FI87140C - Foerfarande foer framstaellning av ett ifosfamidlyofilisat - Google Patents

Description

1 87140

Menetelmä ifosfamidilyofilisaatin valmistamiseksi

Vaikuttavan aineen ifosfamidin kemiallinen nimi on 3-(2-kloorietyyli)-2-(kloorietyyliamino)tetrahydro-2H-5 1,3,2-oksatsafosforiini-2-oksidi CH-j-CH-j-C l I 2 2

Cl-CH,-CH--NH N-CH, 2 2 \ / /\ ^ 2 10 s 0- CH2

Ifosfamidi kuten syklofosfamidi kuuluu oksatsafos-foriinien kemialliseen ryhmään ja sitä käytetään terapeuttisesti kasvainsairauksien hoidossa.

15 Ifosfamidi on valkoinen, kiteinen jauhe, jonka su lamispiste on 48 - 51°C ja joka on voimakkaasti hygroskooppinen. Ifosfamidi alkaa sintrautua jo sulamispisteensä alapuolella ja se on siten varastoitava mahdollisimman matalassa lämpötilassa (huoneen lämpötilassa ja tä-20 tä matalammassa lämpötilassa). Myös kosketusta ilmankosteuden kanssa on vältettävä mahdollisimman tarkoin.

Ifosfamidin liukoisuus veteen on n. 10 paino-%, mutta vesiliuoksen pysyvyys on kuitenkin rajallinen (mak-simaalisti 3-4 tuntia 20 - 22°C:ssa tai 36 tuntia 4 -25 6°C:ssa).

Ifosfamidi annetaan pelkästään parenteraalisti. Ruiskeampullit sisältävät 200 - 5 000 mg ifosfamidia ste-riilikidemassan muodossa, joka ennen käyttöä liuotetaan ruiskeveteen siten, että maksimikonsentraatio on 4 %. Tä-30 mä liuos voidaan ruiskuttaa laskimoon. Käytettäessä lyhytaikaisena laskimoinfuusiona ifosfamidiliuos liuotetaan 500 ml:aan Ringerin liuosta tai vastaavia infuusionestei-tä. Infuusion kesto on n. 30 minuuttia, mahdollisesti 1-2 tuntia. 24 tunnin infuusiota varten ifosfamidiliuos liuo-35 tetaan esim. yhteensä 3 litraan 5-%:ista dekstroosi-keit-tosuolaliuosta.

2 87140

Ifosfamidin valmistukseen ja työstöön liittyy monenlaisia ongelmia. Steriilin, kiteytetyn ifosfamidin valmistuksessa saadaan tuote, jonka fysikaalinen rakenne vaih-telee. Juoksevuuden vaihtelut haittaavat erityisen suu-5 ressa määrin ampullien täyttötarkkuutta.

Hygroskooppisuus ja matala sulamispiste ovat ifosfamidin työstön lisähaittoja. Pitkähkön varastoinnin aikana steriilikidemassa sintrautuu ja liukenemisnopeus pienenee. Ifosfamidin sintrautumisasteen kasvaessa pienenevät myös 10 ifosfamidin kyky liueta kirkkaana ja liuoksen pH-arvo ja samalla tapahtuu liuoksen kellastumista. Tämä tekee terapeuttisen käytön yleensä mahdottomaksi.

Niinpä keksinnön tehtävänä on tarjota ifosfamidi muodossa, joka omaa parantuneita ominaisuuksia, kuten pa-15 rantuneen pysyvyyden, varastoitavuuden, annosteltavuuden ja liukoisuuden, jonka käyttö on helpompaa ja joka sopii erityisesti ruiskeliuosten valmistukseen.

Nyt on yllättäen havaittu, että voidaan poistaa tähänastiset haitat ja vaikeudet, jotka ovat liittyneet 20 ifosfamidin käsittelyyn ja varastointiin, käyttämällä määrättyä ifosfamidilyofilisaattia. Erityisen yllättävää on se, että keksinnön mukaisesti valmistetun ifosfamidilyof ilisaatin lämpöpysyvyys on parempi kuin ifosfamidin, joka on tähän saakka pakattu kuivana ampulleihin.

