MXPA01007003A - Nuevo uso del melagatran - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona el uso del melagatran, o un derivado o pro fármaco del mismo aceptablefarmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación.

Description

NUEVO USO DEL MELAGATRAN Campo de la Invención Esta invención se refiere a un nuevo uso del inhibidor de trombina de peso molecular bajo, el melagatran.

Introducción La inflamación es una respuesta protectora localizada producida por las lesiones o la destrucción de los tejidos, lo cual sirve para destruir, diluir o secuestrar tanto el agente perjudicial como el tejido lesionado. La inflamación puede resultar del trauma fisico, la infección, algunas enfermedades crónicas (por ejemplo la psoriasis y las enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide) y/o las reacciones químicas y/o fisiológicas a estímulos externos (por ejemplo como parte de una respuesta alérgica) . Una serie compleja de eventos puede estar involucrada, en la cual los mediadores inflamatorios incrementan el flujo de la sangre y la dilatación de los vasos sanguíneos locales, conduciendo a enrojecimiento y Ref.131052 calor, la exudación de fluidos, conduciendo frecuentemente a hinchazón localizada, migración leucocitica hacia el área inflamada, y dolor. Los tratamientos locales y sistémicos, comunes, de la inflamación, los cuales son empleados típicamente cuando la inflamación es una respuesta inapropiada (por ejemplo en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes), o es molesta y/o inconveniente, incluyen la administración inter alia de los agentes antiinflamatorios no esteroidales (NSAIDs), los analgésicos del opio y los corticosteroides.

Arte Previo La solicitud de patente internacional WO 94/29336 describe un grupo de compuestos que son útiles como inhibidores de las serina proteasas, tales como la trombina y/o las quininogenasas, tales como la calicreina. Los compuestos inhibidores de la trombina están indicados asi como anticoagulantes, y los compuestos inhibidores de la quininogenasa como agentes antiinflamatorios. Uno de los compuestos inhibidores de la trombina que es descrito específicamente en WO 94/29336 es el HOOC-CH2- (R)Cgl-Aze-Pab-H, el cual también es conocido como el melagatran (véase el Ejemplo 1 de WO 94/29336, y la lista de abreviaturas en este documento) . El uso del melagatran en la inhibición de las quininogenasas y por lo tanto en el tratamiento de la inflamación, no es ni mencionado ni sugerido.

