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 약제의 제조
주사용수에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(26.0 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(20.0 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖ 및 24 ㎖)을 실리코트 앰플에 충전하였다. 이 앰플을 녹여서 봉합하고, 하기 표 12의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00014
실시예 12: (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염 및 인산일수소이나트륨을 함유하는 약제의 제조
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(33.4 g) 및 (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염(22.4 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 400 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 2 ㎖, 6 ㎖, 8 ㎖, 12 ㎖ 및 24 ㎖)을 프라스틱 바이알(폴리프로필렌제)에 충전하였다. 이 바이알에 고무 마개를 타전하고, 알루미늄 캡으로 봉합한 후, 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 13의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00015
실시예 13: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-3
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(8.0 kg), 수산화나트륨(1.03 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 4 ㎖, 8 ㎖ 및 20 ㎖)을 플라스틱 앰플(폴리프로필렌제)에 성형 충전(블로우 필 시일)하였다. 이 앰플을 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 14의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00016
실시예 14: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-4
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(8.0 kg), 수산화나트륨(1.03 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 4 ㎖, 8 ㎖ 및 20 ㎖)을 플라스틱 앰플(폴리에틸렌제)에 성형 충전(블로우 필 시일)함으로써, 하기 표 15의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00017
실시예 15: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-5
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(8.0 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 수산화나트륨을 적정량 첨가하여 pH를 8.4 내지 9.0으로 조정하며, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 4 ㎖, 8 ㎖, 및 20 ㎖)을 플라스틱 앰플(폴리프로필렌제)에 성형 충전(블로우 필 시일)하였다. 이 앰플을 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 16의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이었다.
Figure 112006031036632-PCT00018
실시예 16: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-6
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(8.0 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 수산화나트륨을 적정량 첨가하여 pH를 8.4 내지 9.0으로 조정하며, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 4 ㎖, 8 ㎖ 및 20 ㎖)을 플라스틱 앰플(폴리에틸렌제)에 성형 충전(블로우 필 시일)함으로써, 하기 표 17의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이었다.
Figure 112006031036632-PCT00019
실시예 17: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-7
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(8.0 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 수산화나트륨을 적정량 첨가하여 pH를 8.4 내지 9.0으로 조정하며, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 4 ㎖, 8 ㎖, 및 20 ㎖)을 플라스틱 프리필드 실린지(환형 폴리올레핀제)에 성형 충전하였다. 이 플라스틱 프리필드 실린지를 고압 증기 멸균(123℃, 20 분간)함으로써, 하기 표 18의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이었다.
Figure 112006031036632-PCT00020
실시예 18: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-8
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(8.0 kg), 수산화나트륨(1.06 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 4 ㎖, 8 ㎖ 및 20 ㎖)을 플라스틱 앰플(폴리에틸렌제)에 성형 충전(블로우 필 시일)함으로써, 하기 표 19의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00021
실시예 19: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-9
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(8.0 kg), 수산화나트륨(1.06 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 4 ㎖, 8 ㎖ 및 20 ㎖)을 플라스틱 앰플(폴리에틸렌제)에 성형 충전(블로우 필 시일)하였다. 이 앰플을 고압 증기 멸균(123℃, 15 분간)함으로써, 하기 표 20의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00022
실시예 20: (2R)-2-프로필옥탄산, 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하는 약제의 제조-10
주사용수에 인산일수소이나트륨·12 수화물(8.0 kg), 수산화나트륨(1.06 kg) 및 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 kg)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 100 L가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 무균 필터(듀라포어제 0.22 μm 막)로 여과하여 얻어진 액(1 ㎖, 4 ㎖, 8 ㎖ 및 20 ㎖)을 플라스틱 프리필드 실린지(환형 폴리올레핀제)에 충전하였다. 이 플라스틱 프리필드 실린지를 고압 증기 멸균(123℃, 20 분간)함으로써, 하기 표 21의 약제를 제조하였다. 각 제제의 녹은 상태는 무색 투명이며, 블로우 필 8.4 내지 9.0의 값을 나타내었다.
Figure 112006031036632-PCT00023
실시예 21: 마이셀 형성 확인 시험
(1) (2R)-2-프로필옥탄산 용액의 조제
주사용수에 (2R)-2-프로필옥탄산(5.0 g) 및 인산삼나트륨·12 수화물(9.18 g)을 첨가하고, 주사용수를 사용하여 100 ㎖가 되게 하였다. 균일한 용액이 되게 한 후, 주사용수를 사용하여 희석하고, (2R)-2-프로필옥탄산 농도가 20 mg/㎖, 30 mg/㎖, 40 mg/㎖, 50 mg/㎖인 수용액을 조제하였다.
