LV10051B - Method for producing of lyophilized yphosphamide - Google Patents
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Abstract
Description
LV 1005LV 1005
Beschreibung:Beschreibung:
Der chemische Name fϋr den Wirkstoff Ifosfamid ist 3-(2-Chlorethyl)-2-*(chlorethylamino)-tetrahydro-2H-1,3/2-oxazaphosphorin-2-oxid ch2-ch2-cl CL-CH^-CH-,-ΝΗ N- V 0^ N0· CH. CH. CH.Der chemische Name firkr den Wirkstoff Ifosfamide ist 3- (2-Chlorethyl) -2 - ((chlorethylamino) -tetrahydro-2H-1,3 / 2-oxazaphosphorine-2-oxide ch2-ch2-cl CL-CH CH-CH- , -ΝΗ N- V 0 ^ N0 · CH. CH. CH.
Ifosfamid gehort wie Cyclophosphamid zur chemischen Gruppe der Oxazaphosphorine und wird therapeutisch zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen eingesetzt.Iffhydamid gehort wie Cyclophosphamide zur chemischen Group of Oxazaphosphorine und wird therapeutisch zur Behandlung von Tumor-Erkrankungen eingesetzt.
Ifosfamid ist ein ueiBes, kristaLLines PuLver mit einem Schmelzpunkt von 48° C bis 51° C und stark hygroskopischen Eigenschaften. Bereits unterhalb des Schmelzpunktes beginnt Ifosfamid zu sintern; es muB deshalb bei moglichst niedrigen Temperaturen (Raumtemperatur und darunter) gelagert uerden. AuBerdem ist ein Kontakt mit Luftfeuchtigkeit moglichst zu vermeiden.Ifosfamid ist ein ueBes, kristaLLines PuLver mit einem Schmelzpunkt von 48 ° C bis 51 ° C und stark hygroskopischen Eigenschaften. Bereits unterhalb des Schmelzpunktes beginnt Ifosfamid zu sintern; es muB deshalb and moglichst niedrigen Temperatures (Raumtemperatur und darunter) gelagert uerden. AuBerdem ist ein Contact mit Luftfeuchtigkeit moglichst zu vermeiden.
Ifosfamid lost sich zu etwa 10 6ewichtsprozent in W a s s e r , ist aber in wāBri ger Losung nur begrenzt haltbar (maximal 3 bis 4 Stunden bei 20° C bis 22° C beziehungsweise 36 Stunden bei 4 bis 6° C). 4Ifosfamid lost sich zu etwa 10 6ewichtsprozent in W e s s e r, ist aber in w as a lungung ur begrenzt haltbar (maximal 3 bis 4 stunden and 20 ° C bis 22 ° C undiluted 36 Stunden and 4 bis 6 ° C). 4
Ifosfamid wird ausschlieBlich parenteraL appliziert. ·Ifosfamid wird ausschlieBlich parenteraL appliziert. ·
Die Injektionsflaschen enthalten 200 bis 5000 rag Ifosfamid in Form eines SterilkristaLlisats, das vor der Applikation in Wasser fϋr Injektionszuecke gelost wird, so daB eine 4 %ige Konzentration nicht uberschritten wird. Diese Losung ist zur intravenosen Injektion geeignet. Zur intravenosen Kurzinfusion wird die Ifosfamid-Losung in 500 ml Ringer-Losung oder ahnlichen Infusionsflussig-keiten aufgelost. Die Infusionsdauer betragt ca. 30 Minuten, eventuell 1 bis 2 Stunden. Bei der 24-Stunden-Infusion wird die Ifosfamid-Losung beispielsweise in insgesamt 3 Liter 5 % Dextrose-Kochsalz l osung aufgelost.Die Injektionsflaschen enthalten 200 bis 5000 rag Ifosfamide in Form Oils Sterile CrossLlisats, das vor der Applikation in Wasser før Injektionszuecke gelost wird, ie daB meal 4% verb Konzentration nicht uberschritten wird. Diese Losung ist zur intravenous injection geeignet. Zur intravenous Kurzinfusion wird die Ifosfamid-Losung in 500 ml Ringer-Losung oder aichlichen Infusionsflussig-keiten aufgelost. Die Infusionsdauer crawl ca. 30 Minuten, eventuell 1 bis 2 Stunden. Bei der 24-Stunden-Infusion wint die Ifosfamid-Losung beispielsweise in insgesamt 3 Liter 5% Dextrose-Kochsalz l osung aufgelost.
Ifosfamid verursacht bei der Herstellung und Verarbeitung mannigfaItige Probleme. Bei der Herstellung des steril krista11isierten Ifosfamids resultiert ein Produkt von wechselnder physikalischer Beschaffenheit. Durch die unterschiedliche RieseLfahigkeit wird insbesondere die Dosierungsgenauigkeit bei der Abfullung in hohem MaBe beeintrachtigt.Ifosfamid verursacht ir der Herstellung und Verarbeitung mannigfaItige Probleme. BACKGROUND OF THE INVENTION [0002] Ifosfamids resultertin the product von wechselnder physikalischer Beschaffenheit. Durch die unterschiedliche RieseLfahigkeit wird insbesondere die Dosierungsgenauigkeit bei der Abfullung in hohem MaBe beeintrachtigt.
Die Verarbeitung des Ifosfamids wird ueiterhin erschuert durch seine Hygroskopizitat und den niedrigen Schmelzpunkt. Bei lāngerer Lagerung sintert das Sterilkrista l lisat und die Losungsgeschwindigkeit vermindert sich. Mit beginnender Sinterung des Ifosfamids nehmen auch die Klarloslichkeit und der pH-Wert der Losung bei gleichzeitiger Gelbfarbung ab; eine therapeutische Verwendung ist dann im allgemeinen nicht mehr moglich. 5 LV 1005Die Verarbeitung des Ifosfamids wird ueiterhin erschuert durch seine Hygroskopizitat und den niedrigen Schmelzpunkt. Bei lángerer Lagerung sintert das Sterilkrista l lisat und die Losungsgeschwindigkeit vermindert sich. What is beginnender Sinterung des Ifosfamids hymen achlarlichkeit and der pH-Wert der Losung and Gleichzeitiger Gelbfarbung ab; eine therapeutische Verwendung ist dann im allgemeinen nicht mehr moglich. 5 LV 1005
Aufgabe der Erfindung ist es daher, Ifosfamid in einer Form mit verbesserten Eigenschaften, wie verbesserte 'Stabilitāte Lagerfāhigkeit, Dosi erbarkei t und Loslichkeit, bereitzustellen, die leichter anzuwenden ist, und insbesondere zur Herstellung von injizierbaren Losungen geeignet ist.Aufgabe der Erfindung ist es daher, Ifosfamide in einer Form, Verbesserten Eigenschaften, Wie verbesserte Stability Lagerfahrkeit, Dosi erbarkei t und Loslichkeit, bereitzusten, et al.