Descripción de la Invención Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que el melagatran produce un efecto antiinflamatorio notable, por ejemplo como se describe posteriormente, y por consiguiente puede ser utilizado para tratar la inflamación preferentemente en los pacientes mamíferos, y especialmente en los seres humanos. De acuerdo con un primer aspecto de la invención se proporciona el uso del melagatran, o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación. El término "inflamación" será entendido por aquellos expertos en el arte que incluye cualquier condición caracterizada por una respuesta protectora localizada producida por las lesiones o la destrucción de los tejidos que resulta de cualquiera de las causas mencionadas aqui anteriormente, y la cual se manifiesta por el calentamiento, hinchazón, dolor, enrojecimiento, dilatación de los vasos sanguíneos y/o un flujo de sangre aumentado, la invasión del área afectada por las células blancas de la sangre, la pérdida de la función y/o cualquiera otros síntomas que se sabe que van a estar asociados con la condición inflamatoria. El término se entenderá por lo tanto que incluye inter alia las inflamacies aguda, crónica, ulcerativa, especifica, alérgica y necrótica, asi como todas las otras formas de la inflamación conocidas por aquellos expertos en el arte. El melagatran, y los derivados y los profármacos de los mismos, pueden ser utilizados asi en el tratamiento directo de la inflamación que resulta de las lesiones, de la infección viral o bacteriana, o de una enfermedad caracterizada por la inflamación como uno de sus síntomas. Tales enfermedades incluyen las enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide, la psoriasis, la alergia, el asma, la rinitis, la pancreatitis, la urticaria y el síndrome inflamatorio del intestino. Sin embargo, el melagatran, y los derivados y los profármacos de los mismos, son utilizados preferentemente en el tratamiento de la inflamación en los pacientes con, o en riesgo de contraer, una enfermedad en la cual se desea o se requiere la inhibición de la trombina (véanse, por ejemplo, aquellos listados en la solicitud de patente internacional WO 97/23499), tales como una enfermedad trombótica. Aunque el tratamiento puede ser de los pacientes cuyas enfermedades inflamatorias y trombóticas no están relacionadas, se prefiere que el tratamiento sea de un paciente con una enfermedad trombótica en la cual la inflamación desempeña una parte en la activación o desencadenamiento de la coagulación. Por ejemplo, la inflamación puede surgir en las paredes de los vasos sanguíneos debido a la presencia y/o a la acción de los microbios y/o de los agentes liberados por ésta, el daño fisico, las lesiones ateroscleróticas y otros agentes inductores de la inflamación. Se prefiere que el melagatran, y los derivados y profármacos de los mismos, sean utilizados en el tratamiento de la inflación en pacientes que tienen, o que están en riesgo de tener, un trombo. Para evitar estas dudas, cuando se utilice aqui, el término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la inflamación. Los "derivados aceptables farmacéuticamente" incluyen las sales (por ejemplo las sales de adición acida orgánicas o inorgánicas, no tóxicas, aceptables farmacéuticamente) . El término "profármaco" del melagatran incluye cualquier compuesto que, a continuación de la administración oral o parenteral, es metabolizado in vivo para formar el melagatran (véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 97/23449) . Los profármacos preferidos son aquellos de la fórmula R^C-CH.- (R)Cgl-Aze-Pab-OH (véase la lista de abreviaturas en WO 97/23499), en donde R1 representa alquilo con C_._6 lineal o ramificado (por ejemplo alquilo con C?_ , especialmente metilo, propilo y, particularmente, etilo) y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab. El melagatran, y los derivados y profármacos de los mismos, pueden ser administrados para el suministro sistémico al sitio de la inflamación, o pueden ser administrados para el suministro directamente (localmente) a este sitio, utilizando los medios apropiados de administración que son conocidos por la persona experta. Por consiguiente, de acuerdo con la invención, el melagatran, y los derivados y los profármacos de los mismos, pueden ser administrados de manera oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, tópica, por cualquiera otra ruta parenteral, o por inhalación, en la forma de una preparación farmacéutica que comprende el ingrediente activo en una forma de dosificación aceptable farmacéuticamente. Dependiendo del desorden, y del paciente, que va a ser tratado, asi como de la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas a dosis variables.

