CZ20024194A3 - Sloučeniny pro léčbu Alzheimerovy nemoci - Google Patents

Sloučeniny pro léčbu Alzheimerovy nemoci Download PDF

Info

Publication number
CZ20024194A3
CZ20024194A3 CZ20024194A CZ20024194A CZ20024194A3 CZ 20024194 A3 CZ20024194 A3 CZ 20024194A3 CZ 20024194 A CZ20024194 A CZ 20024194A CZ 20024194 A CZ20024194 A CZ 20024194A CZ 20024194 A3 CZ20024194 A3 CZ 20024194A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
hydroxy
difluorobenzyl
methyl
propyl
Prior art date
Application number
CZ20024194A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Maillard
Roy Hom
Andrea Gailunas
Barbara Jagodzinska
Lawrence Y. Fang
Varghese John
John N. Freskos
Shon R. Pulley
James P. Beck
Ruth E. Tenbrink
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals, Inc.
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals, Inc., Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Elan Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20024194A3 publication Critical patent/CZ20024194A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin užitečných při léčení Alzheimerovy nemoci a podobných nemocí.
Dosavadní stav techniky
Alzheimerova nemoc (AD) je progresivní degenerativní onemocnění mozku spojené především se stárnutím. Klinické příznaky Alzheimerovy nemoci jsou charakterizovány ztrátou paměti, zeslabením poznávání, dedukce, úsudku a orientace. Protože tato nemoc je progresivní, motorické, senzorické a vyjadřovací schopnosti se rovněž mění až do celkového zhoršení rozličných poznávacích funkcí. Tato zhoršení poznávání se projevují postupně, ale typicky vedou k vážnému zhoršení a eventuálnímu úmrtí v rozmezí čtyř až dvanácti let
Alzheimerova nemoc je charakterizována dvěma hlavními patologickými jevy v mozku: neurofibrilárními uzly a β-amyloidnímí (nebo neuritickými) plaky, tvořenými převážně agregátem peptidového fragmentu známého jako A beta. Jedinci s Aizheimerovou nemocí jeví charakteristické β-amyloidní usazeniny v mozku (β-amyloidní plaky) a v cerebrálních krevních cévách (β-amyloidní angiopatie) a rovněž neurofibrilární uzly. Neurofibrilární uzly se vyskytují nejenom při Aizheimerově nemoci, ale rovněž při jiných poruchách zahrnujících demenci. Pří autopsii se obecně nachází velký počet těchto poškození v oblastech lidského mozku důležitých pro paměť a poznávání.
Menší počty těchto poškození se nacházejí v omezenější anatomické distribuci v mozku starých lidí, kteří nemají klinickou Alzheimerovu nemoc.
Amyloidogenní plaky a vaskulární amyloidní angiopatie rovněž charakterizují mozky jedinců s trizómií 21 (Downův syndrom), dědičnou cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu (HCHWA-D) a jinými neurogenerativními poruchami. β-Amyloid je definujícím znakem Alzheimerovy nemoci, nyní pokládaným za způsobující prekurzor nebo faktor rozvoje této nemoci. Ukládání A beta v oblastech mozku odpovědných za kognitivní činnost je hlavním faktorem v rozvoji Alzheimerovy nemoci. Plaky β-amyloidu jsou tvořeny převážně amyloidním β-peptidem (A beta, někdy rovněž označovaným beta A4) . Peptid A beta pochází z proteolýzy amyloidního proteinu (APP) a obsahuje 39 až 42 aminokyselin. Při zpracování APP jsou zapojeny některé proteázy nazývané sekretazy,
Štěpení APP na N-konci peptidu A beta β-sekretázou a na Ckonci jednou nebo více γ-sekretázami představuje β-amyloidogenní dráhu, tj. dráhu, kterou se vytváří A beta. Štěpeni APP α-sekretázou produkuje asAPP, sekretovanou formu APP, která nemá za následek tvorbu β-amyloidního plaku. Tato alternativní dráha vylučuje tvorbu peptidu A beta. Popis proteolytických zpracujících fragmentů APP se nachází například, v US patentech č. 5,441,870; 5,721,130; a 5,942,400.
Aspartylproteáza se identifikovala jako enzym odpovědný za zpracování APP u místa štěpení β-sekretázy. Enzym β-sekretáza se zveřejnil za použití různých názvů, včetně BACE, Asp a memapsin, viz například Sinha et. al., 1999, Nátuře 402: 537554 (p501) a publikovanou PCT přihlášku WOOO/17369.
Některé směry důkazu naznačují, že progresivní cerebrální ukládání β-amyloidního peptidu (A beta) hraje rozmnožovací roli v patogenezi Alzheimerovy nemoci a léta nebo desetiletí může předcházet kognitivní symptomy, viz například Selkoe, 1991, Neuron 6: 487. Demonstrovalo se uvolňování A beta z neuronálních buněk pěstovaných v kultuře a přítomnost A beta v cerebrospinální tekutině (CSF) u normálních jedinců a rovněž u pacientů s Alzheimerovou nemoci, viz například Seubert et al., 1992, Nátuře 359: 325-327.
Předpokládalo se, že peptid A beta se akumuluje jako výsledek zpracování APP β-sekretázou, a proto je pro léčbu Alzheimerovy nemoci žádoucí inhibice aktivity tohoto enzymu. In vivo zpracování APP v místě štěpení β-sekretázy se považuje za stupeň omezujíc! rychlost produkce A beta, a tedy je terapeutickým cílem při léčbě Alzheimerovy nemoci, viz například Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3,1-19.
Myši ošetřené BACE1 nedosahují produkce A beta a představují normální fenotyp. Když se zkříží s transgenními myšmi, které zvýšeně exprimují APP, potomci projevují snížené množství A beta v mozkových extraktech ve srovnání s kontrolními zvířaty (Luo et. al. , 2001 Nátuře Neuroscience 4; 231-232). Tento důkaz dále podporuje předpoklad, že ínhibice aktivity β-sekretázy a snížení A beta v mozku poskytuje terapeutickou metodu léčby Alzheimerovy nemoci a dalších β-amyloidních poruch.
Publikovaná PCT přihláška WOOO/47618 s názvem BetaSekretase Enzyme Compositions a Methods identifikuje enzym β-sekretázu a metody její použití. Tato publikace rovněž zveřejňuje oligopeptídové inhibitory, které se vážou na aktivní místo enzymu a jsou užitečné při čištění enzymu na afinitním sloupci. Kromě toho WO/77030 zveřejňuje tetrapeptidové inhibitory aktivity β-sekretázy, které jsou založeny na molekule statinu.
Pro léčení Alzheimerovy nemoci se navrhovaly různé farmaceutické prostředky bez reálného úspěchu. US patent 5,175,281 zveřejňuje 21 aminosteroidů užitečných pro léčbu Alzheimerovy nemoci. US patent 5,502,187 zveřejňuje bicyklické heterocyklické aminy užitečné pro léčbu Alzheimerovy nemoci.
US patenty 4,616,088 a 4,665,193 zveřejňují hydroxyethylaminové sloučeniny jako antihypertonické prostředky na základě jejich schopnosti inhibovat renin.
US patent 4,636,491 zveřejňuje různé tetrapeptidy, které jsou užitečné jako reninové inhibitory.
US patent 4,749,792 zveřejňuje aminosloučeniny užitečné
jako analgetika v důsledku jejich schopnosti ir.hibovat aminopeptidázu rozkládající enkefalin.
US patent 5,142,056 zveřejňuje peptidové deriváty s Cssymetrickým dihydroxyethylenovým jádrem jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patenty 5,461,067 a 5,753,652 zveřejňují syntézu inhibitorů retrovirové proteázy.
US patenty 5,475,138 a 5,631,405 zveřejňují procesy a různé meziprodukty užitečné při syntéze vybraných inhibitorů proteázy.
US patent 5,502,061 zveřejňuje inhibitory HIV proteázy obsahující nenasycený karbocyklus nebo heterocyklus u Ckonce.
US patent 5,545,640 zveřejňuje sloučeniny, které inhibují aktivitu HIV proteázy.
US patent 5,516,784 zveřejňuje sloučeniny účinné proti retrovirům, včetně HIV.
US patent 5,602,175 zveřejňuje hydroxyethylaminové sloučeniny jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patent 5,631,405 zveřejňuje způsob tvorby meziproduktů užitečných při syntéze vybraných inhibitorů proteáz.
US patent 5,733,882 a mezinárodní publikace WO 93/02057 a WO 93/17003 zveřejňují dipeptidové analogy jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patent 5,760,076 zveřejňuje hydroxyethylaminosulfonamidové sloučeniny jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patent 5,807,870 zveřejňuje hydroxyethylaminové sloučeniny pro inhibici HIV proteázy.
US patent 5,827,891 zveřejňuje inhibitory HIV proteázy.
US patent 5,830,897 zveřejňuje hydroxyethylamínosuifonamidové sloučeniny jako inhibitory retrovirové proteázy.
US patent 5,831,117 zveřejňuje způsob a meziprodukty užitečné pro meziprodukty inhibitorů retrovirové proteázy.
US patent 5,847,169 zveřejňuje způsob přípravy aminoepoxidů zahrnující aktivací koncového hydroxylu aminodíolu.
US patent 5,849,911 zveřejňuje hydroxyethylaminové inhibitory HIV proteázy, které tvoří hydraziny s jednou aminoskupinou; tato aminoskupina musí být rovněž alkylována.
US patent 5,922,770 zveřejňuje peptidové deriváty, které jsou užitečné při léčbě poruch vyplývajících z nedostatku růstového hormonu.
US patent 6,013,658 zveřejňuje peptidové deriváty, které jsou užitečné při léčbě poruch vyplývajících z nedostatku růstového hormonu.
US patent 6,022,872 zveřejňuje hydroxyethylaminosulfonylmočovinové sloučeniny jako inhibitory HIV proteázy.
US patent 6,060,476 zveřejňuje hydroxyethylaminosulfonamidové sloučeniny jako inhibitory HIV proteázy.
Mezinárodní publikace WO 89/01488 zveřejňuje peptidy inhibující renin s hydroxyethylenovou nebo dihydroxyethylenovou izosterou v poloze 10, 11 reninového substrátu angiotensinogenu.
Mezinárodní publikace W092/00750 zveřejňuje inhibitory retrovirové proteázy.
Mezinárodní publikace WO 94/04492 zveřejňuje hydroxyethylaminové meziprodukty užitečné pro léčbu retrovirových onemocnění, jako je například HIV. Toto zveřejnění rovněž představuje epoxidy jako meziprodukty retrovirových inhibitorů.
Mezinárodní publikace WO 95/06030 zveřejňuje epoxidy, chloromethylketony a alkoholy připravené jako meziprodukty inhibitorů HIV proteázy s jednou chrániči skupinou na aminovém a arylalkylovém postranním řetězci substituovaném
skupinou alkyl, nitro, nitril, alkoxy, a thioaikoxy; přičemž přednostní postranní řetězec je 4-fluorfenylmethyl.
Mezinárodní publikace W098/29401 zveřejňuje způsob přípravy amíncepoxidů z aminoaldehydů, při kterém aminoaldehyd kontinuálně proudí do mísící zóny obsahující in sítu vytvořené halogenmethylové organokovové činidlo.
Mezinárodní publikace W098/33795 zveřejňuje nepeptidové inhibitory katepsinu D.
Mezinárodní publikace W098/50342 zveřejňuje bisaminomethyl-karbonylové sloučeniny jako inhibitory cysteinové a serinové proteázy.
Mezinárodní publikace WO00/056335 zveřejňuje nepeptidové inhibitory aspartylproteázy. Tyto sloučeniny ovlivňují zpracování amyloidního prekurzorového proteinu APP.
EP 0 609 625 zveřejňuje inhibitory HIV proteázy s pouze jedním necyklizovaným atomem dusíku.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 5, 721-726 (1995) popisuje syntézu sloučenin užitečných pro inhibici HIV proteázy, při které C-koncový dusík hydroxyethylaminové sloučeniny je zaveden do kruhového systému, takže se vytvoří piperidinový kruh s amidovým substituentem vedle dusíku.
Hydroxyethylaminové jádro nebo izostera, která se nachází ve sloučeninách podle předloženého vynálezu se úspěšně využila v oblasti inhibice HIV proteázy. Mnoho z těchto hydroxyethyl-aminových sloučeniny je známo a rovněž je známa jejich příprava, viz například J. Am. Chem. Soc., 93,288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28 (45) 5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38 (4), 581584 (1994), Tetrahedron Letters, 38 (4), 619-620 (1997).
US patent 5,648,511 zveřejňuje di-chráněný aralkylepoxid.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388;
5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5,760,064; a 5,965,588 zveřejňují mono-chráněné (substituované) aralkylepoxidy.
(-, · « · · · * · o ··» ·· *·· ·«· *· «*
Tetrahedron Lett., 30 (40), 5425-5428 (1989) zveřejňuje způsob, při kterém se dvojitě chráněné fx-aminoaIdehydy převádějí na příslušné aminoalkylepoxidy.
J. Med. Chem., 36,2300 (1993) zveřejňuje azidem substituovaný benzylepoxid.
Tetrahedron Lett., 38,3175 (1997) zveřejňuje způsob přípravy N-BOC-chráněných epoxidů z chráněných esterů aminokyselin.
J. Med. Chem., 35, 2525 (1992) zveřejňuje hydroxyethylaminové inhibitory HIV proteázy.
US patent 5,481,011 zveřejňuje arylalkylaminoepoxidy, v nichž je aminoskupina chráněna karbamátovou funkční skupinou.
Synlett, 6, 902 (2000) zveřejňuje přípravu a-chlorketonů z amino-chráněných-(substituovaných) benzylesterů.
US patent 5,648,511 zveřejňuje di-chráněný aralkylalkohol.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388; 5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5,760,064; a 5,965,588 zveřejňují mono-chráněné (substituované) aralkylalkoholy.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388; 5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5, 760,064; a 5,965,588 zveřejňují způsob odstranění chránící skupiny mono-chráněných (substituovaných) aralkylalkoholů za vzniku volného aminoalkoholového produktu ve formě aminové soli.
US patent 5,648,511 zveřejňuje odstranění skupiny chránící aminoskupinu chráněného aminoalkoholu (VIII) za vzniku volného aminoalkoholu (IX).
US patent 6,150,344 zveřejňuje fosfát obsahující sloučeniny užitečné při léčbě Alzheimerovy nemocí.
EP 652 009 Al zveřejňuje inhibitory aspartylproteázy, které inhibují produkci β-amyloidního peptidu v buněčné kultuře a in vivo. Sloučeniny, které inhibují intracelulární produkci β-amyloídního peptidu, jsou užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci.
WOOO/69262 zveřejňuje novou β-sekretázu a její použití při zkouškách vyhledávání nožných léčiv proti Alzheimerově nemoci.
W001/00663 zveřejňuje memapsin 2 (humánní β-sekretáza) a také katalyticky účinný rekombinantní enzym. Kromě toho se zveřejňuje způsob identifikace inhibitorů memapsínu 2 a dva inhibitory. Oba inhibitory, které se zveřejňují, jsou peptidy.
W001/00665 zveřejňuje inhibitory memapsínu 2, které jsou užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci.
WOOl/19797 zveřejňuje laktamy vzorce -C-C-CO-N-laktam-W-X-Y-Z, které jsou užitečné při léčbě Alzheimerovy nemoci.
V současnosti neexistují žádné účinné léčby pro zastavení, prevenci nebo zvrácení postupu Alzheimerovy nemoci. Proto jsou naléhavě potřebné farmaceutické prostředky, které jsou schopné zpomalovat progresi Alzheimerovy nemoci a/nebo jív první řadě zabraňovat.
Sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory β-sekretázy, které inhibují štěpení APP zprostředkované β-sekretázou, které jsou účinnými inhibitory produkce A beta a/nebo jsou účinné pro snížení amyloidních β-depozitů nebo plaků, jsou potřebné pro léčbu a prevenci nemoci charakterizované amyloidními β-depozity nebo plaky, jako je Alzheimerova nemoc.
Podstata vynálezu
Zveřejňuje se substituovaný amin vzorce (X)
(X)
ve kterém
Ri je :
I) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, Ci~C7alkyl (popřípadě substituovaný Ci-C3alkylem a C1-C3-alkoxy) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde R1_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, -OC=ONRi-aR]_-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
II) -CH2-S (0) 0-2-(Cx-Cealkyl) ,
III) -CH2-CH2-S (0) 0-2- (Cl-C6alkyl) ,
IV) C2-Cf;alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, c;-c3-alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Rx_b jsou -H nebo C^-Cealkyl, (V) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Rx-a a R!_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl, (VI) - (CH2)ni- (Ri-aryi) kde ni je nula nebo jedna a kde Ri-aryi je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftayl, tetralinyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi z následujících substituentů na arylovém kruhu:
A) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-Ci-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aRi-b, kde Rj._a a Ri-b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy,
B) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN,
-CF3, Ci-C3-alkoxy, -NR1_aRi_b, kde Ri-a a R3.b jsou -H nebo Cý-Cgalkyl,
C) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri-a a R3_b jsou -H nebo Cx-Cgalkyl,
D) -F, Cl, -Br a -I,
F) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
G} -NRn_2Rn-3, kde RN-2 a RN_3 mají význam uvedený níže,
H) -OH,
I) -C=N,
J) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
K) -CO- (Ci-C4alkyl),
L) -SO2-NR1_aR1_b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
M) -CO-NRi-aRi-h, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
N) -S02-(Ci-C4alkyl) , (VII) - (CH2) nl- (Ri-heteroaryi) , kde Πχ má význam uvedený výše a kde
Ri-heteroaryi je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl·, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyi, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridiny.1, imidazopyridinyi,
isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, ísochromanyl, chromanyl, tetrahydroísochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazínyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochínolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidínyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S, S-dioxid, kde skupina Ri-heteroaryi je navázána k -(CH2)niprostřednictvím kteréhokoliv kruhového atomu původní skupiny Rw-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Cý-Cealkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
3) C2-Cgalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi-bz kde Ri-a a Rx_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
6) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
7) -NRN-2RN_3, kde Rn-2 a Rn-3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -C=N,
10} C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aRI_b, kde Ri-a a Rx_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
11) -CO- (C!-C4alkyl),
12) -SO2-NRi_aRi-bz kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
13) -CO-NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
14) -SO2- (Ci-C^alkyl) s podmínkou, že když n3 je nula, Ri-heteroaryi není navázán na uhlíkovém řetězci pomocí dusíku, (VIII) (CH2) ni- (Ri-heterocyklus) r kde n3 má význam uvedený výše a Ri-heterocykius je zvolen ze souboru zahrnujícího: morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl-S-oxid, thiomorfolinyl-S,S-dioxid, píperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, piperídinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothieny1, homopiperidiny1, homomorfolinyl, homothíomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S,Sdioxid a oxazolidinonyl, díhydropyrazolyl, dihydropyrrclyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl-S-oxid, tetrahydrothienyl-S, S-dioxid, homothiomorfolinyl-S-oxid, kde skupina Ri-heterocykius je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Ri-heterocykius substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heterocykius nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heterocyklus je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujíčího:
1) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, C].-C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Rx_b jsou -H nebo C!-C6alkyl,
3) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde RL_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
5) Ci-C6alkoxy,
6) Ci-Cčalkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
7) -NRn_2Rn_3, kde RN_2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -C=N,
10) CJ-CJcykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CFj, Ci-C3alkexy, -NRi_aRi_b, kde Fj. a a Ri-b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
11) -CO-(Ci-C4alkyl),
12) -SO2-NRi^aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
13) -CO-NRi-aRi_b, kde Ri~a a Ri_b mají význam uvedený výše,
14) -SO2-(C1-C4alkyl) ,
15) =0, s podmínkou, že když ni je nula, Ri-heterocykius není navázán na uhlíkovém řetězci pomocí dusíku;
kde R2 je zvolen ze souboru zahrnujícího :
I) “Η,
II) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
III) - (CH2) 0-4-R2-1, kde R2_i je Ri-aryi nebo Ri-heteroaryi, kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Ri-a a RL_b jsou -H nebo C3-C6alkyl,
V) C2-CĚalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
VI) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NRj.-aRi-b, kde Rx_a a Ri_b jsou -H nebo Cj-Cgalkyl, kde R3 je zvolen ze souboru zahrnujícího :
I) -H,
II) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl,~ F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3- alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
III) (CH2)o-4-‘Rs^i, kde R2-1 Je Ri-aryi nebo Ri-het eroaryl, kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
IV) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
V) C2-CĚalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
VI) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, C1-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Cx-Cgalkyl, a kde R2 a R3 dohromady s uhlíkem, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti a sedmi atomy uhlíku, popřípadě kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, — S02—, -NRn-2~, kde RN-2 má význam uvedený níže;
kde Rn je:
I) Rn-i-Xn-, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) -C0-,
B) -S02-,
C) - (CR'R) i_6, kde R'a R jsou stejné nebo odlišné a znamenají -H a Ci-C4alkyl,
D) -CO- (CR' R) i-6-Xn-i, kde XN-i je zvolen ze souboru zahrnujícího -Ο-, -Ξ- a -NR'- a kde R1 a R mají význam uvedený výše, ·· ·· ·
E) jednoduchou vazbu;
kde Ην-! je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) Ru-aryi, kde je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl nebo 6, 7,8,9-tetra-hydro5H-benzo[a]cykloheptenyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi z následujících substituentu, které mohou být stejné nebo odlišné a znamenají:
1) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C!-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Csalkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Rx-b mají význam uvedený výše,
2) -OH,
3) -N02,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6) -CsN,
7) - (CH2) o*4-CO-NRh,2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H,
b) -Ci~C6alkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH, ii) -NH2,
c) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (C1-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-CealkyD-O-(Ci-C3alkyl) ,
g) C2-C6alkeriyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
h) C2-CĚ,j.lki nyl s jednou nebo dvěma trojoými vazbami,
• ·«
i) Ci-C6lkyiový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou,
j) Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
k) Ri-heteroaryi, kde Ri-hetercaryi má význam uvedený výše,
8) - (CH2)o-4-CO- (Cj-Cizalkyl) ,
9) - (CH2) o-4-CO- (C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) o-4_CO-(C2-Ci2alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2)o„4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4~CO-R1_aryl, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
13) “ (CH2) 0-4 — CO-Rl-heteroaryl t kde Rl-heteroaryl ma Vyznám uvedený výše,
14) — (CH2) 0-4 — CO — Rl-heterocyklus t kde Rl-heterocyklus ma Vyznám uvedený výše,
15) - (CH2) o-4—CO—Rn-4, kde RN_4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolínyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-Cgalkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4-CO-0-Rn-5, kde RK-s je zvolen ze souboru zahrnuj iciho:
a) Ci-Cgalkyl,
b) - (CH2) o-2“ (Ri-aryi) z kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-Cealkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
e) C3-C7cykloalkyl,
f) (CH2) 0-2 (R-l-heteroaryl) r kde Rl-heteroaryl má význam uvedený výše,
17) - (CH2) o-í_S02-NRn_2Rn„3, kde RK„2 a Rn-3 mají význam uvedený výše,
18) - (CH2) o-í-SO- (Ci-C8alkyl) ,
19) -(CH2)0-4“SO2-(C1-C12alkyl),
20) - (CH2) o-4-S02- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) 0-4-N (H nebo Rn-s) -CO-O-Rn_5, kde Rn-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) 0-4-N (H nebo Rn-s) -CO-N (Rn-s) 2, kde RH-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) - (CH2) 0-4-N-CS-N (Rn-s) 2r kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) 0-4-N (-H nebo RN_5) -CO-RN-2, kde RN-s a RN-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) o-4-NRn-2Rn-3, kde RN_2 a RN-3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) o_4-Rn-4/· kde Rn-4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2) 0-4-O-CO-(Ci-Cgalkyl) ,
28) - <CH2) 0-4-O-P (O) - (ORN-aryi-i) 2, kde RN-aryi-i je -H nebo Ci-C4alkyl,
29) - (CH2) 0-4-O-CO-N (RN_5) 2, kde RN-s má význam uvedený výše,
30) - (CH2) o-40“CS-N (RN_5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
31) - (CH2) 0_4-O-(RN-s) 2, kde RN-s má význam uvedený výše,
32) - (CH2) 0-4-O- (Rn-s) 2-COOH, kde Rn-s má význam uvedený výše,
33) - (CH2) o-4-S- (Rn-s) 2, kde RN-s má význam uvedený výše,
34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, C!-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri„a a Ky-b mají význam uvedený výše,
37) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=n,
-CF3, Ci~C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
38) - (CH2) o-4N (-H nebo RN-s)-SO2-RN_2, kde RK_5 a RN_2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) o-4“C3-C7cykloalkyl,
B) — ^Ν-heteroaryl z kde RN-heteroaryi je z volen ze souboru zahrnujícího ; pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyi, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydro* * isochinolínonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrroiyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxíd, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxió, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-Ξ,S-dioxid, kde skupina Rn-heteroaryi je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Ru-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Rhi-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, kde heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyi, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cj-C3alkoxy, -NRi-aRj-t,, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
2) -OH,
3} -NO2,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6) -CsN,
7) - (CH2) o ^-CO-NRn-jRu .3, kde RN-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H,
b) -Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH, ii) -NH2, třemi -F,
c) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním až -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (C1-C2alkyl·} - (C3-C7cykioalkyl) ,
f) (Ci-C6alkyl)-0-(Ci-C3alkyl) ,
g) C2-Cgalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
h) C2-Cgalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
i) Ci-C6lkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou,
j) Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
k) Ri -heteroaryl, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
8) - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Ci2alkyl) ,
9) - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-Ri-aryi, kde Ri-aCyi má význam uvedený výše,
13) - (CH2) o-4-CO-Ri_heteroaryl, kde Rl-heteroaryl má Význam uvedený výše,
14) (C H2 ) 0-4 — CO-Rl-heterocyklus 1 kde Rl-heterocyklus ma význam uvedený výše,
15) - (CH2) 0-4—CO—Rn_4, kde RN-4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-Cgalkylovými skupinami,
16) - (CH2) 0-4-CO-O-Rm-5, kde RN_5 je zvolen ze souboru zahrnuj ícího:
* ·· ·
-3 · · · ····· · / S ·*··· ···*·· ·· ·· a} Ci-Cgalkyl,
b) - (CH2) o-2“ (Ri-aryi) , kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
e) C3-C7cykloalkyl,
f) — (CH2) 0-2“ (Rl-heteroaryl) / kde Rl-heteroaryl má Význam uvedený výše,
17) - (CH2) o-4~S02-NRn_2Rn-3, kde RN_2 a RN-3 mají význam uvedený výše,
18) - (CH2) o-4“SO-(Ci-C8alkyl) ,
19) - (CH2)0_4-SO2-(Ci-Ci2alkyl),
20) - (CH2)0-4-SO2- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) o-4~N (H nebo RN_5)-CO-O-RN-5, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) o-4-N (H nebo Rn-s) -CO-N (Rn-s) 2, kde Rn-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) - (CH2) o-4-N-CS-N (RN-5) 2, kde RN-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) o-4_N (-H nebo RN-s) -CO-RN-2, kde RN-s a RN-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) o_4-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN_3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26} - (CH2) o-4 —Rn-4/ kde RN_4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-Csalkyl) ,
28) - (CH2) ο_4~0-Ρ (O) - (ORfj-aryl-l) 2, kde RN-a ryi-i je -H nebo Ci-C4alkyl,
29) - (CH2) 0-4-O-CO-N (Rn-5) 2, kde Rř; 5 má význam uvedený výše,
30) ~ (CH2) 0-4-O--CS-N (Rh-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše, • · · »
31) - (CH2) o-4-O- (Rn-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
32) -(CH2) o-4-O- (Rn-s) 2-COOH, kde RN-5 má význam uvedený výše,
33) - (CH2) 0-4-S- (Rn-s) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
34) - (CH2) o-4“0-(Ci-Cýalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti ~F) ,
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Cj.-C3alkoxy, -NRi-aRi-t>, kde R!_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
37) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRj.-aRi-br kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
38) - (CH2) 0-4-N (-H nebo RN-s)-SO2-RN.2, kde RN_5 a RN-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) o-4“C3-C7cykloalkyl,
C) P-N-aryl —W~RN-aryl t
D) RN-arylRfj-heteroaryl /
E) RN-aryl —W —Rfj-l-heterocyklusλ kde Rjj-heterocyklus má Význam jako Ri-heterocykiusř který má význam uvedený výše,
F) RN-heteroaryl —W-Ru-aryl /
G) RN-heteroaryl—W —Rn-heteroaryl >
H) RN-heteroaryl —W—Rfj-i-heterocyklus λ kde Rrj-l-heterocyklus má význam jako Ri-heterocykiusr který má význam uvedený výše,
Σ) RN-heterocyklus —N—Rtj-aryi ,
J ) RN-heterocyklus —W —Rjj-heteroaryl r K) Rw-heterocyklus — W — Rfj-i-hett rccyklus , kde W je
1) -(CH2)0-4-, l
• ·
2} -Ο-,
3) -S<0)0_2-,
4) -N(Rn-5)-, kde RN_5 má význam uvedený výše, nebo
5) -CO-;
II) -CO-(Ci-Cioalkyl), kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího;
A) -OH,
B) Ci~C6alkoxy,
C) Cx-Cgthioalkoxy,
D) -CO-O-RN-8, kde RN-g je -H, Cx-Ctalkyl nebo fenyl,
E) -CO-NRN-2Rn_3, kde Rř^2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -C0-Rk-4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
G) -S02-(Cx-Csalkyl) ,
H) -SO2-NRn-2Rn_3, kde Rm-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-{Cx-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-Rn-8/ kde RH_3 má význam uvedený výše,
K) -NRn^2Rn-3/ kde Rn_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn_4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
M) -O-CO-(Ci-C6alkyl),
N) -O-CO-NRN_8RN_e, kde Rk_b jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0- (Ci-C5alkyl) -COOH,
P) -0-(Cx-Cealkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,-Cl,-Br,-I),
Q) -NH-SO2-(Cx-C6alkyl) ,
R) -F, -Cl, (III) -CO-(Ci-C6alkyl)-O-(Ci-Cgalkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
A) -OH,
B) Ci-C6alkoxy,
C) Ci-Céthíoalkoxy,
D) -CO-O-Rn.8, kde Rn-b je -H, Ci-Cgalkyl nebo fenyl,
E) -CO-NRn_2Rn-3/ kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -C0-Rk-4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
G) —SO2—(Ci-Cgalkyl) ,
H) -SO2-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RK-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO- (Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-RN_e, kde RN-g má význam uvedený výše,
K) -NRn_2Rn-3z kde Rn-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
M) -O-CO-(C1-C6alkyl) ,
N) -O-CO-NRN-eRN-s/ kde RN_g jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -O-(Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I) ,
Q) -NH-SO2-(Ci-Cgalkyl) ,
R) -F, -Cl,
IV) -CO-(Ci~C6alkyl)-S-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými, ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-C6alkoxy,
C) Ci-C6thioalkoxy,
D) -C0-0-Rn-8, kde RN-8 má význam uvedený výše,
E) CO-NRn_2Rn_3, kde RN_2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -CO-RS_4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
G) —S02-(Ci-Cealkyl),
H) -SO2-NRh-2Rn-3< kde RN_2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl),
J) -NH-CO-O-Rn-3, kde RN_8 má význam uvedený výše,
K) -NRn_2Rn_3, kde Rn_2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4í kde Rn_4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0-(Ci-Csalkyl),
N) -0-CO-NRn-8Rn-8/ kde Rn-8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -O-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -O-(Cx-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I) ,
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl),
R) -F, -Cl,
V) -CO-CH (- (CH2) 0-2“0-RN-io) - (CH2) 0-2-Rn-aryl/RíJ-heteroaryl) , kde Rři-aryi a Rtj-heteroaryi mají vyznám uvedeny vyse, kde Rn-io ϊθ zvolen ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) Ci-C6alkyl,
C) C3-C7cykloalkyl,
D) C2-Cealkenyl s jednou dvojnou vazbou,
E) C2-C6alkinyl s jednou trojnou vazbou,
F) Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
3) R|J-heteroa tyl» kde R>; heteroaryi má význam uvedený výše, • * φ φ
VI) -CO-(C3-C8cykloalkyl), kde alkyl je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího :
A) - (CH2) o-4-OH,
B) - (CH2) o-4-Ci-C6alkoxy,
C) - (CH2) o-4-Ci-Cgthioalkoxy,
D) - (CH2) o-4_CO-0-RN-a, kde RN-8 je -H, Ci~C6alkyl nebo fenyl,
E) - (CH2) o-4-CO-NRn_2Rn_3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) - (CH2) 0_4-CO-Rn_4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
G) - (CH2)0-4-SO2- (Ci-Csalkyl) ,
H) - (CH2) o-4-S02-NRn_2Rn_3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) - (CH2) o-4-NH-CO- (Cx-Cgalkyl) ,
J) -NH-CO-0-Rh-8, kde RN_e niá význam uvedený výše,
K) - (CH2) o-4~NRn-2Rn_3, kde RN_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) - (CH2) o-4-Rn-4/ kde RN_4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0-(Ci-C6alkyl) ,
N) -O-CO-NRn-bRn-s, kde Rn-8 jsou stejné nebo odlišné a máji význam uvedený výše,
O) -O- (Ci-C5alkyl) -COOH,
P) -0-(Ci~C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Cj-Cealkyl),
R) -F, -Cl, kde Rc je:
I) Ci-Cioalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-gRi-b, kde R>,a a R3_b mají význam uvedený výše, -OC=ONR1_aR1-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
-Ξ (=0) o-2Ri-a, kde Rx_a má význam uvedený výše, -NRi_aC-0NRi_aRx_b, kde Ri_a a Rx_b mají význam uvedený výše, -C=0NRx_aRx_b, kde Rx_a a Rx-t, mají význam uvedený výše, a -S (=0) 2NR1_aR1_b, kde Rx_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
II) - (CH2) o-3~ (C3-C8) cykloalkyl, kde cykloalkyl může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cx-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -0-fenyl, -CO-OH, -C0-0-(Ci-C4alkyl) , -NRx-aRi_b, kde Ri-a a Ri»b mají význam uvedený výše,
III) - (CRc-xRc-y) α-4-Rc-aryi) , kde Rc-X a Rc-y jsou
-H,
Cx-Cíalkyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma
-OH,
Cx-C4alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
- (CH2) o-4“C3-C7cykloalkyl,
C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
C2-Cgalkinyl obsahující jeclnu nebo dvě trojné vazby, fenyl, a kde Rc-x a Rc-y spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy uhlíku, popřípadě, kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, —S02—, -NRn-2- a Rc-aryi má význam jako RN-aryi uvedený výše;
IV) - (CRc_xRc_y) 0-4-Rc-h eteroarylt kde Rc-heteroaryi má význam jako RN-heteroaryi výše a Rc_x a Rc-y mají význam uvedený výše,
V) ~ (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-a ryl — Rc-ar yl, kde Rc-arylř Rc-x a RC-y mají význam uvedený výše,
VI) (CRc-xRc-y) 0-4 Rc-aryl Rc-heteroarylz kde Rc-aryl, Rchetercaryi, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
VII) — (CRC-zRC-y) 0-4 “Rc-heteroaryl·-Rc-aryl t kde Rc-heteroaryl, R-caryi, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
VIII) — ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl-Rc-heteroaryl z kde Rcheteroaryiř Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
IX) — { CRc-xRc-y) 0-4~Rc-aryl-Rc-heterocyklus z kde Rc-arylz Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše a Rc-heterocykius má význam jako RNheterocyklus Vyse,
X) - (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-heteroaryl-Rc-heterocyklus / kde Rc-heteroaryl r Rc-heterocykius, Rc-χ a Rc-y mají význam uvedený výše,
XI) — ( CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-heterocyklus — Rc-aryl z kde Rc -heterocyklus/ Rc-aryi, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše, ϊί 11) — {CRc-x —Rc-y) 0-4— Rc-heterocyklus —Rc-heteroaryl / kde Rcheterocyklus z Rc-heteroaryiz Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XIII) — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heterocyklus Rc-heterocyklus z kde Rcheterocykiusz Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XIV) — (CRc-xRc-y) 0-4~Rc-heterocyklus z kde Rc-heterocyklus z Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XV) -[C(Rc-i) (Rc-2) ] i-3—CO—N~ (Rc-3) 2, kde Rc-i a Rc-2 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) -Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a R^ mají význam uvedený výše,
C) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -ΟξΝ, —CF3, Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NRj-aRy-t,,
Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše, kde • ·· ·
D) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cl-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -C=N, —CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRx-b, kde Ri-a a Ri-t, mají význam uvedený výše,
E) - (CH2) χ-2-S (0) 0-2- (Ci-Cealkyl) ,
F) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N,
-CF3, Ci~C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi_b, kde Rj._a a Rx_b mají význam uvedený výše,
G) - (Ci-C^alkyl)-Rc>-aryiř kde RC'-aryi má význam uvedený výše pro Rl-aryl,
Η) — {Či-C4alkyl) — Rc-heteroaryi, kde Rc-heteroaryi má vyznám uvedený výše,
I) — (C2—C4a 1 ky 1) — Rc-heterocykiust kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
J) -Rc-heteroaryi, kde Rc-heteroaryi má význam uvedený výše,
K) — Rc-heterocykius/ kde Rc-heterocykius ma význam uvedený výše,
M) - (CH2) i-4-Rc-4~ (CH2) o-4_Rc·-aryir kde Rc-4 je —0-,-S- nebo -NRc-5-, kde Rc-5 je Ci-C6alkyl a kde Rc'-aryi má význam uvedený výše,
N) - (CH2) i-4-Rc-4~ (CH2) 0-4-Rc -heteroaryl z kde Rc-4 3 Rc-heteroaryl mají význam uvedený výše,
O} -Rc-aryl, kde Rc-aryi má význam uvedený výše, a kde Rc_3 je stejný nebo odlišný a znamenají:
A) -H,
B) -Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C7C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri„.a a Ri.-b mají význam uvedený výše,
O C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty ♦ · zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-i, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aFk_b, kde Ri-a a FC-b mají význam uvedený výše,
D) C2-CĚalkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
E) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,
-CF3, Ci-C6aikoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a
Ri_b mají význam uvedený výše,
F) -Rc’-aryiz kde Rc-arýi má význam uvedený výše,
G) -Rc-heteroaryl/ kde Rc-heteroaryi má význam uvedený výše,
H) —Rc-heterocykius/ kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
I) - (Ci-C4alkyl)-Rc.-aryi, kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
J) — (Ci-C4alkyl) — Rc-heteroaryi/ kde Rc-heteroaryi má vyznám uvedený výše,
K) — (Ci-C4a 1 ky 1)—Rc-heterocykius/ kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
XVI) -CH (Rc-aryi) 2/ kde Rc-aryi je stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVII) —CH (Rc-heteroaryl) 2 / kde Rc-heteroaryl je Stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVIII) -CH(Rc_aryl) (Rc-heteroaryi) , kde Rc -aryl U Rc-heteroaryl mají význam uvedený výše,
XIX) cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondezovaný k Rc.aryl nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus, kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl FlSbO Rc-heterocyklus mají význam uvedený výše, kde jeden atom uhlíku cyklopentylu, cyklohexylu, nebo cykloheptylu je popřípadě nahrazen NH,
HRn-5, 0, S(=0)o-2/ a kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cgalkoxy, =0, -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
XX) C2-C10alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx~C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
XXI) C2-Cioalkinyl· obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRr-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
XXI) - <CH2) o-i_CHRc-6- (CH2) o-i-Rc-aryi/ kde Rc-aryi má význam uvedený výše a Rc-e je - (CH2) o-e-OH,
XXII) — (CH2 ) o-l — CHRc-6—( CH2) Q-χ —Rc-heteroaryl / kde Rc-heteroaryl a Rc-6 má význam uvedený výše,
XXIII) —CH ( “Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl) ~G0~0 ( Cx _C4a 1 kyl) , kde Rc-aryi e Rc-heteroaryi mají význam uvedený výše,
XXIV) -CH(-CH2-OH) -CH(-OH)-micro-N02,
XXV) (Cx-C6alkyl) -0- (Ci-C6alkyl) -OH,
XXVII) -CH2-NH-CH2-CH (-O-CH2-CH3)2,
XXVIII) -H,
XXIX) - (CH2) 0-6-C (=NRx-a) (NRx-aRx-b) , kde Rx_a a Rx_b mají význam uvedený výše, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Zveřejňuje se rovněž substituovaný amin vzorce X’ ·· ·4 · ·
4 «4 4 4 4
(X' ) kde Rlf R2, R3 a Rc mají význam uvedený výše;
kde kruh A je fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl· popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi z následujících substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a zahrnují:
1) Cx-Cgalkyl,
2) -F, -Cl, -Br, I,
3) -OH,
4) -N02,
5) -CO-OH,
6) -C=N,
7) -CO-NRn-2Rn_3, kde RN_2 a RN-3 mají význam uvedený výše,
8) -CO-{C3-Ci2alkyl) ,
9) -CO-{C3-Cecykloalkyl),
10) -CO- (Ri-heteroaryi, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
11) -CO- (Ri-heterocyklus/ kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše,
12) -CO-RN-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
13) -CO-O-Rn-s, kde RN-5 má význam uvedený výše,
14) -SO2-NRh 2Rn-3, kde RN_2 a RN_3 mají význam uvedený výše,
15) —SO— (Ci-C8alkyl),
16) —S02— (C3-Ci2alkyl) s podmínkou, že alkylová skupina nemá přímý řetězec,
17) -NH-CO-O-Rn-5, kde RN_s má význam uvedený výše,
18) -KH CC-N (C1-C3alkyl)2,
19) -N-CS-N (C1-C3alkyl)2, ·· ···*
• · * • · * • · · * • 4 ··
20) N (-H nebo C^—C3alkyl)-CO-Rn-3, kde Rh-s má význam uvedený výše,
21) -NRn-2Rk-3, kde RN-2 a RN-3 mohou být stejné nebe odlišné a mají význam uvedený výše,
22) -Rk-4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
23) -O-COÍCi-Cgalkyl),
24) -O-CO-N (Cx-Caalkyl) 2,
25) -O-CS-N(Ci-C3alkyl)2,
26) -O-(Ci-C6alkyl),
27) -O-(C2-C5alkyl)-COOH,
28) -S-(Ci-C6alkyl) , a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Kromě toho se zveřejňuje chráněná sloučenina vzorce lil
CHRÁNÍCÍ SKUPINA -HN
(III) kde Rlř R2 a R3 mají význam uvedený výše;
kde Xx je -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -O-mesylát, -O-nosylát;
kde chránící skupina je zvolena ze souboru zahrnujícího terč.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichloracetyl, dichloracetyl, chloracetyl, trifluoroacetyl, difluoroacetyl, fluoracetyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methylbenzyloxykarbonyl, 4-ethoxybenzyloxykarbonyl, 4-fluorbenzyloxykarbonyl, 4-chlorbenzyloxykarbonyl, 3-chlorbenzyloxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyJ, 4-brombenzyloxykarbonyl, 3-brombenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl)isopropoxykarbonyl, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenylprop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyI, 2-(p-toluyi;prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl}ethoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfino)ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1-(trimethylsilylmethyl) prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzisoxalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethinyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxyl)- benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethylkarbonát, -CH-CH-CH2 a fenyl -C(=N-)-H.
Dále se zveřejňuje alkohol vzorce IV
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA -HN.
kde Ri, R2, R3, Xi a chránící skupina mají význam uvedený výše.
Kromě toho se zveřejňuje epoxid vzorce V \
CHRÁNÍCÍ SKUPINA—HN
(V)
Ř1 kde R2, R3 a chránící skupina mají význam uvedený výše a kde Ry je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F, “ (CH2) niRi-heteroaryiz kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše, a
-(CH2)nl-R
1-heterocyklus r kde Ri -heterocykius ma vyznám uvedený výše.
Dále se zveřejňuje chráněný alkohol vzorce VII
OH chránící skupina 'HN. ČH NH \Z \Rt i /\ R1 R2 R3 (VII) kde R2, R3, Rc a chránící skupina mají význam uvedený výše, a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F, ~~ ( CH2) nl— Ri -heteroarylr kde Ri -heteroaryl má význam uvedený výše a
-(CH2) nl^^l-heterocyklus t kde Ri-heterocykius ma vyznám uvedeny výše a jeho chemicky přijatelné soli.
Zveřejňuje se rovněž amin vzorce VIII
OH h2n \ Z CH
Ái
CH
C /\
NH
Rr
R3 (VIII) • · * ·
kde R2, r3 a Rc mají význam uvedený výše a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F, — (CH2) -Rj-hecercaryi z kde Ri-heteroaryl má význam uvedený výše, a íCH2)ni“Ri-heterocykiusz kde Ri-heterc*cykius má význam uvedený výše, a jeho chemicky přijatelné soli.
Zveřejňuje se chráněný keton vzorce XI
CHRÁNÍCÍ SKUPINA —HN
O
C .NH \Ro i /\
Ri R? Rs (XI) kde R2, R3, Rc a chránicí skupina mají význam uvedený výše, a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
-(CH2) ni Ri-heteroarylt kde Rj_-heteroaryi má vyznám uvedeny výše, a
- (CH2) ni-Ri-heterocykiust kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše.
Zveřejňuje se rovněž chráněný azid vzorce XII
OH chránící skupina—hn (XII)
ČH N3 XCH i /\
Řl R2 R3 kde R2, R3 a chránicí. skupina mají význam uvedený výše, a kde Rx je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
(UH2)ni Ri-heteroaryl/ kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše, a _ (CH2) ni*P‘i-heterocykiusz kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše.
Dále se zveřejňuje chráněný amin vzorce XIII
CHRÁNÍCÍ SKUPINA—HN.
OH
ČH /NH2 i X
Ř! RZ R3 [XIII] kde R2, R3 a chránicí skupina mají význam uvedený výše a kde Ri je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
- (CH2) ni-Ri-heteroaryi/ kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše, a
- (CH2) ni“Ri-heterocykiusz kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše.
Kromě toho se zveřejňuje chráněný azid vzorce XIV
OH
NH2 ČH N3
X7 ! /\
Ř3 R2 R3 (XIV) kde Rlř Rz, R3 a chránicí skupina mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X.
Dále se zveřejňuje azid vzorce XV
• ·
OH
Rn-NH /N3
I /\
Ř-j R, R3 (XV) kde Rlz R2, R3 a Ru mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X.
Zveřejňuje se rovněž volný amin vzorce XVI
OH
RN-NH CH
CH XC' .NH, /\
R2 R3 (XVI) kde R2, R3 a RN mají význam uvedený výše a kde Rx je:
A) -CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
B) — {CH2) nx—Ri-heteroarylt kde Rx-heteroaryl niá vyznám uvedený výše a
C) -(CH2) nl—Rl-heterocyklus t kde Ri-heterocykius rná význam uvedený výše.
Zveřejňuje se způsob léčby nebo prevence nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, léčby pacientů s mírným kognitivním zhoršením (MCI) a prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Aizheimerově nemoci, léčby Downovy choroby, léčby lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčby cerebrální amyloidní angiopatie a prevence jejích potentiáiních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, léčby jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky a v případě potřeby takové léčby, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího substituovaný amin vzorce X
OH
kde Rlř R2, R3, Rc a RN mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a substituovaný amin s RN cyklizovaným vzorce X'
kde Ri, R2, R3, Rc a kruh A mají význam uvedený výše pro amin X', a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Zveřejňují se rovněž způsoby inhibice aktivity βsekretázy, inhibice štěpení amyloidního prekurzorového proteinu (APP) v reakční směsi v místě mezi Met596 a Asp597, číslováno pro APP-695 aminokyselinový izctyp; nebo v příslušném místě jeho izotypu nebo mutantu, inhibice produkce amyloidního β-peptidu (A beta) v buňce, inhibice produkce βamyloidního plaku u živočicha a způsob léčby nebo prevence a nemoci charakterizované β-amyloidními depozity v mozku, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství substituovaného aminu vzorce X
OH
ČH ,NH
V r=
R2 r3 (X) kde Ri, R2, R3, Rc a RN mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X, a jeho farmaceuticky přijatelných soli. Zveřejňuje se farmaceutická kompozice, která obsahuje substituovaný amin vzorce X
OH rn.
'N
ČH .NH XCÍÍ ^RC
Ř< R2 R3 (X) kde Rlz R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený výše pro substituovaný amin X, nebo substituovaný amin s cyklizovaným Rn vzorce X’
kde Rx má význam uvedený výše pro sloučeninu (X’) a kde kruh Ά má význam uvedený výše, a jeho farmaceuticky přijatelné soli (X) a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných inertních nosičů.
Zveřejňuje se použití substituovaného aminu vzorce X
OH
N ČH \ Z ' CH
Ř1
NH ^Rc
R2 R3 kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený výše pro substituovaný amin (X), nebo substituovaného aminu s cyklizovaným R vzorce (X')
OH
ČH NH ' XZ x /\
R2 R3 kde Ri, R2, R3, Rc a kruh A mají význam uvedený výše pro sloučeninu X', a farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro použití při léčbě nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, léčby pacientů s mírným kognitivním zhoršením (MCI) a prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Alzheimerově nemoci, léčby Downovy choroby, léčby lidí s hereditárni cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčby cerebrální amyloidní angiopatie a prevence jejích potentiálních následků, tj. jediné a recídivující lobární hemoragie, léčby jiných degenerativních demencí, včetně deraencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky a v případě potřeby takové léčby.
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, kompozice, soupravy a způsoby inhibice štěpení amyloidního prekurzorového proteinu (APP) zprostředkovaného β-sekretázou. Konkrétněji sloučeniny, kompozice a způsoby podle vynálezu jsou účinné pro ínhibici produkce peptidu A beta a pro léčení nebo prevenci jakékoliv humánní nebo veterinární nemoci nebo stavu spojeného s patologickou formou peptidu A beta.
Sloučeniny, kompozice a způsoby podle vynálezu jsou užitečné pro léčbu lidí s Alzheimerovou nemocí (AD), pro napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, pro léčbu pacientů s mírným kognitivním zhoršením (MCI) a prevenci nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů, u kterých by se jinak očekával postup od MCI k AD, pro léčbu Downovy choroby, pro léčbu lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, pro léčbu cerebrální amyloidní angiopatie a prevenci jejích potentiálních následků, jako je například jediná a recidivující lobární hemoragie, pro léčbu jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, pro léčbu demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky.
Sloučeniny podle vynálezu projevují inhibiční aktivitu vůči β-sekretáze. Inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu se snadno demonstrují, například na použití jedné nebo více zkoušek zde popsaných nebo známých v oboru.
• · · *
Následuje podrobný popis vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou substituované aminy vzorce X, které jsou užitečné pro léčbu a prevenci
Alzheimerovy nemoci. Substituované aminy vzorce X účinné proti Alzheimerově nemoci se vyrábějí způsoby, které jsou odborníkům v oboru dobře známy, z výchozích sloučenin známých odborníkům v oboru. Chemický postup je odborníkům v oboru dobře znám. Nejobecnější způsob přípravy substituovaných aminů vzorce X podle předloženého vynálezu je uveden ve schématu A. Chemický proces je nepřerušovaný a souhrnně zahrnuje stupně N-chránění výchozí aminokyseliny (I) za účelem vzniku příslušné chráněné aminokyseliny (II), reakci chráněné aminokyseliny (II) s diazomethanem následovanou zpracováním za účelem přidání atomu uhlíku za vzniku příslušné chráněné sloučeniny (III), redukci chráněné sloučeniny (III) na příslušný alkohol (IV), vytvoření příslušného epoxidu (V), otevření epoxidu (V) C-koncovým aminem RC-NH2 (VI) za vzniku příslušného chráněného alkoholu (VII), který má potom odstraněnou skupinu chránící dusík za vzniku příslušného aminu (VIII), který potom reaguje s amidotvorným činidlem vzorce (RN-i-XN)2O nebo Rn-i-Xn-X2 nebo Rh-i-Xn-OH (IX) za vzniku substituovaného aminu (X), účinného proti Alzheimerově nemoci. Odborníkům v oboru bude zřejmě, že se jedná o dobře známé reakce v organické chemii. Chemik, který zná chemickou strukturu biologicky aktivního substituovaného aminového konečného produktu (X) podle vynálezu, by byl schopen připravit jej známými způsoby ze známých výchozích látek bez jakékoliv další informace. Další vysvětlení proto není potřebné, ale považuje se za užitečné pro odborníky v oboru, kteří chtějí připravovat sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Hlavním řetězcem sloučeniny podle předloženého vynálezu je hydroxyethylaminová složka -NH-CH(R)-CH(OH)-. Může se snadno ·· · připravit způsoby zveřejněnými v literatuře a známými odborníkům v tomto oboru. Například J. Med. Chem., 36,288-291 (1992), Tetrahedron Letters, 28,5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1994) a Tetrahedron Letters, 38,619-620 (1997) zveřejňují způsoby přípravy sloučenin hydroxyethylaminového typu.
Schéma A znázorňuje obecný způsob použitý v předloženém vynálezu pro přípravu vhodně substituovaných aminů vzorce X. Substituované aminy vzorce X podle předloženého vynálezu účinné proti Alzheimerově nemoci se připravují z příslušné aminokyseliny (I). Aminokyseliny (I) jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru nebo se mohou snadno připravit ze známých sloučenin způsoby dobře známými odborníkům v tomto oboru. Substituované aminy (X) podle předloženého vynálezu mají alespoň dvě enantiomerní centra, které poskytují čtyři enantiomery. První z těchto enantiomerních center pochází z aminokyselinového výchozího materiálu (I). Je přednostní spíše komerčně získat nebo vyrobit požadovaný enantiomer (S) než vyrobit enantiomerně nečistou směs a potom oddělovat požadovaný enantiomer (S). Je přednostní začínat způsob s enantiomerně čistou (S)-aminokyselinou (I) stejné konfigurace jako substituovaný aminový (X) produkt.
Pro aminokyseliny (I) Rx je:
I) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cx-C3-alkyl, Cx-C7alkyl (popřípadě substituovaný Cx-C3alkylem a Cx~C3alkoxy) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH,
-C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Rx_a a Ri_b jsou -H nebo Cx-Cgalkyl, -OC=ONRx_aRx_b, kde Ri-a a Rx-b mají význam uvedený výše,
II) -CH2-S(O)0_2-(Cx-C6alkyl) ,
III) -CH2-CH2-S(O)0-2-(Ci-C6alkyl) , ’-.Ί
IV) C2-CĚalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3-alkoxy, -NR^Rx-b, kde Ri_a a Rx_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
V) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=M, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRx-aRi_b, kde Rx_a a Rx_b jsou -H nebo Cx-C6alkyl, (VI) ~ (CH2) ni (Ri-aryi) kde ηχ je nula nebo jedna a kde Ri-aryi je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftayl, tetralinyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi z následujících substituentů na arylovém kruhu:
A) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi_aRi_b, kde Rx_a a Ri_b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy,
B) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cx-C3-alkoxy, -NRx_aRx_b, kde Rx-a a Rx_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
C) C2-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRx_aRx-b, kde Rx_a a Rx_b jsou -H nebo Ci-Cgalky 1, ý
D) -F, Cl, -Br a -I,
F) Cx-Cgalkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
G) -NRn-2Rk-3, kde Rh-2 a RN-3 mají význam uvedený níže, • ·· ·
H) -OH,
I) -CsN,
J) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=n, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1-b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
K) -CO- (Ci-C4alkyl),
L) -SO2-NR1_aR1_b, kde Rx-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
M) -CO-NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
N) -SO2-(Ci-C4alkyl) , (VII) - (CH2)„i- (Ri-heteroaryi) , kde n3 má význam uvedený výše a kde Ri-heteroaryi je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolo-pyridinyl, imidazopyridinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, ísochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyrany1, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochi-
nolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxíd, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadíazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina Ri-heteroaryi je navázána k -(CH2)nlprostřednictvím kteréhokoliv kruhového atomu původní skupiny RN-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl,
3} C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Rx_b jsou -H nebo
Ci~C(,alkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I, •4 44*4 «
4
6) Ci-CJaikoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
7) -NRN-2RfI-3, kde P.N-2 a RN.3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -ON,
10) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího — F, —Cl, —OH, —ΞΗ, — C=N, —CF3, Ci—C3alkoxy, — NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Ci-Cealkyl,
11) -CO-(Ci-C4alkyl),
12) -SO2-NRi_aRx_b, kde Rx-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
13) -CO-NRi-aRx-b, kde Ri-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
14) -SO2- (Ci-C4alkyl) s podmínkou, že když ni je nula, Ri-heteroaryi není navázán na uhlíkovém řetězci pomocí dusíku, (VIII) (CH2) m- (Rl-heterocyklus) , kde nx má význam uvedený výše a Ri-heterocykius je zvolen ze souboru zahrnujícího: morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl-S-oxid, thiomorfolinyl-Ξ,S-dioxid, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, pyrroiinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, homopiperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid a oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl-S-oxid, tetrahydrothienyl-S,S-dioxid, homothiomorfolinyl-S-oxid, kde· skupina Ri-heterocykius je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Ri-heterocykius substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heterocykius nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heterocykius je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
« Λ · *· ·
I) Cy-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C.-C3alkyi, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NRy-aRy-b, kde Ry_a a Ri-b mají význam uvedený výše, -C^N, -CF3, Cy-C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoxy, -NRi-aRi~br kde Ry-a a Ry_b jsou -H nebo Cy-Cgalkyl,
3) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b/ kde Ry_a a Ri_b jsou -H nebo Cy-Cgalkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
5) Cy-Cgalkoxy,
6) Cy-Cgalkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
7) -NRn_2Rn-3/ kde Rn-2 a Rn-3 mají význam uvedený níže,
8) -OH,
9) -C=N,
10) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cy-C3alkoxy, -NRi_aR1_b, kde Ry-a a Ry_b jsou -H nebo Cy-Cgalkyl,
II) -CO-(Cy-C4alky1) ,
12) -SO2-NRi-aRy-b, kde Ry_a a Ry-b mají význam uvedený výše,
13) -CO-NRi-aRy-b, kde Ry_a a Ry_b mají význam uvedený výše,
14) -SO2-(Cy-C4alkyl),
15) -O, s podmínkou, že když ny je nula, Ry-heterocykius není navázán na uhlíkovém řetězci prostřednictvím dusíku. Je _· 2.
přednostní, když RL je - (CH2) o-i“ (Ri-aryi) nebo -(CH2)nl- (Ri-heteroaryi) - Více přednostní je, když Rx je - (CH2) - (b Λ:,,;) nebo ~ (CH2) - (Ri-heteroaryl) - Dále je přednostní, když Ri je (CH2) - (Rx-aryi) , kde Ri-aryi je fenyl. Ještě více přednostní je, když Ri je - (CH2) - (Ri-aryl) , kde Ri-aryi je fenyl substituovaný dvěma -F. Kromě toho je přednostní, když substituce -F je 3,5-difluorbenzyl.
KÓyŽ Ri je Rl-heteroaryi nebo Rl-heterocyklus r VSZba OÓ Skupiny Ri-heteroaryi nebo Ri-heterocykius ke skupině -(CH2)ni- může být od jakéhokoliv kruhového atomu, který má volnou vazbu za předpokladu, že taková vazba nemá za následek vznik formu s nábojem nebo nestálou vazbu. To znamená, že skupina Ri-heteroaryi nebo Ri-heterocykius se váže k - (CH2)ni— jakýmkoliv kruhovým atomem původní skupiny Ri-heteroaryi nebo Ri-heterocykius/ která byla substituována vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heteroaryi nebo Ri-heterocykius nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu.
Prvním stupněm způsobu je chránění volné aminoskupiny (S)-aminokyseliny (I) skupinou chránicí aminoskupinu za vzniku (S)-chráněné aminokyseliny (II) pomocí způsobů dobře známých odborníkům v oboru. Skupiny chránicí aminoskupinu jsou dobře známy odborníkům v oboru, viz například Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and sons, New York, N. Y., 1981, Chapter 7; Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, New York, N. Y., 1973, Chapter 2. Funkcí skupiny chránicí aminoskupinu je chráníc volné funkční aminoskupiny {-NH2) během následných reakcí na (S)-aminokyselině (I), které by neprobíhaly dobře, protože aminoskupina by reagovala a funktionalizovala se způsobem, který by odporoval požadavku, aby byla volná pro následné reakce nebo protože by volná aminoskupina rušivě působila v reakci. Když chránicí skupina aminoskupiny již není pohřebná, odstraňuje se způsoby, které jsou odborníkům v oboru dobře známy. Chránicí skupina aminoskupiny musí být samozřejmě snadno odstranitelná, jak je odborníkům v oboru dobře známo, způsoby odborníkům v oboru dobře známými. Vhodná chránicí skupina aminoskupiny je zvolena ze souboru zahrnujícího rerc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichloracetyl, dichloracetyl, chloracetvl, trifluoracetyl, difluoracetyl, fluoracetyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methylbenzyloxykarbonyl, 4-ethoxybenzyloxykarbonyl, 4-fluorbenzyloxykarbonyl, 4-chlorbenzyloxykarbonyl, 3-chlorbenzyldxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl, 3-brombenzyloxykarbonyl, 4-nítrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl)-isopropoxykarbonyl,
1,1-difenyleth-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenyl-prop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl, 2-(p-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-{4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfino)ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1- (trimethylsilylmethyl)prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzisoxalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethinyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxyl)benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethylkarbonát, -CH-CH=CH2 a fenyl-C(=N-)-H. Je přednostní, když chránicí skupinou je terč.butoxykarbonyl (BOC) a benzyloxykarbonyl (CBZ), více přednostní je, když chránicí skupinou je terč.butoxykarbonyl. Odborníkům v oboru budou zřejmé přednostní způsoby zavádění chránicí skupiny terč.butoxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl a mohou se kromě toho informovat v práci T. W. Green and P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wíley and
Sor:s, 1991.
(S)-Chráněná aminokyselina (II) se převádí na příslušnou (S)-chráněnou sloučeninu (III) dvěma odlišnými způsoby v závislosti na povaze R2 a R3.
R2 a R3 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího:
I) -H,
II) Ci~C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cr C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
III) — (CH2) 0-4~^2-l/ kde R2-l jo Rl-aryl· nebo Rl-heteroarylr kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
IV) C2-Csalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
V) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
VI) - (CH2) 0-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cj.-C3alkoxy, -NRi-aRi-b/ kde Ri-a a Ri_b jsou -H nebo Ci~C6alkyl, a kde R2 a R3 dohromady s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy uhlíku, popřípadě kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, -S02-, -NRn_2-, kde Rn-2 má význam uvedený níže. Je přednostní, když R2 a také R3 je -H. Pokud R2 a R3 nejsou stejné, v molekule je přidáno další enantiomerní centrum.
Pokud se požaduje, aby R2 a také R3 znamenal -H, potom (S)chráněná aminokyselina II reaguje s diazomethanem, jak je odborníkům v oboru dobře známo, a potom se uskutečňuje reakce se sloučeninou vzorce H-Χι za vzniku (3)-chráněné sloučeniny
III. Xi zahrnuje -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -O-mesylát, -0nosylát. Je přednostní, když -Xi je -Br nebo -Cl. Vhodné z
• * reakční podmínky zahrnují průběh reakce v inertních rozpouštědlech bez omezení, jako je ether, tetrahydrofuran a podobně. Reakce od (S)-chráněné aminokyseliny (II k (S)— chráněné sloučenině (III se provádějí 10 minut až 1 den a při teplotách od -78 °C do 20-25 °C. Je přednostní provádět reakce 1 až 4 hodiny a při teplotách -30 °C až -10 °C. Tento způsob doplňuje jednu methylenovou skupinu.
Alternativně se (S)-chráněné sloučeniny vzorce (III mohou připravit nejdříve konverzí (S)-chráněné aminokyseliny II na příslušný methylester nebo ethylester způsoby dobře zavedenými v oboru a potom reakcí s činidlem vzorce ΧχC(R2) (R3)-Xi a silnou zásadou kovu. Zásada slouží pro ovlivnění výměny halogenu za kov, přičemž vyměňující -X! je halogen zvolený ze souboru zahrnujícího chlor, brom a jod. Nukleofilní adice k esterovému derivátu poskytne přímo (S)chráněnou sloučeninu (III). Vhodné zásady zahrnují bez omezení alkyllithné sloučeniny, jako například sek.butyllithium, n-butyllithium a terč.butyllithium. Reakce se přednostně provádějí při nízké teplotě, například při -78 °C. Vhodné reakční podmínky zahrnují průběh reakce v inertních rozpouštědlech, jako je bez omezení ether, tetrahydrofuran a podobně. Když je R2 a také R3 vodík, potom příklady ΧχC(R2)(R3)-Xi zahrnují dibrommethan, dijodmethan, chlorjodmethan, bromjodmethan a bromchlormethan. Odborníkům v oboru jsou známy přednostní podmínky potřebné pro provádění této reakce. Dále, jestliže R2 a/nebo R3 neznamená -H, potom adicí —C(R2) (R3)-Xi k esterům (S)-chráněné aminokyseliny (II) za vzniku (S)-chráněné sloučeniny (III) se do produktu zavede přídavné chirální centrum pod podmínkou, že R2 a R3 nejsou stejné.
(S)-Chráněná sloučenina (III) se potom redukuje prostředky pro redukci ketonu na příslušný sekundární alkohol, které jsou odborníkům v oboru známy, za vzniku • Λ · · ♦ » příslušného alkoholu (IV). Prostředky a reakční podmínky pro redukcí (S)-chráněné sloučeniny (III) na příslušný alkohol) (IV) zahrnují, například tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan lithný, boran, diisobutylaiuminumhyrírid a hydrid hlinito-lithný. Přednostním redukčním činidlem je tetrahydroboritan sodný. Reduke se provádí 1 hodinu až 3 dny při teplotách od -78 °C do zvýšené teploty do teploty refluxu použitého rozpouštědla. Je přednostní provádět redukci při -78 °C až 0 °C. Jestliže se používá boran, může se použít jako komplex, například boran-methylsulfidový komplex, boranpiperidinový komplex nebo boran-tetrahydrofuranový komplex. Přednostní kombinace redukčních prostředků a potřebné reakční podmínky jsou známy odborníkům v oboru, viz například Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. Redukce (S)-chráněné sloučeniny (III) na příslušný alkohol (IV) poskytuje druhé chirální centrum (třetí chirální centrum, pokud R2 a R3 nejsou stejné). Redukce (S)-chráněné sloučeniny (III) poskytuje směs enantiomerů u druhého centra, (S,R/S)-alkohol (IV). Tato enantiomerní směs se potom dělí způsoby známými odborníkům v oboru, jako-je například selektivní rekrystalizace při nízké teplotě nebo chromatografická separace, například prostřednictvím HPLC, za použití komerčně dostupných chirálních kolon. Enantiomer, který se používá ve zbylé části způsobu podle schématu A, je (S,S)-alkohol (IV), protože tento enantiomer bude poskytovat požadovaný (S,R)-substituovaný amin (X) biologický účinný proti Alzheimerově nemoci.
(S,S)-Alkohol (IV) se převádí na příslušný epoxid (V) postupem známým odborníkům v tomto oboru. Stereochemie (S)(IV) centra se zachovává při tvorbě epoxidu (V). Přednostní je reakce se zásadou, jako je bez omezení například hydroxidový ion vytvořený z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného a podobně. Reakční podmínky
zahrnují použití Ci-Cg-alkoholového rozpouštědla, přičemž ethanol je přednostní. Může se rovněž použít běžné korozpouštědlo, jako je například ethylacetát.
Reakce se provádějí při teplotách od -45 °C do teploty refluxu použitého alkoholu; přednostní teploty jsou v rozmezí od -20 °C do 20 až 25 °C.
Epoxid (V) je potom reaguje s vhodně substituovaným Ckoncovým aminem RC-NH2 (VI) způsobem známým odborníkům v tomto oboru, který otevírá epoxid za vzniku požadovaného příslušného enantiomerně čistého (S,R)-chráněného alkoholu (VII). Substituované C-koncové aminy RC-NH2 (VI) podle vynálezu jsou komerčně dostupné nebo jsou známy odborníkům v tomto oboru a mohou se snadno připravit ze známých sloučenin. Rc zahrnuje:
I) -Ci-Cio alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -ΞΗ, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b# kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše, -OC=ONRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše, -S (=0) 0-2Ri-az kde Ri_a má význam uvedený výše, -NRi_aC=ONRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše, -C=ONRj„aRi_b, kde Rj.-a a Ri_b mají význam uvedený výše, a -S (=0) 2NRj.-aRi-b, kde Rj-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
II) - (CH2) 0-3- (C3-C8) cykloalkyl, kde cykloalkyl může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -CO-OH,
-C0-0-(Ci-C4alkyl) , -NRi_aRx-b, kde Ri_a a Rj_b mají význam uvedený výše,
III) - (CRc_xRc_y) o-4-Rc-aryi) , kde Rc_x a Rc-y jsou
-H,
Cx-C^alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma -OH, :TS
Ci-Cůalkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma r.ebo třemi -F,
- (CH2) o-4”C3-C7cykloalkyl,
C2-CĚalkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
C2-CĚalkínyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, fenyl, a kde Rc-X a Rc-y spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy uhlíku, popřípadě, kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -Ξ-, -S02-, -NRu-2- a Rc_aryl má význam jako RN-aryi uvedený výše;
IV) - (CRc_xRc_y) 0-4-Rc-heteroaryiř kde Rc-heteroaryi má význam jako Rtj-heteroaryi výše a Rc-X a Rc-y mají význam uvedený výše,
V) — (CRc-xRc-y) o-4 —Rc-aryi“Rc-aryi, kde Rc-aryi, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
VI) ~ (CRc-xRc-y) 0-4~Rc-aryl —Rc-heteroaryl, kde R<c-aryl,
Rc-heteroaryit Rc-x a Rc_y mají význam uvedený výše,
VII) - (CRc-xRc-y) 0-4“ Rc-heteroaryl — Rc-aryl r kde Rc-heteroaryl, Rc-aryi, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
VIII) ~ (CRc-xRc-y) 0-4 ~Rc-heteroaryl-Rc-heteroaryl, kde Rc-heteroaryi, Rc-x a RC-y mají význam uvedený výše,
IX) — ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-aryl“Rc-heterocyklus / kÓe Rc-aryl, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše a Rc-heterocykius má význam jako RN-heterocyklus výše,
X) - (CRC-xRc_y) 0-4_Rc-heteroaryl_Rc-heterocyklus , kde Rc-heteroaryl, Rc-heterocykius, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XI) — ( CRc-xRc-y) 0-4_Rc-heterocyklus —Rc-aryl, kde Rc-heterocyklus, Rc-aryi, Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XI -*-) _ (CRc-x—Rc-y ) 0-4 — Rc-heterocyklus —Rc-heteroaryl, kde
Rc-heterocykius, Rc-heteroaryi, Rc-x a Rc-y maji_ význam uvedeny výše, «· ····
· ♦ · « « • « · · • · · ; -ί · · · · ·
XIII) - (CRc-xRc-y) 0-4—R-c-h eterocyklus Rc-heterocyklus t kde Rc-heterocyklus/ Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XIV) - (CRc-xRc-y) 0-4“ R-C-heterocyklus / kde RC-hetei ocyklus má význam jako Ri-heterocykius výše a Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
XV) - [C (Rc_i) (Rc-2) ] 1-3-CO-N- (Rc_3) 2, kde Rc-i a Rc._2 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) -Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRi-b, kde Rj.-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
C) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRi^b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
D) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi_b, kde Ri-a 3 Rx-t, mají význam uvedený výše,
E) - (CH2) 1-2-S (O) ο-z- (Ci-Cealkyl),
F) - (CH2) o-4“C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,
-CF3, Cx-Cealkoxy, -O-fenyl, -NR1_aR1_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
G) - (Οχ-Cíalkyl)-Rc^aryi, kde Rci..aryl má význam uvedený výše pro Ri-dryl,
H) — (Cj-C4alkyl) — Rc-heteroaryl t kde Rc-hetcroaryl má význam uvedený výše,
·· ·*·· • » • · • ·
I) - (Ci-C4alkyl) Rc-heterocyklus, kde Rc-heterocyklus má význam uvedený výše,
J) -Rc-heteroaryiř kde Rc-heteroaryi má význam uvedený výše, ř\ ) — Rc-heterocyklus t kde Rc-heterccykius ma vyznám uvedený vyse,
M) - (CH2 ) i-4-RC-4- (CH2) 0-4-Rc-aryl, kde RC-4 je -Ο-, -3 - nebo -NRc_5-, kde Rc_5 je Ci-Csalkyl a kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
N) - (CH2) i-4-Rc-4- (CH2) 0-4-Rc-he teroaryl/ kde Rc-4 3 Bc-heteroaryl mají význam uvedený výše,
O) -Rc'-aryiz kde Rc-aryi má význam uvedený výše, a kde Rc_3 je stejný nebo odlišný a znamená:
A) -H,
B} -Cx-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -0-fenyl, -NRi-aRj._b, kde Rj_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
C) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cj.-C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C6alkoxy, -0-fenyl, -NRj_aRi_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
D) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br,
-I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
E) - (CH2) o-4“C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN,
-CF3, Ci-Csalkoxy, -O-fenyl, -NRi_aRj._b, kde Ri_a a
Ri-b mají význam uvedený výše,
E) ~Rc’-aryir kde Rc-aryi má význam uvedený výše, • · φ ·
G) Rc-heteroeryl t kde Rc-heteroaryl· ΓΠ-čl νγζΠβΓΠ UVsdsný vyŠS, ~ Rc-heterocyklus r kde Rc-heterocyklus má vyznám uvedeny výše,
I) - (Ci-Cíalkyl)-Rc-ary]./ kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
J) — (Cx _ Cíalkyl) — Rc-heteroarylr kde Rc-heteroaryl ma VyznSUt uvedený výše,
K) — (Ci-C^alkyl) — Rc-(ieterocykius/ kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
XVI) -CH (Rc-aryi) 2z kde Rc-aryi je stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVII) —CH (Rc-heteroaryl) 2r kde Rc-heteroaryl je Stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
XVIII) —CH (Rc-aryl) ( Rc-heteroaryl) / kde Rc-aryl 3 Rc-heteroaryl mají význam uvedený výše,
XIX) cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondezovaný k Rc-aryi nebo Rc-heteroaryi nebo Rc-heterOCykius, kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají Vyznám uvedený výše, kde jeden atom uhlíku cyklopentylu, cyklohexylu nebo cykloheptylu je popřípadě nahrazen NH, NRn_5, 0, S(=O)0-2 a kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -OH, -SH, -C=N, —CF3, Ci-Cealkoxy, =0, -NRi_aRx-b, kde Rx,a a R^ mají význam uvedený výše,
XX) C2-Cioalkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cx-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-h, kde R3-a a RX-b mají význam uvedený výše,
XXL) C2-Cioa 1 kinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, • ·
-Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
XXI) - (CH2) d-i-CHRc-6-(CH2) o-1-Rc-aryiz kde Rc-aryi rr:á význam uvedený výše a Rc-e je - (CH2) o-s-OH,
XXII) - (CH2) 0-i-CHRC-6- (CH2) o-i-Rc-het eroaryl, kde Rfj-heteroaryl a Rc-g má význam uvedený výše,
XXIII) “CH (-Rc-aryl nebo Rc-heteroaryi)-CO-O (Ci-C4alkyl) , kde Rc-aryi a Rc-heteroaryi mají význam uvedený výše,
XXIV) -CH (-CH2-OH) -CH (-OH) -fenyl-NO2,
XXV) (Ci-C6alkyl) -0- (Ci-C6alkyl) -OH,
XXVII) -CH2-NH-CH2-CH (-O-CH2-CH3) 2,
XXVIII) -H,
XXIX) - (CH2)0.6-C(=NR1-a) (NRi-aRi-t), kde Rx-a a R^ mají význam uvedený výše.
Je přednostní, když Rc je:
Ci-Cgalkyl,
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
- (CRc-xRc-y) O-íRc-arylz
- (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl r
- (CRc-xRc-y) 0-4“ Rc-heterocyklus r
-cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh kondenzovaný s Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus ·
Je více přednostní, když Rc je:
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
- (CRc-xRc-y) o-4-R-aryl,
- (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-heteroarylz
- (CRC-xRc-y) 0-4“Rc-heterocyklus z
-cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl HGbo Rc-heterocyklusJeště více přednostní je, když Rc je:
- (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-aryiz
- ( CRc-xRc-y ) 0-4 — Rc-heteroa ryl z • · · ·
-cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus·
Ještě více přednostní je, když Rc je zvolen ze souboru zahrnuj iciho :
- (CRC-xRc-y) 0-4-Rc-aryl, kde Rc-aryi je fenyl, “ (CRc-xRc-y) 0-4Rc-heteroaryl,
-cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus· Dále, když Rq je fenyl, je přednostní, když je substituovaný v poloze 3 nebo v polohách 3,5.
Vhodné reakční podmínky pro otevření epoxidu V zahrnují provádění reakce v širokém rozsahu běžných a inertních rozpouštědel. Ci-Cgalkoholová rozpouštědla jsou přednostní a nejvíce přednostní je isopropylalkohol. Reakce se mohou provádět při teplotách v rozmezí od 20 až 25 °C do teploty refluxu použitého alkoholu. Přednostní teplotní rozmezí pro provádění reakce je od 50 °C do teploty refluxu použitého alkoholu. Když substituovaným C-koncovým aminem (VI) je l-amino-3,5-cis-dimethylcyklohexyldikarboxylát, je přednostně připraven následujícím způsobem. K dimethyl-5-aminoisoftalátu v octové kyselině a methanolu se přidá rhodium v alumině ve vysokotlaké láhvi. Láhev se naplní vodíkem na přibližně 380 kPa a třepe jeden týden. Směs se potom přefiltruje přes vrstvu křemeliny a promyje třikrát methanolem, rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku (za použití tepla) za vzniku koncentrátu. Koncentrát se trituruje etherem a přefiltruje za vzniku požadovaného C-koncového aminu (VI). Když substituovaným C-koncovým aminem (VI) je l-amino-3,5-cisdimethoxycyklohexan, připraví se podle obecného postupu výše a provedením nekritických obměn, ale z vycházího 3,5-dimethoxyanilinu. Když substituovaným C-koncovým aminem (VI) je aminomethylová skupina, kde substituentem na methylové skupině je arylová skupina, například NH2-CH2-Rc-sryl a Níi2-CH2z.
Rc-aryi není komerčně dostupný, je přednostní následující příprava. Vhodnou výchozí látkou je (vhodně substituovaná) aralkylová sloučenina. Prvním stupněm je bromace alkyiové substitutentu způsoby známými odborníkům v tomto oboru, viz například R. C. Larock in Comprehensive Organic
Transformatíons, VCH Publishers, 1989, p. 313. Potom alkylhalogenid reaguje s azidem za vzniku aryl-(alkyl)-azidu. Nakonec se azide redukuje na příslušný amin vodíkem a katalyzátorem za vzniku C-koncového aminu (VI) vzorce NH2-CH2Rc-aryi· Vhodně funkcionalizované C-koncové aminy (VI) může odborník v tomto oboru snadno připravit způsoby známými z literatury, za provedení nevýznamných modifikací. Vybrané odkazy z literatury zahrnují 1) Calderwood, et al., Tet.
Lett., 1997,38,1241,2) Ciganek, J. Org. Chem., 1992,57,4521,
3) Thurkauf, et al., J. Med. Chem., 1990,33,1452, 4) Werner,
et al., Org. Syn., Coll. Vol. 5, 273, 5) J. Med. Chem.,
1999,42,4193, 6) Chem. Rev. 1995, 95, 2457, Ί) J. Am. Chem.
Soc., 1986,3150, 8) Felman et al. , J. Med. Chem., 1992, 35,
1183, 9) J. Am. Chem. Soc. 1970,92,3700, 10) J. Med. Chem., 1997,40,2323.
Schéma B zveřejňuje alternativní způsob výroby enantiomerně čistého (S,R)-chráněného alkoholu (VII) z (S)chráněné sloučeniny (III). Při tomto alternativním způsobu (S)-chráněná sloučenina (III) nejdříve reaguje s vhodně substituovaným C-koncovým aminem RC-NH2 (VI) za použití přednostních podmínek popsaných výše za vzniku příslušného (S)-chráněného ketonu (XI), který se potom redukuje za použití přednostních podmínek popsaných výše za vzniku příslušného (S,R)-chráněného alkoholu (VII).
Schéma C zveřejňuje další alternativní způsob výroby enantiomerně čistého (S,R)-chráněného alkoholu (VII), ale v tomto případě z epoxidu (V). Při způsobu ze schématu C epoxid (V) reaguje s azidem za vzniku příslušného enantiomerně čistého (S,R)-chráněného azidu (XII). Podmínky provedení azidem zprostředkovaného otevření epoxidu jsou známy odborníkům v tomto oboru, viz například, J. March, Advanced Organič Cnemistry, 3rd Edition, John Wiley & Sons Publishers, 1985, p. 380. Dále se (S,R)-chráněný azid (XII) redukuje na příslušný chráněný amin (XIII) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Přednostní redukční podmínky pro redukci (S,R)-chráněného azidu (XII) v přítomnosti terč.butoxykarbonylové N-chránicí skupiny zahrnují katalytickou hydrogenaci, pro kterou jsou podmínky známy odborníkům v tomto oboru. Alternativní redukční podmínky, které se mohou použít pro zabránění N-deprotekce chránícími skupinami jinými než terč.butoxykarbonylem, jsou známy odborníkům v tomto oboru, viz například, R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 409.
(S,R)-Chráněný alkohol (VII) se deprotektoruje na příslušný (S,R)-amin (VIII) způsobem pro odstranění skupiny chránící aminoskupinu, známým odborníkům v tomto oboru.
Vhodné postupy pro odstranění skupiny chránící aminoskupinu závisí na povaze chránící skupiny. Odborník v tomto oboru, který zná povahu specifické chránící skupiny, ví, které činidlo je přednostní pro její odstranění. Například je přednostní odstranit přednostní chránící skupinu BOC rozpuštěním (S,R)-chráněného alkoholu (VII) ve směsi kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu. Po ukončení se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku za vzniku příslušnéHO (S,R)-aminu (ve formě příslušné soli), tj. soli kyseliny trifluoroctové), který se používá bez dalšího čištění. Avšak pokud je to potřebné, (S,R)-amin se může dále čistit postupy, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy, jako je například rekrystalizace. Dále, pokud je potřebná jiná než solná forma, může se rovněž získat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy, jako je například příprava volné zásady reakcí soli za mírných zásaditých podmínek. Přídavné podmínky pro deprotekci BOC a deprotekční podmínky pro jiné chránící skupiny se mohou nalézt v práci T. W. Greene and P. G. M.
Wuts Protective Groups in Organic Chemístry, John Wiley and Sons, 1991, p. 309.
Typické chemicky vhodné soli zahrnují trifluoracetát a anion minerální kyseliny, jako je chlorid, sulfát, fosfát; přednostní je trifluoracetát a chlorid.
