JPH04235134A - 呼吸困難を処置するのに用いるための治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な治療剤、更に詳しくは、
４−（４−クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベ
ンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（
１−トリフルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミ
ドまたはそれらの薬学的に容認可能な塩の、成長したヒ
トまたは動物の呼吸困難症候群（以下ＡＲＤＳ）の予防
または治療での使用に関する。（治療剤を本明細書では
１（ＲＳ）と呼ぶが、本明細書中に記載される発明には
前記で呼ばれる化合物の１（Ｒ）−異性体および１（Ｓ
）−異性体、またはそれらの薬学的に容認可能な塩が任
意の比率で含まれる。）ＡＲＤＳは、有効な治療法のな
い病的状態（米国での症例１６０，０００〜３００，０
００件／年）および致死（死亡率７０〜９０％）の主要
な原因である。

【０００２】ＲＤＳは多数の急性の損傷についての最終
的な共通経過であり、敗血症に対する定量以上の輸血（
ｍａｓｓｉｖｅ　　ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ）から神経
系損傷まである。肺損傷は、出血することが多い通常の
左側噴門圧力による肺水腫として現われる（したがって
、非心臓性肺水腫）。現在の治療法は、酸素、抗生物質
および支持処置（ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ　　ｍｅａｓｕ
ｒｅｓ）から成る。

【０００３】好中球活性化はＡＲＤＳの大多数の症例に
関係していると思われる。ＡＲＤＳ患者からの分泌物で
は弾力線維分解活性が示される。更に、活発な化学走性
および好中球活性化によって形成される好中球の蓄積が
ある。肺血栓内膜摘出手術を受けた患者の１００％が、
再灌流された区域または葉に限局性のＡＲＤＳを発病し
た。

【０００４】したがって、本発明は、哺乳動物、特にヒ
トにおいてＡＲＤＳの予防または治療処置を必要とする
場合に用いるための新規な治療剤であって、４−（４−
クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−トリフ
ルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミドまたはそ
れらの薬学的に容認可能な塩を含むＡＲＤＳの治療剤を
提供する。

【０００５】本発明のもう一つの態様として、４−（４
−クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル
−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−トリ
フルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミドまたは
それらの薬学的に容認可能な塩の、ＡＲＤＳの予防また
は治療処置用薬剤の製造のための使用を提供する。

【０００６】本発明の別の態様として、哺乳動物のＡＲ
ＤＳの予防または治療を必要とする場合の、４−（４−
クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−トリフ
ルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミドまたはそ
れらの薬学的に容認可能な塩を用いる予防法または治療
法を提供する。

【０００７】本発明の更に別の態様として、４−（４−
クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル−
Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−トリフ
ルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミドまたはそ
れらの薬学的に容認可能な塩とＡＲＤＳの予防または治
療用に指示される１種類以上の他の物質とを併用するＡ
ＲＤＳの予防法または治療法を提供する。このような物
質として、制限されないが、抗生物質、気管支拡張薬、
コルチコステロイド、酸素、粘液溶解薬、および粘液流
動薬（ｍｕｃｏｒｈｅｏｌｏｇｉｃ　　ａｇｅｎｔｓ）
が挙げられる。

【０００８】４−（４−クロロフェニルスルホニルカル
バモイル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１
（ＲＳ）−（１−トリフルオロアセチル−２−メチルプ
ロピル）アミド（本明細書中下記で「化合物」と呼ばれ
る）の適当な薬学的に容認可能な塩として、例えば、米
国特許第４，９１０，１９０号明細書で記載されたもの
、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシ
ウム塩など）、アンモニウム塩、および薬学的に容認可
能な陽イオンを与える有機塩基との塩が挙げられる。Ａ
ＲＤＳの予防または治療に用いるための化合物の好まし
い塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩である
。

【０００９】化合物およびその製造は、米国特許第４，
９１０，１９０号明細書に記載されており、それは３（
ＲＳ）−［４−［（４−クロロフェニル）スルホニルア
ミノカルボニル］フェニルカルボニル］−Ｌ−バリル−
Ｎ−［３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）］−Ｌ−プロリンアミドと呼ばれ
たが、現在は、本明細書中前記で与えられた名称が好ま
しい。好ましい酸化体として記載され且つ実施例１０４
および１２１での化合物の製造の最終段階で用いられる
デス・マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）のペリオデ
ィナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）は、ある種の状況で
爆発の危険を引き起こすことがあると認められる。した
がって、ケトンをその対応するアルコールから調製する
ための別の酸化体を用いるのが好ましいことがある。 有用であることができる別の方法として、塩化オキサリ
ル、ジメチルスルホキシドおよび第三アミンの利用（最
もよい結果が酸化剤１０〜２０当量で得られる）；無水
酢酸およびジメチルスルホキシドの利用；塩化メチレン
中の三酸化クロム−ピリジン錯体の利用；およびアルカ
リ性過マンガン酸カリウム溶液の利用が挙げられる。例
えば、化合物は、最後に挙げた酸化体２当量を用いて、
対応するアルコールから収率約６０％で得ることができ
る。