Es uurde nun uberraschend gefunden, daB die bisherigen Nachteile und Schwierigkeiten bei der Handhabung und Lagerung von Ifosfamid durch Veruendung eines bestimmten Ifosfamid-Lyophilisats behoben uerden konnen. Insbesondere ist es uberraschend,. daB das erfindungsgemaBe Ifosfamid-Lyophilisat eine groBere Thermostabilitāt besitzt als die bislang veruendete Ifosfamid-Trockenabfullung.Euphorn germunden germunden, Bacilli nachteile und Schwierigkeiten und Handhabung und Lagerung von Ifosfamid durch Veruendung eines bestimmten Ifosfamid-Lyophilisats behoben uenden cone. Insbesondere ist es uberraschend ,. daB das erfindungsgemaBe Ifosfamid-Lyophilisat eine groBere Thermostabilitate besitzt als die bislang veruendete Ifosfamid-Trockenabfullung.
Trockenabfϋllungen mit Ifosfamid sind bei 40° C bereits nach einer Lagerzeit von 1 Monat nachgedunkelt; nach 2 Monaten ist der FlascheninhaIt gesintert und gelb verfārbt. Bei einer Lagerungstemperatur von 55° C ist das trocken abgefiiltte Ifosfamid bereits innerhalb von 4 Tagen geschmolzen.Trockenabfϋllungen Ifosfamid you and 40 ° C bereits nach einer Lagerzeit von 1 Monat nachgedunkelt; nach 2 Monaten ist der FlascheninhaIt gesintert und gelb verfārbt. Bei einer Lagerungstemperature von 55 ° C dc trocken abgefiiltte Ifosfamid bereits innerhalb von 4 Tagen geschmolzen.
Demgegenūber ist beim erfindungsgemāB hergestellten Ifosfamid-Lyophilisat unter den vorgenannten Lagerbe-dingungen weder eine Verfārbung noch eine Verānderung der Konsistenz des Ifosfamids erkennbar.Demerger systerein ges hermestellten Ifosfamide-Lyophilisat unter den vorgenannten Lagerbe-dingungen weder eine Verfarbung noch eine Veranderung der Konsistenz des Ifosfamids erkennbar.
Auch die LosUngsgeschuindigkeit des Ifosfamid-Lyophi lisats ist gegenuber der Ifosfamid-Trockenabfϋllung deut l ich erhoht. Wahrend sich das Lyophilisat unabhangig von der Lagerdauer bei der Zugabe des Losungsmittels sofort Ibst, mūssen die Injektionsflaschen mit der Trockenabfūllung nach 6Auch die LosUngsgeschuindigkeit des Ifosfamid-Lyophi supplemented by anthosfamid-trockenabfϋllung deut l ich erhoht. Wahrend sich das Lyophilisat un derhangig von der Lagerdauer bei der Zugabe des Losungsmittels sofort Ibst, We die injektionsflaschen mit der Trockenabfüllung nach 6
Einspritzen des Losungsmittels 1/2 bis 3 Minuten krāftig geschuttelt werden. Wenn hierbei die Auflosung nicht sofort restlos erfolgt, und dies ist bei langer gelagerten InjektionsfLaschen der Fall, ist es sogar erforderLich, die Losung einige Minuten stehen zu lassen. Die Anwendung des Praparates in der Klinik wird dadurch erschwert.Einspritzen des Losungsmittels 1/2 bis 3 Minuten krāftig geschuttelt werden. Wenn hierbei die Auflosung nicht softer, resting, and dancing, Injectionflaschen der Fall, ist sogar erforderLich, die Losung einige Minuten stehen zu lassen. Die Anwendung des Praparates in der Klinik wird dadurch erschwert.
Ifostāmid-LyophiLisat zeigt im Gegensatz zu Steril-kristallisat auch nach einer Lagerung von mehreren Jahren noch optimale Losungseigenschaften.Ifostāmid-LyophiLisat zeigt im Gegensatz zu Sterile-crystalline auch nach einer Lagerung von mehreren Jahren noch optale Losungseigenschaften.
AuBčrdetn ist die Ifosfamid-TrockenabfϋLlung (das heiBt das reine Ifosfamid-Kristallisat) viel empfindlicher gegen Luftfeuchtigkeit als das Lyophilisat. So verflussigt sich die Ifosfamid-Trockenabfūl lung bereits bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von unter 75 wāhrend das Lyophilisat selbst bei 100 % relativer Luftfeuchtigkeit zwar feucht wird, aber seine auBere Form behaLt-AuBčrdetn ist die Ifosfamid-TrockenabfϋLlung (das heiBt das reine Ifosfamid-Kristallisat) or empfindlicher gegen Luftfeuchtigkeit als das Lyophilisat. This is the case for the Ifffamid-Trockenabs lung bereits and einer relativ Luftfeuchtigke von unter 75 wahl das Lyophilisat selbst and 100% relativer Luftfeuchtigkeit zwar feucht wird, aber seine auBere Form behaLt-
Bei der Abfullung des Steri Ikristal Lisāts ist ferner die Gefahr einer partikularen oder mikrobiellen Kontamination in uesentlich stārkerem MaBe als beim Lyophitisat gegeben.Bee der Abfullung des Steri Ikristal Added ist ferner die Gefahr einer partikularen or microbial contamination in uesentlich starker MaBe als beim Lyophitisat gegeben.
Bei der HerstelLung des Ifosfamid-Lyophi lisāts erfolgt die SteriLfiLtration der Losung hingegen erst unmittelbar vor der Abfullung in die Injektionsflaschen. Dadurch ist gegeniiber der Abfūllung von Steri Ikri stal li sat eine groBere mikrobiologische Sicherheit gegeben. Auch partikulare Verunreinigungen,. die bei der Trockenabf ϋ 11 ung gelegentlich AnlaB zu Beanstandungen geben, lassen sich durch die Filtration der Losung mit groBerer Sicherheit vermeiden.Bee der HerstelLung des Ifosfamid-Lyophi additive stiglite die SteriLfiLtration der Losung hingegen erst unmittelbar vor der Abfullung in die Injektionsflaschen. Dadurch ist gegeniiber der Abfüllung von Steri Ikr stal li e e rt groBere microbiologische Sicherheit gegeben. Auch particle Verunreinigungen ,. die un der Trockenabf ϋ 11 ung gelegentlich AnlaB zu Beanstandungen geben, lassen sich durch die Filtration der Losung mit groBerer Sicherheit vermeiden.