25 Ifosfamidi, joka on pakattu kuivana, tummuu vähi tellen jo yhden kuukauden varastoinnin jälkeen 40°C:ssa; kahden kuukauden kuluttua ampullin sisältö on sintrautu-nut ja värjäytynyt keltaiseksi. Varastointilämpötilassa 55°C kuivana täytetty ifosfamidi on jo neljän vuorokauden 30 kuluttua sulanut.

Tähän verrattuna keksinnön mukaisesti valmistetussa ifosfamidilyofilisaatissa ei yllä mainituissa varastointiolosuhteissa ole tapahtunut ifosfamidin värjäytymistä eikä konsistenssin muutosta.

35 Ampulliin kuivana pakattuun ifosfamidiin verrattu na ifosfamidilyofilisaatin liukenemisnopeuskin on paran- li 3 87140 tunut selvästi. Lyofilisaatti liukenee liuotinta lisättäessä heti varastointiajasta riippumatta, mutta ruiske-ampulleja, jotka sisältävät kuivaa ifosfamidia, on ravisteltava voimakkaasti 0,5 - 3 minuuttia liuottimen lisäämi-5 sen jälkeen. Jollei ifosfamidi tällä tavoin liukene täysin ja välittömästi, mitä ei tapahdu pitkähkön ajan varastoiduilla ruiskeampulleilla, saattaa jopa olla tarpeen seisottaa liuosta muutama minuutti. Tämä hankaloittaa valmisteen kliinistä käyttöä.

10 Steriilikidemassaan verrattuna ifosfamidilyofili- saatin liukoisuus on optimaalinen jopa monenkin vuoden varastoinnin jälkeen. Ampulleihin kuivana täytetty ifosfamidi (eli puhdas ifosfamidikidemassa) on lisäksi paljon arempi ilmankosteudelle kuin lyofilisaatti. Niinpä kuiva-15 na ampulleihin täytetty ifosfamidi nesteytyy jo suhteellisessa kosteudessa alle 75 %, kun taas lyofilisaatti jopa 100 %:n suhteellisessa ilmankosteudessa tosin kostuu, mutta säilyttää ulkoisen muotonsa.

Steriilikidemassalla täytettäessä hiukkas- tai 20 mikrobikontaminaation vaara on huomattavasti suurempi kuin lyofilisaatiliä.

Ifosfamidilyofilisaatin valmistuksessa liuos sterii-lisuodatetaan sen sijaan vasta välittömästi ennen lisäämistä ruiskeampulleihin. Steriilikidemassalla täyttöön 25 verrattuna tämä on mikrobiologisesti turvallisempaa. Myös hiukkasepäpuhtaudet, joita on joskus syytä epäillä esiintyvän kuivatäytössä, voidaan varmemmin välttää suodattamalla liuos.

Ifosfamidin lyofilisointi ei johda vain tuotteen 30 paranemiseen, vaan on myös halvempi tapa kuin täyttö steriilikidemassalla.

On havaittu, että vain keksinnön mukaisella menetelmällä, jossa käytetään heksitolia, kuten mannitolia, saadaan parannettu ifosfamidilyofilisaatti. Lyofilisaat-35 tia ei saada, jos siihen sekoitetaan keittosuolaa, kuten 4 87140 on tapana täytettäessä ampulleja muilla kuivilla oksatsa-fosforiineilla.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä vaatimuksessa 1 esitetään. Kylmäkuivataan esim.

5 ifosfamidin vesiliuos, joka sisältää 1-13 paino-% ifosfa-midia ja 0,1 - 17 paino-osaa heksitolia fosfamidin paino-osaa kohti. Tämä vesiliuos sisältää edullisesti 5-12 paino-%, erityisesti 8-10 paino-% ifosfamidia.

