ES2281360T3 - Formulaciones que contienen tetraciclinas para el tratamiento o prevencion de la mucositis. - Google Patents
Formulaciones que contienen tetraciclinas para el tratamiento o prevencion de la mucositis. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2281360T3 ES2281360T3 ES00974107T ES00974107T ES2281360T3 ES 2281360 T3 ES2281360 T3 ES 2281360T3 ES 00974107 T ES00974107 T ES 00974107T ES 00974107 T ES00974107 T ES 00974107T ES 2281360 T3 ES2281360 T3 ES 2281360T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tetracycline
- group
- mucositis
- oral
- meclocycline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
El uso de una tetraciclina mal absorbida y un portador para la administración tópica a la mucosa de la boca o el tracto gastrointestinal, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la mucositis de la boca o del tracto gastrointestinal producido por la quimioterapia o la radiación, en el que la tetraciclina tiene una biodisponibilidad menor que el 10 % cuando se administra oralmente.
Description
Formulaciones que contienen tetraciclinas para
el tratamiento o prevención de la mucositis.
La presente solicitud se refiere generalmente a
formulaciones que contienen tetraciclina, que son útiles para el
tratamiento o prevención de la mucositis.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
U.S.S.N. 60/153,892 presentada el 14 de septiembre de 1999.
La mucositis es un efecto secundario que limita
la dosis de la terapia de cáncer y transplante de médula de hueso y
al tratamiento corriente no dirigido adecuadamente (Sonis,
1993a "Oral Complications", en: Cancer
Medicine pp. 2381-2388, Holand et al.;
Eds., Lea and Febiger, Filadelfia; Sonis, 1993b "Oral
Complications in Cancer Therapy", en: Principles and
Practices of Oncology, pp. 2385-2394, De
Vitta et al., Eds., J. B.. Lippincott, Filadelfia).
Mucositis oral se encuentra en casi el 100% de los pacientes que
reciben la radioterapia por tumores de cabeza y cuello, sobre un
4,0% de los pacientes que reciben la quimioterapia, y sobre el 90%
de los niños con leucemia (Sonis, 1993b, supra). Las
complicaciones que se relacionan con la mucositis oral, sin embargo
varia en pacientes de diferentes poblaciones, generalmente incluyen
dolor, escaso consumo oral con la deshidratación consiguiente,
pérdida de peso, e infección sistémica con organismos que se
originan en las cavidades orales que resulta en septicemia
(Sonis, 1993b; Patente de los EE.UU. 6.025.326
Steinberg et al.).
Además de las cavidades orales, la mucositis
también podría afectar otras partes del tracto gastro
intestinal.
Una variedad de enfoques para el tratamiento de
la mucositis oral y las infecciones orales asociadas ha sido
evaluada con limitado éxito. Por ejemplo, el uso de un enjuague
bucal de alopurinol, una suspensión oral de sacralfato, y
pentoxifilina fueron reportados en estudios preliminares que dieron
como resultado una disminución en la mucositis. Los estudios
aleatorizados y controlados siguientes, sin embargo, han fracasados
para demostrar cualquier beneficio del tratamiento con estos
agentes (Loprinzi et al., 1995, Sem. Oncolog
22 Suppl 3): 95-97; Epstein
& Wong, 1994, Int. J. Radiation Oncology Biol.
Phys. 28:693 - 698; Verdi et al., 1995,
Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod.
80: 36-42).
Otras terapias han sido dirigidas para reducir
la flora oral y la extensión de las infecciones orales. El
tratamiento sistémico con G - y GM-CSF ha sido
demostrado que da como resultado una incidencia disminuida de la
mucositis oral, presumiblemente por para combatir la infección,
aunque ha sido postulado que los CSF's podrían tener un efecto más
directo sobre la mucosa oral (Chi et al., 1995, J
Clin. Oncol. 13: 2620-2628). No
obstante, en un estudio con GM - CSF fue informado que exacerban la
mucositis (Cartee et al., 1994, Cytokine
7: 741-477). El hidroclorato de Benzidamina,
una droga no esteroidea con propiedades analgésicas y
antimicrobianas, ha sido estudiada en tanto en pacientes que
experimentan radioterapia, como en pacientes que reciben
quimioterapia intra - arterial (Epstein et al.,
1986, Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 62:
145-148; Epstein et al., 1989,
Int. J Radiation Oncology Biol. Phys. 16:
1571-1575) aunque sin mucho éxito.
La Clorhexadina, un enjuague bucal
antimicrobiano, también ha sido usada exhaustivamente en el
tratamiento y la prevención de las mucositis orales (Ferretti et
al., 1990, Bone Marrow Transplan.
3:483-493; Weisdorf et al.,
1989, Bone Marrow Transplan. 4:
89-95). Ha sido notado, sin embargo, que la
efectividad de Clorhexadina es reducida significativamente en la
saliva, y que este compuesto es relativamente ineficaz contra las
bacterias Gram negativas que tienden a colonizar la cavidades
orales en pacientes que reciben radioterapia (Spijkervet et
al., 1990, Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol.
69: 444-449). Además, al menos un estudio ha
mostrado que el uso de Clorhexadina podría ser perjudicial y
resultar en una incidencia más alta de mucositis (Foote et
al., 1994, J Clin Oncol. 12:
2630-2633).