Die Lyophi lisation des Ifosfamids fuhrt jedoch nicht nur zu einer Produktverbesserung, sondern ist in den Herstel lungs-kosten auch kostengiinstiger als die Abfūllung von Steri Ikristallisat. LV 1005Die Lyophi supplementation Ifosfamids fuhrt jedoch nicht nur zu einer Produktverbesserung, sondern d in the Herstel lungs-kostenginstiger als die Abfullung von Steri Ikristall. LV 1005
Es hat sich gezeigt, daB nur das erfindungsgemaBe Verfahren unter Veruendung eines Hex i t s, wie zum BeispieL Mannit, ein verbessertes Ifosfamid-Lyophilisat ergibt. Beispielsueise konnte durch Beimischung von Kochsalz, wie sie bei Trockenabfūllungen von anderen Oxazaphosphorinen iiblich ist, kein Lyophilisat erhalten uerden.And six sich gates, daB nur das erfindungsgemaBe Verfahren unter Veruendung eines Hex i t s, Wis zum BeispieL Mann, ein verbessertes Ifosfamid-Lyophilisat ergibt. Beispielsue of the Behind the Chimney, Kochsalz, and Oxidaphosphorus iiblich, Kein Lyophilisat erhalten uerden.
ErfindungsgemaB wird beispieLsweise eine uaBrige Losung von Ifosfamid, die 1 bis 13 Gewichtsprozent an Ifosfamid enthālt, souie 0,1 bis 17 GewichtsteiLe Hexit, bezogen auf einen Geuichtsteil Ifosfamid, gefriergetrocknet. Vorzugsueise enthalt diese waRrige Losung 5 bis 12 Gewichtsprozent, insbesondere 8 bis 10 Gewichtsprozent Ifosfamid.ErfindungsgemaB Wire beispieLsweise uaBrige Losung von Ifosfamid, die bis 13 Gewichtsprozent an Ifosfamid enthālt, souie 0.1 bis 17 GewichtsteiLe Hexit, noogen auf einen Geuichtsteil Ifosfamid, gefriergetrocknet. Vorzugsueis enthalt diese waRrige Losung 5 bis 12 Gewichtsprozent, insbesondere 8 bis 10 Gewichtsprozent Ifosfamid.
Es konnen auch entsprechende EthanoL-Wasser-Losunge’n von Ifosfamid anstelle einer einen wassrigen Losung veruendet werden (Ethanotanteil einer sotchen Losung bis zu 45 % Geuicht in Geuicht, beispielsueise 1 - 20 % Ethanol). In sotchen Palien wird mdglichst zuerst das Ethanol vorzeitig im Vakuum entfernt, bevor das restliche Eis sublimiert uird. Die Bedingungen fūr die zuerst erfolgte Ethanolentfernung sind zum Beispiel: Druck 5 x 10""^ mbar, Temperatur von -·25° C auf -5° C steigend innerhalb von 10 Stunden, anschlieBend uird auf +22° C erhoht. Im einzelnen hangen diese Bedingungen auch von den unterschiedlichen Schichthohen des zu trocknenden Gutes in den Injektionsflaschen ab und sind entsprechend zu variieren.The ethanocytes of the EthaneL-Wasser-losunge von Ifosfamide Anstelle einer ein wassrigen Losung veruendet werden (Ethanotanteil einer sotchen Losung bis zu 45% Geuicht in Geuicht, beispielsueis 1-20% Ethanol). In sotchen Palien wird mdglichst zuerst das Ethanol vorzeitig im Vakuum entfernt, bevor das restliche Eis sublimiert uird. Die Bedingungen fūr die zuerst erfolgte Ethanolentfernung sin zum Beispiel: Druck 5 x 10 " ^ mbar, Temperatur von - · 25 ° C auf -5 ° C stendent innerhalb von 10 Stunden, anschlieBend uird auf + 22 ° C spotlight. Im einzelnen hangen diese Bedingungen auch von den unterschiedlichen Schichthohen des zu trocknenden Gutes in den Injektionsflaschen ab und sind entsprechend zu variieren.
Die Menge an Hexit in dieser uaBrigen beziehungsueise uaBrig-ethanolischen Losung betrāgt im allgemeinen 1 bis 17, vorzugsueise 3 bis 12, insbesondere 5 bis 9 Geuichtsprozent. Bezieht man die Hexit-Menge auf einen Geuichtsteil Ifosfamid, dann ist die Hexit-Menge 0,1 bis 17, vorzugsueise 0,1 bis 2,5, insbesondere δ 0,6 bis 0,8 Geuichtsteile Hexit pro 1 Gewichtsteil Ifosfamid. ALs Hexit kommt in Frage: Mannit, Glucit, Sorbit, wie D-Sorbit, Dulcit, Ali it, Altrit (zum Beispiel D- und L-Altrit), Idit (zum Beispiel D- und L-Idit), deren optisch aktive Formen (D- beziehungsweise L-Formen) souie die entsprechenden Racemate. Insbesondere wird Mannit, wie D-Mannit, L-Mannit, DL-Mannit, Sorbit und/oder Dulcit veruendet, und zwar hiervon vorzugsweise D-Mannit. Als Hexit konnen auch Mischungen der genannten Hexite veruendet uerden, zum Beispiel Mischungen von Mannit und Sorbit und/oder Dulcit. Da Dulcit ueniger uasserlos lich ist als beispieIsueise Mannit, soli der Dulcitgehalt in der uāBrigen Losung beispielsueise 3 Geuichtsprozent nicht uberschreiten. Mannit und Sorbit hingegen konnen beispielsueise in allen VerhāItnissen gemischtuerden.Die Menge an Hexit in dieser uBrigen without bodybuilding uBrig-ethanolischen Losung betragt im allgemeinen 1 bis 17, vorzugsueise 3 bis 12, insbesondere 5 bis 9 Geuichtsprozent. Hexit-Menge auf eine Geuichtsteil Ifosfamide, dann ist die Hexit-Menge 0.1 bis 17, vorzugsue 0.1 bis 2.5, insbesondere δ 0.6 bis 0.8 Geuichtsteile Hexit pro 1 Gewichtsteil Ifosfamide. ALs Hexit kommt in Frage: Manns, Glucit, Sorbit, Wie D-Sorbit, Dulcit, Ali it, Altrit (zum Beispiel D- and L-Altrit), Idit (zum Beispiel D- und L-Idit), deren optisch aktive Formen (D-beziehungsweise L-Formen) souie die entsprechenden Racemate. Insbesondere wird Mann, wie D-Mann, L-Mann, DL-Mann, Sorbit and / or Dulcit veruendet, and zwar hiervon vorzugsweise D-Mann. The Als Hexit cone of the Mischungen der genannten Hexite verenenden uerden, zum Beispiel Mischungen von Mannit und Sorbit und oder Dulcit. Da Dulcit ueniger uasserlos lich ist als beispieIsueise Mannit, soli der Dulcitgehalt in der uāBrigen Losung beispielsueise 3 Geuichtsprozent nicht uberschreiten. Mannit und Sorbit hingegen konne beispielsueise in allen VerhItnissen gemischtuerden.