Pelkän vesiliuoksen asemesta voidaan käyttää myös 10 vastaavia etanoli-vesiliuoksia (tällaisen liuoksen etano-liosuus on 45 paino-%:iin saakka, esim. 1 - 20 % etanolia). Tällaisissa tapauksissa etanoli poistetaan mikäli mahdollista ensin varovasti vakuumissa ennen jäljelle jäävän jään sublimointia. Olosuhteet ensin tapahtuvassa etanolin-15 poistossa ovat esim. paine 5 x 10 mbar ja lämpötila -25°C, joka ensin kohoaa 10 tunnin aikana -5°C:seen ja kohotetaan sitten +22°C:seen. Tarkemmin ottaen nämä olosuhteet riippuvat ruiskeampulleissa olevan tuotteen kerroskorkeudesta ja olosuhteita on vaihdeltava tämän mukaan. 20 Tämän vesi- tai vesi-etanoliliuoksen heksitolimäärä on yleensä 1 - 17, edullisesti 3 - 12 ja erityisesti 5-9 paino-%. Heksitolin määrä ifosfamidin paino-osaa kohti on 0,1 - 17, edullisesti 0,1 - 2,5 ja erityisesti 0,6 - 0,8 paino-osaa heksitolia ifosfamidin yhtä paino-osaa kohti.

25 Heksitolina tulevat kysymykseen mannitoli, glusitoli, sorbitoli, esim. D-sorbitoli, dulsitoli, allitoli, altri-toli (esim. D- ja L-altritoli), iditoli (esim. D- ja L-iditoli), näiden optisesti aktiiviset muodot (D- tai L-muoto) sekä vastaavat rasemaatit. Erityisesti käytetään 30 mannitolia, kuten D-mannitolia, L-mannitolia, DL-mannito-lia, sorbitolia ja/tai dulsitolia ja näistä edullisesti D-mannitolia. Heksitolina voidaan myös käyttää mainittujen heksitolien seoksia, esim. mannitolin ja sorbitolin ja/tai dulsitolin seoksia. Koska dulsitolin liukoisuus ve-35 teen on pienempi kuin esim. mannitolin, dulsitolin pitoisuus vesiliuoksessa ei saa olla suurempi kuin esim.

t.

5 87140 3 paino-%. Mutta mannitoli ja sorbitoli voidaan sekoittaa kaikissa suhteissa.

Heksitolin lisäksi voidaan lisätä muita tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita, kuten glysiiniä, laktoosia, 5 polyvinyylipyrrolidonia, glukoosia, fruktoosia, albumiinia ja vastaavia täyteaineita. Tällaisten aineiden kokonaismäärä liuoksessa, joka aiotaan kylmäkuivata, on esim.

0 - 16,9 paino-osaa, esim. 0,1 - 7 paino-osaa ifosfamidin yhtä paino-osaa kohti. Valmiissa lyofilisaatissa tällais-10 ten apuaineiden kokonaismäärä voi olla 16,9 paino-osaan sakka heksitolin yhtä paino-osaa kohti. Tällaisten apuaineiden määrä riippuu tarkemmin ottaen käytettävästä hek-siittimäärästä siten, että heksitolin ja muiden tämänkaltaisten apuaineiden kokonaismäärä valmiissa lyofilisaa-15 tissa saa olla enintään 17 paino-osaa ifosfamidin yhtä paino-osaa kohti. Jos lyofilisaatissa on vain 0,1 paino-osaa heksitolia, voi muita apuaineita olla 16,9 paino-osaan saakka; jos heksitolin määrä on esim. 8,5 paino-osaa, voi muiden apuaineiden määrä olla esim. 8,5 paino-osaan 20 saakka laskettuna ifosfamidin yhtä paino-osaa kohti.