Algunos estudios han mostrado que el uso de una
pasta de vancomicina y pastillas de antibióticos que
contienen polimixin B, tobramicin B y anfotericina en
pacientes que reciben quimioterapia mielosupresiva o la radioterapia
puedendar como resultado una disminución de la mucositis oral y del
índice de sepsis debido a estreptococos hemolíticos alfa (Barker
et al., 1995, J Ped. Hem. Oncol. 17:
151-155; Spijkervet et al., 1991,
Irradiation Mucositis, Munksgaard Press, pp.
43-50).
Otros métodos de tratamiento o prevención de
mucositis usando una variedad de formulaciones que han sido
reportados en la patente de los EE.UU. 5.545.668 por Skubitz et
al., que describe las formulaciones que contienen glutamina.
Patente No. de los EE.UU. 5.635.489 por Haley, Patente No. de
los EE.UU. 4.961.926 por Gabrilove, y Patente No. de los
EE.UU. 5.102.870 por Florine et al., describen los
tratamientos usando las formulaciones que contienen factores de
crecimiento o factores estimuladores. Las formulaciones contienen
péptidos antimicrobianos tales como protegrin cuyo
ingrediente efectivo también ha sido descrito por Patente No. de los
EE.UU. 6.025.326 por Steinberg et. al. Una formulación de
triclosan para tratamiento de la mucositis fue reportada en
Patente No. de los EE.UU. 5.945.089 por Libin.
\newpage
A pesar de la necesidad clara de agentes
terapéuticos en el tratamiento de las mucositis orales, ninguno de
los tratamientos proporciona un alivio importante o la disminución
de la severidad o duración de la mucositis. Por consiguiente, no
existe un tratamiento usual para la mucositis oral.
Rothwell y Spektor (Special Care in
Dentistry, Jan - Feb 1990, páginas 21-25)
han mostrado que los pacientes con un enjuague oral que contenía
tetraciclina, difenhidramina, nistatina, y hidrocortisona fue
administrado desarrollando menos gravedad de mucositis que en
pacientes que reciben un enjuague control. Las concentraciones de
los ingredientes activos en este estudio fueron tetraciclina, 500
mg; nistatina, 1,200,000 U; hidrocortisona, 100 mg; y elíxir de
difenhidramina, 10 ml hasta un volumen total de 250 ml. La
tetraciclina fue inestable en la solución con los otros
ingredientes y fue administrado en una solución por separado.
En WO 99/45910 por Sonis y Fey se
describe un método para tratar y prevenir la mucositis administrando
un antinflamatorio no esteroide (NSAID), un inhibidor de citoquina
inflamatorio, o un inhibidor de células de asta y un inhibidor de
matriz metaloproteinasa (MMP) o un inhibidor de óxido nítrico. Hay
reivindicaciones adicionales donde el inhibidor de MMP es una
tetraciclina. Estas mezclas complejas parecen reducir la mucositis
en modelos animales pero la eficacia relativa de los agentes activos
diferentes y las dosis efectivas son poco claras. La mayoría de los
ingredientes activos tienen efectos secundarios si se absorben
sistemáticamente a la dosis efectiva. Solamente las composiciones
que contienen tetraciclinas parecen reducir significativamente los
síntomas de la mucositis.
Es por lo tanto un objetivo de la presente
invención porporcionar una composición para reducir la duración y/o
gravedad de la mucositis por administración de una composición que
contiene tetraciclina como ingrediente activo en el que no se
absorbe sistemáticamente.
Este es un objetivo adicional de la presente
invención que proporciona una composición que es segura, eficacia y
fácil para el uso de paciente.
Mucositis es tratada y/o prevenida por
administración de una formulación que consta de una tetraciclina que
se absorbe malamente en el tracto gastro intestinal a un paciente.
La tetraciclina puede ser en la forma de una sal o una base
adecuada farmacéuticamente. Las formulaciones podrían opcionalmente
también contener un agente antifungus para prevenir sobre
crecimiento de hongos, debido a la reducción en las flora oral
normal por la tetraciclina. Tales composiciones tienen la ventaja
de tratamiento del tracto gastrointestinal entero ya que el
ingrediente activo no es retirado de la zona vía la absorción.
Además, tales compuestos minimizan la exposición sistémica y el
acompañamiento de los efectos secundarios.
Formulaciones tópicas para el tratamiento de la
mucositis han sido desarrolladas. Éstas incluyen como ingrediente
activo para tratar la mucositis un compuesto del tipo tetraciclina
que es mal absorbido cuando se administra de forma oral o tópica a
la mucosa, un portador que puede ser un agente solvente o suspensión
que incluya excipientes que modifican la viscosidad, el gusto, la
estabilidad, la adherencia o la propiedad de liberación, y
opcionalmente un agente antifungus.
Como se usa aquí, tetraciclinas incluye
compuestos que no pueden o no tienen actividad antibiótica. Las
tetraciclinas descritas aquí son aquellas que se absorben mal
cuando se administran de forma oral. Compuestos que tienen
biodisponibilidad de aproximadamente 10% o menos y se consideran que
son mal absorbidas. Las tetraciclinas se conocen que tienen
actividad farmacológica como metaloproteinasa de óxido nítrico
sintetasa y la inhibición de caspasa que es independiente de sus
propiedades antibióticas. Estas actividades podrían ser importantes
en el tratamiento y la prevención de la mucositis. Es conocido que
esta actividad farmacológica puede ser relacionada con las
tetraciclinas que no tienen propiedades antibióticas
importantes.