(S,R)-Amin (VIII) potom reaguje s vhodně substituovaným amidotvorným činidlem (IX), jako je anhydrid, acylhalogenid nebo kyselina vzorce (Rk-i-Xn)2O nebo Rn-i-Xn~X2 nebo Rn-i-Xn-OH (IX) pomocí acylace dusíku, známé odborníkům v tomto oboru, za vzniku příslušnéhoho (S,R)-substituovaného aminu (X). ' Podmínky pro acylaci dusíku při reakci (S,R)-aminem (VIII) s amidotvorným činidlem (IX) za vzniku příslušného (S,R)substituovaného aminu (X) jsou známy odborníkům v tomto oboru a mohou se nalézt v R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 981,979, a 972.
Rn zahrnuje:
I) Rn-i-Xn-, kde Xn je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) -CO-,
B) -S02-,
C) -{CR’R)i-6, kde R'a R jsou stejné nebo odlišné a znamenají -H a Ci-C4alkyl,
D) -CO- (CR* R) ι-6-Xn-iz kde ΧΝ_! je zvolen ze souboru zahrnujícího -0-, -S- a -NR'- a kde R' a R mají význam uvedený výše,
E) jednoduchou vazbu;
kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
A) Rw-aryi, kde RN-aryi je fenyl, 1-nafty.l, 2-naftyl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl· nebo 6, 7,8 , 9-tetrahydro5H--benzo[a]cykloheptenyl, popřípadě substituovaný jedním, * Λ dvěma nebo třemi z následujících substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a znamenají:
1) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRj-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
2) -OH,
3) -N02,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6) -CsN,
7} - (CH2) o-4-CO-NRN-2RN-3ř kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) H,
b) Ci-Cealkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH, ii) -NH2,
c) C1-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
θ) (Ci-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-Cgalkyl)-0-(Ci-C3alkyl) ,
g) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
h) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
i) Ci-C6lkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou,
j) Rl-aryl, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
k) Ri-heteroaryi, kde R-L-beteroaryi má význam uvedený výše,
8) - (CH2) o_4-CO- (Cx-C12alkyl) ,
9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkenyl· s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) o-q-CO- (C2-C12alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2)o-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
13) — ( CH2 ) o-4~ CO — Rl-heteroaryl , kde Rl-heteroaryl má význam uvedený výše,
14) — ( CH2 ) o-4~CO — Rl-heterocyklus r kde Rl-heterocyklus má význam uvedený výše,
15) - (CH2) o-4“CO-Rn-4, kde RN_4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl·, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-C6alkýlovými skupinami,
16) - (CH2) 0-4—CO—O—Rn-5, kde RN-5 je zvolen ze souboru zahrnuj ícího:
a) Ci-Cgalkyl,
b) - (CH2) 0-2-(Ri-aryi) , kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-Cealkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
e) C3-C7cykloaikyl,
f) — (CH2) 0-2“ (Rl-heteroaryl) t kde Rl-heteroaryl má význSRl uvedený výše,
17) - (CH2) 0-4-SO2-NRh-2Rn-3, kde RN_2 a RN-3 mají význam uvedený výše,
18) - (CH2) 0-4-SO-(Ci-Csalkyl) ,
19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12alkyl) , €9
20) - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) 0-4-N (H nebo RN-s) -CO-O-RN-5, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) o-4-N (H nebo RN_5) -CO-N (RN-5) 2, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) - <CH2) 0-4-N-CS-N(Rn-s) 2, kde RN_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) 0-4-N (-H nebo RN_5) -C0-RN-2, kde RN-5 a RN-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - {CH2)0-4-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) o-4-Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6alkyl) ,
28) -(CH2)0-4-O-P(O)-(ORN_aryl-i)2, kde R„-aryi-i je -H nebo
Ci-C4alkyl,
29) - (CH2) 0-4-O-CO-N (Rk-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
30) - (CH2) o-4-O-CS-N (Rh-5) 2, kde EV5 má význam uvedený výše,
31) - (CH2) 0-4-O-(Rn-s) 2, kde Rn_5 má význam uvedený výše,
32) - (CH2) 0-4-O-(Rn-s) 2-COOH, kde RN-5 má význam uvedený výše,
33) - (CH2)o-4-S-(Rn-5) 2, kde RN-S má význam uvedený výše,
34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
35) C3-C7cykloaikyl,
36) C2-C6aikenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -CsN,
-CF3, C!-C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde RX-a a Rx-b mají význam uvedený výše,
37) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma rrojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru
zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C^n,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
38) — (CH2) o_4 — N (— H nebo Rn-s) — SO2—Rn-2, kde Rn-5 a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) o_4-C3-C7cykloalkyl,
B) RN-heteroaryl r kde RN-heteroaryl j® ΖνοΙθΓΙ ΖΘ souboru zahrnujícího : pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl·, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyi, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, <
fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolínonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, '71 imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thíazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyi-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thíadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina Rij-heteroaryl· je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Ris-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou RN-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, kde heteroaryl je popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
1) Cy-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cy-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Cy-C3alkoxy, -NRy-aRy-b, kde Ri-a a Ry_b mají význam uvedený výše,
2) -OH,
3) -NO2,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6) -C=N,
7) - (CH2) 0-4-CO-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
a) -H,
b) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
i) -OH, ii) -NH2,
c) Cy-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Cy-C2alkyl) - (Ca-Cycykloalkyl) ,
f) (Cy-Cgalkyl)-O-(Cy-C3alkyl), vazbami, /2
g) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými
h) C2-Ce,alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
i) Cy-Cglkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou,
j) Ri-aryir kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
k) Rl-heteroaryl, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
8) -(CH2) 0-4-CO-(Ci-Ci2a 1 ky 1) ,
9) - (CH2) o-4-CO-{C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o_4“CO-Ri_aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
13) ~ ( CH2 ) o-4~ CO — Rl-heteroaryl t kde Rl-heteroaryl ma Vyznám uvedený výše,
14) — (CH2) 0-4—CO-Ri-heterocykius, kde Ri-heterocykius ma význam uvedený výše,
15) - (CH2) o-4-CO-Rn-4, kde RN-4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolínyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-C6alkyl ovými skupinami,
16) - (CH2) o-4-CO~0-RN-5, kde RN-5 je zvolen ze souboru zahrnuj íčího:
a) Ci-C6alkyl,
b) - (CH2) o-2- (Ri-aryi) , kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
c) C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, .:. .. ... ... . ·*
d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné va zby,
e) C3-C7cykloalkyl,
f) - (CH2) 0-2“ (Ri -heteroaryl ) / kde Ri-heteroaryi ma význam uvedený výše,
17) - (CH2) o-4-S02-NRn-2Rn_3, kde Rn-2 RN-3 mají význam uvedený výše,
18) -(CH2)0-4-SO-(Ci-C8alkyl) ,
19) - (CH2)0.4-SO2-(C1-C12alkyl) ,
20) - (CH2) o-4-S02-(C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) o_4-N (H nebo Rn-s) -CO-O-Rn_5, kde RN-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
22) - (CH2) o-4-N (H nebo Rn-s)-CO-N (RW-s) 2ř kde Rn-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
23) - (CH2) o-4“N-CS-N (RN-5) 2, kde RN-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
24) - (CH2) o_4-N (-H nebo Rn-s) -CO-Rn-2, kde RN_5 a RN-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
25) - (CH2) o-4“NRn-2Rn-3ř kde RN_2 a RK_3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
26) - (CH2) o-4 —Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C€alkyl) ,
28) - (CH2) 0-4-O-P (O) - (ORH-aryi-i)2/ kde RN-aryi-i je -H nebo Cy-C^alkyl,
29) - (CH2) o-4“0-CO-N (Rn-s) 2, kde RN-s má význam uvedený výše,
30) - (CH2) 0-4-O-CS-N (RN_5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
31) - (CH2) o_4-0- (Rn-s) 2, kde Rn-s má význam uvedený výše,
32) - (CH2) 0-4-O-(Rn-5) 2-COOH, kde Rn_5 má vý znám uvedený výše,
33) - (CH2) o-4_S-(Rn_5) 2, kde RN_5 má význam uvedený výše,
34) - (CH2) o_4-0- (Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substítuentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Ci~C3alkoxy, ”NRi_aRi-b, kde Rj_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
37) C2-C6aikinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substítuentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Ci~C3alkoxy, -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
38) — (CH2) o-4—N (— H nebo Rn-s) —S02—Rn-2, kde Rn-s a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
39) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl,
C) RtJ-aryl—W—RN-aryl,
D) RN-aryl—RN-heteroaryl,
E) RN-aryl—RN-l-heterocyklus, kde RN-heterocyklus má význam
jako Ri- -heterocykius, který má význam uvedený výše,
F) RfJ-heteroaryl-W-R}j-3ryl,
G) RtJ-heteroaryl-W“Rfj-heteroaryl,
H) RN-heteroaryl~W —RN-l-heterocyklus, kde RN-l-heterocyklus ma
význam jako Ri-heterocykius, který má význam uvedený výše,
1) RN-heterocyklus _W_ RN-aryl,
J) RíJ-heterocyklus-,W_ RN-heteroaryl,
K) RN-heterocyklus — W —RN-l-heterocyklus /
kde W je
1) ~ (CH2) 0-4->
2) -0-,
3) -S(O)0-2-,
4) -N(Rn-s)-, kde Rn-s má význam uvedený výše, nebo
5) -CO-;
II) -CO-(Ci~CiOalkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-Cgalkoxy,
C) Ci-Cgthioalkoxy,
D) -CO-O-RK_g, kde RN-g je -H, Ci-C8alkyl nebo fenyl,
E) -C0-NRn-2Rn-3/ kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné , a mají význam uvedený výše,
F) -CO-Rn-4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
G) -S02-(Cx-Cgalkyl) ,
H) -SO2-NRn_2Rn_3, kde RN_2 a RK-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(Cx-Cgalkyl),
J) - NH-CO-0-Rn-8 , kde RN_8 má význam uvedený výše,
K) —NRn-2Rn-3/ kde Rn_2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4/ kde RN-4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0-(Ci-C6alkyl),
N) -0-CO-NRn-8Rn-8/ kde RN_8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -0-(Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,-Cl,-Br,-I),
Q) -ΝΗ-ΞΟ2-(Ci-C6aikyl),
R) -F, -Cl, (III) -CO-(Cx-Cealkyl)-O-(Cx-Cealkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
A) -OH,
B) Cx~C8alkoxy,
C) C]-C6thioalkoxy, • ·
D) -CO-O-Rn_8, kde RN-8 je -H, Cx-Cealkyl nebo fenyl,
E) - CO-NRn_2Rn-3 , kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -CO-Rn-4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
G) -S02- (C1-C8alkyl) ,
H) -SO2-NRn_2Rn-3/ kde RN_2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) -NH-CO- {Ci-C6alkyl),
J) -NH-CO-O-Rn-8, kde RN-8 má význam uvedený výše,
K) -NRn-2Rn-3, kde RN_2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0-(Ci-C6alkyl) ,
N) -0-CO-NRN_eRK_8, kde RN_8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -©-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -0-(C1-C6 alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2- (Ci-C6alkyl),
R) -F, -Cl,
IV) -CO-(Ci-C6alkyl)-S-(Ci-Cgalkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
A) -OH,
B) Ci-Cgalkoxy,
C) Ci-C6thioalkoxy,
D) -CO-O-Rn-0, kde RN_8 má význam uvedený výše,
E) - CO-NRn_2Rn-3 , kde RN_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) -C0-Rn-4, kde RN_4 má význam uvedený výše,
G) — S02 (Ci-C8alkyl) , * · '7 7
H) -S02-NRn_2Rn-3, kde R;· 2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a máji význam uvedený výše,
I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl),
J) - NH - CO-0-Rn-8 , kde RN_8 má význam uvedený výše,
K) -NRn-zRn-3, kde Rn_2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) -Rn-ο kde Rn-4 má význam uvedený výše,
M) -0-C0- (Ci-Cgalkyl),
N) -O-CO-NRn_8Rn_8, kde RN_8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -O-(Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2- (Ci-C6aikyl} ,
R) -F, -Cl,
V) -CO-CH (- (CH2) 0-2O“Rn-10) ~ (CH2) 0-2RN-aryl/RíJ-heteroaryl) , kde RN-aryi a RN-heteroaryi mají vyznaní uvedeny vyse, kde Rn-io ϊθ zvolen ze souboru zahrnujícího :
A) -H,
B) Ci-C6alkyl,
C) C3-C7cykloalkyl,
D) C?-C8alkenyl s jednou dvojnou vazbou,
E) C2-Cóalkinyl s jednou trojnou vazbou,
F) Ri-aryi/ kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
G) RN-heteroaryi/ kde RN-heteroaryi má význam uvedeny výše,
VI) -CO-(C3-C8cykloalkyi), kde alkyl je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího :
A) - (CH2) o-4-OH,
B) - (CH2) 0-4“Ci-C6alkoxy,
C) - (CH2) o-4-Ci-C6thioalkoxy,
D) - (CH2) c-4-CO-0-Rn-8, kde Rn-8 je -H, Ci-O^alky! nebo fenyl,
E) - (CH2) o-4-CO-NRh-2Rn-3, kde RH_2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
F) - (CH2) 0-4 — C0—R;j-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
G) - {CH2)o-4-S02- (Ci-C8alkyl) ,
H) - (CH2) o-4-S02-NRk-2Rm_3, kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
I) - (CH2)o-4NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-Rn-8, kde Rn-s má význam uvedený výše,
K) - (CH2) o-4-NRn-2Rn-3í kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
L) - (CH2) o-4-Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
M) -O-CO-{Ci-C6alkyl),
N) -O-C0-NRn-8Rn-8, kde RN-8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
O) -0-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -0-{Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Cx-Cealkyl) ,
R) -F, -Cl.
Je přednostní, když RN je zvolen ze souboru zahrnujícího: Rn-I-Xn-/ kde XN je -CO-, kde RN_x je RN-aryX nebO RN-heteroaryX, kde RN-aryx je fenyl, kde substituce na fenylu je 1,3- a kde RN aryl nebo Rfj-heteroaryx je substituován jedním -CO-NRn_2Rn-3,
Rn-i Xn t kde Xn ] e CO , kde Rn-i j e Rií-aryx nebo Rti-heteroaryi < kde Rw-aryx je fenyl substituovaný jedním Cialkylem, kde substituce na fenylu je 1,3,5- a kde Rw-aryi nebo RN-heteroaryi je substituován jedním -CO-NRn_2Rn_3,
Κν-ι_Χγι-, kde Xn je -C0-, kde Rn-x je Rrj-heteroaryiř kde RN. heteroaryl je substituovaný jedním -CO-NRn_2Rn_3. Dále je přednostní, když RH.2 a RN-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
Dále je přednostní, když:
Rn-i-Xn-, kde XN je -CO-, kde R„-i je RN-aryi, kde RN-aryl je fenyl substituovaný jedním -CO-NRh-2Rh-3, kde substituce na fenylu je 1,3-,
Rn-i-X»-, kde XN je -CO-, kde Rn-i je RN-aryiz kde RK-aryi je fenyl substituovaný jedním Cialkylem a jedním -C0-NRn-2Rn-3/ kd substituce na fenylu je 1,3,5-. Je přednostní, když XN je A) -CO- a B)-SO2-; více přednostní je, když XN je -CO-. X2 zahrnuje -Cl, -Br; je přednostní, když X2 je -Cl.
Acylace dusíku primárních aminů za vzniku sekundárních amidů je jednou z nej starších známých reakcí. Amidotvorné činidla, (RN_i-XN)2O nebo Rn_i-Xn-X2 nebo Rn-i-Xn-OH (IX) jsou známy odborníkům v tomto oboru a jsou komerčně dostupné nebo se mohou snadno připravit ze známých výchozích látek způsoby známými z literatury. Je přednostní použití acylačního činidla na bázi isoftalové kyseliny (IX) vzorce Rh..2Rn-3N-COfenyl-CO- nebo acylačního činidla na bázi methylisoftalové kyseliny (IX) vzorce R»-2Rn-3N-CO- (CH3-) fenyl-CO-, kde substituce je 5-methyl-l,3-isoftalová kyselina. Více přednostní než 5-methyl-l,3-isoftalová kyselina je 3-[(N,Ndipropylaraino)karbonyl]-5-methylbenzoová kyselina (IX). Tyto sloučeniny se přednostně připravují následovně. Ester, přednostně monomethylester isoftalové kyseliny nebo methyl-5methyl-1,3-isoftalát se rozpustí ve směsi THF/DMF. 1,1'Karbonyldi-imidazol se přidá při 20 až 25 °C. Potom se přidá požadovaný amin (H-NRn_2Rn-3) . Po 3 až 24 hodinách míchání při 20 °C až teplotě refluxu rozpouštědla se reakční směs rozdělí mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jako je ethylacetát. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ještě dvakrát organickým rozpouštědlem (ethylacetát). Organické extrakty se spojí a potom promyjí nasycenými vodnými roztoky hydrogenuhličitanu a chloridu sodného a vysuší nad bezvodým
» ·· síranem sodným nebo horečnatým. Filtrace sušicího činidla a odstraněni rozpouštědel snížením tlaku poskytuje methylester požadovaného RH.2RN_3N-CO-fenyl-CO-O-CP3 nebo acylačního činidla (IX) na bázi methylisoftalové kyseliny RN_2RH_3N-CO- (CH3-) fenvlCO-O-CH3. Čištění (methyl) esteru se může provádět chromatografií na silikagelu eluováním ethylacetátem v hexanech. Isoftalát-ester nebo methylisoftalát-ester monoalkyl- nebo dialkylamidu se potom zpracuje vodným roztokem zásady, jako je hydroxid lithný, v minimálním množství směsi THF/methanol/voda a míchá 3 až 24 hodin při 20 °C až pří teplotě refluxu rozpouštědla. Rozpouštědla se potom odstraní za sníženého tlaku a potom rozdělí mezi vodu a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je například ethylacetát. Jestliže emulze neumožňují oddělení dvou fází, přidá se malé množství nasyceného vodného roztoku chloridu sodného pro podporu oddělení. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě jednou s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát. Vodná fáze se potom okyselí koncentrovanou kyseliny, přednostně kyselinou chlorovodíkovou, dokud není pH < 3. Získaná směs se potom extrahuje třikrát s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát. Tyto spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku produktu. Mono- nebo dialkylamid isoftalát/methylisoftalát se použije jako takový v následující reakci s (S,R)-aminem (VIII) za vzniku (S,R)~ substítuovaného aminu (X).
Když je žádoucí příprava primárního amidu, RN_2 'a také RN~3 je -H, upřednostňuje se následující postup. Ester, přednostně methylester isoftalátu nebo methyl-5-methyi-1,3-isoftaiát se rozpustí ve směsi THF/DMF. Přidá se CDI při 20 až 25 °C. Po 5 až 30 minutách se směsí 1 hodinu probublává plynný amoniak * · · * · · • * · · ♦ · · · • · * * · · » tt ··· «·« *· prostřednictvím injekční stříkačky. Směs se ochladí na 0 °C během jedné hodiny. Reakční směs se míchá pod balonem s amoniakem přes noc při 20 až 25 °C, potom se reakční směs rozdělí mezi nasycený roztok chloridu amonného a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je například ethylacetát. Fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí nasycenými vodnými roztoky hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým.
Filtrace sušicího činidla a odstranění rozpouštědel'za sníženého tlaku poskytne ester požadované isoftalové kyseliny nebo isoftalové kyseliny a acylačního činidla (IX). Čištění (methyl)esteru se může provádět chromatografií na silikagelu elucí směsí isopropanol/chíorform. Isoftalát-ester nebo methylisoftalát-ester primárního amidu potom reaguje s vodným roztokem zásady, jako je hydroxid lithný v minimálním množství směsi THF/methanol/voda a míchá se přes noc při 20 až 25 °C. Potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědla a potom rozdělí mezi vodu a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je například ethylacetát. Jestliže emulze neumožňují oddělení dvou fází, přidá se malé množství nasyceného vodného roztoku chloridu sodného pro podporu oddělení. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ještě jednou s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát. Vodná fáze se potom okyselí koncentrovanou kyseliny, přednostně kyselinou chlorovodíkovou, dokud není pH < 3. Získaná směs se potom extrahuje ethylacetátem. Tyto spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým. Sušicí činidlo se odstraní filtrací a organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku produktu. Amid isoftalové kyseliny se použije jako takový v následující reakci s (VIII) za vzniku (X).
♦ · ♦*· ·· *· · · ♦ · « « · ♦ ♦ w * · * * · · · ··· ««· *· *· •Když je žádoucí, aby se amin cyklizoval na skupinu, jako je morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl a pyrrolidinyl atd., přednostně se postupuje následovně. Ester, přednostně methylester isoftalové kyseliny nebo methyl-5-methyl-l,3-isoftalát se rozpustí v suchém methylenchloridu a přidají se tři kapky DMF. Směs se ochladí na 0 °C a potom se přidá oxalylchloríd.
Směs se míchá při 0 °C 30 minut až dvě hodiny, potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Chlorid kyseliny se ponechá za vakua přes noc. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v suchém methylenu a ochladí na 0 °C před přidáním cyklického aminu a tertiární aminové zásady, jako je N-methylpiperidin. Reakční směs se míchá při 0 °C 1 až 6 hodin a potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí vodou a s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát a fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jako je například ethylacetát, a spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu a vysuší nad bezvodým síranem sodným nebo horečnatým. Filtrace sušicího činidla a odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku poskytne produkt cyklický amid. Cyklický amid se potom zpracuje s vodným roztokem zásady, jako je například hydroxid lithný, v minimálním množství směsi
THF/methanol/voda a míchá přes noc při 20 až 25 °C, potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku a zbytek se následně rozdělí mezi vodu a s vodou nemísitelné rozpouštědlo, jako je například ethylacetát. Vodná fáze je extrahuje ještě jednou ethylacetátem. Odstranění vody z vodné fáze za sníženého tlaku poskytne požadovaný cyklický amid, produkt (IX).
Když je žádoucí, aby RN-i byl karbocyklus, například bez omezení cyklohexan, může se vycházet z vhodně funkcíona linovaného dimethylisoftalátu a způsoby uvedenými v literatuře (Meyers, A. I., Org. Syn., 1971, 51, 103) se může redukovat ·· «· ··**
• « 9 « · • · · · · * • · · · ♦ ·♦· ··« ·· ·* šestičlenný kruh redukčními činidly, jako je například rhodium (5%) na alumině v přítomnosti kyseliny octové a methanolu pod vodíkovou atmosférou za vzniku příslušného dimethylcyklohexančikarboxylátu.
Schéma D znázorňuje alternativní způsob výroby (S,R)-substituovaného aminu (X) z (S,R)-chráněného azidu (XII), který se vyrábí z příslušného epoxidu (V) ve schématu C. Chránící skupina aminoskupiny se odstraní za vzniku příslušného nechráněného azidu (XIV) způsoby předtím popsanými ve schématu A pro konverzi (S,R)-chráněného alkoholu (VII) na příslušný (S,R)-amin (VIII). (S,R)-nechráněný azid (XIV) se potom acyluje na dusíku za vzniku příslušného (S,R)-azidu (XV). Potom se azidová funkční skupina redukuje, jak se ' předtím uvedlo pro konverzi (S,R)-chráněného azidu (XII) na příslušný (S,R)-chráněný amin (XIII) za vzniku (S,R)-volného aminu (XVI). Nakonec se (S,R)-volný amin (XVI) přeměňuje v příslušný (Ξ,R)-substituovaný amin (X) alkylací dusíku sloučeninou vzorce Rc-X3 za vzniku příslušného (S,R)-substituovaného aminu (X). X3 je vhodnou odstupující skupinou, jako je například, ale bez omezení, -Cl, -Br, -I, -O-raesylát, -O-tosylát, -O-triflát atd. X3 může být rovněž aldehyd; příslušná kopulace s (XVI) dobře známým redukčním aminačním postupem poskytne (S,R)-substituovaný amin (X).
Vynález rovněž poskytuje činidla vytvářející karbocyklický amid (IX). Činidla vytvářející karbocyklický amid vzorce
R’-CH-C(R”)(R” >CH-Xn-OH se snadno připravují ze známých výchozích látek způsoby zveřejněnými v literatuře a známými odborníkům v tomto oboru, například J. Med. Chem. 1998,41,1581, J. Org. Chem. 2000, 65,
1305. Je rovněž samozřejmé, že místo karboxylové kyseliny se φ · ·· φ·φφ φφ φφ · · · « φ φ · · • φ · « · · φ · · φ φ φ
Φ·Φ ·♦ může snadno použít acylhalogenid, kde halogenidem je přednostně chorid, nebo vhodná skupina za vzniku smíšeného anhydridu; tyto způsoby jsou uvedeny ve schématu A. Další návody pro tvorbu karbocyklů a přednostně cyklopropanů jsou uvedeny v práci Μ. P. Doyle; M. A. McKervery; T. Ye in Mcdern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds From Cyclopropanes to Ylides, Wiley-Interscience, 1998, str. 163-279.
Schémata E, F, G a H zveřejňuji různé způsoby za vzniku části Rn substituovaného aminu (X), kde fenylový kruh 1,3-disubstituované části RN, -CO-fenyl-CO-, je dále substituován v poloze 5 různými skupinami, jako je amidová, nitrilová, halogenidová a aminová. Tyto sloučeniny se připravují způsoby, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Chemický mechanismus každé reakce je známý odborníkům v tomto oboru. Nový je sled každého stupně způsobu a/nebo použité specifické reaktanty. Odborník v tomto oboru, který zná požadovaný produkt, bude znát alespoň jeden způsob přípravy požadovaného produktu za použiti známých výchozích materiálů. Další vysvětlení proto není potřebné, ale uvádí se pro odborníky v oboru, kteří chtějí připravovat sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Schéma E zveřejňuje alternativní způsoby konverze anilinu (XVII) nebo esteru kyseliny (XVIII) na příslušnou kyselinu (IX-XXIII). Jeden ze způsobů vychází z komerčně dostupného anilinu (XVII), kde RN-a je přednostně -H, Ci-C^alkyl nebo benzyl. Anilin (XVII) reaguje s diazotačním činidlem, jako je dusitan sodný nebo draselný v minerální kyselině, potom se zdrojem halogenu, jako je například halogenid měďnatý nebo halogenid alkalického kovu, nebo s organickým diazotačním činidlem, jako je alkyldusitan, v silné kyselině, jako je například kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, potom se zdrojem halogenu, jako je například halogenid měďnatý nebo δ 5 • ·* halogenid alkalického kovu, za vzniku esteru halogenkyseliny (XIX), kde R?;.b je -Cl, -Br nebo -I. Alternativně ester kyseliny (XVIII) reaguje s N-halogensukcinímídem a kyselinou trifluormethansuifonovou za vzniku esteru halogenkyseliny (XIX). Ester halogenkyseliny (XIX) se potom přeměňuje v amidoester (XXI) za použití primárního nebo sekundárního aminu vzorce H-NRNaRNp (amin), kde RNa a RNp jsou stejné nebo odlišné nebo mohou být cyklizovány. Tyto skupiny RNa a RNp se stávají částí substituovaného aminu (X) a jsou zahrnuty v definici RN. R« zahrnuje Rn-i-Xn-/ kde spojovací část (linker) -X[)- zahrnuje -CO- a Rn-i zahrnuje RN-aryi- Rtj-aryi znamená fenyl (-fenyl) popřípadě substituovaný dvěma amidovými skupinami:
— CO—NRh-2Rn-3 a
-CO-Rn-4· RNa a RNp zahrnují necyklické amidy, -CO-NRn-2-Rk-3 a cyklické amidy -CO-RK_4, kde Rn-2/ Rn-3 a RK-4 mají význam uvedený v nárocích. Alternativně se ester halogenkyseliny (XIX) přeměňuje v dihalogenester (XX) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. RN-C zahrnuje -Cl a -F.
Dihalogenester (XX) reaguje s primárním nebo sekundárním aminem vzorce H-NRnciR^ (amin) za vzniku amidoesteru (XXI). Amidoester (XXI) potom reaguje s aminem v atmosféře oxidu uhelnatého v přítomnosti palladiového katalyzátoru za použití způsobů, které uvádí například Heck, (Palladium Reagents in Organic Synthesis, 1985 str. 342-365), za vzniku diamidu (XXII). Hydrolýza esterové části diamidu (XXII) za použití způsobů dobře známých odborníkům v tomto oboru poskytne diamid kyseliny (XXIII).
Ve schématu F se znázorňuje alternativní postup k meziproduktu diamidu (XXII) výcházející z komerčně dostupného fenolu (XXIV). Fenol (XXIV) reaguje s trif luormethansu.1 fonačním činidlem, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, za vzniku triflátu (XXV). Triflát (XXV) reaguje za podmínek katalýzy palladiem v přítomnosti oxidu uhelnatého a • · · · « · * · · » · Λ
aminu vzorce H-NRNaRK0 (amin) , jako při konverzi amidoesteru (XXI) na příslušný díamid (XXII) ve schématu E, za vzniku diesteru (XXVI). Diester (XXVI) se hydrolyzuje za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru za vzniku monokarboxylové kyseliny (XXVII). Monokarboxyiová kyselina (XXVII) se potom přeměňuje v diamid (XXII) například za použití podmínek pro konverzi esteru halogenkyseliny . (XIX) rta amidoester (XXI) ve schématu E.
Schéma G zveřejňuje další postup přípravy amidoesteru (XXI). Reakce začíná od komerčně dostupné nitrosloučeniny (XXVIII), která se kondenzuje s (aminem) za použití kopulačních způsobů známých odborníkům v tomto oboru za vzniku nitroamidu (XXX).. Nitroamid (XXX) se může rovněž připravit nejdříve reakcí nitrosloučeniny (XXVIII) s činidlem, jako je například thionylchlorid nebo DME a oxalylchlorid, nebo jinými způsoby známými odborníkům v' tomto oboru za vzniku chloridu kyseliny (XXIX), který reakcí s (aminem) poskytuje nitroamid (XXX). Redukce nitroamidu (XXX) za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru (viz například Smith a March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. ) poskytuje amid anilinu (XXXI). Amid anilinu (XXXI) potom reaguje s diazotačním činidlem, jako je dusitan sodný nebo draselný v minerální kyselině, potom se zdrojem halogenu, jako je například halogenid měďnatý nebo halogenid alkalického kovu, nebo s organickým diazotačním činidlem, jako je alkyldusitan, v silné kyselině, jako je například kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, potom se zdrojem halogenu, jako je například halogenid měďnatý nebo halogenid alkalického kovu, za vzniku amidoesteru (XXI).
Schéma H zveřejňuje způsob přípravy diamidokyse1iny (IXXXIII) z amidoesteru (XXI), kde jedna z amidových skupin je nesubstituována a je -CO-NHy. Tento způsob vychází z esteru nebo kyseliny, například amidoester (XXI) reaguje s kyanidem měďným (CuCN) v N-methylpyrrolidinonu nebo DMF, přednostně v N-methylpyrrolidinonu, za vzniku nitrilu (XXXII). Nit.ril (XXXII) se přeměňuje v primární amid (XXXIII) za použití komplexu močoviny a peroxidu vodíku (viz Synth. Commun.
(1993) 3149) nebo způsoby v Synth. Commun. (1990) 1445,
Synth. Commun. (1997) 3119, J. Org. Chem. (1992) 2521, Tet. Lett. (1996) 6555, Ind. J. Chem., Séct. B, (1999) 974, Tet. Lett. (1995) 3469, Tet. Lett. (1998) 3005, a další. Když amidoester (XXI) je ve formě esteru, použije se přídavný stupeň hydrolýzy za použití hydroxidu lithného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu barnatého nebo jiné způsoby hydrolýzy, známé odborníkům v tomto oboru pro konverzi diamidoesteru (XXXIII) diamidokyselinu (IX-XXIII).
Schéma I zveřejňuje alternativní syntetický postup od chráněného alkoholu (VII) k substituovanému aminu (X), který využívá dichráněný meziprodukt (XXXIV), aby byl atom dusíku navázaný na substitutentu Rc chráněn. Za použití způsobu ze schématu I monochráněný alkohol (VII) reaguje s novou chránící skupinou za vzniku orthogonálně chráněné (XXXIV).
Toto je běžná strategie využívaná v tradiční chemii peptidů odborníky v tomto oboru, viz M. Bodansky, Principles of Peptide Chemistry. Když monochráněný alkohol (VII) je chráněn prostřednictvím CBZ, podle odborníka v tomto oboru by mohl reagovat s (BOC)2O v methylenchloridu nebo podobném organickém rozpouštědle, nebo s FMOC-C1 v methylenchloridu nebo podobném organickém rozpouštědle za účelem přípravy orthogonálně chráněné (XXXIV). Potom se skupina CBZ odstraní hydrogenací v přítomností katalytického množství palladia na uhlíku v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, nebo v ethylacetátu, nebo katalytického palladia na uhlíku v alkoholovém rozpouštědle v přítomností formiátu amonného, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Tak vznikne RC-n chráněná sloučenina
(XXXV). Podobně když monochráněný alkohol (VII) je chráněný jako BOC, může reagovat s CBZ-C1 za Schotten-Baumanových podmínek nebo s CBZ-OSu v THF za účelem přípravy inverzního (XXXIV). Potom se BOC skupina může odštěpit kyselinou chlorovodíkovou (4N) v methanolu, ethanolu nebo dioxanu nebo kyselinou trifluorocto-vou v methylenchloridu nebo jinými způsoby, například popsanými v The Peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Ed. E. Gross and J. Meienhofer (1981), za účelem uvolnění CBZ Rc-n chráněného (XXXV). Tato manipulace s funkčními skupinami poskytne různé permutace v pořadí (VII) až (XXXIV) až (XXXV), jak je odborníkům v tomto oboru zřejmé. Když vhodně RC_N chráněná sloučenina (XXXV) reaguje s amídotvorným činidlem (IX), v kyselé formě, za standardních podmínek kopulace peptidů, například EDC/HOBt v methylenchloridu nebo DMF nebo v předem aktivované kyselině, (RN)20 poskytne příslušnou RN-substituovanou RC_N chráněnou sloučeninu (XXXVI). Jednoduchá deprotekce RNsubstituované Rc-n chráněné sloučeniny (XXXVI) potom poskytne požadovaný substituovaný amin (X). Tedy když RN-substituovaná Rc-n chráněná sloučenina (XXXVI) je chráněná pomocí BOC, reakce s kyselinou chlorovodíkovou (4N) v dioxanu nebo jiných činidlech uvedená výše poskytne substituovaný amin (X). Když RN-substituovaná Rc_n chráněná sloučenina (XXXVI) je chráněna pomocí CBZ, reakce s vodíkem při 70 až 345 kPa v alkoholovém rozpouštědle, jako je methanol, s katalytickým množstvím palladia na uhlíku poskytne po zpracování požadovaný substituovaný amin (X) . Podobně, když RN-substituovaná RC_N chráněná sloučenina (XXXVI) je chráněna pomocí FMOC, reakce se sekundárním aminem, přednostně piperidinem (10 %) nebo diethylaminem (10 %) v inertním rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, poskytne po zpracování požadovaný substituovaný amin (X).
Schéma J zveřejňuje způsob přípravy sloučeniny, kde • ·
fenylový kruh substituentu RN skupiny -CO-fenyl-CO- je substituován sulfonamidovou skupinou v poloze 5. Způsob vychází od halogenamidoesteru (XXI, schéma E), který reaguje s dusitanem sodným, oxidem siřičitým, chloridem měďnatým a kyselinou octovou způsobem zveřejněným v J. Med. Chem.,
42,3797 (1999) pro přípravu sulfonylchloridu (XXXVII).
Sulfonylchlorid (XXXVII) potom reaguje s aminem, jak se popisuje výše, způsoby známými odborníkům v tomto oboru za vzniku příslušného sulfonamidu (XXXVIII). Nakonec se sulfonamid (XXXVIII) převádí na příslušnou sulfonamidokyselinu (XXXIX) způsoby známými odborníkům v tomto oboru, jako je použití hydroxidu lithného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu barnatého nebo jiných způsobů hydrolýzy, známých odborníkům v tomto oboru.
Schéma K zveřejňuje přípravu substituentů RN, kde RN je Rn-x-Χν-, kde XN je -CO- a Rh-i je RN_aryx, kde RN-aryi je fenyl substituovaný jednou alkylovou skupinou a jedním -CO-NRn_2Rn-3 nebo -CO-Rn_4, viz diskusi výše pro schéma E týkající se aminu H-NRNciRnp (amin) , použitého pro přípravu amidových substituentů Rn. Způsob vychází z halogenamidoesteru (XXI), který potom reaguje s alkylboronovou kyselinou s požadovanou alkylskupinou v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je Pd(PPh3)Cl2 za použití obecného způsobu popsaného v J. Med. Chem., 4288 (2000). Alkylboronové kyseliny jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 60,105 (1938). Je přednostní, když RN_b je brom. Tento stupeň poskytuje alkylester (XL), který se potom hydrolyzuje způsobem známým odborníkům v tomto oboru za vzniku požadované alkylkyseliny (XLI).
Schéma L zveřejňuje způsob přípravy amidotvorného činidla (IX-XLVII), kde substituent RN je Rn-i_Xn-/ kde spojovací část -Xjj- je -CO-, kde RN_x je RN-aryi a kde RN-aryl je fenyl ( fenyl) substituovaný skupinami: Cx.-CĎalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cj.-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH,-C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše, a -N(-H a Ci-C3alkyl)-C0-Rn-5. Toto specifické amidotvorné činidlo (IX-XLVII) se připravuje z fenylnitrosloučeníny (XLII), která se redukuje na příslušnou fenylovou nitrohydroxysloučeninu (XLIH) za použití boranmethylsulfidu nebo boranu v THF. Fenylová nitrohydroxysloučenina (XLIII) se redukuje na příslušnou fenylovou aminohydroxysloučeninu (XLIV) za použití vodíku a palladiového katalyzátoru, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Fenylová aminohydroxysloučenina (XLIV) reaguje s aldehydem v přítomnosti redukčního činidla, jako je kyanotrihydroboritan sodný nebo triacetoxyhydroborítan sodný za vzniku substituované fenylové aminohydroxysloučeniny (XLV). Substituovaná fenylová aminohydroxysloučenina (XLV) se acyluje chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny způsoby známými odborníkům v tomto oboru za vzniku disubstituované fenylové aminohydroxysloučeniny (XLVI). Disubstituovaná fenylová aminohydroxysloučenina (XLVI) se hydrolyzuje za použití hydroxidu alkalického kovu a a potom okyselí za vzniku amidotvorného činidla (IX-XLVII). Amidotvorné činidlo (XLVII) se potom kopuluje s aminem (VIII) za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru a způsobů uvedených výše, například s diethylkyanofosfonátem, za vzniku substituovaného aminu (X). Další reakce substituovaného aminu (X) s diethylkyanofosfonátem poskytne substituovaný amin, kde hydroxyalkylový substitutent na fenylovém kruhu má fosfátový substitutent.
Schéma M zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-L), kde substituent RN je RN_!-XN-, kde spojovací část -XNje -C0-, kde RN_, je Rtj-atyi a kde RN-aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Prvním substituentem, který je obvykle označován jako poloha 5-, může být:
-Rtj-aryi nebo
-RK-heteroaryi · Druhým substituentem, který je obvykle označován jako poloha ”3-, může být
-CO-NR.j.2Rn-3 nebo
-CO-Rn-4. RNa a RHp zahrnují necyklické amidy -ΟΟ-ΝΗν.2Κκ-3 a také cyklické amidy -CO-RN-4, kde RN-2, Rn-3 a Rn-4 mají význam uvedený v nárocích. Způsob vychází z trisubstituované fenylové sloučeniny (XLVIII) , kde RN-d je -Cl, -Br, -I nebo -O-triflát. Reakce s aryl- nebo heteroarylboronovou kyselinou nebo esterem heteroaryl- nebo arylboronové kyseliny, jako je (aryl nebo heteroaryl)-B(OH)2 nebo (aryl nebo heteroaryl)B(ORa) (0Rb) (kde Ra a Rb jsou nižší alkyly, tj . Ci~C6, nebo Ra a Rb dohromady tvoří nižší alkylen, t j. C2-Ci2) v přítomnosti kovového katalyzátoru se zásadou nebo bez ní v inertním rozpouštědle poskytuje (XLIX). Kovové katalyzátory v této reakci zahrnují bez omezení soli nebo fosfinové komplexy s Cu, Pd nebo Ni (například Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3) 2,
NiCl2 (PPh3)2) · Zásady mohou zahrnovat bez omezení uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhlióitany kovů alkalických zemin, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, hydridy alkalických kovů (přednostně hydrid sodný) , alkoxidy alkalických kovů (přednostně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (přednostně diisopropylamid lithný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (přednostně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (přednostně diisopropylethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (přednostně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat bez omezení acetonitril, dialkylethery (přednostně ciethylether) , cyklické ethery (přednostně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylacetamidy (přednostně dimethyiacetamid), N,N-dialkylformamidy (přednostně dimethylformamid), dialkylsulfoxidy (přednostně dimethylsulfoxid), aromatické uhlovodíky (přednostně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (přednostně methylenchlorid). Přednostní reakční teploty jsou v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakce se mohou provádět v běžných skleněných výrobcích nebo v jedné z mnoha komerčně dostupných paralelních syntézních jednotek. Boronové kyseliny nebo estery boronových kyselin, které nejsou komerčně dostupné, se mohou získat z příslušného, popřípadě substituovaného arylhalogenidu, jak se popisuje v Tetrahedron, 50, 979-988 (1994). Meziprodukt (XLIX) se potom hydrolyzuje za použití hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného, a potom okyselí za vzniku kyselin kopulovaných s arylem nebo heteroarylem (IX-L). Alternativně, jak se popisuje Tetrahedron, 50, 979-988 (1994), se může RN_d převádět na příslušnou boronovou kyselinu nebo ester boronové kyseliny (OH)2B- nebo (ORa) (ORb)B a mohou se získat stejné produkty uvedené výše reakcí s vhodným arylnebo heteroarylhalogenidem nebo triflátem.
Schéma N zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LII), kde substituent RN je Rn-i-Xn-í kde spojovací část -XN- je —CO—, kde RK-i je Rs-aryi a kde Rtj-aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Prvním substituentem, který je obvykle označován jako poloha 5-, je -C=C-R. Druhým substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-, může být -CO-NRN-2RK-3 nebo -CO-RN_4. Halogenester (XXI) reaguje se směsí PdCl2 (Pfenyl3) 2 a trimethylsilylacetylenem za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru, za vzniku acetylenesteru (LI). Acetylen-ester (LI) se potom hydrolyzuje za použití hydroxidu alkalického kovu a potom okyselí za vzniku acetylen-kyseliny (IX-LIT).
Schémata 0 a 0' zveřejňují způsoby přípravy amidotvorných činidel (IXLX) a (IX-LXIII) s prodlouženou methylenovou skupinou, kde substituent RN je Rn_i-Xn-, kde spojovací část -XN- je -CO-, kde Rn_i je RH-aryi a kde RN-aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-”, může být -CC'-NRn-2Rn-3 nebo -C0-RN-4. Při způsobu ze schématu O substituentem v poloze 5 je -CH2CO-NH2 a při způsobu ze schématu 0' substituentem v poloze 5 je -CH2C=N. Výchozí diester kyseliny (Lili) se redukuje boranem v rozpouštědle, jako je THF, za vzniku příslušného diester-alkoholu (LIV). Diester-alkohol (LIV) se přeměňuje v příslušnou diesterovou bromsloučeninu (LV) za použití bromačního činidla, jako je PBr3, CBr^, nebo jiného halogenačního činidla, které je známo odborníkům v tomto oboru. Brom z diesterové bromsloučeníny (LV) se potom vytlačí kyanidem za vzniku příslušného nitrilu (LVI). Ve schématu O' se nitril (LVI) potom hydrolyzuje na příslušný kyanoester (LXI). Kyanoester (LXI) se potom kopuluje s H-NRNaRNp (amin), jak se popisuje výše, za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru za vzniku příslušného kyanoamidu (LXII), Kyanoamid (LXII) se potom hydrolyzuje na příslušnou kyanokyselinu (IX-LXIII), která se zase kopuluje s aminem (VIII) za vzniku substituovaného aminu (X). Když substitutentem na prodloužené methylové skupině je -CO-NH2, použije se způsob ze schématu 0. Nitril se (LVI) přeměňuje v příslušný diester-amin (LVU) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Další stupně jsou stejné jako ve schématu 0’, kde diamidoester (LVII) se hydrolyzuje na příslušný ester-amin (LVIII), který se potom přeměňuje v příslušný diamidoester (LIX), který se hydrolyzuje na příslušnou díamidokyselinu (IX-LX). Diamidokyselina (IX-XL) se potom kopuluje s vhodným aminem (VITT) za vzniku požadovaného substituovaného amidu (X).
Schéma P zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LXVII) s prodlouženou hydroxymethylenovu skupinou, kde substituent RN je Rn-i-Xn-, kde spojovací část -XN- je -C0-,
kde Rn_i je RN-aryi a kde RN-aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-, může být -CO-NRN-2Rn-3 nebo -CO-RK-4. Způsob vychází od halogenamidu (LXIV), přednostně jodamidu, který se přeměňuje v příslušný aldehyd (LXV) a potom v příslušný alkohol (LXVI) způsobem popsaným v Synth. Commun. 28,4270 (1998), popřípadě s obměnami, které jsou známy odborníkům v tomto oboru, Hydrolýza alkoholu (LXVI) za použití hydroxidů alkalických kovů a potom okyselení poskytne požadovanou hydroxykyselinu (IX-LXVII). Hydroxykyselina (IX-LXVII) potom kopuluje s vhodným aminem (VIII) za vzniku požadovaného substituovaného aminu (X).
Schéma Q zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LXXII) s alkylskupinou nebo atomem halogenu nebo aminoskupinou v poloze 5, kde substituent RN je Rn-i-Xn-/ kde spojovací část -XH- je -CO-, kde Rn_i je RN-aryl a kde RN_aryi je fenyl (-fenyl) substituovaný dvěma skupinami. Substituentem, který je obvykle označován jako poloha 3-, může být -C0-NRk-2Rn-3 nebo -CO-RN_4. Způsob vychází z vhodně 5-substituované dikarboxylové kyseliny (LXVIII), která se esterifikuje způsoby známými odborníkům v tomto oboru za vzniku příslušného diesteru (LXIX). Diester (LXIX) se potom hydrolyzuje za použití hydroxidů alkalických kovů, potom okyselí za vzniku příslušné monokarboxylové kyseliny (LXX). Alternativně se monokarboxyiová kyselina (LXX) může připravit přímo z dikarboxylové kyseliny (LXVIII) známými způsoby. Monokarboxyiová kyselina (LXX) se potom kopuluje s H-NRNaRNp (amin) za vzniku příslušného amidoesteru (LXXI). Amidoester (LXXI) se potom hydrolyzuje za použití hydroxidů alkalických kovů, potom okyselí za vzniku příslušné amdokyseliny (IXLXXII) .
Schéma R zveřejňuje obecný způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LXXVII), které mají například alkylskupinu v poloze 5 a ketonovou skupinu v poloze 3. Tyto kyseliny (IXLXXVII) se vytvářejí z kyseliny (LXXIII), která se převádí na příslušný halogenid kyseliny (LXXIV) způsoby známými odborníkům v tomto oboru, halogenidem kyseliny (LXXIV) je přednostně chlorid kyseliny. Halogenid kyseliny (LXXIV) v přítomnosti bromidu měďného a tetrahydrofuranu a při teplotách v rozmezí -78 °C až 0 °C reaguje s Grignardovým činidlem (aryl-Mg-X nebo alkyl-Mg-X, kde X is -Cl nebo -Br) za vzniku ketonesterů (LXXVI a LXXVI'}. Mnoho Grignardových činidel je komerčně dostupno; jiná se připravují způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Alternativním způsobem přípravy ketonesterů (LXXVI, LXXVI') je příprava Weinrebova amidu (LXXV)' z kyseliny (LXXIII) přímo nebo z halogenidu *
kyseliny (LXXIV) a potom reakcí s N,O-dimethylhydroxylaminem za vzniku Weinrebova amidu (LXXV) a potom reakcí Weinrebova amidu (LXXV) s Grignardovým činidlem, způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Ketohestery (LXXVI, LXXVI') se potom hydrolyzují za použití hydroxidů alkalických kovů, potom okyselí za vzniku ketonkyselin (LXXVII, LXXVII').
Schéma S zveřejňuje různé způsoby modifikace částí RN substituovaného aminu (X), kde fenylový kruh části RN je dále substituován v poloze 3 různými skupinami, jako je aryl a heteroaryl. Tyto sloučeniny se připravují způsoby, které jsou známy odborníkům v tomto oboru. Chemický mechanismus každé reakce je znám odborníkům v tomto oboru. Nový je sled každého stupně způsobu a/nebo použité specifické reaktanty. Odborník v tomto oboru, který zná požadovaný produkt, bude znát alespoň jeden způsob přípravy požadovaného produktu za použití známých výchozích materiálů. Další vysvětlení proto není potřebné, ale uvádí se pro odborníky v oboru, kteří mají zájem o přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu.
Schéma S znázorňuje obecný způsob použitý v předloženém vynálezu pro přípravu substituovaných aminů (X), kde ·· · *
R’4 R;j-aryl BfOaryi Xn nebo RN-heteroarylRN-aryl Xn· Reakce (S,R) dfflinil (VIII) s amidotvarnými činidly (IX) způsoby uvedenými výše, kde pro schéma S Rn_i je Br-RN-aryi/ vytváří příslušný (S,R)substituovaný amin (X), kde RN je Br-NR-aryi_XN- Další reakce s arylboronovou kyselinou nebo esterem arylboronové kyseliny, jako je (aryl nebo heteroaryl)-B(OH)2 nebo (aryl nebo heteroaryl)-B (0Ra) (0Rb) (kde Ra a Rb jsou nižší alkyly, t j . Ci-C6, nebo Ra a Rb dohromady tvoří nižší alkylen, t j . C2-Ci2), v přítomnosti kovového katalyzátoru se zásadou nebo bez ní v inertním rozpouštědle poskytuje (Ξ, R)-substituovaný amin (X) , kde Rn je RN~aryl~RN-aryl —Xn nebo RN-heteroarylPN-aryl”XN · Kovové katalyzátory v této reakci zahrnují bez omezení soli nebo fosfinové komplexy s Cu, Pd nebo Ni (například Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh3) 2, NiCl2 (PPh3) 2) - Zásady mohou zahrnovat bez omezení uhličitany kovů alkalických zemin, hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin, hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, hydroxidy alkalických kovů, hydridy alkalických kovů (přednostně hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovů (přednostně methoxid sodný nebo ethoxid sodný), hydridy kovů alkalických zemin, dialkylamidy alkalických kovů (přednostně diisopropylamid lithný), bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovů (přednostně bis(trimethylsilyl)amid sodný), trialkylaminy (přednostně diisopropylethylamin nebo triethylamin) nebo aromatické aminy (přednostně pyridin). Inertní rozpouštědla mohou zahrnovat bez omezení acetonitril, dialkylethery (přednostně diethylether), cyklické ethery (přednostně tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan), N,N-dialkylacetamidy (přednostně dimethylacetamid), N,N-dialkylformamidy (přednostně dimethylformamid), dialkylsulfoxidy (přednostně dimethylsulfoxid), aroma1ické uhlovodíky (přednostně benzen nebo toluen) nebo halogenalkany (přednostně methylenchlorid). Přednostní reakční teploty jsou v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu použitého rozpouštědla. Reakce se mohou provádět v běžných skleněných výrobcích nebo v jedné z mnoha komerčně dostupných paralelních syntézních jednotek. Boronové kyseliny nebo estery boronových kyselin, které nejsou komerčně dostupné, se mohou získat z příslušného, popřípadě substituovaného arylhalogenidu, jak se popisuje v Tetrahedron, 50,979-988 (1994).
Tam, kde výše uvedený chemismus není kompatiblní s jinými přítomnými funkčními skupinami v (S, R)-substituovaném aminu (X), kde RN je Br-RN_aryl-XN, bude potom odborníkům v tomto oboru zřejmé, že je potřebný alternativní sled kopulačních stupňů. Například reakce vhodně substituovaného amidotvorného činidla (IX) Rn-i~Xn-OH, kde RH_1 je Br-RN-aryl s boronovou kyselinou nebo esterem boronové kyseliny za podmínek popsaných výše bude poskytovat vhodně substituované amidotvorné činidlo (IX), kde RN_i je NH-aryi~NR-aryl nebo RN-heteroaryi-RN-aryi· Když amidotvorné činidlo (IX), kde Rs-i je NR-aryi-NR-aryi nebo RN-heteroaryi-P-N-aryi, reaguje s (S,R)-aminem (VIII), získá se stejně substituovaný amin (X) uvedený výše' ve schématu S.
Výše uvedené příklady ze schématu Ξ nejsou určeny pro omezení rozsahu vynálezu. Kromě bromu mohou vhodné skupiny zahrnovat jod nebo triflát. Alternativně, jak se popisuje v Tetrahedron, 50, 979-988 (1994), se může Br-RN-aryi převádět na příslušnou boronovou kyselinu nebo ester boronové kyseliny (OH) 2B-RN-aryi nebo (ORa) {0Rb) B-RN_aryl a mohou se získat stejné produkty uvedené výše reakcí s vhodným aryl- nebo heteroarylhalogenídem nebo triflátem. Kromě toho každý -Ru-aryi a Ru-neteroaryi je zaměnitelný, při každém výskytu ve výše popsaných chemismech.
Schéma T zveřejňuje způsob přípravy amidotvorných činidel (IX-LXXIX), kde substituent RN je Rn-i-Xn-, kde spojovací·část rv □ ··»·» * · · y o »··**« ♦ ·· ·· ♦·» ···
X:j- je -CO-, kde Rn_i je RN-aryi a kde Rn-aryi je fenyl substituovaný H-NRNaRNp (amin) a amidem vzorce:
- (CH2)o_4-N(-H a Rn_5)-CO-Rn-2
- (CH2) o-4-N (-H nebo RN-5) -SO2-Rs-2 .
Způsob vychází z amidoanilinu (XXXI), který reaguje s příslušným halogenidem kyseliny nebo sulfonylhalogenidem, anhydridem kyseliny nebo sulfonylanhydridem za vzniku příslušného amidoesteru (LXXVIII). Vhodná rozpouštědla zahrnují THF nebo dichlormethan při teplotách v rozmezí ~78 °C až 100 ’C. Amidoester (LXXVIII) potom hydrolyzuje na příslušnou amidokyselinu (IXLXXIX) způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Když amidotvorné činidlo (IX-LXXIX) reaguje s vhodným aminem (VIII), získá se požadovaný substituovaný amin (X).
Schéma U zveřejňuje obecný způsob přípravy různých C-koncových aminů (VI) reprezentovaných přípravou C-koncového aminu (LXXXIV). Způsoby přípravy aminů tohoto typu jsou zřejmé za použití způsobů známých odborníkům v tomto oboru nebo se mohou převzít z: 1) JACS, 1970,92,3700, a 2) US patentu 4,351,842.
Schéma V dále zveřejňuje obecný způsob přípravy různých C-koncových aminů (VI) reprezentovaných přípravou C-koncových aminů (LXXXIX). Mnoho příkladů heterocyklických karboxylových kyselin nebo chloridů těchto kyselin je komerčně dostupno. Popřípadě se karboxylové kyseliny (LXXXV) mohou přeměňovat v chlorid kyseliny (LXXXVI) činidly, jako je například, ale bez omezení, thionylchlorid. Vytlačení pomocí amoniaku poskytuje běžné meziproduktové amidy.(LXXXVII), které se snadno redukují na aminy (VILXXXIX) za použití různých způsobů uvedených výše podrobně. Alternativně jsou dostupné komerčně jiné heteroaryly, například methy].halogeníd (LXXXVIII), které reagují s amoniakem za vzniku titulních C-koncových aminů (VI-LXXXVIII).
Schéma W zveřejňuje obecné způsoby přípravy C-koncových aminů obsahujících thiazolyl reprezentovaných přípravou C - koncových aminů (LXXXXI). Syntéza thiazolů se znázorňuje ve schématu W; tyto postupy jsou rozsáhle uváděny v literatuře a jsou modifikovány z postupů uvedených v: Mashraqui,
SH; Keehn, PM. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461-4465.
Syntézy substituovaných S-amínomethylthiazoiů (XCI) se dosáhlo z 5-hydroxymethylthiazolu (XC) postupem popsaným v práci Alterman et al. J. Med. Chem. 1998,41,3782-3792. Všechny další thíazolové analogy se převedly na hydroxymethylový derivát za použití schématu W a přeměnily v aminomethylový derivát Altermanovým postupem bez podstatných změn.
Schéma X zveřejňuje obecné způsoby přípravy C-koncových aminů obsahujících isoxazolyl reprezentovaných přípravou C-koncových aminů (XCII). Syntéza isoxazolových derivátů se modifikovala z postupu uvedeného v práci Felman, S.W. et al.
J. Med. Chem. 1992, 35, 1183-1190 a odborníkům v tomto oboru je zřejmá, za provedení nepodstatných změn za vzniku titulní sloučeniny. Prekurzory substituovaného hydroxylaminu se syntetizovaly za použití postupu podle práce Bousquet, EW.
Org. Synth. Coll. Vol II, 313-315. Komerčně dostupný propargylamin může být chráněn za použití mnoha způsobů známých v oboru (viz: Greene, T.W; Wuts, PGM. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. New York: John Wiley, 1999. Chapter 7.), přednostní je chránící skupina BOC. Substituované propargylaminy se mohou získat mnoha způsoby běžně známými v oboru.
Schéma Y zveřejňuje obecný způsob přípravy hydroxyethylaminů, kde jeden atom uhlíku peptidového řetězce spolu s R2 a R3 tvoři kruh. Je samozřejmé, že předložený vynález rovněž umožňuje včlenění heteroatomu do kruhu. Souhrnně syntéza sloučeniny, kde R2 a R3 mohou tvořit kruh, postupuje od vhodně
IQ Ο • · chráněné aldehydoaminokyseliny a cykloalkyllithia, které jsou komerčně dostupné nebo kde jsou známy postupy přípravy rakových sloučenin. Obecný zahrnutý postup je rovněž uváděn v literatuře, například, viz Klumpp, et al., J. Am. Chem.
Soc., 1979,101,7065, a je určen pro přípravu titulní sloučeniny ze schématu Y bez podstatných změn. Reakce vhodně chráněné aldehydoaminokyseliny a cykloalkyllithia poskytuje alkohol (XCIII). Tyto reakce se provádějí v inertním rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran nebo diethylether. Optimálně se reakce provádějí pří nízkých teplotách, například pod 0 °C. Karbonylace Klumppovým postupem poskytuje kyselinu (XCIV), která při vystavení Curtiovému postupu nebo příbuzným postupům dobře známým odborníkům v tomto oboru, vytváří primární amin (XCV). Primární aminy (XCV) se mohou opatřit C-koncem za podmínek uvedených ve schématu C a D a potom deprotekcí dusíku a patřit N-koncem za podmínek uvedených ve schématu A.
Sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat geometrické nebo optické izomery a rovněž tautomery. Proto vynález zahrnuje všechny tautomery a čisté geometrické izomery, jako jsou geometrické izomery E a Z, a rovněž jejích směsi. Dále vynález zahrnuje čisté enantiomery a' diastereoizomery a rovněž jejich směsi, včetně racemických směsí. Jednotlivé geometrické izomery, enantiomery nebo diastereoizomery se mohou připravit nebo izolovat způsoby známými v oboru.
Sloučeniny podle vynálezu se stereochemií určenou ve vzorci X mohou být obsaženy ve směsích, včetně racemických směsí, s jinými enantiomery, diastereoizomery, geometrickými izomery nebo tautomery. Sloučeniny podle vynálezu se stereochemií určenou ve vzorci X jsou typicky přítomné v těchto směsích v přebytku 50 %. Přednostně sloučeniny podle vynálezu se stereochemií určenou ve vzorci X jsou přítomné v těchto směsích v přebytku 80 %. Nejvíce přednostně sloučeniny podle vynálezu se stereochemií určenou ve vzorci X jsou přítomné v těchto směsích v přebytku 90 %.
(S,R)-Substituované aminy (X) a substituovaný amin s cykiizovaným RN (Xr) jsou aminy a jako takové tvoří soli, když reaguji s kyselinami. Farmaceuticky přijatelné soli jsou přednostní více než příslušné (S,R)-substituované aminy (X) a substituované aminy s cykiizovaným RN (X'), protože vytvářejí sloučeniny, které jsou více rozpustné ve vodě, stabilnější a/nebo více krystalické. Farmaceuticky přijatelné soli jsou jakékoliv soli, které zachovávají aktivitu matečné sloučeniny a nezpůsobují žádný škodlivý nebo nežádoucí účinek u pacienta, kterému jsou podávány. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli anorganických a také organických kyselin. Přednostní farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli kyseliny octové, asparagové, benzensulfonové, benzoové, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny máselné, edetát vápenatý, soli kyseliny kafrsulfonové, uhličité, chlorbenzoové, citrónové, edetové,
1,2-ethandisulfonové, estolové, esylové, ethansulfonové, mravenčí, fumarové, gluceptové, glukonové, glutamové, glykolylarsanilové, hexamové, hexylresorcinoové, hydrabamové, bromovodíkové, chlorovodíkové, jodovodíkové, hydroxynaftoové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, malonové, mandlové, methansulfonové, methyldusičné, methylsírové, slizové, mukonové, naftalensulfonové, dusičné, oxalové, p-nitromethansulfonové, pamoové, pantothenové, fosforečné, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalové, polygalakturonové, propionové, salicylové, stearové, jantarové, sulfamové, sulfanilové, sulfonové, sírové, třísiové a vinné, teokláty a soli kyseliny toiuensulfonové. Jiné přijatelné soli viz v Tnt. J. Pharm., 33,201-217 ( 1986) a J. Pharia. Sci., 66 (1), 1, (1977).
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, kompozice, soupravy a způsoby inhibice enzymatické aktivity β-sekretázy a produkce peptidu A beta. Inhibice enzymatické aktivity βsekretázy zastavuje nebo snižuje produkci A beta z APP a snižuje nebo eliminuje tvorbu β-amyloidních depozitů v mozku.
Způsoby podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné pro léčbu lidí nebo zvířat trpících stavem charakterizovaným patologickou formou β-amyloidního peptidu, jako jsou β-amyloidní plaky, a pro podporu prevence nebo zpoždění vypuknutí takového stavu. Například tyto sloučeniny jsou užitečné pro léčbu Alzheimerovy nemocí, pro napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, pro léčbu pacientů s MCI (mírným kognitivním zhoršením) a pro prevenci riebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemocí u pacientů s postupem od MCI k Alzheimerově nemoci, pro léčbu Downovy choroby, léčbu lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčbu cerebrální amyloidní angiopatie a prevenci jejích potenciálních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, pro léčbu jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací a typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky. Sloučeniny a kompozice podle vynálezu jsou zejména užitečné pro léčbu nebo prevenci Alzheimerovy nemocí. Když probíhá léčba nebo prevence těchto nemocí, sloučeniny podle vynálezu se mohou používat jednotlivě nebo v kombinaci, jak je nejlépe pro pacienta.
Výraz léčba, jak se používá zde, znamená, že sloučeniny podle vynálezu se mohou používat u lidí s alespoň předběžnou diagnózou nemoci. Sloučeniny podle vynálezu budou zpožďovat nebo zpomalovat progresi nemoci, a tím poskytovat jedinci vhodnější délku života.
Výraz prevence znamená, že sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou užitečné, když se podávají pacientovi, který nebyl diagnostikován jako nemocný v době podávání, ale u kterého by se spravidla předpokládal rozvoj nemoci nebo zvýšené riziko nemoci. Sloučeniny podle vynálezu budou zpomalovat rozvoj symptomů nemoci, zpožďovat atak nemoci nebo vůbec zabraňovat u jedince rozvoji nemoci. Prevence rovněž zahrnuje podávání sloučenin podle vynálezu jedincům, u kterých se předpokládá náchylnost na nemoc v důsledku věku, rodinné anamnézy, genetických nebo chromozomálních abnormalit a/nebo v důsledku přítomnosti jednoho nebo více biologických markérů nemoci, jako je například známá genetická mutace APP nebo produktů štěpení APP v mozkových tkáních nebo v mozkovém moku.
Při léčbě nebo prevenci výše uvedených nemocí se sloučeniny podle vynálezu podávají v terapeuticky účinném množství. Terapeuticky účinné množství se bude měnit v závislosti na konkrétní použité sloučenině a postupu podávání, jak je odborníkům v tomto oboru známo.
Při léčbě může lékař pacientovi, projevujícímu kterýkoliv z výše diagnostifukovaných stavů, ihned podávat sloučeninu podle vynálezu a trvale pokračovat v podávání, pokud je to potřebné. Při léčbě pacientů, kteří nemají diagnostikovanou Alzheimerovu nemoc, ale u kterých se předpokládá závažná náchylnost na Alzheimerovu nemoc, by mel lékař přednostně začít léčbu, když pacient poprvé zaznamená předběžné symptomy Alzheimerovy nemoci, jako jsou například problémy s pamětí a s poznáváním spojené s věkem. Kromě toho existují někteří pacienti, u kterých se může určit náchylnost na rozvoj Alzheimerovy nemoci prostřednictvím detekce genetického markéru, jako je například APOE4 nebo jiné biologické indikátory, které jsou prediktivní pro Alzheimerovu nemoc. I když pacient v těchto situacích neprojevuje symptomy nemoci, podávání sloučeniny podle vynálezu se může začít před výskytem symptomů a léčba může pokračovat trvale, aby se zpomalil nebo zpozdil nástup nemoci.
Dávkovači formy a množství
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, parenternálně, (i.v., i.m., depo-i.m., s.q. a depo s.q.), sublingválně, intranazálně (inhalace), intratekálně, topicky nebo rektálně. Pro podávání sloučenin podle vynálezu jsou vhodné dávkovači formy známé odborníkům v tomto oboru.
Poskytují se kompozice, které obsahují terapeuticky účinná množství sloučenin podle vynálezu. Tyto sloučeniny jsou přednostně formulovány ve vhodných farmaceutických přípravcích, jako jsou tablety, kapsle nebo elixíry pro orální podávání, nebo v sterilních roztocích nebo suspenzích pro parenterální podávání. Sloučeniny popsané výše jsou většinou formulovány do farmaceutických kompozic za použití technik a postupů, které jsou dobře známy v oboru.
Přibližně 1 až 500 mg sloučeniny nebo směsi sloučenin podle vynálezu nebo fyziologicky přijatelné soli nebo esteru se spojí s fyziologicky přijatelným vehikulem, nosičem, excipientem, pojivém, konzervačním prostředkem, stabilizátorem, příchutí atd. do jednotkové dávkovači formy, jak se to vyžaduje pro přiajtelnou farmaceutickou praxi. Množství účinné látky v těchto kompozicích nebo přípravcích je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování v indikovaném rozmezí. Kompozice se přednostně formulují na jednotkovou dávkovači formu, přičemž každá dávka obsahuje od přibližně 2 do přibližné 100 mg, více přednostně přibližně 10 až přibližně 30 mg účinné složky. Výraz jednotková dávkovači forma označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro lidské pacienty a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku ve spojení s vhodným farmaceutickým excipientem.
Pro přípravu kompozic se smíchá jedna nebo více sloučenin podle vynálezu s vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem. Smícháním nebo přidáním sloučeniny (sloučenin) může vzniknout směs ve formě roztoku, suspenze, emulze a podobně. Jako vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče mohou sloužit rovněž lipozomální suspenze. Tyto se mohou připravit způsoby známými odborníkům v tomto oboru. Forma výsledné směsi závisí na mnoha faktorech, včetně určeného způsobu podávání a rozpustnosti sloučeniny ve zvoleném nosiči nebo vehikulu. Účinná koncentrace je dostatečná koncentrace pro zmírnění nebo zlepšení alespoň jednoho symptomu léčené nemoci, poruchy nebo stavu a může se stanovit empiricky.
Farmaceutické nosiče nebo vehikula vhodné pro podávání zde poskytovaných sloučenin zahrnují jakékoliv nosiče, které jsou známy odborníkům v tomto oboru jako vhodné pro konkrétní způsob podávání. Kromě toho účinné látky se mohou rovněž smíchat s jinými účinnými látkami, které nezhoršují požadovaný účinek, nebo s látkami, které doplňují požadovaný účinek nebo mají další účinky. Sloučeniny se mohou formulovat jako jediná farmaceuticky účinná složka v kompozici nebo se mohou kombinovat s jinými účinnými složkami.
Když sloučeniny mají nedostatečnou rozpustnost, mohou se použít solubilizačni metody. Takové metody jsou známy a zahrnují, ale bez omezení, použití korozpouštědel, jako je například dimethylsulfoxid (DMSO), použití povrchově aktivních látek, jako je například Tween®, a rozpouštění ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pří formulaci účinných farmaceutických kompozic se mohou rovněž použít deriváty sloučenin, jako jsou soli nebo proléčiva.
Koncentrace sloučeniny je účinná pro dodávání množství podáváním, když zmírňuje nebo zlepšuje alespoň jeden symptom poruchy, kvůli které se sloučenina podává. Kompozice se většinou formulují pro podávání jediné dávky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit s nosiči, které je chrání proti rychlému vylučování z těla, jako jsou formulace nebo povlaky s časové zpožděným uvolňováním. Takové nosiče zahrnují formulace s řízeným uvolňováním, jako jsou například, ale bez omezení, mikrozapouzdřené dávkovači systémy. Účinná sloučenina je obsažena ve farmaceuticky přijatelném nosiči v množství dostatečném pro uplatnění terapeuticky užitečného účinku za nepřítomnosti nežádoucích vedlejších účinků na léčeného pacienta. Terapeuticky účinná koncentrace se může stanovit empiricky testováním sloučenin ve známých in vitro a in vivo modelových systémech pro léčenou poruchu.
Sloučeniny a kompozice podle vynálezu mohou být uzavřeny v nádobkách s jednou nebo více dávkami. Uzavřené sloučeniny a kompozice se mohou poskytovat v soupravách, například zahrnujících složky, které se mohou spojovat pro použití. Například se může poskytnout inhibiční sloučenina v lyofilizované formě a vhodné ředidlo jako oddělené složky pro kombinování před použitím. Souprava může obsahovat inhibiční sloučeninu a druhý terapeutický prostředek pro současné podávání. Inhibitory a druhý terapeutický prostředek se mohou poskytovat jako oddělené složky. Souprava může obsahovat několik nádobek, přičemž každá nádobka obsahuje jednu nebo více jednotkových dávek sloučeniny podle vynálezu. Nádobky jsou přednostně přizpůsobeny pro požadovaný způsob podávání, včetně, ale bez omezení tablet, želatinových kapslí, kapslí s kontinuálním uvolňováním a podobně, pro orální podávání; depotních produktů, předem naplněných injekčních stříkaček,
107 ampulek, lahviček a podobně pro parenterální podávání; a náplastí, polštářků, krémů a podobně pro topické podáváni.
Koncentrace účinné sloučeniny v kompozici léčiva bude záviset na absorpci, inaktivaci a rychlosti vylučování účinné sloučeniny, na dávkovacím režimu a podávaném množství a rovněž na jiných faktorech známých odborníkům v tomto oboru.
Účinné složky se mohou podávat najednou nebo mohou být rozděleny na několik malých dávek, které se mají podávat v časových intervalech. Je zřejmé, že přesné dávkování a trvání léčby závisí na léčené nemoci a může se stanovit empiricky za použití známých testovacích protokolů nebo extrapolací z in vivo nebo in vitro testovacích údajů. Je potřebné poznamenat, že koncentrace a dávkovači hodnoty se mohou měnit v závislosti na závažnosti stavu, který se má zmírnit. Dále je zřejmé, že pro kteréhokoliv pacienta by se měl přizpůsobit specificky dávkovači režim podle individuální potřeby a odborného úsudku osoby podávající nebo dohlížející na podávání kompozic a že výše uvedená rozmezí koncentrace jsou pouze vzorová a nejsou určena pro omezení rozsahu nebo upotřebení nárokovaných kompozic.
Pokud je potřebné orální podávání, sloučenina by se měla poskytovat v kompozici, která ji chrání před kyselým prostředím žaludku. Kompozice může být například formulována v enterickém obalu, který udržuje její integritu v žaludku a uvolňuje účinnou sloučeninu ve střevech. Kompozice může být rovněž formulována v kombinaci s antacidem nebo jinou takovou složkou.
Orální kompozice budou obecně zahrnovat inertní ředidlo nebo jedlý nosič a mohou být slisovány na tablety nebo uzavřeny v želatinové kapsli. Pro orální terapeutické podávání se může účinná sloučenina nebo sloučeniny zapracovat s excipienty a použít ve formě tablet, kapslí nebo pastilek.
• · · ·
Farmaceuticky kompatibilní pojivá a adjuvanty mohou být zahrnuty jako součást kompozice.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou obsahovat kterékoliv z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo, například, ale bez omezení, tragant, arabskou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu; excipient, jako je mikrokrystalická celulóza, škrob nebo laktóza; a rozvolňovadlo, například, ale bez omezení, alginovou kyselinu a kukuřičný škrob; mazadlo, jako například, ale bez omezení, stearát horečnatý; sušidlo, jako například, ale bez omezení, koloidní oxid křemičitý; sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin; a příchuť, jako je například mentol, methylsalicylát nebo ovocná příchuť.
Když dávkovači jednotkovou formou je kapsle, může obsahovat kromě látky výše uvedeného typu kapalný nosič, jako je olej mastné kyseliny. Kromě toho dávkovači jednotkové formy mohou obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzikální formu dávkovači jednotky, například obalující cukr a jiné enterické prostředky. Sloučeniny se mohou rovněž podávat jako složka elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkačky a podobně. Sirup může obsahovat kromě účinných sloučenin sacharózu jako sladidlo a jisté konzervační prostředky, barviva a pigmenty a příchuti.
Účinné látky se mohou rovněž smíchat s jinými účinnými látkami, které nezhoršují požadovaný účinek, nebo s látkami, které doplňují požadovaný účinek.
Roztoky nebo suspenze používané pro parenterální, intradermální, subkutánní nebo topickou aplikaci mohou zahrnovat kteroukoliv z následujících složek: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, stálý olej, v přírodě se vyskytující rostlinný olej, jako je sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, bavlníkový olej a podobně, nebo syntetické mastné vehikulum, jako je ·· ····
109 ·· ethyloleát a podobně, polyethylenglykol, glycerol, propylenglykol, nebo jiné syntetické rozpouštědlo; antimikrobiálni prostředky, jako je benzylalkohol a methylparabeny; antioxidanty, jako je kyselina askorbová a hydrogensiřičitan sodný; chelatační činidla, jako je kyselina ethylendíamintetraoctová (EDTA); pufry, jako jsou acetáty, citráty a fosfáty; a prostředky pro nastavení tonicity, jako je chlorid sodný a dextróza. Parenterální přípravky nohou být uzavřeny v ampulkách, injekčních stříkačkách na jedno použití nebo lahvičkách, pro více dávek vyrobených ze skla, plastů nebo jiných vhodných materiálů. Podle potřeby mohou být obsaženy pufry, konzervační prostředky, antioxidanty a podobně.
Při intravenózním podávání vhodné nosiče zahrnují fyziologický roztok, fosfátem pufrovaný fyziologický roztok (PBS) a roztoky obsahující zahušťovadla a solubilizátory, jako je glukóza, polyethylenglykol, polypropylenglykol a jeich směsi. Jako farmaceuticky přijatelné nosiče mohou být vhodné rovněž liposomální suspenze včetně tkáňově zaměřených liposomů. Tyto se mohou připravit způsoby známými, které se popisují například v US patentu č. 4,522,811.
Účinné sloučeniny se mohou připravit s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlému vylučování z těla, jako jsou například formulace s časově posunutým uvolňováním nebo povlaky. Takové nosiče zahrnují formulace s řízeným uvolňováním, jako například, ale bez omezení, implantáty a mikrozapouzdřené dávkovači systémy a biologicky odbouratelné, biologicky kompatibilní polymery, jako je kolagen, ethylenvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, polyorthoestery, kyselina polymléčná a podobně. Způsoby přípravy takových formulací jsou známy odborníkům v tomto oboru,
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně, (i.v., i.m., depo-i.m., s.q. a depo-s.q.), •4 4·*·
110 • 4 •
sublingválně, intranazálně (inhalace), intratekálně, topicky nebo rektálně. Pro podávání sloučenin podle vynálezu jsou vhodné dávkovači formy, které jsou známé odborníkům v tomto choru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat enterálně nebo parenterálně. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, mohou se podávat v obvyklých dávkovačích formách pro orální podávání, jak je dobře známo odborníkům v tomto oboru. Tyto dávkovači formy zahrnují obvyklé tuhé jednotkové dávkovači formy tablet a kapslí a také kapalné dávkovači formy, jako jsou roztoky, suspenze a elixíry. Když se používají tuhé dávkovači formy, je přednostní, když jsou ve formě s kontinuálním uvolňováním, aby se sloučeniny podle vynálezu podávaly pouze jednou nebo dvakrát denně.
Orální dávkovači formy se podávají pacientovi jedenkrát, dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Je přednostní, když se sloučeniny podle vynálezu podávají třikrát denně nebo méně, více přednostně jednou nebo dvakrát denně. Proto je přednostní, když se sloučeniny podle vynálezu podávají v orální dávkovači formě. Je přednostní, když se používá jakákoliv orální dávkovači forma, aby chránila sloučeniny podle vynálezu proti kyselému prostředí žaludku. Entericky potažené tablety jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Kromě toho jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy kapsle plněné malými kuličkami s povlaky pro ochranu proti kyselému prostředí žaludku.
Při orálním podávání je podávané terapeuticky účinné množství pro inhibici aktivity β-sekretázy, pro inhibici produkce A beta, pro inhibici ukládání A beta nebo pro léčení nebo prevenci AD od přibližně 0,1 mg/den do přibližně 1 000 mg/den. Je přednostní, když orální dávkování je od přibližně 1 mg/den do přibližně 100 mg/den. Je více přednostní, když orální dávkování je od přibližně 5 mg/den do přibližně 50 • * · · · ·
111
mg/den. Je samozřejmé, že když pacient může začínat s jednou dávkou, tato dávka se může po jisté době změnit, když se mění pacientův stav.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž výhodně dodávat v nanokrystalické disperzní formulaci. Příprava takových formulací je popsána například v US patentu č, 5,145,684. Nanokrystalické disperze inhibitorů HIV proteázy a způsob jejích použití jsou popsány v US 6,045,829. Nanokrystalické formulace většinou umožňují vyšší biologickou dostupnost léčivé sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat parenterálně, například i.v., i.m., depo-i.m., s.c. nebo depo-s.c. Když se podávají parenterálně, mělo by se podávat terapeuticky účinné množství přibližně 0,5 až přibližně 100 mg/den, přednostně od přibližně 5 do přibližně 50 mg denně. Když se používá depotní formulace pro injekci jednou měsíčně nebo jednou každé dva týdny, měla by být dávka přibližně 0,5 mg/den až přibližně 50 mg/den nebo měsíční dávka od přibližně 15 mg do přibližně 1 500 mg. Částečně kvůli zapomnětlivosti pacientů s Alzheimerovou nemocí je přednostní, když parenterální dávkovači formou je depotní formulace.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat sublinguálně. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají sublinguálně, měly by se podávat jednou až čtyřikrát denně v množstvích popsaných výše pro i.m. podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat intranazálně.
Když se sloučeniny podle vynálezu podávají tímto způsobem, vhodnou dávkovači formou je nazální sprej nebo suchý prášek, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Dávkování sloučenin podle vynálezu pro intranazální podávání je popsané výše pro i.m. podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat intratekálně. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají tímto způsobem,
:.12 vhodnou dávkovači formou může být parenterální dávkovači forma, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Dávkování sloučeniny podle vynálezu pro intratekální podávání je popsané výše pro i.m. podávání.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat topicky. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají tímto způsobem, vhodnou dávkovači formou je krém, mast nebo náplast. Kvůli množství podávaných sloučenin podle vynálezu je přednostní náplast. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají topicky, dávkování je od přibližně 0,5 mg/den do přibližně 200 mg/den. Protože množství, které se má dodávat prostřednictvím náplastí, je omezeno, mohou se použít dvě nebo více náplastí. Počet a velikost náplastí nejsou důležité, ale důležité je dodávané terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu, jak je odborníkům v tomto oboru známo. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat rektálně prostřednictvím čípků, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Když se sloučeniny podle vynálezu podávají prostřednictvím čípků, terapeuticky účinné množství je od přibližně 0,5 mg do přibližně 500 mg.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat prostřednictvím implantátů, jak je známo odborníkům v tomto oboru. Když se sloučenina podle vynálezu podává prostřednictvím implantátu, terapeuticky účinným množstvím je množství popsané výše pro depotní podávání.
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny podle vynálezu a nové způsoby použití sloučenin podle vynálezu. Pokud se týká konkrétní sloučeniny podle vynálezu a požadované dávkovači formy,’odborník v tomto oboru by věděl, jak připravit a podávat vhodnou dávkovači formu.
Sloučeniny podle vynálezu se používají stejným způsobem, stejnými postupy podávání, za použití stejných farmaceutických dávkovačích forem a se stejným dávkovacím režimem, jak se popisuje výše, pro prevenci nebo léčení pacientů s mírným • · · · kognitivním zhoršením (MCI) a pro prevenci nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Alzheimerově nemoci, pro léčbu nebo prevenci Dcwnovy choroby, pro léčbu lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, pro léčbu cerebrální amyloidní angiopatie a prevenci jejích potenciálních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, pro léčbu jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací a typu Alzheimerovy nemoci s difúzními Lewyho tělísky.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky nebo přístupy používanými pro léčení nebo prevenci stavů uvedených výše. Takové prostředky nebo přístupy zahrnují: inhibitory acetylcholinesterázy, jako je takrin (tetrahydroaminoakridin, prodávaný jako COGNEX®, donepezil hydrochlorid, (prodávaný jako Aricept®) a rivastigmin (prodávaný jako Exelong®); inhibitory γ-sekretázy; protizánětlivé prostředky, jako jsou inhibitory cyklooxygenázy II; antioxidanty, jako je vitamin E a ginkolidy; imunologické přístupy, jako například imunizace peptidem A beta nebo podávání anti-A beta peptidových protilátek; statiny; a přímé nebo nepřímé neurotropní prostředky, jako je Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57: 454), a jiné neurotropní prostředky v budoucnosti.
Odborníkům v tomto oboru by mělo být zřejmé, že přesné dávkování a frekvence podávání bude záviset na konkrétní podávané sloučenině podle vynálezu, na konkrétním léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu, věku, hmotnosti, obecném • · · ·
114 fyzickém stavu konkrétního pacienta a jiné medikaci, kterou může jedinec brát, jak je známo lékařům v tomto oboru.
