SK18442002A3 - Zlúčeniny na liečbu Alzheimerovej choroby - Google Patents

Zlúčeniny na liečbu Alzheimerovej choroby Download PDF

Info

Publication number
SK18442002A3
SK18442002A3 SK1844-2002A SK18442002A SK18442002A3 SK 18442002 A3 SK18442002 A3 SK 18442002A3 SK 18442002 A SK18442002 A SK 18442002A SK 18442002 A3 SK18442002 A3 SK 18442002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
hydroxy
propyl
difluorobenzyl
methyl
Prior art date
Application number
SK1844-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Maillard
Roy Hom
Andrea Gailunas
Barbara Jagodzinska
Lawrence Y. Fang
Varghese John
John N. Freskos
Shon R. Pulley
James P. Beck
Ruth E. Tenbrink
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals, Inc.
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharmaceuticals, Inc., Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Elan Pharmaceuticals, Inc.
Publication of SK18442002A3 publication Critical patent/SK18442002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka zlúčenín užitočných pri liečení Alzheimerovej choroby a podobných chorôb.
Doterajší stav techniky
Alzheimerova choroba (AD) je progresívne degeneratívne ochorenie mozgu spojené predovšetkým so starnutím. Klinické príznaky Alzheimerovej choroby sú charakterizované stratou pamäti, zhoršením poznávania, dedukcie, úsudku a orientácie. Pretože táto choroba je progresívna, motorické, ser.zorické a vyjadrovacie schopnosti sa taktiež menia až do celkového zhoršenia rozličných poznávacích funkcií. Tieco zhoršenia poznávania sa prejavujú postupne, ale typicky vedú k vážnemu zhoršeniu a eventuálnemu úmrtiu v rozpätí štyroch až dvanástich rokov.
Alzheimerova choroba je charakterizovaná dvoma hlavnými patologickými javmi v mozgu: neurofibrilárnymi uzlami a βamyloidnými (nebo neuritickými) plakmi, tvorenými prevažne agregátom peptidového fragmentu známeho ako A beta (Αβ). Jedinci s Alzheimerovou chorobou prejavujú charakteristické βamyloidné usadeniny v mozgu (β-amyloidné plaky) a v cerebrálnych krvných cievach (β-amyloidná angiopatia) a taktiež neurofibrilárne uzly. Neurofibrilárne uzly sa vyskytujú nielen pri Alzheimerovej chorobe, ale taktiež pri iných poruchách zahŕňajúcich demenciu. Pri autopsii sa všeobecne nachádza veľký počet týchto poškodení v oblastiach ľudského mozgu dôležitých pre pamäť a poznávanie.
Menšie počty týchto poškodení sa nachádzajú v obmedzenejšej anatomickej distribúcii v mozgu starých ľudí, ktorí nemajú klinickú Alzheimerovu chorobu.
Amyloidogénne plaky a vaskulárna amyloidná angiopatia taktiež charakterizujú mozgy jedincov s trizómiou 21 (Downov syndróm), dedičnou cerebrálnou hemorágiou s amyloidózou holandského typu (HCHWA-D) a inými neurogenerat ívnyrni poruchami. β-Amyloid je definujúcim znakom Alzheimerovej choroby, teraz pokladaným za spôsobujúci prekurzor alebo faktor rozvoja tejto choroby. Ukladanie A beta v oblastiach mozgu zodpovedných za kognitívnu činnosť je hlavným faktorom v rozvoji Alzheimerovej choroby. Plaky β amyloidu sú tvorené prevažne amyloidným β peptidom (A beta, niekedy taktiež označovaným beta A4). Peptid A beta pochádza z proteolýzy amyloidného proteínu (APP) a obsahuje 39 až 42 aminokyselín. Pri spracovaní APP sú zapojené niektoré proteázy nazývané sekretá zy.
Štiepenie APP na N-konci peptidu A beta β-sekretázou a na C-konci jednou alebo viacerými γ-sekretázami predstavuje β amyloidogénnu dráhu, t.j. dráhu, ktorou sa vytvára A beta. Štiepenie APP α-sekretázou produkuje asAPP, sekretovanú formu APP, ktorá nemá za následok tvorbu β-amyloidného plaku. Táto alternatívna dráha vylučuje tvorbu peptidu A beta. Opis proteolytických spracujúcich fragmentov APP sa nachádza napríklad, v US patentoch č. 5,441,870; 5,721,130; a 5,942,400.