Las tetraciclinas son definidas por la siguiente
estructura:
en el que R_{1} - R_{5} podría
ser un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de
hidróxilo, o cualquier otra composición orgánica que consta de
átomos de carbono 1-8 y opcionalmente incluyen un
heteroátomo como nitrógeno, oxígeno, en formatos estructurales
lineales ramificados o
cíclicos.
Un rango amplio y la diversidad de las
realizaciones dentro de la definición de la estructura de más arriba
son descritas dentro de Essentials of Medicinal Chemistry John
Wiley and Sons, Inc., 1976, pág. 512-517.
Preferentemente R_{1} y R_{2} son hidrógeno o un grupo
hidróxilo; R_{3} es hidrógeno o un grupo metilo; R_{4} es un
átomo de hidrógeno, un halógeno, o una entidad que contiene
nitrógeno; y R_{5} es un átomo de hidrógeno, o nitrógeno que
contiene en la estructura un anillo. Los comúnmente conocidos
análogos de la tetraciclina y los derivados incluyen los siguiente:
oxitetraciclina; clortetraciclina; demeclociclina; doxiciclina;
minociclina; rolitetraciclina; limeciclina; sanciclina;
metaciclina; apiciclina; clomociclina; guameciclina; megluciclina;
mepicline; penimepiciclina; pipaciclina; etociclina, penimociclina,
y meclociclina.
Los derivados de tetraciclina que pueden ser
usados como se describe aquí, incluyen los derivados de tetraciclina
modificados en las posiciones 1 hasta 4 y 10 hasta 12, aunque estas
modificaciones podrían resultar en la reducción en las propiedades
antibióticas, de acuerdo con Mitscher, et al., J Med.
Chem. 21 (5), 485-489 (1978). La
configuración de los 4 carbonos es importante para las propiedades
antibióticas de las tetraciclinas. Para las tetraciclinas
antibióticas, el carbono 4 es la configuración S. Los 4 epímeros de
las tetraciclinas, que tienen la configuración R en los 4 carbonos,
reducen la actividad antibiótica significativamente. Otros análogos
de tetraciclina no antibióticos incluyen los derivados de
4-(dimetilamino) de las tetraciclinas que se listaron en el párrafo
anterior. Los ejemplos concretos incluyen:
6-demetil-6-deoxi-4-dedimetilaminotetraciclina,
6-demetil-6-deoxi-4-dedimetilamino
7-dimetilaminotetraciclina,
6-demetil-6-deoxi-4-dedimetilamino
7-clorotetraciclina,
4-hidroxi-4-dedimetilaminotetraciclina;
6a-deoxi-5-hidroxi-4-deoxitetraciclina,
4-dedimetilamino-5-oxitetraciclina,
y
4-dedimetilamino-11-hidroxi-12a-deoxitetraciclina.
Los ejemplos adicionales de tetraciclinas con la actividad
antibiótica reducida incluyen el
6-\alpha-benciltiometilenetetraciclina,
6-fluoro-6-demetiltetraciclina
clorotetraciclina y
11-\alpha-clortetraciclina.
Otras composiciones relacionadas con la
tetraciclina que pueden ser usadas como se describe aquí son los
9-(amido sustituidos) tetraciclinas. El último incluye las
composiciones descritas en No. patente de los EE.UU. 5.886.175,
5.284.963, 5.328.902, 5.386.041, 5.401.729, 5.420.272, y
5.430.162.
Las tetraciclinas malamente absorbidas
preferidas incluyen las composiciones de la siguiente
estructura:
en el que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} pueden ser H,
C_{1} - C_{3} alquilo, fenilo, y grupos arilo; y en el que X es
uno H, alquilo, alcoxi, fenoxi, ariloxi, grupo amino, amido, acilo,
y grupo halo; y sales adecuadas farmaceúticamente de la
misma.
El compuesto más preferido de esta estructura
general es:
en el que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, y R^{8};
en el que R^{3} es CH_{3}; y
en el que X es un grupo cloro.
El nombre genérico para este compuesto es
meclociclina.
Las preparaciones de meclociclina y sus análogos
y derivados son conocidos. Por ejemplo, No. Patente de los EE.UU.
3.966.808 por Luciano revela los métodos para fabricar
6-metilenetetraciclinas.
Las formulaciones pueden estar preparadas como
un líquido, un semisólido, o un sólido que contiene una cantidad de
tetraciclina mal absorbida que efectiva para tratar o prevenir la
mucositis. En general, estas composiciones contienen sobre 0,001
hasta 1 mg/ml de tetraciclina.
Las composiciones son administradas típicamente
a la mucosa oral y luego se tragan. La formulación del tipo
apropiada para esta ruta de administración incluyen aplicación de
líquidos levantando la lengua; formulas de dosis sólidas que pueden
disolverse en la boca; y semisólidos que puede ser aplicado a la
superficie de las cavidades orales.