Neben dem Hexit konnen auch noch andere, ubliche pharmazeutische Hilfsstoffe zugefūgt uerden, uie zum Beispiel Glycin, Lactose, Polyvinylpyrrolidon,Neben dem Hexit Konne auch noch andere, ubliche pharmazeutische Hilfsstoffe zugefugt uerden, uie zum Beispiel Glycin, Lactose, Polyvinylpyrrolidone,
Glukose, Fructose, Albumin und aquivalente gerustbildende Stoffe. Die Gesamtmenge an solchen Stoffen in der Losung, die fūr die Gefriertrocknung eingesetzt uird, ist beispielsueise 0 - 16,9 Geuichtsteile, beispielsueise 0,1 bis 7 Geuichtsteile, bezogen auf 1 Geuichtsteil Ifosfamid. In dem fertigen Lyophilisat kann die Gesamtmenge an solchen Hilfsstoffen bis zu 16,9 Geuichtsteile, bezogen auf einen Geuichtsteil Hexit, betragen. Im einzelnen richtet sich die Menge an solchen Hilfsstoffen nach der vorhandenen Menge Hexit und zuar derart, dafi die Gesamtmenge an Hexit und solchen anderen Hi Ifsstoffen in dem fertigen Lyophilisat maximal nicht mehr als 17 Geuichtsteile betrāgt, bezogen-auf 1 Geuichtsteil Ifosfamid. Fails in dem Lyophilisat nur 0,1 Geuichtsteile Hexit vorliegen, konnen also bis zu 16,9 Geuichtsteile an anderen Hilfsstoffen vorliegen; fails beispieIsueise 8,5 Geuichtsteile Hexit vorliegen, kann zum Beispiel die Menge an anderen Hilfsstoffen bis zu 8,5 Geuichtsteile, bezogen auf 1 Geuichtsteil Ifosfamid, betragen. 9 LV 1005Glucose, Fructose, Albumin und aquivalente gerustbildende Stoffe. Gesamtmenge an solchen Stoffen in der Losung, die fef die Gefriertrocknung eingesetzt uird, ist beispielsueis 0 - 16.9 Geuichtsteile, beispielsueis 0.1 bis 7 Geuichtsteile, bezogen auf 1 Geuichtsteil Ifosfamide. In dem Fertigen Lyophilisat stan gesamtmenge an solchen Hilfsstoffen bis zu 16,9 Geuichtsteile, geogen-free Geuichtsteil Hexit, betragen. In the past, the present invention has been developed for the purposes of the present invention, and is suitable for use in the art. File in dem Lyophilisat nur 0.1 Geuichtsteile Hexit vorliegen, konne also bis zu 16.9 Geuichtsteile aneren Hilfsstoffen vorliegen; file beispieIsueise 8.5 Geuichtsteile Hexit vorliegen, kanzum Beispiel die Menge an anderen Hilfsstoffen bis zu 8.5 Geuichtsteile, bezogen auf 1 Geuichtsteil Ifosfamid, betragen. 9 LV 1005
Zur Herstellung' der fur die Gefriertrocknung einzusetzenden Losung uerden etwa 70 bis 83 Z, vorzugsweise 80 Z der erforderlichen Uassermenge beziehungsueise ethanolischer Wassermenge vorgelegt und die entsprechende Menge Ifosfamid und Mannit nacheinander (das heiBt erst wird das Ifosfamid und anschlieBend der Mannit) unter standigem Ruhren beziehungsueise unter stāndiger Beuegung gelost. Nach vollstandiger Auflosung wird das Endvolumen aufgefiillt und der pH-Wert gemessen. Der pH-Wert dieser Losung soli beispie Isueise nach dem Verdunnen zuischen 4 und 7 liegen. Vorzugsueise wird eine 4 Zige Ifosfamid-Losung hergestellt. iZur Herstellung 'der fur die Gefriertrocknung Einzusetzendzendzen Losung uerden etwa 70 bis 83 Z, vorzugsweise 80 Z der erforderlichen Uassermenge without the urethra ethanolischer Wassermenge puffy and dentifrice Menge Ifosfamid und Mannit nacheinander unter standiger Beuegung gelost. Nach vollstandiger Auflosung wird das Endvolumen aufgefiillt und der pH-Wert. The pH-Wert dieser Losung step beispie is null dem dem Verdunnen zuischen 4 und 7 liegen. Vorzugsueise wird eine 4 Zige Ifosfamid-Losung hergestellt. i
Die so erhaltene Ifosfamid-Losung wird dann durch Filtration uber hierfur ubliche, keimdichte Filter steri lisiert, und dann in entsprechende BehāLter fur Injektionspraparate abgefullt. Die Aufbeuahrungszeit bis zur AbfūlLung in die InjektionsbehaIter soli einschlieBlich der Zeit der Losungsherstellung eine Zeit von 3 bis 4 Stunden nicht uberschreiten, sofern es sich um Raumtemperatur (18 bis 22° C) handelt.Die so erhaltene Ifosfamid-Losung wird dann durch Filtration uber hierfur ubliche, keimdichte Filter steri lisiert, und dann in entsprechende Behālter fur Injektionspraparate abgefullt. Die Aufbeuahrungszeit bis zur AbfūlLung in die InjectionbehaIter soli e sschlieBlich der Zeit der Losungsherstellung eine Zeit von 3 bis 4 Stunden nicht uberschreiten, sofern i sich um Raumtemperatur (18 bis 22 ° C).
Fails die anschlieBende Gefriertrocknung noch nicht sofort moglich i st, kann eine solche Losung, gegebenenfalls auch nach Abfūllung in die Injektionsbehālter, beispie lsweise noch bi s zu 36 Stunden bei niederen Temperaiuren, beispie l sweise zuischen -5 und +10° C, vorzugsueise +4 bis +6° C aufbeuahrt uerden, bevor die Gefriertrocknung beginnt.Files die anschlieBe Gefriertrocknung noch nicht sofort moglich i st solu Losung, gegebenenfalls auch nach Abschung in die Injection behalter, beispie lsweise noch bi z z z z z ou z o f h e n o f t 4 bis + 6 ° C aufbeuahrt uerden, bevor die Gefriertrocknung beginnt.
Zur Durchf(ihrung des erfindungsgemāBen Verfahrens uird dann die so erhaltene uassrige Ifosfamid-L6sung in Behā.lter fūr Injektionspraparate, beispieIsueise Ampullen oder andere GlasgefāBe eingefullt, und die Losung gefrier-getrocknet. 10Zur Durchf (ihrung des erfindungsgemāBen Verfahrens uird dann die so erhaltene uassrige Ifosfamid-L6sung in Beha.lter fūr Injectionpresentation, beispieIsueise Ampullen oder andere GlasgefaBe eingefullt, und die Losung gefrier-getrocknet. 10
Zur SteriLisation werden ubliche keimdichte Filter/ beispieLsweise ubliche BakterienfiLter mit einer Porengrofie von etua 0,2 ļjm veruendet.Zur SteriLisation werden ubliche keimdichte Filter / beispieLsweise ubliche BakterienfiLter mit einer Porengrofie von 0.2 lm veruendet.