Aspartylproteáza sa identifikovala ako enzým zodpovedný za spracovanie APP pri štiepnom mieste pre β-sekretázu. Enzým βsekretáza sa zverejnil pri použití rôznych názvov, vrátane BACE, Asp a memapsín, viď napríklad Sinha et. al., 1999, Náture 402: 537-554 (p501) a publikovanú PCT prihlášku WOOO/17369-.
Niektoré smery dôkazu naznačujú, že progresívne cerebrálne ukladanie β-amyloidného peptidu (A beta) hrá rozmnožovaciu úlohu v patogenéze Alzheimerovej choroby a roky alebo desaťročia môže predbiehať kognitívne symptómy, viď napríklad Selkoe, 1991, Neurón 6: 487. Demonštrovalo sa uvoľňovanie A beta z neuronálnych buniek pestovaných v kultúre a prítomnosť A beta vcerebrospinálnej tekutine (CSF) u normálnych jedincov a taktiež u pacientov s Alzheimerovou chorobou, viď napríklad Seubert et al., 1992, Náture 359: 325-327.
Predpokladalo sa, že peptid A beta sa akumuluje ako výsledok spracovania APP β-sekretázou, a prečo je na liečbu
Alzheimerovej choroby, žiaduca inhibicia aktivity tohto enzýmu.
In vivo spracovanie APP na štiepnom mieste pre β-sekretázu sa považuje za stupeň obmedzujúci rýchlosť produkcie A beta, a teda je terapeutickým cieľom pri liečbe Alzheimerovej choroby, viď napríklad Sabbagh, M., et al., 1997, Alz. Dis. Rev. 3,119.
Myši ošetrené BACE1 nedosahujú produkciu A beta a predstavujú normálny fenotyp. Keď sa skrížia s transgénnymi myšami, ktoré zvýšene exprimujú APP, potomkovia prejavujú znížené množstvo A beta v mozgových extraktoch v porovnaní s kontrolnými zvieratami (Luo et. al., 2001 Náture Neuroscience 4: 231-232). Tento dôkaz ďalej podporuje predpoklad, že inhibícia aktivity β-sekretázy a zníženie A beta v mozgu poskytuje terapeutickú metódu liečby Alzheimerovej choroby a ďalších β-amyloidných porúch.
Publikovaná PCT prihláška WOOO/47618 s názvom BetaSekretase Enzýme Compositions a Metoas identifikuje enzým βsekretázu a metódy jej použitia. Táto publikácia taktiež zverejňuje oligopeptidové inhibítory, ktoré sa viažu na aktívne miesto enzýmu a sú užitočné pri čistení enzýmu na afinitnom stĺpci. Okrem toho WO/77030 zverejňuje tetrapeptidové inhibítory aktivity β-sekretázy, ktoré sú založené na molekule statínu.
Na liečenie Alzheimerovej choroby farmaceutické prostriedky bez reálneho
5,175,281 zverejňuje 21 aminosteroidov sa navrhovali rôzne úspechu. US patent užitočných na liečbu
Alzheimerovej choroby. US patent 5,502, bicyklické heterocyklické
4,665,193 zverejňujú hydroxvetylaminové zlúčeniny ako antihypertonické prostriedky na základe ich schopnosti inhibovad renín.
US patent 4,636,491 zverejňuje rôzne tetrapeptidy, ktoré sú užitočné ako renínové inhibítory.
US patent 4,749,792 zverejňuje aminozlúčeniny užitočné ako analgetiká v dôsledku ich schopnosti inhibovať aminopeptidázu rozkladajúcu enkefalín.
US patent 5,142,056 zverejňuje peptidové deriváty s C2-symetrickým dihydroxyetylénovým jadrom ako inhibítory retrovírusovej proteázy.
US patenty 5,461,067 a 5,753,652 zverejňujú syntézu inhibítorov retrovirusovej proteázy.
US patenty 5,475,138 a 5,631,405 zverejňujú procesy a rôzne medziprodukty užitočné pri syntéze vybraných inhibítorov proteázy.
US patent 5,502,061 zverejňuje inhibítory HIV proteázy obsahujúce nenasýtený karbocyklus alebo heterocyklus pri Ckonci. 1
US patent 5,545,640 zverejňuje zlúčeniny, ktoré inhibujú aktivitu HIV proteázy.
US patent 5,516,784 zverejňuje zlúčeniny účinné proti retrovírusom, vrátane HIV.
US patent 5,602,175 zverejňuje hydroxyetylamínové zlúčeniny ako inhibítory retrovirusovej proteázy.
US patent 5,631,405 zverejňuje spôsob tvorby medziproduktov užitočných pri syntéze vybraných inhibítorov proteáz.
US patent 5,733,882 a medzinárodná publikácia WO 93/02057 a WO 93/17003 zverejňujú dipeptidové analógy ako inhibítory retrovírusovej proteázy.
US patent 5,760,076 zverejňuje hydroxyetylaminosulfónamidové zlúčeniny ako inhibítory retrovírusovej proteázy.
US patent 5,807,870 zverejňuje hydroxyetylamínové zlúčeniny na inhibíciu HIV proteázy.
US patent 5,827,891 zverejňuje inhibítory HIV proteázy.
US patent 5,830,897 zverejňuje hydroxyetylamino sulf ó.namidové zlúčeniny ako inhibitory retrovirusovej proteá z y.
US patent 5,831,117 zverejňuje spôsob a medziprodukty užitočné pre medziprodukty inhibítorov rebroví rusovej proteá zy.
US patent 5,847,169 zverejňuje spôsob prípravy aminoepoxidov zahŕňajúci aktiváciu koncového hydroxylu aminodiolu.
US patent 5,849,911 zverejňuje hydroxyetylamínové inhibitory HIV proteázy, ktoré tvoria hydrazíny s jednou aminoskupinou; táto aminoskupina musí byť taktiež alkylovaná.
US patent 5,922,770 zverejňuje peptidové deriváty, ktoré sú užitočné pri liečbe porúch vyplývajúcich z nedostatku rastového hormónu.
US patent 6,013,658 zverejňuje peptidové deriváty, ktoré sú užitočné pri liečbe porúch vyplývajúcich z nedostatku rastového hormónu.
US patent 6,022,872 zverejňuje hydroxyetylaminosulfonylmočovinové zlúčeniny ako inhibitory HIV proteázy.
US patent 6,060,476 zverejňuje hydroxyetylaminosulfónamidové zlúčeniny ako inhibitory HIV proteázy.
Medzinárodná publikácia WO 89/01488 zverejňuje peptidy inhibujúce renín s hydraxyetylénovou alebo dihydroxyetylénovou izosterou v polohe 10, 11 renínového substrátu angiotenzinogénu.
Medzinárodná publikácia W092/00750 zverejňuje inhibitory retrovírusovej proteázy.
Medzinárodná publikácia WO 94/04492 zverejňuje hydroxyetylaminové medziprodukty užitočné na liečbu retroviruscvých ochorení, ako je napríklad HIV. Toto zverejnenie taktiež predstavuje epoxidy ako medziprodukty retroviruscvých inhibítorov.
Medzinárodná publikácia WO 95/06030 zverejňuje epoxidy, chlórmetylketóny a alkoholy pripravené ako medziprodukty inhibítorov HIV proteázy s jednou chrániacou skupinou na amíncvom a arylalkylovom bočnom reťazci substituovanom skupinou alkyl, nitro, nitril, alkoxy a tioalkoxy; pričom prednostný bočný reťazec je 4-fluórfenylmetyl.
Medzinárodná publikácia W098/29401 zverejňuje spôsob prípravy aminoepoxidov z aminoaldehydov, pri ktorom aminoaldehyd kontinuálne prúdi do miešacej zóny obsahujúcej in situ vytvorené halogénmetylové organokovové činidlo.
Medzinárodná publikácia W098/33795 zverejňuje nepeptidové inhibítory katepsínu D.
Medzinárodná publikácia W098/50342 zverejňuje bisaminometyl-karbonylové zlúčeniny ako inhibítory cysteínovej k
a serínovej proteázy.
Medzinárodná publikácia WO00/056335 zverejňuje nepeptidové inhibítory aspartylproteázy. Tieto zlúčeniny ovplyvňujú spracovanie amyloidného prekurzorového proteinu APP.