Tetraciclinas en general no son suficientemente
estables en soluciones acuosas para permitir formulaciones con
tiempos de caducidad grandes a temperatura ambiente, es decir, un
año o más, de estar preparada. La estabilidad de las tetraciclinas
varía grademente con la estructura. Sin embargo, los sólidos
reconstituidos como base en soluciones acuosas preparadas por el
paciente o por un farmacéutico antes de la administración al
paciente pueden ser usados, incluso para los miembros al menos más
estables de la clase. También los complejos de ión de metal
polivalente pueden estar preparados y son estables en contacto con
agua a temperatura ambiente durante dos años o más. Los ejemplos
son el calcio y los complejos de magnesio. Estos complejos pueden
estar en suspensiones en agua.
La estabilidad de las tetraciclinas en
soluciones acuosas es pH dependiente. Los procedimientos para
escoger el pH óptimo y el agente tampón son conocidos. Los otros
factores que afectan la estabilidad en solución son también
conocidos. Por ejemplo, antioxidantes puede ser añadido para reducir
la velocidad de la degradación debido a la oxidación.
Además de la tetraciclina y los agentes
antifungus, en un preparado líquido acuoso pueden contener tampones,
agentes tensoactivos, humectantes, conservantes, saborizantes,
estabilizadores (incluyendo antioxidantes), colorantes, y otros
aditivos usados en las preparaciones administradas en las cavidades
orales.
Las composiciones usadas como enjuagues bucales
preferentemente deben tener un pH de 3,5 a 8. Un pH de 4 a 6,5 es
más preferible. Una preparación que tiene un pH de aproximadamente
menor que 4 sería comúnmente la que provoca una sensación punzante.
Además, la preparación que tiene un pH más alto son a menudo no
placenteras al ser usadas. Los agentes activos no necesitan estar
en solución para ser efectivos. Los agentes activos podrían estar
presentes completamente o en parte como las suspensiones en las
soluciones acuosas usadas como portadores para suministrar
composiciones líquidos.
Las preparaciones están tamponeadas
necesariamente a un pH apropiado. Los sistemas de tampones adecuados
incluyen citrato, acetato, trometamina y sistemas de benzoatos. Sin
embargo, cualquier sistema de tampón comúnmente usado para preparar
composiciones medicinales sería apropiado. Mientras el vehículo
usado en general es principalmente el agua, otros vehículos podrían
estar presentes como los alcoholes, glicoles (polietilenglicol o
polipropilenglicol son ejemplos), glicerina, y semejantes pueden
ser usado para solubiizar a los agentes activos. Agentes
tensoactivos podrían incluir aniónico, no aniónico, anfotéricos y
agentes tensoactivos catiónicos, que son conocido en el estado de
la técnica como ingredientes apropiados para enjuagues bucales.
Las formulaciones líquidas pueden contener
componentes adicionales para mejorar la eficacia del producto. Por
ejemplo, el componente (s) puede ser añadido para aumento de
viscosidad y para proveer retención mejorado sobre las superficies
de las cavidades orales. Los agentes que incrementan la viscosidad
adecuada incluyen carboxialquilo, hidroxialquilo, y celulosas de
alquilo y de hidroxialquilo, goma de xantana, caragenan, alginatos,
pectinas, goma de guaracaro, gomas de polivinilpirolidona, y gelan.
Las formulaciones de altas viscosidades pueden causar náusea al
paciente de quimioterapia y radiación y por tanto no son preferidas.
Las gomas de Gellan son preferidas como agente que modifica la
viscosidad desde soluciones acuosas que contienen ciertas gomas de
gelan y pueden estar preparadas con el propósito de que
experimentarán un aumento en la viscosidad sobre el contacto con
electrólitos. La saliva contiene electrólitos que interactuarán con
tal gellan conteniendo la solución para incrementar su
viscosidad.
Saborizantes usados en el estado de la ciencia
como la menta, los cítricos, los de baya, la vainilla, la canela y
los edulcorantes, naturales o artificial, pueden ser usados.
Saborizantes que son conocidos que incrementan las concentraciones
de electrólito salivales y pueden ser añadidos para incrementar la
magnitud del cambio de viscosidad. La viscosidad aumentada
promocionará la retención de las soluciones en las cavidades orales
y suministrará la eficacia más grande con los tejidos afectados
debido a que el tiempo de contacto aumenta.
\newpage
Para mejorar la aceptabilidad paciente, es
deseable añadir un colorante apropiado y/o saborizante. Cualquier
colorante aceptable farmaceúticamente y o material saborizante
pueden ser usados.
Conservantes antimicrobianos adicionales pueden
ser componentes de la formulación en casos donde sea necesario
impedir el crecimiento microbiano. Los conservantes apropiados se
incluyen, pero no están limitados a los parabenos de alquilo, ácido
benzoico, y alcohol bencilo. La cantidad de conservante puede ser
determinado y conducido por un conservante antimicrobiano estandar
que pruebe la efectividad como se describe en la Farmacopoeia de
Estados Unidos.
Fórmulas sólidas de dosis apropiadas incluyen
polvos o tabletas que son diseñados para la constitución como
soluciones por la disolución o la suspensión en un vehículo líquido
e incluyen comprimidos, tabletas o pastillas que se disuelven
despacio en la boca. Para la conveniencia de su uso, los sólidos
diseñados son disueltos para preparar una fórmula líquida de dosis
antes de la administración preferentemente que se disuelva
rápidamente. Tecnologías para producir sólidos que se disuelven
rápidamente son conocidas en el estado de la técnica. Éstos
incluyen secado por aspersión, secado por congelación, la reducción
de tamaño de partícula y optimizar el pH del medio de
disolución.
disolución.