(2) 수단 III 용액의 조제
지용성 색소 수단 III(약 100 mg)을 에탄올(50 ㎖)에 첨가하고, 초음파 처리를 행하며, 또한 0.45 μm 막으로 여과함으로써, 수단 III 용액을 조제하였다.
(3) 마이셀 형성의 확인
유리제 스피츠에 상기 (2)에서 조제한 수단 III 용액(400μ L)을 가하여, 에탄올을 증류 제거하였다. 상기 (1)에서 조제한 각종 농도의 (2R)-2-프로필옥탄산 용액을 첨가하고, 초음파 처리를 행하고 교반하였다. 그 후, 실온에서 1일 방치한 후, 원심 분리(3000 r.p.m., 15 분간)를 행하고, 파장 502 nm에서 맑은 상층액의 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 20 mg/㎖ 이상의 농도로는 농도 의존적으로 흡광도가 상승하고, 약 20 mg/㎖ 부근으로부터의 마이셀의 형성이 발생하는 것이 명백하게 되어 있다. 도 1에 일례를 나타낸다.
실시예 22: (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염의 제조
0℃에서 (2R)-2-프로필옥탄산(4.647 g)의 에탄올(24.3 ㎖) 용액에 1 규정 수산화나트륨 수용액(24.3 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고 농축함으로써, 하기 물성치를 갖는 (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨 염(4.93 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(n-헥산:초산에틸 = 4:1); NMR(CD3OD): δ 2.26-2.08(1H, m), 1.63-1.12(14H, m), 0.95-0.82(6H, m); IR(KBr): 3431, 2959, 2930, 2858, 1553, 1459, 1415, 1378, 1114, 725 cm-1.
본 물품을 측정하여 얻은 표시선 흡수 스펙트럼 챠트를 도 2에 나타낸다.
또한, 원료로서 이용한 (2R)-2-프로필옥탄산의 적외선 흡수 스펙트럼은 하기와 같다. 그 챠트를 도 3에 나타낸다.
IR (neat): 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380, 1290, 1255, 1217, 1112, 944 cm-1.
본 발명의 약제는 사용시에 용해액 및/또는 희석액 등을 사용함으로써 (2R)-2-프로필옥탄산 주사제를 조제하는 것이 가능한 (2R)-2-프로필옥탄산을 고농도로 함유하는 약제이다. 본 발명의 약제는 (1) pH의 변동에 대한 내성이 있고, (2) 주사제의 조제시에 백탁되지도 않으며, 또한 (3) 불용성 물질을 생성하지도 않는 뛰어난 주사제 전구체이며, 의약품으로서 사용할 수 있다.

Claims (34)

  1. (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 및 염기성 금속 이온을 함유하는 약제.
  2. 제1항에 있어서, 액체 형태의 것인 약제.
  3. 제1항에 있어서, 반고체 형태의 것인 약제.
  4. 제1항에 있어서, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온을 함유하는 것인 약제.
  5. 제2항에 있어서, 마이셀 수분산액인 약제.
  6. 제1항에 있어서, 염기성 금속 이온의 공급원으로서 인산의 금속염, 탄산의 금속염 및 아황산의 금속염으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하고, 금속 수산화물을 함유할 수도 있는 것인 약제.
  7. 제1항에 있어서, 염기성 금속 이온의 공급원으로서 인산삼나트륨, 인산일수소이나트륨, 인산이수소일나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 인산삼칼륨, 인산일수소이칼륨, 인산이수소일칼륨, 탄산칼륨, 탄 산수소칼륨, 아황산칼륨 및 아황산수소칼륨으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하고, 수산화나트륨 및/또는 수산화칼륨을 함유할 수도 있는 것인 약제.
  8. 제7항에 있어서, 염기성 금속 이온의 공급원이 (1) 인산삼나트륨, (2) 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨, 또는 (3) 인산이수소일나트륨 및 수산화나트륨인 것인 약제.
  9. 제2항에 있어서, pH가 약 7.0 내지 약 12.0인 것인 약제.
  10. 제9항에 있어서, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 것인 약제.