Kylmäkuivattavan liuoksen valmistamiseksi otetaan n. 70 - 83 %, edullisesti 80 % tarvittavasta vesi- tai etanoli-vesimäärästä ja siihen liuotetaan vastaava määrä ifosfamidia ja mannitolia peräkkäin (eli ensin ifosfamidi 25 ja sitten mannitoli) jatkuvasti sekoittaen tai jatkuvasti ravistellen. Täydellisen liukenemisen jälkeen täytetään lopulliseen tilavuuteen ja mitataan pH-arvo. Laimentamisen jälkeen tämän liuoksen pH-arvon on oltava esim. 4-7. Valmistetaan edullisesti 4-%:inen ifosfamidiliuos.

30 Sitten näin saatu ifosfamidiliuos steriloidaan suodattamalla se tavanomaisten mikrobeja pidättävien suodattimien läpi ja liuoksella täytetään sitten ruiskeval-mistesäiliöitä. Aika, joka on kulunut ennen täyttöä ruis-kesäiliöihin ja joka käsittää myös liuoksen valmistukseen 35 kuluneen ajan, ei saa ylittää 3-4 tuntia, jos lämpötilana on huoneen lämpötila (18 - 22°C). Jos tämän jälkeistä 6 87140 kylmäkuivausta ei voida suorittaa välittömästi, tällaista liuosta voidaan säilyttää, valinnaisesti myös lisättynä ruiskesäiliöihin, esim. 36 tuntiin saakka matalassa lämpötilassa, esim. lämpötilassa -5 - +10°C, edullisesti 5 +4 - +6°C, ennen kylmäkuivausta.

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan siten, että näin saadulla ifosfamidivesiliuoksella täytetään ruiskevalmistesäiliöitä, esim. ampulleja tai muita lasi-astioita ja liuos kylmäkuivataan.

10 Steriloinnissa käytetään tavanomaisia mikrobeja pidättäviä suodattimia, esim. tavanomaisia bakteerisuodat-timia, joiden huokoskoko on n. 0,2 ^um.

Käytetyt lasiastiat ja ampullit steriloidaan tavalliseen tapaan ennen käyttöä.

15 Käytetyn heksitolin (edullisesti mannitolin, eri tyisesti D-mannitolin) on täytettävä brittiläisen farmakopean 1980 vaatimukset.

Käytetyn heksitolin on oltava mahdollisimman pyro-geeniton (pyrogeenit ovat bakteerien muodostamia, kuumet-20 ta aiheuttavia endotoksiineja). Tämä koskee myös itse ifosfamidia. Pyrogeenit poistetaan tai tuhotaan tavalliseen tapaan (esim. siten, että tehoaineliuosta käsitellään aktiivihiilellä ennen sterilointisuodatusta). Käytetyn ruiskeveden on samoin oltava steriiliä ja pyrogeeni-25 tonta ja täytettävä vaatimukset teoksessa Deutsches

Arzneibuch, 9. painos 1986. Ruiskeastioina käytetään so-pivimmin astioita, jotka on valmistettu putkilasista tai sulattolasista, hydrolyyttinen luokka III (esim. 10 R, 30 R ja 50 H) (tätä koskevaa kirjallisuutta: Deutsches 30 Arzneibuch, 9. painos 1986, s. 161 - 164 ja DIN-normi 58366, osat 1 ja 5).

Lisäksi on ruiskeastioiden ja muiden apuvälineiden, kuten kumitulppien ja kapselisulkimien täytettävä vaatimukset DlN-normeissa 58366, osat 2 ja 3, sekä 58367, 35 osa 1.

7 87140

Kylmäkuivattavien ifosfamidiliuosten määrä kussakin säiliössä (ampullissa) tai muussa ruiskevalmisteelle sopivassa säiliössä on esim. 1 - 500, edullisesti 1 - 250 ja erityisesti 2-50 ml. Säiliöt on kussakin tapauksessa 5 mitoitettava siten, että niiden sisältämä lyofilisaatti voidaan myöhemmin liuottaa suurempaan määrään nestettä. Niinpä niiden tilavuuden on yleensä oltava riittävä käyttövalmiin liuoksen valmistamiseksi, jonka tilavuus on n.