Inhibice štěpení APP
Sloučeniny podle vynálezu inhibují štěpení APP mezi Met595 a Asp596 číslovanými pro izoformu APP695 nebo její mutantu nebo v příslušném místě odlišné izoformy, jako je APP751 nebo APP770 nebo její mutanty (někdy označované jako místo pro β-sekretázu). Pokud není žádoucí vázat se na konkrétní teorii, pod inhibicí aktivity β-sekretázy se rozumí inhibice produkce β-amyloidního peptidu (A beta). Inhibiční aktivita se demonstruje v jedné z mnoha zkoušek inhibice, prostřednictvím které se štěpení substrátu APP v přítomností enzymu β-sekretázy analyzuje v přítomnosti inhibiční sloučeniny, za podmínek obvíykle postačujících pro štěpení v štěpném místě pro β-sekretázu. Snížení štěpení APP v štěpném místě pro β-sekretázu ve srovnání s neošetřenou nebo neúčinnou kontrolou koreluje s inhibiční aktivitou. Testovací systémy, které se mohou použít pro demonstrování účinnosti inhibitorů na bázi sloučenin podle vynálezu, jsou známy. Reprezentativní testovací systémy jsou popsány například v US patentech č. 5,942,400 a 5,744,346 a rovněž v příkladech uvedených níže.
Enzymatická aktivita β-sekretázy a produkce A beta se může analyzovat in vitro nebo in vivo za použití přirozených, mutovaných a/nebo syntetických substrátů APP, přirozeného, mutovaného a/nebo syntetického enzymu a testované sloučeniny. Analýza může zahrnovat primární nebo sekundární buňky exprimující přirozený, mutantní a/nebo syntetický
APP a enzym, zvířecí modely exprimující přirozený APP a enzym nebo může využívat transgenní zvířecí modely exprimující substrát a enzym. Detekce enzymatické aktivity se může uskutečnit analýzou jednoho nebo více produktů štěpení, například ímunoanalýzou, fluorometrickou nebo chromogenní analýzou, HPLC nebo jinými detekčními prostředky. Inhibiční sloučeniny jsou ty, které mají schopnost snižovat množství produktu štěpení β-sekretázou ve srovnání s kontrolou, kde β sekretázou zprostředkované štěpení v reakční soustavě se sleduje a měří v nepřítomnosti inhibičních sloučenin.
β-Sekretáza
Jsou známy různé formy enzymu β-sekretázy a jsou dostupné a užitečné pro zkoušku enzymové aktivity a inhibice enzymové aktivity. Tyto zahrnují přirozené, rekombinantní a syntetické formy enzymu. Lidská β-sekretáza je známa jako enzym štěpící β-místo APP (BACE), Asp2 a memapsin 2 a byl charakterizován například v US patentu č. 5,744,346 a v publikovaných PCT patentových přihláškách W098/22597, WO00/03819, WO01/23533 a WOOO/17369 a také v odborných publikacích (Hussain et. al., 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286: 735-741; Yan et. al·., 1999, Nátuře 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Nátuře 40: 537-540; a Lin et. al. , 2000, PNAS USA 97: 1456-1460). Syntetické formy enzymu byly rovněž popsány (W098/22597 a WOOO/17369). β-Sekretáza se může extrahovat a čistit z tkáně lidského mozku a může se produkovat v buňkách, například v savčích buňkách exprimujících rekombinantní enzym.
Užitečné inhibiční sloučeniny jsou účinné pro inhibici 50% β-sekretázové enzymatické aktivity při koncentraci menší než 50 μΜ, přednostně při koncentraci 10 μΜ nebo menší, více přednostně 1 μΜ nebo menší a nejvíce přednostně 10 nM nebo menší.
116
Substrát APP
Zkoušky, které demonstrují inhibici β-sekretázou zprostředkovaného štěpení APP mohou využívat jakékoliv známé formy APP, včetně normálního izotypu se 695 aminokyselinami, popsaného v práci Kang et. al., 1987, Nátuře 325: 7336, izotypu se 770 aminokyselinami, popsaného v práci Kitaguchi et. al., 1981, Nátuře 331: 530-532, a variantů, jako je švédská mutace (Swedish Mutation) (KM670-1NL) (APPSW) , londýnská mutace (London Mutation) (V7176F) a jiné, viz například US patent č. 5,766,846 a rovněž Hardy, 1992,
Nátuře Genet. 1: 233-234, pro přehled známých různých mutací. Další užitečné substráty zahrnují modifikace dvojsytných aminokyselin, APP-KK zveřejněné například ve WO 00/17369, fragmenty APP a syntetické peptidy obsahující štěpné místo pro β-sekretázu, divokou (WT) nebo mutovanou formu, například SW, popsanou například v US patentu č. 5,942,400 a ve WO00/03819.
Substrát APP obsahuje štěpné místo APP pro β-sekretázu (KM-DA nebo NL-DA), například celý peptid APP nebo variant, fragment APP a rekombinantní nebo syntetický APP nebo fúzovaný peptid. Přednostně fúzovaný peptid zahrnuje štěpné místo pro β-sekretázu připojené k peptidu se složkou užitečnou pro enzymatickou analýzu, například s izolačními a/nebo detekčními vlastnostmi. Užitečnou složkou může být antigennní epitop pro vázání protilátky, značení nebo jiná detekční složka, vazebný substrát a podobně.
Protilátky
Produkty charakteristické pro štěpení APP se mohou přezkoušet ímunoanalýzou za použití různých protilátek, jak se popisuje například v práci Pirttila et. al., 1999, Neuro.
Lett. 249: 21-4, a v US patentu č. 5,612,486. Užitečné protilátky pro detekci A beta zahrnuji například monoklonální ** protilátku 6E10 (Senetek, St. Louis, MO), která specificky rozpoznává epitop na aminokyselinách 1 až 16 peptidu A beta; protilátky 162 a 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY), které jsou specifické pro lidský A beta 1-40 a 1-42; a protilátky, které rozpoznávají spojovací oblast β-amyioidního peptidu, místo mezi zbytky 16 a 17, jak se popisuje v US patentu č. 5,593,846. Protilátky proti syntetickému peptidu se zbytky 591 až 596 APP a protilátka SW192 proti 590 až 596 švédské mutace jsou rovněž užitečné při imunoanalýze APP a produktů jeho štěpení, jak se popisuje v US patentech č. 5,604,102 a 5,721,130.
Zkušební systémy
Zkoušky pro stanovení štěpení APP v štěpném místě pro β-sekretázu jsou dobře známy v oboru. Vzorové zkoušky jsou popsány například v US patentech č. 5,744,346 a 5,942,400 a v příkladech uvedených níže.
Zkoušky bez buněk
Vzorové zkoušky, které se mohou použít pro demonstrování inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu, jsou popsány například ve WOOO/17369, WO 00/03819 a v US patentech č. 5,942,400 a 5,744,346. Takové zkoušky se mohou provádět inkubací bez buněk a buněčnou inkubací za použiti buněk exprimujících β-sekretázu a substrát APP se štěpným místem pro β-sekretázu.
Substrát APP obsahující štěpné místo APP pro β-sekretázu, například celý APP nebo variantu, fragment APP nebo rekombinantní nebo syntetický substrát APP obsahující aminokyselinovou sekvenci: KM-DA nebo NL-DA se inkubuje v přítomnosti enzymu β-sekretáza, jejího fragmentu nebo syntetické nebo rekombinantní polypeptidové varianty • *
s aktivitou β-sekretázy a účinnou pro štěpení štěpného místa APP pro β-sekretázu za inkubačních podmínek vhodných pro štěpnou aktivitu enzymu. Vhodné substráty popřípadě zahrnují deriváty, které mohou být fúzovanými proteiny nebo peptídy, které obsahují substrátový peptid a modifikaci užitečnou pro umožnění čištění nebo detekci peptidu nebo jeho produktů štěpení β-sekretázou. Užitečné modifikace zahrnují vložení známého antigenního epitopu pro navázání protilátky; spojovací značení nebo detektovatelnou složku, spojovací vazebný substrát a podobně.
Vhodné ínkubační podmínky pro in vitro zkoušku bez buněk zahrnují například: přibližně 200 nM až 10 μΜ substrátu, přibližně 10 až 200 pM enzymu a přibližně 0,1 nM až 10 μΜ inhibiční sloučeniny ve vodném roztoku při přibližně pH 4 až 7 a při přibližně 37 °C po dobu přibližně 10 minut až 3 hodin. Tyto inkubační podmínky jsou pouze vzorové a mohou se podle potřeby měnit pro jednotlivé zkušební složky a/nebo požadovaný měřicí systém. Optimalizace inkubačních podmínek pro konkrétní zkoušební složky by měla odpovídat použitému specifickému enzymu β-sekretáze a jeho optimálnímu pH, jakýmkoliv přídavným enzymům a/nebo markérům, které se mohou použít při zkoušce a podobně. Taková optimalizace je rutinní a nebude vyžadovat nadměrné experimentování.
Jedna z vhodných zkoušek využívá fúzovaný peptid s proteinem vázajícím maltózu (MBP) fúzovaným s C-koncovýmí 125 aminokyselinami APP-SW. Část MBP se zachytí na zkušebním .substrátu jakoukoliv anti-MBP zachycující protilátkou.
Inkubace zachyceného fúzovaného proteinu v přítomnosti βsekretázy má za následek štěpeni substrátu v štěpném místě pro β-sekretázu. Analýza štěpné aktivity se může provádět například imunoanalýzou produktů štěpení. Taková imunoanalýza detektuje specifický epitop odkrytý při karboxykonci
Í9 * * · štěpeného fúzovaného proteinu například za použití protilátky
SW192. Tato zkouška je popsána například v US patentu č.
5,942,400.
Buněčná zkouška
Pro analýzu aktivity a/nebo zpracování APP za účelem uvolnění A beta se může použít mnoho zkoušek založených na buňkách. Styk substrátu APP s enzymem β-sekretázou v buňce a v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibiční sloučeniny podle vynálezu se může použít pro demonstraci inhibiční aktivity sloučeniny vůči β-sekretáze. Přednostně zkouška v přítomnosti užitečné inhibiční sloučeniny poskytuje alespoň přibližně 30%, nejvíce přednostně alespoň přibližně 50% inhibici enzymatické aktivity ve srovnání s neinhibovanou kontrolou.
V jednom provedení se používají buňky, které přirozeně exprimuji β-sekretázu. Alternativně se buňky modifikují za účelem exprese rekombinantní β-sekretázy nebo syntetické varianty enzymu, jak se popisuje výše. Substrát APP se může přidat do kultivačního média a přednostně se exprimuje v buňkách. Mohou se použít buňky, které přirozeně exprimuji APP, variantní nebo mutantní formy APP, nebo buňky transformované za účelem exprese izoformy APP, mutantního nebo variantního APP, rekombinantního nebo syntetického APP, fragmentu APP nebo syntetického APP peptidu nebo fúzovaného proteinu obsahujícího štěpné místo APP pro β-sekretázu, za předpokladu, že exprimovaný APP umožňuje styk s enzymem a že se může analyzovat enzymatická štěpná aktivita.
Lidské buněčné linie, které obvykle zpracovávají A beta z APP, poskytují užitečné prostředky pro zkoušku inhibičních aktivit sloučenin podle vynálezu. Produkce a uvolňování A beta a/nebo jiných produktů štěpení do kultivačního média se může měřit například imunoanalýzou, jako je „western blotting nebo enzymová imunoanalýza (EIA), jako je například • · · 9
ELISA.
Buňky exprimující substrát APP a aktivní β-sekretázu se mohou inkubovat v přítomnosti inhibiční sloučeniny za účelem demonstrace inhibice enzymatické aktivity ve srovnání s kontrolou. Aktivita β-sekretázy se móže zkoumat analýzou jednoho nebo více produktů štěpení substrátu APP. Například inhibice aktivity β-sekretázy proti substrátu APP by předpokládala snížení uvolňování specifických produktů štěpení APP, vyvolaných β-sekretázou, jako je A beta.
I když neurální a neneurální buňky zpracovávají a uvolňují A beta, hladiny aktivity endogenní β-sekretázy jsou nízké a často problematické pro detekci prostřednictvím EIA. Použití buněčných typů, o kterých je známo, že zvyšují aktivitu β-sekretázy, zvyšují zpracování APP na A beta a/nebo zvyšují produkci A beta, je proto přednostní. Například transfekce buněk formou APP se švédskou mutací (APP-SW); s APP-KK; nebo s APP-SW-KK poskytuje buňky se zvýšenou aktivitou β-sekretázy a produkujících množství A beta, která se mohou snadno měřit.
Při takových zkouškách se například buňky exprimující APP a β-sekretázu inkubují v kultivačním médiu za podmínek vhodných pro enzymatickou aktivitu β-sekretázy v štěpném místě pro β-sekretázu na APP substrátu. Při vystavení buněk inhibiční sloučenině se sníží množství A beta uvolněného do média a/nebo množství CTF99 fragmentů APP v buněčných lyzátech ve srovnání s kontrolou. Produkty štěpení APP se mohou analyzovat například imunitní reakcí se specifickými protilátkami, jak se popisuje výše.
Přednostní buňky pro analýzu aktivity β-sekretázy zahrnují primární lidské neuronální buňky, primární transgenní zvířecí neuronální buňky, kde transgenem je APP, a jiné buňky, jako jsou buňky stabilní 293 buněčné linie
121
exprimující APP, například APP-SW.
In vivo zkoušky: zvířecí modely
Pro analýzu aktivity β-sekretázy a/nebo zpracování APP za účelem uvolňování A beta se mohou použít různé zvířecí modely, jak se popisuje výše. Například se mohou použít transgennní zvířata exprimující APP substrát a enzym β-sekretázu za účelem demonstrace inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu. Jisté transgenní zvířecí modely byly popsány například v US patentech č.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 a 5,811,633 a v práci Ganes et. al., 1995, Nátuře 373: 523. Přednostní jsou zvířata, která projevují charakteristiky spojené s patofyziologii AD. Podávání inhibičních sloučenin podle vynálezu transgenním myším popsaným zde poskytuje alternativní způsob pro demonstrování inhibiční aktivity sloučenin. Podávání sloučenin ve farmaceuticky účinném nosiči a prostřednictvím způsobu podávání, který zasahuje cílovou tkáň ve vhodném terapeutickém množství, je rovněž přednostní.
Inhibice β-sekretázou zprostředkovaného štěpení APP v štěpném místě pro β-sekretázu a uvolňování A beta se může analyzovat u těchto zvířat zkoumáním fragmentů štěpení ve zvířecích tělních tekutinách, jako je například cerebrální tekutina nebo tkáně. Analýza mozkových tkání z hlediska depozitů nebo piaků A beta je přednostní.
Při styku substrátu APP s enzymem β-sekretázou v přítomnosti inhibiční sloučeniny podle vynálezu a za podmínek postačujících pro umožnění enzymaticky zprostředkovaného štěpení APP a/nebo uvolňování A beta ze substrátu jsou sloučeniny podle vynálezu účinné pro snížení β-sekretázou zprostředkovaného štěpení APP v štěpném místě pro β-sekretázu a/nebo účinné pro snížení uvolněných množství A beta. Když
122 takového styku se dosáhne podáváním inhibičních sloučenin podle vynálezu zvířecímu modelu, například jak se popisuje výše, sloučeniny jsou účinné pro snížení ukládání A beta v mozkových tkáních zvířat a pro snížení počtu a/nebo velikosti β-amyioidních plaků. Když se takové podávání provádí u lidského pacienta, sloučeniny jsou účinné pro inhibíci nebo zpomalení progrese nemoci charakterizované zvýšeným množstvím A beta, pro zpomalení progrese AD a/nebo pro prevenci ataku nebo rozvoje AD u pacienta v ohrožení touto nemocí.
Pokud není uvedeno jinak, všechny odborné a technické výrazy zde použité mají stejný význam, jak se běžně chápou u odborníků v oboru, do něhož tento vynález náleží. Všechny patenty a publikace zde zmiňované, jsou tímto začleněny pomocí odkazu pro všechny účely.
Definice a konvence
Definice a vysvětlení uvedená níže jsou určerja pro výrazy použité v celém dokumentu včetně popisu a nároků.
I. Konvence pro vzorce a definice proměnných
Chemické vzorce reprezentující různé sloučeniny nebo molekulární fragmenty v popisu a nárocích mohou obsahovat proměnlivé substituenty kromě jednoznačně definovaných strukturních znaků. Tyto proměnlivé substituenty se identifikují pomocí symbolu nebo symbolu následovaného číselným indexem, například Ζχ nebo ”Ri”, kde i je celé číslo. Tyto proměnlivé substituenty jsou monovalentní nebo bivalentní, tj. představují skupinu navázanou ke vzorci jednou nebo dvěma chemickými vazbami. Například skupina Zy by představovala bivalentní proměnnou, pokud by byla navázána na vzorci CH3-C(=Zx)H. Skupiny Ri a Rj by představovaly
3
monovalentní proměnlivé substituenty, pokud by byly navázány na vzorci CH3-CH2-C (R3) (Rj)H2- Když chemické vzorce jsou znázorněny v lineárním tvaru jako výše, proměnlivé substituenty obsažené v závorkách jsou navázány na atomu bezprostředně vlevo od proměnlivého substituentu uzavřeného v závorkách. Když dva nebo více za sebou následujících proměnlivých substituentu je uzavřeno v závorkách, každý ze za sebou následujících proměnlivých substituentu je navázán k bezprostředně předcházejícímu atomu vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tedy ve vzorci výše, R± a také Rj je navázán k předcházejícímu atomu uhlíku. Rovněž pro jakoukoliv molekulu se stanoveným systémem číslování atomů uhlíku, jako jsou steroidy, jsou tyto atomy uhlíku označeny jako Ci, kde i je celé číslo odpovídající počtu atomů uhlíku. Například C8 představuje polohu 6 nebo počet atomů uhlíku v jádře steroidu, jak obvykle označují odborníci v chemii steroidů. Podobně výraz R6 představuje proměnlivý substituent (monovalentní nebo bivalentní) v poloze Cg.
Chemické vzorce nebo jejich části znázorněné v lineárním tvaru představují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně představuje vazbu mezi dvěma atomy v řetězci. Tedy CH3-0—CH2—CH (Rx) -CH3 představuje 2-substituovaný 1-methoxypropan. Podobně symbol = představuje dvojnou vazbu, například CH2=C (Rx) -O-CH3, a symbol = představuje trojnou vazbu, například HC=C-CH (Rx)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou přezentovány jedním ze dvou způsobů: -CO- nebo -C(=0)-, přičemž první způsob je přednostní kvůli jednoduchosti.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo molekulárních fragmentů se mohou prezentovat v lineárním tvaru. Tedy sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být prezentována v lineárním tvaru N*=C(CH3) -CH=CC1-CH=C‘H s konvencí, že atomy označené hvězdičkou {*) jsou navázány
124
navzájem za vzniku kruhu. Podobně cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-l-piperazinyl může být prezentován jako -ÍĚ- (CH2) 2’N (C2H5)-CH2-C*H2.
Stabilní cyklická (kruhová) struktura jakýchkoliv sloučenin zde určuje orientaci vzhledem k rovině kruhu pro substituenty navázané na každém atomu uhlíku stabilní cyklické sloučeniny. Pro nasycené sloučeniny, které mají dva substituenty navázané na atomu uhlíku, který je částí cyklického systému -C(X1)(X2)-, mohou být tyto dva substituenty v axiální nebo ekvatoriální poloze vzhledem ke kruhu a mohou střídat axiální a ekvatoriální polohu. Avšak poloha těchto dvou substituentů vzhledem ke kruhu a navzájem zůstává neměnná. Zatímco kterýkoliv substituent může někdy být v rovině kruhu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad tím druhým.
V chemických strukturních vzorcích znázorňujících takové sloučeniny se substituent (Xi) , který je pod druhým substituentem (X2) , bude označovat jako konfigurace a a označuje se přerušovanou, tečkovanou nebo čárkovanou čárou připojující se k atomu uhlíku, tj. symbolem --- nebo
Příslušný substituent navázaný nad (X2) druhým (Χχ) se označuje jako konfigurace β a označuje se nepřerušovanou čárou připojující se k atomu uhlíku.
Když proměnlivý substituent je bivalentní, vazby mohou být dohromady nebo odděleně nebo obě v definici proměnné. Například proměnlivý Ri navázaný na atomu uhlíku jako -C(=Ri)- může být bivalentní a definován jako oxo nebo keto (tedy tvořící karbonylovou skupinu (—CO—) nebo jako dva odděleně navázané monovalentní proměnlivé substituenty a-Ri-j a β-Ri-k- Když bivalentní proměnlivý Ri je definován jako představující dva monovalentní proměnlivé substituenty, použitou konvencí pro definování bivalentní proměnné je forma α-Ri-j: β-Ri-k nebo některé její varianty. V takovém případě
4· ··
125 je α-Ri-j a také β-Ri-k navázán na atomu uhlíku za vzniku -C(a-Ri-j) (β-Ri-k) -. Například když bivalentní proměnlivý Rg, -C(=Rg)- je definován, že představuje dva monovalentní proměnlivé substituenty, tyto monovalentní proměnlivé substituenty jsou a-Rg-i: p-RĚ-2, . . . . o.-R6_9: p-R6 ;c, atd. poskytujíc -C (a-Rg-J (p-R6_2)-C (a-Rg-g) (p-Rg-io)atd. Podobně pro bivalentní proměnlivý Ru, -C (=R11) - dva monovalentní proměnlivé substituenty jsou α-Rn.p P~Rii-2. Pro kruhový substituent, pro který neexistují oddělené orientace a a β (například v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlíkuhlík v kruhu), a pro substituent navázaný na atomu uhlíku, který není součástí kruhu, se stále používá výše uvedená konvence, ale označení a a β se vypouští.
Zrovna tak se bivalentní proměnná může definovat jako dva oddělené monovalentní proměnlivé substituenty, přičemž tyto dva oddělené monovalentní proměnlivé substituenty se mohou definovat dohromady ve formě bivalentní proměnné. Například ve vzorci -Ci (Ri) H-C2 (Rj) H- (Ci >a C2 definují libovolně první a druhý atom uhlíku) Ri a Rj mohou představovat dohromady 1) druhou vazbu mezi Ci a C2 nebo 2) bivalentní skupinu, jako je oxa (-0-) a vzorec tímto způsobem popisuje epoxid. Když Ri a Rj dohromady tvoří komplexnější jednotku, jako je skupina -X-Y-, potom orientace jednotky je taková, že Ci ve výše uvedeném vzorci je navázán na X a C2 je navázán na Y. Tedy pomocí konvence značení ... Ri a Rj dohromady tvoří -CH2-CH2-O-CO-... představuje lakton, ve kterém je karbonyl navázán na C2. Avšak u označení ... Rj a Ri dohromady tvoří -C0-0-CH2-CH2- konvence znamená lakton, ve kterém je karbonyl navázán Ch .
Obsah atomů uhlíku v proměnlivých substituentech sc uvádí jedním ze dvou způsobů. První způsob využívá prefix u celého názvu proměnlivého substituentu, jako například C1-C4, kde
126 a 4 jsou celá čísla představující minimální a maximální počet atomů uhlíku v proměnlivém substituentu. Například Ci-C4aikyl představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, (včetně jeho ízcmerických forem, pokud není uvedeno jinak). Vždy, když se uvádí tento jediný prefix, označuje celkový počet atomů uhlíku definovaného proměnlivého substituentu. Tedy C2-C4alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH3- (CH2)n-0“C0-, kde n je 0, i nebo 2. Prostřednictvím druhého způsobu se obsah atomů uhlíku v každé části uvádí odděleně prostřednictvím označení Ci-Cj” v závorkách a jeho umístěním bezprostředně (bez mezery) před část definice. Pomocí teto volitelné konvence má (Ci~C3) alkoxykarbonyl stejný význam jako C2-C4alkoxykarbonyl, protože Ci~C3 označuje pouze počet atomů uhlíku v alkoxyskupině. Podobně, když C2-C6alkoxyalkyl a rovněž (Cx-C3) alkoxy (Ci-C3) alkyl definují alkoxyalkylové skupiny obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, tyto dvě definice se liší, protože první definice připouští, aby alkoxy nebo alkylová část samotná obsahovala 4 nebo 5 atomů uhlíku, zatímco druhá definice pro kteroukoliv z těchto skupin omezuje počet atomů uhliku na 3.
Když nároky obsahují značně komplikovaný (cyklický) substituent, na konci výrazu nazývajícího/označujiciho tento konkrétní substituent bude poznámka v (závorkách), která bude korespondovat se stejným názvem/označením v jednom ze schémat, které bude rovněž uvádět chemický strukturní vzorec tohoto konkrétního substituentu.
TI. Definice
Všechny teploty jsou uvedeny v stupních Celsia.
TLC znamená chromatografii na tenké vrstvě.
HPLC znamená vysokotlakou kapalinovou chromatografii. THF znamená tetrahydrofuran.
DMF znamená dimethylformamid.
/ • »· · ·· ··
EDC znamená ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu . HOBt znamená hydrát 1-hydroxybenzotriazolu.
NMM znamená N-methylmcrfolin.
NBS znamená N-bromsukcinimid.
TEA znamená triethylamin.
BOC znamená 1,1-dimethylethoxykarbonyl nebo terc.butoxykarbonyl, -CO-O-C (CH3) 3.
CBZ znamená benzyloxykarbonyl, -CO-O-CH2-fenyl.
FMOC znamená 9-fluorenylmethylkarbonát.
TFA znamená kyselinu trifluoroctovou, CF3-COOH.
CDI znamená 1,1'-karbonyldiimidazol.
Chromatografie (kolonová a mžiková chromatografie) znamená čištěni/oddělování sloučeniny vyjádřené jako (nosič, eluent). Je samozřejmé, že vhodné frakce se spojují a koncentrují za vzniku požadované sloučeniny (sloučenin).
CMR znamená C-13 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny se uvádějí v ppm (d) z TMS.
NMR znamená nukleární (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny se uvádějí v ppm (d) z TMS.
IR znamená infračervenou spektroskopii.
-fenyl znamená fenyl (C6H5) .
MS znamená hmotnostní spektrometrii vyjádřenou jako jednotka m/e, m/z nebo hmotnost/náboj. MH+ znamená kladný iont pocházející z atomu vodíku. El znamená dopad elektronů. Cl znamená chemickou ionizaci. FAB znamená bombardování rychlými atomy.
HRMS znamená hmotnostní spektrometrii s vysokou rozlišovací schopností.
Ether znamená diethylether.
Farmaceuticky přijatelný označuje takové vlastnosti a/nebo substance, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologického/toxikologického hlediska a pro chemiky z farma-
·» * * · *
·« ·» ceutícké výroby z fyzikálního/chemického hlediska vzhledem ke kompozici, formulaci, stabilitě, přijetí pacientem a biologické dostupnosti.
Když se používá dvojice rozpouštědel, poměr použitých rozpouštědel je objem/objem (v/v).
Když se používá rozpustnost pevné látky v rozpouštědlu, poměr pevné látky k rozpouštědlu je hmotnost/objem (m/v).
BOP znamená benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát.
TBDMSC1 znamená terc.butyldimethylsílylchlorid.
TBDMSOTf znamená ester kyseliny terč.butyldimethylsilyltrifluorsulfonové.
Trizómie 21 znamená Downův syndrom.
Následující výrazy se používají (v příkladech 321 a výše) pro amidotvorné činidlo (činidlo vytvářející amid) (IX) :
ΡΗΤΗ znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3-;
5-Me-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (CH3—) fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3- pro karbonylové skupiny a 5-pro methylovou skupinu;
3,5-pyridinyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(pyridinyl)-CO-OH, kde vazba ke kruhu -pyridinyl- je 3,5- pro karbonylové skupiny;
-S02-,T znamená (CH3-CH2-CH2-) 2CH-SO2-fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3-;
5-OMe-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (CH3-O-) fenyl-CO-0H, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3- pro karbonylové skupiny a 5- pro methoxyskupinu;
5-C1-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(C1-) fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3- pro karbonylové skupiny a 5- pro atom chloru;
9
»· ····
5-F-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-( F-) fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3- pro karbonylové skupiny a 5- pro atom fluoru;
thienyl znamená {CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-thienyl-CO-OH, kde vazba k thiofenovému kruhu je -2,5;
2,4-pyridinyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (pyridinyl) -CO-OH, kde vazba ke kruhu -pyridinyl- je 2,4- pro karbonylové skupiny;
4,6-pyrimidinyl znamená (CH3-CH2-CH2-)2N-CO-(pyrimidinyl- ) -fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -pyrimidinyl- je 4,6pro karbonylové skupiny;
morfolinyl znamená morfolinyl-CO-fenyl-CO-OH, kde vazba ke kruhu -fenyl- je 1,3 pro karbonylové skupiny.
APP, amyloidní prekurzorový protein, je definován jako jakýkoliv APP polypeptid, včetně APP variant, mutací a izoforem, které se zveřejňují například v US patentu č.
5,766,846.
A beta (Αβ), amyloidní β-peptid, je definován jako jakýkoliv peptid vznikající štěpením APP zprostředkovaným βsekretázou, včetně peptidů sestávajících z 39, 40, 41, 42 a 43 aminokyselin, a rozšířením ze štěpného místa pro β-sekretázu do aminokyselin 39, 40, 41, 42 nebo 43.
β-Sekretáza (BACE1, Asp2, memapsin 2} je aspartylproteáza, která zprostředkovává štěpení APP na amino-koncovém okraji A beta. Lidská β-sekretáza se popisuje například ve WOOO/17369.
Farmaceuticky přijatelný označuje takové vlastnosti a/nebo substance, které jsou přijatelné pro pacienta z farrnakologického/toxikologického hlediska a pro chemika z farmaceutické výroby z fyzikálního/chemického hlediska vzhledem ke kompozici, formulaci, stabilitě, přijetí pacientem a biologické dostupnosti.
Terapeuticky účinné množství je definováno jako
130 ·♦ Μ množství účinné pro omezení nebo zmírnění alespoň jednoho symptomu léčené nemoci pro snížení nebo zpomalení ataku jednoho nebo více klinických markérů nebo symptomů nemoci.
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, kompozice a způsoby inhibice enzymatické aktivity β-sekretázy a produkce peptidu A beta. Inhibice enzymové aktivity β-sekretázy zastavuje nebo snižuje produkci A beta z APP a snižuje nebo eliminuje tvorbu β-amyloidních depozitů v mozku.
131
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího rozvádění, se předpokládá, že odborník v tomto oboru může za použití předcházejíčího popisu v praxi uskutečnit předložený vynález v jeho plném rozsahu.
Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a/nebo provádět různé způsoby podle vynálezu, a jsou určeny pouze jako ilustrativní a v žádném ohledu nepředstavují omezení předcházejícího zveřejnění. Odborníkům v tomto oboru budou okamžitě zřejmé vhodné obměny postupů, reaktantů a také reakčních podmínek a technik.
Příprava 1
3-Amino-5-(methoxykarbonyl)benzoová kyselina (XVII) '
Suspenze monomethyl-5-nitroisoftalátu (22,5 g, 100 mmol) a palladia na uhlíku (5%, 2,00 g) v methanolu (100 ml) se třepe v hydrogenačním zařízení pod vodíkem (345 kPa) 3 hodiny. Směs se potom přefiltruje přes křemelinu a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (300 MHz, CDC13) β 7, 67, 7,41, 7,40 a 3,83; MS (ESI-) pro C9H9NO4 m/z (M-H)' = 194.
Příprava 2
3-Brom-5-(methoxykarbonyl)benzoová kyselina (XIX)
Směs bromidu měďnatého (1,85 g, 8,30 mmol), n-butylnitritu (1,07 g, 10,4 mmol) a acetonitrilu (30 ml) se míchá v baňce s kulatým dnem ve vodné lázni, ke které se přidalo pár kousků ledu. Přidá se 3-amino-5-methoxykarbonyl)benzoová kyselina (XVII, příprava 1, 1,35 g, 6,92 mmol) ve formě suspenze v teplém acetonitrilu (70 ml) během 15 minut a směs se míchá při 20 až 25 °C další 2 hodiny a potom se směs se rozdělí mezi dichlormethan a kyselinu chlorovodíkovou (3N). Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje do sucha.
132
Chromatografie (silikagel, 125 ml; methanol:dichlormethan, 15:85) a zkoncentrování vhodných frakci poskytne pevnou látku, která krystaluje z methanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu ve dvou výnosech.
NMR (DMSO-ds) δ 3,90, 8,26 a 8,65.
Příprava 3
Methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXI)
Karbonyldiimidazol (3,0 g, 18 mmol) se přidá k roztoku
3-brom-5-(methoxykarbonyl)benzoové kyseliny (XIX, příprava 2,
3,9 g, 15 mmol) v THF (30 ml). Směs se míchá 0,5 hodiny. Ke směsi se přidá dipropylamin (amin, 4,2 ml, 30 mmol) a směs se potom míchá 24 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní za sníženého tlaku a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Kolonová chromatografie (silikagel; ethylacetát - hexany, 15:85) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu,
IR (difúzní činitel odrazu) 2968, 2958, 1714, 1637, 1479,
1440, 1422, 1321, 1310, 1288, 1273, 1252, 889, 772 a 718 cm'1; NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,21, 7,96, 7,70, 3, 95, 3,46, 3,15,
1,69, 1,57, 1,00 a 0,78; MS (ESI + ) pro CisH2oBrN03 m/z (M+H)+ = 344,1.
Příprava 4
3-Brorn~5- [ (dipropylamino) karbonyl ] benzoová kyselina
K roztoku methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, příprava 3, 1,4 g, 4,1 mmol) v THF:voda:methanol (4:2:2, 8 ml) se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,17 g, 4,05 mmol). Směs se míchá při 20 °C až 25 °C 1 hodinu a potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (IN) pro nastavení pH na přibližně 3. Vodná směs se extrahuje
133 ethylacetátem a organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem hořečnatým za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Analýza: vypočteno pro Ci4Hi8BrNO3: C 51,23; H 5,53; N 4,27; Br 24,35; nalezeno: C 51,37; H 5,56; N 4,28.
Příprava 5
Methyl-3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXII)
Ke směsi methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, příprava 3, 0,5 g, 1,47 mmol) v suchém N-methylpyrrolidinonu pod atmosférou oxidu uhelnatého se přidá acetát palladnatý (0,017 g, 0,074 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propan (0,045 g, 0,11 mmol), hexamethyldisilazan (1,0 ml, 4,7 mmol) a diisopropylethylamin (0,38 g, 2,94 mmol). Směs se zahřívá na 100 °C 24 hodin. Směs se ochladí na 20 až 25 °C a rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se znovu promyje ethylacetátem. Organické fáze se spojí a promyjí třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Kolonová chromatografie (silikagel, 75 ml; methanol - methylenchlorid, 2,5:97,5) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu.
NMR (CDC13) δ 0,77, 1,02, 1,57, 1,71, 3, 17, 3,49, 3,98, 5,78, 6,34, 8,07, 8,20 a 8,48.
Příprava 6
3-(Aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino) karbonyl] benzoová kyselina (XXIII)
Ke směsi methyl-3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXII, příprava 5, 0,197 g, 0,64 mmol) v methanolu (5,0 ml) se přidá hydroxid sodný (IN, 3,0 ml). Směs se míchá při 20 až 25 °C 24 hodin. Směs se okyselí na přibližně pH 5 kyselinou chlorovodíkovou (10%). Přidá se voda (50 ml) a směs se promyje dvakrát ethylacetátem (2 x 50 ml).
134
Organické extrakty se spojí a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a zkoncentrují za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (DMSO-dg) δ 0,66, 0,930, 1,48, 1,62, 3,12, 3,35, 7,54, 7,98, 8,22 a 8,51.
Příprava 7
3-Kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina (IX/XXXII)
Směs 3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (příprava 4, 0,596 g, 1,82 mmol) a nitrilu mědi (0,325 g, 3,63 mmol) v N-methylpyrrolidinonu (1,5 ml) se míchá při 175 “C 2,5 hodiny. Potom se směs ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou (3N). Organická vrstva se promyje ještě dvakrát kyselinou chlorovodíkovou (3N) a potom ještě dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, který se okyselil malým množstvím kyseliny chlorovodíkové (3N). Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým a zkoncentruje za vysokého vakua za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR <CDC13) δ 0,80, 1,02, 1, 60, 1,73, 3,17, 3,51, 7,90, 8,31 a 8,41; alikvot krystalizuje ze směsi ethylether-dichlormethanhexan - IR (difúzní činitel odrazu) 3017, 2970, 2937, 2898, 2877, 2473, 2432, 2350, 2318, 2236, 1721, 1608, 1588, 1206 a 1196 cm’1.
Příprava 8
3-(Aminokarbonyl·)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina (XXXIII)
Směs 3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (Τ.Χ/ΧΧΧΙΙ, příprava 7, 0, 602 g, 2,19 mmol), uhličitanu draselného (0,212 g, 1,53 mmol) a acetonu (2,5 ml) se míchá při 20 až 25 °C. Přidá se voda (2,5 ml) a adukt močoviny a peroxidu vodíku (0,825 g, 8,78 mmol) a směs se míchá 15 hodin
135
při 20 až 25 °C, potom se přidá další adukt močoviny a peroxidu vodíku (0.204 g) ; po míchání během dalších 3 hodin, se přidá dalších 0,205 g aduktu močoviny a peroxidu vodíku. Po celkem 39 hodinách se odstraní aceton za sníženého tlaku a zbytek se okyselí kyselinou chlorovodíkovou (3N) na pH 2 až 4. Směs se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se oddělí a promyje kyselinou chlorovodíkovou (0,5N) a organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým na pevnou látku. Pevná látka vykrystaluje ze směsi dichlormethan-hexan-methanol za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
MS (ESI+) pro Ci5H20N2O4 m/z (M+H)+ = 293,2.
Příprava 9
Methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-nitrobenzoát (XXX)
Karbonyldiimidazol (3,90 g, 24,0 mmol) se přidá ke směsi monomethyl-5-nitroisoftalátu (XXVIII, 4,50 g, 20,0 mmol) v suchém THF (50 ml). Směs se míchá 0,5 hodiny. Ke směsi se pomalu přidá dipropylamin (3,28 ml, 24,0 mmol). Reakční směs se potom míchá 4 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Kolonová chromatografie (silikagel; ethylacetáthexany, 15:85) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu.
NMR (300 MHz, CDC13) 6 8, 88, 8,41, 8,35, 4,00, 3,48, 3, 15,
1,72, 1,57, 1, 00 a 0,77; MS (ESI + ) pro C15H2GN2O5 m/z (M+H)+ = 309,2.
Příprava 10
Methyl-3-amino-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXI)
Suspenze methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-nitrobenzoátu (XXX, příprava 9, 6,00 g, 20,0 mmol) a palladia na uhlíku (5%, 0,600 g) v methanolu (40 ml) se třepe v hydrogenačním zařízení
I3€ *·· ·· **fc ·* · pod vodíkem (310 kPa) 3 hodiny. Směs se potom přefiltruje přes křemelinu a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. NMR (300 MHz, CDC13) 6 7,27, 6,77, 4,10, 3, 82, 3,33, 3, 10,
1, 62, 1, 46, 0, 91 a 0,68.
Příprava 11
Methyl-3-(chlorsulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXVII)
Methyl-3-amino-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXI, příprava 10, 1,11 g, 4 mmol) se přidá ke směsi vody (5 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1 ml). Ke směsi se pomalu přidá dusitan sodný (0,276 g, 4 mmol) při 0 °C. Směs se potom přidá k roztoku CuCl2.2H20 v kyselině octové (5 ml) nasycenému oxidem siřičitým. Směs se míchá 0,5 hodiny a vlije do ledové vody. Směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (300 MHz, CDCls) δ 8,69, 8,38, 8,20, 4,01, 3, 49, 3, 14,
1,72, 1,59, 1,01 a 0,79; MS (ESI+) pro Ci5H2oC1N0sS m/z (M+H)+ = 362,2
Příprava 12
Methyl-3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXVIII)
K roztoku methyl-3-(chlorsulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXXVII, příprava 11, 0,100 g, 0,300 mmol) v suchém THF (3 ml) se přidá amoniak (7N roztok v methanolu,
0,214 ml, 1,50 mmol). Směs se míchá 18 hodin a rozpouštědlo se potom odstraní. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a
137 zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,45, 8, 07, 8,01, 6, 05, 3, 93, 3, 44, 3,09, 1,67, 1,52, 0, 96 a 0,73; MS (ESI+) pro C12H22N2O5S m/z (M+H)+ = 343,3.
Příprava 13
3-(Aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyljbenzoová kyselina (XXXVIII)
Monohydrát hydroxidu lithného (0,011 g, 0,263 mmol) se přidá k roztoku methyl-3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyljbenzoátu (XXXVIII, příprava 12, 0,090 g, 0,263 mmol) ve směsi THF-methanol-voda (2:1:1, 2 ml). Směs se míchá při 20 až 25 °C 3 hodiny. Směs se potom zředí vodou a přidá se kyselina chlorovodíková (IN) pro nastavení pH nižšího než 3. Vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
JH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,36 <s, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 8,09 (s, 2 H), 6,06 (s, 2 H), 3,48 {t, J= 7 Hz, 2 H), 3,15 (t, J= 7 Hz, 2 H), 1,71 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 0,97 (t, J= 7 Hz, 3H), 0,74 (t, J= 7 Hz, 3 H) . MS (ESI + ) pro C11H20N2O5S m/z 329,2 (M+H)\
Příprava 14
Methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonyl)benzoát (XXXVIII)
Podle obecného postupu přípravy 12 a provedením nepodstatných změn, ale za použití pyrrolidinu (0,347 ml, 4,16 mmol) se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI + ) pro (3ΐ9Η28ΝΞΟ5Ξ m/z (M+H)+ = 397,1.
Příprava 15
133
3-[(Dipropylamino)karbonyl]-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)benzoová kyselina (XXXIX)
Podle obecného postupu přípravy 13 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI + ) pro Ci8H26N2O5S m/z (M+H)+ = 383,3.
Příprava 16
Methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-[(methylamino)sulfonyl]benzoát (XXXVIII)
Podle obecného postupu přípravy 12 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití methylaminu (2N roztok v THF, 0,692 ml, 1,38 mmol), se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESU-} pro Ci6H24N2O5S m/z (M+H)+ = 357,1.
Příprava 17
3-[(Dipropylamino)karbonyl]-5-[(methylamino)sulfonyl]benzoová kyselina (XXXIX)
Podle obecného postupu přípravy 13 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI + ) pro C15H22N2O5S m/z (M+H)+ = 343/1.
Příprava 18
Methyl-3-[(dimethylamino) sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXVIII)
Podle obecného postupu přípravy 12 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití dimethylaminu (2N roztoku v THF, 0,692 ml, 1,38 mmol), se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI + ) pro C17H26N2O5S m/Z (M+H) + = 371,1.
Příprava 19 * · • ·
3· [ (Dimethylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina (XXXIX)
Podle obecného postupu přípravy 13 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu.
MS (ESI+) pro Ci6H24N2O5S m/z (M+H)' = 357,1.
Příprava 20
Methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethylbenzoát (IX)
Ethylboronová kyselina (0,800 g, 10,8 mmol), dichlorbis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,252 g, 0,360 mmol), uhličitan draselný (2,50 g, 18,0 mmol) a chlorid lithný (0,151 g, 3,60 mmol) se přidají ke směsi methyl-3-brom-5-[(dipropylamino) karbonyl] benzoátu (1,23 g, 3,60 mmol) v suchém DMF (20 ml). Směs se zahřívá na 100 °C 18 hodin. Směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Fáze se oddělí a ethylacetátová fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje. Koncentrát se podrobí kolonové chromatografii (silikagel; ethylacetát-hexany, 15:85) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
MS (ESI+) pro Ci7H25NO3 m/z (M+H)+ = 292,2.
Příprava 21
3-[(Dipropylamino)karbonyl]-5-ethylbenzoová kyselina (IX) Monohydrát hydroxidu lithného (0,0680 g, 1,6 mmol) se přidá ke směsi methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethylbenzoátu (příprava 20, 0,450 g, 1,6 mmol) ve směsi THFmethanol-voda (2:1:1, 8 ml). Směs se míchá při 20 až 25 °C 3 hodiny. Směs se potom zředí vodou (20 ml) a přidá se kyselina chlorovodíková (IN) pro nastavení pH menšího než 3. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
MS (ESI + ) pro Ci6H23NO3 m/z (M+H)+ = 278,2.
Příklad 1 terč. Butyl-(1S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát (III)
N-Methylmorfolin (5,83 ml, 53 mmol, 1,05 ekv.) se přidá k (2S)-2[(terc.butoxykarbonyl)amino]-3-(3,5-difluorfenyl)propanové kyselině (II, 15 g, 50 mmol) v THF (100 ml) a reakční směs se ochladí na -78 °C. Rychle se přidá isobutylchlorformiát (6,87 ml, 53 mmol, 1,05 ekv.). Chladicí lázeň se potom odstraní a směs míchá 1 hodinu. Reakce se sleduje pomocí TLC pro zajištění dokončení reakce a směs se potom přefiltruje a promyje suchým THF (50 ml) a udržuje v chladu ve filtrační baňce při -20 °C.
Do ledové solné lázně se vloží 500 ml odměrný válec obsahující ether (200 ml) a vodný roztok hydroxidu draselného (40%, 60 ml). Pomalu se za míchání přidá l-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (5,6 g, 106 mmol, 2,1 ekv.) a teplota se udržuje pod 0 °C. Směs zežloutne a probublávání trvá 10 minut. Míchání se ukončí a bez smíchání vrstev se horní diažomethanová a etherová vrstva přenese pipetou s nezabroušenou špičkou do míchané směsi smíšeného anhydridu při -20 °C. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC (ethylacetát-hexan, 50:50 ; Rf= 0,69). Po 1 hodině se potom směsí probublává dusík.
Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku (pomocí tepla) a směs se rozdělí mezi ether a vodu. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku (za tepla). Zbytek se rozpustí v etheru (100 ml) a přidá se kyselina bromovodiková (48%, 15 ml, 135 mmol, 2,7 ekv.) při -20 °C, chladicí lázeň se odstraní a směs se míchá další 0,5 hodiny. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC (ethylácetát - hexan,
50:50; Rf- 0,88). Směs se rozdělí mezi ether a vodu, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rekrystaluje z ethanolu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, TLC (ethylacetát - hexan, 50:50} Rt= 0,88 ; MS (MH+) = 379, 3.
Příklad 2 terč.Butyl-(1S, 2S)-3-brom-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl karbamát (IV)
Tetrahydroboritan sodný (1,32 g, 34,9 mmol, 1,1 ekv.) se při -78 °C přidá k terč.butyl-(1S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamátu (III, přiklad 1, 12 g, 31,75 mmol) rozpuštěnému v absolutním alkoholu (500 ml). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny a sleduje prostřednictvím TLC (ethylacetát - hexan, 20:80; Rf = 0,2). Směs se uhasí vodou (10 ml) a rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku za tepla (nepřekračujíc 30 °C) do sucha. Pevná látka se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, TLC (ethylacetát - hexan, 20:80) Rf = 0,2; MS (MH+) = 381,2.
Přiklad 3 terč.Butyl-(13)-2-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát (V) terč.Butyl-(1S, 2S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (IV, příklad 2) se rozpustí v absolutním alkoholu (150 ml) a při -20 °C se přidá ethylacetát (100 ml) a hydroxid draselný (2,3 g, 34,9 mmol, 1,1 ekv.) v ethylalkoholu (85%, 5 ml). Chladicí lázeň se potom odstraní a směs míchá 0,5 hodiny. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC (ethylacetát -
hexan, 20:80). Když se reakce ukončí, reakční směs se zředí dichlormethanem a extrahuje, promyje vodu, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, TLC (ethylacetát - hexan, 20:80)
Rf = 0, 3; MS (MH+) = 300,4.
Příklad 4 terč.Butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylkarbamát (VII) terč.Butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[{2S)-oxiranyl]ethylkarbamát (V, příklad 3, 245 mg, 0,82 mmol) se suspenduje v isopropylalkoholu (6 ml) a přidá se 3-methoxybenzylamin (160 μΐ, 1,22 mmol) za míchání při 20 až 25 °C. Tato směs se zahřívá za mírného refluxu (teplota lázně 85 °C) pod dusíkem 2 hodiny a potom se výsledná směs zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Sloučeniny uvedená v názvu se čistí mžikovou chromatografií (2 až 5% methanol -methylenchlorid; gradientova eluce) za vzniku vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 5 (2R,3S)-3-Amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetát (VIII) terč.Butyl (1S, 2R)-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII, příklad 4, 258 mg, 0,59 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (1 ml) při 20 až 25 °C, a za mícháni pod dusíkem se přidá kyselina trifluoroctová (1 ml). Reakční směs se míchá při 20 až 25 °C hodinu a potom se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu. Sloučeniny uvedená v názvu se použije v následující reakci bez dalšího čištění.
- «1 ' i ->
Příklad 6
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl· ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Trifluoracetátová sůl (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanolu (VIII, příklad 5) se rozpustí v bezvodém DMF (3 ml) a ochladí na 0 °C. Za míchání se přidá triethylamin (500 μΐ, 3,6 mmol) a 5-methyl-N,N-dipropylisoftalamová kyselina (156 mg, 0,59 mmol). Směs se krátce zahřívá na 20 až 25 °C pro ukončení rozpouštění karboxylové kyseliny před opětovným ochlazením na 0 °C. Za míchání se přidá 1-hydroxybenzotriazol (157 mg, 1,2 mmol) a potom hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (229 mg, 1,2 mmol). Výsledná směs se míchá pří 0 °C 5 minut, potom zahřívá na 20 až 25 °C 15 hodin. Reakce se potom ukončí vodným roztokem kyseliny citrónové (10%) a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu v surové formě. Tato látka se čisti mžikovou chromatografií (eluce s gradien-tem 2 až 10% směsi methanol - methylenchlorid) za vzniku vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, MS (ES) MH+ = 582,3.
Příklady 7 až 9
Podle obecného postupu z příkladu 1 a provedením nepodstatných změn, avšak začínajíc s chránící skupinou kolony
A a za použiti kyseliny kolony B se získá chráněná sloučenina (III) kolony C:
Pří- Kolona Kolona B Kolona C
klad A
7 BOC chlorovodíková terc.butyl-(1S)-3-chlor-l-(3,5-difluorbenzyl )-2-oxopropylkarbamát
8 CBZ bromovodíková benzyl-(1S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-oxopropylkarbamát
9 CBZ chlorovodíková benzyl-(13)-3-chlor-l-(3, 5-di- fluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát
Příklady 10 až 12
Podle obecného postupu z příkladu 2 a provedením nepodstatných změn, avšak vycházeje z chráněné sloučeniny (III) kolony A, se získá alkohol (IV) kolony B:
Příklad Kolona A Kolona B
10 7 terc.butyl-(1S,2S)-3-chlor-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropylkarbamát
11 8 benzyl-(1Ξ,2S)-3-brom-l-(3, 5-difluorbenzyl)- -2-hydroxypropylkarbamát
12 9 benzyl-(1S,2S)-3-chlor-l-(3,5-difluorbenzyl)— 2-hydroxypropylkarbamát
Příklad 13
Benzyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát (V)
Podle obecného postupu příkladu 3 a provedením nepodstatných změn, avšak vycházeje z alkoholu (IV) příkladu 12, se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklady 14 až 107
Podle obecného postupu příkladu 4 a provedením nepodstatných změn, ale reakcí terc.butyl-(1S, 2S)-1-(2-oxiranyi)-2-fenylethylkarbamátu (V, komerčně dostupného) s C-koncovým aminem (VI) kolony A, se získá chráněný alkohol (VII) kolony B.
145
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
14 H2N-CH2CH3 terč.butyl-(IS,2R)-1-benzyl—3- -(ethylamino)-2-hydroxypropyl- karbamát
15 H2N-CH2-f enyl terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- -(benzylamino)-2-hydroxypropyl- karbamát
16 H2N-CH(CH3)2 terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- - (isopropylamino)-2-hydroxy- propylkarbamát
17 H2N-CH2-fenyl-4-CH3 terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)- amino]propylkarbamát
18 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-OCH3 terč.butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl)- ethyl]amino)propylkarbamát
19 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terč.butyl-(IS,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propylkarbamát
20 H2N-CH(-fenyl)-CO-OC2H5 ethyl-({(2R,3S)-3-[(terč.butoxykarbonyl) amino]-2-hydroxy-4- -fenylbutyljamino)(fenyl)acetát
21 H2N- (CH2) 2-fenyl terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]- propylkarbamát
22 .. H2N-CH(-CH2OH)-CH(OH)- -fenyl terč.butyl-(IS, 2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(IS)-2-hydroxy-l- (hydroxymethyl)-2-(4-nitro- fenyl)ethyl]amino i propylkarbamát
·« 9 9
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
2 3 H2N-CH2-f enyl-2-Cl terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- -[(2-chlorbenzyl)amino]-2- -hydroxypropy1karbamát
24 H2N-CH2-fenyl-4-Cl terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- [(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydro- xypropylkarbamát
25 H2N-(CH2)2-O-(CH2)2-OH terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)- ethyl]aminojpropylkarbamát
26 H2N-l-indanyl ? terc.butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-3- -(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl- amino)-2-hydroxypropylkarbamát
27 H2N-CH2-CH (OH) -CH3 terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)- amino]propylkarbamát
28 H2N-CH2-tetrahydro- furanyl terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(tetrahydro-2-fura- nylmethyl)amino]propylkarbamát
29 h2n-ch2-ch- (-OCH2CH3) terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- -[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
30 h2n- (Ch2) 4-ch3 terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-(pentylamino)propylkarbamát
31 H2N-cyklohexyl terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- -(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
32 H2N-CH2-pyridin-2-yl terč.butyl-(IS, 2R)-1-benzy1-2- -hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)- amino]propylkarbamát
* * ···«
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
33 H2N-CH2-fenyl-2-NH2 terč.butyl-(1Ξ,2R)-3-[(2-aminobenzyl) amino]-l-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát
34 H2N-CH2-pyridin-3-yl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)- amino]propylkarbamát
35 H2N- (CH2) 2-pyrrolidin- -1-yl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-{1-pyrrolidinyl)- ethyl]amino Jpropylkarbamát
36 H2N-CH2-CH (OH) -fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyl- ethyl)amino]propylkarbamát
37 H2N-(CH2)3-O-(CH2)3-CH3 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
38 H2N- (CH2)3-O-CH (CH3)2 terč.butyl- (1S, 2R) -l-ben-zyl-2- -hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)- amino]propylkarbamát
39 H2N- (CH2)2-CH (CH3) 2 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-(isopentylamino)- propylkarbamát
40 H2N- (CH2) 3-fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)- amino]propylkarbamát
41 H2N- (CH2) 2-och3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)- amino]propylkarbamát
42 H2N- (CH2) 2-O-fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)- amino]propylkarbamát
·«««
148
Př . Kolona ň C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
4 3 H2N- (CH2) 2-0- (CH2) 2-ch3 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2 - -hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)- amino]propylkarbamát
44 H2N- (CH2) 2-C(CH3) 3 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (3,3-dimethylbutyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
45 H2N- <CH2) «-fenyl terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)- amino]propylkarbamát
46 H2N-CH2- feny 1-3-1 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]- propylkarbamát
47 H2N-CH2-fenyl-4-NO2 terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)- amino]propylkarbamát
48 H2N-CH2-fenyl-3-Cl terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- -[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
49 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-Cl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -chlorfenyl)ethyl]amino}-2- -hydroxypropylkarbamát
50 H2N- (CH2) 2-pyridin-2-yl terč.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-[2-(2-pyridinyl)- ethyl]amino}propylkarbamát
51 H2N-CH2-pyridin-4-yl terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-pyričinyl- methyi)amino]propylkarbamát
52 H2N- (CH2) 2— (N-methyl- pyrrolidin-2-yl) terč.butyl-(1Ξ, 2R)-1-benzy1-2- ~hydroxy-3-{[2-(l-methyl-2- -pyrrolidinyl)ethyl]amino}propylkarbamát
9 » · · ♦ · ·
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
53 H2N-CH2-fenyl-2, 3-di~ methyl terč.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-3- - [ (2,3-dimethylbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
54 H2N-CH2-fenyl-2-OCF3 terc.butyl-(1S, 2R)-1-benzy1-2- -hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy) benzyl]amino Jpropylkarbamát
55 H2N-CH2-fenyl-2-Cl-6-O- -fenyl terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (2-chlor-6-fenoxybenzyl)- amino]-2-hydroxypropylkarbamát
56 H2N-CH2-f enyl-4-CF3 terc.butyl-(1S, 2R)-1-benzy1-2- -hydroxy-3-{[4-(trifluormethyl)- benzyl]amino}propylkarbamát
57 H2N-CH2-fenyl-2,3-di- chlor terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (2,3-dichlorbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
58 H2N-CH2-fenyl-3,5-di- chlor terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (3,5-dichlorbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
59 H2N-CH2-f enyl-3, 5-di- fluor terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (3,5-difluorbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
60 H2N-CH2-fenyl-4-OCF3 terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[4-(trifluormethoxy)- benzyl]amino}propylkarbamát
61 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-SO2- -nh2 terc.butyl-(1S, 2R) -3 - { [4-(aminosulfonyl) benzyl ] amino} -1-benz'yl- -2-hydroxypropylkarbamát
62 H2N-CH2-fenyl-4-OCH3 terč.butyl-(13,2R)-1-benzyl-2 - í -hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)- amino]propylkarbamát
θ'.1''.
i Ου
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
63 H2N-CH2-fenyl-4-CH3 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)- amino]propylkarbamát
64 H2N-CH2-Ph-(3,4,5-tri- methoxy terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxy- benzyl)amino]propylkarbamát
65 H2N-CHz-f enyl-3-OCFs terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[3-(trifluorme- thoxy)benzyl]aminojpropylkarbamát
66 H2N-CH2-fenyl-3, 5-di- methoxy terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- -[(3,5-dimethoxybenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
67 H2N-CH2-f enyl-2,4-di- methoxy terc.butyl-(IS,2R)-benzyl-3- - [ (2,4-dimethoxybenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
68 H2N-CH2-f enyl-f enyl terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- -[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)- amino]-2-hydroxypropylkarbamát
69 H2N-CH2-fenyl-3,4-di- chlor terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- - [ (3,4-dichlorbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
70 H2N-CH2-fenyl-4-F terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- - [ (4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
71 H2N-CH2-fenyl-3-CF3 terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)- benzyl]amino}propylkarbamát
72 H2N-CH2 _£enyl-2-CH3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)- amino]propylkarbamát
• ·
151
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
73 H2N-CH( (R) -Cil·/) - -fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-([(lR)-l-fenylethyl]- aminoJpropylkarbamát
74 H2N-CH-((S)-CH3)-fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylethyl]- amino)propylkarbamát
75 H2N-CH2-fenyl-3, 5- -(bis)trifluormethyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- - { [3,5-bis(trifluormethyl)- benzyl]amino}-2-hydroxypropyl karbamát
76 H2N-CH2-fenyl-2-CF3 terč.butyl-(15,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[2-(trifluormethyl)- benzyl]amino}propylkarbamát
77 H2N-CH ( (Ξ) -CH3) - (naft- -1-yl) terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl)- ethyl]amino)propylkarbamát
78 -NH2-CH ( (R) -CH3) - (naft- -1-yl) terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(IR)-1-(1-naftyl)- ethyl]aminoJpropylkarbamát
79 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3-4- OH terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl )amino]propylkarbamát
80 H2N-CH2-f enyl-3,4-di- hydroxy terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- - [ (3, 4-dihydroxybenzy.l) amino] -2- -hydroxypropylkarbamát
81 H2N- (CH2) 3-OCH3 terč.butyl-(1,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-methcxypropy1)- amino]propylkarbamát
• ·
A'/.
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
82 H2N-CH ( (S) -CH3) -ch2-oh terc.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-[(13)-2-hydroxy-1- - methylethyl]amino}propylkarbamát
83 H2N-CH ( (R) -ch3) -ch2-oh terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l- -methylethyl]amino}propylkarbamát
84 h2n-ch2-c=ch terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-(2-propinylamino)- propylkarbamát
85 H2N- (CH2) 2-fenyl-2-F terc.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-3- -t[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}- -2-hydroxypropylkarbamát
86 H2N- (CH2) 2~fenyl-3-F terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- -{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}- -2-hydroxypropylkarbamát
87 H2N- (CH2)2-fenyl-4-F terc.butyl-(13,2R)-l-benzyl-3- -{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}- -2-hydroxypropylkarbamát
88 H2N~ (CH2) 2-fenyl-4-Br terc.butyl-(13,2R)-l-benzyl-3- -{ [2 - (4-bromfenyl)ethyl]amino} -2- -hydroxypropylkarbamát
89 H2N- (CH2) 2-f enyl-3-OCH3 terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(3-methoxyfenyl)- ethyl]aminopropylkarbamát
90 H2N- (CH2) z-fenyl-2,4- -dichlor terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]- amino}-2-hydroxypropylkarbamát
91 H2N- (CH2) 2-fenyl-3-Cl terc.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3- -{ [2 - (3-chlorfenyl) ethyljamino}-- -2-hydroxypropylkarbamát
• · ·
133
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
92 H2N- (CH2) 2-fenyl-2,5- -dimethoxy terč.butyl-{1S,2R)-1-benzyl-3- -{[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]- amino)-2-hydroxypropylkarbamát
93 H2N- (CH2) 2fenyl-4-CH3 terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(4-methylfenyl)- ethyl]amino Jpropylkarbamát
94 H2N-CH(-(R)CH2-OH)-ch2~ fenyl terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3- -{[(IR)-l-benzyl-2-hydroxy- ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
95 H2N- (CH2) 3- (1-mor foli- nyl) terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)- propyl]aminojpropylkarbamát
96 H2N-CH2-C(CH3)2 terč.butyl-(13,2R)-l-benzyl-3- -[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
97 H2N- (CH2) 2- (1-morfoli- nyl) terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[2-(4-morfolinyl)- ethyl]amino}propylkarbamát
98 H2N-CH (OH) -CH2-CH3 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1-hydroxypropyl)- amino]propylkarbamát
99 H2N- (CH2) 2- (thien-2-yl) terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-thienylmethyl)- amino]propylkarbamát
100 H2N-(CH2)4~OH terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)- amino]propylkarbamát
101 H2N-CH (- (S) CH2-OH) - fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1S)-2-hydroxy-l- -fenylethyl]amino}propylkarbamát
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (Vil)
102 H2N-CH2-fenyl-2,4-di- chlor terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(2,4~dichlorbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
103 H2N-CH (- (R)CH2-OH)-fenyl· terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l- -fenylethyl]amino Jpropylkarbamát
104 H2N-CH2-fenyl-4-C (CH3) 3 terč.butyl-(13,2R)-l-benzyl-3- . -[(4-terc.butylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
105 H2N-CH (CH3) -fenyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1-fenylethyl)amino]- propylkarbamát
106 H2N-(IR,2S)-2- hydroxy- inden-l-yl terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-1-((IR,23)-2-hydroxy- -2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]- amino]propylkarbamát
107 H2N-CH2-fenyl-3,4-di- methyl terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
Příklady 108 až 164
Podle obecného postupu z příkladu 4 a provedením nepodstatných změn, avšak reakcí terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3) s C-koncovým aminem (VI) z kolony A se získá chráněný alkohol (VII) kolony B.
··· ·
J-
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
108 h2n- (CH2) 6-co-o-ch3 methyl-7-([(2R,3S)-3-[(terč.buto- xykarbonyl)amino]-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino}- heptanoát
109 H2N-CH (-CH3) -CO-NH- -CH2-CH (CH3) 2 terc.butyl-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3{[2-(iso- butylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]- amino}propylkarbamát
110 H2N-CH ( (S) -CH3) -co-nh- -CH2-CH(CH3)2 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5- difluorbenzyl )-2-hydroxy-3-{ [ (1S)- - 2-(isobutylamino)-l-methyl-2- -oxoethyl]aminojpropylkarbamát
111 h2n-c ( -ch3) 2-co-nh-ch2- -CH(CH3)2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[2- (isobutylamino)-1,l-dimethyl-2- - oxoethyl]aminojpropylkarbarnát
112 h2n-ch2-co-nh-ch2-ch- - (CH3) 2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[2- (isobutylamino)-2-oxoethyl]- amino Jpropylkarbamát
113 H2N-CH ( (S) -CH2CH3) -co- -NH-CH2-CH (CH3) 2 terc.butyl-(1Ξ, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-({ (1S)- - 1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl }amino)propylkarbamát
114 H2N-CH ( (R) -CH2CH3) -co- -NH-CH2-CH (CH3) 2 terc.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(( (IR)- - 1-(isobutylamino)karbonyl]- propyl}amino)propylkarbamát
115 H2N-CH2- fenyl terč.butyl-(]S,2R)-3-(benzylamino) -1- (3,5-difluorbenzyl)-2- hydroxypropyIkarbamát
c. : .k u '
Př. i Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
116 H2N-CH2-CH3 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2- hydroxypropylkarbamát
117 H2N-CH2-CH(CH3)2 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-(isobutylamino) propylkarbamát
118 H2N-CH2-CH(CH3) -CONH- -ch2-ch(ch3)2 terč.butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[3- (isobutylamino)-2-methyl-3-oxo- propyl]amino)propylkarbamát
119 H2N-CH2-fenyl-4-N (CH3) 2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5- di- fluorbenzyl)-3-[4-(dimethylamino) benzyl]amino}-2-hydroxypropy lkarbamát
120 H2N-CH ( (Ξ) -CHz-fenyl) - -CO-NH-CH2-CH (CH3) 2 terc.butyl-(1Ξ, 2R)-3-{[(1S)-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-isobutyl- amino)-2-oxoethyl]amino)-1-(3,5- -difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl- karbamát
121 H2N-CH( (S) -CH(CH3)2) - -CO-NH-CH2-CH (CH3) 2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({[(1S)— -1- (isobutylamino)karbonyl]-3- -methylbutyllamino)propylkarbamát
122 H2N-CH2-CH2-N (CH3) 2 terc.butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3-{[2-(dimethyl- amino)ethyl]amino}-2-hydroxypropy lkarbamát
• *
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
123 H2N-CH2-(pyridin-3-yl) terč.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridiny lmethyl )aminojpropylkarbamát
124 H2N-CH((S)-ch-o~ch2- -fenyl)-CO-NH-CH2- -CH(CH3)2 terč.butyl-(1S,2R)-3-{ [(1S)-1- - [ (benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino]-1-(3,5- -difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
125 H2N-C (-CH3) 2-f enyl terc.butyl-{1S,2R)-1-{3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(1-methyl-l- -fenylethyl)amino]propylkarbamát
126 H2N-CH( (R)-CH(CH3)2)- - CO-NH-CH2-CH (CH3) 2 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IR)—1— - [ (isobutylamino)karbonyl]-3-methylbutyl }amino)propylkarbamát
127 H2N-CH ( (S) -ch2-ch2- —CH3) -C0-NH-CH2CH (CH3) 2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3{{(1S)-1- -[(isobutylamino)karbonyl]butyl}- amino)propylkarbamát
128 H2N-CH ( (S) -CH2-OH) -co- “NH-CH2-CH(CH3)2 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{S)-1-(hydroxymethyl) -2-(isobutylamino)-2-oxoethyl] amino}propylkarbamát
129 H2N-CH2-CH2-f enyl terc.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-fenyl- ethyl)amino]propylkarbamát
130 H2N-CH((S)-CH3)-CO-NH- -CH2-fenyl terc.butyl-(1S, 2R)-3-{[2-(benzylamino) -1-methyl-2-oxoethyl]amino}- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
to to
Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
131 H2N-CH ( (S) -CH2-CH3) -fenyl terc.butyl-(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl }-3-{[(1S)-2-(benzylamino)- -l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxy propyl karbamát
132 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy- benzyl)amino]propylkarbamát
133 H2N-CH((S)-fenyl)C0- -NHCH2CH(CH3)2 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2- - (isobutylamino)-2-oxo-l-fenylethyl] amino}propylkarbamát
134 H2N-CH2-CH2-CH(CH3)2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-(isopentylamino) propylkarbamát
135 H2N-cyklohexyl terc.butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3-(cyklohexylamino)-2- -hydroxypropylkarbamát
136 h2n- (ch2) 3-ch3 terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-(butylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
137 h2n- (ch2) 3-o-ch3 terc.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl) amino]propylkarbamát
138 H2N-CH2-CH (OH) -fenyl terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2- -fenylethyl)amino]propylkarbamát
139 H2N-cyklohexyl-3,5-di- methoxy terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl )-3-{[(3R,5S)-3, 5-dimethoxy- cyklchexyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
*·»· «*
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
140 H2N--cyklohexyl-3,5-di- (-CO-OCH3) dimethyl(IR, 3S)-5-([ (2R,3S)-3- - [ (terč.butoxykarbonyl)amino]-2- -hydroxy-4-fenylbutyl}amino)-1,3- -cyklohexandikarboxylát
141 H2N-cyklohexyl-3,5-di- (-COOH) (IR,3Ξ)-5-({(2R,3S)-3-[(terc.bu- toxykarbonyl)amino]-2-hydroxy-4- -fenylbutyl}amino)-1,3-cyklohexan- dikarboxylová kyselina
142 H2N-CH (R) —CH2—CH3) -fenyl terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fe- nylpropyl]amino}propylkarbamát
143 H2N-CH2-fenyl-3-Cl terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-chlorbenzyl)amino]- -2-hydroxypropylkarbamát
144 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylkarbamát
145 H2N-CH2-fenyl-fenyl terč.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-dífluorbenzyl) -3-[([1,1'-bifenyl]-3-yl- methyl)amino]-2-hydroxypropyl- karbamát
146 H2N-CH2-feny 1-3-1 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jod- benzyl)aminojpropylkarbamát
147 H2N-CH2-fenyl-3-CH3 terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-dífluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) amino)propylkarbamát
148 H2N-CH2-CH (-CH3) -fenyl terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-di- fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fe- nylpropyl)amino]propylkarbamát
• *
160
Př . Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
149 H2N-CH2-(thiazol-5-yl) terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[ (1,3- -thiazol-5-ylmethyl)amino]- propylkarbamát
150 H2N-CH2- (thien-2-yl) terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl )-2-hydroxy-3-thienyl- methyl)amino]propylkarbamát
151 H2N-4-methoxytetralin- -1-yl terč.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl )-2-hydroxy-3-[(5-me- thoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenyl)amino]propylkarbamát
152 H2N-CH2-pyrazin-2-yl terč.butyl-(1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxy-3-pyrazi- nylmethyl)amino]propylkarbamát
153 H2N-CH2-fenyl-3,5-di- fluor terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3,5-difluorbenzyl)- amino]-2-hydroxypropylkarbamát
154 H2N-CH2-fenyl-3,4-me- thylendioxy terč.butyl-(1S, 2R)-3-[(1,3-benzo- dioxol-5-ylmethyl)amino]-1-(3,5- -difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl- karbamát
155 H2N-CH2-fenyl-3,5-di- methoxy terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3,5-dimethoxybenzyl)- amino]-2-hydroxypropylkarbamát
156 H2N-CH2-fenyl-3-CF3 terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[3-(trifluor- methyl)benzyl]amino}propylkarbamát
157 H2N-CH2- (furan-2-yl) terč.butyl- (1S, 2R) -1- (3, 5-di.fluor- benzyl) -3-[(2-furylmethyl)amino]- -2-hydroxypropylkarbamát
161
J Př. Kolona A C-Koncový amin (VI) Kolona B Chráněný alkohol (VII)
158 H2N-(7-methoxytetra- lin-l-yl) terč.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(7-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftale- nyl)amino]propylkarbamát
159 H2N-CH2-fenyl-3-O-CF3 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[3-(tri- fluormethoxy)benzyl]amino}- propylkarbamát
160 H2N-CH2-f enyl-3-F terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-fluorbenzyl)amino]- -2-hydroxypropylkarbamát
161 H2N-CH2-f enyl-3-O- CH(CH3)2 terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-isopro- poxybenzyl)amino]propylkarbamát
162 H2N-CH2-fenyl-3-Br terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3-brombenzyl)amino]-2- hydroxypropylkarbamát
163 H2N-CH2- (5-methylfu- ran-2-yl) terc.butyl-(13,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- { [(5-methyl-2- furyl)methyl]amino}propylkarbamát
164 H2N-(5-ethoxytetralin- -1-yi) terc.butyl-(1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(5-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- amino]propylkarbamát
162
Příklad 165 terč.Butyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl karbamát (XII)
Azid sodný (0,22 g, 4 mmol) a chlorid amonný (2 ekv.) se přidají k terc.butyl-(1S)-2-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl] ethylkarbamátu (V, příklad 3, 0, 6 g, 2 mmol). Reakční směs se zahřívá na 75 až 80 °C a míchá 16 hodin. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC kvůli zajištění dokončení. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Koncentrát se rozdělí mezi ethylacetát a vodu, fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, TLC (ethylacetát - hexan) Rf = 0,45; MS (MH+) = 343.
Příklad 166 (2R,3Ξ)-3-Amino-l-azido-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol (XIV) terč.Butyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII, příklad 165, 0,48 g, 1,41 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (20 ml), ke kterému se přidá kyselina trifluoroctová (5 ml). Reakční směs se míchá při 20 až 25 °C 16 hodin a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za tepla. Dvakrát se přidá ethylacetát a odpařuje se dvakrát za vzniku sloučeniny uvedené v názvu ve formě soli kyseliny trifluoroctové, která se použije v následující reakci bez dalšího čištění; MS (MH+) = 242.
Příklad 167
N1- [ (1S,2R)-3-Azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (XV)
K (2R,3S)-3-amino-l-azido-4-(3, 5-difluorfenyl)-2-buta (XIV, příklad 166, 0,34 g, 1,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml)
se přidá kyselina N,N-dipropylamidoisoftalová (IX, 0,53 g, 2 mmol), terč.butylalkoho! (0,27 g, 2 mmol) a triethylamin (0,84 ml, 6 mmcl) a ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (0,58 g, 3 mmol). Směs se míchá při 20 až 25 °C 16 hodin. Reakce se sleduje prostřednictvím TLC (methanol - óichlormethan, 20:80 + ethylacetát - hexan, 50:50; Rf = 0,76). Když se reakce ukončí, což se zjistí prostřednictvím TLC, reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu, promyje kyselinou chlorovodíkovou (0,5 N) , roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za tepla za vzniku koncentrátu. Koncentrát se chromatografuje na koloně silikagelu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu; MS (MH+) =
488 .
Příklad 168
Sůl N1-[{1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamidu s kyselinou octovou (XVI)
N1-[(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (XV, příklad 167, 0,3 g, 0,62 mmol) v ethylacetátu (20 ml) a kyselině octové (5 ml) se vloží do Parrovy tlakové láhve. Přidá se palladium na uhlíku (10%, 5 g) a směs se třepe pod vodíkem při 345 kPa 2 hodiny. Směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu; MS (MH+) =
62 .
Příklad 169
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Sůl N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamidu s kyselinou octovou (XVI, příklad 168, 76 mg, 0,146 mmol) se rozpustí v absolutním
164 ethanolu (2 ml). Pomocí injekční stříkačky se za míchání při 20 až 25 °C přidá 3-furaldehyd (20 μΐ, 0,231 mmol) a triethylamin (30 μΐ, 0,215 mmol). Po 10 minutách se přidá palladium na uhlíku (122 mg, 5 % hmotn.) a směs se uloží pod vodíkovou atmosféru (345 kPa) a třepe pro 20 minut. Výsledná směs se potom přefiltruje přes křemelinu za promývání ethanolem. Filtrát se čistí mžikovou chromatografií (2 až 10% methanol - methylenchlorid) za vzniku vyčištěné sloučeniny uvedené v názvu, MS (MH+) = 542,2.
Příklad 169a terč.Butyl-(1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IS)-2-(ethylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát (VII)
Podle obecného postupu z příkladů 4 a 14 až 164 a provedením nepodstatných změn a reakcí terc.butyl-(IS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3) s (2S)-2-amino-N-ethylpropanamidem (VI) se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklady 170 až 320
Podle obecného postupu z příkladu 5 a provedením nepodstatných změn, ale vycházeje z chráněného alkoholu (VII) kolony A se získá amin (VIII) kolony B.
165 « ·
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
170 14 (2R,3S)-3-amino-l-(ethylamino)-4-fenyl-2- -butanol
171 15 (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-fenyl-2- -butanol
172 16 (2R,3S)-3-amino-l-(isopropylamino)-4-feny1- -2-butanol
173 17 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methylbenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
174 18 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-methoxyfenyl)- -ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
175 19 (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
176 20 ethyl-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]amino}(fenyl)acetát
177 21 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-fenylethyl)- amino]-2-butanol
178 22 (2S)-2-1-[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fe- nylbutyl]amino}-l-(4-nitorfenyl)-1,3-pro- pandiol
179 23 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlorbenzyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
180 24 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-chlorbenzyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
181 25 2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2-hydroxyethoxy)- ethyl·]amino}-4-fenyl-2-butanol
182 26 (2R,3S)-3-amino-l-(2,3-dihydro-lH-inden-l- -ylamino)-4-fenyl-2-butanol
183 27 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxypropyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
184 28 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(tetrahydro-2- -furanylmethyl)amino]-2-butanol
185 29 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,2-diethoxyethyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
186 30 (2R,3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-fenyl-2- -butanol
187 31 (2R,3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-fe- nyl-2-butanol
188 32 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(2-pyridinyi- methyl)amino]-2-butanol
189 33 (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(2-aminobenzyl)amino]-4- -feny1-2-butanol
190 34 (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-1-[(3-pyridinyl- methyl)amino]-2-butanol
191 35 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(1-pyrroli- dinyl)ethyl]amino}-2-butanol
192 36 (2R, 3S)-3-amino-l-[(2-hydroxy-2-fenylethyl·) amino]-4-fenyl-2-butanol
*··»
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
193 37 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-butoxypropyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
194 38 (2R,3S)-3-amino-l-[{3-isopropoxypropyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
195 39 (2R,3S)-3-amino-l-(isopentylamino)-4-fenyl- -2-butanol
196 40 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(3-fenylpropyl)- amino]-2-butanol
197 41 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-methoxyethyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
198 42 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fenoxyethyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
199 43 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(2-propoxy- ethyl)amino]-2-butanol
200 44 (2R,3S)-3-ainino-l-[(3,3-dimethylbutyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
201 45 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(4-fenylbutyl)- amino]-2-butanol
202 46 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodbenzyl)amino]-4- -feny1-2-butanol
203 47 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-nitrobenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
204 48 (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(3-chlorbenzyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
205 49 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-chlorfenyl)ethyl·]- amino]-4 - feny1-2-butanol
168 a «
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
206 50 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(2-pyridinyl )ethyl]amino}-2-butanol
207 51 {2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(4-pyridinylmethyl) amino]-2-butanol
208 52 (2R,3Ξ)-3-amino-l-{[2-(l-methyl-2-pyrroli- dinyl)ethyl]amino3-4-fenyl-2-butanol
209 53 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,3-dimethylbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
210 54 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(trifluormethoxy) benzyl]amino}-2-butanol
211 55 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlor-6-fenoxy- benzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
212 56 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[4-(trifluormethyl ) benzyl] amino}-2-butanol
213 57 (2R,3S)-3-amino-l-[ (2,3-dichlorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
214 58 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dichlorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
215 59 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-difluorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
216 60 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[4-(trifluor- methoxy)benzyl]amino}-2-butanol
217 61 4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy~4-fenyl- butyl]amino Jmethyl)benzensulfonamid
218 62 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methoxybenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
' £ C β ·
Př . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
219 63 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methylbenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
220 64 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(3,4,5-trimetho- xybenzyl)amino]-2-butanol
221 65 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[3-(trifluor- methoxy)benzyl]amino}-2-butanol
222 66 (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(3,5-dimethoxybenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
223 67 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dimethoxybenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
224 68 (2R,33)-3-amino-£([1,1'-bifenyl]-3-yl- methyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
225 69 . I (2R,3S)-3-amino-l-[(3,4-dichlorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol .....