  11. 제1항에 있어서, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 나트륨 이온을 함유하는 약제로서, 이 염기성 나트륨 이온의 공급원으로서 인산나트륨염 및 탄산나트륨염으로부터 선택되는 적어도 1종을 함유하고, 수산화나트륨을 함유할 수도 있으며, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 것인 약제.
  12. 제1항에 있어서, (2R)-2-프로필옥탄산의 염이 나트륨염 또는 염기성 천연 아미노산염인 것인 약제.
  13. 제2항에 있어서, 1 ㎖당 약 2.5 내지 약 100 mg의 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하는 것인 약제.
  14. 제1항에 있어서, 플라스틱 용기, 내표면을 실리콘으로 코팅한 유리 용기, 또는 내표면을 이산화규소를 사용하여 표면 처리한 유리 용기에 충전되어 있는 것인 약제.
  15. 제1항에 있어서, (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온을 함유하는 수용액에 (2R)-2-프로필옥탄산을 용해함으로써 제조된 것인 약제.
  16. (2R)-2-프로필옥탄산, 및 (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온을 사용하여 제조되며 주입액에 대한 용해성이 개선된 것인 약제.
  17. 제1항에 있어서, 신경변성질환, 신경장해, 또는 신경재생을 요구하는 질환의 예방제 및/또는 치료제인 약제.
  18. (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염, 인산의 금속염, 탄산의 금속염 및 아황산의 금속염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상, 및 필요에 따라 금속 수산화물 을 물에 용해하고, 약 2.5 내지 약 100 mg/㎖의 (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하며 pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 용액을 조제하는 공정; 이 용액을 플라스틱 용기 또는 내표면을 이산화규소를 사용하여 표면 처리한 유리 용기에 충전하는 공정; 및 고압 증기 멸균으로 처리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염 및 염기성 금속 이온을 함유하는 약제의 제조 방법.
  19. (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 금속 이온의 공급원 및 용매로서의 물을 준비하고, 염기성 금속 이온의 존재 하에 (2R)-2-프로필옥탄산과 물을 혼합하여 (2R)-2-프로필옥탄산을 물로 용해하기 위한, 염기성 금속 이온의 사용 방법.
  20. (2R)-2-프로필옥탄산의 금속염 또는 염기성 천연 아미노산염.
  21. 제20항에 있어서, 1가 알카리 금속염인 염.
  22. 제21항에 있어서, (2R)-2-프로필옥탄산·나트륨염인 염.
  23. (2R)-2-프로필옥탄산 또는 이의 염을 함유하며, pH가 약 7.0 내지 약 12.0인 액체 형태의 약제.
  24. 제23항에 있어서, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 것인 약제.
  25. 제23항에 있어서, 수성 약제인 약제.
  26. 제23항에 있어서, 염기성 금속 이온을 추가로 함유하는 것인 약제.
  27. 제26항에 있어서, 염기성 금속 이온의 공급원이 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨인 것인 약제.
  28. 제27항에 있어서, 1 ㎖당 약 50 mg의 (2R)-2-프로필옥탄산, 약 80 mg의 인산일수소이나트륨·12수화물 및 수산화나트륨을 함유하고, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 것인 약제.
  29. 제28항에 기재한 약제 4 ㎖, 8 ㎖ 또는 20 ㎖가 충전된 플라스틱 재질의 용기.
  30. 제29항에 있어서, 폴리에틸렌제 또는 폴리프로필렌제의 앰플 또는 환형 폴리올레핀제의 실린지인 용기.
  31. 유효량의 제1항의 약제를 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 신경변성질환, 신경장해, 또는 신경재생을 요구하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
  32. 신경변성질환, 신경장해, 또는 신경재생을 요구하는 질환의 예방제 및/또는 치료제를 제조하기 위한, 제1항에 기재된 약제의 용도.
  33. (2R)-2-프로필옥탄산, 및 (2R)-2-프로필옥탄산 1 당량에 대하여 약 1 내지 약 5 당량의 염기성 나트륨 이온을 함유하는 약제로서, 이 염기성 나트륨 이온의 공급원으로서 인산일수소이나트륨 및 수산화나트륨을 함유하며, pH가 약 8.4 내지 약 9.0인 약제.