2-5, edullisesti 2 - 4 ja erityisesti 2 - 2,5 kertaa 10 suurempi kuin lyofilisaattiliuoksen alkuperäinen täyttö-tilavuus .

Kuten edellä jo mainittiin, jokainen ampulli tai jokainen lasiastia täytetään edullisesti ifosfamidin an-nosyksiköllä siten, että ifosfamidin määrä lasiastiaa koh-15 ti on esim. välillä 100 mg ja 10 g, edullisesti välillä 200 mg ja 5 g. Tämän jälkeen tässä lasiastiassa tai ampullissa oleva liuos kylmäkuivataan tavalliseen tapaan. On myös mahdollista kylmäkuivata suurehkoja määriä ifosfami-dia eli ifosfamidin vastaavasti suurempia liuostilavuuk-20 siä vastaavasti suuremmassa astiassa ja jakaa tai pakata tämän jälkeen saatu lyofilisaatti vastaavasti pienemmiksi annoksiksi.

Varsinainen kylmäkuivaus suoritetaan siten, että ampullit tai lasiastiat tai muut ifosfamidi-heksitoliliuos-25 ta sisältävät astiat asetetaan välittömästi ritilällä tai ritilälle asetetuilla tarjottimilla kylmäkuivauskammioon. Kammion sulkemisen jälkeen ampullit tai astiat jäähdytetään lämpötilaan -70 - 0°C, edullisesti -50 - -30°C ja erityisesti -45 - -35°C. Kun liuokset ovat jäähtyneet täysin, 30 kylmäkuivauskammioon imetään vähitellen vakuumi ja kuivaaminen alkaa. Ensiksi poistuu ei-adsorptiivisesti sitoutunut liuotin ja tämä tapahtuu lämpötilassa -30 - +40°C, edullisesti 0 - +30°C ja erityisesti +20 - +30°C, jolloin -3 -2 paine säädetään arvoon 10 - 6, edullisesti 10 - 2 ja 35 erityisesti 10 ^ - 1 mbar. Yllä mainitut lämpötilat tai lämpötila-alueet tarkoittavat ritilöiden lämpötilaa.

8 87140

Prosessi säädetään siten, että ritilälämpötilan ylittävä lämpö kuluu kokonaisuudessaan sublimaatiolämpönä ja että jäähdytetyn ifosfamidipitoisen liuoksen lämpötila on koko ajan liuoksen eutektisen lämpötilan alapuolella. Ritilöi-5 hin kulloinkin haluttu lämpötila voidaan ohjelmoida esim. ohjelmakiekoilla tai tietokoneella. Tämän ei-adsorptiivi-sesti sitoutuneen liuottimen poiston kesto riippuu yksit-täissäiliön koosta ja keston pituus on esim. n. 4-40 tuntia ritilälämpötilassa 25°C ja paineessa 0,8 mbar. Täs-10 sä yhteydessä voidaan esim. viitata esimerkissä mainittuihin aikoihin.

Ei-adsorptiivisesti sitoutuneen veden täydellinen poisto tapahtuu seuraavasti: Ei-adsorptiivisesti sitoutunut vesi on jään muodossa. Ns. paineennousumittauksella 15 voidaan todeta, onko lyofilisaatissa vielä tällaista vettä. Mittauksen suorittamiseksi suljetaan kuivauskammion ja kondensointitilan, johon liittyy myös vakuumipumppu, välinen venttiili. Mahdollinen jää sublimoituu tällöin nopeasti ja aiheuttaa paineennousun kuivauskammiossa.

20 Paineennousumittauksessa saa kammiopaine kohota 15 minuutin kuluttua lähtöarvosta, joka on esim. 0,8 mbar, enintään arvoon 1 mbar. Voimakkaampi kohoaminen merkitsee sitä, että pääkuivausvaihe ei ole vielä päättynyt.

Sitten adsorptiivisesti sitoutuneen liuottimen vie- 25 lä jäljellä oleva määrä poistetaan jälkikuivatuksella.