Las solubilidades de las tetraciclinas son una
función compleja de pH ya que tienen algunos grupos funcionales
ionizables. Tetraciclinas tienen un mínimo en la curva de
solubilidad de pH, entre un pH de 3 y 6 en general. La velocidad de
la disolución de sales acídicas puede ser incrementada y se disuelve
en un tampón neutral. La dispersión de tales sales puede ser hecha
a bajos pH.
Otros agentes medicinales pueden ser añadidos
para los propósitos de aliviar las otras condiciones no deseadas en
la boca. Tales agentes pueden incluir, por ejemplo, anestesia local,
agentes antibacterianos, y emolientes, también como agentes
antifugus.
Tetraciclinas antibióticas aplicadas topicamente
en las cavidades orales puede reducir el número de la flora
susceptible a tal extensión por las condiciones competitivas a que
se someten organismos no susceptibles bajo chequeo no pueden ser
efectivas. En particular, hongos, que no son propensos a las
tetraciclinas, pueden aumentar drásticamente en número. Para evitar
esto, un agente antifungus puede ser añadido a la composición. Los
ejemplos de agentes antifungus que han sido demostrados ser
efectivos para prevenir o tratar la flora fúngica son nistatina y
clotrimasol. Estos agentes pueden ser añadidos a un fórmula líquida
de dosis de tetraciclina como polvo que constituye una suspensión.
La dosis acreditada para Clotrimasol, 10 mg tres veces al día para
mucositis. La dosis acreditada en pastillas de Nistatina es 200,000
a 400,000 unidades, 4 a 5 veces en un día por hasta 14 días.
Ejemplos de anestesia local son lidocaina y una
mezcla eutéctica de lidocaina y prilocaina. Lidocaina es
administrado en solución a una concentración de 2%, en una dosis de
15 ml, a intervalos de no menos de tres horas. La mezcla eutéctica
es equimolar, administrada a una concentración total de hasta 5%.
Cualquiera podía ser incluido en un aerosol en dosis similares.
Los métodos usados en las formulaciones
descubiertas aquí en general involucran a aplicar las formulaciones
topicamente a superficies de la mucosa de las cavidades orales y del
tracto gastro - intestinal. Uno a seis aplicaciones por día que
empieza la quimioterapia o la radiación hace 24 horas hasta la
conclusión del tratamiento. El típico volumen de un enjuague bucal
estaría entre 5-15 ml.
Para que la terapia sea continuada mientras el
paciente está recibiendo radiación o quimioterapia.
La presente invención será entendida por
referencia adicional no - limitada a los siguientes ejemplos.
El siguiente modelo animal fue usado para
demostrar la efectividad de las tetraciclinas mal absorbidas en el
tratamiento de la mucositis.
Hámsters fueron asignados al azar a grupos de
tratamiento con ocho animales por grupo (8). Cada grupo fue tratado
con ambas una solución de la droga o un control, el agua.
Los animales fueron medicados tres veces en un
día durante 22 días. La primera dosis lo fue aplicada en día - 1.
Una solución de la droga o el agua solamente fue aplicada en un
volumen de 0,1 ml tres veces por día.
Mucositis fueron producidos por exposición aguda
a radiación de la bolsita control. Una dosis sola de radiación (35
Gy/dosis) fue administrado a todos los animales sobre el día 0.
Antes de la irradiación, animales fueron anestesiados con una
inyección intraperiotoneal de fentobarbital de sodio (80 mg/kg) y la
bolsita bucal izquierda da vuelta de adentro hacia afuera, fija y
aislada usando un escudo de plomo.
A partir del día 6 en el que se continúa cada
día hasta el día 28, la bolsita de la mejilla es fotografiada. En
los días en que las fotografías fueron tomadas, antes del del día
primero a medicar, los animales fueron anestesiados usando una
anestésico de inhalación y la bolsita de la mejilla izquierdo de
cada animal fue enjuagada enérgicamente con agua estéril para
retirar restos de comida residual o contaminación foránea y secada
con una esponja de gasa. La aparición de la bolsita en mejilla fue
marcada visualmente en comparación a una escala fotográfica
validada, que se se extiende de 0 para normal hasta a 5 para una
ulceración grave (marcaje clínico). En los términos descriptivos,
esta escala es definida de la siguiente manera:
- Marca
- Descripción
- 0
- Sano, completamente abultado. Ningún eritema o vasodilatación.
- 1
- Se enciende un eritema grave y vasodilatación. Ninguna erosión de mucosa.
- 2
- Eritema y vasodilatación grave. Erosión de aspectos superficiales de la mucosa dejando áreas desnudas. Redujo stippling de la mucosa.
- 3
- Formación de úlceras blancas las en uno o más lugares. Las úlceras pueden tener un color gris/ amarillo debido a la formación de seudomembrana. Tamaño acumulativo de la úlceras hasta 1/4 de la superficie de la mejilla. Eritema y vasodilatación grave.
- 4
- Tamaño acumulativo de las úlceras recubre de 1/4 a 1/2 la mejilla. Pérdida de la flexibilidad. Eritema y vasodilatación grave.