Die veruendeten GlasgefaBe beziehungsueise Ampullen werden vorher in Ciblicher Weise steri lisiert.Die veruendeten GlasgefaBe beziehungsueise Ampullen werden vorher in Ciblicher Weise sterile lyser.
Der veruendete Hexit (vorzugsueise Mannit, insbesondere D-Mannit) soli den Anforderungen der Britischen Pharmacopoeia 1980 entsprechen.It is possible to compare the Hex (vorzugsueise Mannit, insbesondere D-Mannit) with the Anforderungen der Britischen Pharmacopoeia 1980 entsprechen.
Der eingesetzte Hexit soli moglichst pyrogenfrei sein (Pyrogene sind Pieber erzeugende Endotoxine, die vonDer eingesetzte Hexit soli moglichst pyrogenfrei wall (Pyrogene you Pieber erzeugende Endotoxine, die von
Bakterien gebildet werden).Bacteria gebildet werden).
Dasselbe gitt fur das veruendete Ifosfamid. Die Entfernung bezi ehungsuei se Zerstdrung der Pyrogene erfolgt auf ūbliche.Weise (beispielsueise uird die Wirkstofflosung vor der SteriLfiLtration mit Aktivkohle behandelt). Ebenfalls soli das veruendete Injektionsuasser steri l und pyrogenfrei sein/. und den Anforderungen des Deutschen ArzneibucheS/ 9. Ausgabe 1986 entsprechen.Dasselbe gitt fur das veruendete Ifosfamid. Die Entfernung bezi ehungsuei se Zerstdrung der Pyrogene erfolgt auf übliche.Weise (beispielsueis uird die Wirkstofflosung vor SteriLfiLtration mit Aktivkohle behandelt). Ebenfalls binds to the vertex of the Injection Insulin steroid and pyrogenfrei wall /. und den Anforderungen des Deutschen ArzneibucheS / 9. Ausgabe 1986 entsprechen.
Als Injektionsgefa8e uerden zueckmāfiig solche aus Rohrenglas beziehungsueise Hūttenglas der III. hydro-lytischen Klasse veruendet (beispielsueise 10 R, 30 R und 50 H) Csiehe hierzu Deutsches Arzneibuch, 9. Ausgabe 1986/ Seiten 161 - 164 und DIN-Normen 58366 Teil 1 und Tei l 5).Als Injektionsgefa8e uerden zueckmāfiig solche aus Rohrenglas beziehungsueise Hulleng der III. hydro-lytischen Klasse veruendet (beispielsueise 10 R, 30 R und 50 H) Deutsch Arzneibuch, 9. Ausgabe 1986 / Seiten 161 - 164 und DIN-Normen 58366 Teil 1 und Tei l 5).
Ueiterhin sollen die InjektionsgefāBe souie die ueiteren Hilfsstoffe, uie Gummistopfen und Bordelkappen, den Anforderungen der DIN-Normen 58366/ Teil 2 und Teil 3 souie 58367, Teil 1 entsprechen. 11 11LV 1005Ueiterhin sollen die Injection Gene is a Hilfsstoffe, Gummistopfen und Bordelkappen, den Anforderungen der DIN-Normen 58366 / Teil 2 und Tey 3 souie 58367, Teil 1 entsprechen. 11 11LV 1005
Die Losungsmengen der Ifosfamid-Losungen, die fūr die Lyophilisation vorgesehen si nd, in den jeueiligen Behaltern (Ampullen) oder sonstigen Behāltern fūr Injektionsprāparate liegen pro Behālter zum Beisplet zuischen 1 und 500, vorzugsueise 1 und 250, insbesondere 2 und 50 mt. Die Behālter sind jeueils so zu bemessen, daB das hierin enthaltene Lyophilisat spater in einer groBeren Menge Flussigkeit aufgelost uerden kann. Sie sollen daher im allgemeinen ein Volumen besitzen, das ausreicht, um eine gebrauchs-fertige Endlosung herzustellen, die etwa das 2 bis 5, vorzugsueise 2 bis 4, insbesondere 2 bis 2,5fache des Volumens der ursprunglich eingeftillten Lyophi lisat-Losung hat. • tDie lungsmengen der Ifosfamid-lungungen, die lysophilization, Behaltern (Ampullen) or sonstigen Behaltern fur Injection molding of the alveol Behalter zum Beisplet zuischen 1 and 500, vorzugsue 1 und 250, insbesondere 2 und 50 mt. Die Behalter te jeueils so zu engess, daB das hierin enthaltene Lyophilisat spater in einer groBeren Menge Flussigkeit aufgelost uerden kettle. Sne sollen daher im allgemeinen e Volume besitzen, um eine gebrauchs-fertige Endlosung herzustellen, die etwa das 2 bis 5, vorzugsue 2 bis 4, insbesondere 2 bis 2,5fache des Volumens der ursprunglich eingeftillten Lyophi lisat-Losung hat. • t
Wie bereits eruāhnt, wird vorzugsueise jede Ampulle beziehungsueise jedes GlasgefāB mit einer Einzeldosis von Ifosfamid gefūllt, uobei die Ifosfamid-Menge pro GlasgefaB beispielsueise zuischen 100 mg bis 10 g, vorzugsueise 200 mg bis 5 g betragt. AnschlieBend uird die Losung in diesem GlasgefaB oder der Ampulle in herkommlicher Weise gefriergetrocknet. Es ist jedoch auch moglich, groBere Mengen Ifosfamid, das heiBt ein entsprechend groBeres Losungsvolumen der Ifosfamid-Losung in einem entsprechend groBeren GefāB zu l yophi l isieren, und anschlieBend das erhaltene Lyophilisat in entsprechende kleinere Dosierungen zu unterteilen beziehungsueise abzupacken. 12Wie bereits eruāhnt, wird vorzugsueise jede GelgefāB mit einer Einzeldosis von Ifosfamid gefūllt, uobei die Ifosfamid-Menge pro GlasgefaB beispielsueise zuischen 100 mg bis 10 g, vorzugsueis 200 mg bis 5 g betragt. AnschlieBend uird die Losung in diesem GlasgefaB oder der Ampulle in herkommlicher Weise gefriergetrocknet. Es ist jedoch auch moglich, groBere Mengen Ifosfamid, das heiBt ein entsprechend groBeres Losungsvolumen der Ifosfamid-Losung in einem entsprechend groBeren GefaB zu l yophi l isieren, und anschlieBe ds erhaltene Lyophilisat in entsprechende kleinere Dosierungen zu unterteilen beziehungsueise abzupacken. 12
Die LyophiLisierung selbst wird so durchgefuhrt, daB die Ampullen oder GlasgefaBe oder sonstigen GefaBe, we Iche die Ifosfamid-Hexit-Losung enthalten, unmitteLbar auf eine StelLplatte oder in Tabletts auf einer Stellplatte in eine Gefriertrocknungskammer eingestellt uerden. Nach dem VerschlieBen der Kammer werden die Ampullen beziehungsueise GefaBe auf Temperaturen unter 0° C abgekūhlt, bei spie lswei se auf Temperaturen zwischen -70° C bis 0° C, vorzugsweise -50° C bis -30° C, insbesondere -45° C bis -35° C. Sobald die Losungen vollstandig gefroren s i nd, wird die Gefriertrocknungskammer allmāhlich evakuiert und mit dem Trocknen begonnen.Die LyophiLisierse selbst wird so durchgefuhrt, daB die Ampullen oder or GlasgefaBe or sonstigen GefaBe, wehef Ifosfamid-Hexit-Losung enthalten, unmitteLbar auf eine StelLplatte or in Gefriertrocknungskammer eingestell uerden. Nach dem VerschlieBen der Kammer werden die ampullen unfragmented GefaBe auf Temperatures unter at 0 ° C abgekhuhl, and refluxed at -70 ° C, 0 ° C, vortex-50 ° C -30 ° C, insebonde -45 ° C bis -35 [deg.] C. Suitable die for lunging gefror genesis, wefentrocknungskammer allmāhlich evakuiert und mit dem Trockne begonnen.
