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Diese Erfindung beschreibt ein neues therapeutisches Mittel und insbesondere die
Verwendung von
4-(4-Chlorphenylsulfonylcarbamoyl)benzoyl-L-valyl-L-prolin-1(RS)-(1-trifluoracetyl-2-methylpropyl)amid oder eines phaazeutisch verträglichen Salzes davon bei
der Prophylaxe oder Behandlung der akuten respiratorischen Insuffizienz (nachstehend
ARDS). (Obwohl das therapeutische Produkt hier als 1(RS) bezeichnet wird, umfaßt die hier
beschriebene Erfindung ein beliebiges Verhältnis des 1(R)- und 1(S)-Isomers der vorstehend
erwähnten Verbindung oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon.)
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ARDS ist eine Hauptursache der Morbidität (160000-300000 Fälle pro Jahr in
USA) und Mortalität (70-90 % Mortalität) ohne wirksame Therapie. ARDS ist der letzte
gemeinsame Weg mehrerer akuter Verletzungen, die sich von einer massiven Transfusion über
neurologische Verletzungen bis zu Blutvergiftung erstrecken. Eine Lungenverletzung
manifestiert sich als häufig hämorrhagisches Lungenödem mit normalem linksseitigem Herzdruck
(daher nicht-kardiogenes Lungenödem). Die gegenwärtige Therapie besteht aus Sauerstoff,
Antibiotika und unterstützenden Maßnahmen.
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Eine Aktivierung von Neutrophilen scheint an der Mehrzahl der Fälle von ARDS
beteiligt zu sein. Es ist eine elastolytische Aktivität in den Sekreten von Patienten mit ARDS
feststellbar. Es liegt auch eine Akkumulierung von Neutrophilen vor, die mit einer raschen
Chemotaxie und Aktivierung der Neutrophilen übereinstimmt. Einhundert Prozent der
Patienten, die eine Lungenthromboendarteriektomie durchmachten, entwickelten eine in dem
erneut durchbluteten Segment oder Lappen lokalisierte ARDS.
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Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein neues therapeutisches Mittel zur
Verwendung bei der prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von ARDS in Säugern,
im besonderen Menschen, die es benotigen, bereit, wobei das Produkt
4-(4-Chlorphenylsulfonylcarbamoyl)benzoyl-L-valyl-L-prolin-1(RS)-(1-trifiuoracetyl-2-methylpropyl)amid oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfaßt.
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Als eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird die Verwendung von 4-(4-
Chlorphenylsulfonylcarbamoyl)benzoyl-L-valyl-L-prolin-1(RS)-(1-trifluoracetyl-2-methylpropyl)amid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines
Arzneimittels
zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von ARDS bereitgestellt.
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Als eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren der
Prophylaxe oder Behandlung von ARDS in Säugern, im besonderen Menschen, die es benötigen, mit
4-(4-Chlorphenylsulfonylcarbamoyl)benzoyl-L-valyl-L-prolin-1(RS)-(1-trifluoracetyl-2-methylpropyl)amid oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon bereitgestellt.
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Als noch eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird ein Verfahren der
Prophylaxe oder Behandlung von ARDS mit
4-(4-Chlorphenylsulfonylcarbamoyl)benzoyl-L-valyl-L-prolin-1(RS)-(1-trifluoracetyl-2-methylpropyl)amid oder einem pharmazeutisch
verträglichen Salz davon in Kombination mit einem oder mehreren weiteren zur Prophylaxe oder
Behandlung von ARDS indizierten Mitteln bereitgestellt. Diese Mittel umfassen, sind jedoch
nicht beschränkt auf Antibiotika, Bronchodilatatoren, Cortikosteroide, Sauerstoff, Mukolytika
und mukorheologische Mittel.
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Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze des
4-(4-Chlorphenylsulfonylcarbamoyl)benzoyl-L-valyl-L-prolin-1(RS)-(1-trifluoracetyl-2-methylpropyl)amids (nachstehend
als "die Verbindung" bezeichnet) umfassen zum Beispiel die in dem U.S.-Patent 4910190
beschriebenen, zum Beispiel Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze (wie Natrium-, Kalium-,
Calcium- oder Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen, die ein
pharmazeutisch verträgliches Kation ergeben. Ein bevorzugtes Salz der Verbindung zur
Verwendung zur Vorbeugung oder Behandlung von ARDS ist zum Beispiel ein Natrium- oder
Kaliumsalz.