Los modos preferidos de suministro son sistémicos. Para el melagatran y los derivados de los mismos, los modos preferidos de administración son parenterales, más preferentemente intravenosos, y especialmente subcutáneos. Para los profármacos del melagatran, los modos preferidos de administración son orales. En el tratamiento terapéutico de los mamíferos, y especialmente los seres humanos, el melagatran y los derivados y profármacos de los mismos pueden ser administrados solos, pero generalmente serán administrados como una formulación farmacéutica mezclada con un auxiliar, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente, el cual puede ser seleccionado con respecto a la ruta propuesta de administración y la práctica farmacéutica estándar. La preparación de las formulaciones adecuadas para su uso en la administración del melagatran, los derivados y los profármacos de los mismos se describe en la literatura, por ejemplo como se describe inter alia en las solicitudes de patente internacional WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 y WO 99/27913, las descripciones de tales documentos se incorporan aqui para referencia. De otra manera, la preparación de las formulaciones adecuadas puede ser lograda de manera no inventiva por la persona experta utilizando las técnicas de rutina. Las cantidades del melagatran, o un derivado o profármaco del mismo, en la formulación, dependerán de la severidad de la condición, y del paciente, que va a ser tratado, asi como del (de los) compuesto (s) el cual (los cuales) van a ser empleados, pero pueden ser determinadas de manera no inventiva por la persona experta. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica para su uso en el tratamiento de la inflamación que comprende una cantidad efectiva del melagatran o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, mezclado con un auxiliar, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. El melagatran, y los derivados y profármacos de los mismos, también pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de la inflamación (por ejemplo los NSAIDs, corticosteroides y los analgésicos), y/u otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la inflamación como uno de sus síntomas. El melagatran, y los derivados y profármacos de los mismos, también pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos los cuales, cuando son administrados, se sabe que ocasionan una inflación como un efecto lateral. Cuando el melagatran, y los derivados y los profármacos de los mismos, son "combinados" con otros agentes terapéuticos de esta manera, los ingredientes activos pueden ser administrados conjuntamente en la misma formulación, o administrados separadamente (de manera simultánea o secuencial) en diferentes formulaciones. Las dosis adecuadas del melagatran, los profármacos y los derivados de los mismos, en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de los pacientes mamíferos, especialmente el ser humano, son aquellos que dan una concentración del plasma promedio en el intervalo de 0.01 a 5 µmoles/1. En cualquier caso, el médico, o la persona experta, será capaz de determinar la dosificación real la cual será más adecuada para un paciente individual, la cual es probable que varié con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso promedio, pueden existir, por supuesto, casos individuales en donde sean necesarios intervalos de dosificación más grandes o más reducidos, y estas están dentro del alcance de esta invención. La persona experta también apreciará que el melagatran, o un derivado o profármaco del mismo, puede ser administrado en una dosis apropiada sobre una base "como se requiera o a petición" (es decir como sea necesaria o deseable) . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento de la inflamación el cual comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente del melagatran, o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento. El uso y el método descritos aqui pueden tener la ventaja de que, en el tratamiento de la inflamación, el melagatran y los derivados y los profármacos de los mismos pueden no poseer las desventajas de los agentes antiinflamatorios conocidos. El uso y el método descritos aqui también pueden tener la ventaja de que el melagatran y los derivados y los profármacos de los mismos pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, tener un intervalo más amplio de actividad que, ser más potentes que, producir menos efectos laterales que, ser absorbidos más fácilmente que, o que los mismos pueden tener otras propiedades farmacológicas útiles sobre, los compuestos conocidos en el arte previo para el tratamiento de la inflamación. La invención es ilustrada, pero no está limitada de ninguna manera, por el siguiente ejemplo.

Ejemplo 1 Grupos de cinco ratas Char River CD macho en el intervalo de peso de 180 a 240 g fueron utilizados. A su llegada, las ratas fueron alojadas en habitaciones de medio ambiente controlado y alimentadas con una dieta estándar durante al menos una semana antes de su uso. Las ratas fueron mantenidas en ayuno toda la noche antes de la prueba, aunque se agregó agua ad libi tum. Se hizo una marca sobre la articulación del tobillo de cada rata, el dia antes de la prueba, para indicar en donde tiene que ser medido el volumen de la pata. Los compuestos se compusieron en el vehículo apropiado para la dosificación por medio de las rutas ya sea subcutánea (s.c.), intravenosa (i.v.) u oral (p.o.). El melagatran fue dosificado en agua (20 µmoles/kg) cuando se administra p.o., y en una solución salada, y en ciclodextrina (40 %), cuando se administra s.c. (0.7 a 2 µmoles/kg). Los fármacos fueron administrados en un volumen de la dosis de 5 ml/kg de peso corporal para la dosificación p.o. o 1 a 2 ml/kg de peso corporal para la dosificación s.c. Las ratas de control recibieron el volumen equivalente del vehículo. Una solución al 1 % del carragenano en la solución salada fue preparada el dia previo a la prueba. El carragenano fue suspendido en una solución salada y agitado vigorosamente sobre un agitador magnético durante una hora. La solución fue almacenada a 4 °C hasta que se requiera. Treinta minutos después de la dosificación, cada rata fue inyectada s.c. en la región plantar de la pata trasera izquierda con 0.1 ml de carragenano al 1 %. Para reducir tanto las molestias para la rata como la variabilidad en la prueba, las ratas fueron alojadas en un lecho de pedacitos de madera sobre jaulas de fondo fuerte o sólido. Las ratas tuvieron acceso a una solución de glucosa al 5 % de principio a fin de la duración de la prueba. Los volúmenes de las patas fueron medidos utilizando un pletismógrafo acuoso, la salida es exhibida utilizando un voltímetro digital y registrada utilizando un programa Mac-Lab. El pletismógrafo fue calibrado utilizando bloques de 2 ml y 4 ml de la masa antes de la primera, y de la última, mediciones en cada instante del tiempo. Los volúmenes de las patas fueron medidos antes de la dosificación y hasta 6 horas después de la inyección subplantar del carregenano. El incremento en el volumen de las patas para cada rata fue calculado utilizando la diferencia entre el volumen de la pata individual en el tiempo cero, y en los diversos instantes del tiempo. La inhibición producida por un tratamiento fue expresada como una inhibición del porcentaje del incremento absoluto promedio en el volumen de la pata en los animales tratados comparado con los animales de control. La indometacina a 10 mg/kg p.o. fue incluida siempre como un estándar interno. Si la indometacina dio menos de 30 % de inhibición a las 4 horas, entonces la prueba fue considerada no válida. Un número de compuestos estándares fue probado y los resultados mostrados en la Tabla 1.