  34. 제33항에 있어서, 폴리에틸렌제 또는 폴리프로필렌제의 앰플 또는 환형 폴리올레핀제의 실린지에 충전되어 있는 것인 약제.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200613009A (en) * 2004-06-11 2006-05-01 Ono Pharmaceutical Co Capsule having chewing stability
MY147790A (en) * 2005-04-28 2013-01-31 Takeda Pharmaceutical Stable emulsion composition
JP5541845B2 (ja) * 2008-03-28 2014-07-09 Ｊｃｒファーマ株式会社 アトピー性皮膚炎治療剤
AU2009312235B2 (en) * 2008-11-04 2014-01-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous composition containing follicle-stimulating hormone
CN102159229A (zh) 2008-11-20 2011-08-17 帝国制药美国公司 吡唑啉酮衍生物制剂
JP5759804B2 (ja) * 2011-06-27 2015-08-05 富士フイルム株式会社 容器詰製剤
JP2018052861A (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 ノーベルファーマ株式会社 ホスフェニトインナトリウム注射剤
WO2020128928A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Jafari Javid Mihan A formulation for treatment of neurodegenerative and demyelinating and neuropathic disorders and a method for preparation thereof
CN110441421B (zh) * 2019-08-02 2022-09-09 聊城高新生物技术有限公司 一种高效液相色谱法测定恩他卡朋片溶出度的方法
CN112180095B (zh) * 2020-06-04 2023-10-13 三诺生物传感股份有限公司 一种心脑血管和糖尿病相关四高指标复合质控品及其制备方法
IT202000015895A1 (it) * 2020-07-27 2022-01-27 Univ Cattolica Del Sacro Cuore L’impiego di acido arundico nella terapia della sclerosi multipla
JP2024519587A (ja) * 2021-05-26 2024-05-17 デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド １－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）－４－メトキシ－１ｈ－ピロール－３－イル）－ｎ－メチルメタンアミンの液状薬学的組成物を含む医薬品容器
CN113341019A (zh) * 2021-06-09 2021-09-03 江西省药品检验检测研究院 一种乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液中依地酸盐的分析方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0632008T3 (da) * 1993-06-01 1998-09-23 Ono Pharmaceutical Co Pentansyrederivater
JPH0782146A (ja) * 1993-07-23 1995-03-28 Sagami Chem Res Center 抗痴呆薬
JPH07285911A (ja) * 1994-04-20 1995-10-31 New Japan Chem Co Ltd 脂肪族モノカルボン酸組成物
JPH0853351A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Sagami Chem Res Center 酵素阻害剤、血管新生抑制剤、および癌転移抑制剤
JP3032447B2 (ja) 1995-04-24 2000-04-17 小野薬品工業株式会社 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法
JP3084345B2 (ja) * 1995-04-26 2000-09-04 小野薬品工業株式会社 光学活性な２−プロピルオクタン酸の製造方法
JPH10298072A (ja) 1997-04-17 1998-11-10 Panacea Biotec Ltd 非ステロイド性抗炎症剤の遷移金属錯体
US6043223A (en) * 1997-11-12 2000-03-28 The Regents Of The University Of California Enhanced opening of abnormal brain tissue capillaries
TWI268921B (en) 1999-02-18 2006-12-21 Ono Pharmaceutical Co A process for preparing (2R)-2-propyloctanoic acid
US6552082B2 (en) * 2000-06-29 2003-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Solution of N-[o-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl] glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof
JP4706950B2 (ja) 2000-07-18 2011-06-22 小野薬品工業株式会社 アストロサイト機能改善剤を有効成分として含有するパーキンソン病治療剤
KR100759771B1 (ko) * 2000-07-18 2007-10-04 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 성상세포 기능 개선제를 유효 성분으로 함유하는 파킨슨병치료제
CA2453478A1 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for treatment of cerebral ischemic diseases

Also Published As

Publication number Publication date
NZ546231A (en) 2009-09-25
CN1889942A (zh) 2007-01-03
US20070105956A1 (en) 2007-05-10
MXPA06003533A (es) 2006-06-08
RU2388467C2 (ru) 2010-05-10
EP1669065B1 (en) 2012-07-18
JPWO2005032536A1 (ja) 2006-12-14
ZA200602690B (en) 2007-07-25
CA2540670A1 (en) 2005-04-14
EP1669065A4 (en) 2009-12-16
EP1669065A1 (en) 2006-06-14
MA28142A1 (fr) 2006-09-01
RU2006114835A (ru) 2007-11-20
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