226 70 (2R,33)-3-amino-l-[(2-fluorbenzyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
227 71 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[3-trifluormethyl) benzyl]amino}-2-butanol
228 72 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-methylbenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
229 73 (2R,3S)-3-amino-4-feny1-1-f [(IR)-1-fenylethyl ] amino}-2-butanol
230 74 . (2R,33)-3-amino-4-fenyl-l-{[(1S)-1-fenylethyl ]amino]-2-butanol
231 7 5 (2R,3S)-3-amino-l-{ [3,5-bis (trifluormethyl )benzyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina přikladu Kolona B Amin (VIII)
232 76 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(trifluormethyl) benzyl]amino]-2-butanol
233 77 (2R,3S}-3-amino-l-{[(1S)-1-(1-naftyl)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
234 78 (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-I-(1-naftyl)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
235 79 4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]aminolmethyl)-2-methoxyfenol
236 80 4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl] aminolmethyl)-1,2-benzendiol
237 81 (2R, 3S)-3-amino-l-[(3-methoxypropyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
238 82 (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-me- thylethyl]amino}-4-feny1-2-butanol
239 83 (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-2-hydroxy-l-me- thylethyl]amino}-4-feny1-2-butanol
240 84 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-(2-propinyl- amino)-2-butanol
241 85 (2R,3S)-3-amino-l-{ [2- (2-fluorfenyl)- ethyl]amino)-4-fenyl-2-butanol
242 86 (2R,3Ξ)-3-amino1-{[2-(3-fluorfenyl·)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
243 87 (2R,3S)-3-amino-l-{{[2-{4-fluorfenyl)~ ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol
244 88 (2R,3Ξ)-3-amino-l-{{[2-(4-bromfenyl)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-buianol
171
Př . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
245 89 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-methoxyfenyl)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
246 90 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2,4-dichlorfenyl)- ethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
247 91 (2R,3S)-3-amino-{[2-{3-chlorfenyl)ethyl]- amino}-4-fenyl-2-butanol
248 92 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2,5-dimethoxyfenyl)- ethyl]amino)-4-fenyl-2-butanol
249 93 (2R,3Ξ)-3-amino-l-{{[2-(4-methylfenyl)- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
250 94 (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-l-benzyl-2-hydro- xyethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
251 95 25195(2R,3S)-3-amino-l-[[3-{4-morfolinyl}- propyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
252 96 (2R,3S)-3-amino-l-(Ísobutylamino)-4-fenyl- -2-butanol
253 97 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]- amino)-4-fenyl-2-butanol
254 98 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(2-hydroxybutyl) amino]-2-butanol
255 99 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(2-thienyl)- ethyl]amino)-2-butanol
256 100 4-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]amino}-1-butanol
257 101 (2R,33)-3-amino-l-{[(IS)-2-hydroxy-1-fenylethyl ]amino}-4-fenyl-2-butanol
172
Př . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina přikladu Kolona B Amin (VIII)
258 102 (2R,3S)-3-amino-l-[(2, 4-dichlorbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
259 103 (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenyl- ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
260 104 (2R,33)-3-amino-l-[( 4-terc.butylbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
261 105 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(1-fenylethyl)- amino]-2-butanol
262 106 (1R,2S)-1~{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fe- ylbutyl]amino)-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol
263 107 (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(3,4-dimethylbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
264 108 methyl-7-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]aminojheptanoát
265 109 2-{ [ (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2- -hydroxybutyl]amino}-N-isobutylpropanamid
266 110 (23)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino)-N-isobutyl- propanamid
267 111 2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-2- -hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2-methyl- propanamid
268 112 2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2- -hydroxybutyl]amino}-N-jsobutylacetamid
269 113 < 2S)-2-{ [ <2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl·]amino-N-i:sobu tyl- butanamid
·* ·
173 « ·· ·
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
270 114 (2R)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-difluorfenyl )-2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl- butanamid
271 115 (2R, 3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-(3,5-difluorfenyl) -2-butanol
272 116 (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- - (ethylamino)-2-butanol
273 117 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- -(isobutylamino)-2-butanol
274 118 3-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2 hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2-methyl- propanamid
275 119 (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-l-{ [4- -(dimethylamino)benzyl]amino}-2-butanol
276 120 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl-3- -fenylpropanamid
277 121 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl-3- -methylbutanamid
278 122 (2R,3S}-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[2- -(dimethylamino)ethyl]amino)-2-butanol
279 123 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3- -pyridinylmethyl)amino]-2-butanol
280 124 (2 S) —2 { [ (2R, 3S}-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-3-(benzyloxy)- -N-isobutylpropanamid
·*
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
281 125 (2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-difluorfenyl)-1-[(1- methyl-l-fenylethyl)amino]-2-butanol
282 126 (2R)-2-{ [(2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl·) -2-hydroxybutyl]amino-N-isobutyl-3- -methylbutanamid
283 127 (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(1- -methyl-l-fenylethyl)amino]-2-butanol
284 128 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-3-hydroxy-N- -isobutylpropanamid
285 129 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2- -fenylethyl)amino]-2-butanol
286 130 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-N-benzylpropanamid
287 131 (2R, 3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-1- -{ [ (1S)-1-fenylpropyl]amino}-2-butanol
287a 169a (2S)-2-{[(2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-ethyl- propanamid
288 132 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3- -methoxybenzyl)amino]-2-butanol
289 133 (2S)—2—{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluor- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2- -fenylethanamid
2 90 134 (2R,3S)- 3-amino-4 -(3,5-difluorfenyl)-1- -(isopentylamino)-2-butanol
5
ťř . Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
291 135 (2R,3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-(3,5- -difluorfenyl)-2-butanol
292 136 (2R, 3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-(3,5-di- fluorfenyl)-2-butanol
293 137 (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)1- [(3- -methoxypropyl)amino]-2-butanol
294 138 (2R,3S)-3-ammo-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2- -hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2-butanol
295 139 (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-1- -([(3R,5S)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino]- -2-butanol
296 140 dimethyl(IR,3S)-5-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5- -difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino)-1,3- -cyklohexandikarboxylát
297 141 (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-l,3-cyklohe- xandikarboxylová kyselina
298 142 (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-1- -{ [ (IR)-1-fenylpropyl]amino}-2-butanol
299 143 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlorbenzyl)amino]-4- - (3,5-difluorfenyl)-2-butanol
300 144 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3- -methoxybenzyl)amino]-2-butanol
301 145 (2R,3S)-3-amino-l-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl) amino]-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol
302 146 (2R,3 S)-3-amino-4 -(3,5-difluorfenyl)-3-[(3- -jodbenzyl)amino]-2-butanol
6
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (Vlil)
303 147 (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[ (3- -methylbenzyl)amino]-2-butanol
304 148 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2- -fenylpropyl)amino]-2-butanol
305 149 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)—1- -[(1,3-thiazol-5-ylmethyl)amino]-2-butanol
306 150 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[ (2- -thienylmethyl)amino]-2-butanol
307 151 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[ (5- -methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1- naftalenyl)- amino]-2-butanol
308 152 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[ (2- -pyrazinylmethyl)amino]-2-butanol
309 153 (2R,3Ξ)-3-amino-[(3,5-difluorbenzyl)amino]- -4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol
310 154 (2R,3S)-3-amino-l-[(1,3-benzodioxol-5-yl- methyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol
311 155 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- -[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-butanol
312 156 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[3- -(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol
313 157 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[ (2- -furylmethyl)amino]-2-butanol
314 158 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1- [ (7- -methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- amino]-2-butanol
17'
• · * ·
Př. Kolona A Chráněný alkohol (VII) Sloučenina příkladu Kolona B Amin (VIII)
315 159 (2R,3S)-3-amino~4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[3- - (trifluormethoxy)benzyl]amino)-2-butanol
316 160 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-((3- -fluorbenzyl)amino]-2-butanol
317 161 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[ (3- -isopropoxybenzyl)amino]-2-butanol
318 162 (2R, 3S)-3-amino-l-[(3-brombenzyl)amino]-4- -(3,5-difluorfenyl)-2-butanol
319 163 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl}-1-((5- -methyl-2-furylmethyl)amino]-2-butanol
320 164 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-((5- -methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)- amino]-2-butanol
♦ · «·
Příklady 321-473
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale vycházeje z aminu (VIII) kolony A a jeho reakcí s amidotvorným činidlem (IX) kolony B se získá substituovaný amin (X) kolony C.
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina přikladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
321 170 ΡΗΤΗ Ν1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(ethyl- amino) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid MrT = 440,7
322 171 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(ben- zylamino )-2-hydroxypropyl]- -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 502,7
323 172 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-i-benzyl-2-hydroxy- -3-(isopropylamíno)propyl]-N3,N3-dipropy li sof talamid MH+ = 454,6
324 173 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- (4-toluidino) propyl] -Ν3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 502,2
325 174 ΡΗΤΗ N1-[(1S, 2R)-l-benzyi-2-hydroxy- -3-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-ipropyl- isoftalamid MH+ = 546
326 175 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-Ν ,N -dipropylisoftalamid MH+ = 532
327 176 ΡΗΤΗ ethyl-{[(3S)-3-((3-[(dipropylamino) karbonyl]benzoyl}amino)- -2-hydroxy-4-fenylbutyl]- amino](fenyl)acetát MH+ = 57 4
·· »·«·
179 ·· · * · • · «#· ♦· • · · • · · · «· ·
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyz1kálni údaje
329 178 ΡΗΤΗ Ν1-((1S)-l-benzyl~2-hydroxy-3- -{[(1S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) -2- (4nitrofenyl)ethyl]- aminojpropyl) -N3,N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 607
330 179 ΡΗΤΗ Νς-{(1S,2RJ-l-benzyl-3-[ (2- -chlorbenzyl)amino]-2-hydroxy- propyl J -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 537
331 180 ΡΗΤΗ N1-](1S, 2R)-l-benzyl-3-[ (4- -chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 537
332 181 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(2-hydroxyethoxy)- ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 500
333 182 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-di- hydro-lH-inden-l-ylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 528
334 183 „ΡΗΤΗ N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[ (2-hydroxypropyl)amino]- propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 470
335 184 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy- -3-[ (tetrahydro-2-furanyl- methyl) amino] propyl} -N3, N3- di - propylisoftalamid MH+ = 496
♦
• *
Př. Kolona A Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
Amin (VIII) Sloučenina příkladu
336 Ϊ85 ΡΗΤΗ Νχ-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2- -diethoxyethyl)amino)-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 528
337 186 ΡΗΤΗ N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 468
338 187 ΡΗΤΗ Nx-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklo- hexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 494
339 188 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 507
340 189 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)- amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 517
341 190 ΡΗΤΗ Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- [ (3-pyridinyImethyl)amino]- propyl} -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 503
342 191 ΡΗΤΗ Ν1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2 - (1-pyrrolidnyl)ethyl]aminojpropyl) -N3,K3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 509
343 192 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]propyl-N3,N3-dipropyl- i softalamid MH+ = 532
* ·
181
Př. j Kolona A Amin (VITI) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
344 193 ΡΗΤΗ” Nl-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-bu- toxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, ^-dipropylisoftalamid MH+ = 526
345 194 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- [ (3-isopropoxypropyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 512
346 195 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 482
347 196 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-fenylpropyl)aminoJ- propyl} -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 530
348 197 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydro- xy-3-[(2-methoxyethyl)amino]- propyl} -N3, ^-dipropylisoftalamid MH+ = 470
349 198 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 532
350 199 ΡΗΤΗ N1-}(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-propoxyethyl)amino]- propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 498
351 200 ΡΗΤΗ N1-} (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3- -dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 496
182
Př, Kolona A Amin (VIII) Sloučenina přikladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
352 201 ΡΗΤΗ Ν1-!(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-fenylbutyl)amino]- propyl}-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 544
353 202 ”ΡΗΤΗ N1—{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydro- xy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 628
354 203 ΡΗΤΗ N3-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3- - [ (4-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 547
355 204 ΡΗΤΗ N3-{ (1S,2R) -l-benzyl-3-[ (3- -chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 537
356 205 ΡΗΤΗ Nť-{ (1S,2R) -l-benzyl-3-{ [2- (4- -chlorfenyl)ethyl]amino}-2- -hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 551
357 206 ΡΗΤΗ N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2- (2-pyridinyl)ethyl]- aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 517
358 207 ΡΗΤΗ NI-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (4-pyridinylmethyl)- amino]propyl)~N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 503
3
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
359 208 ΡΗΤΗ Ν1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidi- nyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 523
360 209 ΡΗΤΗ N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3- -dimethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 580
361 210 ΡΗΤΗ N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(trifluormethoxy)- benzyl] amino]propyl-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 586
362 211 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2- -chlor-6-fenoxybenzyl)amino]- -2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropylisoftalamid MH+ = 629
363 212 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[4-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 570
364 213 ΡΗΤΗ Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3- -dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 571
365 214 ΡΗΤΗ N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5- -dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 571
» ·
184
Př. Kolona A Amin (Vlil) Sloučenina přikladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
366 215 ΡΗΤΗ ΝΡ-( (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5- -difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 538
367 216 ΡΗΤΗ N1- ( (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[4-(trifluormethoxy)- benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 586
368 217 ΡΗΤΗ N1-[(lS,2R)-3-({2-[4-(aminosul- fonyl) fenyl]ethyl}amino)-1- -benzyl-2-hydroxypropyl]-N3,N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 595
369 218 ΡΗΤΗ N1-!(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-methoxybenzyl)- amino] propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 532
370 219 ΡΗΤΗ N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+- = 516
371 220 ΡΗΤΗ Ν1-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy— 3-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)- amino]propyl}-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 592
372 221 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-( [3- (trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-Ν3, N3 -dipropylisoftalamid | MH+ = 586
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzi kálni údaje
373 222 ΡΗΤΗ Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5- -dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 562
374 223 ΡΗΤΗ N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2,4- -dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 562
375 224 ΡΗΤΗ N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(1,1 ’ - -bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, W3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 578
376 225 ΡΗΤΗ N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4- -dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 571
377 226 ΡΗΤΗ N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2- -fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 520
378 227 ΡΗΤΗ Nl-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[3-(trifluormethyl)- benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 570
379 228 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-ethylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- MH+ = 516
isoftalamid ™ .. .
« I »··♦
6
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
380 229 ΡΗΤΗ Ν1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(IR)-1-fenylethyllamino}- propyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 516
381 230 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[ (1S)-1-fenylethyllamino}propyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 516
382 231 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l~benzyl-3-{[3,5- -bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 638
383 232 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2- (trifluormethyl)benzyl]amino}-propyl) -N3, N3-dipropy 1- isoftalamid MH+ = 570
384 233 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{ [ (1S)-1- (1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 566
385 234 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(IR)-1-(1-naftyl)ethyl·]- aminoJpropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 566
386 235 ΡΗΤΗ N1- {(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-hydroxy-3-methoxyben- zyl) aminojpropyl} -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ - 548
» · #· *·
S '7
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina přikladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
387 236 ΡΗΤΗ Ν1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4- -dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 534
388 237 ΡΗΤΗ N3-{(IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3- -[(3-methoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 484
389 238 ΡΗΤΗ Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(IS)-2-hydroxy-l-methyl- ethyl] aminojpropyl) -N3, ^-dipropylisoftalamid MH+ = 470
390 239 ΡΗΤΗ N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 470
391 240 ΡΗΤΗ N1- { (IS, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy- -3-(2-propinylamino)propyl]-N3, Ν'-dipropylisoftalamid MH+ = 450
392 241 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2- -fluorfenyl)ethyl]aminoJ-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 534
393 242 ΡΗΤΗ N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[(2-(3- -fluorfényl)ethyl]amino}-2- -hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 534
♦ · ··
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
394 243 ΡΗΤΗ NJ-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4- -fluorfenyl)ethyl]amino}-2- -hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 534
395 244 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[(2-(4- -bromfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 595
396 245 ΡΗΤΗ N1- ( (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3- -{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]- amino}propyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 546
397 246 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{[2- - (2,4-dichlorfenyl)ethyl]- amino}-2-hydroxypropyl)-Ν3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 585
398 247 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3{[2-(3- -chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 551
399 248 ΡΗΤΗ N1- ( (1S)-l-benzyl-3-{ [2-(2,5- -dimethoxyfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 576
400 249 ΡΗΤΗ N1-({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl·) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH + = 530
♦ · · *
189
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
401 250 ΡΗΤΗ Ν4-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[(IR)- -l-benzyl-2-hydroxyethyl]- amino}-2-hydroxypropyl)-N3,N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 546
402 251 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyi-2-hydroxy- -3-{[3- (4-morfolínyl)propyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 539
403 252 ΡΗΤΗ NI- ( (1S, 2R) -i_benzyl-2-hydrox- 3- (isobutylamino)propyl]-N3,N3- 468 dipropylisoftalamid MH+ =
404 253 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino} propyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 525
405 254 ΡΗΤΗ N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(2-hydroxybutyl)amino]- propyl} -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 484
406 255 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{ [2 - (2-thienyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ - 522
407 256 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-hydroxybutyl)amino]- propyl·} -N3, N3-dipropy 1 isoftalamid MH + = 484
* 4
p Σ' Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
408 257 ΡΗΤΗ Ν1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[ (IS)-2-hydroxy-l-fenylethyl] amino}propyl) -N3, N3-di~ propylisoftalamid MH+ = 532
409 258 ΡΗΤΗ NU( (1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2,4- -dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 571
410 259 ΡΗΤΗ N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenyl- ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 532
411 260 ΡΗΤΗ Νς-((1S,2R)-l-benzyl-3-[(4- -terc.butylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropyl} -N3, N3-dipro- pylisoftalamid MH+ = 558
412 261 ΡΗΤΗ N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(1-fenylethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 516
413 262 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(IR,2Ξ)-2-hydroxy-2,3-di- hydro-lH-inden-l-yl]amino}- propyl) -N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 544
414 263 ΡΗΤΗ Ν3-{ (1S,2R) -l-benzyl-3- [(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-bipropyl- isoftalamid MH+ - 530
····
191
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amído- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
416 265 ΡΗΤΗ” Nl-( (1S,2R)-1-(3, 5-difluor- benzyl) -2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl] amino}propyl) -N3,N3~di- propylisoftalamid MH+ = 575
417 266 ΡΗΤΗ Nx-(<13,2R)-1-(3,5-difluor- benzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2- - (isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl}amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 575
418 266 3,5-py- ridinyl N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2- - (isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl) -N5, N5- -dipropyl-3, 5-pyridin- dikarboxamid MH+ = 576
419 267 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxo- ethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid MH+ = 603
420 268 5-Me- -PHTH N1-((13,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}- propyl) -5-methyl-N3, N3-di- propylisopthalamid MH+ = 575,3
421 269 5-Me- -ΡΗΤΠ N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-({ (1S)-1- -[ (isobutylamino)karbonyl)- propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ - 603, 8
192
Př. Kolona A Amin (VITI) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
422 270 5-Me- -PHTH N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-({(IR)-1- -(isobutylamino)karbonyl]- propylJamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 603,8
423 271 5-Me- -PHTH N1- [(1S, 2R) - 3-(benzylamino)-1- -(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 552,3
424 272 5-Me- -PHTH” Ν3-[ (15,2R)-l-(3,5-difluorben- zyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 490,7
425 273 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-(isobutylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 518,0
426 274 5-Me- -ΡΗΤΗ N3-( (1S,2R)-1-(3, 5-dif luorben- zyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxo- propyl]aminojpropyl)-5-methyl- -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 603
427 275 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -3-{[4-(dimethylamino)- benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl- i softalamid MH+ = 595,8
• ** ·
9?
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
428 276 5-Me- -PHTH Nx-[(1S,2R)-3-{[(1S)-1-benzyl-2- (isobutylamino)-2-oxoethyl] amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 665, 9
429 277 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-({(1S)-1- - [ (isobutylamino)karbonyl] -2- -methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 617,9
430 278 5-Me- -ΡΗΤΗ Nl-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -3-{[2-(dimethylamino)- ethyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 533, 3
431 279 5-Me- -PHTH Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl) aminojpropyl)-5-methyl -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 553
432 280 5-Me- -PHTH N1- [(1S,2R)-3-{[(13)-1-((ben- zyloxy) methyl ] -2- (isobutylamino} -2-oxoethyl]amino)-l- - (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3- -dipropylisoftalamid MH+ = 695, 9
433 281 5-Me- -PHTH N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(1-methyl-l- -fenylethyl)amino]propyl}-5- -methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 580,8
*··*
194 ** · ·*
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
434 282 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorběn- zyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1- -[(isobutylamino)karbonyl]-2- -methylpropyl}aminojpropyl] -5- -methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid MH+ = 617,9
435 283 5-Me- -PHTH N1-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1- - [ (isobutylamino)karbonyl]- butyl}amino)propyl]-5-methyl- -N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 617,9
436 284 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl·) -2-hydroxy-3-{[(1S)-1- -(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}- propyl) -5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 605, 8
437 285 5-Me- -PHTH Ντ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenyl- ethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 566,8
438 286 5-Me- -ΡΗΤΗ N1-[ (lS,2R)-3-{ [ (lS)-2- (ben- zylamino) -l-methyl-2-oxo- ethyl·]amino}-!-(3,5-difluorbenzyl }-2-hydroxypropyl] - 5- -methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid 1 MH+ = 623,2
»« *·
195
Př . Kolona Ά Amin (Vlil) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
439 287 5-Me- -PHTH N1- ( (lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fe- nylpropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3- dipropylisoftalamid MH+ = 580, 8
440 288 5-Me- -PHTH N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorben- zyl) -3-{[(1S)-2-(ethylamino)- -l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2- -hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 561,2
441 289 5-Me- -PHTH N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[(13)-2- -(isobutylamino)-2-oxo-l-fe- nylethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 651,9
442 290 5-Me- -PHTH Nl-[(1S,2R)-1-(3,5-difluoroben- zyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl]-5-methyl-N3, N3— -dipropylisoftalamid MH+ = 531,69
443 291 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(cyklohexyl- amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)- -2-hydroxypropyl]-5-methyl- -N3,N3-dipropyl isoftalamid MH+ = 544,2
444 292 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1- -(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xypropyl]-5-methyl-N ,N -dipropylisoftalamid MH+ = 518,2
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
445 293 5-Me- -PHTH Nl-{<1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxy- propyl)amino]propyl}-5-methyl- -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 534,2
446 294 5-Me- -PHTH N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(2-hydroxy- -2-fenylethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, [^-dipropylisoftalamid MH+ = 582
447 295 5-Me- -PHTH NÚ-ť (1S,2R) -1-(3,5-difluorben- zyl) -3-{[(3R,5S)-3,5-dimetho- xycyklohexyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipro- pylisoftaiamid MH+ = 604,2
448 296 5-Me- -PHTH dimethyl-(IR,3S)-5-{[(2R, 3S)- -4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- - [ (dipropylamino)karbonyl]-5- -methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl] amino)-1,3-cyklo- hexandikarboxylát MH+ = 660,2
449 297 5-Me- -PHTH (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4- (3,5-di- fluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl } amino) -2-hydroxybutyl] amino}-l,3-cyklohexan dikarboxylové kyselina MH+ = 632,2
- ,;7
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
450 293 5-Me- -PHTH N1- ( (IS, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[(lR)-l-fe- nylpropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 580, 8
451 299 5-Me- -ΡΗΊΉ N1-( (lS,2R)-3-[ (3-chlorben- zyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid MH + = 586, 3
452 300 -SO2- N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(2- -propylpentyl)sulfonyl)- benzamid MH+ = 603, 2
453 301 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]- -3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]— 5-methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 628,8
454 302 5-Me- -ΡΗΤΗ Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ =678
455 303 5-Me- -PHTH Nl-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl )-2-hydroxy-3-[(3-methyl- benzyl)amino]propyl}-5-methyl- -N3, N3-dipropylisoftaiamid MH+ = 566,8
456 304 5-Me- -PHTH 1Γ-{(1S,2R)-1^?3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(2-fenyl- propyl}amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 694
η .1
«· ····
[ Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
457 305 5-Me- -PHTH N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl )-2-hydroxy-3-[(1,3-thia- zol-5-ylmethyl)amino]propyl}- -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 559, 5
458 306 5-Me- -PHTH N1-](1Š,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl )aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 558,5
459 307 5-Me- -ΡΗΊΉ N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-[(5-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 814
460 308 5-Me- -PHTH N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazi- nylmethyl)aminojpropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 554,3
461 309 5-Me- -PHTH Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3- [ (3,5-difluorbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 588,7
462 310 5-Me- -PHTH N3-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodi- oxol-5-ylmethyl)amino]-1-ben- zyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 546
·· ··**
199 ·· • · *
• * • ·
Př . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amióo- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
463 311 5-Me- -PHTH N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl )-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-me- thyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 612,4
464 312 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl )benzyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 620,3
466 314 5-Me- -PHTH racemický N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl) amino]propyl} -5-methyl-N3,^-dipropyl isoftalamid MH+ = 814
467 315 5-Me- -PHTH Nx-((1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3-{[3-(tri- fluormethoxy)benzyl]aminojpropyl·) -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid MH+ = 636, 3
468 316 5-Me- -ΡΗΤΗ N1—{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorben- zyl) -3- [ (3-fluorbenzyl)amino]- -2-hydroxypropyl}-5-methyl- -N3, N3-dipr opy li sof talamid MH+ = 570,3
469 317 5-Me- -PHTH N1-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -2-hydroxy-3 ((3-isopro- poxybenzyl) amino] propyl} -5-rne- thyl-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 610,4
200
Př . Kolona A 1 Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaje
470 318 5-Me- -PHTH N1- [ (1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)- amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)- -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid MH+ = 631,6
471 319 5-Me- -PHTH N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-{ [(5-methyl- -2-furyl)methyl]amino}propyl)— 5-methyl-N3, N3-dipropyliso- ftalamid MH+ = 556
472 320 5-Me- -PHTH Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl )-2-hydroxy-3-[(5-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid izomer A MH+ = 622
473 320 5-Me- -PHTH Ν3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorben- zyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy- -1,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenyl)aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipr opyl iso ftalamid izomer B MH* = 622
201
Příklad 474
Ν1-[ (15,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-(1,2,3, 4-tetrahydro-l-naftalénylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 6 a 321 až 473 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino-2-butanolu (VIII) a za použití ΡΗΤΗ se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ =
542,3.
Příklady 475 až 483
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z aminu (VIII) kolony A a jeho reakcí s amidotvorným činidlem (IX) kolony B se získá substituovaný amin (X) kolony C.
Př. Kolona A Amin (VIII) Sloučenina příkladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona D Fyzikální údaj e
475 271 5-OMe- -PHTH N1-[{1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl]-5-methoxy-N3,N3-dipropylisoftalamid MH+ = 568,2
476 271 ΡΗΤΗ N1-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-di- propylisoftalamid MH+ = 568,2
477 271 5-C1- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1- (3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl]-5-chlor- -N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 572,1
202 • · • · ·
ťř . Kolona A Amin (VIII) Sloučenina pří kladu Kolona B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolona C Substituovaný amin (X) Kolona 0 Fyzikální údaje
478 271 3,5-py- ridinyl NJ-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl]-N5, N5-dipro- pyl-3,5-pyridindikarboxamid MH+ = 539, 5
479 271 5-F- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl]-5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid MH+ = 556,3
480 271 thie- nyl N2-[(1S,2R)-3-(benzyl- amino) -1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -Ν5, N3- -dipropyl-2,5-thiofen- dikarboxamid MH+ = 544,2
481 271 ”2,4- -pyri- dinyl N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl] -N2, N2-dipro- pyl-2,4-pyridindikarboxamid MH+ = 539, 3
482 271 4,6- -pyri- midi- nyl N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl] -N6, N6-di- propyl-4,6-pyrimidindikarboxamid MH+ = 540
483 271 morfo- linyl N-[(1S,2R) -3-(benzylamino)- -1- (3,5-difluorbenzyl)-2- -hydroxypropyl]-3-(4-morfo- linylkarbonyl)benzamid MH+ = 552
203
Příklad 484
Ν' - {(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 4 a 14 až 107 a provedením nepodstatných změn, ale z terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V, komerčně dostupný) a NH2-CH2-fenyl-(3-CH3) (VI) se získá příslušný chráněný alkohol (VII).
Podle obecného postupu z příkladů 5 a 170 až 320 a provedením nepodstatných změn se získá příslušný amin (VIII).
Podle obecného postupu z příkladů 6 a 321 až 483 a provedením nepodstatných změn, ale za použití ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 516.
Příklad 485
N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 6 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanolu (VIII, příklad 5) s 5-(dipropylamino)-5-oxopentanovou kyselinou (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 534,2.
Příklad 486
N1-[(1S,2R-3-{ [(IR)-1-[(Benzyloxy)methyl]-2 -(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}-!-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 124, 280 a 432 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití R Ckoncového aminu (VI), se získá sloučenina uvedená v názvu,
MH+ = 695.
Příklad 487
204 • · · *
Ν'- ( (1S,2R)-1-(3, 5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (lR)-l-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}pr opyl)- 5-methy} -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 128, 284 a 436 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití R C-koncového aminu (VI) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 719.
Příklad 488
N1-[(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 96, 252 a 403 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití NH2- (CH2) 4-CH3 jako C-koncového aminu (VI), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 481.
Příklad 489
N1- [ (lS)-3-({2-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]ethyl lamino)-l-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecných postupů z příkladů 61, 217 a 368 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití racemického C-koncového aminu (VI), se získá sloučenina uvedená v názvu,
MH+ =595.
Příklad 491
N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl)amino)propyl-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 457 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) — 1— [(1,3-thiazol-5ylmethyl)amino]-2-butanolu (VIII, příklad 305) s 3,5-pyridinyl jako amidotvorným činidlem (IX)
205 se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 492
3-Benzoyl-N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3— -methoxybenzyl)amino]propyl}benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetátu (VIII, příklad 5) a jeho reakcí s fenyl-CO-fenyl-CO-OH (IX), kde vazba s fenylovým kruhem je 1,3- pro karbonylové skupiny, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 545,2
Příklad 493
N-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetátu (VIII, příklad 5) a jeho reakcí s fenyl-fenyl-CO-OH (IX), kde vazba se středním fenylovým kruhem je 1,3- pro karbonylovou skupinu a další -fenyl, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 517,2.
Příklad 494
N1-] (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-dífluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluor acetátu (VIII, příklad 5) a jeho reakcí s (CH3-O-CH2-CH2-) 2N-CO-CO-OH (IX), kde vazba k fenylovému kruhu je 1,3- pro karbonylové skupiny, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ =
570,3.
206 *· ··«
Příklad 495
Ν1- [ (IS,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino) -4-(3,5-difluorfényl)-2-butanolu (VIII, příklad 271) a jeho reakcí s (CH3-CH2-CH2-) (CH3-0-CH2-CH2-) N-CO-fenyl-CO-OH (IX), kde vazba k fenylovému kruhu je 1,3- pro karbonylové skupiny, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 554,5.
Příklad 496
N-{(IS,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-ethoxybenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3~amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluoracetátu (VIII, příklad 5) a jeho reakcí s CH3-CH2-O-fenyl-CO-OH (IX), kde vazba k fenylovému kruhu je 1,3- pro karbonylovou skupinu a ethoxyskupinu, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 485.
Příklad 497
N-{ (IS, 2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-2-naftamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 452 a provedením nepodstatných změn a za použití (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl·)-1-[ (3-methoxybenzyl)amino]-2-butanoltrifluoracetátu (VIII, příklad 5} a reakcí v poloze ortho se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 491.
Příklad 498 ·· ···
207
Ν1 - { (1 S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (IR)-1,2,3, 4-tetrahydro~l-naftalenylamino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl }-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3),
1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylaminu (VI) a 5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 588.
Příklad 499
N1-[(lR)-3-{[3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-!-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid(X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-{3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), H2N-CH2-fenyl-(3,5-ditrifluormethyl) (VI) a 5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 688.
Příklad 500
N1- ( (1S,2R)-l-Benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-f enyl-(2-fluor-5-trifluormethyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 588.
Příklad 501
N1-}(1S,2R)-1-Benzyl-3-[ (2,3-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxi208 ·· ··· ranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl·-(2,3-dífluor) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 538 .
Příklad 502
N1-((IS,2R)-l-Benzyl-3-{[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]amino) -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-fluor-4-trifluormethyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 588.
Příklad 503
N1- { (IS, 2R) -l-Benzyl-3- [ (2, 5-difl.uorbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl isof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2,5-difluor) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 538.
Příklad 504
N1-((IS,2R)-1-Benzyl-3-{[3-fluor-5-trifluormethyl)benzyl]amino)-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-fluor-5-trifluormethyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 588.
Příklad 505
209
** «·· **
Ν- (1S,2R)-l-Benzyl-3-[ (3,4-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-f enyl-(3, 4-difluor) (VI) a ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 538.
Příklad 506
N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-trifluormethyl-4-fluor) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 588.
Příklad 507
N1- ( (13,2R)-1-Benzyl-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2-chlor-5-trifluormethyl) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 605.
Příklad 508
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -Ν3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-f enyl-(3-trifluormethyl-4-chlor) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená
210 v názvu, MH + = 605.
Příklad 509
N1-[(1S,2R)-l-Benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-(2, 3-dihydro-lH-inden-2-yl) a ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 528.
Příklad 510
N1-{(1S)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)aminojpropyl} -N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3-nitro (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 547.
Přiklad 511
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3(-O-CHF2) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 538.
Příklad 512
N1-(1S, 2R)-1-Benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dip’ropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-l~(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-O-CH2-CH3) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 546.
• *
211
Příklad 513
Η“-((15,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 5-rnethyl-2-methylaminoprazinu (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 518 .
Příklad 514
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5a 6a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-brom-4-fluor) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 599.
Příklad 515
N1-(1S, 2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3,5-dimethyl) (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 580,
Příklad 516
N*-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(3 ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5212
-difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl- ( 3-ethoxy) (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+=596.
Příklad 517
Nx-((1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3, 5-difluorfenyl)-1-£(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-CH2-O-fenylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 582.
Příklad 518
Nr-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isobutoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-O-ísobutylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 624.
Příklad 519
N1- ( (1Ξ., 2R)-1-(3, 5-Dif luorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (4-methyl-l, 3-thiazol-2-yl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-4-methyl-1,3-thíazol-2-ylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 573.
Příklad 520
213
Ν1- [ (1S,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-methyl-N3-propylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenylu (VI) a (CH3-CH2-CH2-) (CH3-) NCO-(CH3-) fenyl-CO-OH (IX), kde vazba k fenylovému kruhu pro karbonyly je l-,3- a 5- pro methylovou skupinu, se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 510.
Příklad 521
N2- [ (1S,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-2,5-furandikarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenylu (VI) a {CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(2,5-furanyl)-CO- (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 528.
Příklad 522
N3- ( (1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl ] amino } propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-{3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3-trifluormethylu (VI) a „3,5-pyridinyl (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 607.
Příklad 523
N3-( (lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-f enylethyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid (X)
214
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-dífluorfenyl)-1-[(2 S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) ,
H2N-C (-CH3)-2-fenylu (VI) a „3,5-pyridinylu (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 567.
Příklad 524
N1-[(1S,2R)-3-Amino-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu schémat A, C a D a příkladů 165 až 168 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl- (1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a „5-Me-PHTH (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu,
MH+ = 462.
Příklad 525
N1-] (1S,2R}-1~(3,5-Difluorbenzyl) -3-[(1,2-čifenylethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyiisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-{3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), NH2-CH () -CH2-fenylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 642.
Příklad 526
N1-](1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer A (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ =
622 .
« V
215
Přiklad 527
Ν'-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2~hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX), se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 622.
Příklad 528
Benzyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII)
Podle obecného postupu z příkladu 165 a provedením nepodstatných změn, ale z benzyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-l-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 13) se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 529
N-((lS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-dimethylaminobenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 448.
Příklad 530
N-[(1S, 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-2-methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxira• · ··
216 .....
nyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
2- methyi-lH-benzimidazol-5-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 459.
Příklad 531
3- (Aminosulfonyl)-N-{ (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-chlorbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-(aminosulfonyl)-4-chlorbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 519.
Příklad 532
N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- kyanobenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 430.
Příklad 533
N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlor-3-nitrobenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
4- chlor-3-nitrobenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 484.
Příklad 534
217
Methyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl Jamino) karbonyl] -5-nitrobenzoát (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3-nitro-5-(methyl-O-CO-)-fenyl-CO-OH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 508.
Příklad 535 terč.Butyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-(terč.butyl-O-CO-NH)-fenyl-CO-OH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 520.
Příklad 536
N- [ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl] -9,lO-dioxo-9,10-dihydro-2-anthourancenylkarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthourancenylkarboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 535.
Příklad 537
N- [ (iS, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 1H-1,2,3-benzotriazolyl-6-karboxylové kyseliny (IX) se získá
218 sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 446.
Příklad 538
N-{(13,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl }-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4- (3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-lyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 501.
Příklad 539
N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a indol-5-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 444.
Příklad 540
N-{(13,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-fluor-5-(trifluormethyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 491.
Příklad 541
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethyl)benzamid (X)
219 « ·· · · < · ♦ · ··
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl i-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- (trifluormethyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 473.
Příklad 542
N - {(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
4- (butylamino)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 476.
Příklad 543
N-{(1S,2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-(trifluormethoxy)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 489.
Příklad 544
Ν-{ (1Ξ,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethoxybenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl ) -2 -f enylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3, 5-dimet.hoxybenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 465.
220
Přiklad 545
N-{ (1S, 2R) -l-Benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyi ) amino] propyl}-3,5-dimethylbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3.5- dimethylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 433.
Příklad 546
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluorbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3.5- difluorbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 441.
Příklad 547
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlorbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3.5- dichlorbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 474 .
Přiklad 548
N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxirav * · ·
221 ··· ·· ··· ··· nyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4-(benzyloxy)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 511.
Příklad 549
N-{(1Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-benzodioxol-5-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 1,3-benzodioxol-5-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 449.
Příklad 550
3-(Acetylamino)-N-{(1 S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylJbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- (acetylamino)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 462.
Příklad 551
4- (Acetylamino)-N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4-(acetylamino)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 462.
Příklad 552
222
N1-( (1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-3-( [ (3,5-dimethyl-4-isoxazolyl )methyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3),
3,5-dimethyl-4-isoxazolylmethylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 571,3.
Příklad 553
N1-](1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad
3), 3-fenylpropyl)aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 580.
Příklad 554
N1-] (1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl) -3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(!S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-((2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), 3-furylmethylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ - 542.
Příklad 555
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2- ( 3, 5223
-diíluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (tetrahydro-3-furanylmethyl) aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 546.
Příklad 556
N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1Ξ)-2-{3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (3-propoxybenzyi)aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 610.
Příklad 557
N1-{(1 S,2R)-1-(3, 5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-{3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (2-pyridinylmethyl)aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 553.
Příklad 558
N1-[(IS,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), benzylaminu (VI) a 5-hydroxy-N,N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 554.
Přiklad 559
224
Nl-((lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methy1-1-(3-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), [1-methyl-l-(3-methylfenyl)ethyl]aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 594.
Příklad 560
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(15)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino] propyl} - 5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 592.
Příklad 561
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), 2,5-dimethylbenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 580.
Příklad 562
N1-[(lS,2R)-3-{[2-Chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením
225 • ·
nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), 2-chíor-5-trifluorbenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH* - 654.
Příklad 563
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3),
2-hydroxy-5-methylbenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 582.
Příklad 564
N1- ((lS,2R)-I-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S, 2R)-2-hydroxy-2,3-díhydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), [ (1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ =
594 .
Příklad 565
N1-] (lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-iH-inden-1-ylamino) - 2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad
226
3), (IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 578.
Příklad 566
S-Chlor-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-f enylethyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(IS)-2-(3,5-difluorfényl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (1-methyl-l-fenylethyl) aminu (VI) a 5-C1-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 601.
Příklad 567
N1-[IS,2R)-3-[(l-Benzofuran-2-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-{3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (l-benzofuran-2-ymethyl)aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 592.
Přiklad 568
N1-[(lS,2R)-3-{[(1R)-1-(3-Bromfenyl)ethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V, příklad 3), (IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]aminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+= 645.
Příklad 569
227 ·»
N3-{ (IS, 2R) (4-Fluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc,butyl-(lS}-2-(4-fluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-jodbenzylamínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 660.
Příklad 570
N-{ (IS,2R) -1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl-(butyryl)amino]-5-methylbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
3- [butyl(butyryl)amino]-5-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 560.
Příklad 571
N1-{l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl}-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
4- methyl-N,N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 546.
Příklad 572
N3-{1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-4 -methyl-N1, íč-dipropyiisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a
4-methyl-N, N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá • ·
22Q ··· *· ··· ··* sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 546.
Přiklad 573
Nl-{(IS,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(IS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a 4-methyl-N,N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 582.
Příklad 574
N-{{IS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-l-(2-oxiranyl)-2-fenylethylkarbamátu (V), 3-methoxybenzylaminu (VI) a l-butyl-lH-indol-6-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 500.
Příklad 575
N1-[(IS,2R)-3-Anilino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), anilinu (VI) a a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 538.
Příklad 576
5-Brom-N1-[(IS,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením
229 « *· ♦ · nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-{3,5~ -difluorfenyl)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-brombenzylaminu (VI) a 5-brom-N,N-dipropylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 696.
Příklad 577
N- {(lS,2R)-l-(3, 5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-methylpentanamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-jodbenzylaminu (VI) a 4-methylpentanové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 531.
Příklad 578
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-Dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methylpentanamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-jodbenzylaminu (VI) a CH3-CH2-CH (CH3-) CH2-CO-OH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 531.
Příklad 579
N1- { (1S,2R)-1-(3, 5-Difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V), 3-hydroxybenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MH+ = 568.
Příklad 580
230
terč.Butyl-(1Ξ)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3- {(3-methoxybenzyl)amino]-2-oxopropylkarbamát (XI) terč.Butyl-(1S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát (III, příklad 1, 1 ekvivalent) se rozpustí v isopropylakoholu a nechá reagovat s 3-methoxybenzylaminem (VI, 5 ekvivalentů). Reakční směs se zahřívá při refluxu 2 hodiny a sleduje prostřednictvím TLC kvůli úbytku ketonu (III) . Po ukončení reakce se reakční směs zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku a rozdělí mezi stejné díly vody a ethylacetátu. Organická fáze se extrahuje, promyje dvakrát vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, potom vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografii na silikagelu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 581 terč.Butyl-(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XIII) terč.Butyl-(1S, 2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII, příklad 165, 1 ekvivalent) se rozpustí v methanolu a zpracuje 10% palladiem na uhlíku pod vodíkem (345 kPa). Reakční směs se třepe při 20 až 25 °C 2 hodiny, přefiltruje přes křemelinový polštářek a zkoncentruje za sníženého tlaku do sucha. Surový produkt se vyčistí kolonovou chromatografii na silikagelu za vzniku sloučeniny uvedené v názvu,
Příklad 582
Benzyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII)
Směs benzyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V, 0,22 g, 0,74 mmol), 3-methoxybenzylaminu (VI, 0,13 g, 0,92 • * ··
231 mmol) a ethanolu (2 ml) se míchá při refluxu 2,3 hodiny a potom se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (silikagel; methanol - dichlormethan hydroxid amonný, 4:96:stopy) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS m/z při (m + H)+= 435,2.
Příklad 583
Benzyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(terc.butylkarbamoyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (XXXIV)
Směs benzyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propylkarbamátu (VII, příklad 582, 9,00 g, 21,0 mmol), di-terč.butyldikarbonátu (5,00 g, 23 mmol), monohydrátu uhličitanu sodného (3,12 g, 25 mmol), THF (200 ml) a vody (100 ml) se míchá při 20 až 25 °C 2 hodiny. THF se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se potom promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Kolonová chromatografie (silikagel; methanol dichlormethan, 1:99) poskytne sloučeninu uvedené v názvu, NMR (300 MHz, CDC13) S 7,26, 6, 79, 5,00, 4,42, 3,89, 3,78, 3,44, 3,28, 2,91, 1,49; MS (ESI+) pro C3iH38N2O6 m/z (M+H)+ = 535,3.
Příklad 584 terč.Butyl-(2R, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl) karbamát (XXXV)
Suspenze benzyl(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(terc.butylkarbamoyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (XXXIV, příklad 583, 10,2 g, 18,6 mmol) a palladia na uhlíku (5%, 1,00 g) v ethanolu (100 ml) se třepe v hydrogenačním zařízení pod vodíkem (345 kPa) 2 hodiny. Potom se směs přefiltruje přes křemelinu a zkoncentruje. Koncentrát se chromatografuje (silikagel; methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, NMR (CDC13) δ 1,50, 2,46, 2,92, * ···
232 ...........
3,04, 3,42, 3,52, 3,72, 3,82, 4,49, 6,83, 7,19 a 7,28; MS (ESI + j pro C23H32N2O4 m/z (M+H)+ = 401,3.
Příklad 585 terč.Butyl-(2R,3S)-3-({3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát (XXXVI)
K směsi 3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (IX/XXXII, příprava 7, 0,086 g, 0,314 mmol) a terč.butyl-(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxytenzyl·)karbamátu (XXXV, příklad 584, 0,126 g, 0,314 mmol) v dichlormethanu (0,3 ml) se přidá diethylkyanofosfonát (0,062 g, 0,330 mmol) a triethylamin (0,032 g, 0,316 mmol). Směs se míchá při 20 až 25 °C 65 hodin a potom rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje (silikagel, 20 ml; methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku několika smíchaných frakcí, které se spojí a znovu chromatografuji (silikagel; aceton - hexan, 20:80) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu,
MS (ESI+) pro C38H48N4O6 m/z 657, 6 (M + H)+ = 657,6; (M+Na) = 679,5 a (M-C4H9O2) = 557,5.
Příklad 586
N1-] (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid (X)
Směs terč.butyl-(2R,3S)-3-({3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl ) karbamátu (XXXVI, příklad 585, 0,080 g, 0,122 mmol), dichlormethanu (1 ml) a methanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) se míchá 8 hodin a potom se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku. Několik kapek methanolu a potom etheru poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, ····
MS (ESI4) pro C33H40N4O4 m/z (M+H)+ - 557,5
Příklad 587
Ν1-] (1Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid (X)
K směsi 3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (IX, příprava 6, 0,18 g, 0,616 mmol) v suchém DMF (16 ml) se přidá EDC (0,182 g, 0,9 mmol), HOBT (0,127 g, 0,9 mmol), triethylamin (0,062 g, 0,616 mol) a (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol (VIII, příklad 175, 0,185 g, 0, 616 mmol). Směs se míchá při 20 až 25 °C 3 dny. Směs se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Fáze se oddělí a organická fáze se promyje třikrát vodou. Organická fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Kolonová chromatografie (silikagel, 75 ml; methanol - methylenchlorid, 10:90) poskytne sloučeniny uvedené v názvu, IR (difúzní činitel odrazu) 3306,
3301, 3270, 2962, 1676, 1667, 1663, 1645, 1638, 1627, 1615,
1550, 1537, 1450 a 1439 cm'1; NMR (CDC13) δ 0,645, 0,968, 1,20,
1,43, 1,67, 2,8, 2,97, 3,38, 3,47, 3,73, 3,87, 4,31, 6, 78,
6, 91, 7,23, 7,72, 7,87, 8,22 a 8,43.
Příklad 588
1-terč.Butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{3-jodbenzyl)amino]propylkarbamát (VII) terč.Butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát (V, příklad 3, 1,75 g, 5,8 mmol) se smíchá s isopropylalkoholem (30 ml). Reakční baňka se naplní 3-jodbenzylaminem (VI). Reakční směs se zahřívá za refluxu 45 minut, analýza HPLC naznačí úplné vymizení epoxidu (V).
Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezí ethylacetát (150 ml) a vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (3%, 35 ml). Organická fáze se oddělí a promyje
234 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (3%, 20 ml), roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Zkoncentrování za sníženého tlaku poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, Μ + H = 535.
Příklad 589 l-9H-Fluoren-9-ylmethyl-(2R,3S)-3-(3-terč.butyloxykarbonyl)amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl-(3'-jodbenzyl)karbamát-hydrochlorid (XXXIV)
1-terč.Butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propylkarbamát (VII, příklad 588, 2,5 g, 4,7 mmol) a triethylamin (0,72 ml, 5,1 mmol) v THF (10 ml) se smíchají. Reakční směs se ochladí na 0 °C a zpracuje s FM0C-C1 (1,2 g, 4,7 mmol) v THF (2 ml) pomocí přídavné nálevky. Po 15 minutách HPLC naznačí úplné vymizení výchozí látky. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu draselného, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem sodným. Zkoncentrování za sníženého tlaku poskytne surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií, elucí směsí ethylacetát - hexan (20:80) a potom ethylacetátem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, Μ + H = 757.
Příklad 590 l-9H-Fluoren-9-ylmethyl-(2R,3S)-3-amino-4-(3,5 difluorfenyl)-2-hydroxybutyl-(3-jodbenzyl)karbamát-hydrochlorid (XXXV) l-9H-Fluoren-9-ylmethyl-(2R,3S)-3-(3-terč.butyloxykarbonyl)amino-4-(3,5difluorfenyl)-2-hydroxybutyl-(3'-jodbenzyl ) karbamát-hydrochlorid (XXXIV, příklad 589, 2,9 g) ve směsi kyseliny chlorovodíkové a dioxanu (4N, 10 ml). Směs se míchá 1 hodinu a potom pomalu vlije do rychle míchaného etheru
235 ··♦·
(200 ml). Produkt se přefiltruje a vysuší za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, Μ + H = 657.
Příklad 591
I-9H-Fluoren-9-ylmethyl-(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxy-3-[5-oxo-5-(1-piperidinyl)-pentanoyl]amino}butyl-(3-jodbenzyl) karbamát (XXXVI)
HOBt (81 mg, 0,6 mmol) a EDC (105 mg, 0,55 mmol) se přidají k l-karboxy-5-piperdinylglutaramidu (IX, 100 mg, 0,5 mmol) v DMF (2 ml). Kyselina se aktivuje 60 minut a potom nechá reagovat s l-9H-fluoren-9-ylmethyl-(2R,3S)-3-amino-4- (3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl-(3-jodbenzyl)karbamáthydrochloridem (XXXV, příklad 590, 300 mg, 0,43 mmol) a NMM (0,19 ml, 1,72 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhiičitanu sodného. Organické fáze se promyjí vodným roztokem hydrogenuhiičitanu draselného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a nakonec zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Čištění mžikovou chromatografií směsí ethylacetát - hexan (50:50) a potom směsí methanol - ethylacetát (10:90) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, Μ + H = 838.
Příklad 592 l-N-{(1 Ξ,2R) -1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidínyl)pentanamid-trifluoracetát (X) l-N-{ (1 S, 2R)-1-( 3,5-Dif luorbenzyl) -2-hydroxy·-3-[ (3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-oxo-S-(1-piperidinyl)pentanamid-trífluorocetát (XXXVI, příklad 591, 240 mg, 0,29 mmol) se rozpustí v diethylaminu (10%, 9 ml) v methylenchloridu.
Reakční směs se míchá při 20 až 25 °C přes noc. Ráno se
236 « · ♦ ·
reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v methylenchloridu a čistí preparatívní HPLC s obrácenými fázemi. Vhodné frakce se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, Μ + H - 614.
Příklad 593
5-(Aminosulfonyl)-Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N-dipropylisoftaiamid (X)
0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N, N1,N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HATU, 0,0928 g, 0,244 mmol) se přidá k směsi 3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (XXXIX, příprava 13, 0,0800 g, 0,244 mmol) a (2R,3Ξ)-3-amino-1-[ (3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, příklad 175, 0,0732 g, 0,244 mmol) v suchém DMF (3 ml). Směs se míchá 18 hodin při 20 až 25 °C a potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Koncentrát se podrobí kolonové chromatografii (silikagel; methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI + ) pro C32H42N<]O6S m/z (M+H)+ = 611,5; HRMS (FAB) vypočteno pro C32H42N4O6S +Hi = 611,2903, nalezeno = 611,2904.
Příklad 594
N1-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl }-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfony1)isoftaiamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 593 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-[(dipropylamino)karbonyl ]-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)benzoové kyseliny (XXXIX, příprava 15) se získá sloučenina uvedená v názvu, ES (ESI+)
237 pro C3ĚH4aN4OsS m/z (M+H)+ = 665,6; HRMS (FAB) vypočteno pro C36H48N4O&S +Hi = 665,3372, nalezeno = 665,3393.
Příklad 595
N1- {(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (methylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 593 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-[(methylamino)sulfonyl]benzoové kyseliny (XXXIX, příprava 17) se získá sloučenina uvedená v názvu,
MS (ESI + ) pro C33H44N4O6S m/z (M+H)+ = 625, 5.
Příklad 596
N1-{(1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl } - 5- [ (dimethyl amino) sulfonyl] -N3, N3-dipropyl i sof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 593 a provedením nepodstatných změn, avšak za použiti 3-[(dimethylamino)sulfonyl] -5- [ (dipropylamino) karbonyl] benzoové kyseliny (XXXIX, příprava 19) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (ESI+) pro C34H46N4O6S m/z (M+H)+ = 639,5.
Příklady 597 až 619
Podle obecného postupu z příkladů 589 až 592, avšak vycházeje z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, příklad 175) a za použití amidotvorného činidla (IX) kolony A se získá substituovaný amin (X) kolony
B.
• · · ·
238
Př . Kolona A Amidotvorné činidlo (IX) Kolona B Substituovaný amin (X MS údaj e M + H
597 2-methyl-3-(methylsulfo- nyl)propanová kyselina N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }~2-methyl-3-(methylsulfonyl )propanamid-hydrochlorid 449
598 3-(methylsulfonyl)propanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]pro- pyl}-3-(methylsulfonyl) propanamid-hydrochlorid 435
599 hydrochlorid 2-amino- -1,3-thiazol-4-karboxy- lové kyseliny 2-amino-N-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-l,3-thiazol- -4-karboxamid- dihydrochlorid 427
600 5-(methylsulfonyl)- pentanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- -propyl}-5-(methylsulfonyl)- pentanamid-hydrochlorid 463
601 4-anilino-4-oxobutanová kyselina N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-N4-fenylsukcinamid- hydrochlorid 476
602 (2R)-4-amino-2,3,3-tri- methyl-4-oxobutanová kyselina (3R)-N4-{ (1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propyl}-2,2,3-trimethyl- butandiamid-hydrochlorid 442
603 3-(dipropylamino)sulfonyl ]propanová kyselina N-{(1S,2R)-l~benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl} — 3— ((dipropylamino)- sulfonyl]propanamid- hydrochlorid 520
239
J Př . 1 τ -- - Kolona A Amidotvorné činidlo (IX) Kolona B Substituovaný amin (X ΜΞ údaje M + H
604 5-(dipropylamino)-5-oxo- pentanová kyselina N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid-hydrochlorid 498
605 4-OXO-4-(1-piperidinyl) - butanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl]-4-OXO-4-(1- piperidinyl)-butanamid- hydrochlorid 468
606 4-(dipropylamino)-4-oxo- butanová kyselina N~1—{ (1S, 2R) -l-benzyl-2-h.ydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N4, N4-dipropyl- sukcinamid-hydrochlorid 484
607 5-oxo-S-(1-piperidinyl)- pentanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-5-oxo-S-(1-piperidinyl) pentanamid-hydrochlorid 482
608 5-anilino-5-oxopentanová kyselina N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl ] -N5-fenylpentandiamid- hydrochlorid 490
609 3,3-dimethyl-4-oxo-4(pi- peridinyl)butanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-3,3-dimethyl-4-oxo-4- - (1-piperidinyl·)butanamid- hydrochlorid 496
• ·
240
Př . Kolona A Amidotvorné činidlo (IX) Kolona B Substituovaný amin (X MS úda j e M + H
610 4-(isopentylsulfonyl)- butanová kyselina N-{ (1Ξ, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-4-(isopentylsulfonyl)- butanamid-hydrochlorid 505
611 4-(dipropylamino)-2,2- -dimethyl-4-oxobutanová kyselina N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl}amino]- propyl} -2,2-dimethyl-N4, N4-di- propylsukcinamid-hydrochlorid 512
612 4-[(dipropylamino)sulfonyl] butanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl]-4-[(dipropylamino)- sulfonyl]butanamid-hydrochlorid 534
613 4-[(methylanilino)sulfonyl] butanová kyselina N-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl} -4- [(methylanilino)- sulfonyl]butanamid-hydrochlorid 540
614 3-[(methylanilino)sulfonyl ] propanová kyselina N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-3-[(methylanilino)- sulfonyl]propanamid 526
615 octová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- [ (3-methoxybenzyl)amino]- propyl}acetamid-hydrochlorid 343
616 3-(isopentylsulfonyl)- propanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3 - [ (3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-3-(isopentylsulfonyl)- propanamió-hydrochlorid 491
• ·
241
Př. Kolona A Amidotvorné činidlo (IX) Kolona B Substituovaný amin (X MS údaje M + H
617 S-oxo-5-(1-piperidinyl)- pentanová kyselina N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodben- zyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1- -piperidinyl)pentanamid- trifluoracetát 614
618 S-oxo-5-(1-piperidinyl)- pentanová kyselina N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl)- -5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentan- amid-trifluoracetát 578
619 3-[(dipropylamino)- sulfonyl]propanová kyselina N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino) sulfonyl]propanamid 652
Příklad 620
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-5-ethyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid (X)
Diethylkyanofosfonát (0,132 ml, 0,870 mmol) se přidal ke směsi 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethylbenzoové kyseliny (IX, příprava 21, 0,200 g, 0,720 mmol), (2R, S)-3-amino-l-[(3methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, příklad 175, 0,216 mg, 0,720 mmol) a triethylaminu (0,121 ml, 0,870 mmol) v dichlormethanu (3 ml). Směs se míchala 1 hodinu při 20 až 25 °C. Dichlormethan se potom odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje.
Koncentrát se podrobí kolonové chromatografii (silikagel;
methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI+) pro C34H45N3O,! m/z (M+H)+- 560, 4; HOURMS (FAB)
242 vypočteno pro C34H45N3O4 + H = 560,3488, nalezeno = 560,3487.
Příklad 621
N1-{ (IS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-isobutyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
Podle obecného postupu přípravy 20 a 21 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití isobutylboronové kyseliny a podle obecného postupu z příkladu 620, avšak za použití 5-isobutylisoftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (ESI+) pro C3eH49N3O4 m/z (M+H)+ = 588, 6; HRMS (FAB) vypočteno pro C36H49N3O4 +HX = 588,3801, nalezeno = 588,3810.
Příklad 622
N1-] (IS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-terc.butyl-N3, N3-dipropylisof talamid
Podle obecného postupu přípravy 20 a 21 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terč.butylboronové kyseliny a podle obecného postupu z příkladu 620, avšak za použití terč,butylftalové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (ESI + ) pro C36H49N3O4 m/z (M+H)+ = 588,5;
HRMS (FAB) vypočteno pro C36H49N3O4 +HX = 588,3801, nalezeno = 588,3791.
Příklad 623
N1-{(IS,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 586 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(2R,3S)-3-({3-kya.no- 5- [ (propylamino) karbonyl] benzoyl3amino) -2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamátu (XXXVI) se získá sloučenina uvedená v názvu, Μ + H = 515,1.
Příklady 624 až 628
243
Podle obecného postupu z příkladu 587 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných činidel (IX), například přípravy 6 a 19, se získají titulní sloučeniny.
Příklad Substituovaný amin (X) Μ + H =
624 N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-di- propyl-1,3,5-benzentrikarboxamid 611,0
625 N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxy- benzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dimet hyl-N5, N5-di- propyl-1,3,5-benzentrikarboxamid 603,0
626 N1- [ (1S,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypro- pyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid 455,1
627 N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentyl- amino) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid 525,6
628 N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxy- benzyl) amino] propyl} -N3-propyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid 533, 1
Příklad 629
Ν- {(1Ξ,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl} -3-[butyryl(propyl)amino-5-methylbenzamid (X)
Podle postupu z příkladu 570 a provedením nepodstatných změn se diethylkyanofosfonát (0,0760 ml, 0,550 mmol) přidá ke směsi 3-[butyryl(propyl)amino]-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 0,120 g, 0,460 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, 0,137 g, 0,460 mmol) a triethylaminu (0,0760 ml, 0,550 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při 20 až 25 °C. Dichlormethan se potom odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická se oddělí, promyje nasyceným
244 roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Koncentrát se podrobí kolonové chromatografii (silikagel; methanol - dichlormethan, 5:95) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,09, 4,15, 3,80, 3, 79, 3, 60, 3,02, 2,84, 2,36, 1,94, 1,56, 1,49, 0,87 a 0,81; MS (ESI + ) pro C33H43N3O4 m/z (M+H)+ = 546, 3; HRMS (FAB) vypočteno pro C33H43N3O4+H = 546, 3331, nalezeno =
546,3331.
Příklad 630
N-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 539 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (difúzní činitel odrazu) 3330, 3314, 2960, 2952, 2931, 2873, 1621, 1599, 1525, 1499, 1467, 1353, 1283, 1253 a 786 cm’1.
Příklad 631
N-(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl } -1-propyl-l H-indol-6-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 539 a provedením nepodstatných změn se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (difúzní činitel odrazu) 3289, 1627, 1621, 1595, 1531, 1525, 1520, 1507, 1466, 1458, 1450, 1349, 1317, 1252 a 1117 cm’1.
Příklady 633 až 708
Podle obecných postupu, ze schématu A a rovněž příprav 1 až 13 a příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získají substituované aminy (X) příkladů 633 až 708.
245
Př. Substituovaný amin (X) MH+ =
633 Nr-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4- -dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid 580
634 N1-[(1S, 2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1- - (3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 567
635 N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propylJoktanamid 559
636 N3-[(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-({1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl} amino) propyl ] -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid 635
637 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-((1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 648
638 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl·)-2-hydro- xy-3-{[(IR, 2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-1-yl]aminojpropyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid 594
639 N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR) - -2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino]-2-hydroxypropyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 578
640 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methylbenzamid 551
641 N1-(1S,2R)-1-(3-dífluorbenzyl)-2-hydro- xy-3- (lH-isoindol-3-ylamino)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 577
642 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[(IR,2S,5R)-2-isopropyl-5- 600
• ·
246
Př. Substituovaný amin (X) MH+ =
methylcyklohexyl]aminojpropyl)-5-methyl-NJ,NJ-dipropyl·isoftalamid
643 N^ř^-diallyl-S-chlor-í (1S,2R) -1-(3, 5-di- fluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino]propyl}isoftalamid 597
644 5-chlor-N1-} (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2- -hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl }-N3,N3-bis (2-methoxyethyl) isoftalamid 633
645 N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- - 3 - [ (1 - f enylcyklopentyl) amino ] propyl} -N5, N5dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid 593
646 Ν3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl ) amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 580
647 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(di- methylamino) benzyl] amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 595
648 Νχ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5- -dimet hy 1 - 2 - f uryl) methyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 570
649 N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[(1—fenylcyklopentyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 606
650 N1-[(1S, 2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-di- fluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 502
651 N3-[(lS,2R)-3-[(cyklopropylmethyl)amino]-1- -(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 516
652 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy- -3- [ (3-jodbenzyl) aminojpropyl }-N5,N5-dipropylpentandiamid 630
653 N3-{(1S,2R) - I-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-fu- rylmethyl) amino] -2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5- 529
• 4 · · * ♦
247
Př. Substituovaný amin (X) MH+ -
pyridindikarboxamid
654 N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl) amino]propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 546
655 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difiuorobenzyl)-2-hydroxy- -3- [ (1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid 565
656 N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propylJ-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 573
657 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (3-methyl-2-furyl)methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 556
658 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 546
659 5-chlor-Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2- -hydroxy-3- [ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl}-N3,N3-di (2-propinyl) isoftalamid 593
660 Nx-{(1S,2R)-1-(3,5—difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[ (3-isopropenylbenzyl) amino]propylJ-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 592
661 N1-{(IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[(2-propoxyethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyli softalamid 548
662 N1-[(IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-(hexyl- amino) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 546
663 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl) benzamid 633
664 methyl-4-(([(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2- 610
« ·
248
př. Substituovaný amin (X) MH+ =
hydroxybutyl]amino}methyl)benzoát
6 65 N1-! (lS,2R)-l-(3, 5-dif luorben2yl) -2-hydro- xy-3- [(2-methoxyethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 520
666 N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3- [ (5-isoxazolylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-NJ, N3-dipropylisof talamid 543
667 (IR, 2R) -Nx-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) - -2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl)amino]propylJ-N2,N2-dipropyl-l, 2-cyklopropanedikarboxamid 628
668 N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]amino Jpropyl) -N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindi karboxamid 533
669 N1— {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3- [ (2-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 582
670 N1-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 594
671 4-(butyrylamino)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)ami no]propyl}ben z ami d 622
672 N1-[(1S, 2R)-3-[ (3-amino-S-oxopropyl) amino] -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 533
673 N3- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-di- fluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid 555
674 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3- [(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 688
675 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3- [(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5- 572
249 • ·♦ · * «« * ·*· » · « * * · · * ·· ·♦
Př. Substituovaný amin (X) MH* =
methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
676 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[<3- -ethinylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 576
677 N'l- ( (IS, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydro- xy-3-{[(2-methyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 573
678 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2- -ethyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 587
679 N1-((IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (3R) -2-oxoazepanyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid 573
680 N1-[(1S,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N , N -dipropylisoftalamid 516
681 N1-[(IS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluor- benzyl) -2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 528
682 N1-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3,N3-dipropylisof talamid 590
683 N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-he- xinylamino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 542
684 N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-{[(5-methyl-2-furyl)methyl]amino)propyl) -N5, Ns-dipropyl-3t5-pyridindikarboxamid 543
685 N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3- [ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl}-N5, N5-dipr opy lpent andiamid 532
686 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1- -(2-furyl)-1-methylethyl]amino)-2-hydroxypropyl ) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 570
687 N1-((IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-([(3- 599
250 • ·· ·» · · • * · • · · • · * ··« · · • · ···
Λ · • · · » « • · · ·· ·· ·» ··
Př. Substituovaný amin (X) Mh' =
-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methy1 -Ν3, N3-dipropyl i sof talamid
688 N1-((1S, 2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -{ [(2-isobutyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]aminoJpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 615
689 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino) sulfonyl]propanamid 554
690 Nx-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenyl- ethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid 516
691 N1- { (1S, 2R) -l-benzyl-3-{[2- (2-chlorfenyl)ethyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid 551
692 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(2-oxo-l- -pyrrolidinyl) propyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid 537
693 Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmethyl)- amino] -2-hydroxypropyl J -N3, N3-dipropylisoftalamid 508
694 N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2- - hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisof talamid 452
695 N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-aze- panyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid 523
696 N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-3-(butylsulfonyl)benzamid 531
697 N1- [ (IS, 2R) -l-benzyl-3- {(2- [ (2-ethylhexyl) oxy] - ethyl) amino) -2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid 568
698 N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS, 2R) -2- -hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid 544
699 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxy- f enyl) ethyl ] amino ] propyl) -N3, N3- 532
251
Př. Substituovaný amin(X) MH+ =
-dipropylisoftalamid
700 Nx-[ (1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylisoftalamid 508
701 N1-] (1S, 2R) -l-benzyl-3-[ ([1,1' -bifenyl]-2-ylmethyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid 578
702 N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid 520
703 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-(dimethylamino) benzamid 484
704 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-1-naftamid 491
705 N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[({5-[(dimethyl- amino) methyl] -2-furyl} methyl) sulfanyl] ethyl}amino) -2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid 609
706 Ν1-[(1Ξ, 2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-chlor-6-fluor- benzyl) sulfanyl]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl isof talamid 615
707 N1-[(1S,2R)-3-[([1,1 -bifenyl]-4-ylmethyl)- amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 628
708 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1- -naftylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 588
Příklady 709-737
Podle obecného postupu ze schématu D a příkladů 165 až 169 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získají substituované aminy (X) příkladů 709 až 737,
252
Př. Substituovaný amin(X) MH+ =
709 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3- [ (lH-imidazol-5-ylmethyl)amino]propylJ-5-methyl-N3)N3-dipropy li sof talamid 54 2
710 N1-((13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (2-fenyl-lH-imidazol-5-yl)methylJamino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 618
711 Ni-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (l-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyl]amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 556
712 ^-(13,21¾) -3- { [ (2-butyl-4-chlor-lH-imida- zol-5-yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 633
713 N1-[(lS,2R)-3-{[(6-chlorimidazo[2,1-b] - •[1,3] thiazol-5-yl)methyl]amino}-l- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 633
714 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy- 3- { [(l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl ] ami no} propyl) - 5 -methy 1 -N3, N3-dipropy 1 isoftalamid 606
715 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy- 3- { [(2-hydroxy-l-nafthyl)methyl]amino}propyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid 618
716 N1-((IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-{ [ (4-oxo-4H-chouromen-3-yl)methyl]aminoJpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 620
717 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1,5- -dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof t alami d 662
718 N1-[(IS, 2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)- -2-pyridinyl]methyl}amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid 624
719 [ 5— ({[(2R,33)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- -[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl Jamino) -2- 614
Př. Substituovaný amin (X) Mtr -
hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacetát
720 N1-[(IS,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)- amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 592
721 methyl-4-({[(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfényl)-3-{{3-[(dipropylamino)karbonyl)-5-methylbenzoyl}amino) -2-hydroxybutyl]amino]methyl) -l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát 613
722 N1-[{IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-({[1-(fenylsulfonyl)-lH-pyrrol-2-yl]methyl}aminojpropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 681
723 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{ [ (l-metbyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]arnino Jpropyl) -5-methyl-N3, N-dipropylisoftalamid 555
724 N1-[(1S,2R)-3-{[(4-chlor-l-methyl-lH-pyrazol-3- -yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 591
725 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluor)benzyl)-3- ~~ -{ [ (3, 5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl) methyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 64 6
726 N1-[(lS,2R)-3-{[(5-chlor-3-methyl-l-fenyl- -lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino]-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 667
727 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino Jpropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 618
728 N1-[(IS, 2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]- aminoJ-l-(3,5-difluorbenzyl·)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 593
729 Ν1-((1Ξ,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenoxy-2-thienyl)methyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 650
54
Př. Substituovaný amin (X) MH+ =
730 N1-](1S,2R)-1-(3, 5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-chínolinylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 603
731 N1-] (1S, 2R) -1- (355-difluorbenzyl) -2-hydroxy - -3-[(2-chinolinylmethyI)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 603
732 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-{[ (l-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 605
733 Νχ-[(1S,2R)-3-í[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)- methyl]amino]-l- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 681
734 N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -{ [ (l-methyl-lH-indol-3-yl)methyl]- aminojpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid 605
735 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy- -3-[({1-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-lH-indol-3-yl lmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid 745
736 N1- [ (1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid 598
737 methyl-3-({[(2R,3Ξ)-4-(3, 5-difluorfenyl)-3-({3- [ (dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl} amino) -2-hydroxybutyl]aminolmethyl) -lH-indol-6-karboxylát 649
255
Příklad 738
3-[({1S,2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiethylfosfát (X)
Podle obecného postupu ze schématu L a příkladu 620 a provedením nepodstatných změn se získají sloučeniny uvedené v názvu, HRMS (FAB) - 712,3749.
Příklad 739
Nx-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- (kyanomethyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid (X)
Stupeň 1
Směs diethyl-1,3,5-benzentrikarboxylátu (5,2 g) a boranmethylsulfidového komplexu (6,1 g) se míchá v THF (150 mi) při 20 až 25 °C přes noc. Směs se potom nechá reagovat s methanolem, zkoncentruje do sucha, a chromatografuje (silikagel) za vzniku diethyl-5-(hydroxymethyl)isoftalátu. Diethyl-5-(hydroxymethyl) isoftalát (3,4 g) se hydrolyzuje v ethanolu a vodě s monohydrátem hydroxidu lithného (0,57 g) při 20 až 25 °C 3,5 hodiny a rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se voda (100 ml) a směs se okyselí na pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku 3-(ethoxykarbonyl)-5-(hydroxymethyl)benzoové kyseliny, MS s vysokou rozlišitelností MH+= 225,0769. 3-(Ethoxykarbonyl) -5- (hydroxymethyl) benzoová kyselina (2,3 g), EDC (3,0 g), 1-HOBT (2,1 g), diisopropylethylamin (2,7 ml), dipropylamin (2,8 ml) a DMF (50 ml) se míchají při 20 až 25 °C přes noc. Směs se potom rozdělí mezi ethylacetát, vodu a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografie (silikagel) poskytne ethyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(hydroxymethyl)benzoát, NMR (CDC13) δ 0,77, 1,0,
256
1,4, 1,6, 1,7, 3,2, 3,5, 4,4, 4,8, 7,6, 8,0 a 8,1.
Stupeň 2
Směs ethyl 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(hydroxymethyl)benzoátu (1,5 g) a bromidu fosforitého (0,95 ml) se míchá v dichlormethanu (10 ml) a zahřívá při 50 °C 4 hodiny a potom ochladí a rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vysuší nad síranem hořečnatým do sucha za vzniku ethyl-3-(brommethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu, MS s vysokou rozlišitelností MH+ = 370,1020. Ethyl-3-(brommethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (1,4 g) a kyanid sodný (0,2 g) se míchá v suchém DMSO (25 ml) při 20 až 25 °C 3,5 hodiny a směs se potom rozdělí mezi ethylacetát, vodu a nasycený roztok chloridu sodného. Organická vrstva se oddělí a vysuší nad síranem hořečnatým do sucha za sníženého tlaku za vzniku ethyl-3-(kyanomethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu. Ethyl-3-(kyanomethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (0,6 g) se hydrolyzuje monohydrátem hydroxidu lithného (0,1 g) v ethanolu a vodě při 20 až 25 °C přes noc a potom se přidá k vodě (50 ml). pH se nastaví na 4 za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se rozdělí mezi ethylacetát, vodu a nasycený roztok chloridu sodného.
Organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem hořečnatým a do sucha za sníženého tlaku za vzniku 3-(kyanomethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny, MS M+H = 287,2.
Stupeň 3
Směs 3-(kyanomethyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (IX, 0,13 g), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, 0,14 g), HATU (0,17 g) a dichlormethanu (10 ml) se míchá při 40 °C přes noc. Po ochlazení se směs promyje vodu a organická fáze se oddělí a vysuší nad síranem hořečnatým do sucha za sníženého tlaku.
257
Chromatografie (silikagel) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, Μ + H = 571,2.
Příklad 740
N1- {(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amíno]propyl}-5-(hydroxymethyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle postupu ze schématu P a příkladu 739 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(hydroxymethyl)benzoové kyseliny (IX) a (2R,3S)-3-amino-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII) se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS (FAB) = 615,3571.
Příklad 741
Ν1-{(1Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3,N3-dipropyiisoftalamid (X)
Stupeň 1:
Směs methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, 200 mg, 0,58 mmol), PdCl2 (Ph3P)2 (16 mg, 0,03 mol %) a jodidu měďného (6 mg, 0,05 mol %) v triethylaminu (1,2 ml) se zahřívá za refluxu. Přidá se (trimethylsilyl)acetylen (100 μΐ, 0,7 mmol) a směs míchá 3 hodiny, ochladí na 20 až 25 °C, zředí vodou (20 ml) a extrahuje chlorformem (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší nad síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoátu (XXXII, 185,5 mg), NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7, 95, 7,75, 7,43, 3,74, 3,25, 2, 95, 1, 49, 1,34, 0,79, 0,56 a 0, 06.
Stupeň 2:
K míchané směsi chráněného methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoátu (XXXII, stupeň 1, 185,3 mg, 0,49 mmol) v methanolu (2,5 ml) se přidá a směs hydroxidu
258 draselného (2,9 ml 1M směsi ve vodě, 2,9 mmol}. Reakční směs se míchá 4 hodiny, zředí chlorformem (40 ml), fáze se oddělí a organická fáze se zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-[ (dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoové kyseliny, NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,22, 8,05, 7,71, 3,48, 3,17, 3,16, 1,71, 1,55, 1,00 a 0,78.
Stupeň 3:
K míchané směsi 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoové kyseliny (70 mg, 0,24 mmol) v DMF (2.5 ml) se přidá (2R,3S)-3amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochlorid (VIII, 81 mg, 0,24 mmol), HOBt (36 mg, 0,26 mmol) a diisopropylethylamín (170 μΐ, 0,96 mmol). K této reakční směsi se přidá EDC (51 mg, 0,26 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem (30 ml), promyje vodou (3 x 50 ml), kyselinou chlorovodíkovou (IN, 30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku, čištění mžikovou chromatografií (silikagel, ethylacetát k methanol:chlorform, 1:10) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (KBr): 3276, 2956, 2921, 1610, 1450 a 1264 cm-1; ESIMS (m/z) [M+H]+ = 556.
Příklad 742
Nx-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylísoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 741 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití propinu místo (trimethylsilyl) acetylenu a za použití (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII) místo (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol259
dihydrochloridu (VIII) se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR): 3305, 2930, 2872, 1613 a 1537 cm1 ; ESI-MS (m/z) [M+H]+ = 666.
Příklad 743
N1- ( (1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X) Stupeň 1:
Směs terc.butyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V, 2,3 g, 8,7 mmol) a 3-(trifluormethyl)benzylaminu (VI,
1,9 ml, 13,1 mmol) v 2-propanolu (70 ml) se zahřívá za refluxu 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}propylkarbamátu (VII, 3,1 g) ve formě pevné látky, ESI-MS (m/z} [Μ + H]+ = 439.
Stupeň 2:
Směs terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3- (trifluormethyl) benzyl] amino} propylkarbamátu (VII, stupeň 1, 2,5 g, 5,7 mmol) a kyseliny chlorovodíkové (29 ml 4,0M směsi v dioxanu, 114 mmol) se míchá při 20 až 25 °C. Vytvoří se sraženina a shromáždí se filtrací, promyje etherem vysuší za sníženého tlaku za vzniku (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[3-triluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol-ihydrochloridu(VIII, 2,3 g), ESI-MS (m/z)[M +]+ = 339.
Stupeň 3:
Směs 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-ethinylbenzoové kyseliny (IX, 231 mg, 0,8 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{ [3- (trifluormethyl) benzyl ] amino} -2-butanol-d.i hydrochloridu (VIII, stupeň 2, 493,5 mg, 1,2 mmol) HOBt (162 mg, 1,2 mmol) a diisopropylethylaminu (832 μΐ, 4,8 mmol) se míchá v
• « ···· • · · • ft * • · · * · · · • · ·· methylenchloridu (4 ml} 15 minut. Přidá se EDC (206 mg, 1,2 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1N, 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografii (silikagel, 100% ethylacetát k methanol:chlorform, 1:9) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (ATR):
3302, 2963, 2932 a 1615 cm'1; MS (m/z) [M + H] + = 549.
Příklad 744
N1- { (1S, 2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 744 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití hydrochloridové soli
3-jodbenzylaminu (VI) se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR) 3295, 2960, 2927 a 1616 cm1, APCI-MS (m/z) [M + H] + =
652 .
Příklad 745
N1-{(1 Ξ,2R)-i-Benzyl-3-((3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl·} -5-ethinyl-N3, N3-dipropy li sof talamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 744 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-fluorbenzylaminu (VI) se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR): 3217, 2961,
2918 a 1615 cm1; APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 544.
Příklad 746
N1- {(lS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl }-N3, N3-dipr opy 1.-5-(8-Chino1inyl)isoftalamid (X)
Stupeň 1 ···· « ·· ·· * · • · · • « · · • · · · « • · · * • · « · ' · · · · · * · ·· · · ··
Směs methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XLVIII, 200 mg, 0,58 mmol), 8-chínolinboronové kyseliny (200,6 mg, 1,2 mmol), uhličitanu sodného (870 μΐ 2M směsi ve vodě, 1,74 mmol) v toluenu (6 ml) se odplyní za sníženého tlaku během 15 minut a odvzdušní argonem. Přidá se palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (139 mg, 0,12 mmol) a reakční směs se odplyní za sníženého tlaku během 15 minut a odvzdušní argonem, Reakční směs se zahřívá za refluxu přes noc, ochladí na 20 až 25 “C a zředí chlorformem. Organická fáze se oddělí a promyje vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silicagel, ethylacetát - hexany, 1,3:1) poskytne methyl-3-[(dipropylamino) karbonyl ] -5- ( 8-chinolinyl ) benzoát (XLIX, 176 mg), NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,91, 8,42, 8,21, 8, 09, 7,95, 7,86, 7,77, 7,64, 3, 94, 3, 49, 3,34, 1, 64, 0, 99 a 0,84.
Stupeň 2:
Ke směsi methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(8-chinolinyl ) benzoátu (XLIX, stupeň 1, 175,5 mg, 0,45 mmol) v methanolu (2 ml) se přidá hydroxid lithný (32,3 mg, 1,4 mmol) a voda (500 μΐ). Po míchání přes noc se reakční směs rozdělí mezi ethylacetát (10 ml) a vodu (10 ml). Vodná fáze se oddělí a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (IN) a extrahuje chlorformem (3 x 40 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-[(dipropylamino)karbonyl] -5-(8-chinolinyl}benzoové kyseliny (IX-L, 130 mg), NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8, 84, 8,39, 8,35, 8,05, 7,96, 7,90, 7,87, 7,79, 7,68, 3,50, 3,37, 1,76-1,61, 0,99 a 0,84.
Stupeň 3:
262
Směs 3- [ (dipropylamino)karbonyl]-5-(8-chinolinyl)benzoové kyseliny (IX-L, stupeň 2, 130 mg, 0,35 mmol), (2R,3S)-3-amino-1- [ ( 3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (Vlil, 117 mg, 0,35 mmol), HOBt (70 mg, 0,52 mmol) a diisopropylethylaminu (241 μΐ, 1,4 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se míchá 15 minut. Přidá se EDC (89 mg, 0,52 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (IN, 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; methanol - chlorform, 1:9) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (NaCI): 3301, 2916, 2365 a 1613 cm-1; APCI MS (m/z) [M + H]+ = 659.
Příklad 747
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4 ' -methoxy-N5, N5-dipropyl [1,1' -bifenyl] -3,5-dikarboxamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
Směs 4-methoxyfenylboronové kyseliny (463 mg, 3,05 mmol), 3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoové kyseliny (XLVIII, 1,02 g, 3,05 mmol) a fosfátu draselného (1,29 g, 6,10 mmol) v 1,2-dimethoxyethanu (10 ml) a vodě (5 ml) se odplyní argonem během 15 minut. Přidá se bis trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (21 mg, 0,03 mmol) a reakční směs se znovu odplyní argonem a zahřívá při 85 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C a prochází přes vložku z křemeliny.
Filtrát se okyselí na pH = 4 kyselinou chlorovodíkovou (IN) a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodu a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší (síran horečnatý). Produkt se vyčistí mžikovou kolonovou
263 chromatografií (silikagel; ethylacetát - octová kyselina,
99:1) za vzniku 5-[ (dipropylamino)karbonyl]-4'-methoxy [ 1, 1 ' - bifenyl]-3-karboxylové kyseliny (IX-L, 667 mg), ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 356.
Stupeň 2:
Směs 5-[(dipropylamino)karbonyl]-4'-methoxy[1,1'-bifenyl] -3-karboxylové kyseliny (IX-L, stupeň 1, 316 mg, 0,89 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII, 332 mg, 0,89 mmol), HOBt (181 mg, 1,34 mmol) a N-methylmorfolinu (0,37 g, 3,56 mmol) v methylenchloridu (8 ml) a dimethylformamidu (2 ml) se míchá při 20 až 25 °C 15 minut. Přidá se EDC (257 mg, 1,34 mmol) a reakční směs se míchá 4,5 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (IN), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran hořečnatý) a zkoncentruje. Koncentrát se rozpustí v minimálním množství methanolu, zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (3 ml 1,0 M směsi v etheru, 3 mmol) a míchá 10 minut. Přidá se ještě ether za účelem vysrážení zbytku produktu. Sraženina se shromáždí filtrací a vysuší ve vakuové sušárně při 50 °C za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, t.t. = 205 až 209 °C; IR (ATR): 2964 a 1649 cm'1, APCIMS (m/z) [M + H]+ =638.
Příklad 748
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-díkarboxamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
Směs terc.butyl-(IS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl] ethylkarbamátu (V, 500 mg, 1,67 mmol) a 3-methoxybenzylaminu (VI, 0,34g, 2,51 mmol) v 2-propanolu (3 ml) se zahřívá
64 .1· *..* ·ϊ· ··· za refluxu přes noc, nachá vychladit na 20 až 25 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek krystaluje ze směsi ethylacetát - hexany a shromáždí se filtrací za vzniku terc.butyl-(1 S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (VII, 575 mg) ve formě pevné látky: ΕΞΙ-MS (m/z) : 437 [M + H]+.
Stupeň 2:
Směs terč.-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (VII, stupeň 1,
535 mg, 1,23 mmol) v methanolu (2 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (3,2 ml l,0M směsi v etheru, 3,2 mmol) a míchá při 20 až 25 °C 30 minut. Ether se přidává dokud se tvoří sraženina. Sraženinou se shromážděnou filtrací je (2R, 3S)-3- amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-dihydrochlorid (VIII).
Stupeň 3:
Směs 5-[(dipropylamino)karbonyl] [1,1'-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny (IX, 188 mg, 0,56 mmol), (2R, 3S)-3-amino-4- (3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanoldihydrochloridu (VIII, stupeň 2, 230 mg, 0,56 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) a N-methylmorfolinu (0, 23 g, 2,24 mmol) v methylenchloridu (6 ml) a dímethylformamidu (1 ml) se míchá při 20 až 25 °C 15 minut. Přidá se EDC (161 mg, 0,84 mmol) a reakční směs se míchá při 20 až 25 °C přes noc. Reakční směs se promyje vodu, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, t.t. 230 až 233 °C;IR (ATR): 2965, 1651, 1596 a 1267 cm'1; ΕΞΙ-MS (m/z) [M + H]+ = 644.
Příklad 749
265
Ν3-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl) -N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamidhydrochlorid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 748 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanoldihydrochloridu (VIII) místo (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl ) amino ] -2-butanol-dihydrochloridu (VIII) se získá sloučenina uvedená v názvu, t.t. = 214 až 219 °C; IR (KBr): 3227, 2961, 1632 a 1605 cm’1; ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 608.