Tabla 1 Cuando el melagatran fue administrado oralmente (20 µmoles/kg) en agua 30 minutos previo a la inyección subplantar del carragenano, fue ineficaz para la inhibición del edema de la pata hasta 6 horas después de la dosificación. Cuando se administra s.c. en ciclodextrina (2 µmoles/kg) se observó una inhibición del 29 % del edema en 1 hora (Tabla 2) .

Tabla 2 Cuando el melagatran fue administrado en una solución salada a una dosis de 24 µmoles/kg s.c., se observó una inhibición del 39 % del edema después de 1 hora (Tabla 3).

Tabla 3 Este descubrimiento fue investigado adicionalmente, con el melagatran que es administrado en la solución salada a las dosis de 0.7, 1.4 y 2 µmoles/kg s.c., 30 minutos previo a una inyección subplantar del carragenano, con el edema de la pata que es medido a l, 1.5, 2 y 3 puntos o instantes del tiempo. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Debido a la corta duración de este experimento, los controles de la indometacina no fueron incluidos. Se puede observar claramente que el melagatran inhibió el edema de la pata de una manera tanto dependiente de la dosis, como dependiente del tiempo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso del melagatran, o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación.
2. 2. El uso del melagatran, o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento antiinflamatorio.
3. 3. El uso del melagatran, o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en el tratamiento de la inflamación.
4. 4. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el tratamiento es de la inflamación en pacientes con, o que estén en riesgo de contraer, una enfermedad en la cual la inhibición de la trombina es deseable o requerida.
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la enfermedad es una en la cual la inflamación desempeña una parte en la activación de la coagulación
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde el paciente tiene, o está en riesgo de la formación de, un trombo.
7. 7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el profármaco es de la fórmula en donde R1 representa alquilo con C_.-6 lineal o ramificado y el grupo OH reemplaza uno de los hidrógenos de amidino en Pab.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 representa metilo, etilo o propilo.
9. 9. Una combinación de fármacos, caracterizada porque comprende el melagatran, o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, y otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de la inflamación.
10. 10. Una combinación de fármacos, caracterizada porque comprende melagatran, o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, y otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la inflamación como uno de sus síntomas.
11. 11. Una combinación de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizada porque el otro agente terapéutico es un NSAID, un corticosteroide o un analgésico.
12. 12. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada porque el melagatran, el derivado o el profármaco del mismo, es combinado con otro agente terapéutico conjuntamente en la misma formulación.
13. 13. Una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizada porque el melagatran, el derivado o el profármaco del mismo, y el otro agente terapéutico, son administrados separadamente (de manera simultánea o secuencial), en las diferentes formulaciones. NUEVO USO DEL MELAGATRAN RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona el uso del melagatran, o un derivado o profármaco del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para" el tratamiento de la inflamación.