【００１０】使用において、化合物は、一般的には、Ａ
ＲＤＳの予防または治療処置用に通常の薬剤組成物の形
態で、例えば、米国特許第４，９１０，１９０号明細書
に概括的に記載されたように、好ましくは静脈内注射液
として投与される。濃度１０ｍｇ／ｍＬの化合物を含み
且つネブライザで用いるのにまたは注射可能な溶液とし
て適当な溶液を与える処方を、下記の実施例１に記載す
る。用いるのに適当なネブライザは、例えば、ＲＥＴＥ
Ｃ（商標）ネブライザであり、溶液を圧縮空気によって
噴霧するものである。

【００１１】概して、治療剤は、ヒトに対して、例えば
、化合物１〜２０ｍｇ／ｋｇ（特に５〜７ｍｇ／ｋｇ）
の範囲の日用量で静脈内注射によって投与される。 しかしながら、投与される治療剤の用量を、同時療法で
ある治療下のＡＲＤＳの状態および苛酷さ、および治療
を受ける患者の年齢、体重および性別を考慮する周知の
医療行為に従って変更する必要があるということは容易
に理解される。同様に、その化合物のおよそ当量の薬学
的に容認可能な塩も用いることができるということは理
解される。

【００１２】化合物またはそれらの薬学的に容認可能な
塩の、ＡＲＤＳの治療における有用性は、例えば下記の
研究Ａに記載されるように、臨床的または生化学的パラ
メータの向上を測定することができる治療目的の介入試
験で実証することができる。化合物またはそれらの薬学
的に容認可能な塩の、ＡＲＤＳの予防における有用性は
、患者のＡＲＤＳに対する危険を予防するための治療剤
を用い、例えば下記の研究Ｂに記載されるように、ＡＲ
ＤＳを発病した臨床的証拠並びに臨床的または生化学的
パラメータの向上を測定することができる予防目的の試
験で実証することができる。

【００１３】ＡＲＤＳの研究Ａは、成人患者２４人が化
合物または賦形剤（プラシーボ）５〜７ｍｇ／ｋｇ／日
を与えられるように割り当てられて静脈内注射によって
７〜１４日間投与される、無作為でダブルブラインドの
対比研究を用いる介入用試験である。実施例１に記載の
処方は処置群に用いることができ、化合物なしの同様の
処方は賦形剤（対照）群用である。評価される臨床結果
として、死亡率、肺血行力学、および追加酸素必要量が
挙げられる。肺高血圧症などでの生理学的続発症および
肺力学も評価することができる。

【００１４】ＡＲＤＳの研究Ｂは、血栓内膜摘出前に化
合物またはプラシーボ５〜７ｍｇ／ｋｇ／日を静脈内注
射によって３〜４日間投与された患者１０〜２０人で行
なわれる、無作為でダブルブラインドの対比研究計画を
用いる予防用試験である。投薬を手術後３日間〜１週間
続ける。評価される臨床結果として、再灌流された葉で
のＡＲＤＳのＸ線撮影法によるまたは肺血行力学による
証拠が挙げられる。この研究において、患者は、生理学
的測定値または気管支肺胞洗浄液についての生化学的測
定値、例えばタンパク質漏れなどに対して（手術されて
いないもう一方の肺を用いることによる）患者自身の対
照となる。

【００１５】下記の非制限実施例に、本発明によって提
供される治療法で用いるための化合物の典型的な処方を
例示する。

【００１６】

【実施例１】この実施例では、治療剤として記載され、
リン酸緩衝溶液中の強度１０ｍｇ／ｍＬを与え且つネブ
ライザ用溶液または注射可能溶液に適当である４−（４
−クロロフェニルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル
−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（ＲＳ）−（１−トリ
フルオロアセチル−２−メチルプロピル）アミドの処方
を提供する。対応するプラシーボ処方も提供する。調製
された溶液は、好都合な寸法、例えば、５ｍＬのアンプ
ルに密封し且つ使用まで冷却貯蔵するのが好ましい。