Příklad 750
N3-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, Ns-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid (X)
Stupeň 1:
Baňka se naplní 1,1'-bis (difenylfosfino)ferrocendichlorpalladiovým 1: 1 komplexem (37 mg, 0,05 mmol), acetátem draselným (492 mg, 4.5 mmol) a bis (pinakolato)diboronem (408 mg, 1,6 mmol) a odplyní se za sníženého tlaku během 15 minut a odvzdušní argonem. K této směsi se přidá a směs methyl-3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, 500 mg, 1,5 mmol) v bezvodém dimethylsulfoxidu (9 ml) a reakční směs se míchá při 80 °C 4 hodiny. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C, zředí toluenem (50 ml), promyje vodou (3 x 150 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran hořečnatý) a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku methyl-3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-(4, 4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoátu, ESI-MS (m/z)[M + H]+ =390.
Stupeň 2:
Směs methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) benzoátu (stupeň 1, 534 mg,
266
1,4 mmol), 4-brombenzendimethylsulfonamidu (363 mg, 1,4 mmol) a uhličitanu sodného (2 ml 2M směsi ve vodě, 4,1 mmol) v toluenu (10 ml) se odplyní za sníženého tlaku během 15 minut a potom odvzdušní argonem. Přidá se palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (40 mg, 0,025 mmol) a reakční směs se odplyní za sníženého tlaku během 15 minut a potom odvzdušní argonem. Reakční směs se zahřívá za refluxu 4 hodiny, ochladí na 20 až 25 °C, přefiltruje přes vložku z křemeliny a síranu sodného a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát - hexany,
1:1) poskytne methyl-4'-[(dimethylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl][1,1’-bifenyl]-3-karboxylát (XXXVIII), ESIMS (m/z)[M + H]+ = 447.
Stupeň 3:
Směs methyl-4’-[(dimethylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino) karbonyl] [1, 1 ' -bifenyl] -3-karboxylátu (XXXVIII, stupeň 2, 555 mg, 1,24 mmol) v methanolu (6 ml) a hydroxidu sodném (2 ml 6,0M směsi ve vodě, 12 mmol) se míchá při 20 až 25 °C 4 hodiny. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (40 ml) a vodu (40 ml). Vodná fáze se okyselí na pH = 4 kyselinou chlorovodíkovou (IN), extrahuje etherem (3 x 100 ml) a spojené organická fáze se zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku methyl-4'-[(dimethylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl][1,1'-bifenyl]-3-karboxylové kyseliny (IX-XXXIX), NMR (300 MHz, CDC13) : 8 8,37, 8,12, 7,89, 7,80, 3,51, 3,22, 2,76, 1,74, 1,59, 1,02 a 0,79.
Stupeň 4:
Směs kyseliny (IX-XXXIX, stupeň 3, 150 mg, 0,35 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanoldihydrochloridu (VIII, 129 mg, 0,35 mmol) HOBt (47 mg, 0,35 mmol) a N-methylimorfolinu (122 μΐ, 1,1 mmol)se míchá v
- ~ —, · * » a » ’
Z C / · · · · · ···♦·· methylenchloridu (4 ml) 15 minut . Přidá se EDC (107 mg, 0,62 mmol) a reakční směs se míchá přes noc. Reakčni směs se zředí vodou a extrahuje methylenchlorídem (3 x 25 ml). Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (IN, 25 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného (25 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; 100% ethylacetát k methanol chloroform, 1:9) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (ATR): 2932, 2837 a 1593 cm1 ; APCI-ΜΞ (m/z) [M + H] + = 715.
Příklad 751
N3- { (1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} — 4 ' — [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 11 -bifenyl-3, 5-dikarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 750 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 2R,3S)-3-amino-l·-[ (3-jodbenzyl) amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochioridu (VIII) se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR): 3303, 2930, 2872 a 1614 cm1 ; APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 811.
Příklad 752
N1-(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-N3, N3-dipropy1-5-(3-thienyl)isoftalamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
K ledově chladné směsi methyl-3-amino-5-[(dipropylamino) karbonyl] benzoátu (XLVIII, 1,0 g, 3,60 mmol) ve vodném roztoku hydrogentetrafluorborátu (48% % hmotn. v H2O, 12,9 mmol) se po kapkách přidá chladná směs vodného roztoku dusitanu sodného (0,25 g, 3,60 mmol). Směs se míchá 10 minut a potom extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodu, vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za
268 sníženého tlaku za vzniku diazoniové soli, která se použije bez dalšího čištění, NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 9,26, 8,86, 8,71, 4,03, 3, 50, 3,22, 1,75, 1,60, 1,01 a 0,79,
Stupeň 2:
Ke směsi thiofen-3-boronové kyseliny (1,0 g, 7,82 mmol) v methanolu se po kapkách přidá koncentrovaná vodná směs hydrogendifluoridu draselného (2,01 g, 25,8 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se extrahuje acetonem a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku surového produktu, který se překrystaluje ze směsi acetonu a etheru za vzniku trifluor-(3-thienyl)borátu draselného, ESI-MS (m/z)[M + H]+ =151.
Stupeň 3:
Směs trifluor-(3-thienyl)borátu draselného (stupeň 2,
0,69 g, 1,82 mmol), diazoniové soli z (XLVIII, stupeň 1, 0,42 g, 2,19 mmol) a acetát olovnatého (0,02 g, 0,09 mmol) se ve tmě odvzdušní argonem během 15 minut. Přidá se dioxan (8 ml) a reakční směs se odplyní argonem a míchá při 20 až 25 °C přes noc. Reakční směs se zředí etherem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl] -5- ( 3-thienyl ) benzoátu (XLIX), který se čistí mžikovou chromatografií (silikagel; ethylacetát - hexany, 1:1), ESI-MS (m/z)[Μ + H]+ = 346.
Stupeň 4:
Směs methyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-thienyl)benzoátu (XLIX, stupeň 3, 0,31 g, 0,88 mmol) ve směsi THF methanol· - hydroxid sodný (3:1:1, 5 ml) se míchá při 40 °C 2 hodin. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se okyselí na pH = 4 a
269 extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuš! nad síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-thienyl)benzoové kyseliny (IX-L), ESI-MS (m/z) [M + H]+= 332.
Stupeň 5:
Směs 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-thienyl)benzoové kyseliny (IX-L, stupeň 4, 0,26 g, 0,79 mmol), (2R,3S)-3-amino-1-[ (3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII, 0,26 g, 0,71 mmol), HOBt (0,16 g, 1,18 mmol) a triethylaminu (0,44 ml, 3,15 mmol) v DMF (4 ml)se míchá při 20 až 25 °C 10 minut . Přidá se EDC (0,23 g, 1,18 mmol) a reakční směs se míchá 4 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Překrystalování (methylenchlorid - hexany,
1:1) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, t.t. = 199 až 201 °C; IR (KBr): 3278, 2961, 2874 a 2837 cm'1; ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 614.
Příklad 753
N-{(IR,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid (X)
Stupeň 1:
K ledově chladné míchané směsi oxalylchloridu (733 mg, 5,77 mmol) v^methylenchloridu (5 ml) se přidají 3 kapky dimethylformamidu. Po 10 minutách se přidá 3-(methoxykarbonyl)-5-methylbenzoová kyseliny (LXXIII, 560 mg, 2,89 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku chloridu kyseliny (LXXIV), který se použije bez dalšího čištěni.
70
Stupeň 2:
K míchané směsi halogenidu kyseliny (LXXIV, stupeň 1, 612 mg, 2,89 mmol) a bromidu měďného (415 mg, 2,89 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) s teplotou -78 °C se přidá butylmagnesiumchlorid (1,44 ml 2,0 M směsi v tetrahydrofuranu, 2,89 mmol). Reakční směs se zahřívá na 20 až 25 °C, uhasí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a zředí etherem. Organická fáze se oddělí, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; hexany - ethylacetáte, 6.5:1) poskytne methyl-3-methyl-5-pentanoylbenzoát (LXXVI), NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,43, 8,05, 3,96, 3,01, 1,77, 1,55 a 1,22.
Stupeň 3:
Směs methyl-3-methyl-5-pentanoylbenzoátu (LXXVI, stupeň 2, 133 mg, 0,605 mmol) v methanolu (1 ml) se míchá se směsí tetrahydrofuran - methanol - hydroxid sodný (2N) (3:1:1, 3 ml) 3 dny. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Vodná fáze se oddělí a okyselí kyselinou chlorovodíkovou (1 N) a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší (síran sodný), přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-methyl-5-pentanoylbenzoové kyseliny (IX LXXVII), NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,44, 8,03, 3,10, 2,33, 1,78, 1,64 a 1,34.
Stupeň 4:
Ke směsí 3-methyl-5-pentanoylbenzoové kyseliny (IXLXXVII, 112 mg, 0,589 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -1- [ ( 3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-dihydrochloridu (VIII, 239 mg, 0,589 mmol), HOBt (80 mg, 0,589 mmol) a N-methylmorfolinu (250 mg, 2,47 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se
271 přidá EDC (203 mg, 1,06 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol, 12:1) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (ATR): 3297, 2957, 1687 a 1628 cm'1, APCI-MS (m/z) [Μ + H]+ = 539.
Příklad 754
N1-(4-Hydroxybutyl)-N3-{ (IS)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid (X)
Stupeň 1:
Ke směsi methyl-(2S)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-(terč .butoxykarbonyl)aminopropanoátu (1,79 g, 4.65 mmol) ve směsi THF - methanol - voda (1:2:1, 16 ml) se přidá hydroxid lithný (340 mg, 13,9 mmol) a směs míchá při 20 až 25 °C 12 hodin.
Směs se ochladí citrónovou kyselinou (10%) . Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 15 mi). Spojené organicky extrakty se promyjí třikrát vodou, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku za vzniku (2Ξ) -3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]propanové kyseliny, která se použije bez čištění. K míchané směsí (2S)-3-[4-(benzyloxy) fenyl]-2-[(terč.butoxykarbonyl)amino]propanové kyseliny (10,0 g, 27,0 mmol) v THF (200 ml) s teplotou -78 °C se přidá NMM (3,20 ml, 29,0 mmol) a isobutylchlorformiát (3,8 ml, 29,0 mmol). Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se míchá 1 hodin a potom přefiltruje. Filtrát se udržue chladný a použije v dalším stupni. K ledově chladné, míchané směsi etheru (110 ml) a hydroxidu draselného (40%, 35 ml) se pomalu přidá l-methyl-3-nitro-l-nitroso272 guanidin (8,40 g, 57,0 mmol). Reakční směs se míchá, dokud se neukončí vývoj plynu. Organická fáze se oddělí a pomalu přidá k ledově chladné, míchané směsi filtrátu směsného anhydridu ze stupně 2. Po jednohodnovém míchání reakční směsi se směsí probublává dusík 10 minut. Výsledná směs se zkoncentruje za sníženého tlaku, zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje vodou (100 ml). Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku diazoketonu, který se použije bez čištění nebo charakterizace. K ledově chladné, míchané směsi diazoketonu v etheru (100 ml) se přidá kyselina bromovodíková (48%, 4 ml, 73 mmol). Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs míchá 30 minut a rozdělí mezi ether a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku terc.butyl-(1Ξ)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-brom-2-oxopropylkarbamátu (IV), který se použije bez dalšího čištění nebo charakterizace. K míchané směsi terc.butyl-(1S)-1-[4- (benzyloxy)benzyl]-3-brom-2-oxopropylkarbamátu (IV) v isopropanolu a THF (2:1, 150 ml) při -78 °C se pomalu přidá tetrahydroboritan sodný (1,15 g, 30,0 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut a potom se přidá voda (30 ml). Výsledná směs se zahřívá na 20 až 25 °C a zkoncentruje za sníženého tlaku ve vodní lázni s teplotou nepřekračující 30 °C. Surový zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku bromhydrinu ve formě pevné látky. K ledově chladné, míchané směsi bromhydrinu v ethanolu (150 ml) a ethylacetátu (100 ml) se přidá a hydroxid draselný (1 N) ethanolová směs (36 ml, 36 mmol). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se
3
míchá 30 minut. Výsledná směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií (silikagel; hexany - ethylacetát, 5:1) poskytne terc.butyl - (1Ξ)- [4- (benzyloxy) fyenyl] -1- [ (2S) -oxiranyl]ethylkarbamát (V, jako 8:1 směs diastereomerů), NMR (500 MHz,
CDC13) : 5 7,44-7,32, 7,14, 6, 93, 5,07, 4,45, 3, 61, 3,00-2,60 a 1,39.
Stupeň 2:
Směs 4-benzyloxybutyrové kyseliny (2,69 g, 13,8 mmol), propylaminu (0,82 g, 13,8 mmol), HOBt (2,05 g, 15,2 mmol), N-methylmorfolinu (1,68 g, 16,6 mmol) a EDC (2,91 g, 15,2 mmol) v DMF (6 ml) se míchá při 20 až 25 °C 18 hodin. Směs se zředí ethylacetátem (40 ml) a promyje vodou (10 ml), kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 10 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 4 (benzyloxy)-N-propylbutanamidu (2,59 g) , APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 236.
Stupeň 3:
K ledově chladné, míchané směsi 4-(benzyloxy)-N-propylbutanamidu (2,59 g, 11,0 mmol) v THF (8 ml) se přidá hydrid lithno-hlinitý (0,54 g, 14.3 mmol). Reakční směs se zahřívá při 40 až 50 °C 5 hodin. K ochlazené reakční směsi se přidá voda (0,5 ml), hydroxid sodný (2 N, 1,0 ml) a nasycený roztok chloridu sodného (0,5 ml) a potom se reakční směs zředí etherem (30 ml). Sraženina, která se vytvoří, se odfiltruje a etherová fáze se vysuší nad síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku N-[4-(benzyloxy)«· butyl]-N-propylaminu (2,41 g) , APCI-MS (m/z): 222 [M + H]+.
Stupeň 4:
Směs N-[4-(benzyloxy)butyl]-N-propylaminu (2,31 g, 10,44 mmol), 3-(ethoxykarbonyl)-5-methylbenzoové kyseliny (2,18 g, 10,44 mmol), HOBt (1,56 g, 11,49 mmol), N-methylmorfolinu (1,37 ml, 12,52 mmol) a EDC (2,20 g, 11,49 mmol) v DMF (12 ml) se míchá při 20 až 25 °C 18 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (80 ml) a promyje vodou (2 x 20 ml), kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 20 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií (silikagel; hexany - ethylacetát, 1:1) poskytne ethyl-3-{[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl } -5-methylbenzoát (1,79 g), NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 7,80, 7,64, 7,40, 7,38-7,16, 4,50-4,43, 4,34-4,29, 3,53-3,30, 3,203,06, 2,41-2,36, 1,70-1,40, 1,36-1,29, 0,94-0,84 a 0,82-0,72; APCI-MS (m/z)[M + H]+ = 412.
Stupeň 5:
Ke směsi ethyl-3-{[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl}-5-methylbenzoátu (1,75 g, 4,25 mmol) v THF - ethanol - voda (1:2:1, 30 ml) se přidá hydroxid lithný (0,31 g, 12,76 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom okyselí na pH = koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml), vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku 3-{[[4-(benzyloxy)butyl] (propyl)amino]karbonyl}-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 1,63 g), ESI-MS (m/z)[M + H]+ - 384.
Stupeň 6:
5
Směs terc.butyl-(1S)-2-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(2S)-oxiranyl ]ethylkarbamátu (V, 1,58 g, 4,28 mmol·) a 3-methoxybenzylaminu (VI, 825 μΐ, 6,42 mmol) v isopropylkoholu (45 ml) se zahřívá na 90 °C 4 hodiny. Po ochlazení na 20 až 25 °C se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol hydroxid amonný 98:1:1 až 95: : 4:1) poskytne terc.butyl-(lS,2R)l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl karbamát (VII, 1,97 g), NMR (300 MHz, MeOHd4) : δ 7,41-6, 79, 5, 05, 4,33-3,33, 3,74, 3,54, 3,03-2,46 a 1,29; ESI-MS (m/z) [M+H] + = 507.
Stupeň 7:
terč.Butyl-(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII, stupeň 6, 2,34 g, 4,62 mmol) v dioxanu (10 ml) se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (12 ml 4,0 M směsi v dioxanu, 48 mmol) během 2 hodin. Sraženina, která se vytvoří, se shromáždí filtrací, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku přes noc za vzniku (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-hydrochloridu (VIII), NMR (300 MHz, MeOH-d4) : δ 7,44-6,96, 5,05, 4,21, 3, 83, 3, 65) a 3,21-2,77; ESI MS (m/z [M + H]+ = 407.
Stupeň 8:
K ledově chladné, míchané směsi 3-{[[4-(benzyloxy)butyl ] (propyl) amino] karbonyl}-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 310 mg, 0,809 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[( 3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol-hydrochloridu (VIII, 359 mg, 0,809 mmol) a bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátu (415 mg, 0,890 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá diisopropylethylamin (285 μΐ, 1,62 mmol) po kapkách. Výsledná směs se míchá při 0 °C 30 minut a potom zahřívá na 20 až 25 °C. Po 4
276 hodinách se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje ethylacetátem (3 x 15 ml). Spojené organické fáze se vysuší nad síranem horečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku. Koncentrát se čistí mžikovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol - hydroxid amonný 96:3:0,5) za vzniku N1-{ (IS,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3 — -methoxybenzyl) amino] propyl} -N3- [4 - (benzyloxy) butyl ] -5-methyl-N3-propylisoftalamidu (X) NMR (300 MHz, aceton-de) : δ 7,996,74), 5,01 4,51-4,29, 4,36, 4,01, 3,80, 3,55-3,16, 2,98-2,82, 2,65-2,62, 2,36, 1,85-1,29, 1,01 a 0,68; ESI-ΜΞ (m/z) [M + H]+ = 772.
Stoupen 9:
Směs N1-](IS,2R)-1-[4-(benzyloxy}benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3-[4-(benzyloxy)butyl]-5-methyl-N3-propylisoftalamidu (X, 100 mg, 0,130 mmol) a palladia na uhlíku (10%, 100 mg) v absolutní ledové octové kyselině (5 ml) se třepe pod vodíkovou atmosférou při 241 kPa 5 hodin. Výsledná směs se přefiltruje přes křemelinu a promyje methanolem. Spojené filtráty se zkoncentrují za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčistí mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; gradient směsi dichlormethan - methanol - hydroxid amonný 97:3:0,05 až 93:7:0, 05) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu: NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,55-6,64, 4,19, 3,99-3,72, 3,63-3,36, 3,21-3,09, 2,79-2,69, 2,39, 1,90-1,40, 1,29 a 1,020,6; ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 592.
Přiklad 755
Nl-{ (IS,2R)-2-Hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-methy1-N3-propylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 754 a provedením
7 nepodstatných změn, avšak za použití 3-{[[3-(benzyloxy)propyl ] (propyl ) amino] karbonyl } -5-methylbenzoové kyseliny (IX) místo 3-[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl}-5-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, ESI-MS (m/z) [M+H]+ =578.
Příklad 756
N3-{(1S,2R)-2-Hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid (X)
Stupeň 1:
K míchané směsi 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 150 mg, 0,570 mmol), (2R,3S)-3-amino-4- [4- (benzyloxy) fenyl] -1- [ (3-m.etHoxybenzyl) amino] -2-butanolhydrochloridu (VIII, 274 mg, 0,571 mmol), N,N-diisopropylethylaminu (400 μΐ, 2,28 mmol) a HOBt (116 mg, 0,857 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá EDC (165 mg, 0,857 mmol). Výsledná směs se míchá při 20 až 25 °C 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná fáze se oddělí a extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší (síran hořečnatý) a zkoncentrují za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; dichlormethan - methanol - hydroxid amonný, 97:3:0,05) poskytne N1-(1S, 2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 652.
Stupeň 2
Směs N1-] (1S, 2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3- [ ( 3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (140 mg, 0,215 mmol) a palladia na uhlíku (10%,
140 mg) v absolutní ledové octové kyselině (5 ml) se třepe pod vodíkovou atmosférou při 241 kPa 5 hodin. Výsledná směs se přefiltruje přes křemelinu a promyje methanolem. Spojené
278 filtráty se zkoncentruj1 za sníženého tlaku. Koncentrát se vyčistí mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol - hydroxid amonný - gradient 97:3:0,05 až 93:7:0,05) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, IR (KBr) 2962, 2931, 1611, 1594 a 1263 cm-1; ΕΞΙ-MS (m/z) (M+H]+ = 562.
Příklad 757
N1-((1S, 2R)-l-Benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Stupeň 1
Míchaná směs terč.butyl-(1S)-1-[(2Ξ)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V, 247 mg, 0,939 mmol), uhličitanu sodného (299 mg, 2,82 mmol) a 3-(2, 4-dimethylfenyl)propylaminu (VI, 628 mg, 2,82 mmol) se zahřívá za refluxu přes noc. Reakční směs se ochladí na 20 až 25 ’C a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol - hydroxid amonný, 98:2:1) poskytne terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamátu (VII) , NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,22-7,16, 3,81, 3, 18, 2,77, 2, 54, 2, 15, 2, 13, 1, 89 a 1,23.
Stupeň 2:
K míchané směsi terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamátu (VII, 180 mg, 0,423 mmol) v dioxanu (2 ml) se přidá kyselina chlorovodíková (0,32 ml 4N směsi v dioxanu, 1,27 mmol).
Reakční směs se míchá přes noc a zkoncentruje za sníženého tlaku za vzniku (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyíjamino}-4-fenyl-2-butanol-hydrochloridu (VIII), NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 7,14, 3,73, 2,70, 2,32 a 1,86.
Stupeň 3:
279
K míchané směsi {2R,3S)-3-amino-l-{[3-(2,4-óimethylfenyl)propyl]amino}-4-fenyl-2-butanol-hydrochloridu (VIII, 163 mg, 0,411 mmol), 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoové kyseliny (IX, 108 mg, 0,411 mmol), HOBt (55 mg, 0,411 mmol) a N-methylmorfolinu (133 mg, 1,32 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá EDC (142 mg, 0,740 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (1N), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (síran sodný), přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Čištění mžikovou kolonovou chromatografií (silikagel; methylenchlorid - methanol hydroxid amonný, 95:5:1) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, IR (ATR): 3299, 2930 a 1614 cm1; APCI-MS (m/z) [M + H] + = 572.
Příklad 758
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-methylfenyl)propyl] amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof ta lamidhydrochlorid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 757 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-(4-methylfenyl)propylaminu místo 3-(2,4-dimethylfenyl)propylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu, IR (ATR): 3282, 2929 a 1594 cm'1; APCI-MS (m/z)[M + H]+ = 558.
Příklad 759
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2~hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amínopropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4,5 a 6a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a „5-Me-FTH (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 546.3.
280
Příklad 760
N-{ (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5 isoindolinkarboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4,5 a 6a provedením nepodstatných změn, avšak za použiti terc.butyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 1, 3-dioxo-2-propylisoindolin-5-karboxylové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 516,2.
Příklad 761
N-{ (IR,2R)-l-Benzyi-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití benzyl (1S)-1-[(2S)-oxiranyl] -2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-brom-5-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 497,1, 499,1.
Příklad 762
3-Brom-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methylbenzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-brom-5-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 533,3, 535,3.
Příklad 763
N1-í (1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N3, N3-dípropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití benzyl (1S)-1-[(2S)-oxi231 ranyl]-2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-[(dipropylamino)karbonyl]-4-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M-H]+ = 546,4.
Příklad 764
N1- { (lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminogpropyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(lS)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-[(dipropylamino)karbonyl]-4-methylbenzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 582.3.
Příklad 765
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4-methyl-N1, N1-dipropylisoftalamid (X)
3-Brom-4-methylbenzoová kyselina (10,94 g, 43,25 mmol), kyanid měďný (7,75 g, 86,5 mmol) a l-methyl-2-pyrrolidinon (75 ml) se zahřívají na 160 °C přes noc. Směs se ochladí a ve vakuu destiluje za vzniku zbytku, který se míchá v kyselině chlorovodíkové (6N, 60 ml) 10 minut. Výsledná pevná látka se shromáždí se filtrací, promyje vodou, etherem a vysuší. Pevná látka se zahřívá na 90 °C v hydroxidu sodném (2N, 250 ml) 3 hodiny a směs se potom ochladí a míchá přes noc při 20 až 25 °C. Reakční směs se okyselí na přibližně pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku sraženiny. Pevná látka se shromáždí filtrací a promyje vodou, potom trituruje ve vroucí vodě, přefiltruje a vysuší ve vakuové sušárně při 60 °C. Pevná látka se rozpustí v methanolu (75 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) a směs je refluxuje přes noc. Směs potom se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Chromatografie (silikagel; methanol - methylenchlorid, 8:92) • 4 4 · • 4
4 4
4»
282 poskytne 5-(methoxykarbonyl)-2-methylbenzoovou kyselinu.
K 5-(methoxykarbonyl)-2-methylbenzoové kyselině (250 mg,
1,3 mmol) a triethylaminu (0,72 ml, 5.2 mmol) v methylenchloridu (14 ml) se přidá diethylkyanopyrokarbonát (90%, 0,24 ml, 1,4 mmol) za míchání. Po 1 minutě se přidá (2R,3S)-3-amino-l- [(3-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochlorid (VIII, 485 mg, 1,3 mmol) a reakční směs se míchá přes noc.
Směs se zkoncentruje a potom chromatografuje (silikagel; methanol - methylenchlorid 8:92) za vzniku 3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzoátu.
3-[({(1 S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzoát (200 mg, 0,42 mmol) se zpracuje hydroxidem lithným (39 mg, 0,96 mmol) ve směsi tetrahydrofuran - methanol - voda (2:1:1, 2 ml) a směs se míchá přes noc při 20 až 25 °C. Směs se dekantuje a supernatant se zkoncentruje za vzniku 3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzoové kyseliny.
3-[({(1 S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-methylbenzoová kyselina (124 mg, 0,27 mmol) se rozpustí v triethylaminu (0,07 ml, 0,54 mmol) a methylenchloridu (3 ml) a nechá reagovat s diethylkyanopyrokarbonátem (90%, 0,06 ml, 0,32 mmol) za míchání 2 minuty. Přidá se dipropylamin (0,04 ml, 0,32 mmol) a míchání pokračuje přes noc. Organická fáze se zředí methylenchloridem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a potom vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Chromatografie (silikagel; methanol methylenchlorid, 8:92) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu,
MS [M+H] + = 546,3.
♦ · ··
Příklad 766
N-{ (1Ξ,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino] propyl)-3-(2-furyl)-5-methylbenzamid (X)
N-{(IR,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid (X, příklad 761, 295 mg, 0,59 mmol), 2-furanylboronová kyselina (133 mg, 1,19 mmol) a uhličitan sodný (366 mg, 2.95 mmol) se smíchá v dimethylformamidu (5 ml) a stříkají proudem dusíku 15 minut. Přidá se tetrakis(trifenylfosfino)palladium (136 mg, 0,12 mmol) a směs zahřívá na 100 °C přes noc. Směs se ochladí na 20 až 25 °C, zředí chlorformem (50 ml) a extrahuje vodou (3 x 100 ml). Organická fáze se oddělí a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší nad bezvodým síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje (silikagel; methanol - methylenchlorid, 8:92) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS [M+H]+= 485,3.
Příklad 767
N-{(IS,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-3' 5,5'-trimethyl-1,1’-bifenyl-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3,5-dimethylfenylboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ 523,3,
Příklad 768
3'-Acetyl-N-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-acetylfenylboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = ·* ·· » ·
537,3.
Příklad 769
N-{ (IS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-31-methoxy-5-methyl-[ 1,1’-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 3-methoxyfenylborono vé kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu,
MS [M+H]+ = 525,3.
Příklad 770
N-{ (IS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití fenylboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 495,3.
Příklad 771
3-Methyl-5-(3-thienyl)benzoová kyselina (IX)
Podle obecného postupu z příkladu 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití 2-thiofenboronové kyseliny a methyl-3-brom-5-methylbenzoátu se získá methyl-3-methyl-5-(3-thienyl)benzoát.
Methyl-3-methyl-5-(3-thienyl)benzoát (257 mg, 1,1 mmol) se zpracuje hydroxidem lithným (186 mg, 4.4 mmol) ve směsi tetrahydrofuran - methanol - voda (8 ml, 2: 1: 1) a směs se míchá 2 hodiny při 20 až 25 °C. Směs se okyselí a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS [M+H]+ = 217,0.
Příklad 772
N-{(IS,2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino] propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením
285
• φφ · ·
• φ Φ » • φ • ·
• Φ φ φ
φ Φ φ φ φ
• Φ φφφ φφ • φ φφφ « φ
φφ φφ* * nepodstatných změn, avšak za použití benzyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl] -2-fenylethylkarbamátu (V} a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-methyl-5-(3-thienyl·)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 501,2.
Přiklad 773
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití benzyl-(1S)-1-[(2Ξ)-oxiranyl] -2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-methyl-5-(2-thienyl)benzoové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 501,2.
Příklad 774
N-{ (1S,2R) -1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylamin (VI) a 3-methyl-5-(3-thienyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ = 537,2.
Příklad 775
N-{{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4, 5 a 6 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamátu (V) a 3-jodbenzylaminu (VI) a 3-methyl-5-(3-thienyl)benzoové kyseliny (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]4 - 633,1.
Příklad 776
286
444 44 *44 «4 ·4·
4 • 4 4
4
4 4
44
44
Ν-{{IS, 2R)-l~Benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl·}amino]propyl }-4-methyl-3-(3-thienyl)benzamid (X)
Podle obecného postupu z příkladů 4,5,6 a 766 a provedením nepodstatných změn, avšak za použití benzyl (IS)-1-[(2Ξ)-oxiranyl] -2-fenylethylkarbamátu (V) a 3-methoxybenzylaminu (VI) a 3-brom-4-methylbenzoové kyseliny (IX) a 3-thiofenboronové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, MS [M+H]+ =
501,2.
Příklad 777
N1-{(IS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3,5-trikarboxamidhydrochlorid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS (FAB)=659,4155.
Příklad 778
N1-](lS,2R)-l-(3,5-Difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použiti vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 609,2.
Příklad 779
Ethyl-3-[(((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát-hydrochlorid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel
287 «· • · • ·
• · · • ··· • · · · ·· ·· se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS (FAB) = 604,3392.
Příklad 780
N2-{ (1S,2R)-2-Hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 591,0.
Příklad 781
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 679,2.
Příklad 782
5-Amino-N1- { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 547,3.
Příklad 783
N1-! (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(trifluoracetyl)amino]isoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a
288
příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 643,2
Příklad 784
N1-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3,N3-dipropylisof talamidhydrochlorid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 625,0
Příklad 785
N3-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)aminolisoftalamid-hydrochlorid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 693. 1
Příklad 786
Ν3-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylkarbonyl)amino]isoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS
289 (M+H)+ = 657,2.
Příklad 787
N3-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- (methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ = 615, 1.
Příklad 788
Ν1-! (1Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl) -5- [ (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ - 631,3.
Příklad 789
Ν1-] (1Ξ,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisof talamid (X)
Podle obecného postupu ze schématu A a schématu T a příprav 1 až 13, příkladů 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných činidel se získá sloučenina uvedená v názvu, MS (M+H)+ - 687.2.
Příklad 790
N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid * · * ·
290
Podle obecného postupu z příkladů 588 až 592 a 597 až 619 a za použití vhodných výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS m/z vypočteno pro C24H35N2O3S (M+H)= 431,2363, nalezeno = 431,2397.
Příklad 791 terč. Butyl - (2R, 33)-3-( {3-[ (dipropylamino) sulfonyl] propanoyl ] amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát
Podle obecného postupu z příkladů 588 až 592 a 597 až 619 a za použití vhodných výchozích látek se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS vypočteno M+H je 620,3369, zjištěno = 620,3379.
Příklad 792
2-Butylcyklopropylamin-hydrochlorid (VI)
Roztok triethylfosfonoacetátu (22,4 g, 0,1 mol) v 13 ml diglymu se přidá k směsi 13 ml diglymu a hydridu sodného (60%, 5,7 g, 0,12 mol) v minerálním oleji. Když se ukončí vývoj vodíku, přidá se 1,2-epoxyhexan (12 g, 0,12 mol) v diglymu (12 ml). Směs se míchá 1 den při 25 °C a 3 hodiny při 140 °C. Přidá se směs hydroxidu sodného (15 g v 25 ml vody) za chladu. Směs se refluxuje 15 hodin, zředí chladnou vodou (100 ml) a promyje etherem (3 x 50 ml). Okyselení na pH = 2 kyselinou sírovou (25%), extrakce etherem (5 x 25 ml), vysušení etheru nad bezvodým síranem sodným, filtrace a zkoncentrování poskytne 2-butylcyklopropankarboxylovou kyselinu. Tato kyselina (5,0 g, 0,035 mmol) v dichlormethanu (15 ml) se zahřívá s thionylchloridem (5,1 g, 3,1 ml) 15 hodin při 60 °C. Reakční směs se destiluje (76 °C až 80 °C) za vzniku chloridu kyseliny, který se rozpustí v acetonu (15 ml), ochladí na -10 °C a zpracuje azidem sodným (2,2 g, 33,8 mmol) ve vodě (5 ml). Reakční směs se míchá při -10 °C další 1 hodinu a potom vlije do směsi ledu a vody, extrahuje etherem
291 (3x10 ml), vysuší a opatrně odpaří do sucha při 20 až 25 °C za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v toluenu (15 ml) a opatrně zahřívá na 100 °C za bouřlivého míchání 1 hodinu.
Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml) a reakční směs se refluxuje 15 minut. Kyselá vrstva se odpaří do sucha za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MH+ = 114,2.
Příklad 793
2-Aminomethyl-3-methylfuran (VI)
3- Methylfuroová kyselina (4,0 g, 32 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml) při 20 až 25 °C a přidá se 1,1-karbonyldiimidazol (5,7 g, 35 mmol). Po 15 minutách se směsí probublává amoniak přibližně 2 minuty. Tato směs se míchá při 20 až 25 °C 2 hodiny a potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 10% vodný roztok citrónové kyseliny. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva extrahuje dalším ethylacetátem (2 x). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Krystaly vytvořené za stání, které se izolují filtrací a promyjí malým množstvím směsi ethylacetát - hexany (80:20), MS (ESI): MH+: 126,1.
Amid kyseliny 3-methylfuroové (317 mg, 2,5 mmol) se rozpustí v suchém THF (5 ml). Přidá se se hydrid litno-hlinitý (230 mg, 6,0 mmol) přidá v jedné dávce a směs se zahřívá za refluxu přes noc. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se THF a voda (50:50). Směs se potom zředí THF a přefiltruje přes křemelinu. Filtrát se zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI): (M-H)+: 109,1.
Příklad 794
4-Aminomethyl-3,5-dimethylisoxazol (VI)
4- Chlormethyl-3,5-dimethylisoxazol (700 mg, 4,8 mmol) se
292 suspenduje v koncentrovaném vodném roztoku amoniaku pří 20 až 25 °C a bouřlivě míchá přes noc. Reakční směs se extrahuje směsí isopropylaikohol - chlorform (10:90,2 x) . Spojené organická fáze se zkoncentrují pod proudem dusíku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografii (methanol - methylenchlorid (5 až 20%, 1% triethylamin) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MR (CDC13, 300 MHz) δ 3,62, 2,37, 2,29 a 1,44.
Příklad 795
5-Hydroxymethyl-2-(2-methylpropyl)thiazol (VI)
Isovalerothioamid se syntetizuje podle postupu v J. Med.
Chem. 41, 602-617 (1998). Isovaleramid (10 g, 9,9 mmol) se suspenduje v suchém etheru (400 ml), potom se přidá sulfid fosforečný (4,4 g, 0,99 mmol) po částech. Směs se buřlivě míchá pří 20 až 25 °C 2 hodiny, potom přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se použije bez dalšího čištění: MS (ESI): MH+: 118,1.
Isovalerothioamid (6,0 g, 51 mmol) a ethylformylchloracetát (Heterocycles 32 (4), 693-701, (1991), 5,0 g, 33 mmol) se rozpustí v suchém DMF (20 ml) a zahřívá na 95 °C 4 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C s přidá se chladná voda (50 ml). Směs se zalkalizuje na pH = 8 pevným hydrogenuhličitanem sodným, potom extrahuje etherem (3 x 35 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (ethylacetát - hexany 4-10% eluce) za vzniku požadovaného produktu. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,27, 4,45-4,30, 3,70-3,50, 3,00-2,80, 2,30-2,10, 1,40-1,20 a 1,10-0,90.
Roztok ethyl 2-(2-methylpropyl)thiazol-5-karboxylátu (2,05 g, 9,6 mmol) v THF (10 ml) se přidá po kapkách za míchání k suspenzi hydridu lithno-hlínitého (730 mg, 19 mmol) v suchém THF (50 ml }při 0 °C. Po ukončení přidávání se z y .í reakční směs míchá při 20 až 25 °C. Reakční směs se ochladí na 0 °C a postupně se přidá voda (0,75 ml), vodný roztok hydroxidu sodného (15%, 0,75 ml) a voda (2.25 ml). Tato směs se míchá při 0 °C 1 hodinu, potom přefiltruje přes křemelinu, (THF a chlorform). Filtrát se zkoncentruje za vzniku 5-hydroxymethyl-2-(2-methylpropyl)thiazolu, MS (ESI): MH+: 172,1.
Příklad 796
3- (2-Methylpropyl)-5-aminomethylisoxazol (VI)
Isovaleraldehyd (5,4 ml, 50 mmol) a hydroxylaminhydrochlorid (3,5 g, 50,4 mmol) se bouřlivě míchá ve vodě (6 ml). K této směsi se přidá roztok uhličitanu sodného (2,65 g, 25 mmol) ve vodě (15 ml). Směs se bouřlivě míchá přes noc.
Směs se extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, potom vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Použije se v následujících reakcích bez dalšího čištění: MS (ESI): MH+ : 102,1.
Propargylamin (8,0 ml, 117 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (60 ml) a přidá se di-terc.butyldikarbonát (25 g, 114 mmol). Směs se míchá přes noc a zkoncentruje za vzniku BOCchráněného propargylaminu, který se použije bez dalšího čištění: MS (ESI): MNa+: 178,0.
BOC-propargylamin (6,2 g, 39,7 mmol) a isovaleroxim (3,97 g, 39,3 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (60 ml) a přidá se triethylamin (0,55 ml, 3.95 mmol). Směs se ochladí na 0 °C a za bouřlivého míchání se přidá po kapkách bělicí prostředek (5% vodný roztok, 59,1 g) . PO ukončení přidávání se směs nechá zahřát na 20 až 25 °C po dobu 22 hodin. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel, ethylacetát - hexany 5-10%) za vzniku BOC-chráněné sloučeniny
294 uvedené v názvu, MS (ESI): MH+ : 255,3.
BOC-chráněný 3-(2-methylpropyl)-5-aminomethylísoxazol (2,4 g, 9,3 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a zpracuje trifluoroctovou kyselinou (10 ml) při 20 až 25 °C. Směs se míchá při 20 až 25 °C 70 minut, potom zkoncentruje. Produkt se rozpustí v methylenchloridu a promyje vodným roztokem uhličitanu draselného (1 M), dokud není zásaditá (pH = 11). Organická vrstva se izoluje, vysuší nad síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za vzniku sloučeniny uvedené v názvu: MS (ESI): MH+: 155,2.
Příklad 797 terč.Butyl-(3R)-2-oxo-l-propylazepanylkarbamát (VI)
K N-t-Boc-D-Lys-OH (10 g, 41,4 mmol) v DMF (4 1) se přidá benzotriazol-l-yloxytripyrrolidino-fosfoniumhexafluorfosfát (BOP, 18,3 g, 41,4 mmol) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (17,4 g, 206,8 mmol); reakční směs se míchá při 20 až 25 °C 12 hodin. Reakční směs se potom zkoncentruje na 50 ml objem a zředí ethylacetátem a promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného 3x, vodou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu draselného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší a zkoncentruje. Čistění chromatografií na silikagelu poskytne 5,05 g terc.butyl-(3R)-2oxoazepanylkarbamátu jako pevnou látku; použitý postup je podobný popsanému postupu v J. Med. Chem. 1999, 4193. M+H-(t-Boc)(m/e=129,2), M+Na (m/e=251,l).
K výše uvedenému laktamu (2 g, 8,77 mmol) v suchém THF (20 ml) se přidá směs n-butyllithium - hexan (2,5 M, 5,3 ml, 13,2 mmol) při -78 °C a reakční směs se míchá 1 hodinu a přidá se 1-brompropan (3,2 ml, 35,1 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a chladicí lázeň odstraní a míchání pokračuje dalších 16 hodin. Přidá se tetrabutylammoniumjodid (0,49 g, 2,63 mmol) a reakční směs se míchá dalších 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a kyselinu chlorovodíkovou + led +
295 voda, směs se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a zkoncentruje. Čištěni chromatografií na silikagelu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, MS (M+Na+)293,3.
Příklad 798
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid (X)
Podle postupu popsaného v J. Air. Chem. Soc. 1986, 3150, se sůl trifluoroctové kyseliny a N1-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl· )-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamidu (92,9 mg, 0,117 mmol) rozpustí v triethylaminu (0,2 M, 0,6 ml) před přidáním PdCl2(PPh3)2 (3,3 mg, 0,005 mmol) a jodidu měďného (1,1 mg, 0,006 mmol). Reakční směs se zahřívá za refluxu. Během refluxování se přidá trimethylsilylacetylen (0,02 ml, 0,14 mmol) injekční stříkačkou. Reakční směs se refluxuje 3 hodiny pod N2 (g) a reakční směs se ochladí na 20 až 25 °C před rozdělením mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x), promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a přefiltruje před odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku.
TMS chráněný acetylen (0,117 mmol) se rozpustí v methanolu (0,2 M, 0,5 ml) před přidáním hydroxidu draselného (IM, 0,7 ml, 0,7 mmol). Reakční směs se míchá při 20 až 25 °C 6 hodin a potom se směs rozdělí mezi hydrogenuhličitan sodný a ethylacetát. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x), promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem sodným a přefiltruje před odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku. Kolonová chromatografie (silikagel; 1,5-2 % isopropanol - chlorform za zásaditých podmínek; několik kapek hydroxidu amonného na 100 ml elučního rozpouštědla) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, MS m/z (M+H) + = 576,3.
296
Příklad 799
1-Feny1cyklopropylamin (VI)
Podle postupu popsaného v práci N. W. Werner et al, J.
Org. Syn. Coll. Vol. 5,273-276, se azid sodný (0,915g, 14,1 mmol) pomalu přidá k roztoku 1-fenyl-cyklopropankarboxylové kyseliny (1,0 g, 6,1 mmol) v koncentrované kyselině sírové (5 ml) a dichlormethanu (10 ml). Z roztoku se vysráží síran sodný. Reakční směs se zahřívá při 50 °C 17 hodin a potom ochladí na 0 °C. Směs se zalkalizuje na pH = 11 hydroxidem sodným (IN) a extrahuje dichlormethanem (2 x). Organické vrstvy se spojí, vysuší nad síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Zbytek se vyčistí chromatografií (silikagel; isopropylalkohol/chlorform:hydroxid amonný 4:95:1) za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (ESI+) pro CgHuN m/z (M+H}+ =
134 .
Příklad 800
7-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin (VI)
7-Methoxy-l-tetralon (2,0 g, 11,3 mmol), hydroxylaminhydrochlorid (1,56 g, 22,6 mmol) a acetát sodný (l,8g, 22,6 mmol) se suspendují ve msěsi ethanol - voda (3:1, 40 ml). Směs se zahřívá 45 min při 100 °C. Směs se nechá ochladit přes noc a získaná sraženina se přefiltruje a promyje vodou za vzniku meziproduktu oximu, MS (ES)(M+H): 192,1. Oxim se rozpustí v ledové octové kyselině (25 ml) a přidá se palladium/uhlík (500 mg) a směs se hydrogenuje při 345 kPa a při 20 až 25 °C přes noc. Katalyzátor se přefiltruje přes křemelinu a promyje methanolem. Spojené filtráty se zkoncentrují. Koncentrát se trituruje etherem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu, MS (Cl)(MH+): 178,2.
Příklad 801 • 4« 4
297
3-Amino-N-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminopropyl}-2-methylbutanamid-dihydrochlorid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R, 33}-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl) amino]-4-fenyl-2-butanol u(VIII) a jeho reakcí s 3-[ (terč.butoxykarbonyl)amino]-2-methylbutanovou kyselinou (IX) a potom zpracováním s HC1 se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS vypočteno = 400,2600, zjištěno = 400,2596.
Příklad 802
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-ethylhexanamid-hydrochlorid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R, 3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl) amino]-4-f enyl-2-butanolu (VIII) a jeho reakcí s 2-ethylhexanovou kyselinou (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS vypočteno = 427,2961, zjištěno = 427,2961.
Příklad 803
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3- [ (isobutylsulfonyl)amino]propanamid-trifluoracetát
Podle obecného postupu ze schématu I a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII) a jeho reakcí s -N-(isobutylsulf onyl ) -β-alaninem (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, HRMS vypočteno = 588,1393, zjištěno = 588,1379.
Příklad 804
Nl-((1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2~hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino] propyl) -N3- (isobutylsulfonyl) -β-alaninamid-trifluoracetát
Podle obecného postupu ze schématu I a provedením nepodstatných změn, ale z (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-dífluorfenyl)-1-[ (3-jodbenzyl) amino]-2-butanolu (VIII) a jeho reakcí ·· *·♦·
OQQ · · · · · ·
Z .7 C ·· ««· *·· s N-(isobutylsulfonyl)-β-alaninem (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, Μ + H = 624.
Příklad 805
5-Brom-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R, 3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-j odbenzyl) amino]-2-butanolu (VIII) a jeho reakcí s 3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovou kyselinou (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, M 1 H = 745.
Příklad 806
N1- {(1S,2R)-1-(3,5-Difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -1- [ (1-fenylcyklopropyl) amino] -2-butanolu (VIII) a jeho reakcí s 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoovou kyselinou (IX) se získá substituovaný amin (X). MH+-578.
Příklad 806.1
5-Brom-N1-[(lS,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid
Podle obecného postupu z příkladu 6 a provedením nepodstatných změn, ale z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-brombenzyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol-hydrochloridu (VIII) a jeho reakcí s 3-brom-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovou kyselinou (IX) se získá sloučenina uvedená v názvu, NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,85, 7,72, 7,69, 7,67, 7,52, 7,51, 6,88, 6, 86, 6,74, 4,39-4,13, 3,95-3,88, 3,53-2,96, 2,82, 1,70, 1,50, 0,99 a 0,71.
• *« · · ··*··· »♦ # ♦ · · ·· · · · « · · · * + ««
259 • · · * · * · · · ··· ·« «·· ··· ·· «·
Příklady 807 až 1 064
Podle obecného postupu ze schématu A a příkladů 4 až 6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných činidel (IX) se získají titulní sloučeniny.
Příklad Substituovaný amin (X)
807 N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2~hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid
808 N-{(1S,2R)-1~(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-me- thylbenzamid
809 N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid
810 N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)- benzamid
811 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropvl·}-3-(2-ethylbutanoyl)-5-me- thylbenzamid
812 N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyd- roxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid
813 N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid
814 N1-( (1S,2R)—Ϊ—(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl) isoftalamid
815 N1- {(1S,28)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl)amino]propyl}-5-(2-propylpentanoyl)- isoftalamid
• 9
9999
300 • ··
Příklad Substituovaný amin (X)
816 N-[ (IS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-{4 - hydroxybenzyl)propyl]-3-methyl-5-(2-propylpenta- noyl)benzamid
817 N- { (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propyl- pentanoyl)benzamid
818 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl) benzamid
819 N3-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(3- -pyridinyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid
820 N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4- -pyridinyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid
821 N1~{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-propinyl)isoftalamid
822 N1-((IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-prop.i- nyl)isoftalamid
823 N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino] -2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropyl-5- (2- -propinyl)isoftalamid
824 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl)aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid
825 N1- { (IS, 2R) -1- (cyklohexy lmethyl) -2-hydroxy-3 - [ (3-inethoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3 - dipr opy 1 - isoftalamid
301
Příklad Substituovaný amin (X)
826 N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thíenylmethyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid
327 N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (2-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-aipropyl- isoftalamid
828 N1-] (1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
829 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] -1- - (3-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
830 N1-2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienyl- methyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
831 N1-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
832 N1-](1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]- -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
833 NJ-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dí propyl- isoftalamid
834 Ν3-Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hyd- roxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
835 N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
836 N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid
• · · * i 02
Příklad Substituovaný amin (X)
837 2,3,5-trideoxy-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methy lbenzoyl }amino)-5-[(3-methoxybenzyl)amino·-i-S- -fenyl-1-thio-D-erythouro-pentitol
838 N1- ((1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2“hydroxypropyl·] -5-methyl-N3, N3-dipropy lisof ta lamid
839 N1-((1S)-l-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)- amino] ethyl}-3-methylbutyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
840 N1-[S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydro- xypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
841 N1-{(1Ξ,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- •s n i xybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N ,N-dipropyl- isoftalamid
842 N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hyd- roxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid
843 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (1-naftylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
844 N1-{(1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3- -methylbutyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid
845 N1-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid
846 t^-S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxy- benzyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dípropylisoftalamid
847 N1- ( (1Ξ)—1 — f (IR)-l-hydroxy-2-[ (3-methoxybenzyl)- amino] ethyl} -3-butinyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opy 1- isoftalamid
843 NJ-((lS)-l-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl·)amino]ethyl·]-3-butinyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid
3 * *
Příklad Substituovaný amin (X)
849 5-(benzylamino)-2,3,5-trideoxy-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-1-S-fenyl-l- -thio-D-erythouro-pentitol
850 N1- { (lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5- -benzentrikarboxamid
851 N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxy- benzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzen- t ri karboxamid
852 N1-[(13,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- -(1-naftylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
853 N3-{(1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3- -methylbutyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid
854 Ni-{S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy- benzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid
855 *N3-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hyd- roxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
856 N1- ( (1S) -1- { (IR) -l-hydroxy-2- [ (3-methoxyben2yl) arúi- no]ethyl}-3-methylbutyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
857 N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hyd- roxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
858 N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
Přiklad Substituovaný amin (X)
859 N1- {(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) - 3 - [(3-me- thoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-ben- zent rikarboxamid
860 N^IdS^RJ-S- (benzylamino) -2-hydroxy-l - (1-naftyl- methyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
861 N1-{(IS,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid
8 62 N1- [(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienyl- methyl)propyl] -N3,N3-dipropyi-l,3,5-benzentri- karboxamid
863 N1—{(IS,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino] propyl }-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid
864 N1—{(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]- -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
865 N1-{(1Ξ,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid
866 N1-(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienyl- methyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentri- karboxamid
867 N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- -(2-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
868 N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- -(2-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl~l,3,5-benzentrikarboxamid
869 M1 -[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] -(3-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
Pří klad Substituovaný amin (X)
87 0 N1-](1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3 - [ ( 3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-1, 3, 5-ben- zentri karboxamid
871 N1-[{IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (3-thienylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid
872 N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (2-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid
873 Nx—{(IS,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
874 Νχ-1(IS,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
875 Nx-{ (IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
876 N1-((IS)-l-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)- amino] ethyl}-3-methylbutyl) -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid
877 Nx-{(IS,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid
878 N1- [ (IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (1-naf tylmethyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid
879 N1- { (lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino] propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5- -benzentrikarboxamid
• * · ·
306
Přiklad Substituovaný amin (X)
880 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-{hydroxymethyl)benzyl]-3- - [ ( 3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, [^-dipropylisoftalamid
881 N1- { (1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3- -(hydroxymethyl)benzyl]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid
882 Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3- - [ (3-jodbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid
883 N1-](1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3- - [ (3-jodbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid
884 Nx-{(1Ξ,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l- [4- - (hydroxymethyl) benzyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
885 Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3- - [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid
886 N1-] (1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid
887 N1-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-1-(3-fluor-5- -hydroxybenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-di- propylisoftalamid
888 N1- {(lS,2R)-l-(3-auoro-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid
889 N1-{(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydro- xy- 3- [ (3-jodbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3--dipropylisoftalamid
Příklad Substituovaný amin (X)
890 N1-](1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-iluorobenzyl]-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3- -dipropylisoftalamid
891 N-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3- -methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropyl- amino) sulfonyl]propanamid
892 {(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-dipropyldiamid
893 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl)- propyl]propanamid
894 N1-](1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorobenzyl]-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
895 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(4-fluor- benzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}propanamid
896 N1- {(1S,2R)-1-(4-iluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl ] -N5, Ns-dipropyldiamid
897 3-[(dipropylamino)sulfonyl·]-N-{(1S,2R)-2-hydrcxy-l- -(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}propanamid
898 N1-](1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorobenzyl]-2-hydro- xy-3- [(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-- -dipropylisoftalamid
899 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl )-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl[propanamid
900 N1-] (1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorobenzyl ] -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl·}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid
• ·
3C3
Příklad Substituovaný amin (X)
901 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N- {(1Ξ,2R)-1-(2-furylmethyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propylJpropanamid
902 N1- {(lS,2R)-l-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-metho- xybenzyl) amino] propyl) -N5, N5-dipropyldiamid
903 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl)- propyl]propanamid
904 N1-((1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- - (3-thienylmethyl) propyl ] -N5,Ns-dipropyldiamid
905 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl)- propyl]propanamid
906 N1-S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2- -thienylmethyl) propyl] -N5, N5-dipropyldiamid
907 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-{[(2R)-1-ethylpyrrolidinyl] karbonyl}-5-methylbenzamid
908 N1-S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2- -thienylmethyl) propyl] -N5, N5-dipropyldiamid
909 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl)-3-[(l-ethyl-lH-imidazol-2- yl)karbonyl]-5-methylbenzamid
910 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}— 3 —[(1-ethyl-4-methyl-1H- -imidazol-5-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid
911 N1- ( (1S,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-2-{1- [(3- -methoxybenzyl)amino]cyklopropyl}ethyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid
912 N1-((1S, 2S)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-{1-[(3-ethylbenzyl) amino]cyklopropyl}-2-hydroxyethyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid
309
Příklad Substituovaný amin (X)
913 (IR, 2R, 3R) -N1- (1S, 2R) -1-(3, 5-dif luorbenzyl) -2-hydro- xy-3 - [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -Ν2, N2-di propyl- -1,2,3-cyklopropantrikarboxamid
914 (IR,2R,3R)-Nx-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -3-fenyl-N2, N2dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid
915 (IR, 2R, 3R) -N1- (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) - 2-hydro- xy-3- [(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-3-methyl-N2, N2- -dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid
916 (IR,2R,3S)-N1- { <1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-N2, N2- -dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid
917 (IR, 2R, 3S) -N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydro- xy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fenyl-N2, N2- -dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid
918 (1R,2R, 3S) -N1-{ (1S,2R)-1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hyd- roxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]pyropyl}-N2, N2-di- propyl-1,2,3-cyklopropantrikarboxamid
919 (IR, 2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-NI-{ (1S,2R)-1-{3,5 difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid
920 (IR,2R,3R)-3-(2-amíno-2-oxoethyl)-Nx-{ (1Ξ, 2R)-1-(3,5- difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid
921 (IR,2R,3S)-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2- hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl]-3-methylcyklopropan- karboxamid
922 (IR, 2R,3R)-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-2-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl]-3-methylcyklopropankarboxamid
Příklad Substituovaný amin (X)
923 (lS,2R,3R)-N-{ (lS,2R)-l-{3, 5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 2-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid
924 (IS,2R,3S)-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}~2-[2-(dipro- pylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid
925 (IS, 2R, 3R) -N^-fS, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy- -3- [ {3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid
926 (IS,2R,3S)-Ν1-] (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro- xy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino) -2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid
927 N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- { [ (trifluormethyl) sulfonyl]amino}isoftalamid
928 N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl) sulfonyl]amino}isoftalamid
929 N1-{{IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyd- roxypropyl } -N3, N3-dipropyl-5- { [(trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid
930 N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-{methyl[(trifluormethyl) sulfonyl] amino] -N3, N3-dipropylisof talamid
931 N1- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino]propyl}-5-{methyl[(trifluormethyl) sulfonyl]amino] -N3, N3-dipropy li sof talamid
932 N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{propyl- [ (trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid
933 N1-{(lS,2R)-l-(3J5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- -methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)ainino]- ~N^,N3-dipropyl;isuftalamid „
• v ·
/ Příklad'· Substituovaný amin (X)
934 N1 { (1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorob enzy l)-2-hy droxy-3 -[(3methoxybenzyl)amino]propy 1} -5-[(phenylsulfonyl)amino] - -N-^N^-dipropylisoftalamid.
935 N- {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorob enzy l)-2 -hydroxy-3 - [(3 -isopropylbenzyl)amino]propyl} -3 - -[ (dipropylamino) sulfonyl] pr op anamid s
936 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethýnylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]prop anamid '
937 N-((l S,2R)- l-(3,5-difluorobenzyl)-3- {[3- -(dimethylamino)benzyl]amino } -2-hydroxypropyl) -3 -[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid?
938 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5- -yl)methyl] amino} -2-hydroxypropy l)-3 - -[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid'
939 N-((l S ,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[(2- -isobutyl-l,3-thiazol-5-yl)mefhyl]amino}propyl)-3- -[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid',
940 N-((l S ,2R)-1 -(3,5-diíluorobenzyl)-2-hy droxy-3 -{[(3- -isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]amino}propyl)-3- -[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid
941 N- [(1S ,2R)-3 -[(3-cy clopropy lbenzy l)amino]-1-(3,5- -difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl] -3 - -[(dipropylarrúno)sulfonyl]propanamid'
942 N^-[(lS,2R)-3-[(3-cyclopropylbenzyl)amino]-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N^,N^-dipropyl; isoftalamid,
943 N^-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3- -thiazo 1-2 -y l)benzy 1] amino } propyl)-5 -m e thyl-N^ ,N^ -dipropylisoftalamid iy,.
944 N1-((1S ,2R)-1-(3,5-difluorob enzyl)-2-hydroxy-3 - {[3-(1,3 -
)/< ,
3{2
Příklad’· Substituovaný amin (X)
oxazol-2-yl)benzyl] amino} propyl)-5 -methyl-N^ ,N^ -dipropylisoftalamid ' -
945 N^-[(lS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl- N^,N^-dipropylisoftalamid
946 N^-[(l S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-l -(3,5- -difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]- Ν^,Ν^-dipropyl-l ,3,5-benzen ýtriíarboxamid *.
947 -[(1 S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)aminoj-1 -(3,5- -difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-(aminosulfonyl)- ,N^ -dipropylisoftalamid: i
948 Nl-[(lS,2R)-3-[(3-acetylbenzy])amino]-l-(3,5- -diflnorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-(methylsulfonyl)- ,N^-dipropylisoftalamid \ ,
949 N1 -[(lS,2R)-3- {[3-(diethylamino)benzyl]amino} -1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N^ ,N^ -dipropylisoftalamid.,;..
950 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[3 -(4-morf .olmyl)benzyllamino}propyl)-5-methyl-N^,N3- dipropylisoftalamid
951 N^-KlS^Rj-l -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3-(l ‘piperazinyl)benzyl]amiiio}propyl)-5-methyl-N3,N^-dipropyliso fialami d · ·:
952 N1 -[(1 S,2R)-3- {[3 -(amino sulfonyl)benzyl]amino )-1-(3,5- - difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5 -methyl-N^ ,N^ -dipropylisoftalamid ;
953 N1 -[(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-3 -({3- -[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl} amino)-2-hydroxypropyl]- -5-methyl-N3J^-dipropylisoftalamid / ..
Příklad;- Substituovaný amin (X)
954 ' Nl-((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3-(l-pip eridiny] s ulfony l)benzyl] amino} propyl)- 5-methy l-N^ - -dipropylisoftalamid
955 N1 -((1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-2 -hydroxy-3 - {[3 - z -(meťhylsulfonyl)benzyl] amino} propyl)-5-methyl-Ν^ - dipropylisoftalamid
956 N 1-((1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[3 -(isoprop ylsulfonyl)b enzy 1] amino} propyl)-5 -methy I-N^bP-dipropylisoftaiámid ?
957 N1 -[(1S ,2R)-3- {[3-(aminocarbonyl)benzyl]amiiio )-1-(3,5-diťhiorobenzyI)-2-hy droxypropylJ-5 -methyl-N^ ,N^-dipropylisoftalamid' j,.
958 Nfí[(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-({3- -[(dimethylamino)harbonyl]benzyí}amino)-2-hydroxypropyl]- -S-methyl-N^^3-dipropylisoftalamid -
959 Nl-[(1 S,2R)-3-[(3-cyanobenzyl)amino]-l -(3,5- -difluorobenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3,N3. -dipropylj isoftalamid L?·
960 3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluoro'f enyl)-3-( {3- -[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino} m ethyl); ťienyl^arbamát.
961 3-( {[(2R,3S)-4-(3,5 -difluorophenyl)-3 -({3- -[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino)methyl)pfenyl dimethylflarbamatf
962 N1 -((1S ,2R)-1-(3,5 -difluorobenzy l)-2 -hydroxy-3 - {[3 -(1 -prop jnyl)benzyl] amino)propyl)-5-methyl-N^,N3-dipropylisoftalamidi ,.
963 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3 -(3- -methyl-1 -butjnyl)benzyl]amino) propyl)-5-methyl-N^,N^ - -dipropylisoftalamid /;i'' *
♦♦ φφφ»
Příklad ‘ί Substituovaný amin (X)
964 Ν1 -((1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[ 3 -(2-propi nyl)benzyl ] amino} propyI)-5-m ethyl-N 3 ,N^ -dipropylisoftalamid
965 N1 -((1S ,2R)-1 -(3,5-difluorobenzy l)-2-hydroxy-3 - {[3-(5 -isobutyl-1,3,4-oxadiazol- 2-yl)methy 1] amino ) propyl)- 5 - -methyl-N-^lSČ-dipropylisoftalamid
966 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3 - {[3 -(5 -ethyl-1,3,4-oxadí azol-2-yl)m ethyl] amino) -2-hydroxypropyl)-5 -methyl - -N^N^-dipropyťisoftalamid i
967 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[3-(5-ethyM,3,4-thiadiazol-2-yl) methyl] amino } -2-hydroxypropyl)- 5 -methy 1- dipropylisoftalamid
968 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3-(5- -isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) methyl]amino)propyl)-5- -methyl-N^N^-dipropylisoftalamid L,
969 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3 - {[3 -(3 -ethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) methyl]amino) -2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3;n3 -dipropylisoftalamid :
970 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[3 -(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol- 5 -yl) methyl]amino } propyl)-5- -methyl-N^/N^-dipropylisoftalamid ý
971 Nl -((1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-2-hy droxy-3 - {[3 -(3 -isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5 -yl) methyl] amino) propyl)- 5 - -methy 1-N-3,n3 -dipropylisoftalamid t, m...
972 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluoroben2yl)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4- -oxadiazol-5 -y 1) methyl]amino} -2-hydroxypropyl)-5 -methyl- N^^S.dipropylísoftalamid v.
973 N1 -((1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3- {[(2-ethyl-1,3-oxazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-
• 4 ♦ 4 4 4
444 *· 444 44«
Příklad^- '·. í Substituovaný amin (X)
dipropylisoftalamid: 1;
974 N1 - ((1S, 2R)-1 - (3,5 -difluorobenzy l)-2 -hydroxy-3 -{[(2-isobutyl-l,3-oxazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropyli softalamid č '
975 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[(5 -isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5- -methyl-N3,N3-dipropyÍisoftalamid i í
976 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-2 -hydroxy-3 - {[(5 -isobutyl-1,3,4-thíadíazol-2-yl)methyl]amino} propyl)-5- -methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid
977 N1 -((1S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3- {[(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)meťhyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3 ,N3 -dipropyl· i softalamid .7b
978 N^(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(5-eťhyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl] amino } -2-hydroxypropyl) -5 -methyl- -N3 ,N3 -dipropyli softalami d A.,
979 N^lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4- “oxadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropyIjisoftalamid
980 ’N^-((l S,2R)- l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(3-ethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropylíisoftaIamid
981 Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3- -isobutyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5- -methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid i
982 N1 - ((1 S,2R)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 -{[(3-isobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5- -methyl-N3 ,N3-dipropylisoftalamid i (;.<
983 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-3- {[(2 - ethy 1-2H-
•346
- Příkladě Substituovaný amin (X)
-tetraazol- 5 -yl)methyl] ami no} -2-hydroxypropyl) - 5 -methyl- -N3JN3-dipropyl isoftalamid
984 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-h.ydroxy-3-{[(2- -isobutyl-2H-tetraazol-5-yl)meíhyl]amino}propyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropylisoňalamid ίΛ·;
985 N1-((1S ,2R)-1-(3,5 -difluorob enzyl)-3 - {[(2-ethyl-4-pyrimidinyl)m ethyl] amino} -2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropyliisoftalamid
986 Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl] amino}propyl)-5 -methyl- -N3,N3-dipropylisoftalamid ide
987 N3 -((1S ,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3 - {[(2-ethynyl-4-pyrimidinyl)methyl]amino} -2-hydroxypropyl)-5-methyl- -N3,N3-dipropylisoftaIamid - ~
988 N1 -((1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - {[(6-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]amino}propyl)-5-inethyl“ i- -N3,N3-dipropylisoftalamid i -
989 Ni -[(1S ,2R)-1 -(3,5-difhioiobenzyl}-3-( {(6-(dimeťhylamino)-4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydxoxypropyl]-5-methyl- -N3,N3-dipropyíisoftalainid --
990 -[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3 -({[2-(dimethylamiuo)-4-pyrimidinyl]methyl} ammo)-2-hydroxypropyl]-5 -methyl- -N3 ,N3-dipropylíi softalamiď,
991 - [(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3 -({[4-(dimethylamino)-2-pyrimidiny l]m ethyl} amino)-2-hydroxypropy 1] - 5-methy 1- -N33N3-dípropyljsofta]amid
992 N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4' -i s opropyl-2-pyrimidmyl)methyl] amino} propyl)-5-methyl- N3 ,N3-dipropyli isoftalamid
PCT/US01/21012
WO 02/02512
Příklad Substituovaný amin (X)
993 N1-((lS,2R)-l-(3;5-difluorobenzyl)-3-{[(4-ethyl-2- pyrimidinyl)methyllamino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl- N3 ,N3 -dipropylisophthal amide
994 N^-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(5-ethyl-3- pyridazinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl- N3,N3-dipropylisophthalamide
995 N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[3- (dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N5;yí5_ dipropyl-3,5-pyridinedicarboxainide
996 N3 - ((1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy- 3 - {[(5 isopropyl-3-pyridazinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl- N3 ,N3-dipropylisophthalamide
997 N3-((1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- {[3-(l- propynyl)benzyl]amino} propyl)-N^ ,N^-dipropyl-3,5pyridinedicarboxamide
998 N1 -((1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2 -hydroxy-3 - {[(6isopropyl-4-pyridazinyl)methyl] amino jpropyl)- 5 -methyl- N35N3-dipropylisophthalamide
999 N3- {(1S,2R)-1-(3,5-difhiorobenzyl)-3-[(3- ethynylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - N3,N3-dipropyl3,5-pyridinedicarbox amide
.1000 N*-((l S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3- {[(6-ethyl-4pyridazinyl)methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5 -methyl- N3 ,N3 -dipropylisophthal amide
1001 N3 - {(1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3isopropylbenzy l)amino]propyl} -N$ -dipropyl-3,5 pyri dinedicarbox amide
1002 N1-((lSJ2R)-l-(3J5-difluorobenzyl)-3-{[(6-ethyl-2pyrazinyl)methyl] amino}'2-hydroxypropyl)-5-meth.yl-N3.,N3 -
·· ····
WO 02/02512
Μ
PCT/UŠ01/21012 ·« · · · • · » · • · · · · • · · « » • ·» ·· ··
EXAMPLE Substituted Amine (X)
dipropyíisophthalamide
1003 N3-{(lS;2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N-,N3-dipropyl-3,5pyridinedicarboxamide
1004 N * -((1S ,2R) -1-(3,5 -difluorobenzy 1) -2-hydroxy-3 -{[(6isopropyl-2-pyrazinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl- N3,N3-dipropyíisophthalamide
1005 Nl-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino3-l(3,4,5 -trifl.uorobenzyl)propyl] -5 -methyl-N3 ,N3 dipropyíisophthalamide
1006 N^-((lS,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluorobenzyl)-3-{[3- (trifluoromethyl)benzyl]ammo}propyl)-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1007 Nl-((lS,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5,6-tetrafluorobenzyl)-3-{[3- (trifluorome±yl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N3,N3- dipropyíisophthalamide
1008 N^-[(lS,2R.)-2-hydroxy-3-[(3-ixiethoxybenzyl)amino]-l(2,3,5,6-tetrafluorobenzyl)propyl] - 5 -methyl-N3 ,N3 dipropyíisophthalamide
1009 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluOTobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR,2S)2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro- lH-inden-1 - yl] amino) propyl)-5 -methyl-N3 ,N3 -dipropyíisophthalamide
1010 Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR,2S)2-hydroxy-6-methoxy-2,3 -dihydro-1 H-inden-1 - yl] amino} propyl)-N3 ,N3 -dipropyl-1,3,5- b enzenetricarbox amide
1011 N1-((lSí2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-{[(lR,2S)-6-ethyl-2hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino)-2- . hy droxypropyl) - 5 -methyl-N3,N3 - dipropy 1 is ophthalami d e
WO 02/02512
PCT/USO 1/21012
EXAMPLE Substituted Amine (X)
1012 -((1S ,2R)-1 -(3,5-difiuorobenzy l)-3- {[(1 R,2S)-6-ethyl-2- hydroxy-2,3 -dihy dro-1 H-inden-1 -yl] amino} -2- hydroxypropyl)-N^ ,N^ -dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
1013 N1- {(lS,2R)-2-hydroxy-l-(l H-indol-5-ylmetliyl)-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N^,N^- dipropylisophthalamide
1014 N^-[(lS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(lH- indol-5-ylmethyl)propyl]-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1015 ^-[(lS.ZR^-hydroxy-S-tp-methoxybenzyljammoj-l-Q- methyibenzyl)propyl]-5-methyl-N^,N^- dipropylisophthalaniide
1016 -[(1S ,2R)-2-hydroxy-3 - [(3 -methoxybenzyl)amino]-1 -(3- methylbenzyl)propyl]- N^,N^-dipropyl-l,3,5- benzenetricarboxamide
1017 N^-{(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l-[3- (trifluoromethyl)benzyl]propyl}-5-methyl-N^,N^- dipropylisophthalamide
1018 - {(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3- (trifluoromethyl)benzyl]propyl} -N^ ,Ν-^-dipropy 1-1,3,5benzenetricarboxamide
1019 Nl-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyI)amirto]-l-(2- pyridinylmethyl)propyl]-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1020 N1 - [(1 S,2R)-2-hydroxy-3 -[(3 -methoxybenzyl)amino]-1 -(2- pyridinylmethyl)propyl]- N·^ ,Ν^-dipropyl-1,3,5benzenetricarboxamide
1021 Ν'! - {(1 S,2R)-1 -[3-fluoro-5-(trifluorome(hyl)benzyl]-2-
WO 02/02512
PCT/US01/21012 'ί>
J2&r'
EXAMPLE Substituted Amine (X)
hydroxy- 3 - [(3 -methoxyb enzy 1) amino] propyl} - 5 -methy 1- N 3 ,N3-dipropylisophthal amide
1022 Nl-{(lS,2R)-l-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)benzyl]-2- hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3- dipropyl-l,3,5-benzenetricarboxamide
1023 N1 - {(1S ,2R)-2-hy droxy-3 -[(3-methoxybenzyl)amino] -1 - [ 3 - (trifluoromethoxy)benzyl]propyl} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1024 N^-{(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1 -[3(trifluoromethoxy)benzyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5- benzenetricarboxamide
1025 N1 - {(1 S,2R)-2-hydroxy-1 -(3-hydroxybenzyl)-3 - [(3 methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3,N3dipropylisophthalamide
1026 N^-{(lS,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3methoxybenzyl)amino]propyl}- N3 ,N3 -dipropyl-1,3,5benzenetricarboxamide
1027 N^-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l-(4methy lbenzy l)propyl]- 5 -methyl-N3 ,N3dipropylisophthalamide
1028 N1-[(1S ,2R)-2-hydroxy-3-[(3 -methoxyb enzy l)amino] -1-(4methy Ibenzyl)propyl]- N3 ,N3-dipropyl~1,3,5- benzenetricarboxamide
1029 Ni - {(1 S,2R)-1 -(4-fluoro-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzy 1) aminolpropyl} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1030 N^ - {(1S,2R)- l-(4-fluoro-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3methoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
WO 02/02512
PCT/US01/21012
EXAMPLE Substituted Amine (X)
1031 N)-{(lS,2R)-l-(4-chlorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1032 N1 - {(1 S,2R)- l-(4-chlorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3methoxybenzyl)amino]propyl}- N3,N3-dipropyl-l ,3,5- benzenetricarboxamide
1033 Ni - {(1 S,2R)-2-hydroxy-1 -(3 -methoxybenzyl)-3 - [(3 - methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyLN3,N3- dipropylisophthalamide
1034 Ni - {(1 S,2R)-2-hydroxy-1 -(3-methoxybenzyl)-3- [(3methoxybenzyl)ainino]propyl} - N3,N3-dipropyl-l ,3,5- benzenetricarboxamide
1035 N.l - {(1 S,2R)-2-hydroxy-1 -(4-methoxybenzyl)-3 -[(3 methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3 . dipropylisophthalamide
1036 N1 - {(1 S,2R)-2-hydroxy-1 -(4-methoxybenzyl)-3 - [ (3 - methoxybenzyl)amino]propy 1} - N3 ,N3 -dipropy 1-1,3,5- benzenetricarboxamide
1037 - {(1S ,2R)-1 -(3-chloro-5 -fluorobenzyl)-2 -hydroxy-3 - [(3 - methoxybenzyl)amino]propyl} -5 -methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1038 N1 - {(1S ,2R)-1 -(3 -chloro-5-fluorobenzyl)-2-hydroxy-3- [(3 methoxybenzyl)amino]propyl} -N3 ,N3 -dipropy 1-1,3,5- benzenetricarboxamide
1039 N* - {(1 S,2R)-1 -(4-chloro-3-fluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - [(3 - methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3dipropy lisophthal ami de
1040· N1 - {(1S ,2 R)-1 - (4-chloro - 3 -fluorob enzy l)-2 -hydroxy- 3 - [(3 m ethoxyb enzy 1) amino ]p ropy 1} -N3 ,N3-dipropyl-l,3,5-
WO «2/02512 ^22 PCT/US01/21012 • ·
4 4 • 4
4 · »4 4 *
EXAMPLE Substituted Amine (X)
benzenetricarboxamide
1041 N1 - {(1 S,2R)-1 -(3,5-dichlorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3- Tnethoxybeiizyl)amino]propyl} -5 -methyl-N^ dipropylisophthalamide
1042 N1· - {(lS,2R)-l-(3,5-dichlorobenzyl)’2-bydroxy-3-[(3- methoxybenzyEaminojpropylj-N^N-Ldipropyl-RS^- benzenetricarboxami de
1.043 N l - {(1S ,2R)-1 - [4-(dimetbylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3 methoxybenzyl) aminojpropyl} - 5 -m ethyl-N^ ,N^ dipropylisophthalamide
1044 N1 - {(1 S,2R)- l-[4-(dimethylammo)benzyl]~2-hydroxy-3-[(3 - methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3 ,N3-dipropyl-1,3,5benzenetricarboxamide č
1045 - {(1S,2R)-1 -(3-chlorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3- dipropylisophthalamide
1046 N1 - {(1S ,2R)-1 -(3-chlorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3 - methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3- dipropyhsophthalamide
1047 N^-{(1S,2R)-1 -(3-fluorobenzyl)-2~hydroxy-3-[(3methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3 SN3dipropylisophthalamide
1048 N*- {(1 S,2R)-1 -(3-flnorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl} - N3,N3 -dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
1049 N^-{(lS,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3- methoxyb enzy l)amino]propyl} - 5 -methyl-N3 ;N3 dipropylisophthalamide
1050 N^-{(lS,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-
WO 02/02512
PCT/USO V21012
EXAMPLE Substituted Amine (X)
methoxybenzyl)amino]propyl} - Ν3 ,Ν3-άίρτορν1-1,3,5- benzenetricarb ox amide
1051 N^ - {(1 S32R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l -[(6- methoxy-2 -pyridinyl)methy 1] propyl} -5 -methyl-N 3 ,N3 dipropylisophthalamide
1052 Nl- {(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l -[(6- methoxy-2-pyridinyl)methyl]propyl} -N3,N3-dipropyl-1,3,5b enzenetricarboxamide
1053 N^ - {(1S ,2R)-2 -hydroxy-3-[(3 -methoxybenzy 1) amino ]-1 - [(5 - methyl-2-pyridinyl)methyl]prop yl} -5-methyl-N3 ,N3dipropylisophthalamide
1054 Nl- {(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l -[(5methyl-2-pyrídmyl)methyI]propyl} -N3 ,N3-dipropyl-1,3,5- benzenetricarboxamide
1055 N^-{(1S,2R)-1 -(3-fluoro-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
1056 N1 - {(1 S,2R)-1 -(3-fluoro-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3 - [(3 - methoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-l ,3,5benzenetricarboxamide
1057 N1- {(1 S,2R)-1 -(3-fluoro-4-methoxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3meťhoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3 ,N3dipropylisophthalamide
1058 N1-{(1 S,2R)-1 -(3-fluoro-4-methoxybenzy l)-2-hydroxy-3-[(3 - methoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-1,3,5 benzenetric arboxamide
1059 Nl-[(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l-(2meťhoxy-5-meťhylbenzyl)propyl] -5 -methyl-N3 ,N3 dipropylisophthalamide
EXAMPLE Substitute! Amine (X)
1060 N1i-[(1S,2R) -2-hydroxy-3-[(3 -methoxybenzy l)amino]-l-(2methoxy-5-methylbenzyl)propyl)-N3, N3- dipropyl-1,3,5* benzen ;tricarboxamid :
1061 N1 - [(1S ,2R)-2-hydroxy- 3 - [(3 -methoxybenzyl) amino] -1-(1,3- thiazol-2-ylmethyl)propyl] -5-methyl-N 3 ,N3dipropylisophthalamide
1062 Nl -[(1 S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-l -(1,3- thiazol-2-ylmethyl)propyl]-N3 ,N3 -dipropyl-1,3,5benzent tricarboxamid;
1063 N* - {(1S ,2R)-1 -[(5 -chloro-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3- [(3methoxyben2yl)amino]propyl}-5-methyl-N3 ,N3dipropylisophthalamide
1064 N1 - {(1 S,2R)- l-[(5-chloro-2-thienyl)mefliyl]-2-hydroxy-3-[(3methoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-1,3,5- benzem tricarboxamid .
?
ι <
Příklady 1,065-1,155
Podle obecného postupu ze schématu A a příkladů 4 až 6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných činidel (IX) se získají titulní sloučeniny.