- 5
- Casi toda la mejilla está ulcerosa. Pérdida de la flexibilidad (la mejilla puede ser extraída parcialmente de la boca).
Un puntaje de 1-2 representa la
etapa media de la enfermedad, mientras que un puntaje de
3-5 muestra una mucositis moderada y grave.
Estos ejemplos demuestran que las composiciones
de tetraciclina reducen la gravedad de la mucositis
significativamente cuando se administra topicamente a la mucosa
oral. Adicionalmente muestra que meclociclina que se absorbe mal es
tan efectiva como una tetraciclina bien absorbida o tetraciclina
HO.
Ocho hámsters fueron tratados como se describe
arriba con 0,1 ml de solución acuosa que contiene 0,1 mg/ml
sulfosalicilato de meclociclina. La solución estaba preparada
disolviendo meclociclina en una solución acuosa de un tampón de
trometamina. Significativamente bajos puntajes fueron encontrados
en el grupo tratado con la solución de meclociclina comparado con
el grupo de hámsters tratados con un control de placebo que consta
de la solución sin meclociclina. En comparación con el grupo
control, el grupo tratado con meclociclina tuvo una reducción de
más del 75% en el número de días del animal con puntaje de 3 o
más.
Ocho hámsters son tratados como se describe
arriba con 0,1 mL con solución acuosa que contiene 0,1 mg/ml de
hidroclorato de tetraciclina. Significativamente bajos puntajes
fueron encontrados en el grupo tratado con la solución de
tetraciclina comparados con el grupo de hámsters tratados con un
control de placebo que consta de la solución sin tetraciclina. En
comparación con el grupo control, el grupo tratado con tetraciclina
tuvo una reducción de más de 75% en el número de días del animal con
puntaje de 3 ó más.
Estos ejemplos demuestran que las composiciones
de tetraciclina reducen la gravedad de la mucositis
significativamente cuando se administra topicamente a la mucosa
oral. Además se muestra que la meclociclina que se absorbe mal es
tan efectiva como la tetraciclina que se absorbe bien.
\newpage
Polvo de hidroclorato de Meclociclina formado
por liofilización en cantidades se adiciona a una solución que
contiene goma gellan a una concentración de 0,5 mg/ml. La
concentración de tetraciclina es 0,1 mg/ml. La solución también
contiene metil y propil parabenos como conservantes antimicrobianos
a las concentraciones de 0,18% y 0,02%, respectivamente y tampón de
trometamina.
Polvo de hidroclorato de Meclociclina formado
por micronización es añadido a una solución que contiene goma
gellan en una concentración de 0,5 mg/ml. La concentración de
tetraciclina es 0,05 mg/ml. La solución también contiene metil y
propil parabenos como conservantes antimicrobianos a las
concentraciones de 0,18% y 0,02%, respectivamente y tampón de
trometamina.
Polvo de hidroclorato de Meclociclina formado
por spray secado es añadido a una solución que contiene goma gellan
en una concentración de 0,5 mg/ml. La concentración de tetraciclina
es 0,01 mg/ml. La solución también contiene metil y propil
parabenos como conservantes antimicrobianos en las concentraciones
de 0,18% y 0,02%, respectivamente y tampón de trometamina.
Polvo de sulfosalicilato de Meclociclina formado
por micronización es añadido al agua. La suspensión es añadida a
una segunda solución que contiene un tampón de trometamina para
formar una mezcla con un pH aproximadamente de 8,0.
Pastillas comprimidas en un núcleo interior de
tampón de trometamina y un recubrimiento de hidroclorato de
meclociclina en el que esta embebido en metil celulosa se añade al
agua para formar un enjuague bucal. La concentración de la
tetraciclina en la solución es 0,1 mg/ml.
Una pastilla de desintegración rápida que
contiene sulfosalicilato de meclociclina es añadida al agua. La
pastilla se desintegra y una segunda pastilla que contiene un tampón
es añadida a la solución para elevar el pH con el propósito de que
la tetraciclina se disuelva rápidamente.
Una suspensión compleja de meclocilina de calcio
es formada por la adición de la sal de hidroclorato de meclociclina
a una solución de lactato de calcio, que se ha hecho básica, junto
a la adición de hidróxido de sodio. La solución también contenía
metil y propil parabenos como conservante antimicrobiano y EDTA y
bisulfito de sodio como antioxidantes. Las soluciones fueron
burbujeadas con nitrógeno para retirar oxígeno disuelto antes de la
adición del bisulfito de sodio. La mezcla es deareada.
Una suspensión de sulfosalicilato de
meclociclina es formado por la adición de la droga micronizada para
una solución acuosa que contiene goma gellan 0,5% y metil y
propil parabeno como conservante antimicrobiano.
Una suspensión de sulfosalicilato de
meclociclina se forma por la adición de la cantidad de dosis
unitaria de la droga micronizada a una solución acuosa que contiene
goma gellan 0,5%. Ningún conservante antimicrobiano es
requerido hasta que la formulación es usada inmediatamente después
de la preparación.
Un recipiente de aerorosol de una dosis medida,
está lleno de sulfosalicilato de meclociclina micronizada y un
propulsor de no - FREON™. El recipiente está equipado con una
válvula para entregar unos de 500 \mug por actuación. El
recipiente está también equipado con un tubo para dirigir el
aerorosol al interior de la boca.