Hierbei wird zuerst das nicht-adsorptiv gebundene Losungsmittel entfernt, und zwar bei Temperaturen zuischen -30 bis +40° C, vorzugsueise 0° C bis +30° P, insbesondere +20° C bis +30° C , wobei ein Druck zwischen —3 -2 -1 . 10 bis 6, vorzugsvieise 10 bis 2, insbesondere 10 bis 1 mbar eingestellt wird. Bei den zuvor angegebenen Temperaturen beziehungsueise Temperaturbereichen handelt es sich um die Temperatur der StelIplatten.Hebrew wort zuerst das nicht-adsorptive zebra-en-transferent, and zwar-temperature-zuischen -30 bis + 40 ° C, vorzugsue 0 ° C bis + 30 °, insbesondere + 20 ° C bis + 30 ° C, wobei ein Druck zwischen - 3 -2 -1. 10 bis 6, vorzugsvieise 10 bis 2, insbesondere 10 bis 1 mbar eingestellt wird. Bei den zuvor angegebenen Temperatures without auxiliary temperature, temperature and temperature, StelIplatten.
Der Prozess wird dabei so gesteuert, daB die iiber die Plattentemperatur zugefuhrte Warme vollstandig als Sublimationswarme verbraucht wird, und die Temperatur der gefrorenen Ifosfamid-haltigen Losung stets unterhalb ihrer eutektischen Temperatur bleibt. Die jeueils geuunschte Temperatur der Stellplatten kann zum Beispiel durch Programmscheiben oder Computer programmiert werden.Prozess wird is gesteuer, daB die iiber die plattentemperatur zugefuhrte Warme vollstandig als Sublimationswarme verbraucht wird, und die Temperatur der gefrorenen Ifungfamid-haltigen Losung stets unterhalb ihrer eutektischen Temperatur bleibt. Die jeueils geuunschte Temperatur der Stellplatten kann zum Beispiel durch Programmschei oder Computer programert werden.
Die Dauer zur Entfernung dieses nicht-adsorptiv gebundenen LosungsmitteIs ist von der Grofle der einzelnen Behalter abhangig und liegt beispielsweise zuischen etwa 4 bis 40 Stunden bei einer Plattentemperatur von +25° C und einem Druck von 0,8 mbar- Beispielsueise uird in diesem 13 13LV 1005Difficulty Difficulty Difficulties In Adsorbent Enhancement Of Dysentery Bleeds And Absence Of Behalter Injection Absence And Dysphorisation Of The Insulin 4 bis 40 Stunden et einer Plattentemperatur + 25 ° C And Druck von 0.8 mbar- Beispielsueise uird in diesem 13 13LV 1005
Zusammenhang auf die in dem Beispiel angegebenen Zeitenveruiesen.Zusammenhang auf die in dem Beispiel angegebenen Zeitenveruiesen.
Die vollstandige Entfernung des nicht-adsorptiv gebundenen Wassers zeigt sich wie folgt an:Die vollstandige Entfernung des nicht-adsorptive gebundenen Wassers zeigt sich wie folgt an:
Nicht adsorptiv gebundenes Wasser Liegt als Eis vor. Durch die sogenannte Druckanstiegsmessung wird festgeste l It, ob derartiges Wasser noch im Lyophilisat vorhanden ist. Dažu wird ein VentiL zuischen Trockenkammer und Kondensatorraum, an dem auch die Vakuumpumpe angesch lossen ist, geschlossen. Vorhandenes Eis wurde dann schnell sublimieren und einen Druckanstieg in der Trockenkammer herbeifuhren.Nicht adsorptive wolves Wasser Deny als Eis vor. Durch die sogenannte Druckanstiegsmessung wird festgeste l It, ob derartiges Wasser noch im Lyophilisat vorhanden. Some wird ein VentiL zuischen Trockenkammer und Kondensatorraum, an dem auch die Vakuumpumpe angesch lossen ist, geschlossen. Vorhandenes Eis wurde dann schnell sublimieren und ein Druckanstieg in der Trockenkammer herbeifuhren.
Bei der Druckanstiegsmessung darf der Druck in der Kammer nach 15 Minuten vom Ausgangsuert, zum Beispiel 0,8 mbar, hochstens auf 1 mbar ansteigen. Ein starkerer Anstieg uurde bedeuten, dafi die Haupttrocknung nochnichtabgeschlossenist.Bei der Druckanstiegsmessung darf der Druck in Kammer nach 15 Minuten vom Ausgangsuert, zum Beispiel 0.8 mbar, hochstens auf 1 mbar ansteigen. Ein starkerer Anstieg uurde bedeuten, dafi die Haupttrocknung nochnichtabgeschlossen.
Das noch vorhandene, restliche .adsorptiv gebundeneDas noch vorhandene, restliche .adsorptiv gebundene
LosungsmitteL wird dann durch eine Nachtrocknung entfernt. Diese betragt beispielsueise 3 bis 12 -1 -4LosungsmitteL wird dann durch eine Nachtrocknung entfernt. Diese betragt beispielsueise 3 bis 12 -1 -4
Stunden bei einem Vakuum von 10 bis 10 mbar, insbesondere 3-4 Stunden bei einem Vakuum von 10 bis 10 ^ mbar.Stunden et al. Vacuum von 10 bis 10 mbar, insbesondere 3-4 Stunden et einem Vakuum von 10 bis 10 µmbar.