č
Příklad Substituovaný amin (X)
1065 N~{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl- karbonyl)benzamid
1066 N—{ (1 S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl·)- amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid
1067 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-oxazol-4-karboxamid
1068 N-{(1S,2R )-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}—2 —[(propylsulfonyl)amino]- -1,3-thiazol-4-karboxamid
1069 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrro- lidinylkarbonyl)benzamid
1070 N—{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-- 1,3-thiazol-4-karboxamid
1071 N-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydro- xypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-kar- boxamid
1072 N- ( (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl) cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl )amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1073 N- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethyl- fenyl)-1-methylethyl]amino)-2-hydroxypropyl)- 4-hydroxy-3- (1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid
1074 N- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-( [1-(3-ethyl- fenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(me-
thylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1075 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4— karboxamid
1076 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethyl- fenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-me- thyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-kar- boxamid
1077 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethyl- fenyl)cyklopropyl]amino]-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy- -3- (1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid
1078 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazoi-4-karboxamid
1079 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl) amino]- -1,3-oxazol-4-karboxamid
1080 N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethinylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1081 N-1(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinyl- karbonyl)benzamid
1082 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- -j odbenzyl)amino]propyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-oxazol-2-karboxamid
1083 N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]- propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-kar- boxamid
1084 N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- -jodbenzyl)aminopropyl}-5~methyl-4-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
Ϊ27
1085 Ν - { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-( (3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinyl- karbonyl)benzamid
1086 N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4 -[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-oxazol-2-karboxamid
1087 N-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]- -propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxa- zol-4-karboxamid
1088 N-{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
Přiklad Substituovaný amin (X)
1089 N—{(1 S,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinyl- karbonyl)benzamid
1090 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3- -oxazol-2-karboxamid
1091 N-{(S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-4-karbcxamid
1092 N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3- -oxazol-2-karboxamid
1093 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinyl- karbonyl)benzamid
1094 N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,3- -oxazol-2-karboxamid
1095 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me-
thoxybenzyl)amino]propyl}-5-methy1-2-[(methyl sulfo- nyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1096 N — { (1. S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3 - ( ( 3- jodbenzyl)amino]propyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-thiazol-2-karboxamid
1097 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- thoxybenzyl)amino] propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazi- nylkarbonyl)benzamid
1098 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]- -1,3-thiazol-2-karboxamíd
1099 N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)- amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)- amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1,100 N; 1 S,2KH ,'5-dif&orobeňzyí)'3-[(3-ethylbenzyl)amino J-2- diydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-l,3-oxazor>-5- -£arboxaniidf /
1,101 N-{(lS,2R)-l-(3,5<Ěfiuorobenzyl)-3-'[(3-ethylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropyl} -4-hy droxy-3- (1 -piperazinylharbonyl)benzamid
1,102 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzyl) 3-[(3-eťhylbenzyl)anúno]'2-
a * 9 ·
WO 02/02512 .....PCT/Úsoí/21012
J29'
EXAMPLE Substituted Amine (X)
hydroxypropyl} -4-methyl-2- [(methylsulfonyl) amino]-1,3 -ox azo le-5 - carboxamide
1,103 N^-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazoIe-4,5- dicarboxamide
1,104 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-5- carboxamide
1,105 N^-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-eťhylbenzyl)amino]-2hydroxypropy 1} -4-hydroxy-N3 -methylisophthalamide
1,106 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3- oxazole-5-carboxamide
1,107 Ν- {(Ϊ S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-3 - [(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl} -2-[(ethylsulfonyl)amino3-1,3-oxazole-4- carboxamide
1,108 Ν'- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3 - iodobenzyl)ammo]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-2- carboxamide
1,109 Nl - {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisophthalamide
1,110 N- {(1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-2-hy droxy-3- [(3 - iodobenzyl)amino]propyl) -4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3- oxazole-2-carb oxamide
1,111 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyi)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzy l)amino]propy 1} -2- [(ethy lsulfonyl) amino] -1,3- oxazole-4-carboxamide
1,112 N- { (1S ,2R)-1-(3,5 -difluorobenzy l)-3 - [(3 -ethylbenzy 1) amino ] -2- hydroxypropyl}-4-methyí-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazole-2 - carboxamide
1,113 N1 - {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorobenzy l)-2 -hydroxy-3 - [(3 -
• · • · *
• *
WO 02/02512
A30
PCT/US0L21012
EXAMPLE Substituted Amine (X)
methoxybenzyl)amino]propyl}4SP_ethyl-4-h.ydroxyisophthalamide
1,114 N- {(1S ,2R)-1 - (3,5 -difluorob enzy l)-3 -[(3 -ethylbenzy l)amino] -2 - hydroxypropyl} -5-[(methylsulfonyl)amino]-l ,3-oxazole-2- carbox amide
1,115 N- {(1S ,2R)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hy droxy- 3 - [(3 - iodobenzyl)amino]propyl} -2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazole-4- carboxamide
1,116 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-diťluorobenzy 1)-3-((3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolecarboxamide
1,117 Nl - {(1 S,2R)-l-(3,5-difhiorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2hydroxypropyl}-N^-ethyl-4-hydroxyisophťhalamide
1,118 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - [(3- iodobenzyl)amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3- isoxazolecarboxamide
1,119 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzy l)-2-hydroxy-3 - [(3- iodobenzyl)anúno]propyl)-2-[(propylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-4- carboxamide
1,120 N- {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorob enzy l)-2-hydroxy-3- [(3 - iodobenzyl)amino]propyl}-3-[(methylsulfonyl)amino]-5- isoxazolecarboxamide
1,121 N* - {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- [(3iodobenzyl)amino]propyl}-N3-ethyl-4-hydroxyisophthalamide
1,122 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)amino]-5-isoxazolecarboxamide
1,123 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl)amino]propyl} -2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3- oxazole-4-caťboxamide
1,124 N- {(1S ,2R)-1-(3,5 -difiuorobenzyl)-2-hydroxy-3- [(3 - iodobenzyl)amino]propyl} -5-(hydroxymethyl)-2- [(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazole-4-carboxamide
1,125 N3-(cyclopropylmethyl)-Nl - {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-
PCTA;S01/21012
WO 02/02512
EXAMPLE Substituted Amine (X)
hydxoxy-3-[(3-iodobenzyl)amino]propyl}-4-hydroxyisophthalamide
1,126 5-cyclopropyl-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- io dobenzyl)amino]propy 1} -2 - [(methy lsulfony 1) amino] -1,3 -oxazole-4- carboxamide
1,127 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl} -2- [ (propyl sulfonyl)amino] -1,3 - oxazole-4- carboxamide
1,128 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-di fluorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3- iodobenzyl)amino]propyl}-5-isopropyl-2-[(methylsulfonyl)amino]- 1,3-oxazole-4-carboxamide
1,129 N^-(cyclopropy lmethyl)-N 1 - {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl) -3 - [(3 ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyisophthal amide
1,130 N-[(lS,2R)-l-(3,5-difiuorobenzyl)-2-hydroxy-3- (isopentylanúno)propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-l,3~oxazole~4- carboxamide
1,131 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2hydroxypropyl} -5-methyl-2-[(propylsulfonyl)amino]-l ,3-oxazole-4- carboxamide
1,132 Ň-[(l S,2R)-3-(cyclopropylamino)-l -(3,5-difluorobenzyl)-2- hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-4- carboxamide,
1,133 N-[(lS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4- hydroxybenzyl)propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3 -oxazol e-4- carboxamide
1,134 N1- {(1 S,2R)’l -(3,5-diflnorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-isobutylisophthalamide
1,135 2-{[(cyclopropylmethyl)sulfonyl]amino}-N-{(lS,2R)-l-(3,5- di fluorobenzy l)-3 - [(3 -ethy lbenzyl) amino] -2 -hydroxypropyl} -1,3 - oxazole-4-carboxamide
1,136 N1 - {(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzy l)amiiio]-2hydroxypropyl}-4-hydroxy- N^-isobutyl-N^-methylisophthalamide
« * « ·
EXAMPLE Substituted Amine (X)
1,137 N-{(lS,2R)-l-(3,5-ďifluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)aminoj-2- hydroxypropyl)-2-[(isobutylsulfonyl)amino] -1,3-oxazole-4- carboxamide
1,138 N 3 -(cyclopropylmethy 1)-N 1 - {(1S ,2R) -1 -(3,5 -di fluorobenzy 1) - 3 - [(3 - ethylbenzyl)aminoj-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3- methylisophthalamide
1,139 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- methoxybenzyl) aminojpropyl} -2-[(isobuty lsulfonyl) amino] -1,3- oxazole-4-carboxamide
1,140 Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-diHuorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2hydroxypropyl} -4-hydroxy-N^ -methy I-N^-propylisophthalamide
1,141 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino]propyl} -2-[(isobutylsulfonyl)amino]-l ,3-oxazole- 4-carboxamide
1,142 N1 - {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 -[(3 - methoxybenzyl)amino]propyl} -4-hydroxy-N^ -methy l-N^ propylisophťhalamide
1,143 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3iodobenzyl)amino]propyl} -2-[(phenylsulfonyl)amino]-l ,3-oxazole-4- carboxamide
1,144 Nl - {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- [(3 methoxýbenzyl)ammo jpropyl} -N3-ethyl-4-hydroxy-N·^ propylisophthalamide
1,145 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- iodobenzyl)amino jpropyl} -2- {[(4-methy lphenyl)sulfonyl] amino} - 1,3-oxazole-4-carboxamide
1,146 N* - {(1S ,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[ (3 - ethy lbenzyl) amino] -2hydroxypropyl} -N3-ethyl-4-hydroxy-N^ -propylisophthalamide
1,147 N- {(1S ,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3 - [(3 - ethy Ibenzy l)amino j - 2- hydroxypropyl}-2-{[(4-methylphenyl)sulfonyl]amino}-l,3-oxazole-
WO 02/02512
.....PCT/VŠ0l’2Í0!2 ’*
EXAMPLE Substituted Amine (X)
4-carboxamide
1,148 N- {(1S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-' hydroxypropyl}-2-[(phenyIsulfonyl)amino]-1,3-oxazole-4- carboxamide
1,149 N1 - {(1S ,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-3 - [(3 - ethy lbenzyl) amino] -2 hydroxypropyl) -4-hydroxy-N3, N3 -dipropylisophthalamide
1,150 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzyí)-3 - [(3 -ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-l,3-oxazole-4- carboxamide
1,151 N1 - {(1S ,2R)-1-(3,5-difluorobenzy l)-2-hydroxy-3 - [(3methoxybenzy l)amino]propyl} -4-hydroxy-N3, N3dipropylisophthalamide
1,152 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- ~ iodobenzyl)amino]propyl) -2- [methy l(methylsulfonyl)amino] -1,3- oxazole-4-carboxamide
1,153 Ni - {(1 S,2R)- l-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3 - [(3 iodobenzyl)amino]propyl) -4-hydroxy-N3, N3dipropylisophthalamide
1,154 N- {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzyl)-2 -hydroxy-3-[(3 - iodobenzyl)ammo]propyl)-2-[(meťhylsulfonyl)amino]-l,3-thiazole- 4-carboxamide
1,155 Ň- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3 -[(3 -ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl) -2- [(methy lsulfonyl)amino] -1,3 -thiazoIe-4- carboxamide
Příklady 1,156-1,214
Podle obecného postupu ze schématu A a příkladů 4-6,
321-327, 329-464,466-527,529-579,597-619 a 633-708 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných činidel (IX se získají titulní s1oučeniny.
Xt Λ 1.
PŘÍKLAD Substituovaný amin (X) MH+
1156 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hyčroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-[propionyl(propyl) amino]benzamid 532,5
1157 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-1-butyl-lH-indol-5-karboxamid Anal. nalezeno: 073,58; H=7,44; N=8,24,
1159 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-3-[butyl(propionyl)amino]-5-methylbenzamid 546,3
1160 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-methyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid 500,3
1161 N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-1-(1-propylbutyl) -lH-indol-6-karboxamid 542,2
1162 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2- -oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl ] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 573,3
1163 N1-{(1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- - ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl) sulfonyl]amino}isoftalamid 713, 0
1164 3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3 - [ (3-methoxybenzyl)amino]propyllamino)karbonyl] -5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina 576,1
1165 N1-{ (1S, 2R)-1-{3, 5-difluorbenzyl)-3- -[ (3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5~prop-l-inylisoftalamid 604,4
*
·* »»*·
·♦ ··
PŘÍKLAD Substituovaný amin (X) MH +
1166 N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl·}-2-(dipropylamino) isonikotinamid HRMS = 505,3176
1167 N1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- -[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3,N3-dípropylisoftalamid
1168 N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- - [(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (ethylsulfonyl) amino] ~N3, N3-dipropylisoftalamid
1169 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- - [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5- [ (propylsulfonyl) amino]isoftalamid ♦
1170 N3-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- -[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(isopropylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid
1171 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (isobutylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid
1172 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -Ν3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid
1173 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (2-furylsulfonyl) amino] -N3,N3-dipropylisoftalamid
1174 N1- {(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5- [ (1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]isoftalamid
1175 n'-{(1S,2R)—1—(3, 5-difluorbenzyl)-3 - [ (3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (1,3-oxazol-5-ylsulfonyl) amino] -Ν3, N3-dipropylisoftalamid
1176 N1-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-
· * * · · ·«· ·· ··· ···
F£7/US01/2101/
EXAMPLE Subsíituted Amine (X) MH+
ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5-[(l,3-oxazol-4- ylsulfonyl) amino]-N ,N -dipropylisophthalamide
1,177 N‘-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethy lbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl) -N3 ,N3 -dipropy 1- 5 [(l,3-thiazol-4-ylsulfonyl)aniino]isophthalamide
1,178 Nl-{(ÍŠ,2Ř)-H3,5-difluořób«izyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) - 5 - {[(1 -methyl-1Himidazol-4-yl)sulfonyl] amino) -N3,N3dipropylisophthalamide
1,179 N ‘ - {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-3- [(3 - ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5- [(phenylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisophthalamide
1,180 5-{[(5-cyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino)-N1-{(lS,2R)-l- (3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)ammo]-2- hydroxypropyl)-N3,N3-dipropylisophthalamide
1,181 Ň1 - {(1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5({[5-(trifluoromethyl)pyridin-2- yl]sulfonyl) amino)isophthalaniide
1,182 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropy 1) -3- {[(1 -methyl-1H- imidazol-4-yl)sulfony 1] amino} benzamide
1,183 N- {(1 S,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -3-({[5 - (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl)amino)benzamide
1,184 3- {[(5-cy anopyridin-2-yl)sulfonyl] amino) -N- {(1S ,2R)-1 - (3,5-difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl)henzamide
1,185 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl) -3 - [(phenylsulfonyl)amino]benzamide
1,186 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-3 -[(3 -
\V() 02/02512
PCT/USO1/21O12
537
EXAMPLE Substituted Amine (X) MH+
ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3- [(methylsulfonyl)amino]benzamide
1,187 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3 - [(ethylsulfonyl)amino]benzamide
1,188 N- {(1S ,2R)-1 -(3,5 -difluorobenzy l)-3 - [(3 - ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropy 1} - 3- [(propylsulfonyl)amino]benzamide
1,189 N- {(1 S,2R)-l-(3,5-difÍuorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3- [(is obuty Isulfony 1) amino]benzamide
1,190 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)anuno]-2 -hydroxypropyl} -3- [(isopropylsulfonyl)amino]benzamide
1,191 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3 - [(3 - ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3- {[(1ethylpropyl)sulfonyl] amino}benzamide
1,192 3-[(cyclohexylsulfonyl)amino]-N- {(1 S,2R)-1-(3,5- diíluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hydroxypropyl}benzamide
1,193 N-{(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3- {[(1 - propylbutyl)sulfony ljamino }b enzamide
1,194 N- {(1 S,2R)- l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-2- ylsulfonyl)amino]benzamide
WO 02/02512
A3S
PCT/US01/21012
EXAMPLE Substituted Amine (X) MH+
1,195 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3 -[(2- furylsulfony l)amino]b en zamide
1,196 N-{(lS,2R)-l-(3,5-dífluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-5- y lsulfonyljamino ]benzamide
1,197 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-3- ylsulfonyl)amino]benzamide
1,198 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyI)-3-[(3- ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -3 - [ (3 - furylsulfonyl)amÍno]benzamide
1,199 N- {(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzy l)-3- [(3 - ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3-[(thien-3 - ylsulfonyl) amino]benzamide
1,200 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -3-[(l ,3-thiazol-4- ylsulfonyl)amíno]benzamide 1
1,201 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3-[( 1,3-thiazol-5- ylsulfonyl)ammo]benzamide
1,202 N-{(1S ,2R)-1-(3,5-difluorob enzyl)-3 - [(3- etbylbenzyl) amino] -2 -hydroxypropyl} -3 - [ (1,3 -thi azol-2- ylsulfonyl)ammo]benzamide
1,203 N1 - [(1S, 2R) -1 -(3,5 -difluorob enzyl) -2 -hydroxy- 3 - (isopentyl aminojpropyl] -N3 ,N3-dipropyl-5 {[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino}isophthal amide
*» »··· ·« · · » · ·· *· · · · » · · · · ♦ · »·· · · · · ·
WO 02/02512
Λ55
EXAMPLE Substituted Amine (X) MH+
1,2Q4 Nl-[(1 S,2R)-3-amino-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2- hydroxypropyl] -N3 ,N3 -dipropyl-5{[(trifluoromethyl)sulfonyl]amino} isophthalamide
1,205 Nl-[(lS,2R)-3-anuno-l-(3,5-difluorobenzyl)-2- hy droxypropy 1] -5 -[(methylsulfonyl) amino ] -N3 ,N3 dipropy lisophthal amide
1,206 N1 - [(1S ,2R)-1 -(3,5-difluorobenzy l)-2 -hydroxy- 3 - (isopentylamino)propyl]-5-[(methylsulfonyl)amino]- N3,N3-dipropylisophthalamide
1,207 N1-(tert-butyl)-N3-{(lS,2R)-l-(3?5-difluorobenzyl)-3-[(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isophthalamide
1,208 N^tert-butylJ-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ... ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- methylisophthalamide
1,209 S-bromo-N^^ert-butylí-N^-fClS^Rj-l-fS^- difluorobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2- hy droxypropy 1} isophthalamide
1,210 3-tert-butoxy-N- {(1 S,2R)-l-(3,5-dÍfluorobenzyl)-3-[(3ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benz amide
1,211 3 -tert-butoxy-N- {(1 S,2R)-1-(3,5 -difluorobenzy 1) - 3 - [(3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamide
1,212 N- {(1S ,2R)-1 - (3,5 -difluorob enzyl) -3-((3- ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3- {[(trifluoromethyl)sulfonyl] aminojbenz amide
·*
Příklad Substituovaný amin (X) j MH+
1,213 N- {(lS}2R)-l-(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3- ^ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3- -ýtrifluoromethoxyjbenzamid'
1,214 N- {(1S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-3-[(3 - -ethylbeirzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -3-methyl-5 -(trífluoromethoxy)benzamidf
Příklady 1 215 až 1 259
Podle obecného postupu ze schématu A a příkladů 4 až 6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a provedením nepodstatných změn a za použití vhodných aminů (VIII) a amidotvorných prostředků (IX) se získají titulní sloučeniny.
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1215 N-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2hydroxy-3- -[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4- -methylfenyl)acetamid 581,4
1216 N1- {(IS,2R)-1-(3,5-difluboenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl)-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid 610,4
1217 N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino] propyl}-2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)acetamid 642,4
1218 5-(aminosulfonyl)-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]- propyl}-2-methoxybenzamid -- ..... 646,5
34?
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1219 N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyr- rolidin-l-ylkarbonyl)benzamid 650, 5
1220 N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid 621, 4
1221 N1-](1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl) -N3, N3-dipropylisof talamid . 663, 4
1222 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid 651,4
1223 3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)- amino]propyl}-5-methylbenzamid 565,4
1224 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3-propylisoftalamid 540,4
1225 3-[cyklohexyl(hydroxy)methyl]-N-(1S,2R)-1- - (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·) aminojpropyl}-5-methylbenzamid 567,4
1226 N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-(4-methyl- -1,3-oxazol-2-yl) -N3, N3-dipropylisof talamid 647,5 i
1227 NJ-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino] - 2-hydroxypropyl ] -Ν5, N5-dipropyl- pyridin-3,5-dikarboxamíd 567
* · · * • · ♦ · ·» • « · · 34í. • · · · · * • · * • · · * » · ♦ » • * · · * ·
Pří klad Substituovaný amin (X) [M+H]'
1228 NJ-((lS,2R)-l-{3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3—{[(3-isobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]- amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl- isoftalamid 600
1229 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N5, Ns-dipro- pylpyridin-3,5-dikarboxamid 563
1230 N1- {(1S,R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, Ns-di- propylpyridin-3,5-dikarboxamid 581
1231 N1- [(1S,2R)-3-[(l-acetylpiperidin-4-yl)amino]- -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 587
1232 N1- { (lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-pent-l-inylbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 618
1233 N1-((1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- —{[3—(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]amino}- propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid 620
1234 1-{3-[({(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)- karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prolinamid 593
1235 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-5-~ methýlisoftalamid 538
1236 N1-{ (13,R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino]-2-hyroxypropyl}-N3-ethyl-N3, 5- -dimethylisoftalamid 538
34J
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1237 N1- ((lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamid 548
1238 N1-](1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-5-methylisoftalamid 552
1239 Ni-(sek.butyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorben- zyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypro- pyl}-5-methylisoftalamid 552
1240 Ni-butyl-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3- - [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- -methýlisoftalamid 552
1241 N1-] (1S,R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-diethyl- -5-methylisoftalamid 552
1242 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-propylisoftalamid 552
1243 N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-N3,5-dimethylisoftalamid 552
1244 N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- -[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5— dímethylisoftalamid 566
1245 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl ) amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-N3,5-dimethylisoftalamid 566
1246 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-5-met hyl-N3-propyl i sof talamid 566
• * * · «· · · · · • · · · • · · · • · · » ·*· »*
ř « · » · 34//· ····· ··
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1247 Nj-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-N3- -isopropyl-5-methylisoftalamid 566
1248 N1,Ni-diallyl-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorben- zyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-methylisoftalamid 576
1249 3-(azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-methylbenzamid 578
1250 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}— 3 —[{4-hydroxy- piperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid 580
1251 N-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxy- piperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid 580
1252 Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl- benzyl ) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid 580
1253 Ni-butyl-N3-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- -[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1- -ethyl-5-methylisoftalamid 580
1254 N1-(cyklopropylmethyl)-N3- { (lS,2R)-l-(3,5-di- fluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-methyl-N1-propylisoftalamid 592
1255 1-{3-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3- -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl·}amino)- karbonyl]-5-methylbenzoyl}-D-prolinamid 593
1256 Ni-cyklohexyl-N3- ( (lS,2R)-l-{3,5-difluorben- zyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N1, 5-dimethylisoftalamid 592
4S
Příklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1257 Νχ-((13,2Κ)-1-(3, 5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-{[1-(3-methylfenyl)cyklopropyl]amino}propyl)-5-methyl~N3, N3-dipropylisoftalamid 592
1258 NJ-[ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino)propyl] -N5, N5-diisopropylpyridin-3,5-dikar- boxamid 579
1259 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl)-3-{[(trifluor- methyl)sulfonyl]amino]benzamid 586, 1
SCHÉMA A
H2N COOH \ / XCH (0
4CHRÁNÍCÍ SKUPINA—HN COOH (ii)
Ři
O
II
CHRÁNÍCÍ SKUPINA—HN .Č /Xl
V /\
Ř5 R2 *3 (III)
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA»—HN (IV)
Ri
CHRÁNÍCÍ SKUPINA —HN, c--c.
'CH R2 R3
Ri
4, (V)
SCHÉMA A - cokračová ni
CHRÁNÍCÍ SKUPINA—hn C-c \ 7 / \
CH R, Rq (Ví
Rc-NH2 (VI)
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA —HN ÓH NH ?H C ’RC
Řj R2 R3 (VII)
OH H2Nk /ČH NH
V XX X í /X
Řj r2 r3 (Vlil)
SCHÉMA /a
- pokr.aě o ván i
OH
H2N
ČH
NH
Rr (Vlil)
Ri R2 R3 +
(Rn-1-Xn)2O or ^N-1“Xn‘X2 or Rn-1'XnČ>H rn z
(IX)
OH \ yCHK xNH \íf 'X, /\
G r3 (X) » * · 4 • · ·«
SCHÉMA B
CHRÁNÍCÍ SKUPINA’—HN (III) ίο
CHRÁNÍCÍ SKUPINA’-—JJ NH Xc< \χ \ i /\
Ři R2 R3
Rc (XI)
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPTŇÁ—hn čh
NH
R-i /\
Rr (vii) ·· • · ·· ···· • * « • 9 ·
3-ro \ i 3
SCHÉMA C chránící skupina—hn
R, (V)
R1
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA — HN čH N Xc< \0/ i /\
Ři R3 (XII)
OH
C<J?AN.lef SKUPÍM-HN ÁH nh2 Xc<
I /\
Řl R2 R3
CHRÁNÍCÍ SKUPINA HN
OH
ČH
NH Xc< \Z \ i /\
Řl R2 R3
Rr (XIII) (VI!)
··
SCHÉMA D
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA _HN £H N XcÁ \C Z i /\
Ř-] R2 R3 (XH)
OH
ΧΑΖΙ
Ř·, R2 R3 (XIV) ί'
OH \A/
I /\
R1 R2 R3 (XV)
OH ŘN-NH
ČH ,NH, (XV!)
Rr
Ri R,
OH XN ' Ch h/ X'
NH .(X) R1 R2 R3
l.n
HO,
0=0 «4
(XVII)
„OR
N-a (XXII)
(IX -XXIII)
SCHÉMA E
(XXIV) (XXV)
(XXVI)
(XXVI ])
(XXII)
SCHÉMA G
(XXVIII) (XXiX) (XXX)
(XX!) /CSí.SCHÉMA H
(XXI) (XXXII)
(XXXIII)
Φ
(IX-XXIII)
SCHÉMA I
OH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA >— HN ČH
NH
C
I /\
Řl ^2 ^3
4,
OH 'Rr (VII)
CHRÁNÍCÍ SKUPINA’.Rr
HN ČH CH X
N
C^ \~ ----- ------/ \ CHRÁNÍCÍ SKUPINA (XXXIV)
Ri R2 R3
OH
H2N ČH
CHRÁNÍCÍ SKUPINA v x i /\
R1 R2 R3 (XXXV) (^Ν)2θ °r Rn‘X2 or RnOK
4,
OH (IX)
RN—NH ČH Z
I /\
Ř-| R-2 R3
CHRÁNÍCÍ SKUPINA (XXXVI)
RN—NH
OH •=íf
CH NH / \ Ό /\ 'Rr R1 R2 R3 (X) • · · · fy
Λ-ΤSCHÉMA 'J
(XXI)
O-Rn-» (XXXVI!)
°rn-* (XXXVIII) RNp so2
OH RN<xRNpN — £ O c
II
O (IX-XXXIX)
SCHÉMA ·'K
(XXI) <XL) (IX - XLI)
SCHÉMA L
O—{ALKYL or BENZYL) (XLII)
i (XLII!)
O—{ALKYL or BENZYL) (XLIV)
4,
O—(ALKYL or BENZYL) (XLV)
O—(ALKYL or BENZYL) (XLVI) ' ' „
3S0
(X)
- 4*** ,/,-- / -, . ' i ' i/ Já f ..... 5/4 SCHÉMA \M- ·· ··· ·· ··
Pn<1
RNa RNpN θ O /°RN-a C 11 0 (XLVIII)
5 1 ' ?N-aryl or RN-hetoaryl
A
KNaRNpN— 0 /0RN-a Lz H o (XLIX)
10 1 Φ
J?t4-aryl RN-hetoaryl
^Na 0 «'X C—OH II 0 (IX-L)
B SCHÉMA ;N
/ r-·^ ·χ7'-~ · - r·?^
RNa ΚΝβΝ
0RN-a
C—OH li
O (XX!) (LI) (IX-Lit) /1
3C 2
SCHÉMA O
O—CrC4 alky!
4,
alkyl ·· (LHI) (LIV)
C-(-C4 alkyl O
O~CrC4 alkyl (LVI) • 9 99·«
/η ía r·
(LVU)
S_C H ÉM A Q - ο ί f Viued
I
O—C-I-C4 alkyl
(LV111) (LIX) (IX - LX) / .
/*'. -·4- /'r*'
SCHÉMA O i
CrC4 alkyl-O
O-CrC4 alkyl
HO
0—0^4 alkyl
Rfla R-NpN
O C^-C4 alkyl ;
(LVI) (LXI) (LXII)
C-OH
II
O (IX ’ LXIII) ?,/«
PCT/US«}í/2Iú).2
J SCHÉMA '.;P RNa RNpN
(LXIV)
RNo, RNpN θ
O
(LXV) (LXVI) (IX-LXVII) • 4
Já?
j SCHÉMA
—O-alkyl (LXVIII) (LXXI)
Αα ΛΝβΓ
(IX - LXXII)
(alkyl)—O i alkyl)
(LXXIV)
N(CH3)OCH3 (LXXV) (alkyl)—O
(alkyl) (LXXVI) or (alkyl)-
(aryl) (LXXVI')
4• ·«
(IX - LXXVII) (IX - LXXVII') (VII) RN-aryl ,RN-aryl / 'xs
SCHÉMA S
OH
QH
HN/ = / R3
Řj R2
Rc
QH
Η Ξ HN . .RN-afyl /N CH /
XíT
RW-heléroaryi Rz (X.
RN =^N-aryl'RN-aiyl-XN) (X
Rn =RN-hEteroaryfRN*ary I*Xr)
SCHÉMA t
NR^a R|\|p (XXXI)
(LXXVIII)
(IX - LXXIX) ι>(LXXX) (LXXXI) η CI ·
X (LXXXIJ)
0^3
(LXXXI II) (LXXX1V)
(LXXXV)
Het =Heteroaryl
Het (LXXXVI) /
o
Ji (LXXXVII) nh2
Het
NH2 (LXXXIX)
(LXXXVIII) ·* ·* i“·..
3?γ
SCHÉMA
r hoX^TS/>-r (XC>
H2N
I /^R (XCI)
SCHÉMA X
HO.
HXR
chránící skupina » · · * 4 * · 4 t · · *
V. r /-*)·
D SCHÉMA Y chránící skupina
R<
chránící skupina Lixď
1-5
OH
R ),-5 (XCIII)
H ?H COOH chránící skupina — .
Ξ \y '1-5 Ri (XCIV)
H ?H ,NH2 iChrámci skupina —
R
1-5 (XCV)
Biologické příklady
Příklad A
Zkouška inhibice enzymu
Sloučeniny podle vynálezu se analyzují na inhibiční aktivitu za použití analýzy MBP-C125. Tato zkouška stanovuje relativní inhibici štěpení modelového substrátu APP MBP-C125SW β-sekretázou pomocí testovaných sloučenin ve srovnání s neošetřenou kontrolou. Podrobný popis zkušebních parametrů se může nalézt například v US patentu č. 5,942,400. Krátce, substrátem je fúzovaný peptid tvořený proteinem vázajícím maltózu (MBP) a karboxykoncovými 125 aminokyselinami s APP-SW, švédské mutace. Enzym β-sekretáza pochází z tkáně lidského mozku, jak se popisuje v práci Sinha et. al, 1999, Nátuře 40: 537-540) nebo se vyrábí rekombinací jako enzym s plnou délkou (aminokyseliny 1-501) a může se připravit, například z 293 buněk exprimujících rekombinantní cDNA, jak se popisuje ve WOOO/47618.
Inhibiční enzym se analyzuje například imunoanalýzou produktů enzymatického štěpení. Vzorová ELISA využívá anti-MBP zachycující protilátku, která je uložena na předem potažených a blokovaných 96-jamkových vysoce vázajících plotnách, pitom následuje inkubace se zředěným supernatantem enzymatické reakce, inkubace se specifickou oznamující protilátkou, například s biotinylovanou anti-SW192 oznamující protilátkou a dále inkubace se streptavidinem/alkalickou fosfatázou. Při zkoušce má štěpení íntaktniho MBP-C125SW fúzovaného proteinu za následek tvoubu zkráceného amino-koncového fragmentu, odhalení nového SW-192 protilátka-pozitivního epitopu při karboxy-konci. Detekce se provádí signálem fluorescenčního substrátu při štěpení fosfatázou. ELISA detektuje pouze štěpení následujícího Leu 596 při substrátovém APP-SW 751 mutačním místě.
• · * ·
Specifický postup zkoušky:
Sloučeniny se zředí v 1 : 1 zřeďovacich řadách pro šestibodovou koncentrační křivku (dvě jamky na koncentraci) v jednom řádku 96-jamkové plotny na testovanou sloučeninu.
Každá testovaná sloučenina se připraví v DMSO pro vytvoření 10 mM zásobního roztoku. Zásobní roztok se postupně zředí v DMSO za vzniku konečné koncentrace sloučeniny 200 μΜ při vrcholu
6-bodové zřeďovací křivky. 10 μΐ z každého zředění se přidá do každé ze dvou jamek v řádku C příslušné plotny s dnem tvaru V, do které se předem přidá 190 μΐ 52 mM NaOAc, 7,9% DMSO, pH a
4,5. NaOAc zředěný sloučeninou z plotny se odebre pro peletováni srážedla a 20 μΐ/jamku se přenese na příslušnou plotnu s plochým dnem, ke které se přidá 30 μΐ ledově chladné směsi enzymu a substrátu (2,5 μΐ MBP-C125SW substrátu, 0,03 μΐ enzymu a 24,5 μΐ ledově chladného 0.09% TX100 na 30 μΐ). Výsledná reakční směs 200 μΜ sloučeniny při nejvyšším bodu křivky je v 5% DMSO, 20 mM NaAc, 0,06% TX100, při pH 4,5.
Zahříváním ploten na 37 °C začne enzymatická reakce. Po 90 minutách při 37 °C se přidá 200 μΐ/jamku chladného zkušebního ředidla pro ukončení reakce a 20 μΐ/jamku se přenese na příslušnou anti-MBP protilátkou potaženou ELISA plotnu pro zachytávání, obsahující 80 μΐ/jamku zkušebního ředidla. Tato reakční směs se inkubuje přes noc při 4 °C a ELISA se vyvine následující den po 2 hodinách inkubace s anti-192SW protilátkou a potom se streptavidin-AP konjugátem a fluorescenčním substrátem. Signál se snímá na fluorescenčním plotnovém čtecím zařízení.
Relativní inhibiční účinnost sloučeniny se stanoví výpočtem koncentrace sloučeniny, která ukazuje 50% snížení detektovaného signálu (IC50) ve srovnání se signálem enzymatické reakce v kontrolních jamkách bez přidané sloučeniny. Pří této zkoušce sloučeniny podle vynálezu ukazují
IC50 menší než 50 μΜ.
Příklad B
Zkouška ínhibice bez buněk využívající syntetický APP Substrát
-x
Synt etidijAPP substrát, který se může štěpit β-sekretázou a který má N-koncový biotin a fluoreskuje při kovalentním navázání oregonské zeleni na Cys zbytek, se použije pro zkoušku aktivity β-sekretá^ v přítomnosti nebo v nepřítomností inhibiční sloučeniny podle vynálezu. Užitečné substráty zahrnují následující:
Biotin-SEVNL-DAEFR[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO: 1]
Biotin-SEVKM-DAEFR[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO: 2]
Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO: 3] Biotin-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO : 4]
Biotin-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[oregonská zeleň]KK [SEQ ID NO: 5].
Enzym (0,1 nM) a testované sloučeniny (0,001-100 μΜ) se inkubují na předem blokovaných, černých plotnách s nízkou afinitou (384 jaějmk) při 37 “C 30 minut. Reakce se iniciuje přidáním 150 mM substrátu na konečný objem 30 μΐ na jamku. KOnečné zkušební podmínky jsou: 0,001-100 μΜ inhibiční sloučeniny; 0,1 M acetátu sodného (pH 4,5); 150 nM substrátu; 0,1 nM rozpustné β-sekretázy; 0,001% Tween 20 a 2% DMSO. Zkušební směs se inkubuje 3 hodiny při 37 °C a reakce se ukončí přidáním saturační koncentrace (imunologicky čistého streptavidinu. Po inkubaci se streptavidinem při teplotě místností po dobu 15 minut se měří fluorescenční polarizace, například za použití a LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm). Aktivita enzymu β-sekretázy se detektuje změnami fluorescenční polarizace, které se vyskytují, když substrát se štěpí enzymem. Inkubace v přítomnosti nebo nepřítomnosti inhibiční
sloučeniny demonstruje specifickou inhibici enzymatického štěpeni syntetického APP substrátu β-sekretázou. Při této zkoušce sloučeniny podle vynálezu ukazují ICsq menší než 50 μΜ.
Příklad C
Inhibice β-sekretázy: P26-P4'SW zkouška
Syntetické substráty obsahující štěpné místo APP pro βsekretázu se používají při zkoušce aktivity β-sekretázy za použití způsobů popsaných například v publikované PCT přihlášce WOOO/47618. P26-P4'SW substrát je peptid se sekvencí: (biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 6]
P26-P1 standard má sekvenci:
(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO: 7]
Krátce s biotin/vázané syntetické substráty se inkubuji při koncentraci od přibližně 0 do přibližně 200 μΜ v této zkoušce. Při testování inhibičních sloučenin je přednostní koncentrace substrátu přibližně 1,0 μΜ. Testované sloučeniny zředěné v DMSO se přidají k reakční směsi s konečnou koncentrací DMSO 5%. Kontroly rovněž obsahují konečnou koncentraci DMSO 5%, Koncentrace enzymu β-sekretázy v reakci se mění za vzniku produktových koncentrací s lineárním rozsahem zkoušky ELISA, přibližně 125 až 2000 pM po zředění.
Reakční směs rovněž zahrnuje 20 mM acetátu sodného, pH 4,5, 0,06% Triton X100 a inkubuje se při 37 °C přibližně 1 až 3 hodiny. Vzorky se potom zředí ve zkušebním pufru (například 145,4 nM chloridu sodného, 9,51 mM fosfátu sodného, 7,7 mM azidu sodného, 0,05% Triton X405, 6 g/litr bovinního sérového albuminu, pH 7,4) pro zastavení reakce, potom zředí dále pro imunoanalýzii produktů štěpení.
Produkty štěpení se mohou zkoušet pomocí ELISA. Zředěné vzorky a standardy se inkubuji na zkušebních plotnách • ·♦ ·
ďjy pokrytých zachycující protilátkou, například SW192, přibližně 24 hodin při 4 °C. Po promytí v TTBS pufru (150 mM chloridu sodného, 25 mM Tris, 0,05% Tween 20, pH 7,5) - se vzorky inkubují se strepavidin-AP podle instrukcí výrobce. Po jedné hodině inkubace při teplotě místnosti se vzorky promyjí v TTBS a inkubují s roztokem fluorescenčního substrátu A (31,2 g/litr 2-amino-2-methyl-l-propanolu, 30 mg/litr, pH 9.5). Reakce se streptavidin-alkalickým fosfátem umožní detekci pomocí fluorescence. Sloučeniny, které jsou účinnými inhibitory aktivity β-sekretázy, demonstrují snížené štěpení substrátu ve srovnání s kontrolou.
Příklad D
Zkoušky za použití syntetických oligopeptidových substrátů Syntetické oligopeptidy se připraví tak, že se vloží známé štěpné místo pro β-sekretázu a popřípadě detektovatelné značení, jako je fluorescenční nebo chromogenní složka. Příklady takových peptidů a jejich výroba a detekční způsoby jsou popsány v US patentu č.: 5,942,400, zde začleněném pomocí odkazu. Produkty štěpení se mohou detektovat za použití vysokoúčinné kabinové chromatografie nebo fluorescenčních nebo chromogenních detekčních způsobů vhodných pro detektované peptidy podle způsobů dobře známých v oboru.
Například jeden takový peptld má sekvencí SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8] a štěpné místo je mezi zbytky 5 a 6. Další přednostní substrát má sekvenci ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 9] a štěpné místo je mezi zbytky 26 a 27.
Tyto syntetické APP substráty se inkubují v přítomnosti βsekretázy za podmínek postačujícíhc pro vyvolání β-sekretázou zprostředkovaného štěpení substrátu. Srovnání štěpení v přítomnosti inhibiční sloučeniny s kontrolou poskytne měření inhibiční aktivity sloučenin.
·«··
Příklad E
Inhibice aktivity β-sekretázy - buněčná zkouška
Vzorová zkouška pro analýzu inhibice aktivity β-sekretázy využívá lidskou embryonální ledvinovou buněčnou linii HEKp293 (ATCC přírůstkové číslo CRL-1573} transfekovanou APP751 obsahující přirozeně se vyskytující dvojitou mutaci Lys651Met52 až Asn651Leu652 (číslováno pro APP751}, běžně nazývanou švédská mutace a projevovanou v nadprodukci A beta (Citron et. al·., 1992, Nátuře 360: 672-674), jak se popisuje v USPN 5,604,102.
Buňky se inkubují v přítomnosti/nepřítomnosti inhibiční sloučeniny (zředěné v DMSO) při požadované koncentraci, obecně až do 10 pg/ml. Ke konci doby zpracování se upravené médium analyzuje na aktivitu β-sekretázy, například analýzou štěpných fragmentů. A beta se může analyzovat imunoanalýzou za použití specifických detekčních protilátek. Enzymatická aktivita se měří v přítomnosti a nepřítomnosti inhibiční sloučeniny pro demonstrování specifické inhibice β-sekretázou zprostředkovaného štěpení APP substrátu.
Příklad F
Inhibice β-sekretáz ve zvířecích modelech AD
Různé zvířecí modely se mohou použít pro kontrolu inhibice aktivity β-sekretázy. Příklady zvířecích modelů užitečných podle vynálezu zahrnují, ale bez omezení, myš, morče, psa a podobně. Použitá zvířata mohou být divokého typu, transgenní nebo „knockout modely. Kromě toho savčí modely mohou exprimovat mutace v APP, jako je APP695-SW a podobně zde popsané. Příklady transgennáí/) ne-lidských savčích modelů jsou popsány v US patentech č. 5,604,102, 5,912,410 a 5,811,633. PDAPP myši připravené tak, jak se popisuje v Games et. al., 1995, Nátuře 373: 523527 jsou užitečné pro analýzu in vivo suprese uvolňování A beta v přítomnosti předpokládané inhibiční sloučeniny. Jak se popisuje v USPN 6,191,166» 4 měsíce starým PDAPP myším se podává sloučenina formulována ve vehikulu, jako je kukuřičný olej. Myši jsou dávkovány sloučeninou (1-30 mg/ml; výhodně 1-10 mg/ml). Po například 310 hodinách se zvířata usmrtí a odstraněné mozky se analyzují. Transgenním zvířatům se podává množství inhibiční sloučeniny formulované v nosiči vhodném pro zvolený způsob podávání. Kontrolní zvířata jsou neošetřena, ošetřena vehikulem nebo ošetřena neúčinnou sloučeninou. Podávání může být akutní, tj . jedna dávka nebo více dávek v jeden den, nebo může být chronické, tj. dávkování se opakuje v jistou dobu denně. Začínajíc v čase 0 se získá mozková tkáň nebo cerebrální tekutina ze selektovaných zvířat a analyzuje na přítomnost APP štěpných peptidů, včetně A beta, například imunoanalýzou za použití specifických protilátek pro detekci A beta. Na konci testované doby se zvířata usmrtí a mozková tkáň nebo cerebrální tekutibna se analyzuje na přítomnost A beta a/nebo beta-amyloidních plaků. Tkáň se rovněž analyzuje na nekrózu.
U zvířat, kterým byla podávána inhibiční sloučenina podle vynálezu se předpokládá demonstrování snížení A beta v mozkových tkáních nebo cerebrálních tekutinách a snížení betaamyloidních plaků v mozkových tkáních ve srovnání s neošetřenou kontrolou.
Příklad G
Inhibice produkce A beta u lidských pacientů
Pacienti podezřelí z Alzheimerovy nemoci (AD) demonstrují zvýšené množství A beta v mozku. AD pacientům se podává množství inhibiční sloučeniny formulované v nosiči vhodném pro zvolený způsob podáváni. Podávání se opakuje denně během testované doby. Začínajíc v den 0 se provádí kognitivní a paměťové testy, například jednou měsíčně.
·· ···· sloučeniny, se stabilizace proqrese
U pacientů, kterým se podávají inhibiční předpokládá projevování zpomalování nebo nemoci, jak se analyzuje změnami jednoho nebo více následujících parame^trú nemoci: A beta přítomný v CSF nebo plazmě; mozkový nebo hipokampální objem; A beta depozity v mozku; amyloidni plaky v mozku; skóre pro kognitivní a paměťovou funkci ve srovnání s kontrolou, neošetřenými pacienty.
Příklad H
Prevence produkce A beta u pacientů při riziku AD
Pacienti s predispozicí nebo s náchylností na rozvoj AD se zjistí podle familiálního dědičního vzoru, například přítomnosti švédské mutace ,-a/nebo monitorováním diagnostických parametrů. Pacientům identifikovaným jako s predispozicí nebo při nebezpečí rozvoje AD se podává množství inhibiční sloučeniny formulované v nosiči vhodném pro zvolený způsob podávání. Podávání se opakuje denně během testované doby. Začínajíc v den 0 se provádí kognitivní a paměťové testy, například jednou měsíčně.
U pacientů, kterým se podávají inhibiční sloučeniny, se předpokládá projevování zpomalování nebo stabilizace progrese nemoci, jak se analyzuje změnami jednohě nebo více následujících paramej,trů nemoci: A beta přítomný v CSF nebo plazmě; mozkový nebo hipokampální objem; A beta depozity v mozku; amyloidni plaky v mozku; skóre pro kognitivní a paměťovou funkci ve srovnání s kontrolou, neošetřenými pacienty.
I když byl tento vynález popsán s ohledem na různé specifické příklady a provedení, je samozřejmé, že vynález není tímto omezen a měl by být chápan interpretaci rozsahu přiložených nároků.

Claims (39)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný amin vzorce X (X) ve kterém
    Ri je :
    I) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-03-alkyl, Ci~C7alkyl (popřípadě substituovaný Ci-C3alkyl.em a Ci-C3alkoxy) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,-CF3, C!-C3-alkoxy, -NRi-aRi-b, kde R3-a a Rx-b jsou -H nebo Ci-C6alkyl a -OC=ONRi-aRi-b, kde Rx-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
    II) -CH2-S(0)o-2-(C1-C6alkyl) ,
    III) -CH2-CH2-S (0) o-?- (Cl-C6alkyl) ,
    IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3-alkoxy a -NRi-aRi-b, kde RX-a a
    Ri-b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl, (V) C2-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -ChN, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRi^aR]..b, kde Ri-a a Ri-b jsou -H nebo Ci-C^alkyl, (VI) - (CH2) ni“ (Rl-aryl) kde nx je nula nebo jedna a kde Ri-aryi je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftayl nebo tetralinyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi z následujících substituentů na arylovém kruhu:
    A) Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH a -NRi-aRi-b» kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy,
    B) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3-alkoxy a -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl,
    C) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Ci~C6alkyl,
    D) -F, Cl, -Br nebo -I,
    F) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
    G) -NRyj,2RN-3, kde RN-2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
    H) -OH,
    I) -C=N,
    J) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRx-aRi-b, kde Ri-a a Ri-b jsou -H nebo Ci~C6alkyl,
    K) -CO-(Ci-C4alkyl),
    L) -SO2-NRi-aRi-b, kde Rx-a a Ri-b mají význam uvedený výše,
    4 4 ·
    M) -CO-NRi-aRi-bz kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
    N) -S02-(Ci-C4alkyl), (VII) - (CH2) ni-(Rl-heteroaryl) X kde ni má význam uvedený výše a kde Ri-heteroaryi je zvolen ze souboru zahrnujícího pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyí, isoindolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyi, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl,. imidazopyridinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolínyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazínyl, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochínolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, thiazolyl-N-oxid, indoiÍ2Ínyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-
    -N~oxid, thiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina Ri-heteroaryi je navázána k - (CH2)nlprostřednictvím kteréhokoliv kruhového atomu původní skupiny Rhi-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu,' přičemž heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj ícího:
    1) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
  2. 2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6_alkyl,
  3. 3) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR]_aRi_b, kde Ri_a a R-t jsou -H nebo Ci-Cgalkyl,
  4. 4) -F, Cl> -Br nebo -I,
    6) Ci-C6alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
    7) -NRn-2Rn-3z kde RN-2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
    8) -OH,
    9) -C=N,
    10) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NRx-aR^b, kde Ri-a a R^b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
    11) -CO- (Ci-C4alkyl),
    12) -SO2-NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    13) -CO-NRi-aRi-.b/ kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše, nebo
    14) -S02-(Ci-Cíalkyl) s podmínkou, že když m je nula, Ri-heteroaryi není navázán na uhlíkovém řetězci prostřednictvím dusíku, nebo (VIII) (CH2) nl- (Ri-heterocyklua) , kde Πχ má význam uvedený výše a Ri-heterocykius je zvolen ze souboru zahrnujícího: morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolinyl-S-oxid, thiomorfolinyl-S, S-dioxid, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, pyrroiinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, homopiperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid a oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl·, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrothienyl-S-oxid, tetrahydrothienyl-S,S-dioxid, homothiomorfolinyl-S-oxid, kde skupina Ri-heterocykius je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny Ri-heterocykius substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Ri-heterocykius nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, přičemž heterocykius je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
    1) Ci-Cealkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a R^t, mají význam uvedený výše,
    2) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri-b jsou -H nebo Ci-Cg-alkyl,
    3) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b jsou —H nebo Ci-Cgalkyl,
    4) -F, Cl, -Br nebo -I,
  5. 5) Ci-Cgalkoxy,
  6. 6) Ci-Cealkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
  7. 7) -NRN-2RN-3f kde RN-2 a RN-3 mají význam uvedený níže,
  8. 8) -OH,
  9. 9) -C=N,
  10. 10) C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
  11. 11) -CO- (Ci-C4alkyl),
  12. 12) -SO2-NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
  13. 13) -CO-NRi-aRi-bz kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
  14. 14) -SO2-(Ci-C4a 1 kyl) nebo
  15. 15) =0, s podmínkou, že když ni je nula, Ri-beterocykius není navázán na uhlíkovém řetězci prostřednictvím dusíku; kde R2 je:
    I) -H,
    II) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
    C3-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NR1_aR1_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    III) — (CH2) 0-4 — R2-l, kde R2-l jo Rl-aryl nebo Rl-heteroaryl, kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
    IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NR1_aRi-b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Ci-Cgalkyl, -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri-b jsou -H nebo Ci-C6alkyl,
    V) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl,
    -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri-a a Rj_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl nebo
    VI) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci~C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b jsou -H nebo Ci-C6alkyl, kde R3 je:
    I) -H,
    II) Ci-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri-a a R3_b mají význam uvedený výše,
    III) - (CH2)0-4-R2-i, kde R2_i je Rx -aryl nebo Rl-heteroaryl, kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi mají význam uvedený výše;
    IV) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
    V) C2-C6al kiny! s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
    VI) ~ (CH2) o-4“C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri-t, jsou -H nebo Ci-C6alkyl, a kde R2 a R3 dohromady s uhlíkem, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti a sedmi atomy uhlíku, popřípadě kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, -S02- a -NRn-2-, kde RN_2 má význam uvedený níže;
    kde Rn je:
    I) Rn-i-Xn-z kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    A) -C0-,
    B) -S02-,
    C) - (CR1 R) ι-e, kde R'a R jsou stejné nebo odlišné a znamenají -H nebo Ci-C4alkyl,
    D) -CO-(CR* R) i-6-XN_i, kde XN_i je zvolen ze souboru zahrnujícího -0-, -S- a -NR'- a kde R' a R mají význam uvedený výše,
    E) jednoduchou vazbu;
    kde Rn_i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    A) RN-aryi, kde RN-aryl je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl nebo 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cykloheptenyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi z následujících substituentů, které mohou být stejné nebo odlišné a znamenají:
    1) Cj-Cgalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
    2) -OH,
    3) -N02,
    4) -F, -Cl, -Br nebo -I,
    5} -CO-OH,
    6) -CsN,
    7) - (CH2) o-4_CO-NRf..2RH 3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
    a) -H,
    b) Cx-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
    i) -OH a ii) -NH2,
    c) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br nebo -I,
    d) C3-C7cykloalkyl,
    e) <C!-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
    f) (Ci-Cealkyl)-0-(Ci-C3alkyl) ,
    g) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
    h) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
    i) Ci-Cglkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou,
    j) Ri-aryi/ kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
    k) Ri-heteroaryi, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
    8) -(CH2)o-4-CO-(C1-C12alkyl) ,
    9) - (CH2) o-4-CO- (C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
    10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
    11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
    12) - (CH2) o-4“CO-Ri_aryi, kde Ri_aryl má význam uvedený výše,
    13) - (CH2) o-4-CO-Ri-heteroaryi, kde Rl-heteroaryi má význam uvedený výše,
    14) - (CH2) 0-4-CO-Ri-het erocyklus t kde Ri-heterocykius má význam uvedený výše,
    15) - (CH2) o-4~CO-Rn-4, kde Rn-4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolínyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Cj-Cgalkylovými skupinami,
  16. 16) - (CH2) o-4-CO-0-Rn-5, kde RN_5 je zvolen ze souboru zahrnuj ícího:
    a) Ci-Cgalkyl,
    b) - (CH2) 0-2 (Ri-aryi) , kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
    c) C2-Cgalkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
    d) C2-Cgalkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
    e) C3-C7cykloalkyl,
    f) — (CH2 ) o-2~ ( Rl-heteroaryl) r kde Rl-heteroaryl má Význam uvedený výše,
  17. 17) - (CH2) o-4-S02~NRn-2Rn-3, kde RN_2 a RN-3 mají význam uvedený výše,
  18. 18) - (CH2) 0-4-SO-(Ci-Cgalkyl) ,
  19. 19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12alkyl) ,
  20. 20) - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cykloalkyl) ,
  21. 21) - (CH2) o-4-N (H nebo RK_5)-CO-O-RN_5, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
  22. 22) - (CH2) o-4-N (H nebo RN-5) -CO-N (RK_5) 2, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
  23. 23) - (CH2) o-4-N-CS-N (Rn-s) 2/ kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše, • · * · · «
  24. 24) - (CH2) o-4_N (-H nebo Rn-5)-CO-Pr-2, kde Rn-5 3 Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
  25. 25) - (CH2) o-4-NRN-2RN-3r kde Rn-2 a Rr-3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
  26. 26) - (CH2) o-4~Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
  27. 27) - (CH2)0-4-O-CO-(Ci-C6alkyl) ,
  28. 28) - (CH2) o-4-O-P (O) - (ORN-aryi-i) 2, kde RN-aryi-i je -H nebo Ci-C4alkyl,
  29. 29) - (CH2) o-4-O-CO-M (RN-s) 2, kde RN-5 má význam uvedený výše,
  30. 30) - (CH2) o-4-O-CS-N (Rm-s)2, kde RN-5 má význam uvedený výše,
  31. 31) - (CH2) o-4-O-(Rn-s) 2, kde RN-5 má význam uvedený výše,
  32. 32) - (CH2) o-4-O- {Rn-5) 2-COOH, kde RH-5 má význam uvedený výše,
  33. 33) - (CH2) o-4-S-(Rn-5> 2, kde RN-5 má význam uvedený výše,
  34. 34) - (CH2)o-4-O-(Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
  35. 35) C3-C7cykloalkyl,
  36. 36) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRL_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
  37. 37) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C^N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
  38. 38) - (CH2) o-4-N (-H nebo Rr-s) -SO2-Rn-2, kde Rr-s a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
  39. 39) - (CH2) 0-4-C3-C7cykloalkyl,
    B) Rfj-řieteroaryl , kde RN-heteroaryl jS ΖνοΙβΠ Z6 SOUborU zahrnujícího : pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzothienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, isoindolyi, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, isothiazolyl, naftyridinyl, cinnolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, isochromanyl, chromanyl, tetrahydroisochinolinyl, isoindolinyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrothienyl, isobenzothienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetra hydrofuranyl, benzotetrahydrothienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazínyl·, fenoxazinyl, fenothiazinyl, pteridinyl, benzothiazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl, dihydrobenzisoxazinyl, benzisoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzisothiazinyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, kumarinyl, isokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl -N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroisochinolinonyl, dihydrokumarínyl, dihydroisokumarinyl, isoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, isochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, isoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxíd, thiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzothiazolyl-N-oxid, benzímidazolyl-N-oxid, pyrrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, thiadiazolyl-N -oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzothiopyranyl-S-oxid, benzothiopyranyl-S,S-dioxid,
    • 4 444 • 4 ♦ • 4 4 * 4 4 4 • 44 ♦ 444 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ··· « 4 · 4 4 44
    kde skupina Rn-heteroaryi je navázána prostřednictvím kteréhokoliv atomu původní skupiny RN-heteroaryi substituované vodíkem, takže nová vazba se skupinou Rtj-heteroaryi nahrazuje atom vodíku a jeho vazbu, kde heteroaryl je popřípadě substituován jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
    1) Cj-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
    Ci-C3,alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, C1-C3alkoxy, -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    2) -OH,
    3) -N02,
    4) -F, -Cl, -Br nebo -I,
    5) -CO-OH,
    6) -CsN,
    7) - (CH2) 0-4-CO-NRn-2Rn-3, kde Rs-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
    a) -H,
    b) -Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním substitutentem zvoleným ze souboru zahrnujícího:
    i) -OH a ii) -NH2/
    c) Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním až třemi -F, -Cl, -Br nebo -I,
    d) C3-C7cykloalkyl,
    e) {Ci-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
    f) (Ci-C6alkyl)-0-(Ci-C3alkyl) ,
    g) C2-Cealkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami,
    h) C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami,
    i) Ci-C6Íkylový řetězec s jednou dvojnou vazbou a jednou trojnou vazbou, • 9 ···· • ·· • 9 V 9 ·9 ·9 9 9 9
    999 9 9 999
    9999 9 9 9 · 9 9
    99· 9 9 9999
    99« 99 ··· «99 *9 «9
    j) R1-aryir kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
    k) Ri-heteroaryiz kde Ri-heteroaryi má význam uvedený výše,
    8) -(CH2)o-4-CO-(Ci-Ci2alkyl) ,
    9) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkenyl s jednou, dvěma nebo třemi dvojnými vazbami),
    10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2 alkinyl s jednou, dvěma nebo třemi trojnými vazbami),
    11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloaikyl) ,
    12) - (CH2) o-4-CO-Ri-aryi, kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
    13) — (CH2) o-4 —CO-Rl-heteroaryl7 kde Rl-heteroaryl má význam uvedený výše,
    14) — (CH2) 04—CO—Ri-heterocykius7 kde Ri-heterocykius ma vyznám uvedený výše,
    15) - (CH2) o-4-CO-Rn_4, kde RN_4 je zvolen ze souboru zahrnujícího morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homothiomorfolinyl, homothiomorfolinyl-S-oxid, homothiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrrolinyl a pyrrolidinyl, kde každá skupina je popřípadě substituována jedním, dvěma, třemi nebo čtyřmi Ci-Céalkylovými skupinami,
    16) - (CH2) o-4“CO-0-Rk-5, kde RN-s je zvolen ze souboru zahrnuj iciho:
    a) Ci-C6alkyl,
    b) - (CH2) 0-2-(Ri-aryi) 7 kde Ri-aryi má význam uvedený výše,
    c) C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
    d) C2-C6alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby,
    e) C3-C7cykl oalkyl,
    f) - (CH2) 0-2- (Rl-heteroaryl) , kde Rl-heteroaryl má význam uvedený výše,
    17) - (CH2) o_4-S02-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a Rn-3 mají význam uvedený výše,
    18) - (CH2)o-4-SO-(Ci-C8alkyl) ,
    19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12alkyl) ,
    20) - (CH2) o-4-S02- (C3-C7cykloalkyl) ,
    21) - (CH2) o-4-N (H nebo RN-s) -CO-O-RK-s, kde RB_5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    22) - (CH2) o-4-N <H nebo RN-s) -CO-N (RN-s) 2, kde RN-5 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    23) - (CH2) o-4-N-CS-N (Rn-s) 2, kde RN-s mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    24) - (CH2) o-4~N (—H nebo Rn-s) ~CO-Rn-2x kde Rn-s a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    25) - (CH2) 0-4-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    26) - (CH2) o-4-Rn-4c kde RN-4 má význam uvedený výše,
    27) - (CHJtw-O-CO-ťCx-Cealkyl) ,
    28) - (CH2) 0-4-O-P (O) - {ORK-aEyi-i) 2, kde RN-aryi-i je -H nebo
    Ci-C4alkyl,
    29) - (CH2) o-4_0-CO-N (Rn-s) 2x kde RN-s má význam uvedený výše,
    30) - (CH2) q-4-O-CS-N (RN-5) 2, kde RN-s má význam uvedený výše,
    31) - (CH2) 0-4-O- (Rn-s) 2r kde RN-s má význam uvedený výše,
    32) - (CH2) 0-4-O-(Rn-s) 2“COOH, kde RN-s má význam uvedený výše,
    33) - (CH2) 0-4-S-(Rn-s) 2x kde RN-s má význam uvedený výše, 34} - (CH2) o-4_0_ (Cx-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti -F),
    35) C3-C7cykloalkyl,
    36) C2-Cealkenyl s- jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=S, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRj.-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    37} C2-C6alkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy a -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
    38) - (CH2) o-4— N (— H nebo Rn-s) —S02—Rk-2, kde Rn-s a Rn-2 mohou být stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    39) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl,
    C) RN-aryi-w-RN-aryiř kde RN-aryi má význam uvedený výše,
    D) RN-aryl —Rfi-heteroarylλ kde Rtj-aryl a RN-heteroaryl mají vyznám uvedený výše,
    E) RN-aryl” W— RN-l-heterocyklus t kde RN-heterocyklus má vyznám j a ko Ri-heterocykiusr který má význam uvedený výše,
    R) RN-heteroaryl-W~RN-aryl/ kde RN-aryl 3 RN-heteroaryl maj 1 Vyznám uvedený výše,
    G) Rn -heteroaryl W RN-heteroaryl·/ kde RN-heteroaryl má význam uvedený výše,
    H) Rn -heteroaryl W RN-l-heterocyklus/ kde RN-l-heterocyklus má význam jako Ri-heterocykius/ který má význam uvedený výše, a kde RN-heteroaryi má význam uvedený výše,
    I) RR-heterocykl .is— Rfj-aryl / kÓG Rří-heterocyklua Hlá ν^ΖΠ.3ΓΠ j 3 ko
    Rl-heterocyklus r který má význam uvedený výše, a kde RN-aryi má význam uvedený výše,
    J) RtJ-heterocyklus —W —Rw-heteroaryl / kde RN-heterocyklus má význam jako Ri-heterocykius/ který má význam uvedený výše, a RN-heteroaryi má význam uvedený výše,
    K) Rn-heterocyklus” W —RN-l-heterocyklua/ kde RN-heterocyklus 3 RN-heteroaryi má význam uvedený výše, • · · 4 kde W je
    1) -(CH2)o_4-,
    2) -0-,
    3) -S(0)o-2-,
    4) -N(Rn_5)-, kde RN_5 má význam uvedený výše, nebo
    5) -CO-;
    II) -CO-(Ci-Cioalkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
    A) -OH,
    B) Ci-C6alkoxy,
    C) Ci-C6thioalkoxy,
    D) -CO-O-Rn-s, kde RH.8 je -H, Ci~C6alkyl nebo fenyl,
    E) - CO-NRn-2Rn-3 , kde RN-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    F) -C0-RN-4, kde Rn-4 má význam uvedený výše,
    G) -SO2-(C1-C3alkyl) ,
    H) -SO2-NRn_2Rn-3, kde Rs-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
    J) - NH-CO-0-Rn_8 , kde RN-e má význam uvedený výše,
    K) -NRn-2Rn-3, kde Rn-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    L) -Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
    M) -0-C0-(Ci-C6alkyl),
    N) -Q-C0-NRn-8Rn-Sí kde RH-8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    O) -0-(Cx-Csalkyi)-COOH,
    P) -0-(Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I),
    Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl) a
    R) -F nebo -Cl, (III) -CO-(Ci-C6alkyl)-O-(Ci-Cealkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
    A) -OH,
    B) Ci-Cealkoxy,
    C) Ci-C6thioalkoxy,
    D) -CO-O-Rn-8, kde Rn-8 je “H, Ci-Cgalkyl nebo -φ,
    E) - CO-NRn-2Rn-3 , kde Rn-2 a Rs_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    F) -CO-Rn-4, kde RH-4 má význam uvedený výše,
    G) -S02-(Ci-C8alkyl),
    H) -SO2-NRk-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl),
    J) —NH—CO—0—Rn-8r kde RN-8 má význam uvedený výše,
    K) -NRs-2Rn-3, kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    L) -Rn-4, kde RN.4 má význam uvedený výše,
    M) -0-C0- (Ci-Cgalkyl),
    N) - O-CO-NRn-8Rn-8 i kde RN-8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    O) -0-(Ci-C5alkyl)-COOH,
    P) -O-(Ci-C6alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I),
    Q) -ΝΗ-ΞΟ2-(C]~C6alkyl),
    R) -F, -Cl·,
    IV) -CO-(Ci-C6alkyl)-S-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího:
    A) -OH,
    B) Ci-Cealkoxy,
    C) Ci-C6thioalkoxy,
    D) -C0-0-Rn-8, kde RN-g má význam uvedený výše,
    E) -CO-NRn_2Rn-3/ kde Rn-2 a Rn-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    F} -CO-Rn-4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
    G) -S02-(Ci-Caalkyl) ,
    H) -SO2-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    I) -NH-CO-(Ci-Cealkyl) ,
    J) -NH-CO-O-Rn-8, kde Rn-8 má význam uvedený výše,
    K) -NRn_2Rs_3, kde Rn-2 a RN_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    L) -Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
    M) -0-C0-(Cr-Cealkyl) ,
    N) -O-CO-NRN-aRN-e, kde RN-8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    O) -0-(Ci-C5alkyl)-COOH,
    P) -0- (Ci-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br, -I),
    Q} -NH-SO2-(Ci-C6alkyl) ,
    R) -F nebo -Cl,
    V) -CO-CH (CH2) 0-2~O-Rn-10) (CH2) q-2-RN-aryl/RtJ-heteroaryl) , kde RN-aryi a RN-heteroaryi mají význam uvedený výše, kde RK-10 je zvolen ze souboru zahrnujícího :
    A) -H,
    B) Ci-Cealkyl,
    C) C3-C7cykloalkyl,
    D) C2-C6alkenyl s jednou dvojnou vazbou,
    E) C2-C6alkínyl s jednou trojnou vazbou,
    F) Ri-aryi/ kde Ri-aryi význam uvedený výše, a
    o) Rw-heteroaryi/ kde RN-heteroaryi má význam uvedený výše, nebo ····
    VI) -CO-(C3-C8cykloalkyl), kde alkyl je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substitutenty zvolenými ze souboru zahrnujícího :
    A) - (CH2) o-4-OH,
    B) - (CH2}0-4-C1-C6alkoxy,
    C) - (CH2) o-4-Ci-Cgthioalkoxy,
    D) - (CH2) 0-4—CO—O—Rn-8, kde RN-8 je -H, Cx-C6alkyl nebo fenyl,
    E) - (CH2) o-4-CO-NRn-2Rn-3, kde RN-2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    F) - (CH2) o-4-CO-Rn-4, kde RN-4 má význam uvedený výše,
    G) -(CH2)0-4-SO2-(Ci-C8alkyl) ,
    H) - (CH2)o-4-S02-NRn-2Rn_3, kde Rn-2 a RK_3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    I) - (CH2) 0-4-NH-CO- (Ci-C6alkyl),
    J) -NH-CO-O-RN-a, kde RN-8 má význam uvedený výše,
    K) - (CH2) o-4~NRn-2Rn-3/ kde RN.2 a RN-3 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    L) - (CH2) o-4~Rn-4, kde Rn_4 má význam uvedený výše,
    M) -O-CO-(Cx-Cealkyl),
    N) -0-CO-NRN_eRN-g, kde RN_8 jsou stejné nebo odlišné a mají význam uvedený výše,
    0} -O-(Cx-Csaikyl)-COOH,
    P) -O-(Cx-Cgalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I),
    Q) -ΝΗ-ΞΟ2- <Cx-C6alkyl) a
    R) -F nebo -Cl, kde Rc je:
    I) Οχ-Cxo alkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Cx-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cj-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NRi-aRi-b, kde Rx-d a Rx_b mají význam uvedený výše, -OC=ONRx-aRx-b, kde R3-a a Ri-b mají význam
    2 1 □ vedený výše, -S (—O) 0-2Ri-a, kde Ri_a má význam uvedený výše, -NRi-sC^ONRi-aRi-b, kde Ri-a a Ri_b mají význam uvedený výše, -C=ONRi-aRi-b, kde Ri_a a Ry-b mají význam uvedený výše, a — S (=0) XRi-aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    II) - (CH2) 0-3-(C3-C8) cykloalkyl, kde cykloalkyl může být popřípadě substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyi, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy,
    -0-fenyl, -CO-OH, -CO-O-(Ci~C4alkyl), -NRi-aRi-b, kde Rj._a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    III) - (CRc-xR-C-y) 0-4-Rc-aryl) , kde Rc-x 3 Rc-y JSOU
    -H,
    Ci-C4alkyl popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma -OH,
    Ci-C4alkoxy popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,
    - (CH2) 0-4-C3-C7cykloalkyl,
    C2-C6alkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby,
    C2-C8alkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, fenyl, a kde Rc-K a Rc-y spolu s atomem uhlíku, na kterém jsou navázány, tvoří karbocyklus s třemi, čtyřmi, pěti, šesti nebo sedmi atomy uhlíku, popřípadě, kde jeden atom uhlíku je nahrazen heteroatomem zvoleným ze souboru zahrnujícího -0-, -S-, -S02-, -NRn-2- a Rc-aryi má stejný význam jako
    RN-aryl !
    IV) “ ( CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl r kde Rc-heteroaryl má Stejný význam jako Rw-neteroaryi a R,;-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
    V) - (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-aryl“ Rc-aryl λ kde Rc-aryl/ Hc-x 3 Rc-y mají význam uvedený výše,
    VI) - (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-aryl-Rc-heteroaryl t kde Rc-aryl/ Rc-heteroarylz Rc-X a Rc-y mají význam uvedený výše,
    VII) - (CRc-xRc-y) 0-4_Rc-heteroaryl — Rc-aryl r kde Rc-heteroaryl z Rc-arylz R.-.z a Rc-y mají význam uvedený výše,
    VIII) (CRc-xRc-y) 0-4_Rc-heteroaryl —Rc-heteroaryl z kde Rc-heteroaryl z Rc-χ a Rc-y mají význam uvedený výše,
    IX) — (CRc-xRc-y) 0-4“ Rc-aryl“ Rc-heterocyklus z kde Rc-arylz Rc-x 3 Rc-y mají význam uvedený výše a Rc-heterocykius má stejný význam jako Rn -heterocyklus,
    X) — (CRc-xRc-y) 0-4—Rc-heteroaryl — Rc-heterocyklusz kde Rc-heteroaryl z Rc-heterocykius, Rc-χ a Rc-y mají význam uvedený výše,
    XI) — (CRc-xRc-y) 0-4”Rc-heterocyklu3~Rc-aryl z kde Rc-heterocyklus z Rc-aryiz Rc-χ a Rc-y mají význam uvedený výše,
    XII) ~ (CRc-χ-Rc-y) 0-4“Rc-heterocyklU3-Rc-heteroarylz kde Rc-heterocykius z Rc-heteroaryi z Rc-χ Rc-y mají význam uvedený výše,
    XIII) “ (CRc-xRc-y) 0-4” Rc-beterocyklus — R-C-heterocyklus z kde Rc-heterocykius z Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
    XIV) - (CRc-xRc-y) 0-4”Rc-heterocyklus z kde Rc-heterocyklus z Rc-x a Rc-y mají význam uvedený výše,
    XV) - [C (Rc-i) (Rc-2) h-3-C0-N-(Rc-3) 2z kde Rc-i a Rc-2 jsou stejné nebo odlišné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
    A) -H,
    B) Ci-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího C!-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cy-Cgalkoxy, -0-fenyl a -NRi_aRi-b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    C) C2-C6alkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cfialkoxv,
    -0-fenyl a -NRi-aRi-br kde Ri-a a Ry-b mají význam uvedený výše,
    2 3
    D) C2-C6a.lkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3ř Cj.-C6alkoxy, -O-fenyl a -NRi_aRi-bz kde Ri_a a Ri-b mají význam uvedený výše,
    E) - (CH2) 1-2-S (0) 0-2- (Ci-Cgalkyl) ,
    F) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NRj._aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    G) - (Ci-Cíalkyl)-Rc-atyi/ kde Rc-aryi má význam jako Rl-aryl r
    H) “ (Ci“C4alky 1) —Rc-heteroaryiř kde Rc-heteroaryi ma význam uvedený výše,
    I) — (C3—C4a 1 ky 1) —Rc-heterocykiusz kde Rc-heterocykius ma význam uvedený výše,
    J) -Rc-heteroaryiz kde Rc-heteroaryi má význam uvedený výše,
    K) — Rc-heterocykiust kde Rc-heterocykius ma vyzrism uvedený výše,
    M) - (CH2) i-4-Rc-4- (CH2) o-í—Rc’-aryi, kde Rc-í je -0-, -Snebo -NRc-5-, kde Rc_g je Ci-Cgalkyl a kde Rc-aryi má význam uvedený výše,
    N) - (CH2) 1-4 —Rc-4— (CH2) 0-4 —Rc-heteroarylz kde Rq-4 a Rc -heteroaryl mají význam uvedený výše, a
    O) -Rc-aryiz kde Rc-aryi má význam uvedený výše, a kde Rc-3 je stejný nebo odlišný a znamená:
    A} “H,
    B) Ci-Csalkyl popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího
    Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3,
    2 4
    Ci-C^alkoxy, -O-fenyl a -NRi_aRi-b, kde Rl-s a Ri_b mají význam uvedený výše,
    C) C2~Csalkenyl s jednou nebo dvěma dvojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cealkoxy, -O-fenyl a -NRi-aRi_b, kde Rx.a a R!_b mají význam uvedený výše,
    D) C2-Cealkinyl s jednou nebo dvěma trojnými vazbami, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NRi-aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    E) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NRi_aRi_b, kde Ri_a a
    Ri-b mají význam uvedený výše,
    F) -Rc._aryl, kde RC'-aryi má význam uvedený výše,
    G) -Rc-heteioaryif kde Rc-heteroaryi má význam uvedený výše,
    H) — Rc-heterocyklus i kde Hc-heterocykius má význam uvedený výše,
    I) - (Ci-C4alkyl)-Rc,-aryi, kde RC'-aryi má význam uvedený výše,
    J) - (C!-C4alkyl)-Rc-heteroaryl, kde Rc-heteroaryi má význam uvedený výše nebo
    K) — (Oi_C4alkyl)-Rc-heterocykius/ kde Rc-heterocykius má význam uvedený výše,
    XVI) -CH (Rc-aryi) 2, kde Rc-aryi je stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
    XVII) -CH(Rc-het eroaryl·) 2 r kde Rc-heteroaryi je stejný nebo odlišný a má význam uvedený výše,
    2 5
    XVIII) CH(Rc-aryl) (Rc-heteroaryl) t kde Rc-aryl Rc-heteroaryl mají význam uvedený výše,
    XIX) cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondezovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus r kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený výše, kde jeden atom uhlíku cyklopentylu, cyklohexylu nebo cykloheptylu je popřípadě nahrazen NH, NRn-5, O nebo S {=0)0-2, a kde cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl může být popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci~C3alkyl, -F, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Cealkoxy, =0 a -NRi-aRi-b, kde Ri_a a Rj,-b mají význam uvedený výše,
    XX) C2-Cioalkenyl obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy,
    -O-fenyl a -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    XXI) C2-Cioalkinyl obsahující jednu nebo dvě trojné vazby, popřípadě substituovaný jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího Ci-C3alkyi, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy,
    -O-fenyl a -NRi_aRi_b, kde Ri_a a Ri_b mají význam uvedený výše,
    XXI) - (CH2) o-i-CHRc-6- (CH2) o-1-Rc-aryi, kde Rc-aryi má význam uvedený výše a Rc-g je - (CH2) o-e-OH,
    XXII) —{ CH2 ) O-i_CHRc_g— ( CH2 ) 0-1—Rc-heteroaryl, kde Rc-heteroaryl U Rc-6 má význam uvedený výše,
    XXIII) -CH (-Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl)-CO-O(Ci-C4alkyl) , kde Rc-aryl a Rc-heteroaryi mají význam uvedený výše,
    XXIV) -CH(-CH2-OH) -CH(-0H)-fenyl-NO2,
    XXV) (Ci-C6alkyl)-0- (Ci-C6alkyl)-OH,
    XXVII) -CH2-NH-CH2-CH (-O-CH2-CH3) 2,
    XXVIII) -H nebo
    XXIX) - (CH2) 0-6-C (=NRi-a) (NRi-aRx-t) , kde Rx_a a Ri b mají význam uvedený výše, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    2. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde Rx je:
    - (CH2) 0-1 (Rl-aryl) , (CH2) nl (Rl-heteroaryl) t kde Rn je:
    Rn-x-Χν-, kde XN je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    -CO- a -S02-, kde Rn-x je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    “RN-aryl δ “RN-heteroaryl t nebo — CO —CH ( — (CH2) 0-2-O —Rn-10 ) “ (CH2) 0-2“RN-aryl/RtJ-heteroaryl) ř kde Rc je:
    -Cx-C8alkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, - (CRC-xRC-y) 0-4“Rc-aryl/
    - (CRC-xRC-y) 0-4“Rc-heteroaryl,
    - (CRc-xRc-y) 0-4~Rc-heterocyklus nebo cyklopentyiový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
    3. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 2, kde Rx je:
    - (CH2} - (Rx-aryi) nebo
    - (CH2 ) — ( Rl-heteroaryl) i kde R2 j e — í í r kde R3 je -H;
    « » kde Rn je:
    Rn-i~Xk” r kde X^ je:
    -C0-, kde Rn_i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    — RN-aryl, ~ RfJ-heteroaryl t kde Rc je:
    — (CH2)o-3- ÍC3-C7) cykloalkyl, — (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-aryl, — (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-heteroaryl, ~ (CRc-xRc-y) 0-4 — P-C-heterocyklus nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
    4. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 3, kde Rc je:
    — (CRc-xRc-y) 0-4“P-C-aryl, — (CRc-xRc-y) 0-4 — R-C-heteroaryl, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
    5. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde Ri je - (CH2) - (Ri-aryi) , kde Ri-aryi je fenyl.
    6. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde Rx je - (CH2) - (Ri-aryi) , kde Ri-aryi je fenyl substituovaný dvěma -F.
    7. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 6, kde substituce -F je 3,5-difluorobenzyl.
    5ub:
    rnovany amin vzoi podle nároku 1, kde je -H.
    9. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde R3 je -H.
    10. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde RK je Rn-i-Xn-, kde XN je -CO-, kde RK-i je RN-aryiz kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO_NRN-2RN-3ř kde substituce na fenylu je 1,3-.
    11. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 10, kde Rn-2 and Rn-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    12. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde RN je Rn_i-Xn-, kde XN je -CO-, kde RK-i je Rn-aryi, kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním Ciaikylem a jedním -CO-NRn_2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3,5-.
    13. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 12, kde Rn-2 and Rn-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    14. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde RN je Rn-i-Xn-, kde XN je -CO-, kde Rn-i je Rii-heteroaryi/ kde Rfí-heteroaryl je Substituován jedním -CO-NRn-2Rn-3 ·
    15. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 14, kde Rn-2 a Rn 3 jsou stejné a znamenají Caalkyl.
    16. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde Rc je:
    - (CRc„xRc-y) o-4-Rc-arylz kde Rc-aryi je fenyl, — CRr.-xRc-y) 0-4-Rc-heteroaryl r cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
    17. Substituovaný amin vzorce X pddle nároku 16, kde Rc je: - (CRc-xRc-v) o-4— Rc-aryi/ kde Rc-aryl je fenyl. 18. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 17, kde fenyl je substituován v poloze 3 nebo v polohách 3,5- • 19. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 16, kde Rc ΐ® — (CH2) Rc-heteroaryl-· 20. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 16, kde Rc 3θ (CH2} Rc-heterocyklus· 21. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 16, Rc je cyklohexylový kruh přikondenzovaný k fenylovému .kde kruhu. 22. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1, kde
    farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze souboru zahrnujícího soli kyseliny octové, asparagové, benzensulfonové, benzoové, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny máselné, edetát vápenatý, soli kyseliny kafrsulfonové, uhličité, chlorbenzoové, citrónové, edetové, 1,2-ethandisulfonové, estolové, esylové, ethansulfonové, mravenčí, fumarové, gluceptové, glukonové, glutamové, glykolylarsanilové, hexamové, hexylresorcinoové, hydrabamové, bromovodíkové, chlorovodíkové, jodovodíkové, hydroxynaftoové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, malonové, mandlové, methansulfonové, methyldusičné, methylsírové, slizové, inukonové, naftalensulfonovó, dusičné, oxalové, p-nitromethansulfonové, pamoové, pantothenové, fosforečné, • 9 · · τ· monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalové, polygalakturonové, propionové, salicylové, stearové, jantarové, sulfamové, sulfanilové, sulfonové, sírové, tříslové a vinné, teokláty a soli kyseliny toluensulfonové.
    23. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1 zvolený ze souboru zahrnujícího:
    N1-] (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Nl-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl] -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-f[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] amino}propyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid, ethyl{ [ (3S)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát,
    N1-((IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1Ξ)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) -2- (4-nitrofenyl) ethyl] aminojpropyl) -N3, N3— dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)aminoJ-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid, « *· ·
    N‘-({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3 -{ [2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] amino }propyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-3-(2, 3-dihydro-lH-inden-1-yl-amino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl )amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Nl-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)amino]32 propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R) -1-benzyl-2-hydroxy-·3- [ (2-f enoxyethyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipr opy li sof talamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipr opy li sof talamid,
    Ν1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}—2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1—{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[{2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νί-{(1S,2R)-i-benzyl-3-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid, 4 »444
    Ν1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl )-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {{IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{{2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, ΐΈ-ί(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-}(IS,2R)-l-benzyl-3-[ (2,4-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropy li sof talamid,
    Νχ-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl}benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)amino]propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylethyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylísoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-fenylethyl]- ·· ··· « · * * aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3, 5-bis(trifluormethyl)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethylbenzyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-]1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) amino] propyl J-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-methylethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-methylethyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-((13,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, • ·* ♦· · · · • · · • · · · • · · «·* ·· · • 4 • 4 • 4
    4 4
    Ν1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(3-chΙοrfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
    N1-((1S)-1-benzyl-3-{ [2-(2, 5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino} - 2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-{4-methylfenyl)ethyl] amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-l-benzyl-3 -{ [ (IR)-1-benzyl-2-hydroxyethyl]amino] -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isobutylamino)propyl]-N3,N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisofthalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-thienyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-3-[ (4-terc. butylbenzy.1) amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nr-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenylethyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [([IR, 2S}-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl ] amino} propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1- { (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[ 2-(iscbutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino Jpropyl)-N3,N3dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-Ν3, N3dipropylisoftalamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(1S)-2- (isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-Ν5, N5-dípropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2- (isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisof talamid,
    N1- ( (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(isobutylamino) -2-oxoethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)—1—
    - [ (isobutylamino)karbonyl]propyl}aminojpropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IR)-1- [ (isobutylamino)karbonyljpropyl)aminoJpropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobutylamino) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]amino Jpropyl)-5-methy1~N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-( (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[4-(dimethylamino)benzyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-3-{[(1Ξ)-l-benzyl-2-(ísobutylamino)-2-oxoethyl] amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IS)-1-[(Ísobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν^’-Ξ, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -3-{ [2- (dimethylamino) ethyl] amino]-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmethyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(IS)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IR)-1- [ (Ísobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl)amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IS)-1-[(Ísobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (IS)-1-(hydroxymethyl)-2-(ísobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1Ξ,2R)-3-{[(1S)—2—(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl· ] amino}-1-(3,5 -difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid, • 9 9 «
    Ν1- ( (13, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-1- feny lpr opyl ] aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid, N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IS)-2-(ethylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-(isobutylamino)2-oxo-l-fenylethyl]amino}propyl)-5-methy1-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl) amino) propyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropy 1 isoftalamid,
    Νς-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-3-{[(3R,5S)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, dimethyl-(IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfényl)-3-{{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyllamino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylát, (IR,3S)-5-{[(2R,33)-4-(3,5-difluorfényl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-feny lpropyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-merhoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, N1-[(IS,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-di f luorbenzyl) - 2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-óipropylisoftalamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropy li sof talamid,
    N1- { {13,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-! (IS,2R) -1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, Nx-{ (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3, 5-difluorbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-( (IS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethyl) benzyl ] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    N1- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (7-methoxyΊ,2,3,4tetrahydro-l-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Ν1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(trif luormethoxy) benzyl ] amino Jpropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropy 1isoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-brombenzyl) amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) 2—-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1- ((lS,2R)-l-{3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl)methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino) propyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydro xypropyl ] - 5-methoxy-N3, N3-dipropyli sof talamid,
    Ν1-[(1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydro xypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid, ····
    N2-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N5, N5-dipropyl-2,5-thioiendikarboxamid,
    N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N2, N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid,
    N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N6, N6-dipropyl-4,6-pyrimidindikarboxamid,
    N-[{1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxypropyl] -3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(IR)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]aminojpropyl ) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    3-benzoyl-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
    N-{ (13,2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-3-ethoxybenzamid, * *
    N- {(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-naftamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl)-5-methy1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(IR)-3-í[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-l-(3,5— -dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νχ-{ (IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS, 2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νχ-{(IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1- ( (1 S, 2R) -l-benzyl-3-f f R- Mi ti,
    -2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid, i j — \ ctir luormethoxy) benzyi ] amino )
    Ν1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[ (3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- { [(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3dipropylisoftalamid, N1-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N2-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isobutojíybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N2-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-furandikarboxamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5pyridindikarboxamid,
    N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (1S, 2R) -1 - {3,5-difluorbenzyl)-3-[ (1,2-difenylethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ (7~methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer A,
    N1-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl- N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
    N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-2methy1-ΙΗ-benzimidazol-5-karboxamid,
    3- (aminosulfonyl)-Ν-{(1Ξ)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-chlorbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlor-3-nitrobenzamid, methyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát, terč.butyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát,
    N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthrancenylkarboxamid,
    N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid,
    N·· { (1S, 2R) -1-benzy 1-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-3-(trifluormethyl)benzamid, • · ···♦
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethoxybenzamid,
    N-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}-3,5-difluorbenzamid,
    N-{IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlorbenzamid,
    N- {{IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
    N- (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-benzodioxol-5-karboxamid,
    3- (acetylamino)-N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}benzamid,
    4- (acetylamino)-N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-([(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-( (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridí46 nylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-1- (3-methyl fenyl) ethyl ] amino } propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- [(1S,2R)-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-chlor-N1- (1S, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ 1-methyl-1-f enylethyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[ (1S,2R)-3-[(l-benzofuran-2-ylmethyl)amino]-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{[(lR)-l-(3-bromfenyl)ethyl]amino}-l-(3,5-difiuorbenzyl-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid, • · ·*
    NL~{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(butyryl)amino]-5-methylbenzamid,
    N1-{l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl) -4-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
    N3-{l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, N1-dipr opy li sof talamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-anilino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-brom-N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-brombenzyl) amino] -1- (3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl)-4-methylpentanamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-3-methylpentanamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5-kyano-N3, N3-dipropyl i sof talamid-hydrochlorid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    1-N-{ S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamidtrifluroacetát,
    5-(aminosuflonyl)-N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-N3, N-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]- propyl}-Ν3, N-dipropyl-5-(1-pyrrolidiny1sulfonyl)isoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[ (methylamino)sulfonyl] -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-]{1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5 - [ (dimethylamino) sulfonyl ] -N3, N3-d i propyl isoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(methylsulfonyl)propanamid,
    2-amino-N-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-l,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5-(methylsulfonyl)pentanamid,
    Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N4-fenylsukcinamid, (3R) -N4-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2,2,3-trimethylbutandiamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    Ν1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -Ν4, N4-dipropylsukcinámid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]rx \ z 1 T. — M Ř ιΟ ό i ? η o το Ή ό ro z-J -5 m -ΐ
    -u ‘-'J“' y J- | r o ; η o uí u.uj-U ;
    ·« *»·*
    N-{(1Ξ,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,3-dimethyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(isopentylsulfonyl)butanamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -2,2-dimethyl-N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(methylanilino)sulfonyl]butanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(methylanilino)sulfonyl]propanamid,
    N-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}acetamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(isopentylsulfonyl)propanamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-OXO-5-(1-piperidinyl)pentanamid a N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl } -5-isobutyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-terč.butyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid, ;iS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropy 1-1,3, 5-ben zen· trikarboxamid, ·« ····
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dimethyl-N5, N5-dipropyl-1, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3-propyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-3-[butyryl(propyl)amino]-5-methylbenzamid,
    N-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N- {(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1Ξ,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propylJoktanamid,
    N3-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl -1-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino Jpropyl)-5-methy1-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-1Hτί /-4 _ 1__τ r 3 —ι »ύ*ι i _ O _ki i γλΊ v ζ'χ T.7· «: r r \ v <“· i r 1 1 _ k ki \ f 1 „ NT
    -L. y ranu-iiť j z_ uil, uny j. i.\ 3 λ-J_,j i / 1 J X £_> γ _L isoftalamid,
    I
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-3-methylbenzamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(lH-isoindol-3-ylamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1,N1-diallyl-5-chlor-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}isoftalamid,
    N1,N1-diallyl-5-chlor-N3- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}isoftalamid, N3-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl J-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl] amino } -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furylJmethyl]aminoJ-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) aminojpropyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[(cyklopropyImethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-Ν5, N -dipropylpentandiamid,
    1.