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Die Verbindung und ihre Herstellung sind in dem U.S.-Patent 4910190
beschrieben, in dem sie als
3(RS)-[4-[(4-Chlorphenyl)sulfonylaminocarbonyl]phenylcarbonyl]-L-valyl-N-[3-(1,1,1-trifluor-4-methyl-2-oxopentyl)]-L-prolinamid bezeichnet wurde, wobei jedoch
jetzt der vorstehend angegebene Name bevorzugt wird. Es wird angemerkt, daß Dess-Martin-
Periodinan, das als das bevorzugte Oxidationsmittel beschrieben und in dem Endschritt zur
Herstellung der Verbindung in den Beispielen 104 und 121 verwendet wird, unter bestimmten
Umständen eine explosive Gefahr darstellen kann. Folglich kann die Verwendung eines
alternativen Oxidationsmittels zur Herstellung des Ketons aus dem entsprechenden Alkohol
bevorzugt sein. Alternative Verfahren, die verwendet werden können, umfassen die
Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und eines tertiären Amins (wobei die besten
Ergebnisse mit 10-20 Äquivalenten des Oxidationsmittels erhalten werden); die Verwendung
von Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid; die Verwendung eines
Chromtrioxidpyridinkomplexes in Methylenchlorid; und die Verwendung einer alkalischen
Kaliumpermanganatlösung. Die Verbindung kann zum Beispiel unter Verwendung von zwei Äquivalenten des
letztgenannten Oxidationsmittels aus dem entsprechenden Alkohol in annähernd 60 %iger
Ausbeute erhalten werden.
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Bei der Verwendung wird die Verbindung im allgemeinen zur prophylaktischen
oder therapeutischen Behandlung von ARDS in Form eines herkömmlichen Arzneimittels,
zum Beispiel wie allgemein in dem U.S.-Patent 4910190 beschrieben, und bevorzugt als
intravenöse Injektion verabreicht. Eine Formulierung, die eine Lösung bereitstellt, die eine
Konzentration von 10 mg/ml der Verbindung enthält und zur Verwendung mit einem Zerstäuber
oder als injizierbare Lösung geeignet ist, wird nachstehend in Beispiel 1 beschrieben. Ein zur
Verwendung geeigneter Zerstäuber ist zum Beispiel ein RETEC -Zerstäuber, in dem die
Lösung mit komprimierter Luft zerstäubt wird.
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Im allgemeinen wird das therapeutische Mittel in einer täglichen Dosis im Bereich
von zum Beispiel 1 bis 20 mg/kg (im besonderen 5 bis 7 mg/kg) der Verbindung Menschen
intravenös verabreicht. Man kann jedoch leicht verstehen, daß eine Änderung der Dosis des
therapeutischen Produkts, das nach der allgemein bekannten medizinischen Praxis verabreicht
wird, erforderlich sein kann, um die Art und Schwere der zu behandelnden APDS, eine
gleichzeitige Therapie und das Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten, der die
Behandlung erfährt, zu berücksichtigen. Man versteht entsprechend, daß im allgemeinen auch
äquivalente Mengen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes der Verbindung verwendet
werden können.
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Der Nutzen der Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon
bei der Behandlung von ARDS kann in einer therapeutischen Interventionsstudie, zum
Beispiel wie nachstehend in der Untersuchung A beschrieben, in der eine Verbesserung der
klinischen oder biochemischen Parameter gemessen werden kann, gezeigt werden. Der Nutzen der
Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Vorbeugung von
ARDS kann in einem prophylaktischen Versuch unter Verwendung des therapeutischen
Mittels zur Prophylaxe bei Patienten mit einem Risiko für ARDS, zum Beispiel wie in der
Untersuchung B nachstehend beschrieben, in der die klinischen Anzeichen des Auftretens von
ARDS sowie eine Verbesserung der klinischen und biochemischen Parameter gemessen
werden können, gezeigt werden.
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Die Untersuchung A von ARDS ist eine Interventionsstudie unter Verwendung
einer randomisierten, doppelblinden, parallelen Untersuchung an 24 erwachsenen Patienten, die
für die Aufnahme von 5 bis 7 mg/kg/Tag der Verbindung oder eines Trägers (Plazebo)
bestimmt waren, die (der) 7 bis 14 Tage durch intravenöse Infusion verabreicht werden soll.
Eine wie in Beispiel 1 beschriebene Formulierung kann für die Behandlungsgruppe und eine
ähnliche Formulierung ohne die Verbindung für die Trägergruppe (Kontrolle) verwendet
werden. Klinische Ergebnisse, die bewertet werden, umfassen die Mortalität,
Lungenhämodynamik und den zusätzlichen Sauerstoffbedarf. Physiologische Folgeerscheinungen, wie
Lungenhochdruck und Lungenmechanik können auch beurteilt werden.