-1 -4 Tämä kestää esim. 3-12 tuntia vakuumissa 10 - 10 -3 -4 mbar, erityisesti 3-4 tuntia vakuumissa 10 - 10 mbar.

Kylmäkuivausvaihe on päättynyt, kun jäännöskosteus 30 (Karl Fischer -määritys) on alle 1 %, edullisesti alle 0,5 %.

Jälkikuivatus tapahtuu erityisesti adsorptiivisesti sitoutuneen veden poistamiseksi lämpötilassa 0-40, edullisesti 10 - 35 ja erityisesti 20 - 30°C ja paineessa 35 10 4 - 10 \ edullisesti 10 ^ - 10 ^ ja erityisesti 9 87140 -3 -3 10 - 5 x 10 mbar, jolloin jälkikuivatuksen kesto on esim. 2 - 36, edullisesti 6 - 24 ja erityisesti 3-12 tuntia.

Kylmäkuivauksen päätyttyä astiat suljetaan. Kek-5 sinnön mukaisen menetelmän jokainen vaihe suoritetaan steriileissä olosuhteissa.

Kun kylmäkuivauskammion paine on palautettu normaaliksi antamalla kuivaa, steriiliä ilmaa tai typpeä virrata kammioon, ruiskepullot suljetaan esim. erityisil-10 lä kylmäkuivauskumitulpilla, jotka on silikonoitu kitkan vähentämiseksi ja liukkauden parantamiseksi.

Esimerkki 1

Kylmäkuivattiin seuraava liuos:

Ifosfamidia 100 mg 15 D-mannitolia 70 mg

Ruiskevettä ad 1 ml Tämän liuoksen tiheys oli 1,0563 g/ml 6°C:ssa ja 1,0527 20°C:ssa.

Liuoksen panosmäärä riippuu kulloisestakin täyttö-20 ja kylmäkuivauskapasiteetista.

Liuoksen valmistus:

Ruiskevesimäärästä otettiin n. 80 % ja tähän mää-: rään liuotettiin peräkkäin ja jatkuvasti sekoittaen vas taava määrä ifosfamidia ja mannitolia. Kun aineet olivat 25 liuenneet täysin, täytettiin lopulliseen tilavuuteen ja mitattiin pH-arvo.

Valmis liuos steriloitiin tavanomaisen mikrobeja pidättävän suodattimen läpi (esim. Sartorius SM 11107 tai SM 11307, huokoskoko 0,2 ^um, Pall Filter NRP, huokoskoko 30 0,2 yum) ja säilytettiin ennen täyttöä suojassa hiukkas- ja bakteerikontaminaatiolta. Varastointiaika huoneen lämpötilassa (20 - 22°C) mukaan lukien liuoksen valmistusaika ei saa ylittää 3-4 tuntia. Jollei tätä liuosta kylmä-kuivata heti, sitä voidaan vielä säilyttää n. 36 tuntia 35 4 - 6°C:ssa. Steriilisuodatuksessa voidaan lisäksi käyttää 10 871 40 tavanomaisia esisuodattimia·(esim. Sartorius SM 13400 tai Pall LPA) sterilointisuodattimien suojaamiseksi. Ruiskepullojen puhdistus:

Ruiskepullot huuhdellaan lämpimällä ja kylmällä 5 deponoidulla vedellä ja ilmalla. Kaikista puhdistusväli-aineista poistetaan leijuaineet suodattamalla.

Pullot, jotka on suojattu kontaminoitumasta uudelleen ilmassa olevilla hiukkasilla, kuivataan kuumailmalla ja steriloidaan (panoksittain 180°C/2 tuntia).

10 Kumitulpat, joilla ruiskepullot suljetaan, puhdis tetaan deponoidulla vedellä ja esim. jollakin puhdistusaineella, jossa on vesiliuoksena ei-ionisia tensideja ja fosforihappoestereitä.

Puhdistetuista tulpista poistetaan kuidut ja nukka 15 huuhtelemalla deionoidulla vedellä tai suodatetulla, deponoidulla vedellä. Sitten näin puhdistetut tulpat höyry-steriloidaan .

Lopuksi tällä tavoin puhdistettuihin ja steriloi-tuihin ruiskepulloihin lisätään aseptisesti ifosfamidi-20 liuosta ja varustetaan kumitulpilla.

Täyttömäärät: Täyttömäärä Käyttö ____tilavuus* 25 Ifosfami- 200 mg 2 ml 5 ml dia 500 mg 5 ml 12,5 ml 1 g 10 ml 25 ml 2 g 20 ml 50ml 5 g 50 ml 125 ml 30 *Lyofilisaatin myöhempää laimennusta varten n 87140 Täyttötilavuudet eivät saa ylittää seuraavia rajoja: Täyttötila- Yksittaistäyttöti- Täyttötilavuuden vuus lavuuksien raja- keskimääräiset raja- _arvot_arvot_ 5 2 ml 1,9 - 2,1 ml 1,95 - 2,05 ml 5 ml 4,8 - 5,2 ml 4,9 - 5,1 ml 10 ml 9,7 - 10,3 ml 9,85 - 10,15 ml 20 ml 19,4 - 20,6 ml 19,7 - 20,3 ml 50 ml 48,5 - 51,5 ml 49,25 - 50,75 ml Täyttötilavuuksia on valvottava tilastollisesti siten, että täyttötilavuus mitataan jokaisessa täyttöpis-teessä vähintään 30 minuutin välein.

15 Täytetyt ruiskepullot jäädytetään mahdollisimman nopeasti -40°C:seen.

Kylmäkuivausolosuhteet vaihtelevat ruiskepullojen yksilöllisen koon mukaan. Esim. seuraavat arvot pätevät: Pääkuivauksen kesto ritilälämpötilassa 25°C ja pai-20 neessa 0,6mbar: n. 6 - 8 tuntia astioille, joissa 200 mg ifosfamidia n. 10 - 12 tuntia astioille, joissa 500 mg ifosfamidia n. 10 - 14 tuntia astioille, joissa 1 000 mg ifosfamidia n. 20 - 28 tuntia astioille, joissa 2 000 mg ifosfamidia 25 n. 34 tuntia astioille, joissa 5 000 mg ifosfamidia.

Jälkikuivauksen kesto n. 3-4 tuntia vakuumissa — 4 o 5 x 10 mbar ja ritilälämpötilassa 25 C.

Jäännöskosteuden (Karl Fischer -määritys) on oltava alle 0,5 %.

30 Kylmäkuivauksen päätyttyä suljetaan ruiskepullot.

Kumitulppien varmistamiseksi niille asetetaan kap-selisulkimet, jotka puristettiin kiinni. Valmiista ruiske-pulloista kontrolloidaan mekaaniset virheet (säröt, virheellinen sulkeminen jne.).

Claims (3)

87140

1. Menetelmä ifosfamidilyofilisaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ifosfamidin vesi- 5 tai vesi-etanoliliuos, joka sisältää 1-13 paino-% ifos-famidia ja 0,1 - 17 paino-osaa heksitolia ifosfamidin yhtä paino-osaa kohti sekä valinnaisesti 0 - 16,9 paino-osaa (ifosfamidin yhtä paino-osaa kohti) muita farmaseuttisia apuaineita, jäähdytetään lämpötilassa -70 - 0 °C ja 10 poistetaan vesi näin saadusta, jäätyneessä tilassa ole vasta tuotteesta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensin poistetaan ei-ad-sorptiivisesti sitoutunut vesi lämpötilassa -30 - +40 eC 15 ja paineessa 10'3 - 10 mbar ja sitten poistetaan ad- sorptiivisesti sitoutunut vesi lämpötilassa 0 - 40 eC ja paineessa 10 4 - 10'1 mbar.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että heksitolina käytetään man- 20 nitolia.