    « ·
    Ν3 - ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, Ns-dípropyl-3,5-pyridindikarboxamid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl} amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methyl-2-f uryl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftaIamid,
    5-chlor-Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl J -N3, N3-di- (2-propinyl) isoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl )aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} - 4 -(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-({[2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl·}-3-({3- [(dipropylamino) karbony! ] -5-methylbenzoyl} amino) -2-hydroxybuty.l ] aminolmethyl)benzoaL,
    N1- {(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazolylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR,2R)-N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropandikarboxamid,
    N- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (2Ξ)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    4-(butyrylamino)-N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propylJbenzamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl ) amino] propyl} - 5-ethinyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid, N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (2-methyl-1,3-thiazol-5yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ( (1S, 2 R) - 1 ( 3 z 5 — di i l· uorbsω z y l·)-3-( [ (2—ethyl
    -5-yl) methyl] amino] -2-hydroxypropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3R)-2-oxoazepanyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1- [(IS,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-ethiny1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl) methyl ] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methylethyl ] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-ísobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl- 1 , 3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)ami no]2--hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanámid,
    N1-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((1 S,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(2-chlorfenyl)ethyl]amino J-2-hydroxypropyl) -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{IS,2R)-l-benzyl-3-[(cykiohexylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy propyl]-3-(butylsuifonyl)benzamid, ti-[(IS,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-ethylhexyl)oxy]ethyl}amino) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxyfenyl) ethyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[ (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)amino]2--hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
    N-[(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-1-naftamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-({2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)sulfanyl]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-chlor-6-fluorbenzyl)sulfanyl ]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1- [(IS,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-naftylamino)propyl]5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol-5-ylmethyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-1H—imidazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-imidazol-2-yl) methyl}aminoJpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1-S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-3-{[(6-chlorimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-5-yl)methyl]amino}-l(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]aminolpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxy-1-naf tyl) methyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-oxo-4H-chromen-3-yl) methyl ] amino } propyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)—1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1,5-dimethyl-3~oxo~
    -2-fenyl-2,3-dihydro-l H-pyrazol-4-yl)methyl]amino}~2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[1Ξ,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]57 methyl}amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, [ 5—({[2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl}-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl) -2-furyl]methylacetát,
    N1- [(1S,2R)-3-[(1-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, methyl-4-({ [(2R, 38)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methy1)-1-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({[1-(fenylsulfonyl)-ΙΗ-pyrrol-2-yl]methyl}amino)propyl]-5-methy1-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methy1-lH-pyrrol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(4-chlor-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3,5-dimethyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-3-{[(5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxyporopyl ] - 5-methyl-N3 ,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenoxy• · 9«
    -2-thienyl)methyl ] amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-Chinolinylmethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-2yl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1Ξ,2R)-3-{[(1-benzyl-1H-indol-3-yl)methyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-l-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-3-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-{{IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{{1-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-lH-indol-3-yl]methyl)amino]propyl}-5me-thyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, methyl-3-({[(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfényl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl·}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyljamino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiethylfosfát,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(kyanomethyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymethyl) -N3, N3-dipropyli softalamid, * · · ·* * ·· * · · ·· »*·«
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropy1-5-prop-l-inylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}propyl)-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid, Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- (8-chinolinyl) isoftaiamid, N3—{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-4 ’ -methoxy-N5, N5-dipropyl [1,1’ -bifenyl] -3,5-dikarboxamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino) propyl] -N5,N5-dipropyl [1,1' -bifenyl] - 3,5-dikarboxamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl } -N5, N5-dipropyl [1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid, N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl] -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl } -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1 ' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyi-5-(3-thienyl)isoftaiamid,
    N-{(lR,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)maino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-(4-hydroxybutyl)-N3-{ (IS)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N1-propylisoftaiamid, •φ φ··«
    Ν1- { (1S, 2R) - 2-hydroxy-l- ( 4-hydroxybenzyl) -3- [ ( 3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N1- {(1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-methylfenyl)propyl] aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5-isoindolinkarboxamid,
    N-{(IR,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
    3-brom-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methylbenzamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl J -4-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino)propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, ^-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-methylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3’,5,5'-triemthyl-1,1'-bifenyl-3-karboxamid,
    3'-acetyl-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3'-methoxy-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzylJamino]propyl}-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, *· ···
    N {(1S,2R)-1 benzyl-2-hydroxy-3~((3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-thienyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
    Ν-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-methyl~5-(3-thienyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2~hydroxy~3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-3-(3-thienyl)benzamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -Ν3, Ν3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamid, Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-l,3, 5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(1$,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1-](IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl } -N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)]amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    S-amino-N1-] (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(trifluoracetyl)amino]isoftalamid,
    N1-f(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5 - [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl }-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid ,
    Nx-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]62 *· ·«·· propyl·}-N3, N3-dipropyl-5-[(thíen-2-ylkarbonyl)amino]isoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl} -5- (methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- [ (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -N3, N3-dípropylisoftalamid,
    N1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- [ ( f enylsulony) amino] -N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid, terč.butyl-(2R,3S)-3-({3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl]amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-methylbenzamid,
    N-( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-1-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2, 3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl)sulfonyl] amino}isoftalamid,
    3- [ ({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dípropyl-5-prop-l-inylisoftalamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-(dipropylamino)isonikotinamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)acetamid, N3-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)acetamid,
    5-(aminosulfonyl)-N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-2-methoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl]-2-[(methysulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4 -karboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-5-(3, 5-dímethylisoxazol-4-yl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-((3-methoxybenzyl )amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
    3-(cyklohexylkarbonyl) -N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbnezyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methylbenzamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino)propyl)-5-methyl-N3-propylisof talamid,
    3-[cyklohexyl(hydroxy)methyl]-N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-N3,N3-dipropylisoftalamid
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid, Ν1-((1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Ν3-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N5, Ns-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    1—{3—[({(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoylJ-L-prolinamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inyl isoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(sek.butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyl65 benzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] —
    2- hydroxypropyl}-N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
    N1- (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-propylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-N3, 5-dimethylisoftalamid, NŘ-butyl-N3- { (13,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropylJ-N1, 5-dimethylisoftalamid,
    N1-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisof talamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1, N1-diallyl-N3-{ (1S, 2R) -1- (3,5-dif luorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    3- (azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl] -5-methylbenzamid,
    N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3 - { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-pro66 pylisoftalamid,
    1-Í3 - [ ({ (1S, 2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyllamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl} -D-prolinamid,
    X-cyklohexyl-N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [1-(3-methyl fenyl )cyklopropyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-di~ propylisoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino) propyl] -N5, N5-diisopropylpyridin-3,5-dikarboxamid a
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    24. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 23 zvolený ze souboru zahrnuj íciho :
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]aminojpropyl) -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-Ν3, N3-dipropyli softalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-([2-(trifluormethoxy)67 benzyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N'-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyiisof talamid,
    Nl-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]aminoJpropyl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2- (isobutylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino Jpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(1S)-2-(isobutylamino} -l-methyl-2-oxoethyl·]amino Jpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino}-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropy lisof talamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyiisoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{{(IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]aminolpropyi)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1Ξ,2R)-3-{[(1S)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl] amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)—1—
    -[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl) aminolpropyi} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1Ξ, 2R)-3-{(1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)aminolpropyi}-5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)—1—
    -[(isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-NJ, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1Ξ)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}69 propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (lS,2R)-l-(3, 5-d.ifluorbenzyl) -2-hydroxy-3 - [ (2-f enylethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2hyd-roxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR, 3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyllamino)-2-hydroxybutyl] amino]-1,3cyklohexandikarboxylová kyselina,
    N1-[(1S,2R)-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1, 3-thiazol-5-ylmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl )aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ^-(1(3,23)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ ( 5-methoxy-3,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-!(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazínylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N}-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3, 5-dimethoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl ) benzyl] aminojpropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipr opylisoftalamid,
    N1-!(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-{(1 S,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopřopoxybenzyl) amino]propyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (IS,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaienyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[ (1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3- [ (IS, 2R) -3 - (benzylamino) -1- (3, 5-difluorbenzy.l) -2-hydroxypropyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-{ {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl }-N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1R)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IR)-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-{3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyli sof talamid, N1- ((IS,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{{IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}-2 -hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2 -hyc roxypropyl}-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N5, N5-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) amino ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-methyl-N3-propy li sof talamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahdro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
    Ν3-(13,2Κ)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1 -{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropyl i sof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[13,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    7 3
    N1-(1S,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-([1-methyl-1-(3-methylfenyl)ethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)—
    -1,2,3,4-tetrahydro-lnaftalénylamino]propyl}-5-methy1-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{2,5-dimethylbenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid, N1- [(lS,2R)-3-[{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    5-chlor-N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1-methyl-l-fenylethyl) amino]propyl}-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid,
    N1-{(15,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)amino]propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentr i karboxamid,
    5-(aminosulfonyl)-N1- { (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-N3, N-dipropylisoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid,
    7 4 • Φ φ φφφ • · · ♦ · · * φ φ * φφ φ«
    Ν1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminho]propyl} -5 - [ (methy lamí no) sulfonyl ] -N3, N3-di propyl i softalamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (dimethylamino) sulfonyl·] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2RJ-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl }amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N3-( (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJ-5-terč.butyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl·)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N3- [ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethylJamino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, ^-((ΙΞ,ΣΗί-Ι-Ο, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- ( [ (IR, 2Ξ) -2-hydroxv-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • 4 ·*·* • 4 4 · «4 ·« 4 4 4 • 44 4 « 4 4 • 444 4 · « 4 4 « 44 4 4 4 4 · 4 • 44 44 44* 444 <4 4«
    Ν1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(lR)-2,3-dihydro-1H-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    S-chlor-N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ ( 1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-bis (2-methoxyethyl)isoftalamid,
    N3 — { (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amin}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1- ( (IS, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2 S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, NL-[(IS,2R)-1-(3,5-dlfluorbenzyl)-3-(hcxylamino)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    7 6 «*· ··*
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}— 4 —(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-1-yl)benzamid, methyl-4-({(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)benzoát,
    N1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazolylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, (IR,2R)-N1-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3 - [ (3 —
    - j odbenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropandikarboxamid,
    N3-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S}-tetrahydro-2-furanylmethyl] amino}propyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzy 1) amino] propyl} - 5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N3-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl ) amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N!-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl·}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methy1-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminoJpropyl)-5-methyl-N3, N3-di7 7 propylisoftalamid, rr - ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(2-ethyl-1,3-thiazol—5-yl) methyl] amino) -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [(3-ethylbenzyl)amino]2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl}methyl]amino)propyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methylethyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbezyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminolpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1- [(lS,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl78
    -lH-imidazol5-yl)methyl]aminolpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl ] amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl~N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[1S,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methylJamino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, [5- ({ [(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl) -3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacetát,
    N1-[ (13,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-4-({[(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl·}amino)-2-hydroxybutyl]aminoJmethyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-pyrrol-2yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)—3—{[(5-chlor-2-thienyl) methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl ) 2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-1H-indol-3yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[ (1S, 2R) -3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1• * * *
    -(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropyl i sof talamid, methyl-3-({[(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [ (dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl]amino)-2-hydroxybutyl]amino Jmethyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-5- ( kyanomethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·)amino]propyl}-5- (hydroxymethyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
    N3—{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4 ' -methoxy-N5,N5-dipropyl [1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid-hydrochlorid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl [1,1’ -bifenyl] -3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5,N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4 ' - [ (dímethylamino) sulfonyl] -N5, Ns-dipropyl-l, 1 ’ -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -4 ' - [ (dímethylamino) sulfonyl] -N5, Ns-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N-{ (IR,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}~3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-N3-propylisoftalamid, · ··
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N3-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-Ν3, Ν3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-l,3, 5-trikarboxamíd, ethyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    Ν1-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropy1-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    5-amino-N1- { (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl] -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    N1-{{1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylkarbonyl)amino]isoftalamid,
    Ν1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5 - (met ha kryloy lamí no) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} - 5- [ (fenylsulfonyl) amino] -Ν3, N3-dipropylisof talamid, • · ·♦
    8l·
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid,
    3-amíno-N-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-2-methylbutanamid,
    N-{(IS,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-ethylhexanamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbezyl)amino[propyl}-3-[(isobutylsulfonyl)amino]propanamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-N3-(isobutylsulfonyl)-β-alaninamid, S-brom-N1-](1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3- j odbenzyl) amino] propyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl) sulfonyl]amino]isoftalamid,
    3- [ ({(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyljamino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisof talamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4 -karboxamid, • · · 9
    99 9« 9 9
    9 9 9 9
    Ν:-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N3-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N3- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propylj-N5,N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    1-{3- [ ({ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prolinamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1-] (IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisof talamid,
    N1-{ (1 S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3,5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(sek.butyl)-N3-](IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, ·* ·*·♦ íX-butyl-N3- [ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl·} -3- [ (3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-propylisof talamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl] -N3-isopropyl-N3,5-dimethylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl·)-3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N1, 5-dimethylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    Ν1- (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisof talamid, Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1, N1-diallyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    3-(azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N-í(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1 -butyl-N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) - 3-[(3-ethylbenzyl ) amino]-2-hydroxypropyl}-I^-ethyl-S-methylisoftalamid,
    NL-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-
    - [ ( 3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
    N1 -cyklohexyl-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-N1, 5-dimethylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methylfenyl)cyklopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]aminojbenzamid.
    25. Substituovaný amin vzorce X podle nároku 1 zvolený ze souboru zahrnujícího:
    N- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
    N- {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylbutanoyl}-5-methylbenzamid,
    N:-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
    Ν1-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid, • · • · «
    I ··
    Ν-[(1Ξ,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl]-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy liso ftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(4-pyridinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl·isoftalamid,
    N1- {(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-propinyl) isoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5- (1-propinyl) isoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropyl-5- (2-propinyl) isoftalamid, Νλ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid,
    N1-)(1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl )propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S)-1-[(1R)—2—(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ♦ ·
    Ν1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1-](1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxyl)benzyl]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N3-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    2,3,5-trideoxy-3-{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl} amino) -5-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-l-thio-D-erythropentitol,
    N1-{ (1S,2R) -3-(benzylamino)-1-[3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S)— 1 —{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl} -3-methylbutyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino) -1-(4—fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{ (1Ξ,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furyhnethyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naf ty lmethyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1- { (1S)-1-[(1R)~2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyliso8'/ ftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
    N1-[(1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino] ethyl} -3-butinyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S)—1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-butinyl) -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, 5-(benzylamino)-2, 3,5-trideoxy-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl} amino)-1-S-fenyl-l-thio-D-erythro-pentitol,
    N3-{(13,2R)-I-[4-(benzyloxy)benzyll-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyoxybenzyl)amino]-1- (1-naftylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl }-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-! (1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyi}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-methylbutyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino) -1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, • ·
    Ν1-( (IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- (IS,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propy}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid, N1-] (IS)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl·}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]]-1- (3-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-(cyklohexylmethyl}-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (3-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Ν1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]-1- (2-tbienylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-](IS,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-](IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((IS)—1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-methylbutyl)-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5benzentrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, N1-(IS,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-(IS,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl}- 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)ammo]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl )benzyl]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Νχ-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3- j odbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dÍpropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl ) benzyl ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-{(1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy 1 isoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-{(13,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl]propanamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl )propyl]-N5, Ns-dipropylpentandi amid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3“[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
    Νς-{(IS,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(IS, 2R) -2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)propanamid,
    N1-(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandíamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(IS, 2R)-1-(3-furylmethyl)-2 -hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
    N1-](IS,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(IS, 2R)-1-(2-furylmethyl)-2 -hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylJ-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfbnyl]-N-[(IS, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl] propanamid, N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (3-thie nylmethyl)propyl] -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(IS, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] -1- (3-thienylmethyl)propyl]propanamid, Ν1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thie nylmethyl) propyl] -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylJ-3-{[(2R)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl] -5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-([(2S)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl }-5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-3-[(l-ethyl-lH-ímidazol-2-yl)karbonyl] -5-methylbenzamid,
    N-{ (IS, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-met.hoxy92 benzyl)amino]propyl}-3-[(l-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-5-yl) karbonyl ]-5-methylben.zamid,
    N1-( (1S,2S)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-2-{1- [(3-methoxybenzyl) amino] cyklopropyl} ethyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-{1-[(3-ethylbenzyl)amino]cyklopropyl}-2-hydroxyethyl)-5-methyl-N3 ,N3-dipropylisoftalamid, (IR,2R,3R)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl }-N2,N2-dipropy 1-1,2,3-cyklopropantrikarboxamid, (1R,2R,3R)~Ni-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 3-f enyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1R,2R, 3R) -N1-] (1S,2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3S)-Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-methyl-N2, Nz-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1R,2R,3S)-Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}- 3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR, 2R, 3S) -N3-{ (1S,2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N2,N2-dipropyl-l, 2,3-cyklopropantrikarboxamid, (IR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N3-( (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3S)-N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-393
    - [ (3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-methylcyklopropankarboxamid, (IR,2R,3R)-Ν-(1Ξ, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl ]-3-methylcyklopropankarboxamid, {1Ξ,2R,3R)-N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (1S,2R,3S)-N-í(1S,2R)-1-(3,5-diauorobenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (1S,2R,3R)-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1S,2R,33)-N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trif luormethyl) sulfonyl]amino]isoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]amino} isoftalamid,
    N1- { (1S, 2R) -1-(3,5-difluo.rbenzyl) -3 - [ ( 3-ethylbenzyl} amino] -2-hydroxypropyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino} -Ν3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-{methyl[(trifluormethyl·)sulfonyl]amino } -Ν3, N3-dipropyl i sof talamid,
    Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy94 ben2yl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{propyl [ (trifluormethyl) sulfonyl]amino}isoftaiamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}- 5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl}-3- [(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N-{(IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminolpropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminolpropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-[(IS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-{3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxypropyl·]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl·) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(1, 3thiazol-2-yl)benzyl]amino}propyl·)-5-methyl-N3, N3-dipro55 pylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3-oxazol-2-yl) benzyl] amino} propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (aminosulfonyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (methylsulfonyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[3-(diethylamino)benzyl]amino]-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1- ( (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{ [3-(aminosulfonyl)benzyl]amino}-1- (3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3—(1-piperidínylsulfonyl)benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N^dlS^RJ-l-tS, 5-dif luorbenzyl) -2-hydroxy-3 - ( [3- (methylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-di propyl isoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isopropylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)—3-({3-[(dimethylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1 S,2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    3- ({ [(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenylkarbamát,
    3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenyldimethylkarbamát,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-methyl-lbutinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyl) benzyl ] aminojpropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3, 4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl• ·· 4
    -Ν3, N3-čipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-3-[3-(5-ethyl-l,3, 4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4thia-diazol-5-yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-óipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-isobutyl- 1, 2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-isobutyl-1,2,4oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-čifluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-oxazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-oxazol-5yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl -1, 3, 4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl98
    -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[{5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)methyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- { [(3-ethyl-l,2, 4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-2H-tetraazol-5yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy~3-{[(2-isobutyl-2H-tetraazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-4-pyrimidinyl) methyl] amino ] -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy 1isoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethinyl-4-pyrimidinyl) methyl ] amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-di 9 9999 > · * 4 • 9 ·· propylisoftalamid,
    H1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(1-(6-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[ {1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{{[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[4-(dimethylamino)-2-pyrímidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-isopropyl-2-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    Ν1-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4-ethyl-2-pyrimidinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-3-pyridazinyl) methyl] amino] -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-isopropyl-3pyridazinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N3-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl) benzyl] aminojpropyl)-N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopro·· · · ·· ··· • · «· w* · · * · · · « » ·»· · · « · • · · · · · · ♦ »* ··· ·· ·« ·♦ *· pyl-4-pyridazinyl)methyl]amino}propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, ,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(6-ethyl-4-pyridazinyl) methyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(6-ethyl-2-pyrazinyl) methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-2-pyrazinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (3,4,5-trif luorbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluorbenzyl)-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5,6-tetrafluorbenzyl)-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-í(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2,3,5, 6-tetraf luorbenzyl) propyl ] -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2101
    -hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, [^-((IS^RJ-I-O, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{ [ (IR, 2S) - 2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl) -N3, N3-dípropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3 - { [(IR, 2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[(IR, 2Ξ)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino)-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(1H-indol-5-ylmethyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- [ (1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmethyl)propyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (3-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (3-methylbenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Ν1-(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3- (trifluormethyl ) benzyl ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3- (trifluormethyi)benzyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (2-pyridinylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- { (1S, 2R) -1- [ 3-fluor-5- (trifluormethyl) benzyl ] -2-hycíroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl·102 * · · · isoftalamid,
    N1 - {(1S,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-] (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3- (trif Iuormethoxy) benzyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3- (trifIuormethoxy) benzyl ] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
    N1—{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (4-methylbenzyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-meI thoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opy lisof talamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino ] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1Ξ,2R)-1-(3-chlor-5~fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{(lS,2R)-l-(3,5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-[4-(dimethylammo)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylí softalamid,
    N1-{(lS,2R)-I-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    104
    Ν1-](1S,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1- (3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·} aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1Ξ,2R)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(6-methoxy-2-pyridinyl) methyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(6-methoxy-2-pyridinyl) methyl] propyl J-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(5-methyl-2-pyridinyl) methyl] propyl J - 5-methyl-N3, N3-dipr opylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(5-methyl-2-pyridinyl)methyl]propyl J-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentri karboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl J-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl}-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylJ-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νχ-{ΐ1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -N3,N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2ylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3 — -thiazol-2ylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[ (3 — -methoxybenzyl) amino] propyl }-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4• ·
    10 6
    -karboxamid,
    Ν- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N -{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}— 2 —[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    Ν-((1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl] amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [1-(3-ethylfenyl)-l-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [1-(3-methylfenyl) -1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-2-[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl] amino }-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl3-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]107
    -2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    Ν-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl} -4- [(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    Ν-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl]amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl) amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3108
    -oxazol-4-karboxamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3- [(3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid, Ν-{ (1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}— 4 —[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3- « ·
    -oxazol-5-karboxamid,
    N4- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl·}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4,5-dikarboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    Νχ-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} - 4-hydroxy-N3-methylisof talamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl}— 5— £(methylsulfonyl}amino]-1,3-oxazol-2-kar boxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl) amino]-3-isoxazoikarboxamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisof talamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-3-[(methylsulfonyl)amino]-5-isoxazolkarboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-dydroxy-3-[{3-j odbenzyl ) amino] propyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)]amino]-5-isoxazolkarboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-dflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl )aminojpropyl}-5-(hydroxymethyl)-2-[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmethyl)-N1-] (1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-4-hydroxyiso• * ftalamid,
    5-cyklopropyl-N-{ (IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-5-isopropyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3- (cyklopropylmethyl) -N1-{ (IS, 2R) -1- (3,5-dif lurobenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyisoftalamid,
    N-[(IS,2R)-1-(3, -5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino)-propyl]-2-[(methylsuflonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(lS,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(lS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-isobutylisoftalamid,
    2-{[(cyklopropylmethyl)sulfonyl]amino}-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- {(lS,2R)-l-{3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-isobutyl-N3-methyliso112 ftalamid,
    Ν-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl}-2-[(isobutylsuflonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmethyl)-N1- {(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-2- [(fenylsulfonyl)amino]-1,3,-oxazol-4-karboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3-ethyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino]propyl}-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -2-{[(4-meLhylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3oxazol-4-karboxamid,
    113
    N-(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,5-oxazol-4-karboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-4-karboxamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminolpropyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyrxy-3-[(3-jodbenzyl)aminolpropyl}-2-[(methyslfulonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpropyl} -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpropyl}-5-[(ethylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[ (propylsu1fonyl)amino] isoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpypropyl}-5-[(isopropylsuflonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    114
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]2-hydroxypropyl}-5-[(isobutylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(2-furylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenyl)-3-{(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1, 3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[{l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](15,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-{ [(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino }-N1-{ (1S,2R)-1- (3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethybenzyl)amino]·♦ ·* • · · * · * · • · * • ·
    -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-( { [5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)isoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] aminojbenzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxpropyl}-3-({[5-(trifloromethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)benzamid,
    3 —{ [ (5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}—N—{(lS,2R)-l-(3,5- difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyropropyl}-3-[(fenylsulfonyl) amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)aminolbenzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(ethylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propylsulfonyl)amino] benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isobutylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isopropylsulfonyl)amino]benzamid,
    N- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-ethylpropyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    3-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJbenzamid, N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-propylbutyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -
    -2-hydroxypropyl}—3-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(2-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl]amino]-2-hydroxypropyl}-3—[(isoxazol-5—ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-3-ylsulřonyl)amino]benzamid, N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl}amino]benzamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl] -N3, N3-dipropyl-5- { [(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    N1-[ (1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(trifulormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-[(methylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl ] -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(terc.butyl)-N3~{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3117 «« ····
    -ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
    N1-(terc.butyl)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, 5-brom-N1-(terč.butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid, 3-terc.butoxy-N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    3-terc.butoxy-N-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid a N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(trifluormethoxy)benzamid.
    26. Chráněná sloučenina vzorce III
    CHRÁNÍCÍ SKUPINA—HN (III) kde Ri, R2 a R3 máji význam uvedený v nároku 1; kde Xi je -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -O-mesylát nebo
    -O-nosylát ;
    kde chránící skupina je zvolena ze souboru zahrnujícího terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichloracetyl, dichloracetyl, chloracetyl, trifluoracetyl, difluoracetyl, fluoracetyl,
    4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methylbenzyloxykarbonyl,
    4-ethoxybenzyloxykarbonyl, 4-fluorbenzyloxykarbonyl,
    * ·♦ • · · »· ·· • · · • « « · · * • « · • • · · · ·♦· « *
    4-chlorbenzyloxykarbonyl, 3-chlorbenzyloxykarbonyl,
    2-chlorbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl,
    4-brombenzyloxykarbonyl, 3-brombenzyloxykarbonyl, 4-nítrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl)isopropoxykarbonyl, 1,1-difenyleth-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenylprop-1-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl,
    2-(p-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl,
    1- methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl) ethoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfino)ethoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1-(trimethylsilylmethyl)prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzisoxalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethinyl—
    2- propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxyl)benzyloxykarbonyl, isobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmethylkarbonát, -CH-CH=CH2 a fenyl-C(=N-)-H.
    27. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde Ri je:
    —CH2— (Rl-aryl) nebo
    -CH2-(R! -heteroaryl) 28. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 27, kde Ri-aryi je fenyl.
    29. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 28, kde fenyl je substituován jedním, dvěma nebo třemi -F,
    -Cl, -Br nebo -I.
    30. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 29,
    119 kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma -F.
    31. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 30, kde fenyl je substituován dvěma -F v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
    32. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde R2 a rovněž R3 je -H. 33. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde chránicí skupinou je terč.butoxykarbonyl. 34. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde chránicí skupinou je benzyloxykarbonyl. 35. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26, kde Xi je -Cl nebo -Br. 36. Chráněná sloučenina vzorce III podle nároku 26
    zvolená ze souboru zahrnujícího:
    terc.butyl-(1S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát, terč.butyl-(1S)-3-chlor-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát, benzyl-(1S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát a benzyl-{1S) -3-chlor-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát.
    37. Alkohol vzorce IV
    12 0 chránící skupina—hn
    OH
    č.
    IV!
    V
    Š, R2 3 kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
    kde Χχ a chránící skupina mají význam uvedený v nároku
    26.
    38. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde Rx je:
    -CH2- (Ri-aryi) nebo ~ CH2— (Rl-heteroaryl) ·
    39. Alkohol vzorce IV podle nároku 38, kde Ri-aryi je fenyl.
    40. Alkohol vzorce IV podle nároku 39, kde fenyl je substituovaný jedním, dvěma nebo třemi -F,-Cl,-Br nebo -I
    41. Alkohol vzorce IV podle nároku 40, kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma -F.
    42. Alkohol vzorce IV podle nároku 41, kde fenyl je substituován dvěma -F v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
    43. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde R2 až R3 je
    -H.
    44. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde chránící skupinou je terč.butoxykarbonyl.
    45. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde chrániči skupinou je benzyloxykarbonyl.
    121
    46. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, kde Xi je -Cl nebo -Br.
    47. Alkohol vzorce IV podle nároku 37, zvolený ze souboru zahrnujícího :
    terč.butyl-(IS, 2S)-3-brom-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2S)-3-chlor-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, benzyl-(IS,2S)-3-brom-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát a benzyl-(IS, 2S)-3-chlor-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát .
    48. Epoxid vzorce V
    CHRÁNÍCÍ SKUPINA—hn c'--c ^CH Ro (V)
    Cl·
    Ř1
    R-s kde R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1;
    kde chránící skupina má význam uvedený v nároku 26 a kde Ri je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F, — ( CH2 ) nl Rl-heteroaryl / kde Rl-heteroaryl mŮ význam Uvedený V nároku 1, nebo
    - (CH2) ni-Ri-heterocykiusr kde Ri-heterocykius má význam uvedený v nároku 1.
    49. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde Ri je:
    122
    - (CH2) nl- (Ri -heteroaryl) ·
    50. Epoxid vzorce V podle nároku 48, 51. Epoxid vzorce V podle nároku 48, -(CH2)ni· ( f^l-heterocyklus ) * 52. Epoxid vzorce v podle nároku 51, 53. Epoxid vzorce v podle nároku 48, substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 54 . Epoxid vzorce v podle nároku 48, je -H. 55. Epoxid vzorce v podle nároku 48,
    skupinou je terč.butoxykarbonyl.
    56. Epoxid vzorce V podle nároku 48, kde ni je 1.
    kde Ri je:
    kde ni je 1.
    kde fenyl je 3,5-difluorfe-nylu.
    kde R2 a rovněž R3 kde chránicí kde chránicí skupinou je benzyloxykarbonyl.
    57. Epoxid vzorce V podle nároku 48, který je zvolen ze souboru zahrnujícího :
    terc.butyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát a benzyl-(1S)-2-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]ethylkarbamát.
    58. Chráněný alkohol vzorce VII
    12 3
    OH
    CHRÁNÍCÍ SKUPINA'—HN CH XCH
    NH (VII)
    Ri /\
    Rr kde R2, R3 a Rc mají význam uvedený v nároku 1, kde chránící skupina má význam uvedený v nároku 26 a kde Ri je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
    - (CH2)ni-R-i-heteroaryi, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený v nároku 1, a
    - (CH2) ni R-i-heterocykius, kde Ri—heterocykius ma význam uvedený v nároku 1,
    a jeho chemicky přijatelné soli. 59. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde Ri je: — (CH2) ni- (Rl-heteroaryl) · 60. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 59, kde ni je 1. 61. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde Ri je: — (CH2)nl — (Rl-heterocyklus) · 62. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 61, kde ni je 1. 63. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-di-
    fluorfenylu.
    124 • a
    64. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde R2 a rovněž R3 je -H.
    65. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde chránicí skupinou je terc.butoxykarbonyl.
    66. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde chránicí skupinou je benzyloxykarbonyl.
    67. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58, kde Rc je:
    -H,
    -Ci-C8alkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, '' — (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-aryl/ “ (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl/ - ( CRc-xRc-y ) 0-4 — Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cykiohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus/ kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus Hiajl význam uvedený v nároku 1.
    68. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 67, kde Rc je:
    -Ci-Cgálkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, - (CRc-xRc-y) 0-4“Rc.-aryl/ “ (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-heteroaryl , - ( CRC-xRc-y) 0-4 — Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cykiohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k
    Rc-heterocyklus, kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
    12 5
    69. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 68, kde Rc ίθ:
    -Ci-Caalkyl, — (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-aryl/ — (CRC-xRC-y) 0-4“Rc-heteroaryl/ cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc—aryi nebo k Rc—heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus/ kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
    70. Chráněný alkohol vzorce VII podle nároku 58 zvolený ze souboru zahrnujícího:
    terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(ethylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(terč.butylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl) ethyl]amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, ethyl-({(2R,3S)-3-[(terč.butoxyzarbonyl)amino]-2-hydroxy- 4-fenylbutyllamino)(fenyl)acetát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy- 1-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl]amino}propylkarbamát,
    126 terč.butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-3-[(2-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl karbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]aminoJpropylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-(2, 3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino)propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-1-benzy1-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)amino]propylkarbamát, ·· ·· · ·
    127 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(išopentylamino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropy1karbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridiny1methyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]aminojpropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy)benzyl]amino}propylkarbamát,
    4 44 4
    128 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethyl) benzyl]aminoJpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2,3-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-3-{[4-(aminosulfonyl)benzyl]amino}-l-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl) amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxybenzyl ) amino] propylkarbamát , terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3~{[3-trifluormethoxy) benzyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát,
    123 ♦ · terc.butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl )benzyl]aminojpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylethyl]amino)propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylethyl] aminojpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-(trifluormethyl )benzyl]amino Jpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl )ethyl]aminojpropyl karbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(1-naftyl )ethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(lR)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1Ξ)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino Jpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinyiamino)propylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát,
    130 • · a « * · terc.butyl-(lS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[(2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-methoxyfenyl) ethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[(IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]aminoJpropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-{4-morfolinyl)ethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[1-hydroxypropyl)aminopropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-hydroxy-1 --fenylethyl] amino}propylkarbamát, terč. butyl - (1Ξ, 2R) - l-benzyl-3 - [ (2,4-dich.lorbenzyl) amino ] -2-hydroxypropylkarbamát,
    131 « · » 4 ·* · · terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[{IR)-2-hydroxy-1-fenylethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-terc.butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenylethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino]propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, methyl-7-{[(2R,3S)-3-[(terč.butoxykarbonyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl)2-hydroxybutyl]amino Jheptanoát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino)l-methyl-2-oxoethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl karbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino)-1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino)2-oxoethyl]aminoJpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{{(IR)-1-(isobutylamino)karbonyl]propylJamino)propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropylkarbamát,
    132 terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobutylamino) propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-( [ 3- (isobutylamino) 2-methyl-3-oxopropyl] amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[4-(dimethylamino) benzyl ]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-3-{[(1S)-1-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino-3-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ({ (1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-3-methylbutyl}amino)propylkarbamát, terč.butyl-(1S, R)-l-benzyl-3-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-3-{[(1S) -1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino]propylkarbamát, terc.butyl-(15,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3~
    - ({ (IR) -1- [ (isobutylamino)karbonyl]-3-methylbutyl}amino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ({ (1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propylkarbamát, *···
    133 terc.butyl-(1S,2R)-3-{[2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl ] amino}-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1S)-2-(ethylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino) -2-oxo-l-fenylethyl]amino}propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propylkarbamát, terc.butyl-(1Ξ, 2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-((2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{ [(3R, 5S)-3, 5-dimethoxycyklohexyl]amino}2-hydroxypropylkarbamát, dimethyl-(IR,3S)-5-{{ (2R, 3S)-3-[(terč.butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-fenylbutyl)amino)-1,3-cyklohexandikarboxylát, (IR,3S)-5-({(2R,3S)-3-[(terč.butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxy- 4-f enylbutyl }amino)-1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenyl·propyl]aminojpropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl}amíno]-2-hydroxypropylkarbamát, • * · ·
    134 terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy3-[(3-methylbenzyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (1,3-thiazol-5-ylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyrazinylmethyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3, 5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl]aminoJpropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropylkarbamát, terč.butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2“hydroxypropylkarbamát, terč.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brombenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc.butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2furyl)methyl]aminoJpropylkarbamát a terč.butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát.
    71. Amin vzorce VIII
    OH H2V/č\g/n\c
    CH (VIII)
    Ř1
    R-2 kde R2, R3 a Rc mají význam uvedený v nároku 1 a kde Ri je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
    - (CH2) ni-Ri-heteroaryi, kde Ri-heteroaryi má význam uvedený v nároku 1, nebo — (CH2) ni-Ri-heterocykius, kde Ri-heterocykius má význam uvedený v nároku 1, a jeho chemicky přijatelné soli.
    72. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde Ri je: - (CH2) nl (Rl-heteroaryl) 73. Amin vzorce VIII podle nároku 72, kde ni je 1
    74. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde R3 je:
    ·*··
    136
    - <CH2) nl- (Rl -heterocyklus) 75. Amin vzorce VIII podle nároku 74, kde ni je 1.
    76. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluor-fenylu.
    77. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde R2 a rovněž R3 je -H.
    78. Amin vzorce VIII podle nároku 71, kde Rc je:
    -H,
    -Ci-Cealkyl, — (CH2) 0-3- (c3-c7) cykloalkyl, ~ (CRc-xR-C-y) 0-4“R-C-aryl, — (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heteroaryl, “ (CRc-xRC-y) 0-4“Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus, kde Rc-aryl Uebo Rc-heteroaryl Uebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
    79. Amin vzorce VIII podle nároku 78, kde Rc je:
    -Ci-Cealkyl, — (CH2) ο-a- (C3-C7) cykloalkyl, ~ (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-aryl, — (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heteroaryl, — (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k
    Rc-heterocyklus, kde Rc-aryl. nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
    137
    80. Amin. vzorce VIII podle nároku 79, kde Rc je:
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CRp-xRc-y) 0-4“Rc-arylz — < CRc-xRc-y) 0-4“ Rc-heteroaryl z cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc_aryi nebo k Rc-neteroaryi nebo k Rc-heterocyklus z kde Rc-aryl Πθ5θ Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený výše.
    81. Amin vzorce VIII podle nároku 71 zvolený ze souboru zahrnujícího:
    (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl) amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(ethylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(isopropylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-methoxybenzyl)amino]-4~fenyl-2-butanol, ethyl-{[(2R,3Ξ)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(2-fenylethyl)amino]-2-butanol, (2s)-2-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino)-1- (4-nitrofenyl)-1,3-propandiol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-chlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]amino}-4-fenyl -2 -butanol , (2R,33)-3-amíno-l-(2, 3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-4-fenyl-2-butanol,
    138 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,2-diethoxyethyl) amino]-4-feny1-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-fenyl-2-butanol, <2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-pyridinylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-aminobenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(3-pyridinylmethyl)amino]-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-butoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-isopropoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(isopentylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(3-fenylpropyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-methoxyethyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fenoxyethyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-propoxyethyl)amino]-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[ ( 4-fenylbutyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jodbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol,
    13 9 (2R,3S)-3-amino-l-[ (4-nitrobenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{ [2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(4-pyridinylmethyl)amino]-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-l-í[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-l-[(2, 3-dimethylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(trifluormethoxy)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-1-{[4-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-fenyl-l-{[4-(trifluormethoxy)benzyl]amino}-2-butanol,
    4-({ [(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4 fenylbutyl]amino]methyl)benzensulfonamid, >
    (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-methylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol,
    140 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[3-(trifluormethoxy)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[([1,1’-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-4-feny 1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fluorbenzyl) amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-methylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[(IR)-1-fenylethyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[(1S)-1-fenylethyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino]-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(15)-1-{1-naftyl) ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-1-(1-naftyl)ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol,
    4-({ [(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino Jmethyl) -2-methoxyfenol,
    4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}methy1)-1,2-benzendiol,
    141 (2R, 3Ξ)-3-amino-l-[(3-methoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[(IR)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[(1Ξ)-2-hydroxy-l-methylethyl]amino} - 4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-4-fenyl-l-(2-propinylamino)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l - { [2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino)-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3~amino-l-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, {2R, 33)-3-amino-l-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amíno-l-{[2-(2, 4-dichlorfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2,5-dímethoxyfenyl)ethyl]amino}-4-feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-4- feny1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,35)-3-amino-l-(isobutylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol,
    142 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-hydroxybutyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(2-thienyl)ethyl]amino}-2-butanol,
    4-{[(2R, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}-1-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]amino} - 4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]-4-fenyl-l-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-terc.butylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(1-fenylethyl)amino]-2-butanol, (IR, 2Ξ)-1—{[(2R, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, methyl-7-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] aminojheptanoát,
    2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutylpropanamid, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutylpropanamid,
    2-[(2R,3Ξ)-3-amíno-4-(3, 5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2-methylpropanamid,
    2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-ísobutylacetamid, (2S)-2-[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutylbutanamid, (2R)-3-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl ] amino}-N-isobutylbutanamid,
    143 (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-(3,5-difluorfényl)-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl)-1-(ethylamino)-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl)-1-(isobutylamino)-2-butanol,
    3-{(2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-isobutyl-2-methylpropanamid, (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl)-l-{[4-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl)-2-hydroxybutyl] amino]-N-isobuty1-3-fenylpropanamid, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl)-2-hydroxybutyl] amino]-N-isobutyl-3-methylbutanamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-pyridinylmethyl)amino]-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino}-3-(benzyloxy)-N-isobutylpropanamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino]-2-butanol, (2R> —2—{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino}-N-isobutyl-3-methylbutanamid, (2S)-2-í[2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-isobutylpentanamid, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfényl)-2-hydroxybutyl ]amino]-3-hydroxy-N-isobutylpropanamid, (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-fenylethyl)amino]-2-butanol, (2S)~2~{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino}-N-benzylpropanamid, *···
    14 4 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[(lS)-l-fenylpropyl]amino}-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino]-N-ethylpropanamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl) amino]-2-butanol, (2S}-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino]-N-isobutyl-2-fenylethanamid, (2R,3S}-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-(isopentylamino)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxypropyl) amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[(3R, 5S)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino}-2-butanol, dimethyl-(IR,3S)-5-{[(2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylát, (1R,3S)-5-í[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-2-hydroxybutyl] amino}-l,3-cyklohexandikarboxylová kyselina, (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-l-{[(IR)-1-fenylpropyl]amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlorbenzyl)amino] - 4-(3, 5-difluorfenyl) -2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-jodbenzyl) amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(3-methylbenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3Ξ)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-fenylpropyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-thienylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-f(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-pyrazinylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-4-(3,5-difluorfenyl) -2-butanol, (2R, 3Ξ)-3-amino-l-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-4- (3,5-difluorfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4~(3, 5-difluorfenyl)-1-[(3,5-dimethoxybenzyl ] amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(2-furylmethyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-l-{[3-(trífluormethoxy)benzyl]amino)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[{3-isopropoxybenzyl)amino]-2-butanol, ·· ·«·· • · «· *♦ · · * * · * * · · · ♦ · v · ♦ · · · ·
    14 6 (2R, 3S) -3-amino-l - [ (3-brombenzyl) amino] - 4- (3,5-dif luorfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluorfenyl)-1-[(5-methyl-2-furylmethyl)amino]-2-butanol a (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorfenyl)-1-[(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol.
    82. Chráněný keton vzorce XI
    O
    CHRÁNÍCÍ SKCJPINA-HN c NH (XI) \c/ \R0 v ! / \ R1 R2 R3 kde R2, R3 a Rc mají význam uvedený v nároku 1;
    kde chránicí skupina má význam uvedený v nároku 26a kde Ri je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
    - (CH2) ni~Ri-heteroaryiz kde Ri-heteroaryi má význam uvedený v nároku 1 nebo
    - (CH2)nl-R 1-heterocyklus/ kde Rl-heterocyklus má Vyznám uvedený v nároku 1.
    83. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde Ri je. — (CH2) ni~ (Ri-heteroaryl) 84. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 83, kde nj je
    1.
    ««··
    147
    85. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde RL
    3®· ~ (CIDnl- (Rl-heterocyklus) ·
    86. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 85, kde ni je
    1.
    87. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluorfenylu.
    88. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde R2 a rovněž R3 je -H.
    89. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde chránicí skupinou je terc.butoxykarbonyl.
    90. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde chránicí skupinou je benzyloxykarbonyl.
    91. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kde Rc je:
    -H,
    -Ci-C8alkyl, — (CH2) o-3“ (C3-C7) cykloalkyl, — (CRC-xRC-y) 0-4 —Rc-arylz — (CRc-xRc-y) 0-4~Rc-heteroaryl/ — (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus ř kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený výše.
    148
    92. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 91, kde Rc je:
    -Ci“C8alkyl, — (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl, — (CRc-xRc-y) 0-4—Rc-aryl / — (CRc_xRc_y) 0-4—Rc-heteroaryl/ — (CRc-xRc-y) 0-4 — R-C-heterocyklus Πθ5θ cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh při kondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k Rc-heterocyklus r kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
    93. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 92, kde Rc je:
    -Ci-Cealkyl, — (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-aryl, — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl t cyklopentylový, cyklohexylový nebo cykloheptylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryi nebo k Rc-heteroaryi nebo k
    Rc-heterocyklus f kde Rc-aryl nebo Rc-heteroaryl nebo Rc-heterocyklus mají význam uvedený v nároku 1.
    94. Chráněný keton vzorce XI podle nároku 82, kterým je terč.butyl-(1S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-2-oxopropylkarbamát.
    95. Chráněný azid vzorce XII
    OH
    N3 \ / c /\
    R2 R3
    CHRÁNÍCÍ SKUPINA—pN ČH \h
    Ř1 (XII) ·* ···« · · ·« »* · · · • · » · · · * · • · · · · · * · · · kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1; kde chránící skupina má význam uvedený v nároku 26.
    96. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kde Ri je: CH2— (Ri-acyi) nebo ~CH2—( Ri-heteroaryl) · 97. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 96, kde Ri-aryi je fenyl. 98. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 97, kde fenyl je substituován jedním, dvěma nebo třemi -F, - -I. -ci, -Br nebo 99. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 98, kde fenyl
    je substituován jedním nebo dvěma -F.
    100. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 99, kde fenyl je substituován dvěma -F v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluorfenylu.
    101. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kde R2 a rovněž R3 je -H.
    102. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kde chránicí skupinou je terč.butoxykarbonyl.
    103. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kde chránicí skupinou je benzyloxykarbonyl.
    150
    104. Chráněný azid vzorce XII podle nároku 95, kterým je:
    terč.butyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát nebo benzyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
    105. Chráněný amin vzorce XIII
    OH
    CHRÁNÍCÍ SKUPINA —HN
    Γ /c\
    Ři R2 R3 (XIII) kde R2 a R3mají význam uvedený v nároku 1;
    kde chránící skupina má význam uvedený v nároku 26; a kde Rj je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
    -(CH^m-Ri -heteroaryi, kde Ri-heteroaryi ma vyznám uvedený v nároku 1, nebo
    -<CH2) nl Ri -heterocyklus, kde Ri-heterocykius ma vyznám uvedeny v nároku 1.
    106. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 105, kde Ri je: - (CH2)n3-(Ri_het eroaryl) ·
    107. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 106, kde nx je 1.
    108. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 105, kde Rx je:
    (CH2) nl (Ri -heterocyklus) 151
    109. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 108, kde ni je 1.
    110. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 105, kde fenyl je substituován v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluorfenylu.
    111. a rovněž Chráněný R3 je -H. amin vzorce XIII podle nároku 105, kde R2 112. chránící Chráněný skupinou amin vzorce XIII podle je terč.butoxykarbonyl. nároku 105, kde 113. chránící Chráněný skupinou amin vzorce XIII podle je benzyloxykarbonyl. nároku 105, kde 114. Chráněný amin vzorce XIII podle nároku 105, kterým
    je terc.butyl-(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl karbamát.
    115. Nechráněný azid 'vzorce XIV
    OH
    6h n3 = /\
    Ři Rž R3 (XIV) kde Ri, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1; a kde chránící skupina má význam uvedený v nároku 26.
    152
    116. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 115, kde
    Ri je:
    -CH2-(Ri-aryi) nebo — CH2 — { Ri_heteroaryl)
    117. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 116, kde Ri-aryi je fenyl.
    118. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 117, kde fenyl je substituován jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I.
    119. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 118, kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma -F.
    120. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 119, kde fenyl je substituován dvěma -F v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
    121. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 1115, kde kde R2 a rovněž R3 je -H.
    122. Nechráněný azid vzorce XIV podle nároku 115, kterým je (2R,3S)-3-amino-l-azido-4-(3,5-difluorfenyl)-2-butanol.
    123. Azid vzorce XV
    OH
    -NH ČH
    CH
    Z c /\
    N, (XV) • · · ·
    153 kde Ri, R2, R3 a Rn mají význam uvedený v nároku 1.
    124. Azid vzorce XV podle nároku 123, kde Ri je:
    -CH2- (Ri-aryi) nebo — CH2- (Rl-heteroaryl) ·
    125. Azid vzorce XV podle nároku 124, kde Ri-aryi je fenyl.
    126. Azid vzorce XV podle nároku 125, kde fenyl je substituován jedním, dvěma nebo třemi -F, -Cl, -Br nebo -I.
    127. Azid vzorce XV podle nároku 126, kde fenyl je substituován jedním nebo dvěma -F.
    128. Azid vzorce XV podle nároku 127, kde fenyl je substituován dvěma -F v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
    129. Azid vzorce XV podle nároku 123, kde R2 a rovněž R3 je -H.
    130. Azid vzorce XV podle nároku 123, kde RN je:
    Rn-i-Xk-, kde Xn je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    -CO- a
    -so2-, kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího :
    RN-aryl 3 “Rn -heteroaryl
    131. Azid vzorce XV podle nároku 130, kde RN je: Rn-i-Xn“, kde Xn je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    • · « ·
    -C0-, kde Rb]-1 je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    132. Azid vzorce XV podle nároku 131, kde RN je:
    a) Rfj-i—Xn, — kde Xn je —C0—, kde Rn-i je Rti-aryiř kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRn-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3- a kde RN_2 a RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl, nebo
    b) Rn-i-Xn”, kde XN je -C0-, kde RN-i je RN-aryiř kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním Cialkylem a jedním -CO-NRn-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3,5- a kde RN_2 a RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    133. Azid vzorce XV podle nároku 123, kterým je
    N1-[(IS,2R)-3-azido-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid.
    134. Volný amin vzorce XVI
    OH
    Ř-i R2 R3 kde R2, R3 a RN mají význam uvedený v nároku 1; a kde Ri je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituován dvěma -F,
    - (CH2) ni-Ri-heteroaryi, kde Ri-heterOaryi má význam uvedený v nároku 1, nebo • · *♦
    - (CH2) ni-Ri-heterocykius, kde Ri-heterocyklus má význam uvedený v nároku 1.
    - 135. Volný amin (CH2)ni~ (Rl-heteroaryl) vzorce XVI podle nároku 134, kde Ri je: 1 136. Volný amin vzorce XVI podle nároku 135, kde ni je - 137. Volný amin (CH2) ni“ (Rl-heterocyklus vzorce ) - XVI podle nároku 134, kde Ri je: 1 138. Volný amin vzorce XVI podle nároku 137, kde n3 je 139. Volný amin vzorce XVI podle nároku 134, kde fenyl
    je substituován v poloze 3- a 5- za vzniku 3,5-difluorfenylu.
    140. Volný amin vzorce XVI podle nároku 134, kde R2 a rovněž R3 je -H.
    141. Volný amin vzorce XVI podle nároku 134, kde RN je: Rn-i-Xn-, kde Xn je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    -CO- a
    -so2-, kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího :
    RN-aryl U — RfJ-heteroaryl ·
    142. Volný amin vzorce XVI podle nároku 141, kde RN je: Rn-i-Xn-, kde XN je:
    -CO-, kde Rn_! je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    156
    RN-aryl θ ~ RN-heteroaryl·
    143. Volný amin vzorce XVI podle nároku 142, kde RN je:
    a) Rn-i-Xh, -kde XN je -C0-, kde Rn_i je RN-aryi, kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRn-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3- a kde RN_2 a RN-3 jsou stejné a znamenají Caalkyl, nebo
    b) Rn-i-Χν-, kde X„ je -C0-, kde Rn-i je RN-aryi, kde Rs-aryi je fenyl substituovaný jedním Ciaikylem a jedním -CO-NRn-2Rn_3, kde substituce na fenylu je 1,3,5- a kde Rn-2 a RN-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    144. Volný amin vzorce XVI podle nároku 134, kterým je N1- [ (IS,2R)-3-amino-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid.
    145. Způsob léčby nebo prevence nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, léčby pacientů s mírným kognitivním zeslabením (MCI) a prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Alzheimerově nemoci, léčby Downovy choroby, léčby lidí s hereditárni cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčby cerebrální amyloidní angiopatie a prevence jejích potentiálních následků, tj . jediné a recidivující lobární hemoragie, léčby jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikáiní bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzním Lewyho tělískem a v případě potřeby takové
    157 léčby, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího substituovaný amin vzorce X kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    146. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj í cí se tím, že nemocí je Alzheimerova nemoc.
    147. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj i cí se tím, že způsobem je napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci.
    148. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj i cí se tím, že nemocí je mírné kognitivní zeslabení.
    149. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že nemocí je Downova choroba.
    150. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že nemocí je hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou holandského typu.
    151. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj Ιοί se tím, že nemocí je cerebrální amyloidní ·*··
    153 angiopatie.
    152. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj ίο! se tím, že nemocí je degeneratívní demence.
    153. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj ίο! se tím, že nemocí je typ Alzheimerovy nemoci s dífúzním Lewyho tělískem.
    154. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj i cí se tím, že způsobem je léčení existující nemoci.
    155. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj i cí se tím, že způsobem je prevence rozvoje nemoci.
    156. Způsob léčby podle nároku 145, vyznačuj i cí se tím, že terapeuticky účinné množství pro orální podávání je od přibližně 0,1 mg/den do přibližně 1,000 mg/den; pro parenterální, sublingvální, intranazální, intratekální podávání je od přibližně 0,5 do přibližně 100 mg/den; pro depotní podávání a implantáty je od přibližně 0,5 mg/den do přibližně 50 mg/den; pro topické podávání je od přibližně 0,5 mg/den do přibližně 200 mg/den; pro rektální podávání je od přibližně 0,5 mg do přibližně 500 mg.
    157. Způsob léčby podle nároku 156, vyznačuj ιοί se tím, že terapeuticky účinné množství pro orální podávání je od přibližně 1 mg/den to přibližně 100 mg/den a pro parenterální podávání je od přibližně 5 do přibližně 50 mg na den.
    159
    159. Způsob léčby podle nároku 157, vyznačuj 1 cl se tím, že terapeuticky účinné množství pro orální podávání je od přibližně 5 mg/den do přibližně 50 mg/den.
    159. Způsob léčby podle nároku 145, kde: kde Ri je:
    Ri je:
    - {CH2) 0-1- (Rl-aryl) nebo
    -(CH2) nl- <Ri -heteroaryl) r kde RN j e:
    Rn-i_Xn~, kde Xw je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    -CO- a
    -so2-, kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    — RN-aryl δ ~ RN-heteroarylt
    -CO-CH (-(CH2) o-2-0_Rn-io) (CH2) o-2-RN-aryi/RN_heteroaryl) , a kde Rc je:
    -Ci-Cgalkyl,
    - <CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc-xRC-y) 0-4“Rc-aryl, ~ (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl,
    - (CRc_xRc_y) o-4 — Rc-heterocyklus nebo cyklopentyiový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
    160. Způsob léčby podle nároku 159, kde: kde Ri je:
    - (CH2) - (Ri-aryi) nebo
    -(CH2)-(Ri -heteroaryl) ř kde R2 je -H;
    kde R3 je -H;
    160 kde Rh je:
    Rn-i-Xn-, kde XN je:
    -CO-, kde Rjj-í je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    — RN-aryl — RfJ-heteroaryl t kde Rc je:
    - <CH2) ο-s- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc-xRc-y) 0-4-Rc-arylz — (CRc-xRc-y) 0-4 — Rc-heteroaryl z — (CRc_xRC-y) 0-4“Rc-heterocyklus nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
    161. Způsob léčby podle nároku 160, kde Rc je:
    - (CRc-xRc-y) 0-4Rc-arylz — (CRc-xRc-y) 0-4—Rc-heteroaryl nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus
    162. Způsob léčby podle nároku 145, kde Ri je
    - (CH2) - (Rl-aryl) z kde Rl-aryl je fenyl.
    163. Způsob léčby podle nároku 162, kde Rj. je
    - (CH2) - (Ri-aryi) z kde Ri-aryi je fenyl substituovaný dvěma -F.
    164 . Způsob léčby podle nároku 163, kde substituce -F 3,5- difluorbenzyl. 165 . Způsob léčby podle nároku 145, kde R2 je -H. 166 . Způsob léčby podle nároku 145, kde R3 je -H. 167 . Způsob léčby podle nároku 145, kde Rn je Rn-i_Xn~,
    161 ««*« kde XK je -C0-, kde Rn-i je Rn-aryi, kde Ru-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRn-2Rn-3, kde substituce na fenylu je 1,3-.
    168. Způsob léčby podle nároku 167, kde RN_2 a RN-3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    169. Způsob léčby podle nároku 145, kde RN je Rn-i-Xn-/ kde XN je -CO-, kde Ru-i je RN-aryi, kde RN-aryi je fenyl substituovaný jedním Cialkylem a jedním -CO-NRn_2Rn_3, kde substituce na fenylu je 1,3,5-,
    170. Způsob léčby podle nároku 169, kde RN_2 a RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    171. Způsob léčby podle nároku 145, kde RN j e Rn-i-Xn-/ kde XN je -CO—, kde Rn-1 je RN-heteroaryl/ kde Rs-heteroaryl je substituován jedním -CO-NRn-2Rn-3172. Způsob léčby podle nároku 171, kde RN-2 a RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    173. Způsob léčby podle nároku 145, kde kde Rc je:
    - (CRc-KRc-y) o-4—Rc-aryiř kde Rc-aryl je fenyl, — CRc_xRc-y) o-4 — Rc-heteroaryl nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus 174. Způsob léčby podle nároku 173, kde Rc je:
    - (CRc-xRc-y) o-4-Rc-aryir kde Rc-aryi je fenyl.
    175. Způsob léčby podle nároku 174, kde fenyl je substituován v poloze 3 nebo v polohách 3,5.
    9 9
    162
    176. Způsob léčby podle nároku 173, kde Řc je:
    - (CH2) -Rc -heteroaryl 177. Způsob léčby podle nároku 173, kde Rc je:
    — (CH2) — Rc-heterocyklus178. Způsob léčby podle nároku 173, kde Rc je: cyklohexylový kruh přikondenzovaný k fenylovému kruhu.
    179. Způsob léčby podle nároku 145, kde farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze souboru zahrnujícího soli kyseliny octové, asparagové, benzensulfonové, benzoové, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny máselné, edetát vápenatý, soli kyseliny kafrsulfonové, uhličité, chlorbenzoové, citrónové, edetové, 1,2-ethandisulfonové, estolové, esylové, ethansulfonové, mravenčí, fumarové, gluceptové, glukonové, glutamové, glykolylarsanilové, hexamové, hexylresorcinoové, hydrabamové, bromovodíkové, chlorovodíkové, jodovodíkové, hydroxynaftoové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, malonové, mandlové, methansulfonové, methyldusičné, methylsirové, slizové, mukonové, naftalensulfonové, dusičné, oxalové, p-nitromethansulfonové, pamoové, pantothenové, fosforečné, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalové, polygalakturonové, propionové, salicylové, stearové, jantarové, sulfamové, sulfanilové, sulfonové, sírové, tříslové a vinné, teokláty a soli kyseliny toluensulfonové.
    180. Způsob léčby podle nároku 145, kde substituovaný amin (X) je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    163
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[ (1S,2R)-l-benzyl-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[{1Ξ,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] amino Jpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid, ethyl{[(3S)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát,
    N1-((1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1Ξ)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl ) -2- (4-nitrofenyl) ethyl ] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propylJ-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    164 • ·
    Ν3-{ {1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-pyridinylmethyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-}(1Ξ, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl}amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylísoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]«·
    16 5 propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-] (1S, 2R) -l-benzyl~2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-] (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dípropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-chlorfenyl)ethyl]amino}—2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]amino Jpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy~3-[(4-pyridinylmethyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl) ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-]{1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifIuormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-([4-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropy lisof talamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifIuormethoxy)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropy li sof talamid,
    166 • *· ···
    Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)amino]propyl}-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-} (13, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-] (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S, 2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl] aminolpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [.(IR) -1-fenylethyl] aminolpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethylbenzyl ] amino} propyl) -Ν3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(1S)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-Ν3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-([(IR)-1-(1-naftyl)9
    167
    9« 9·9·
    9 9 9 «
    99 99 ethyl]aminolpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-fIS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl) amino]propyl}-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    NL-{IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS)-l-benzyi-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-hydroxy-l-methylethyl]aminolpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[{IR)-2-hydroxy-1-methylethyl]aminolpropyl)-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-í[2-(3-methoxyfenyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-í[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS)-l-benzyl-3-{[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methylfenyl)ethyl]amino } propyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[(IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(4-morfolinyl)propyl]~ aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isobutylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisofthalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-([2-(2-thienyl)ethyl]aminoIpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aminoipropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-terc.butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenylethyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[((1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3, N3dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-{isobutylamino)-1-methy1-2-oxoethyl]amino}propyl)-N3, N3dipropylisoftalamid, * · * * · ·
    169 • · · · ·
    Ν3- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ [ (1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-Ν5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl] amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyóroxy-3-({(1S)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobutylamino) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[4-(dimethylamino)benzyl ] amino} - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(1Ξ)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl ]amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Nl-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ({ (1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    170
    N1-S,2 R)-1-(3,5-difluorbenzyl·)-3-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)—3—{[(1Ξ)-1-((benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-f enylethyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]aminojpropyl )-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl) amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(1S)-2-(benzylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lS)-l-fenylpropyl]amino Jpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylí sof talamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1S)-2-(ethylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[{1S)-2-(isobutylamino)2-oxo-l-fenylethyl]aminojpropyl)- 5-methyl-Ν3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentyl171 amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dípropy li sof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl) amino) propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3 - {[(3R,5Ξ)-3,5-dimethoxycyklohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, dímethyl-(IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl ]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylát, (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino}-l,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR)-l-fenylpropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorben zyl )-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    172
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (IS,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ {1,3-thia~ zol-5-ylmethyl) amino] propyl·} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{ (IS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-1-benzy1-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminolpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methy1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethoxy) benzyl] amino Jpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nr-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl173 isoftalamid,
    Ν1- [ (1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(5-methyl-2-furyl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyllsoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino) propyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N2-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-N5, N5-dipropyl-2,5-thiofendikarboxamid,
    N4- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N2, N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid,
    N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N6, N6-dipropyl-4,6-pyrimidindikarboxamid,
    N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    174
    Ν1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl ) amino] propyl-N5, Ns-dipropylpentandiamid,
    N1-[(IS,2R)-3-{[(IR)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1- (hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-[(IS)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-l-benzyl-2 -hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    3-benzoyl-N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1- [(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-ethoxybenzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-naftamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- [(IR)—3—{ [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-l-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    17 5
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[ (2,3-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {IS, 2R)-l-benzyl-3-[(3,4-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipr opyl isof talamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino) -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftaiamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino} -2hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νχ-{(IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, W3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1 S, 2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamíd,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl ] amino} propyl) -N3, N3-d ipropyl i sof talamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3dipropylisoftalamid, N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isobutoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-methyl-N3-propyl isof talamid,
    Ν2-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-2,5-furandikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethyl) benzyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5pyridindikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl}-N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(1,2-difenylethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methy1-N3,N3-dipropylisoftalamid, izomer A,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(Ί-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl- Ν , N -dipropylisoftalamid, izomer B,
    N-{(1S,2R)~l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
    N-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino] propyl]-2methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid,
    3- (aminosulfonyl)-N-{ (IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxy benzyl)amino]propyl}-4-chlorbenzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl]-3-kyanobenzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-4-chlor-3-nitrobenzamid, methyl-3-[({(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát, terč.butyl-3-[({(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propylJamino)karbonyl]fenylkarbamát,
    N-[ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthrancenylkarboxamid, N-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
    Ν-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid,
    N-( {IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propylJ-3-(trifluormethyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid,
    N-{{IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·)amino]propyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethoxybenzamid,
    178
    Ν - { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluorbenzamid,
    N- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlorbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-benzodioxol-5-karboxamid,
    3- (acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl[benzamid,
    4- (acetylamino)-Ν-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3 - {[(3,5-dimethyl-4-isoxa zolyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropyl isoftalamid,
    N1-{1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-! (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl) amino] propyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid, N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-l-(3-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ··*·
    179
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IS) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl}amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- [(IS,2R)-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-índen-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-chlor-N1- (IS, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [1-methyl-l-fenylethyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[ (IS,2R)-3-[(l-benzofuran-2-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-3-{[(IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino}-1-(3,5-dif luorbenzyl-2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(butyryl)amino]-5-methylbenzamid,
    Nx-{l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-4-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N3-{1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-4·· ····
    Ί r. Γ, i C J
    -methyl-Ν1, Ν1-dipropyl i sof talamid,
    Nl--{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3 - [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -4-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-anilino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    5-brom-N1- [ (IS, 2R) -3- [ (3-brombenzyl) amino] -1- ( 3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-methylpentanamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-methylpentanamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl) amino]propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
    N1-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentřikarboxamid,
    1-Ν-{ Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamidtrifluroacetát,
    5- (aminosuflonyl) -N1-{ (IS, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N-dipropylisof talamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5 - [ (methylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-{{1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-[ (dimethylamino)sulfonyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-2-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamid,
    N- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(methylsulfonyl)propanamid,
    2-amino-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2~hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylsulfonyl)pentanamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N4-fenylsukcinamid, ( 3R) -N4- { (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-2,2,3-trimethylbutandiamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-Ns-fenylpentandiamid,
    N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-3,3-dimethyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-4-(išopentyIsulfony1)butanamid,
    Ν1- (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2,2-dimethyl-N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]·· · · j 82 propyl} - 4- [(methylanilino)sulfonyl]butanamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -3- [(methylanilino)sulfonyl]propanamid,
    N-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}acetamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(isopentylsulfonyl)propanamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamld,
    N-f(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid a N-f(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-5-ethyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-isobutyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-terc.butyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-kyano-N3-propylisof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dimethyl-N5, Ns-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- [(1S,2R)-3-amino-1-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3-propyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid, *· ···· • « · • » ·
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino]-5-methylbenzamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(lS,2R)-3-((3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}oktanamid,
    N3- [ (1 S, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2T-hydroxy-3- {{1-methy 1-1- [3- (trifluormethyl)fenyl]ethyljamino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{{1-methyl-l- [3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}aminojpropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2, 3-dihydro-1H-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-3-methylbenzamid,
    N1-[(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(lH-isoindol-3-ylamino) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1R,2S,5R)-2-lsopropyl-5-methylcyklohexyi]amino}propyl)-5-methyl-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1, N1 -diallyl-5-chlor-N3-{ (IS, 2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}·· ·»·«
    184 isoftalamid,
    N1, N1-diallyl-5-chlor-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(1-methyl-1-fenylethyl)aminojpropyl}isoftalamid, N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) - 2-h.y droxy-3 - [ (1-fenylcyklopentyl) aminojpropyl} -N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(cyklopropylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, Ν1-](1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)amino]propyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    Ν1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-aze panyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methyl-2 -fůry i) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S) -tetra hydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-chlor-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [<1 — -methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-di- (2-propinyl) isoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) amino] propyl J - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxy propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-({[2R,3S)-4-(3, 5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]aminolmethyl)benzoát,
    N1- { (lS,2R)-l-{3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (13,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{5-isoxazolylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof tal amid, (IR, 2R) -N1- { (1S,2R)-1~(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3 - [ ( 3-jodbenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetra hydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    4 -(butyrylamino)-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [(3-jodbenzyl)amino]propylJbenzamid,
    N1- [ (1S,2R) -3-[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid-l-oxid,
    Nx-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl } -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo [2, 2, 1 ] hept-2-ylmethyl)amino]propyl·}-5-methyl-N3, ^-dipropyl isoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3R)-2-oxoazepanyl]amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid, Ni-[(1S,2R)—3 — (cyklobuty lamino) -1- (3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ····
    187
    Ν1-! (IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl) methyl] aminojpropyl) -N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methylethyl] amino}-2-hydroxypropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-({IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((1 S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl ) propyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{IS,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- í (IS, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (2-oxo-3-azepany 1.) amino] propylJ-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy• v propyl]-3-(butylsulfonyl)benzamid,
    N1- [(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-ethylhexyl)oxy]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl ] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-{4-hydroxyfenyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νς-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-1-naftamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2 - [({5-[(dimethylamino)methyl] -2-furylJmethyl)sulfanyl]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-chlor-6-fluorbenzyl)sulfanyl·] ethyl} amino) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{1-nafty1amino)propyl]5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5-ylmethyl)amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl189
    -1H—imidazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-imidazol-2-yl)methyljamino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(l-S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl]aminoj-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[{lS,2R)-3-{[(6-chlorimidazo[2,1-b] [1,3]thiazol-5-yl}methyl]aminoJ-l(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxy- 1-naftyl) methyl] aminojpropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-oxo-4H-chromen-3-yl) methyl] amino}propyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1,5-dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-l H-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[lS,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methylJamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, [5-({[2R,3Ξ)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino Jmethyl) -2-furyl]methylacetát,
    N1-[(lS,2R)-3-[ (1-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    130 methyl-4-({[(2R, 33)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-((dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]aminolmethyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({[1-(fenylsulf onyl )-lH-pyrrol-2-yl]methylJamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylísoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(4-chlor-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3,5-dimethyl-l-feny1-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlor-3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxyporopyl] -5-methyl-N3,^-dipropylisof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(3-fenoxy-2-thienyl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy 1isoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmethyl) aminojpropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmethyl) amino] propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl191 • ·
    -lH-indol-2yl) methyl] amino } propyl) -5-methyl-N3, N3-di propylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropyl isoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-1-hydroxy-3-{[(1-methyl-1H-indol-3-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[({1—[(4-methylfenyl )sulfonyl]-1H-indol-3-yl}methyl)amino]propyl}-5me-thy 1-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropyl isof talamid, methyl-3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino]methyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    3- [ ({ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyljamino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiethylfosfát,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- (kyanomethyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- (hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) - 5-ethinyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxy·*·· propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(8-Chinolinyl)isoftalamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 4 '-methoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3—{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} — 4 ' — [ (dimethylamino) sulfonyl ] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-5-(3-thienyl)isoftalamid,
    N-{(IR,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )maino]propyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-(4-hydroxybutyl)-N3-{(1S) -2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
    N1-{(1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} -N3-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-methylfenyl)propyl ]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid,
    193
    N1- { {IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5-isoindolinkarboxamid,
    N-{(IR,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
    3-brom-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino) propyl}-4-methyl-N3,N3-dipropyiisoftalamid,
    N3-í(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, ^-dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3',5,5'-trimethyl-1,1'-bifenyl-3-karboxamid,
    3'-acetyl-N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl[1,1’-bifenyl]-3-karboxamid, N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3'-methoxy-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl[1,1’-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-3-methyl-5-(2-thienyl)benzamid,
    N-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-raethoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-3-(3-thienyl)benzamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]194 ···» propyl} -Ν3, Ν3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3,5-tri kar box amid, Ν1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJamino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl] benzoát,
    N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-l, 3,5-trikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)]amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    5 - amino-N1- { (1S, 2R) - l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-me thoxybenzyl )aminojpropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(trifluoracetyl)amino]isoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyi)amino]propyl}-Ν3,N3-dipropy1-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylkarbonyl)amino]isoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl·)amino]propyl} - 5- (methakryloylamino) -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-{(1Ξ,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- [ (fenyl sul ony) amino] -Ν3, N3-dipropyl isoftalamid,
    Ν-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid, terč.butyl-(2R,3S)—3-({3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl)amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát,
    N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-[propionyl(propyl}amino]benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid,
    N - {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-3-brom-5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4“methyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
    Nx-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluormethyl)sulfonyl ]amino}isoftalamid,
    3-[({IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
    Nx-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-Ν3, N3-dipropy1-5-prop-1-inylisoftalamid, N- {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-(dipropylamino)isonikotinamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)acetamid, N1- {(IS,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jod- benzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl )amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)acetamid,
    5-(aminosulfonyl) -N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-methoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl]-2-[(methysulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1,3-thiazol-2-yl) isoftalamid,
    3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbnezyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3-propylisof talamid,
    3-[cyklohexyl(hydroxy)methyl]-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(4-methyl-1,3-oxazol-2-yl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    Ν1-( (1 S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (3-isobu tyl-1, 2, 4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-metyl197 *«
    3 3
    -Ν , Ν -dipropylisoftalamid,
    Ν3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N3- { (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)aminojpropyl}-N5, Ns-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-{4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    1- {3- [ ({ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prollhamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamld, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-5-methylisof talamid,
    N1-(sek.butyl)-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]2- hydroxypropyl} -N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-propylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl~N3, 5-dimethylisoftalamid,
    NL-butyl-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid, ··* ·
    193
    Ν1- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3 - [ (3-ethylbenzyl) amino] --2-hydroxypropyl}-N3-isobutyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3 - [ (3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1, N1-diallyl-N3-{ (1S,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    3-(azepan-l-ylkarbonyl)-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N1-(13,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypr'opyl} -N3, N3-diisopropyl-5-methylisof talamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
    1—{3—[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)— 3 —[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-D-prolinamid,
    N ^cyklohexyl-N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1,5-dimethylisoftalamid,
    Nx-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methylfenyl)cyklopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-di19 9 • · » · propylisoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylamino)propyl]-N5, N5-diisopropyipyridin-3,5-dikarboxamid a
    N-{ (1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl·)-3-[(3-ethyibenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    181. Způsob léčby podle nároku 180, kde substituovaný amin X je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-!(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-{ (IS,2R)~l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1- (1Ξ,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{{IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxvpropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl - ( (IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-3-[ (3, 5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    209 • · * ··· ·· · • · · » · ·· ··
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1 S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-{ [3-(tri fluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1Ξ)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3, 4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1- (3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2- (isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(1S)-2-(isobutylamino) -l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]propylJamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IR)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-di propy li sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyd201 roxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(1S)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl ]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S) — 1 —
    - [ (isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1Ξ,2R)-3-{(1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino]-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1Ξ)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2hyd-roxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(13,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    202
    N3-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxypropyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (1R,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3, 5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl] amino} -1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
    N1- [(1S,2R)-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazo 1-5-yImethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    Ν1-]1(S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (2-pyrazinyImethyl) aminojpropyl}- 5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3 - [(3, 5-dimethoxybenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1 -{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino Jpropyl}-5-methyl203
    -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[ (IS,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[ (IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N3-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(lR)-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl] amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl] amino] -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{(1Ξ)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl ] -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino]-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N5, N5-dipropylisoftalamid,
    Ν3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methy1-1,3-thiazol-2-yl)methyl]amino}propyl}-5-methyl-N3, N3-di2C5 propylisoftalamid,
    N1-[ (IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-methyl-N3-propylisof talamid,
    N3-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3- (trifluormethyl) benzyl]aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahdro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{{IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridiny lmethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-l-(3-methylfenyl)ethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-((IS)-1,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dí propyl isof talamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-d.ipropyl isof talamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-di4 « ····
    206 propylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-chlor-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    5- (aminosulfonyl) -N3-{ (1S,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3,N-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-5-<1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid,
    N1- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminho]propyl)-5- [ (methylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (dimethylamino) sulfonyl] -N3,N3-dipropyiisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-3-[(dipropylamino)sulfony1]propanamid,
    N-{(1S,2r)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
    2C7
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino) sulfonyl]propanamid, N1-] (IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- terc.bu ty 1-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1-] (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(IS,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N3- [ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-l- [ 3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1—{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) - 3-[(IR)-2,3-dihydro-1H-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    S-chlor-N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1-methyl- 1-f enylethyl) amino] propyl} -N3, N3-bis ( 2-methoxyethyl)isoftaiamid,
    N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-fenylcykiopentyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropy] - 3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)208
    44 «444 benzyl] amino } -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amin}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N3—{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) aminojpropyl}- 5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Ν1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-({(2R,3S )-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-[dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino Jmethyl)benzoát,
    Νχ-(13,2Κ)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-iso·· ···«
    209 • · · » • ·· ·· xazolylmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (1R,2R)-N1 - { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-Ν2, N2-dipropy1-1,2-cyklopropandikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol- 5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dip ropy li sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] —
    2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -3- (5-hexinylam.ino) -2-hyd210 • · roxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(5-methyl-2-furyl)methyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methy1-1-fenylethyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N1- ({1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methylethyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbezyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-{3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5ylmethyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH-imidazol5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-{[ (2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methy1-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-[lS,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methyl}amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    211 ♦ · · ·♦ · · [5-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfényl)-3-{{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacerát,
    N1-[(IS,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino]methyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(13,2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]amino}-1-(3,5-dif luorbenzyl) 2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-1H-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-methyl-lH-indol-3yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, methyl-3-({ [(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [ (dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-1H-indol-6-karboxylát,
    N1-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5- ( kyanomethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)1 ···♦
    I
    Ί 'ϊ X X amino] propyl} -5- (hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} - 5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3—jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyi-5-prop-l-inyiisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -4 ' -methoxy-N5, N5-dipropyl [1,1' -bifenyl] - 3,5-dika rboxamid-hydrochlorid,
    N3-{ (1S,2R)-1~(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl[1,l'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5,N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl ] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3, 5-dikarboxamid,
    N-{ (IR,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-4-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    Νχ-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -Ν3, Ν3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3,5-trikarboxamid,
    213
    Ν1- í(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5 -{ [ (trifluormethyl) sulfonyl] amino } isoftalamid,
    5-amino-N1- { (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -Ν3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1-!(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- [ (thien-2-ylsulfonyl) amino] isoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (thien-2-ylkarbonyl) amino] isoftalamid,
    N1- { (IS, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amirtp] propyl) -5- (methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyi)amino] propyl}-5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid,
    3-amino-N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-methylbutanamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-2-ethylhexanamid,
    Ν-(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbezylJamino[propyl} -
    -3-[(isobutylsulfonyl)amino]propanamid, bE-flS^R)-!-^, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3 - [ (3-jod214 benzyl)amino]propyl}-N3-(isobutylsulfonyl)-β-alaninamid, 5-brom-N1- { (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3 - [ ( 3-j odbenzyl)amino]propyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    3- [ ({ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propylJ-5-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N3-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl -1 , 2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    215
    Ν3—{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N5,N5-dípropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N3-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    1 — {3— [ ({ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-L-prolinamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-5-methyl isoftalamid,
    N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]—2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1“(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl J-N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-inylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(sek.butyl)-N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-( (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diethyl-5~methylisoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-propylisoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3-i sopropy 1-N3, 5-dimethylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropylJ-N1, 5-dimethylisoftalamid.
    ·♦··
    Ν1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobuty1-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    Nl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisoftalamid, N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ] -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1, N1-diallyl-N3-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    3- (azepan-l-ylkarbonyl)-N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, N3-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
    N1- (cyklopropylmethyl) -N3- { (1S, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
    N3-cyklohexyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1,5-dimethylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methylfenyl) cyklopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a
    N - ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]217 benzamid.