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Die Untersuchung B von ARDS ist eine prophylaktische Studie unter Verwendung
eines randomisierten, doppelblinden, parallelen Untersuchungsmusters, das an 10-20
Patienten durchgeführt werden soll, denen 3 bis 4 Tage vor einer Lungenthromboendarteriektomie
5-7 mg/kg/Tag der Verbindung oder eines Plazebos intravenös verabreicht wurden. Die
Dosierung wird 3 Tage bis 1 Woche postoperativ fortgesetzt. Klinische Ergebnisse, die bewertet
werden, umfassen röntgenographische oder lungenhämodynamische Anzeichen von ARDS in
den erneut durchbluteten Lappen. In dieser Untersuchung fungieren die Patienten für
physiologische Messungen oder hinsichtlich einer bronchoalveolaren Spülflüssigkeit für
biochemische Messungen, wie zum Beispiel einen Proteinaustritt, als ihre eigenen Kontrollen (durch
die Verwendung der anderen, nicht-operierten Lunge).
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Das folgende nicht-einschränkende Beispiel veranschaulicht eine typische
Formulierung der Verbindung zur Verwendung in dem durch die Erfindung bereitgestellten
Behandlungsverfahren.
Beispiel 1
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Dieses Beispiel stellt eine Formulierung des als THERAPEUTISCHES MITTEL
aufgeführten
4-(4-Chlorphenylsulfonylcarbamoyl)benzoyl-L-valyl-L-prolin-1(RS)-(1-trifluoracetyl-2-methylpropyl)amids bereit, die eine Konzentration von 10 mg/ml in
phosphatgepufferter Kochsalzlösung bereitstellt und für eine Zerstäuberlösung oder für eine injizierbare
Lösung geeignet ist. Eine entsprechende PLAZEBO-Formulierung wird auch bereitgestellt. Die
hergestellten Lösungen werden bevorzugt in Ampullen geeigneter Größe, zum Beispiel 5 ml,
versiegelt und bis zur Verwendung unter Kühlung aufbewahrt.
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(1) Die Nennkonzentration des THERAPEUTISCHEN MITTELS in dieser Formulierung
beträgt 10 mg/ml. Die Reinheit der Arzneistoffsubstanz wird bei der Herstellung eingestellt.
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(2) Zugegeben zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,0-7,5
HERSTELLUNGSANWEISUNGEN: THERAPEUTISCHES MITTEL
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1. Annähernd 90 % der erforderlichen Menge an Wasser zur Injektion, USP werden in
einen Behälter gefüllt, der mit einer geeigneten Rührvorrichtung ausgestattet und mit
einem Heiz-/ Kühl-Umwälzbad verbunden ist.
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2. Die Temperatur des Umwälzbades wird auf 30ºC eingestellt.
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3. Die erforderliche Menge an dibasischem Natriumphosphat, Heptahydrat, USP wird
unter kontinuierlichem Rühren eingefüllt, und es wird bis zur Auflösung weiter gerührt.
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4. Die erforderliche Menge an THERAPEUTISCHEM PRODUKT wird unter
kontinuierlichem Rühren sehr langsam eingefüllt.
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5. Annähernd 30 Minuten wird bis zur Auflösung weiter gerührt, und anschließend die
Temperatur des Umwälzbades auf 25ºC erniedrigt.
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6. Die erforderliche Menge an monobasischem Natriumphosphat, Monohydrat, USP wird
unter kontinuierlichem Rühren eingefüllt, und es wird bis zur Auflösung weiter gerührt.
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7. Die erforderliche Menge an Natriumchlorid, USP wird unter kontinuierlichem Rühren
eingefüllt, und es wird bis zur Auflösung weiter gerührt.
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8. Der pH-Wert wird gemessen, und, falls erforderlich, mit 1 N Natriumhydroxidlösung
oder einer 0,05 M Lösung von monobasischem Natriumphosphat auf 7,0 bis 7,5
eingestellt.
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9. Der Ansatz wird mit Wasser zur Injektion, USP auf das Endgewicht (berechnet aus der
relativen Dichte von 1,01) eingestellt.
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10. Die Masselösung wird keimfrei in einen geeigneten, sterilisierten Füllbehälter filtriert.
Die Ampullen werden keimfrei gefüllt und versiegelt.
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11. Testampullen werden entleert und visuell auf Feststoffteilchen und weitere Mängel
untersucht.
HERSTELLUNGSANWEISUNGEN: PLAZEBO
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Das vorstehend aufgeführte Verfahren wird unter Weglassung der Schritte 2, 4 und
5 und ohne die Notwendigkeit einer Temperaturregelung durchgeführt.