Un polvo que contiene hidroclorato de
meclociclina y tampón para promover la disolución rápida se prepara
por granulación. El polvo es disuelto en el agua para constituir una
solución de enjuague oral que contiene 0,05 mg/ml meclociclina.
Una pastilla efervescente que contiene
sulfosalicilato de meclociclina y bicarbonato de sodio. Las
pastillas se disuelven en el agua para constituir una solución de
enjuague oral que contiene 0,1 mg/ml de meclociclina.
Claims (16)
1. El uso de una tetraciclina mal absorbida y un
portador para la administración tópica a la mucosa de la boca o el
tracto gastrointestinal, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o la prevención de la mucositis de la boca o del tracto
gastrointestinal producido por la quimioterapia o la radiación, en
el que la tetraciclina tiene una biodisponibilidad menor que el 10%
cuando se administra oralmente.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la
tetraciclina es seleccionada sobre la base de la mala absorción
oral entre el grupo que consta de tetraciclinas definidas por la
siguiente estructura:
en el que R_{1} - R _{5} pueden
ser un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo,
o cualquier otra composición orgánica que consta de
1-8 átomos de carbono e incluye opcionalmente un
heteroátomo como nitrógeno, oxígeno, en formatos estructurales
lineales, ramificados, o
cíclicos.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que
R_{1} y R_{2} son hidrógeno o un grupo hidróxilo; R_{3} es
hidrógeno o un grupo metilo; R_{4} es un átomo de hidrógeno, un
halógeno, o una entidad que contiene nitrógeno; y R_{5} es un
átomo de hidrógeno, o nitrógeno que contiene una estructura de
anillo.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que la
tetraciclina es como se define en la reivindicación 1 modificada
por la sustitución de H en el carbono 9 por un grupo amido
sustituido.
5. El uso de la reivindicación 1, en el que la
tetraciclina es como se define en la reivindicación 2 modificada a
cualquiera de las posiciones 1 hasta 4 y 10 hasta 12.
6. El uso de la reivindicación 1, en el que la
tetraciclina tiene la siguiente estructura:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} pueden ser H,
alquilos C_{1} - C_{3}, fenilo, y grupos arilos; y en la que X
es H, un grupo alquilo, alcoxi, fenoxi, ariloxi, grupo amino,
amido, acilo, o halo; y sus sales farmaceúticamente
adecuadas.
7. El uso de reivindicación 6, en el que la
tetraciclina es meclociclina, en la que R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7}, y R^{8} son H; en la que R^{3} es
CH_{3}; y en la que X es un grupo cloro.
8. El uso de la reivindicación 1, en el que el
portador para la administración tópica a la mucosa de la cavidad
oral y del tracto gastrointestinal se selecciona entre el grupo que
consta de un enjuague bucal, pastilla, comprimidos, pasta y
gel.
9. El uso de la reivindicación 1, en el que el
portador para la administración tópica consta de la tetraciclina
recubierta sobre, o encapsulada por, un portador seleccionado entre
el grupo que consta de polvos, pastillas, microcapsulas, liposomas,
y emulsiones, o consta de una suspensión o una solución de
tetraciclina y un portador en un líquido.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que la
tetraciclina es formulada como un polvo seco.
11. El uso de la reivindicación 1, en el que al
menos el 10% de la tetraciclina es absorbida en la circulación
sistémica cuando se administra topicamente a la boca y luego se
traga.
12. El uso de la reivindicación 8, en el que la
tetraciclina está en forma de un complejo de ión metal
polivalente.
13. El uso de la reivindicación 12, en el que el
ión de metal polivalente es calcio o magnesio.
14. El uso de la reivindicación 1, en el que la
tetraciclina es formulada para ser administrada topicamente a la
mucosa como un aerosol.
15. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es administrado diariamente comenzando al menos un día
antes de que el paciente es tratado con radiación o
quimioterapia.