    182. Způsob léčby podle nároku 145, kde substituovaný amin (X) je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylbutanoyl)-5-methylbenzamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl}isoftalamid,
    Ν- (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminolpropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
    N-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl )propyl]-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-((3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid, Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridiny 1 ) benzyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- { [3- (4• · ♦ *
    -pyridinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-propinyl) isoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)isoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid, N1-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropyl-5- (2-propinyl) isoftalamid,
    Νχ-{ (1Ξ,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-!(1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy1)benzyl]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl}-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    4 ·
    219
    N1- {(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    2,3,5-trideoxy-3-{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl } amino)-5-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-l-thio-D-erythropentitol,
    N1-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamld,
    N1- ( (1S)— 1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl} -3-methylbutyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furyhnethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-] (1Ξ)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl } -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl) aminojpropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(1S)— 1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino] ethyl}-3-butinyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-({1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}-3-butinyl) -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, 5-(benzylamino)-2, 3,5-trideoxy-3-({3 - [(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-l-thio-D-erythro-pentitol,
    220
    N1-] (lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl )propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S}-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl·)amino]ethyl} — 3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    Nl-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- [(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- (1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl·)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy221 benzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- {(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl } -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propy} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, N1- {(lS)-l-[(lR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)~2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentri~ karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (3-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-((3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentri*4 ·
    222 karboxamid,
    Ν1- ( (13)-1-( (IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl}amino]ethyl}-3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (1-naftylmethyl )propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, N1-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl ) benzyl ] propyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-!(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl ) benzyl ] propyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{{1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3~dipropyliso~ ftalamid,
    N1- [ (1S,2R) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-1-(3-fluor-5-hydroxy223 benzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-[3-(benzyloxy) -5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl] -N5, Ns-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl]propanamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl ) propyl] -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-{4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}propanamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{ (1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}propanamid,
    N1-{(13,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-Ns, N5-dipropylpěntandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2224
    -hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}propanamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(IS, 2R)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl]propanamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl )propyl]-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[ (dipropylamino)sulfonyl]-N-[(IS, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl)propyl]propanamid,
    N1- [ (IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl]-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-{[(2R)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl] -5-methylbenzamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-{[(2S)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl }-5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(l-ethyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl ]-5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(l-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N1-((1S,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-2-{1-[(3-methoxybenzyl) amino] cyklopropyl Jethyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,23)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-(1-((3-ethylbenzyl)amino]cyklopropyl}-2-hydroxyethy1)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (IR,2R,3R)-N1- { (lS,2R)-l-{3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ( ( 3-methoxybenzyl} amino] propyl} -N2, N2-d i propyl -1,2,3-cyklopropantrikarboxamid, • 4
    225 (IR, 2R, 3R) -Ν1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ ( 3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 3-f enyl-N2, N2-dipr opyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3R)-N1-( (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3S)-Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,33)-NI-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3S)-Nx-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N2,N2-dipropyl-l, 2,3-cyklopropantrikarboxamid, (lR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-Νχ-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (1R,2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3S)-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-methy1cyklopropankarboxamid, (lR,2R,3R)-N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ ( 3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl ]-3-methylcyklopropankarboxamid, (1S,2R,3R)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (1S,2R,3S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diauorobenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylami no)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, ·· · ♦
    226 (lS,2R,3R)-N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1Ξ,2R,3S)-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid,
    N1-](IS,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-3-((3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νχ-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl } -5- (methyl [ (trifluormethyl)sulfonyl]amino} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{propyl[(trifluormethyl )sulfonyl]amino}isoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl }amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-Ν3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5 - [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)• · *·
    227 amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]amino}propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-[(IS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3thiazol-2-yl) benzyl] amino ipropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3-oxazol -2 -yl )benzyl]amino Jpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid ,
    N1- [(IS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluor22 ο benzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (aminosulfonyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (lS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5- (methylsulfonyl) -Ν3, N3-dipropy 1isoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{ [3-(diethylamino)benzyl]amino}-1- (3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{ [3-(aminosulfonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid,
    N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperidinylsulfonyl)benzyl]aminolpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(methylsulfonyl ) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isopropylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]aminoj-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl~ isoftalamid,
    229 ·· ··♦· «β · · · • · · · • « » · · • · · · • ·· ·· ·*
    Ν1- [(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3-[(dimethylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-[(lS,2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    3—({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenylkarbamát,
    3- ({[(2R,33)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenyldimethylkarbamát,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-methyl-lbutinyl)benzyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((13,2R)-l-{3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyl) benzyl ] aminojpropyl) -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[3-(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, ·· ··
    Ν1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl·)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4thia-diazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3 - (3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-isobutyl -1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methy1-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-1,3-oxazol-5-yl) methyl] amino)-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-oxazol-5yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl - ( (lS,-2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3 - { [ ( 5-ethyl-l, 3 , 4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-2H-tetraazol-5yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl·)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ^-((lS^RJ-l-fS, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- { [ (2-Ísobutyl-2H-tetraazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-4-pyrimidinyl) methyl ] amino ] -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy 1isoftalamid,
    N1- ( (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,^-dipropyl isof talamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethinyl-4-pyrimidinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropyl isof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropy1-4-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-(1-[6-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[2-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    232
    Ν'- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{{[4-(dimethylamino)-2-pyrimidinyl]methyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-isopropyl-2-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4-ethyl-2-pyrimidinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-3-pyridazinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl J amino} -2-hydroxypropyl) -N5, N5~dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-isopropyl-3pyridazinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N3-((IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl )benzyl]aminojpropyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-{3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-4-pyridazinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(6-ethyl~4-pyridazinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[3-isopropylbenzyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-({1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)— 3—{[(6-ethyl-2-pyrazinyl ) methyl ] amino } - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-diprcpylisoftalamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(6-isopropy1-2-pyrazinyl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-((3-methoxybenzyl)amino]-1- (3,4,5-trif luorbenzyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1- ( (1S,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluorbenzyl)-3-{ [3-{trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5, 6-tetrafluorbenzyl)-3-{[3- (trifluormethyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2,3,5,6-tetrafluorbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1R,2S)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3, 5-dlfluorbenzyl)-3-{[(IR,2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IR, 2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylJ amino}-2-hydroxypropyl)O O
    -N ,N -dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    Νχ-{(1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmethyl)-3-[(3-metho* * · · xybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid,
    N1- [ (IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-methylbenzyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamicJ,
    N1-(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluormethyl) benzyl] propyl } -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3- (trifluormethyl)benzyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl]-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]-1-[3-(trifluormethoxy) benzyl] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluormethoxy) benzyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{ (IS,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    235
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropy1-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid, N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-(1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me236 • « » « thoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Nx-{ (IS,2R)-1-(3, 5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1_{ (lS,2R)-l-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl·} - 5-methyl-N3, N3-dipropylí softalamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-((IS,2R)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3, 5-benzentrikarboxamid,
    Νχ-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)— 3—[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    237
    Ν1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]-1- [ (6-methoxy-2-pyridinyl) methyl ] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    Nx-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- [ ( 6-methoxy-2-pyridinyl) methyl ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- [ (5-methyl-2-pyridinyl ) methyl Jpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[ (5-methyl-2-pyridinyl)methyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-f (3-methoxybenzyl) amino]propyl)-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-methoxy-5-methylbenzyl ) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3238
    -thiazol-2-ylmethyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3 — -thiazol-2-ylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- { (1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[< 3 — -methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsuifonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-2-[(propylsuifonyl)amino]-1,3-thiazol—4 - karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -2- [(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl] amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]239
    -1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1“pyrrolidinyl karbonyl )benzamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-methylfenyl)-l-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)-1-raethylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-2-[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl] amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl3-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol·-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl]amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)240 * · · · amino]propyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol -2 -karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid, :jN- { (1S, 2R) - l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1~{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid, N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl·) aminoJpropyl·}-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]241
    -I,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}— 4 —[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl )benzamid,
    N-((1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N4-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4,5-dikarboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3Z ’-ϊ z.
    -oxazol-5-karboxamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-4-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl)amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl }amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl~5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
    N- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N - (IS,2R) -1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl]-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl]-N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazol2 4 3 karboxamid,
    Ν-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl}amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-[(methylsulfonyl)amino]-5-isoxazolkarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-dydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisof talamid,
    N-(1S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)]amino]-5-isoxazolkarboxamid,
    N-(13,2R)-1-(3,5-dflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl·}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- {(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino]propyl}-5-(hydroxymethyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmethyl)-N1-] (1S, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-4-hydroxyisoftalamid,
    5-cyklopropyl-N-{ (1Ξ, 2R)-1-(3, 5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl) — 3— [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-((propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl)-5-isopropyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmethyl)-Ν1-] (1Ξ, 2R)-1-(3,5-diflurobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyisoftalamid,
    2-4 * ·
    N-[(lS,2R)~l-(3,-5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) -propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazoi-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methy1-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl )propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-isobutylisoftalamid,
    2-{[(cyklopropylmethyl)sulfonyl]amino}-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-isobutyl-N3-methylisoftalamid,
    N-{(1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmethyl)-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol·- 4 -karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4~hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j od245 benzyl)amino]propyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol -4 -karboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-j odbenzyl )amino]propyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,3,-oxazol-4-karboxamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3-ethyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
    N-{ (1SZ2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-l,3oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,5-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl ) amino]propyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol -4 -karboxamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodben246
    99 9· zyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyrxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methyslfulonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (ethylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[ (propylsulfonyl)amino] isoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypypropyl}-5-[(isopropylsulfonyl)amino]-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(isobutylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-{3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [(2-furylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl) amino]isoftalamid,
    Νχ-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenyl)-3-{(3-ethylbenzyl)amino]- *« ··
    -2-hydroxypropyl} — 5 — [(1,3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{<lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) - 3- [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nx- { (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl]-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-([(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-Nx-{(1S,2R)-1- (3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-({[5-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]sulfonyljamino)isoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino}benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-({[5-(trifloromethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)benzamid, , t
    3— { [(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N-{(1S,2R)-1-(3,5- difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyropropyl}-3-{(fenylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)ami no ] -2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)aminolbenzamid, ··
    248 * » «
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)— 3 —[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}— 3—[(ethylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propylsulfonyl)amino] benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isobutylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isopropylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-{[(1-ethylpropyl)sulfonyl]amino)benzamid,
    3-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl )-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJbenzamid, N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-propylbutyl)sulfonyl]amino)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(2-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl]amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-3-ylsulfonyl)amino]benzamid, N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(IS,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol~4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl·)amino]24 9
    -2-hydroxypropyl} -3- [ (1,3-thiazol-5-ylsulfonyl) amino] benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N1-[{lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl]-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    N1- [(13,2R)-3-amino-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(trifulormethyl)sulfonyl]amino)isoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl] -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(terc.butyl)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
    N1-(terc.butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3 - [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, 5-brom-N1- (terč .butyl) -N3- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
    3-terc.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    3-terc.butoxy-N-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid a
    N-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(trifluormethoxy)benzamid.
    250 • · «··· » · · » · · b · · » · · · ·· ··
    183. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ici se t i m , že obsahuje substituovaný amin vzorce X
    OH
    CH NH ^/\
    Ř, rÍ r3 (X) kde Ri, R2, R3, Rn a Rc máji význam uvedený v nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných inertních nosičů.
    184. Použití substituovaného aminu vzorce X kde Rj, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1; a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro použití pro léčbu nebo prevenci nemoci nebo stavu zvoleného ze souboru zahrnujícího Alzheimerovu nemoc, pro napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci, pro léčbu pacientů s mírným kognitivním zeslabením (MCI) a prevenci nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemoci u pacientů s postupem od MCI k Alzheimerově nemoci, pro léčbu Downovy choroby, léčbu lidí s hereditární cerebrální hemoragií s amyloidózou holandského typu, léčbu cerebrální amyloidní angiopatie a prevenci jejích potentiálních následků, tj. jediné a recidivující lobární hemoragie, pro τ
    léčbu jiných degenerativních demencí, včetně demencí smíšeného vaskulárního a degenerativního původu, demence spojené s Parkinsonovou nemocí, demence spojené s progresivní supranukleární paralýzou, demence spojené s kortikální bazální degenerací nebo typu Alzheimerovy nemoci s difúzním Lewyho tělískem.
    185. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je Alzheimerova nemoc.
    186. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že způsobem je napomáhání prevence nebo zpoždění vypuknutí Alzheimerovy nemocí.
    187. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je mírné kognitivní zeslabení.
    188. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nwmocí je Downova nemoc.
    189. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je hereditární cerebrální hemoragie s amyloidózou holandského typu.
    190. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je cerebrální amyloidní angiopatie.
    • ·
    252
    191. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je degenerativní demence.
    192. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že nemocí je typ Alzheimerovy nemoci s difúzním Lewyho tělískem.
    193. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že sloučeninou je substituovaný amin vzorce X.
    194. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, vyznačující se tím, že sloučeninou je substituovaný amin s cyklizovaným RK vzorce
    X' .
    195. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde Ri je:
    - (CH2) o-i- (Ri-aryi) nebo
    - (CH2)nl— (Rl-heteroaryl) f kde Rn je:
    Rn-i-Xn-, kde Xn je zvolen ze souboru zahrnujícího: -CO- a -so2-, kde Rn-x je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    _ RtQ-aryl a — Rtq-heteroaryl ř nebo
    -CO-CH (- (CH2) o-2-0-RN-io) - (CH2) 0-2-RK-aryl/RN-heteroaryl ) , kde Rc je:
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    2 53 — (CRCxRc..y) 0-4Rc-arylř — (CRc-xRc-y) 0-4 —Rc-heteroaryl, — ( CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heterocyklus nebo cyklopentyiový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus
    196. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde Ri je:
    - (CH2) - (Rl-aryl) nebo “ (CH2) — (Rl-heteroaryl) ř kde r2 je -H; kde r3 je -H; kde Rn je:
    RN_i-XN-, kde XH je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    -CO-, kde Rn-i je zvolen ze souboru zahrnujícího:
    — RN-aryl δ “RN-heteroaryl, kde Rc je:
    - (CH2) 0-3“ (C3-C7) cykloalkyl, (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-aryl, “ (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heteroaryl,
    - (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heterocyklus debO cyklopentyiový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus ·
    197. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 195, kde kde Rc je:
    “ (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-aryl,
    - (CRc-xRc-y) 0-4“Rc-heteroaryl nebo cyklopentyiový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl neÓO k R
    C-beterocyklus
    198. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde R3 je: - (CH2) - (Ri-aryi) , kde Ri~aryi je fenyl.
    199. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 198, kde Ri j e - (CH2) - (Ri-aryi) > kde Ri-aryi je fenyl substituovaný dvěma -F.
    200. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 199, kde substituce -F je 3,5-difluorobenzyl.
    201. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde R2 je -H.
    202. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde R3 je -H.
    203. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 18 4, kde RN je Rn-i-Xn-, kde XN je -CO-, kde RN_i je Rti-aryi/ kde Rfi-aryi je fenyl substituovaný jedním -CO-NRn_2Rn_3, kde substituce na fenylu je 1,3-.
    204. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 203, kde RN_2 and RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    205. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 18 4, kde RN je Rn-i-Xn-, kde XN je -CO-, kde Rn-í je Rtj-aryi/ kde Rij-aryi je fenyl substituovaný jedním C/alkylem a jedním -CO-NRn_2Rn_3, kde substituce na fenylu je 1,3,5-.
    206. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 205, kde RN-2 and RN-3 jsou stejné a znamenají C3al kyl.
    2 55
    207. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde RN j e RN_i-XN-, kde XN je -CO-, kde Rn_i je RřJ-heteroaryl, kde RN-heteroaryl je Substituován jedním — CO-NRrq-2Rn_3 .
    208. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 207, kde RN_2 and RN_3 jsou stejné a znamenají C3alkyl.
    209. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde Rc je:
    - (CRc-xRc-y) o-4—Rc-aryi/ kde Rc-aryl je fenyl, — CRC-xRc-y) o-4—Rc-heteroaryl nebo cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh přikondenzovaný k Rc-aryl nebo k Rc-heteroaryl nebo k Rc-heterocyklus
    210. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 209, kde Rc je:
    — (CRc-xRc-y) o- 4 Rc-arylř kde Rc-aryi je fenyl.
    211. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 210, kde fenyl je substituován v poloze 3 nebo v polohách 3,5-.
    212. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 209, kde Rc je - (CH2) -Rc-heteroaryi-213. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 209, kde Rc je: - (CH2) -Rc-heterocykius ·
    214. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 209, kde Rc je cyklohexylový kruh přikondenzovaný k fenylovému kruhu.
    256
    215. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde farmaceuticky přijatelná sůl je zvolena ze souboru zahrnujícího soli kyseliny octové, asparagové, benzensulfonové a benzoové, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny máselné, edetát vápenatý, soli kyseliny kafrsulfonové, uhličité, chlorbenzoové, citrónové, edetové, 1,2-ethandisulfonové, estolové, esylové, ethansulfonové, mravenčí, fumarové, gluceptové, glukonové, glutamové, glykolylarsanilové, hexamové, hexyl-resorcinoové, hydrabamové, bromovodíkové, chlorovodíkové, jodovodíkové, hydroxynaftoové, isethionové, mléčné, laktobionové, maleinové, jablečné, malonové, mandlové, methansulfonové, methyldusičné, methylsirové, slizové, mukonové, naftalensulfonové, dusičné, oxalové, p-nitromethansulfonové, pamoové, pantothenové a fosforečné, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalové, polygalakturonové, propionové, salicylové, stearové, jantarové, sulfamové, sulfanilové, sulfonové, sírové, tříslové a vinné, teokláty a soli kyseliny toluensulfonové.
    216. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 184, kde substituovaným aminem (X) je
    N1-{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisof talamid,
    2 57
    N1-[ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl] MJ, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methoxyfenyl)ethyl] amino Jpropyl) -N3, N3-di propyl i sof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid, ethyl{ [(3S)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino) -2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát,
    N1- ( (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) -2- (4-nitrofenyl) ethyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-diethoxyethyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[{1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    7.5 3
    A A
    Ν1-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-pyridinylmethyl)aminoJ propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (IS, 2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-{ [2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino}propyl}-Ν , N -dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{{IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropy 1 isoftalamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    Ν1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimethylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(IS)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(4 -chlorfenyl)ethyl]amino}—2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)ethyl]aminojpropyl) -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmethyl)aminojpropyl J -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2 - (l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy}benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlor-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1_{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nr-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethylJamino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methoxybenzyl)amino]propyl} -Ν3, N3-dipropy li sof talamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-methylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν3-{(1S,2RJ-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimethoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J -N3, N3-dipropylisof talamid,
    2 60
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-3-[ (2,4-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftaiamid,
    N1_í (1Ξ,2R)-l-benzyl-3-[([1,1’-bifenyl]-3-ylmethyl)amino-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[ (3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftaiamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ 3 - (trifluormethyl)benzyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-^ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-methylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylethyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-fenylethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethylbenzyl] amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ (IS)-1-(1-naftyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-(1-naftyl)ethyl]amino Jpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-]IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-hydroxy-l-methylethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1Ξ,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-1-methylethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (IS,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(2-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluorfenyl)ethyl]amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-fluorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3~dipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-bromfenyl)ethyl]amino)-2-hyd roxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(3-methoxyfenyl)ethyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]aminoJ-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlorfenyl)ethyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS)-l-benzyl-3-{[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}-2 -hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-methylfenyl)ethyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[(IR)-l-benzyl-2-hydroxyethyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl] amino Jpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isobutylamino)propyl]~N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylisofthalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl}-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-thienyl)ethyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    262
    Νχ-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino)propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]amino)propyl)-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IR)-2-hydroxy-l-fenylethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-terč.butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenylethyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[([IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl] amino}propyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -l-méthyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-Ν3, N3dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-N3,N3dipropylisoftalamid,
    N3-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ [ (1S)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-Ν5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipr opy li sof talamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl ] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opylisoftalamid,
    N1- [(lS,2R}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- ({ (1S)-12 63
    -[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methy1-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)~1-[(isobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-(ethylamino)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isobutylamino) propyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[4-(dimethylamino)benzyl] amino] -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3,^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-í[(1S)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl ]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl]amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino } -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof ta lamid, N:-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmethyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(1S)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino]-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-|(1-methyl-l-fenylethyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    2 64
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-({(IR)-1-[(isobutylamino)karbonyl]-2-methylpropyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-1-(hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]aminojpropyl )-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(1S)—2 —(benzylamino)-1-methyl-2-oxoethyl] amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-me thy 1-N3, N3-dipropyli sof talamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lS)-l-fenylpropyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(1S)-2-(ethylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(isobutylamino)2-oxo-l-fenylethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propylJ-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2~hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenylethyl)amino)propylJ-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    265
    Ν1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3R,55)-3,5-dimethoxy cyklohexyl ]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid, dimethyl-(lR,3S)-5-{[(2R,35)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino]-l,3-cyklohexandikarboxylát, (IR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-](dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
    Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1-fenylpropyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Ν1-[(1Ξ,2R)-3-[(3-chlorbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl J-3- [(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalami d,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl) amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)aminojpropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazi** ·«· ·
    266 nylmethyl) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, NJ-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-difluorbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trif luormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4tetrahydro-1-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3~[(3-isopropoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(5-methyl-2-f uryl) methyl ] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxv-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid,
    267
    Νχ-[ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- (1,2,3,4- tetrahydro-l-naf talenylamino) propyl ] -Ν3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- [(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methoxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-fluor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N2-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-thiofendikarboxamid,
    N4-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N2, N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid,
    N4-[ (IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N6, N6-dipropyl-4,6-pyrimidindikarboxamid,
    N-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N1-!(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)amino]propyl }-N3,N3-dipr opy li sof talamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N1- [ (lS,2R)-3-{[(IR)-1-[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] - 5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
    N1- ((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-1- (hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1- [(lS)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]ethyl}amino)-l-benzyl-2 -hydroxypropyl] -N3, N3-dí propyl i sof talamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol—5-ylmethyl ) aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    3-benzoyl-N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propylJbenzamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminolpropyi)[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, Nx-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3- (2-methoxyethyl) -N3-propylisoftalamid,
    N-{(13,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-ethoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-2-naftamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(IR)-3-{[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino)-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-4-(trifluormethyl)benzyl]amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{13,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-difluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    269 * · « ·♦ *
    KČ-J (1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[{1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-{(1Ξ)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}- 2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-pyrazinyl)methyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-((3,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3dipropyli sof talamid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-((3-ethoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-f(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-((3-isobutoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropy 1 isoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{((4-methy1— 1,3-thiazol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ·*♦·
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-methyl-N3-propyli sof talamid,
    N2-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-furandikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluormethyl) benzyl] amino }propyl) -N5, N5-dipropyl-3, 5pyridindikarboxamid,
    N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl) aminojpropyl} -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- [ (1Ξ,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(1,2-difenylethyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, izomer A,
    N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl- N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
    N-{ (1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dímethylamino)benzamid,
    N- [ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-2methyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid,
    3-(aminosulfonyl)-N-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlorbenzamid,
    N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid,
    N-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-f(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlor-3-nitrobenzamid, methyl-3-[({ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát,
    .. (
    271 terc.butyl-3-[({(IS,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát,
    N~ [ (13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-anthrancenylkarboxamid, N-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid,
    N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid,
    N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid,
    N-{ (IS,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethoxybenzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimethylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluorbenzamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlorbenzamid,
    N~{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}— 1,3-benzodioxol-5-karboxamid,
    3- (acetylamino)-N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
    272
    4- (ačetylamino)-N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyllbenzamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-3-{[(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl) amino Jpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid, Ν1-[(1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[l-methyl-1- (3-methylfenyl) ethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[(1S,2R)-3-{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino} -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-methylbenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Nl-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(1S,2R)-2·* * ·
    273
    -hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-methylN'’, NJ -dipropylisoftalamid,
    N1- [ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2, 3-óihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-chlor-N1- (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3 - [ 1-methyl-1-fenylethyl) amino] propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[ (1S,2R)-3-[(l-benzofuran-2-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(IR)-1-(3-bromfenyl)ethyl]amino)-1-(3,5-dif luorbenzyl-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino] propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{ (IS,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-3-[butyl(butyryl)amino]-5-methylbenzamid,
    N1-!l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-4-methyl-N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
    N3-{l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, Nx-dipr opy li sof talamid,
    N3-{(1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-anilino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    5-brom-N1- [ (1S,2R) -3- [ (3-brombenzyl) amino] -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N- [ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-methyipentanamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jod27 4 benzyl)amino]propyl}-3-methylpentanamid,
    Nx-{ (1Ξ,2R)-1-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-hydroxybenzyl) aminojpropyl) - 5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorid,
    Nx- { (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    1- N-{ S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-5-ΟΧΟ-5-(1-piperidinyl)pentanamidtrifluroacetát,
    5- (aminosulfonyl) -Nx-{ (1S,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino ] propyl}-N3, N-dipropylisof talamid,
    Nx-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftalamid,
    Nx-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-5- [ (methylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{{1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- [ (dimethylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-2-methyl-3-(methylsulfonyl)propanamid,
    N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(methylsulfonyl)propanamid,
    2- amino-N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylsulfonyl)pentanamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N^-fenylsukcinamid, (3R)-N4-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2,2,3-trimethylbutandiamid,
    275
    Ν-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}— 3 —[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ΟΧΟ-5-(i-piperidinyl)pentanamid,
    Νχ-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N5-fenylpentandiamid,
    N-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) ďmino]propyl}-3,3-dimethyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-(isopentylsulfonyl)butanamid,
    Nl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl} -2,2-dimethyl-N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(methylanilino)sulfonyl]butanamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-3-[(methylanilino)sulfonyl]propanamid,
    N-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}acetamid,
    Ν-{(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(isopentylsulfonyl)propanamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
    N-{ (13,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid a * · ·*
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-isobutyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5-terč. butyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisof talamid,
    N1-(1S, 2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzεπί ri karboxamid,
    N1-](13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dimethyl-N5, Ns-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(isopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3-propyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino]-5-methylbenzamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1-propyl-1H-indol-6-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-1-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyli softalamid, N1- [(1S,2R)-3-{(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    27 7 « ·
    N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odbenzyl) amino]propyl}oktanamid,
    N3-[(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl- 1-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl)amino)propyl]-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-1- [3 - {trifluormethyl)fenyl]ethyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-3-methylbenzamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(lH-isoindol-3-ylamino) propyl ] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR, 2S,5R)-2-isopropyl-5-methylcyklohexyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1, N1-diallyl-5-chlor-N3- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}isoftalamid,
    N1, N1-diallyl-5-chlor-N3-[(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3[(1-methyl-l-fenylethyl)amino]propyl}isoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dlpropylisoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [3-(dimethylamino)benzyl ] amino} - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropyl273 isoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(cyklopropylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl} -N5, Ns-dipropylpentandiamid,
    N3-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmethyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methyl-2- furyl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    S-chlor-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxy-3-[(1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-di- (2-propinyl) isoftalamid,
    27 9 ·* *·· « · • · ♦ • · • · » ·· »· ♦ · *·
    Ν1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-((2-propoxyethyl ) amino] propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) aminojpropyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl) benzamid, methyl-4-{{[2R,33)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminolmethyl)benzoát,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazolylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, (1R,2R) -Nx-{(13,2R )-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-N2,N2-dipropyl-l, 2-cyklopropandikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    4- (butyrylamino)-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jodbenzyl)amino]propyl}benzamid,
    N1—[(1S,2R)-3-[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-meťhyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    280 ·· * ·* «·· • · • · · • · · • · *» ·· ·· ·
    N3-[lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-1-oxid,
    N1- {(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl ) amino] propyl}- 5-ethinyl-N3, N3-dipropy 1 isoftalamid, Nl-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo [ 2,2,1]hept-2-ylmethyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3R)-2-oxoazepanyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(IS,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-f uryl) methyl] aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3/5-pyridindikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)amino]propyl}-N5, Ns-dipropylpentandiamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methyl·ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ····
    261
    Ν1-((1S, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-NJ, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3 - ((3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-chlorfenyl)ethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Ν1-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl) propyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-]1S,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl } -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(13,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-3-(butylsulfonyl)benzamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-ethylhexyl)oxy]ethylJamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{f1—(4-hydroxyfenyl)ethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [{1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-2-ylmethyl)amino]Mí • · *
    -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipr opy li sof talamid,
    N - {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimethylamino)benzamid,
    N - {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl)-1-naftamid,
    N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-3-({2 - [({5 - [(dimethylamino)methyl] -2-furyl}methyl)sulfanyl]ethyl}amino)-2-hydroxypropyl]-Ν3, N3-dípropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2—[(2-chlor-6-fluorbenzyl)sulfanyl] ethyljamino) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-I-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-naftylamino)propyl]5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5-ylmethyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-1H—imidazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-imidazol-2-yl) methyl} amino)propyl) -5-methyl-N3, ^-dipropy lisof talamid,
    Nx-[(l-S,2R}-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ^-[(lS^RJ-S-tU 6-chlorimidazo [2,1-b] [l,3]thiazol-5-yl)~ methyl]amino)-1(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    263 ♦ ·
    Nx-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-( [(1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(2-hydroxy- 1-naf tyl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-oxo-4H-chromen-3-yl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [(1,5-dimethyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-l H-pyrazol-4-yl)methyl]amino]-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[IS,2R)-3-({[5-kyano-6-(methylsulfanyl)-2-pyridinyl]methylJamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, [ 5-({[2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacetát,
    N1-[(IS,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid, methyl-4-({ [(2R, 3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino)methyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({[1-(fenylsulfonyl)-lH-pyrrol-2-yl]methyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-pyrrol-2-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-([(4-chlor-1-methyl-ΙΗ-pyrazol-3-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl}-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • «
    Nx-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3,5-dimethyl-1-feny l-lH-pyrazol-4-yl}methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1- [ (1Ξ,2R)-3-{ [ ( 5-chlor-3-methyl-l-fenyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Kp-UlS^Rj-l-ÍS, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- { [ ( 3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlor-2-thienyl)methyl]aminoj-l-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxyporopyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenoxy-2-thienyl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmethyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3dipropyl-isoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(1-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]aminoJ-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-l-hydroxy-3-{[(1-methyl-1H-indol-3-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dípropylisoftalamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[({1-[(4-methyl fenyl) sulfonyl]-lH-indol-3-yl}methyl)amino]propylJ-5me-thyl-N3, N3-dipr opyl i sof talamid,
    N1- [(13,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino}-1• · ·
    2 85
    -(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, methyl-3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    3—[({ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJamino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiethylfosfát,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJ-5-(kyanomethyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymethyl) -N3, N3-dipropy lisof talamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl J-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
    N1-((13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl] amino Jpropyl) -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-5 - (8-chinolinyl) isoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-4'-methoxy-N5, Ns-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-f(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino)propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl J -N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]286 propyl} -4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-1, 1 ' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3- {(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} - 4 ’ - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropy 1-1, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(3-thienyl)isoftaiamid,
    N-{(IR,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) maino] propyl}-3-methy1-5-pentanoylbenzamid,
    N1-(4-hydroxybutyl)-N3-{ (IS)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
    N1- {(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimethylfenyl)propyl]amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isof talamid, N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-methylfenyl)propyl] amino ipropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5-isoindolinkarboxamid,
    N-{(IR, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid,
    3-brom-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methylbenzamid,
    N1-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino)propyl}-4-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    287
    Ν3 - { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-N1, N1-dipropylisoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-3-(2-furyl)-5-methylbenzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3',5,5'-trimethyl-1,1'-bifenyl-3-karboxamid,
    3 ' -acetyl-N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-methyl[1,1' -bifenyl]-3-karboxamid, N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3'-methoxy-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N - ( (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-5-methyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-methyl-5-(2-thienyl)benzamid,
    N-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-methyl-5-(3-thienyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R )-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-methy1-5-(3-thienyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-3-(3-thienyl)benzamid,
    N1-) (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -Ν3, Ν3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3, 5-trikarboxamid, N1-) (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) - 3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid, ethyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1- ( (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-((3-methoxybenzyl )amino]propyl)-N3, N3-dipropylbenzen-l,3,5-trikarboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) ]amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]amino)isoftalamid,
    4 «
    288
    5-amino-Ν1- { (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -Ν3, N3-dipropyl-5-[(trifluoracetyl)amino]isoftalamid,
    Nx- {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    Nx-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylkarbonyl)amino]isoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} - 5- (methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid, Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (2,2-dimethylpropanoyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (fenylsulony) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamíd, N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-(methylthio)pentanamid, terc.butyl-(2R,3Ξ)-3-({3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-methoxybenzyl)karbamát,
    N-{(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl}-3-methyl-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid,
    N- { (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-1-butyl-1H-indol-5-karboxamid,
    Ν-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-brom-5-methylbenzamid, • · · · *
    28 9
    N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-methylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4-methyl-1-propy1-1H-indol-6-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}—1—(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-{[(trifluormethyl)sulfonyl ]amino}isoftalamid,
    3-[({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJamino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová kyselina,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-lnylisoftalamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-(dipropylamino)isonikotinamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methylfenyl)acetamid, Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl}acetamid,
    5-(aminosulfonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-2-methoxybenzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-2-[(methysulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4290 « * « ·
    -karboxamid,
    N1-!(13,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminolpropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
    3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{(13,2R)-1-(3,5-difluorbnezyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-methylbenzamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3-propylisoftalamid,
    3-[cyklohexyl(hydroxy)methyl]-N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methylbenzamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl·}-5-(4-methyl-l,3-oxazol-2-yl)-N3,N3-dipropylisoftalamid
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl} -Ns, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl· ) benzyl ] amino J/propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    1- {3—[{{ (IS,2R)-1- (3, 5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropylJamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl)-L-prolinamid,
    N1- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    N1- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-prop-2-iny li sof talamid, N1-{ (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(sek.butyl)-N3-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3- { (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] —
    2- hydroxypropyl}-N3, N3-diethyl-5-methylisoftalamid,
    N1- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimethyl-N3-propylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-N3, 5-dimethylisoftalamid, Nx-butyl-N3-{ (IS, 2R) -1- (3, 5-difluorbenzyl) -3-[ (3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isobuty1-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]“2-hydrcxypropyl] -N3-ethyl-5-methyl-N3-propylisof talamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    N1, N1-diallyl-N3 - { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    3- (azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1Ξ, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3292
    - [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidín-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N1-propylisoftalamid,
    1 — {3—[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropylJamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}-D-prolinamid,
    N1-cyklohexyl-N3-{ (1S, 2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimethylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methylfenyl)cyklopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino) propyl] -N5, N5-diisopropylpyridin-3,5-dikarboxamid a
    N-{ (1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    217. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 216, kde substituovaný amin (X) je zvolen ze souboru
    293 zahrnuj ícího:
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(2-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl] amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluormethoxy)benzyl] amino}propyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-((1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl)amino] propyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(iso294 butylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-(isobutylamino)-1-methyl-2-oxoethyl]amino}propyl)-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-(isobutylamino)-l-methyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{(1Ξ)-2-(isobutylamino) -l-methyi-2-oxoethyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -1,l-dimethyl-2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IS)—1 —
    -[(isobutylamino)karbonyl)propylJamino)propyl]-5-methyi-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IR)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]propylJamino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-^ipropylisoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isobutylamino) -2-methyl-3-oxopropyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-{[(IS)-l-benzyl-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl ]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)— 1 —
    2 95
    - [ (isobutylamino)karbonyl]-2-methyÍpropyl}amino)propyl] - 5-rrethyl-N3, N3-dipropyiisoftalamid,
    N1- [ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmethyl] amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{(1S}—1—[(benzyloxy)methyl]-2-(isobutylamino) -2-oxoethyl]amino}-1-(3, 5-difluorbenzyl}-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(l-methyl- 1-fenylethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1Ξ)-1- [ (isobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(1S)-1- (hydroxymethyl)-2-(isobutylamino)-2-oxoethyl]amino)propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylethyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1Ξ,2R)-3-{cyklohexylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N:-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxypropyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid, (lR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3, 5-difluorfenyl)-3-({ 3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl] amino}-1,3-cyklohexandikarboxylová kyselina,
    N1-)(1S,2R)-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyl296 *· • · isoftalamid,
    N1—{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-thiazol-5-ylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-thienylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {1 (S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethoxybenzyl) amino] - 2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethoxy)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropoxybenzyl) amino] propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropyl2 37 isoftalamid,
    Ν1- [(IS,2R)-3-[(3-brombenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl. ] -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-methy1-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methoxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [{IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlor-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-f luor-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{ {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methylbenzyl)aminojpropyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N3—{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-1 hia zol - 5-y lmethyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1- [(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-methoxyethyl)-N3-propylisoftalamid,
    N1-!(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl i sof talamid,
    N1- [ (IR)—3—{ [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]amino)-1-(3,5-dif luorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    298
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyllsoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S, 2R)-l-benzyl-3-{[4-fluor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlor-3-(trifluormethyl)benzyl] amino] -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluormethoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylisof talamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-brom-4-fluorbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,5-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J - 5-methyl-N5, N5-dipropyl isof talamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl]-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyethyl) amino] propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluormethyl) benzyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)amino]propyl}-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindi2 99 ·· * · · ·· · • · · » * · · ♦ • · · * ··· · » ··· · ·* ·*· karboxamid,
    N1-{(1S, 2R) -1(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahdro-1-naftalenyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, izomer B,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl·)-3-[(3-furylmethyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmethyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl) aminojpropyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)—1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-[1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-hydroxy-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-methyl-l- (3-methylfenyl) ethyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1Ξ) -1,2,3,4-tetrahydro-lnaftalenylamino]propyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(2,5-dimethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl J -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1- [(lS,2R)-3-[{[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy- 5-methylbenzyl} amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    5-chlor-N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(1R)—1—(3-bromfenyl)ethyl]amino}-1-(3,5-di-
    300 ·* ···· • * · • · • · · » • · · « ·· ·· f luorbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylisoftalamid-hydrochlorió,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl·}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    5- (aminosulfonyl) -N3-{ (IS,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ ( 3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N3,N-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)isoftaiamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminho]propyl}-5-[ (methylamino) sulfonyl] -N3,^-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5- [ (dimethylamino) sulfonyl] -N3,^-dipropylisoftalamid,
    N-{ (IS, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzy.l) amino] propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl) amino]propyl}-S-oxo-5-(1-piperidinyl)pentanamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N1-}(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-terč.butyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylisoftalamid,
    301
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-N3, N3-dipropyl-±,3,5-benzentrikarboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-1-propyl-1H-indol-6-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3,4-dimethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-methyl-l-[3-(trifluormethyl)fenyl]ethyl]amino)propyl]-N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-f[(IR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(IR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    S-chlor-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (1-methyl-l-fenylethyl) amino] propyl}-N3,N3-bis (2-methoxyethyl)isoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylcyklopentyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyrídindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(4,5-dimethyl-2-furyl)methyl]amin}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    N^-í(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl)aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    302
    N]-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hyóroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-N5, N5-dipropyipentandiamid,
    N3-{(!S,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2S)-tetrahydro-2-furanylmethyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropenylbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyethyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    Ν-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-(3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, methyl-4-({(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminojmethyl)benzoát,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxyethyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-isoxazolylmethyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, (IR, 2R)-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-Ν2, N2-dipropy 1-1,2-cyklopropandikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2Ξ)-tetrahydro-2-furanylmethyl ] aminojpropyl) -N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-methoxy303 benzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-isopropylbenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N3-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid, Nx-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl ) amino] propyl} -5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- f(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmethyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νχ-{(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-l,3-thiazol—5-yl) methyl ] amino } -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-3-(butylamino)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-ethinyl-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]— 2-hydroxypropyl} - 5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-methyl-2-furyl)methyl] aminojpropyl) -N5, Ns-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    Νχ-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-methyl-1-fenylethyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpěntandiamid,
    N1-((1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-methylethyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • * · ·
    304
    Nx-( (lS,2R)~l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-isobutyl·- 5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbezyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropyl i sof talamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5ylmethyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH-imidazol5-yl) methyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlor-lH-imidazol-5-yl) methyl] amino}-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[1S,2R)-3-{{[5-kyano-6-(methylsulfanyl}-2-pyridínyl]methylJamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, t5-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)-2-furyl]methylacetát,
    N1- [ (1S,2R)-3-[(1-benzofuran-3-ylmethyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, methyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3- [(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoyl)amino)-2-hydroxybutyl]amino Jmethyl)-l-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl305
    4 ««
    -lH-pyrrol-2-yl)methyl]aminojpropyl·)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[ (1S,2R)-3-{ [ (5-chlor-2-thienyl)methyl]amino)-1-(3,5-difluorbenzyl) 2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-methyl-lH-indol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(13,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)methyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([(1-methyl-lH-indol-3yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]amino)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropy li sof talamid, methyl-3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-((3-((dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]aminoJmethyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    N1-f(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl) -5- ( kyanomethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl)-5-(hydroxymethyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid, Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-ethinyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl)-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
    N3- {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4’-methoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid-hydrochlorid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino ] propyl } -N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5306 tt < *
    -di karboxamid,
    N3- { (IS, 2R) -.1 -benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropyl [1,1' -bifenyl ] - 3,5-dikarboxamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-4 1 - [ (dimethylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl} - 4 ' - [ (dimethylamino) sulfonyl ] -Ν5, N5-dipr opy 1-1, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N-{(IR,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl]-3-methyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-] (IS, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3- (3-hydroxypropyl) -5-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} - 4-methy 1-N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-!(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl ] -Ν3, Ν3, N5, N5-tetrapropylbenzen-l, 3,5-trikarboxamid,
    N1-{<lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzen-1,3,5-tri karboxamid, ethyl-3-[({(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1- {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-5- ( [ (trifluormethyl) sulfonyl] amino } isoftalamid,
    5-amino-N1- { (IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-Ν3, N3-dipropylisoftalamid, • ·
    307
    Ν1-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5- [ (methylsulfonyl) amino] -Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl }-N3,N3-dipropyl-5- [ (thien-2-ylkarbonyl) amino] isoftalamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl]-5-(methakryloylamino) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino] propyl} -5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-5-(methylthio)pentanamid,
    3-amino-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-2-methylbutanamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy~3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-ethylhexanamid,
    N- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbezyl)amino[propyl}-3-[(isobutylsulfonyl)amino]propanamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-N3-(isobutylsulfonyl)-β-alaninamid, 5-brom-N1-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl) amino] propyl-N3,N3-dipropylisoftalamid a N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenyl cyklopropyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipr opyl isoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]a · · *
    308
    -2-hydroxypropyl}-Ν3, N3-diprOpyi-5-{ [ (trifluormethyl) sulfonyl]amino}isoftalamid,
    3-[ ( { (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbony1]benzoová kyselina,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylisoftalamid,
    Ν-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    Νς-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-(1,3-thiazol-2-yl)isoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3-propyl i sof talamid,
    N3-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1- ({1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3~dipropylisoftalamid,
    N3—{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N5,N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N3-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl) aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl) benzyl ] aminojpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropyl isoftalamid, l-{3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)• · · ·
    309 amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-methylbenzoyl)-L-prolinamid,
    N1- ((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylben2yl}amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isopropyl-5-methylisoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]—2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3, 5-dimethylisoftalamid,
    Ν3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-prop~2-inylisoftalamid,
    Nx-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(sek.butyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, Nx-butyl-N3- { (IS, 2R) -1-(3,5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-diethyl-5-methylisof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimethyl-N3-propylisof talamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-isopropyl-N3,5-dimethylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (IS, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-N1,5-dimethylisoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-isobutyl-N3,5-dimethylisoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-ethyl-5-methyl-N3-propylÍsoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-N3-isopropy 1-5-methylisoftalamid,
    N1, N1-diallyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid,
    3-(azepan-l-ylkarbonyl·)-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3• · ·♦
    310 [(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid, N-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    N-{(13,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diisopropyl-5-methylisoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxyprcpyl} -N1-ethyl-5-methylisoftalamid,
    N1-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N1-propylisoftalamid, tP-cyklohexyl-N3-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyll-N1, 5-dimethylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-methylfenyl)cyklopropyl]amino Jpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid a
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-([(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    218. Použití substituovaného aminu vzorce X podle nároku 217, kde substituovaný amin (X) je zvolen ze souboru zahrnuj ícího:
    N-(13,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl}amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
    311
    Ν-((15, 2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-((IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-ethylbutanoyl)-5-methylbenzamid,
    N1- {(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-(2-ethylpentanoyl)-5-methylbenzamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
    Νχ-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-(2-propylpentanoyl)isoftalamid,
    N- [ (1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-3-methyl-5~(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-methyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid, N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3- (4-pyridinyl)benzyl]amino}propyl) - 5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)isoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)isoftalamid,
    N1-(IS, 2R)-1-(3,5-dífluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]312
    -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dípropyl-5-(2-propinyl)isoftalamid, N1-{(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dip ropy 1-5- (2-propinyl) isoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(cykiohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylí sof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{ (1S)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxyl)benzyl]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    Ν1-((1Ξ,2R)-3-(benzylamino)-1-(cykiohexylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-( (1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    2,3,S-trideoxy-3-{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl }amino)-5-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-1-thio-D-erythropentitol,
    N1- ((1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    313
    Ν1- ( (IS)-1-{ (IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl } -3-methylbutyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ]] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
    N1-[ (IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furyhnethyl)-2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-{ (IS)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-methylbutyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N:-{(IS,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl )propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS)-l-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino] ethyl} -3-butinyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid, N1-{(IS)-1—{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl)-3-butinyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid, 5-(benzylamino)-2,3,5-trideoxy-3-({3—[(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-l-thio-D-erythropentitol,
    N1- {(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl }-N3, N3-dipropy 1-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl]-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyoxybenzyl)amino]-1- (1-naftylmethyl)propyl] -N3, N3-dipropyi-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N3-{(IS)-1-[(IR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-me314 φ« «♦«· thylbutyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (15,2P.) -1- (4-f luorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((1S J-1-{ (IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl)amino]ethyl}—3-methylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxypropyl) -Ν3, N3-dipropyl-l,3,5-ben2entrikarboxamid,
    N3-{(1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)propyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-thienylmethy1) propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propy]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    315 «· ·»·
    N1- [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl~l,3,5-benzentrikarboxamid, N1- {(lS)-l-[(lR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyethyl]-3-butinyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1Ξ, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]]-1-(3-thi eny lmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(cyklohexylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thienylmethyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[{3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((1S)-1-{(IR)-l-hydroxy-2-[(3-methoxybenzyl}amino]ethyl)-3-methylbutyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5benzentri karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmethyl )propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    316
    Nx-(IS,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropvl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-(IS, 2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftaiamid,
    N1-{(IS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl) benzyl] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropy li sof talamid, N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3- j odbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[ (3- jodbenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl) benzyl] propyl } -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid, N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymethyl)benzyl]-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nl-{(IS,2R)-1-(3-fluor-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-[3-(benzyloxy)- 5-fluorbenzyl]-2-hydroxy-3~[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-[3- (benzylox.y) - 5-fluorbenzyl] -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl317 i sof talamid,
    N-{(13,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl J-N5, Ns-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]-1-(1-naftylmethyl)propyl]propanamid,
    N1-[{1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-{1-naftylmethyl)propyl] -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(4-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, Ns-dipropylpentandiamid,
    3- [ (dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3- [ (dipropylamino)sulfonyl] -N-{ (1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-N5, Ns-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(2-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propylJpropanamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3-furylmethyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3- [ (dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]-1-(2-thienylmethyl)propyl] propanamid,
    Ν1- [ (1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-thienylmethyl )propyl]-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-((3-methoxybenzyl) amino]-1-(3-thienylmethyl)propyl]propanamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-thie318 nylmethyl)propyl]-N5, N5-dipropylpentandiamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[{3-methoxybenzyl) amino]propyl}-3-{[(2R)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl] -5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl) -3- { [(2S)-1-ethylpyrrolidinyl]karbonyl }-5-methylbenzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-3-[ (l-ethyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl] -5-methylbenzamid,
    N-í(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl)-3-[(l-ethyl-4-methyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-methylbenzamid,
    Ν1-((1Ξ,2S)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-2-{1-[{3-methoxybenzyl) amino] cyklopropyl} ethyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((1Ξ,2Ξ)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-{1-[(3-ethylbenzyl)amino]cyklopropyl)-2-hydroxyethyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid, (IR,2R,3R)-N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N2,N2-dipropyl-l, 2, 3-cyk-. lopropantrikarboxamid, (1R,2R,3R)-N1-] (IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3R)-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1R,2R,3S)-N1~{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-3-methyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid,
    319 (1R,2R,3S)-N1~{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropandikarboxamid, (IR, 2R,3S)-N1-] (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2, 3-cyklopropantrikarboxamid, (IR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-{ {IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (IR,2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-N1-{ (IS, 2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropandikarboxamid, (lR,2R,3S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-methylcyklopropankarboxamid, (IR,2R,3R)-N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl] -3-methylcyklopropankarboxamid, (IS,2R,3R)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (IS,2R,3S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diauorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-3-fenylcyklopropankarboxamid, (ΙΞ,ΣΕ,βΚί-Ν1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)aminojpropyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid, (1S,2R,3S)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-1,2-cyklopropandikarboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-Ν3, N3-dipropy 1-5-{ [ (trifluormethyl)sulfonyl]amino]isoftalamid, * ·
    320
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5~ { [ (trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropyl-5-{ [ (trifluormethyl) sulfonyl] amino] isoftalamid,
    Ν3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino} -N3, N3-dipropy li sof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl]-5-(methyl[(trifluormethyl)sulfonyl]amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{propyl[(trifluormethyl) sulfonyl]amino]isoftalamid,
    N1-{{1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5- ( (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)—3—{[(2-ethyl-l,3-thiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-isobutyl321
    -1,3-thiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-isobutyl-5-isoxazolyl)methyl]aminojpropyl)-3-((dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N-[{IS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3thiazol-2-yl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dlpropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3-oxazol-2-yl)benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [{IS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1- [(IS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (aminosulfonyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (methylsulfonyl) -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-{[3-(diethylamíno)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl ) - 2-hydroxypropyl ] - 5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    322 « 9
    Ν1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-{ [3-(4-morfolinyl ) benzyl ] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dípropy 1ísoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl ) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{ [3-(aminosulfonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3- [(dimethylamino)sulfonyl]benzylJamino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperidinylsulfonyl)benzyl]aminojpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(methylsulfonyl) benzyl] aminolpropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(isopropyl sulf onyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-l-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-({3-[(dimethylamino)karbonyl]benzylJamino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    3—({[ (2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-methylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenylkarbamát, a · · ·
    323
    3-(( [(2R,3S)-4-(3,5-difluorfenyl)—3—({3— C(dipropylamino)karbonyl]-5-methylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}methyl)fenyldimethylkarbamát,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl) benzyl] amino}propyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ^-((IS^RJ-l-O, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3- { [3- ( 3-methyl-lbutinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[3-(5-ethyl-l, 3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(3-ethyl-l,2,4thia-diazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]amino}propyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy~3-{[3-(3-isobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    I « t·
    324
    Ν1 ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, ^-((IS^R)—1-(3,5-difluorbenzyl)— 3— { [(2-ethyl-l,3-oxazol-5-y 1) methyl ] amino} - 2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (2-isobutyl-1,3-oxazol-5yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-isobutyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)methyl]aminoj-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]aminoj-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)methyl]aminoj-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(3-ethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminoJ-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-( [ (3-isobutyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (3-isobutyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, • · • · · ·
    325
    Ν1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-2H-tetraazol-byl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropy lisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isobutyl-2H-tetraazol-5-yl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethyl-4-pyrimidinyl ) methyl ] amino J -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(2-ethinyl-4-pyrimidinyl)methyl]amino J-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-4-pyrimidinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-(1-[6-(dimethylamino)-4-pyrimidinyl]methylJamino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[2-(dimethylamino)~4-pyrimidinyl]methyllamino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-({[4-(dimethylamino)-2-pyrimidinyllmethylJamino)-2-hydroxypropyl]-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3~{[(4-isopropy1-2-pyrimidinyl)methyl]amino}propyl)- 5-methy1-N3,N3-dipropy lisoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{{(4-ethyl-2-pyrimidinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-S-methyl-N3, ^-dipropylisoftalamid,
    326
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [{5~ethyl-3-pyridazinyl)methyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[3-(dimethylamino)benzyl] amino }-2-hydroxypropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-isopropyl-3pyridazinyl)methyl]amino]propyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-([3-(1-propinyl) benzyl] aminojpropyl) -N5, Ns-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(6-isopropyl-4-pyridazinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3—{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl J-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(6-ethy1-4-pyridazinyl) methyl] amino]-2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3—{(lS,2R)-l-{3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[3-isopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(6-ethy1-2-pyrazinyl ) methyl] amino } -2-hydroxypropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-isopropyl-2-pyrazinyl)methyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N ^dipropyl isoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3,4,5327
    -tri f luorbenzyl) propyl ] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-( (IS,2R)-2-hydroxy-l-(3, 4,5-trifluorbenzyl)—3 — í[3-(trifluormethyl) benzyl] aminojpropyl) -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((IS,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5, 6-tetrafluorbenzyl)-3-{[3-(trifluormethyl)benzyl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Ν1-[(1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2,3,5, 6-tetraf luorbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    N1-( (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR,2S)-2-hydroxy-6-methoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino Jpropyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[<1R,2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-N3, N3-dipropyl isoftalamid,
    Ν1-((1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[(IR,2S)-6-ethyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(1H-indol-5-ylmethyl)-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl· J-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, N1-[(IS,2R)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxy-l-(1H-indol-5-ylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-methylbenzyl ) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
    Ν1- [ (1Ξ,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(3-methylbenzyl )propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluormethyl ) benzyl ] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy li so328 • * ftalamid,
    Ν1-](1Ξ,2R)-2-hydroxy-3~[(3-methoxybenzyl)amino]-i-(3- (trifluormethyl)benzyl]propyl)-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentri karboxamid,
    N1- [ {1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl)propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmethyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Ν1-{{1Ξ,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3 - [ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N1- {(1S,2R)-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-methoxybenzyl)amino]propyl)-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-! (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trif luormethoxy) benzyl] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluormethoxy)benzyl]propyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl )aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamíd,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(4-methylbenzyl) propyl ] -N3, N3-dipropyi-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me329 thoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(4-fluor-3-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl} amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid, Nx-{(1S,2R)-1-(4-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Νχ-{(1S,2R)-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropy lisof talamid, Nx-( (1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl}-5-methyl-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{(1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl }-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (1S, 2R) -1-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Νχ-{ (1S, 2R)-1-(4-chlor-3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    Nx-( (1S,2R)-1-(3, 5-dichlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxy4· 4··· «4
    330 benzyl) amino] propyl} - 5-methyl-N3, N3-d ípropyl isoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3, 5-dichlorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-] (1S,2R)-1-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N3-{ (lS,2R)-l-[4-(dimethylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[ (3-methoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentríkarboxamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3-chlorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropyli sof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N3-{ (1Ξ,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl}-5-methyl-N3, N3-dipropyl isof talamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-isopropylbenzyl)-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl } -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- [ (6-methoxy-2-pyridinyl) methyl ] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    N3-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[ (6-methoxy-2-pyridinyl) methyl ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-{(13,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(5-methyl-2-pyridinyl) methyl] propyl} -5-methyl-N3, ^-dipropylisof talamid,
    331
    Η'-: (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-[(5-methy i-2-pyridinyl) methyl] propyl} -N3, N3-dipropyl-1,3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (1Ξ,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3-fluor-4-methylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1- (2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(2-methoxy-5-methylbenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzentrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2-ylmethyl) propyl] -5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]-1-(1,3-thiazol-2-ylmethyl)propyl ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzentrikarboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3- [ ( 3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-5-methyl-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-[(5-chlor-2-thienyl)methyl]-2-hydroxy-3-[ (3332 ·· ·»·
    -methoxybenzyl}amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzentri karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol—4-karboxamid,
    N-((IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N~((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl) -1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl )benzamid,
    N-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-methylfenyl)-1-methylethyl]amino)-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    333 « **
    Ν- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{ [1-(3-ethylfenyl)-1-methylethyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-methyl-2-[(methylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-{[1-(3-ethylfenyl)cyklopropyl]amino)-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl3-2- [(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl]amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2* ·
    334
    -karboxamid,
    N-{ (1Ξ,2R) - l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl)amino]propyl}~5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-((3-jodbenzyl)aminojpropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid, N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl]-4-[(propylsuifonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl }-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3~[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
    335
    4 «
    4 44
    44 4*·* • ·
    Ν-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4 -[ (methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-((3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- { (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-3-((3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4-methyl-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N4-{ (IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-((3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4,5-dikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid, N-(lS,2R)-l-(3, 5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl) amino]propyl)-4-methyl-2-((methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(ethylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jodbenzyl) amino]propyl)-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid, • · · ·
    336
    Ν1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3 - [ ( 3-methoxybenzyl·) amino]propyl}-4-hydroxy-NJ-methylisoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-methyl-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) aminojpropyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-2-[(ethylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-(3, 5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-ethyl-4-hydroxyisoftalamid,
    N- (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)aminojpropyl}-5-[(methylsulfonyl)amino]-3-isoxazolkarboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl )amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl·)-3-[(methylsulfonyl)amino]-5-isoxazolkarboxamid,
    337 «··«
    N1_ { (lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-dydroxy-3-[ (3-j odbenzyl· )amino]propyl}-N3-ethy1-4-hydroxyisoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl}-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)]amino]-5-isoxazolkarboxamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-dflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl]-5-(hydroxymethyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmethyl)-N3-{ (IS, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxyisoftalamid,
    5-cyklopropyl-N-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl)amino]propyl}-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(13,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j odbenzyl )amino]propyl}-5-isopropyl-2-[(methylsulfonyl}amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmethyl)-Νχ-{ (IS, 2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyisoftalamid,
    N-[(lS,2R)-l-(3,-5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) -propyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-methyl-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- [ (IS,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2··♦ ·
    338
    -hydroxypropyl]-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- [ (1S,2R)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl ] -2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3, 5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-isobutylisoftalamid,
    2-{[(cyklopropylmethyl)sulfonyl]amino]-N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[{3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1_í(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-isobutyl-N3-methylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmethyl)-N1-] (1S, 2R) -1-(3, 5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-methylisoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[(isobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol -4 -karboxamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) aminojpropyl) -4-hydroxy-N3-methyl-N3-propylisoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,3,-oxazol339
    -4-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl) amino] propyl} -N3-ethy 1-4 -hydroxy-N3-pr opyl isoftalamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl }-N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylisoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-2-{[(4-methylfenyl)sulfonyl]amino}-1, 3oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,5-oxazol-4-karboxamid,
    N1- [ (1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4 -hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[methyl (methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-methoxybenzyl ) amino] propyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino]propyl}-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    Nl-[(1S,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jodbenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hyrxy-3-[(3-jodbenzyl) aminojpropyl}-2-[(methyslfulonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1~(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-2-[(methylsulfonyl)amino]-1,3-thiazol-4-karboxamid,
    340 « «« n'-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5- [ (methylsulfonyl) amino] -Ν3, N3-dipropy1isoftalamid, ^-{ÍS^RJ-I-O, 5-difluorbenzyl) -3 - [ (3-ethylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5- [ (ethylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-[ (propylsulfonyl)amino] isoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypypropyl]-5-[(isopropylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-[(isobutylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylisoftalamid,
    Nx-(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    Ν1-(1Ξ,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-[(2-furylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-]IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]isoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluorbenyl)-3-{(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1, 3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-Ν3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-N3,N3~ -dipropylisoftalamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]isoftalamid, « ·· ·
    341
    Ν1-{(1S,2R)-1· (3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[(I-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino) -Ν3, N3-dipropyl isof talamid,
    Nl-{(lS,2R)-l-(3,5-diflurobenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (fenylsulfonyl) amino]-N3, ^-dipropylisof talamid,
    5- { [ (5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylisof talamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3,N3-dipropyl-5- ({ [5- (trifluormethyl) pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)isoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino}benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-({[5-(trifloromethyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)benzamid,
    3 —{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N-{ (1S,2R)-1-(3,5- difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hyropropyl}-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(methylsulfonyl)aminolbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(ethylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propylsulfonyl)amino] benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethyibenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isobutylsulfonyl)aminolbenzamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]342
    -2-hydroxypropyl}— 3 —[(isopropylsulfonyl}amino]benzamid,
    N-{(iS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-ethylpropyl)sulfonyl]amino)benzamid,
    3-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) -3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid, N-{(1S,2R)-1~{3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-propylbutyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(2-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl]amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(isoxazol-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(thien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-thiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino )propyl] -Ν3, N3-dipropy1-5-{ [(trifluormethyl)sulfonyl]343 amino}isoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropyl-5-[{trifluormethyl)sulfonyl]amino}isoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-2-hydroxy-3-(isopentylamino) propyl] -5- [ (methylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylisoftalamid,
    N1- (terc.butyl) -N3-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
    N1-(terc.butyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3- [ (3-ethylbenzyl}amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylisoftalamid, 5-brom-N1- (terc.butyl) -N3-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluorbenzyl) -3- [ (3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}isoftalamid,
    3-terč.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl]benzamid,
    3-terc.butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl) — 3— [(3-ethylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-5-methylbenzamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluormethyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluormethoxy)benzamid a N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-[(3-ethylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-methyl-5-(trifluormethoxy)benzamid.
    218. Způsob inhibice aktivity β-sekretázy, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení β-sekretázy působení účinného inhibičního množství sloučeniny vzorce X
    344
    OH kde Ri, R2, R3r Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    219. Způsob podle nároku 218, vyznačuj ící se t í m , že β-sekretáza se vystaví působení této sloučeniny in vitro.
    220. Způsob podle nároku 218, vyznačuj ící se t í m , že β-sekretáza se vystaví působení této sloučeniny v buňce.
    221. Způsob podle nároku 220, vyznačuj ící se t i m , že buňkou je živočišná buňka.
    222. Způsob podle nároku 221, vyznačuj ící se t i m , že buňkou je lidská buňka.
    223. Způsob inhibice štěpení amyloidního prekurzorového proteinu (APP) v reakční směsí v místě mezi Met596 a Asp597, číslováno pro APP-695 aminokyselinový izotyp; nebo v příslušném místě jeho izotypu nebo mutantu, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení reakční směsi působení účinného inhibičního množství sloučeniny vzorce X • ·
    345
    OH kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    224. Způsob podle nároku 223, vyznačuj ící se t í m , že místo štěpení je mezi Met652 a Asp653, číslováno pro izotyp APP-751; mezi Met 671 a Asp 672, číslováno pro izotyp APP-770; mezi Leu596 a Asp597 švédské mutace APP-695; mezi Leu652 a Asp653 švédské mutace APP751; nebo mezi Leu671 a Asp672 švédské muatce APP-770.
    225. Způsob podle nároku 223, vyznačuj ící se t í m , že reakční směs se vystavuje působení in vitro.
    226. Způsob podle nároku 223, vyznačuj ící se t i m , že reakční směs se vystavuje působení v buňce.
    227. Způsob podle nároku 226, vyznačuj íci se t i m , že buňkou je živočišná buňka.
    228. Způsob podle nároku 227, vyznačuj ící se t i m , že buňkou je lidská buňka.
    229. Způsob inhibice produkce amyloidního β-peptidu (A beta) v buňce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného inhibičního množství sloučeniny vzorce X • ·
    346 (X)
    OH
    Řl R2 R3 kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, do buňky.
    230. Způsob podle nároku 229, vyznačuj ící se t í m , že podávání se provádí živočichům.
    231. Způsob podle nároku 230, vyznačuj ící se t í m , že podávání se provádí lidem.
    232. Způsob inhibice produkce β-amyloidního plaku u živočicha, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného inhibičního množství sloučeniny vzorce X
    OH
    NH
    Řl R2 R3 kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, tomuto živočichu.
    233. Způsob podle nároku 232, vyznačuj ící se t í m , že živočichem je člověk.
    234. Způsob léčby nebo prevence a nemoci charakterizované β-amyloidními depozity v mozku, • *
    347 vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce X
    OH rn
    X
    HZ CH ac/\
    I /\ R1 R2 R3 (X) kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, pacientovi.
    235. Způsob podle nároku 234, vyznačuj ící se t i m , že terapeutické množství je v rozmezí od přibližně 0,1 do přibližně 1000 mg/den.
    236. Způsob podle nároku 234, vyznačuj ící se t i m , že terapeutické množství je v rozmezí od přibližně 15 do přibližně 1500 mg/den.
    237. Způsob podle nároku 236, vyznačující se t i m , že terapeutické množství je v rozmezí ód přibližně 1 do přibližně 100 mg/den.
    238. Způsob podle nároku 237, vyznačuj ící se t i m , že terapeutické množství je v rozmezí od přibližně 5 do přibližně 50 mg/den.
    239. Způsob podle nároku 234, vyznačuj ící se t i m , že nemocí je Alzheimerova nemoc.
    240. Způsob podle nároku 234, vyznačuj ící se t i m , že nemocí je mírné kognitivní zhoršení, Downova choroba nebo hereditární cerebrální hemoragie s
    348 amyloidózou holandského typu.
    241. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje β-sekretázu tvořící komplex se sloučeninou vzorce X
    OH kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo s její farmaceuticky přijatelnou solí.
    242. Způsob výroby komplexu β-sekretázy, vyznačující se tím, že zahrnuje vystavení βsekretázy, v reakční směsi za podmínek vhodných pro výrobu tohoto komplexu, působení sloučeniny vzorce X
    OH
    Rn =
    CH .NH Rc (X)
    Řt R2 r3 kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    243. Způsob podle nároku 242, vyznačuj ící se t i m , že vystavení působeni se provádí in vitro.
    244. Způsob podle nároku 242, vyznačuj ící
    349 se t i m , že reakční směsí je buňka.
    245. Souprava obsahující sestavitelné součásti, vyznačující se tím, že alespoň jedna součást obsahuje v nádobce uzavřenou sloučeninu vzorce X kde Rlř R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    246. Souprava podle nároku 245, vyznačuj ící se t í m , že sloučenina je lyofilizována a alespoň jedna další součást obsahuje ředidlo.
    247. jící nebo více
    Souprava obsahující více nádobek, vyznačus e t i m , že každá nádobka obsahuje jednu jednotkových dávek sloučeniny vzorce X kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    350
    248. Souprava podle nároku 247, vyznačuj ící ε θ tím, že každé nádobka je přizpůsobena pro orální podávání a obsahuje tabletu, gel nebo kapsli.
    249. Souprava podle nároku 248, vyznačuj ící se t i m , že každá nádobka je přizpůsobena pro parenterální podávání a obsahuje depotní výrobek, injekční stříkačku, ampulku nebo lahvičku.
    250. Souprava podle nároku 248, vyznačuj ící se t i m , že každá nádobka je přizpůsobena pro topické podávání a obsahuje náplast, polštářek, mast nebo krém.
    251. Souprava obsahující jeden nebo více terapeutických prostředků zvolených ze souboru zahrnujícího antioxidant, protizánětlivý prostředek, inhibitor γ-sekretázy, neurotrofický prostředek, inhibitor acetylcholinesterázy, statin, peptid A beta a anti-A beta protilátku; a sloučeninu vzorce X
    OH rn
    ČH
    NH
    Z XZ s,
    I /\
    Řl R2 R3 (X) kde Rlf R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    252. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje inertní ředidlo nebo jedlý nosič; a sloučeninu vzorce X
    351 • ♦ * ·* ·
    OH
    N.
    ČH
    Z XZ ^Z /\
    NH
    Rc (X)
    Ri kde Ri, R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    253. Kompozice podle nároku 252, vyznačuj icí se t i m , že nosičem je olej.
    254. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje pojivo, excipient, rozvolňovadlo, mazadlo nebo sladidlo; a sloučeninu vzorce X (X) kde Rlf R2, R3, Rn a Rc mají význam uvedený v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    255. Kompozice, vyznačuj ící že obsahuje sloučeninu vzorce X se tím,
    OH
    Rn 'N
    ČH ZNH Xcíí RC
    Ři R2 r3 kde Ri, R2, R3, Rk a Rc mají význam uvedený v nároku 1, (X)
    352 *
    nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a se nachází v krému, masti nebo náplasti.
CZ20024194A 2000-06-30 2001-06-29 Sloučeniny pro léčbu Alzheimerovy nemoci CZ20024194A3 (cs)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21532300P 2000-06-30 2000-06-30
US25273600P 2000-11-22 2000-11-22
US25595600P 2000-12-15 2000-12-15
US26849701P 2001-02-13 2001-02-13
US27977901P 2001-03-29 2001-03-29
US29558901P 2001-06-04 2001-06-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20024194A3 true CZ20024194A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=27559082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024194A CZ20024194A3 (cs) 2000-06-30 2001-06-29 Sloučeniny pro léčbu Alzheimerovy nemoci

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7214715B2 (cs)
EP (1) EP1353898A2 (cs)
JP (1) JP2004502669A (cs)
KR (1) KR20030058960A (cs)
CN (1) CN100366605C (cs)
AR (1) AR031852A1 (cs)
AU (1) AU2001273137A1 (cs)
BR (1) BR0112000A (cs)
CA (1) CA2410651A1 (cs)
CZ (1) CZ20024194A3 (cs)
EA (1) EA007337B1 (cs)
EE (1) EE200200716A (cs)
HU (1) HUP0303037A3 (cs)
IL (1) IL153214A0 (cs)
MX (1) MXPA02012608A (cs)
NO (1) NO20026199L (cs)
NZ (3) NZ522899A (cs)
PE (1) PE20020276A1 (cs)
PL (1) PL359864A1 (cs)
SK (1) SK18442002A3 (cs)
UY (1) UY26813A1 (cs)
WO (1) WO2002002512A2 (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2410680A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US7253194B2 (en) * 2000-07-24 2007-08-07 The University Of Queensland Compounds and inhibitors of phospholipases
AR035960A1 (es) 2001-04-23 2004-07-28 Elan Pharm Inc Epoxidos sustituidos y procesos para prepararlos
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
PL368052A1 (en) 2001-07-11 2005-03-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
BR0213743A (pt) * 2001-10-29 2004-12-21 Upjohn Co Métodos de tratar ou prevenir mal de alzheimer e uma doença, de tratar um indivìduo que tenha, ou de prevenir que um indivìduo contraia, uma doença ou condição, de inibir a atividade de beta-secretase, a clivagem de um isótipo de protéina precursora de amilóide e a produção de peptìdeo beta amilóide e de placa beta-amilóide em um animal e de produzir um complexo de beta-secretase, uso de um composto e composição
AP2004003049A0 (en) * 2001-11-08 2004-06-30 Elan Pharm Inc N,N' -substituted-1,3-diamino -2-hydroxypropane derivatives.
ATE359995T1 (de) * 2001-11-19 2007-05-15 Elan Pharm Inc Amin-1,2- und -1,3-diolverbindungen und deren verwendung zur behandlung von alzheimer-krankheit
AU2002360508A1 (en) 2001-12-06 2003-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
DE60315664D1 (de) * 2002-06-20 2007-09-27 Pharmacia & Upjohn Co Llc Verfahren zur herstellung von 5-(1,3-oxazol-2-yl)benzoesäurederivaten
AU2003254844A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted amino compounds and use thereof
MXPA05002508A (es) * 2002-09-06 2005-06-03 Elan Pharm Inc Derivados de profarmaco 1,3-diamino-2-hidroxipropano.
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
MXPA05002705A (es) * 2002-09-10 2005-09-08 Pharmacia & Upjohn Co Llc Aminoeteres sustituidos para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.
US7763646B2 (en) 2002-09-27 2010-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer's disease
US9034337B2 (en) * 2003-10-31 2015-05-19 Prothena Biosciences Limited Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease
TW200509968A (en) * 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
JP4494212B2 (ja) * 2002-11-12 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アルツハイマー病の治療用フェニルカルボキサミドベータセクレターゼ阻害剤
PE20040762A1 (es) * 2002-11-27 2004-11-06 Elan Pharm Inc Ureas substituidas y carbamatos utiles para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
AU2003237599B2 (en) * 2002-11-28 2009-06-18 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
JP2006524255A (ja) * 2003-04-21 2006-10-26 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド ベンズアミド２−ヒドロキシ−３−ジアミノアルカン
PE20050420A1 (es) * 2003-04-21 2005-06-13 Elan Pharm Inc Fenacilo 2-hidroxi-3-diaminoalcanos
AU2004265298A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacopeia, Inc. Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a benzamide substituent
ES2308247T3 (es) 2003-08-08 2008-12-01 Schering Corporation Aminas ciclicas inhibidoras de bace-1 que tienen un sustituyente heterociclico.
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
EP1673078B1 (en) 2003-10-03 2008-05-28 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US20050255488A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-17 Genaissance Pharmaceuticals NTRK1 genetic markers associated with age of onset of Alzheimer's Disease
WO2005047860A2 (en) 2003-11-08 2005-05-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to alpha-synuclein
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CN100537523C (zh) * 2003-12-19 2009-09-09 默克公司 用于治疗阿尔茨海默病的苯基酰胺和吡啶基酰胺类β-分泌酶抑制剂
JP2007528403A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 二環式アスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬を用いるアミロイドーシスの処置方法
JP2007528402A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
JP2007528400A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
AU2005265354A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
WO2006010095A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Elan Pharmaceuticals Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
EP1781625B1 (en) 2004-07-22 2010-12-15 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
CA2575340A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Schering Corporation Macrocyclic beta-secretase inhibitors
AU2005286844A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
JPWO2006043710A1 (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
WO2006099352A1 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Novel isophthalates as beta-secretase inhibitors
US20060223849A1 (en) * 2005-03-14 2006-10-05 Mjalli Adnan M Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
CN101198583A (zh) * 2005-04-08 2008-06-11 科门蒂斯公司 抑制β-分泌酶(SECRETASE)活性的化合物及其使用方法
WO2006110668A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Comentis, Inc. Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
US8722708B2 (en) * 2005-06-14 2014-05-13 Merck Sharp & Dohme Inc. Substituted isoindolines as aspartyl protease inhibitors
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
US7476764B2 (en) * 2005-08-04 2009-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Phenylcarboxyamides as beta-secretase inhibitors
EP1923388A4 (en) 2005-08-12 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical BRAIN / NERVE CELL PROTECTION AND THERAPEUTIC FOR SLEEP DISORDERS
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
WO2007110727A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Amide stabilized hydroxyethylamines
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008034959A1 (fr) * 2006-09-22 2008-03-27 Renault Trucks Circuit de refroidissement d'un moteur thermique de vehicule automobile
WO2008062044A1 (en) * 2006-11-23 2008-05-29 Novartis Ag 2-hydroxy-1,3-diaminopropane derivatives
EP2064191B1 (en) 2006-12-12 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Aspartyl protease inhibitors
AU2008215948A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of AD and related conditions
CN101348456B (zh) * 2007-07-17 2011-05-11 中国科学院上海药物研究所 苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途
CA2697166A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Comentis, Inc. Isophthalamide derivatives inhibiting betasecretase activity
JP5055432B2 (ja) * 2007-09-24 2012-10-24 コメンティス，インコーポレーテッド 治療のためのβ−セクレターゼ阻害剤としての（３−ヒドロキシ−４−アミノブタン−２−イル）−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド誘導体及び関連する化合物
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
EP2276726A1 (en) * 2008-04-18 2011-01-26 University of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010107384A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
EP2643299B1 (en) 2010-11-22 2016-06-22 Noscira, S.A. Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions
CN102558157B (zh) * 2010-12-20 2014-04-30 中国科学院上海药物研究所 羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物及其制备方法和用途
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
CN106748892B (zh) * 2017-01-18 2018-09-18 四川大学 靶向自噬激动剂及其在神经退行性疾病治疗药物中的应用
CN108530319A (zh) * 2018-05-17 2018-09-14 辽宁凯莱英医药化学有限公司 肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599907A (en) 1977-04-26 1981-10-07 Glaxo Lab Ltd Isoindolines
JPS5753564Y2 (cs) 1977-06-01 1982-11-19
CH624011A5 (cs) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
FR2416008A1 (fr) 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4394448A (en) 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4870009A (en) 1982-11-22 1989-09-26 The Salk Institute For Biological Studies Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals
US4668770A (en) 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4474778A (en) * 1983-11-09 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam containing compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
US4636491A (en) 1984-03-27 1987-01-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having improved solubility
US4604402A (en) * 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4736866A (en) 1984-06-22 1988-04-12 President And Fellows Of Harvard College Transgenic non-human mammals
US4880781A (en) 1984-08-06 1989-11-14 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing an N-alkyl-histidine moiety
JPS6150912A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Shionogi & Co Ltd リポソ−ム製剤の製造法
US4814270A (en) 1984-09-13 1989-03-21 Becton Dickinson And Company Production of loaded vesicles
US4749792A (en) 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4665193A (en) 1984-12-14 1987-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester renin inhibitors
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US5175281A (en) 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5250565A (en) 1987-02-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Indole-,benzofuran-,and benzothiophene-containing lipoxygenase-inhibiting compounds
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
AU2123288A (en) 1987-08-07 1989-03-09 Upjohn Company, The Renin inhibiting peptides with nonpeptide linkages
DE3941235A1 (de) 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag Neue peptide, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5912410A (en) 1990-06-15 1999-06-15 Scios Inc. Transgenic non-human mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
CA2085127C (en) 1990-06-15 2002-12-10 Barbara Cordell Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
CA2086414A1 (en) 1990-07-06 1992-01-07 Geoffrey B. Dreyer Retroviral protease inhibitors
US5648511A (en) 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
ES2059294T3 (es) * 1990-11-19 1997-04-01 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retroviricas.
US5510378A (en) 1990-11-19 1996-04-23 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5877015A (en) 1991-01-21 1999-03-02 Imperial College Of Science, Technology Of Medicine APP770 mutant in alzheimer's disease
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5206161A (en) 1991-02-01 1993-04-27 Genentech, Inc. Human plasma carboxypeptidase B
US5753652A (en) 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
IE922316A1 (en) 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
US5516784A (en) 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
WO1993014200A1 (en) 1992-01-07 1993-07-22 Tsi Corporation Transgenic animal models for alzheimer's disease
EP0628035A4 (en) 1992-02-26 1995-03-29 Smithkline Beecham Corp RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS.
EP0560268B1 (en) 1992-03-13 1995-01-04 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5376542A (en) 1992-04-27 1994-12-27 Georgetown University Method for producing immortalized cell lines using human papilluma virus genes
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
ES2112430T3 (es) 1992-08-25 1998-04-01 Searle & Co Sulfonilalcanoilamino hidroxietilamino sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5760076A (en) 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1994004492A1 (en) 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5830897A (en) 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Lilly Co Eli HIV Protease hemmende Verbindungen
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5461067A (en) 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CZ184194A3 (en) * 1993-08-09 1995-03-15 Lilly Co Eli Aspartylprotease inhibitor and method of identifying thereof
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0730643T3 (da) 1993-10-27 2001-05-14 Elan Pharm Inc Transgene dyr, som huser APP-allel med svensk mutation
WO1995018971A1 (en) * 1994-01-11 1995-07-13 Affymax Technologies N.V. Methods for the solid phase synthesis of glycoconjugates
US5733882A (en) 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
US5475138A (en) 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
ATE220661T1 (de) 1994-10-19 2002-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Antivirale ether von aspartat-protease-substrat- isosteren
US5492910A (en) * 1994-11-17 1996-02-20 Bristol-Myers Squibb Co. Retrocarbamate protease inhibitors
US6001813A (en) 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
AUPM982594A0 (en) * 1994-12-02 1995-01-05 University Of Queensland, The HIV protease inhibitors
US5481011A (en) 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
US6017887A (en) 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
CZ238197A3 (en) 1995-01-27 1997-12-17 Novo Nordisk As Growth hormone formation stimulating compounds
US5545640A (en) 1995-04-04 1996-08-13 Bio-Mega/Boehringer Ingeleheim Research Inc. Protease inhibiting succinic acid derivatives
JPH11507538A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 アテナ ニューロサイエンシズ インコーポレイティド β−セクレターゼ、β−セクレターゼに対する抗体、及びβ−セクレターゼ阻害を検出するためのアッセイ
US5744346A (en) 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
US5886046A (en) * 1996-01-19 1999-03-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dicarbonyl-containing compounds
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
CA2251066A1 (en) 1996-05-07 1997-11-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing oxiranemethanamine derivatives
ATE304528T1 (de) 1996-07-22 2005-09-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
US5703129A (en) * 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
CA2271294A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Oklahoma Medical Research Foundation Cloning and characterization of napsin, an aspartic protease
US6153652A (en) 1996-11-22 2000-11-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6127556A (en) 1996-12-31 2000-10-03 G. D. Searle & Co. Epoxide formation by continuous in-situ synthesis process
DE69828682T2 (de) * 1997-02-04 2006-04-06 The Regents Of The University Of California, Oakland Nanomolare, non-peptidische inhibitoren von cathepsin d
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6221670B1 (en) 1997-03-21 2001-04-24 Scios Inc. Methods to identify β-amyloid reducing agents
HUP0002951A3 (en) * 1997-05-08 2002-10-28 Smithkline Beecham Corp Bis-aminomethylcarbonyl compounds as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5962506A (en) 1997-07-07 1999-10-05 Pharmacopeia, Inc. Glycol and hydroxyphosphonate peptidomimetics as inhibitors of aspartyl proteases
AU5002399A (en) 1998-07-17 2000-02-07 National Broach And Machine Company Full form roll finishing technique
KR100866676B1 (ko) 1998-09-24 2008-11-11 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알츠하이머병 세크레타제
GB2364059B (en) 1999-02-10 2004-01-14 Elan Pharm Inc Beta-Secretase enzyme compositions and methods
AU3771700A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Regents Of The University Of California, The Methods for treating neurodegenerative disorders using aspartyl protease inhibitors
IL147774A0 (en) 1999-09-13 2002-08-14 Du Pont Pharm Co Hydroxyalkanoyl aminolactams and related structures as inhibitors of as protein production
CA2397786A1 (en) 1999-09-23 2001-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Alzheimer's disease secretase, app substrates therefor, and uses therefor
US7119085B2 (en) * 2000-03-23 2006-10-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods to treat alzheimer's disease
CA2410680A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20020128255A1 (en) 2002-09-12
HUP0303037A3 (en) 2006-02-28
WO2002002512A3 (en) 2003-08-21
US7214715B2 (en) 2007-05-08
KR20030058960A (ko) 2003-07-07
AR031852A1 (es) 2003-10-08
CA2410651A1 (en) 2002-01-10
AU2001273137A1 (en) 2002-01-14
EA007337B1 (ru) 2006-08-25
NO20026199D0 (no) 2002-12-23
IL153214A0 (en) 2003-07-06
NZ522899A (en) 2005-06-24
BR0112000A (pt) 2003-06-03
NO20026199L (no) 2003-02-21
MXPA02012608A (es) 2003-05-14
EE200200716A (et) 2004-08-16
CN1447789A (zh) 2003-10-08
SK18442002A3 (sk) 2004-07-07
HUP0303037A2 (hu) 2004-03-01
PE20020276A1 (es) 2002-04-06
WO2002002512A2 (en) 2002-01-10
EA200201247A1 (ru) 2003-10-30
NZ547529A (en) 2008-04-30
UY26813A1 (es) 2002-01-31
CN100366605C (zh) 2008-02-06
EP1353898A2 (en) 2003-10-22
HU0303037D0 (en) 2003-11-28
NZ538542A (en) 2006-09-29
PL359864A1 (en) 2004-09-06
JP2004502669A (ja) 2004-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024194A3 (cs) Sloučeniny pro léčbu Alzheimerovy nemoci
CZ20024191A3 (cs) Vodný roztok meloxicamu
US7498436B2 (en) Substituted hydroxyethylamines
AU2002359376B8 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
US7553831B2 (en) Compounds to treat Alzheimer&#39;s disease
US7312360B2 (en) Substituted hydroxyethylamines
US20040214890A1 (en) 1,3-Diamino-2-hydroxypropane pro-drug derivatives
WO2002002518A2 (en) Compounds to treat alzheimer&#39;s disease
JP2004535421A (ja) ヒドロキシアルキルアミン
OA12698A (en) N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)substituted alkylamidecompounds.
US20070213407A1 (en) Compounds to treat Alzheimer&#39;s disease
AU2008201593A1 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives