JPH04243836A - 急性非リンパ性白血病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な治療剤、更に詳しくは、
４−（４−クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベ
ンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（
１−トリフルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミ
ドまたはそれらの薬学的に容認可能な塩の、急性非リン
パ性白血病に伴う出血の予防または治療での使用に関す
る。（治療剤を本明細書では１（ＲＳ）と呼ぶが、本明
細書中に記載される発明には、前記で呼ばれる化合物の
１（Ｒ）−異性体および１（Ｓ）−異性体、またはそれ
らの薬学的に容認可能な塩が任意の比率で含まれる。）
特発性かまたは誘導療法（例えば、化学療法による異常
な白血球全部および多くの場合ほとんど全部の白血球の
治療的破壊）に伴う出血は、急性非リンパ性（前骨髄球
性または骨髄球性）白血病の重大な且つ多くの場合致命
的な合併症である。最初の誘導期間中の出血はそれ以後
の誘導期間に出血する前兆である。出血性合併症は特発
性または医原性の汎発性血管内凝固症候群を伴い且つフ
ィブリノーゲンの血中濃度を極端に低下させた。

【０００２】したがって、本発明は、哺乳動物、特にヒ
トにおいて急性非リンパ性白血病に伴う出血の予防また
は治療を必要とする場合に用いるための新規な治療剤で
あって、４−（４−クロロフェニルスルホニルカルバモ
イル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（Ｒ
Ｓ）−（１−トリフルオロアセチル−２−メチルプロピ
ル）アミドまたはそれらの薬学的に容認可能な塩を含む
薬剤を提供する。

【０００３】本発明の別の態様として、４−（４−クロ
ロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル−Ｌ−
バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−トリフルオ
ロアセチル−２−メチルプロピル）アミドまたはそれら
の薬学的に容認可能な塩の、急性非リンパ性白血病に伴
う出血の予防または治療用薬剤の製造のための使用を提
供する。

【０００４】本発明のもう一つの態様として、哺乳動物
、特にヒトにおいて急性非リンパ性白血病に伴う出血の
予防または治療を必要とする場合の、４−（４−クロロ
フェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−トリフルオロ
アセチル−２−メチルプロピル）アミドまたはそれらの
薬学的に容認可能な塩を用いる予防または治療法を提供
する。

【０００５】本発明の更に別の態様として、４−（４−
クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−トリフ
ルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミドまたはそ
れらの薬学的に容認可能な塩と、急性非リンパ性白血病
の治療用に指示される１種類以上の他の薬剤とを併用す
る急性非リンパ性白血病の治療法を提供する。このよう
な薬剤として、制限されないが、抗生物質、コルチコス
テロイドおよび抗癌剤が挙げられる。

【０００６】４−（４−クロロフェニルスルホニルカル
バモイル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１
（ＲＳ）−（１−トリフルオロアセチル−２−メチルプ
ロピル）アミド（以下「化合物」と称する）の適当な薬
学的に容認可能な塩として、例えば、米国特許第４，９
１０，１９０号明細書で記載されたもの、例えば、アル
カリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩など）
、アンモニウム塩、および薬学的に容認可能な陽イオン
を与える有機塩基との塩が挙げられる。急性非リンパ性
白血病の治療に用いるための化合物の好ましい塩は、例
えば、ナトリウム塩またはカリウム塩である。

【０００７】化合物およびその製造は、米国特許第４，
９１０，１９０号明細書に記載されており、それは３（
ＲＳ）−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−
Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドと呼ばれ
たが、現在は、本明細書中前記で与えられた名称が好ま
しい。好ましい酸化体として記載され且つ実施例１０４
および１２１での化合物の製造の最終段階で用いられる
デス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）のペリオデ
ィナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）は、ある種の状況で
爆発の危険性があることがある。したがって、ケトンを
その対応するアルコールから調製するのに別の酸化体を
用いるのが好ましいことがある。有用と思われる別の方
法として、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよ
び第三アミンの利用（最もよい結果が酸化剤１０〜２０
当量で得られる）；無水酢酸およびジメチルスルホキシ
ドの利用；塩化メチレン中の三酸化クロム−ピリジン錯
体の利用；およびアルカリ性過マンガン酸カリウム溶液
の利用が挙げられる。例えば、化合物は、最後に挙げた
酸化体２当量を用いて、対応するアルコールから収率約
６０％で得ることができる。

【０００８】使用において、化合物は、一般的には、急
性非リンパ性白血病に伴う出血の予防または治療用に、
通常の薬剤組成物の形態で、例えば、米国特許第４，９
１０，１９０号明細書に概括的に記載されたように、好
ましくは静脈内に与えられる注射可能な溶液として投与
される。濃度１０ｍｇ／ｍＬの化合物を含み且つ注射可
能な溶液として用いるのに適当な溶液を与える処方を、
下記の実施例１に記載する。

【０００９】概して、治療剤は、ヒトに対して、例えば
、静脈内に５〜７ｍｇ／ｋｇの範囲の日用量で投与され
る。しかしながら、投与される治療剤の用量を、同時療
法である治療下の出血性合併症の状態および苛酷さ、お
よび治療を受ける患者の年齢、体重および性別を考慮す
る周知の医療行為に従って変更する必要があるというこ
とは容易に理解される。同様に、その化合物のおよそ当
量の薬学的に容認可能な塩も用いることができるという
ことは理解される。

【００１０】化合物またはそれらの薬学的に容認可能な
塩の、急性非リンパ性白血病に伴う出血性合併症の予防
または治療での有用性は、例えば、下記の研究Ａに記載
のように、臨床的または生化学的パラメータの向上を測
定することができる標準的な臨床研究プロトコルを用い
て実証することができる。

【００１１】急性前骨髄球性白血病の研究Ａは、出血し
たことがある成人患者１０〜２０人が化合物または賦形
剤（プラシーボ）５〜７ｍｇ／ｋｇ／日を与えられるよ
うに割り当てられて誘導療法と同時に静脈内に投与され
る、無作為でダブルブラインドの対比研究である。実施
例１に記載の処方を処置群に用いることができ、化合物
なしの同様の処方は、賦形剤（対照）群用である。臨床
的な終点としては、統計分析の標準法を用いて分析され
る死亡率および出血の苛酷さが挙げられる。治療効果の
生化学的徴候は血中のフィブリノーゲン断片およびフィ
ブリンの分割生成物の測定値から得ることができる。

【００１２】下記の非制限実施例に、本発明によって提
供される治療法で用いるための化合物の典型的な処方を
例示する。

【００１３】

【実施例１】この実施例では、「化合物」として記載さ
れ、リン酸緩衝溶液中で強度１０ｍｇ／ｍＬを与え且つ
ネブライザ用溶液または注射可能溶液に適当である４−
（４−クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾ
イル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−
トリフルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミドの
処方を提供する。対応するプラシーボ処方も提供する。 調製された溶液は、好都合な寸法、例えば、５ｍＬのア
ンプルに密封し且つ使用まで冷却貯蔵するのが好ましい
。

【００１４】 　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
重量／ｍＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍ
ｇ　　　　　　プラシーボ化合物（１）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
ｍｇ　　　　　　　　−二塩基性リン酸ナトリウム・五
水和物、　　　　１１．９７ｍｇ　　１０．７４ｍｇＵ
ＳＰ 一塩基性リン酸ナトリウム・一水和物、　　　　　　０
．７４ｍｇ　　　　１．２５ｍｇＵＳＰ 塩化ナトリウム、ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４．５０ｍｇ　　　　５．４８ｍｇ１Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液または　　　　　　　　　　　　
適量　　　　　　　　　　　　適量０．００５モル一塩
基性リン酸ナト リウム溶液（２） 注射用蒸留水、ＵＳＰ、適量加える　　　　　　　　　
　１．０ｍＬ　　　　　　　　１．０ｍＬ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　（１．０１ｇ）　　　　（１．０１
ｇ）（１）この処方での化合物の名目濃度は１０ｍｇ／
ｍＬである。製造調整を薬剤物質の純度について行なう
。

【００１５】（２）ｐＨを７．０〜７．５に調整するの
に加えられる。

【００１６】製造法：治療剤 １．　　注射用蒸留水（ＵＳＰ）の必要量の約９０％を
、適当な撹拌装置を備え且つ加熱器／冷却器循環槽に連
結された容器に入れる。

【００１７】２．　　循環槽の温度を３０℃に調整する
。

【００１８】３．　　撹拌を続けながら、必要量の二塩
基性リン酸ナトリウム・五水和物（ＵＳＰ）を加え且つ
溶解するまで撹拌を続ける。

【００１９】４．　　必要量の化合物を撹拌を続けなが
ら極めて徐々に加える。

【００２０】５．　　溶解するまで約３０分間撹拌を続
けた後、循環槽の温度を２５℃まで下げる。

【００２１】６．　　必要量の一塩基性リン酸ナトリウ
ム・一水和物（ＵＳＰ）を撹拌を続けながら加え且つ溶
解するまで撹拌を続ける。

【００２２】７．　　必要量の塩化ナトリウム（ＵＳＰ
）を撹拌を続けながら加え且つ溶解するまで撹拌を続け
る。

【００２３】８．　　ｐＨを測定し、必要ならば、１Ｎ
−水酸化ナトリウム溶液または０．００５モル一塩基性
リン酸ナトリウム溶液を用いて７．０〜７．５に調整す
る。

【００２４】９．　　バッチを、注射用蒸留水（ＵＳＰ
）を用いて（比重１．０１から計算される）最終重量に
する。

【００２５】１０．　　大部分の溶液を適当な滅菌充填
用容器中に無菌的に濾過する。無菌的にアンプルに充填
し且つ密封する。

【００２６】１１．　　アンプルを漏れ試験し且つ粒状
物質および他の欠陥について目視検査を行なう。

【００２７】製造法：プラシーボ 前記に記載された方法を、段階２、４および５を省略し
且つ温度制御を必要とせずに行なう。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　４−（４−クロロフェニルスルホニル
   カルバモイル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン
   −１（ＲＳ）−（１−トリフルオロアセチル−２−メチ
   ルプロピル）アミドまたはそれらの薬学的に容認可能な
   塩を含む急性非リンパ性白血病に伴う出血性疾患の予防
   または治療用薬剤。
2. 【請求項２】　　薬学的に容認可能な塩が、アルカリ金
   属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、および薬
   学的に容認可能な陽イオンを与える有機塩基との塩から
   選択される請求項１記載の薬剤。
3. 【請求項３】　　４−（４−クロロフェニルスルホニル
   カルバモイル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン
   −１（ＲＳ）−（１−トリフルオロアセチル−２−メチ
   ルプロピル）アミドのナトリウム塩またはカリウム塩で
   ある請求項１記載の薬剤。
4. 【請求項４】　　ヒト以外の哺乳動物に有効量の４−（
   ４−クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイ
   ル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−ト
   リフルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミドまた
   はそれらの薬学的に容認可能な塩を投与することを特徴
   とする前記の哺乳動物の急性非リンパ性白血病に伴う出
   血性疾患の治療方法。
5. 【請求項５】　　酸の薬学的に容認可能な塩が、アルカ
   リ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およ
   び薬学的に容認可能な陽イオンを与える有機塩基との塩
   から選択される請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】　　更に、急性非リンパ性白血病の治療用
   に指示される別の薬剤を前記の哺乳動物に投与する請求
   項４または５に記載の方法。
7. 【請求項７】　　別の薬剤が、抗生物質、コルチコステ
   ロイドおよび抗癌剤から選択される請求項６記載の方法
   。