16. El uso de la reivindicación 1, en el que el
medicamento es administrado entre una y seis veces al día.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15389299P | 1999-09-14 | 1999-09-14 | |
| US153892P | 1999-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2281360T3 true ES2281360T3 (es) | 2007-10-01 |
Family
ID=22549161
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00974107T Expired - Lifetime ES2281360T3 (es) | 1999-09-14 | 2000-09-14 | Formulaciones que contienen tetraciclinas para el tratamiento o prevencion de la mucositis. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1212050B1 (es) |
| JP (1) | JP2003509367A (es) |
| AT (1) | ATE347357T1 (es) |
| AU (1) | AU779450B2 (es) |
| CA (1) | CA2381203C (es) |
| DE (1) | DE60032246T2 (es) |
| DK (1) | DK1212050T3 (es) |
| ES (1) | ES2281360T3 (es) |
| PT (1) | PT1212050E (es) |
| WO (1) | WO2001019362A2 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004032843A2 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Orapharma, Inc. | Mucoadhesive tetracycline formulations |
| EP1858488B2 (en) | 2005-03-14 | 2022-07-20 | Wyeth LLC | Tigecycline compositions and methods of preparation |
| CL2007001763A1 (es) * | 2006-06-15 | 2008-01-11 | Serenex Inc | Composicion farmaceutica en forma de una tableta multicapas que comprende una primera region que comprende una tetraciclina y un vehiculo, y una segunda region que comprende un tampon y un segundo vehiculo; formulacion acuosa; y uso para tratar o prevenir la mucositis oral. |
| WO2007147133A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Serenex, Inc. | Stabilized tetracycline compositions |
| US20100129448A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-05-27 | Nanotherapeutics, Inc. | Topical hydrogel composition |
| US20120028929A1 (en) * | 2008-09-19 | 2012-02-02 | Alacrity Bioscience, Inc. | Tetracycline stabilizing formulations |
| US11202788B2 (en) | 2019-08-22 | 2021-12-21 | Nanopharmaceutics, Inc. | Topical doxycycline hydrogel with improved long-term stability |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4650665A (en) * | 1985-02-08 | 1987-03-17 | Ethicon, Inc. | Controlled release of pharmacologically active agents from an absorbable biologically compatible putty-like composition |
| AU7042794A (en) * | 1993-05-24 | 1994-12-20 | Ribogene, Inc. | Ulcer treating composition |
| US5827840A (en) * | 1996-08-01 | 1998-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines |
| IL122084A (en) * | 1997-10-31 | 1999-09-22 | Lurident Ltd | Formulation for personal care with mucoadhesive properties |
| US5981499A (en) * | 1998-02-20 | 1999-11-09 | Atlantic Biomed Corporation | Lesion-directed antibiotics in dry dosage forms for the treatment of shallow ulcers of the oral mucosa |
| US6458777B1 (en) * | 1998-03-13 | 2002-10-01 | Mucosal Therapeutics Llc | Methods and compositions for treating and preventing mucositis |
| US6432934B1 (en) * | 1998-08-06 | 2002-08-13 | Advanced Vision Research | Methods and compositions for topical treatment of eye surface inflammation and related dry eye disease |
-
2000
- 2000-09-14 PT PT00974107T patent/PT1212050E/pt unknown
- 2000-09-14 JP JP2001522996A patent/JP2003509367A/ja active Pending
- 2000-09-14 ES ES00974107T patent/ES2281360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 AT AT00974107T patent/ATE347357T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-14 CA CA002381203A patent/CA2381203C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-14 EP EP00974107A patent/EP1212050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 DK DK00974107T patent/DK1212050T3/da active
- 2000-09-14 AU AU12525/01A patent/AU779450B2/en not_active Ceased
- 2000-09-14 WO PCT/US2000/040907 patent/WO2001019362A2/en active IP Right Grant
- 2000-09-14 DE DE60032246T patent/DE60032246T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2381203C (en) | 2008-12-02 |
| ATE347357T1 (de) | 2006-12-15 |
| JP2003509367A (ja) | 2003-03-11 |
| PT1212050E (pt) | 2007-03-30 |
| DE60032246T2 (de) | 2007-06-21 |
| DK1212050T3 (da) | 2007-02-26 |
| WO2001019362A2 (en) | 2001-03-22 |
| AU779450B2 (en) | 2005-01-27 |
| DE60032246D1 (de) | 2007-01-18 |
| WO2001019362A3 (en) | 2001-12-13 |
| EP1212050B1 (en) | 2006-12-06 |
| EP1212050A2 (en) | 2002-06-12 |
| CA2381203A1 (en) | 2001-03-22 |
| AU1252501A (en) | 2001-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060084633A1 (en) | Formulations for treating or preventing mucositis | |
| ES2667331T3 (es) | Composiciones de fenilefrina útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias | |
| ES2219360T3 (es) | Formulaciones liquidas farmaceuticas de sabor enmascarado. | |
| ES2569228T3 (es) | Formulaciones de formas farmacéuticas sólidas de fentanilo que tienen mejor adsorción bucal | |
| ES2354688T3 (es) | Formulaciones para la administración oral de compuestos activos. | |
| ES2588584T3 (es) | Un complejo metálico de tetraciclina en una forma de dosificación sólida | |
| ES2201932B2 (es) | Composicion farmaceutica. | |
| ES2201465T3 (es) | Formulado de comprimidos de monohidrato de cefadroxil. | |
| ES2647316T3 (es) | Uso de melatonina para tratar y/o prevenir mucositis | |
| ES2215731T3 (es) | Composiciones medicamentosas para uso oral. | |
| US20090098203A1 (en) | Mucoadhesive Tetracycline Formulations | |
| ES2281360T3 (es) | Formulaciones que contienen tetraciclinas para el tratamiento o prevencion de la mucositis. | |
| ES2342825T3 (es) | Solucion de ibuprofeno para capsulas de cubierta dura. | |
| EP3644961B9 (en) | Isotretinoin oral-mucosal formulations and methods for using same | |
| JP2005518435A5 (es) | ||
| WO2011093831A2 (en) | Effervescent formulations comprising cefprozil as active agent | |
| EP1829546A1 (en) | Formulations containing tetracyclines for treating or preventing mucositis | |
| ES2620396T3 (es) | Formulación estabilizada de acetónido de triamcinolona | |
| US20080039433A1 (en) | Stabilized Tetracycline Compositions | |
| US11793820B2 (en) | Dry powder foamable formulations for delivery of medicaments through the mucosa | |
| ES2652649T3 (es) | Composiciones farmacéuticas acuosas tópicas de flurbiprofeno y clorhexidina | |
| ES2822659T3 (es) | Comprimido efervescente | |
| AU2008202365A1 (en) | Mucoadhesive tetracycline formulations |