Der LyophiLisationsprozefi ist beendet, wenn die Restfeuchte (bestimmt nach K. Fischer) unter 1 %, vorzugsueise unter 0,5 % liegt. 14LyophiLisationsprozef ist beendet, wenn die Restfeuchte (bestimmt nach K. Fischer) unter 1%, vorzugsueis unter 0.5% denied. 14
Insbesondere erfolgt die Nachtrocknung zur Entfernung von adsorptiv gebundenem Wasser bei Temperaturen zuischen 0 bis 40, vorzugsueise 10 bis 35, insbesondere o -4.-1 20 bis 30 C und einem Druck zwischen 10 bis 10 , -3 -2 -3 . -3 vorzugsueise 10 bis 10 , insbesondere 10 bis 5 x 10 mbar, uobei diese Nachtrocknung beispie Isueise 2 bis 36, vorzugsueise ό bis 24, insbesondere 3 bis 12 Stunden in Anspruch nimmt.Insbesondere erfendent die Nachtrocknung zur Entfernung von adsorbent wasser and temperature zuischen 0 bis 40, vorzugsue 10 bis 35, insbesondere o-4-1 20 bis 30 C und einem Druck zwischen 10 bis 10, -3 -2 -3. -3 vorzugsueise 10 bis 10, insbesondere 10 bis 5 x 10 mbar, uobei diese Nachtrocknung beispie Isueise 2 bis 36, vorzugsue ό bis 24, insbesondere 3 bis 12 Stunden in Anspruch lumbar.
Nach Beendigung der Gefriertrocknung uerden die GefāOe verschLossen. Das erfindungsgemaGe Verfahren uird in samtlichen Stufen unter steriLen Bedingungen durchgefuhrt. 15 15LV 1005Nach Beendigung der Gefriertrocknung uerden die GefāOe verschLossen. Das erfindungsgemaGe Verfahren uird in samtlichen Stufen unter steriLen Bedingungen durchgefuhrt. 15 15LV 1005
Der Verschlufi der InjektionsfLaschen erfolgt dann zum Beispiel nach Beluftung der Gefriertrocknungs-kammer auf Normaldruck durch Zufuhr von trockener steri ler Luft oder Stickstoff mit besonderen Gef ri ert rocknungs-Gummi stopfen, die zur Vermeidung von Abrieb und zuecks Verbesserung der Gleitfahigkeit si likonisiert sind. 16Der Verschlufi der InjektionsfLaschen Dann zum Beispiel nach Bufferung der Gefriertrocknungs-chamber auf Normaldruck durch Zufuhr von trockener ster ler Luft or Stickstoff mit besonderen Gef ri ert rocknungs-Gummi stopfen, die zur Vermeidung von Abrieb und zuecks Verbesserung der Gleitfahigkeit si likonisiert you. 16
BeispielBeispiel
Zur 6efriertrocknung wird folgende Losung eingesetzt: 100 mg 70 mg ad 1 mlZur 6efriertrocknung wird folgende Losung eingesetzt: 100 mg 70 mg ad 1 ml
Ifosfamid D-MannitIfosfamid D-Mannit
Inj ektionsuasserInj ektionsuasser
Ole Dichte dieser Losung betragt 1,0563 g/ml bei + 6° C und 1,0527 g/ml bei + 20° C.Ole Dichte dieser Losung was incubated at 1.0563 g / ml and + 6 ° C and 1.0527 g / ml at + 20 ° C.
Die anzusetzende Losungsmenge richtet sich nach der jeueiligen Abfiill- und Gefriertrocknungs-Kapazitat.Die anzusetzende Losungsmenge richtet sich nach der jeueiligen Abfiill- und Gefriertrocknungs-Kapazitat.
Herstellung der Losung:Herstellung der Losung:
Es uerden ca. 80 % Injektionsuassermenge vorgelegt, und die entsprechende Menge Ifosfamid und Mannit in dem Masser nacheinander unter stāndigem Rūhren gelost. Nach voll-stžndiger Auflosung wird auf das Endvolumen aufgefullt und der pH-Wert gemessen.I uerden ca. 80% Injection Mouthpiece, and Mens Ifosfamid und Mannit in dem Masser nacheinander unter stan Ruhren gelost. Auflosung wird auf das Endvolumen aufgefullt und der pH-Wert.
Die fertige Losung wird durch Fittration ūber hierfur ubliche keimdichte FiLter sterilisiert (zum BeispieL Sartorius SM 11107 oder SM 11307, 0,2 μιη Porenueite,Die fertige Losung wird durch Fittration Uber Hierfur ubliche Keimdichte FiLter Sterile Steroid (zum BeispieL Sartorius SM 11107 od SM 11307, 0,2 μιη Porenueite,
PaU FiLter NRP (Porenueite 0,2 μπ>) und unter Vermeidung partikularer und bakterieLLer Kontamination bis zur Abfullung aufbeuahrt. Eine Lagerung bei Raumtemperatur (20 - 22° C) soLL einschtiefilich der Zeit der LosungshersteLlung 3-4 Stunden nicht ubersčhreiten. Bei nicht sofortiger anschlieOender Gefriertrocknung kann diē Losung noch etwa 36 Stunden bei + 4° C bis + 6° C aufbeuahrt uerden. 17 LV 1005PaU FiLter NRP (Porenueite 0.2 μπ >) und unter Vermeidung particle and bacterioler Kontamination bis zur Abfullung aufbeuahrt. Eine Lagerung bei Raumtemperatur (20-22 ° C) soLL einchlich der Zeit der LosungshersteLlung 3-4 Stunden nicht uberschhreiten. Bei nicht sofortiger anschlieOender Gefriertrocknung in the diet Losung noch etwa 36 Stunden and + 4 ° C bis + 6 ° C aufbeuahrt uerden. 17 LV 1005
Zur Steri IfiLtration konnen zusštzLich ubl iche VorfiIter (zum BeispieL Sartorius SM 13400 oder PaU LPA) zum Schutz der SteriIfiIter eingesetzt uerden.Zur Steri IfiLtration cone zusštzLich ubl iche VorfiIter (zum BeispieL Sartorius SM 13400 or PaU LPA) zum Schutz der SteriIfiIter eingesetzt uerden.
Reinigung der Injektionsf laschen:Reinigung der Injektionsf laschen:
Die InjektionsfLaschen uerden mit demineraLisiertemDie InjektionsfLaschen uerden mit demineraLisiertem
Masser warm und kalt und Luft gespiilt. SamtLicheMasser warm and undress and Luft gespi. SamtLiche
Reinigungsmedien uerden durch Filtration von Schuebstoffen befreit.Reinigungsmedien uerden durch Filtration von Schuebstoffen befreit.
Unter Vermeidung von Rekontamination durch Partikel aus der Luft werden die Flaschen mitteLs HeiOluft getrocknet und steriLisiert CdiskontinuierLich bei 180° C / 2 Stunden).Unter Vermeidung von Recontamination durch Particle-free Luft werden die Flaschen nonLs HeiOluft getrocknet und steriLisiert CdiskontinuierLich and 180 ° C / 2 Stunden).