【００１７】 　　　　成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
重量／ｍＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍ
ｇ　　　　　　プラシーボ治療剤（１）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
ｍｇ　　　　　　　　−二塩基性リン酸ナトリウム・五
水和物、　　　　１１．９７ｍｇ　　１０．７４ｍｇＵ
ＳＰ 一塩基性リン酸ナトリウム・一水和物、　　　　　　０
．７４ｍｇ　　　　１．２５ｍｇＵＳＰ 塩化ナトリウム、ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４．５０ｍｇ　　　　５．４８ｍｇ１Ｎ−
水酸化ナトリウム溶液または　　　　　　　　　　　　
適量　　　　　　　　　　　　適量０．００５モル一塩
基性リン酸ナト リウム溶液（２） 注射用蒸留水、ＵＳＰ、適量加える　　　　　　　　　
　１．０ｍＬ　　　　　　　　１．０ｍＬ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　（１．０１ｇ）　　　　（１．０１
ｇ）（１）この処方での治療剤の名目濃度は１０ｍｇ／
ｍＬである。製造調整を薬剤物質の純度について行なう
。

【００１８】（２）ｐＨを７．０〜７．５に調整するの
に加えられる。

【００１９】製造法：治療剤 １．　　注射用蒸留水（ＵＳＰ）の必要量の約９０％を
、適当な撹拌装置を備え且つ加熱器／冷却器循環槽に連
結された容器に入れる。

【００２０】２．　　循環槽の温度を３０℃に調整する
。

【００２１】３．　　撹拌を続けながら、必要量の二塩
基性リン酸ナトリウム・五水和物（ＵＳＰ）を加え且つ
溶解するまで撹拌を続ける。

【００２２】４．　　必要量の治療剤を撹拌を続けなが
ら極めて徐々に加える。

【００２３】５．　　溶解するまで約３０分間撹拌を続
けた後、循環槽の温度を２５℃まで下げる。

【００２４】６．　　必要量の一塩基性リン酸ナトリウ
ム・一水和物（ＵＳＰ）を撹拌を続けながら加え且つ溶
解するまで撹拌を続ける。

【００２５】７．　　必要量の塩化ナトリウム（ＵＳＰ
）を撹拌を続けながら加え且つ溶解するまで撹拌を続け
る。

【００２６】８．　　ｐＨを測定し、必要ならば、１Ｎ
−水酸化ナトリウム溶液または０．００５モル一塩基性
リン酸ナトリウム溶液を用いて７．０〜７．５に調整す
る。

【００２７】９．　　バッチを、注射用蒸留水（ＵＳＰ
）を用いて（比重１．０１から計算される）最終重量に
する。

【００２８】１０．　　大部分の溶液を適当な滅菌充填
用容器中に無菌的に濾過する。無菌的にアンプルに充填
し且つ密封する。

【００２９】１１．　　アンプルを漏れ試験し且つ粒状
物質および他の欠陥について目視検査を行なう。

【００３０】製造法：プラシーボ 前記に記載された方法を、段階２、４および５を省略し
且つ温度制御を必要とせずに行なう。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　４−（４−クロロフェニルスルホニル
   カルバモイル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン
   −１（ＲＳ）−（１−トリフルオロアセチル−２−メチ
   ルプロピル）アミドまたはそれらの薬学的に容認可能な
   塩を含む成長したヒトまたは動物の呼吸困難症候群の治
   療剤。
2. 【請求項２】　　薬学的に容認可能な塩が、アルカリ金
   属およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、および
   薬学的に容認可能な陽イオンを与える有機塩基との塩か
   ら選択される請求項１記載の呼吸困難症候群の治療剤。
3. 【請求項３】　　４−（４−クロロフェニルスルホニル
   カルバモイル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン
   −１（ＲＳ）−（１−トリフルオロアセチル−２−メチ
   ルプロピル）アミドのナトリウム塩またはカリウム塩で
   ある請求項１記載の呼吸困難症候群の治療剤。
4. 【請求項４】　　成長したヒト以外の哺乳動物の呼吸困
   難症候群を治療する必要がある場合に、前記の哺乳動物
   に有効量の４−（４−クロロフェニルスルホニルカルバ
   モイル）ベンゾイル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン−１（
   ＲＳ）−（１−トリフルオロアセチル−２−メチルプロ
   ピル）アミドまたはそれらの薬学的に容認可能な塩を投
   与することを特徴とする成長したヒト以外の哺乳動物の
   呼吸困難症候群の治療方法。
5. 【請求項５】　　酸の薬学的に容認可能な塩が、アルカ
   リ金属およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、お
   よび薬学的に容認可能な陽イオンを与える有機塩基との
   塩から選択される請求項４記載の方法。
6. 【請求項６】　　更に、成長したヒト以外の哺乳動物の
   呼吸困難症候群の治療用に指示される別の薬理物質を前
   記の哺乳動物に投与する請求項４または５に記載の方法
   。
7. 【請求項７】　　別の薬理物質が、抗生物質、気管支拡
   張薬、コルチコステロイド、酸素、粘液溶解薬および粘
   液流動薬から選択される請求項６記載の方法。