Die Reinigung der Gummistopfen, mit denen die Injektions-flaschen verschlossen werden, erfolgt unter Verwendung von demineraLisiertem Wasser und beispieLsweise einem ReinigungsmitteL, bestehend aus nichtionogenen Tensiden und Phosphorsaureestern in uassriger Losung.Die Reinigung der Gummistopfen, which is used as an injection solution in a plunger, and is designed for use in the treatment of lung lesions.
Die gereinigten Stopfen uerden unter Veruendung von demineraLisiertem Wasser oder fiLtriertem demineraLisiertem Wasser faser- und fLusenfrei gespuLt. Die so gereinigten Stopfen uerden dann mitteLs Dampf steriLisiert.Die gereinigten Stopfen uerden unter Veruendung von demineraLisiertem Wasser or fiLtriertem demineraLisiertem Wasser faser- und fLusenfrei gespuLt. Die so gereinigten Stopfen uerden dann eiLs Dampf steriLisiert.
Die so gereinigten und steriLisierten InjektionsfLaschen uerden nun aseptisch mit der Ifosfamid-Losung gefuLLt und mit dem Gummistopfen versehen. 18Geneinigten und steriLisierten InjektionsfLaschen uenden nun aseptisch mit der Ifosfamid-Losung gefuLLt und mit dem Gummistopfen versehen. 18
Fiil Imengen: FčilLmenge AnuendungsvolumenFiil Imengen: FcilLmenge Anuendungsvolumen
Ifosfamid 200 mg 2 ml 5 m l 500 mg 5 ml 12,5 m l 1 g 10 ml 25 m l 2 g 20 ml 50 m l 5 g 50 ml 125 m l tur die spatere Verdunnung des Lyophilisats Die Fullvolumina sollen folgende Grenzen nicht Ciberschreiten:Ifosfamide 200 mg 2ml 5mL 500mg 5ml 12.5mL 1g 10ml 25mL 2g 20ml 50mL 5g 50ml 125mL of dietary supernatant for the Grenzen nicht Ciberschreiten:
Fullvolumen Grenzwerte der Ourchschnitt.sgrenzwerteFullvolumen Grenzwerte der Ourchschnitt.sgrenzwerte
EinzeLfϋllvoLumina des Fullvolumens 2 m l 1,9 - 2,1 m l 1,95 - 2,05 ml 5 m l \ 00 1 5,2 m l 4,9 - 5,1 m l 10 m l 9,7 - K> \ o ml 9,85 - 10,15 ml 20 m l 19,4 - 20,6 m l 19,7 - 20,3 m l 50 m l 48,5 - 51,5 ml 49,25 - 50,75 m lEinzeLfϋllvoLumina des Fullvolumens 2 m -1 1.9 - 2.1 m l 1.95 - 2.05 ml 5 l l 1 5.2 m l 4.9 - 5.1 m l 10 m l 9.7 - K > ml 9,85 - 10,15 ml 20 m l 19,4 - 20,6 m l 19,7 - 20,3 m l 50 m l 48,5 - 51,5 ml 49,25 - 50,75 m l
Die Fullvolumina sind statistisch zu iiberwachen, wobei mindestens aile 30 Minuten das Fullvolumen je Fullstelle einmal gemessen werden soli.Die Fullvolumina you statistisch zu iiberwachen, wobei mindestens aile 30 Minuten das Fullvolumen je Fullstelle einmal gemessen werden step.
Die abgefullten Injektionsflaschen uerden so schnell wie moglich auf -40° C eingefroren.Die abgefullten Injektionsflaschen uerden so schnell wie moglich auf -40 ° C eingefroren.
Die Bedingungen fur die Gefriertrocknung sind fur die einzelnen GroRen der Injektionsflaschen unterschiedlich. Es gelten beispielsueise die folgenden Werte: 19 19LV 1005Die Bedingungen fur die Gefriertrocknung you fur die einzelne GroRen der Injektionsflaschen unterschiedlich. Es gelten beispielsueise die folgenden Werte: 19 19LV 1005
Dauer der Haupttrocknung bei einer PLattentemperatur von +25° C und 0,6 mbar: ca. 6 - 8 Stunden fūr Gefafie mit 200 mg Ifosfamid ca. 10 - 12 Stunden fūr GefaBe mit 500 mg Ifosfamid ca. 10 - 14 Stunden fūr GefāBe mit 1000 mq Ifosfamid ca. 20 - 28 Stunden fūr GefaBe mit 2000 mg Ifosfamid ca. 34 Stunden fūr GefaBe mit 5000 mg IfosfamidDauer der Haupttrocknung et einer PLattentemperatur von + 25 ° C und 0.6 mbar: ca. 6 - 8 Stunden fūr Gefafie mit 200 mg Ifosfamide ca. 10 - 12 Stunden Fur GefaBe mit 500 mg Ifosfamide ca. 10-14 Stunden fur GefaBe 1000 mq Ifosfamide ca. 20 - 28 Stunden Fur GefaBe mit 2000 mg Ifosfamide ca. 34 Stunden Fur GefaBe mit 5000 mg Ifosfamide
Dauer der Nachtrocknuna ca. 3-4 Stunden unter VakuumDauer der Nachtrocknuna ca. 3-4 Stunden Unter Vacuum
-4 Q von 5 x 10 mbar, bei einer Plattentemperatur von +25 C.-4 Q von 5 x 10 mbar, and einer Plattentemperatur von +25 C.
Die Restfeuchte (nach K. Fischer bestimmt) soli unter 0,5 % liegen.Die Restfeuchte (nach K. Fischer bestimmt) step unter 0.5% liegen.
Nach Beendigung der Gefriertrocknung werden die InjektionsfLaschen verschlossen.Nach Beendigung der Gefriertrocknung werden die InjektionsfLaschen verschlossen.
Zur Sicherung der Gummistopfen werden BSrdelkappen aufgesetzt uņd anrolliert. Die fertigen Iniektionsflaschen uerden auf mechanische Defekte (Sprūnge, fehlerhafter VerschluB etc.) kontroLLiert. LV 1005 20Zur Sicherung der Gummistopfen werden BSrdelkappen aufgesetzt uņd anrolliert. Die fertigen Iniektionsflaschen uerden auf mechanische Defect (Sprunge, fehlerhafter VerschluB etc.). LV 1005 20
Zusammenfassung: lu-s ļhv ι/σ*ιZusammenfassung: lu-s vehv ι / σ * ι
Itosfamid-LyophiLisat, bestehend im uesentlichen aus Ifosfamid und 0,1 bis 17 Gewichtstei len Hexit.Itosfamide LyophiLite, bestehend im uesentlichen aus Ifosfamid und 0.1 bis 17 Gewichtstei len Hex.
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