EP 0 609 625 zverejňuje inhibítory HIV proteázy s iba jednom necyklizovaným atómom dusíka.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 5, 721-726 (1995) opisuje syntézu zlúčenín užitočných na inhibíciu HIV proteázy, pri ktorej C-koncový dusík hydroxyetylamínovej zlúčeniny je zavedený do kruhového systému, takže sa vytvorí piperidínový kruh s amidovým substituentom vedľa dusíka.
Hydroxyetylamínové jadro alebo izostera, ktorá sa nachádza v zlúčeninách podľa predloženého vynálezu sa úspešne využila v oblasti inhibície HIV proteázy. Mnoho z týchto hydroxyetyl-amínových zlúčeniny je známych a taktiež je známa ich príprava, viď napríklad J. Am. Chem. Soc., 93,288-291 (1993), Tetrahedron Letters, 28 (45) 5569-5572 (1987), J. Med.
Chem., 38 (4), 581584 (1994), Tetrahedron Letters, 38 (4),
619-620 (1997) .
US patent 5,648,511 zverejňuje di-chránený aralkylepoxid.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388; 5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5,760,064; a 5,965,588 zverejňujú mono-chránené (substituované) aralkyiepoxidy.
Tetrahedron Lett., 30 (40), 5425-5428 (1989) zverejňuje spôsob, pri ktorom sa dvojnásobne chránené a-amincaldehydy premieňajú na príslušné aminoalkylepoxidy.
J. Med. Chem., 36,2300 (1993) zverejňuje azidom substituovaný benzylepoxid.
Tetrahedron Lett., 38,3175 (1997) zverejňuje spôsob prípravy N-BOC-chránených epoxidov z chránených esterov aminokyselín.
J. Med. Chem., 35, 2525 (1992) zverejňuje hydroxyetylaminové inhibítory HIV proteázy.
US patent 5,481,011 zverejňuje arylalkylaminoepoxidy, v ktorých je aminoskupina chránená karbamátovou funkčnou s kupinou.
Synlett, 6, 902 (2000) zverejňuje prípravu ot-chlórketónov z amino-chránených-(substituovaných) benzylesterov.
US patent 5,648,511 zverejňuje di-chránený aralkylalkohol.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388; 5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5,760,064; a 5,965,588 zverejňujú mono-chránené (substituované) aralkylalkoholy.
US patenty 5,482,947; 5,508,294; 5,510,349; 5,510,388; 5,521,219; 5,610,190; 5,639,769; 5, 760,064; a 5,965,588 zverejňujú spôsob odstránenia chrániacej skupiny monochránených (substituovaných) aralkylalkoholov za vzniku vodného aminoalkoholového produktu vo forme amínovej soli.
US patent 5,648,511 zverejňuje odstránenie:skupiny chrániacej aminoskupinu chráneného aminoalkoholu (VIII) za vzniku voľného aminoalkoholu (IX).
US patent 6,150,344 zverejňuje fosfát obsahujúci zlúčeniny užitočné pri liečbe Alzheimerovej choroby.
EP 652 009 Al zverejňuje inhibítory aspartylproteázv, ktoré inhibujú produkciu β-amyloidného peptidu v bunkovej kultúre a in vivo. Zlúčeniny, ktoré inhibujú intracelulárnu produkciu βamyloidného peptidu, sú užitočné pri liečbe Alzheimerovej choroby.
WOOO/69262 zverejňuje novú β-sekretázu a jej použitie pri skúškach vyhľadávania možných liečiv proti Alzheimerovej chorobe.
VíOOl/00663 zverejňuje memapsin 2 (humánna β-sekretáza) a aj katalytický účinný rekombinantný enzým. Okrem toho sa zverejňuje spôsob identifikácie inhibitorov memapsinu 2 a dva inhibítory. Oba inhibítory, ktoré sa zverejňujú, sú peptidy.
W001/00665 zverejňuje inhibítory memapsinu 2, ktoré sú užitočné pri liečbe Alzheimerovej choroby.
WOOl/19797 zverejňuje laktámy vzorca -C-C-CO-N-laktám-W-X-Y-Z, ktoré sú užitočné pri liečbe Alzheimerovej choroby.
V súčasnosti neexistujú žiadne účinné liečby na zastavenie, prevenciu alebo zvrátenie postupu Alzheimerovej choroby. Preto sú naliehavo potrebné farmaceutické prostriedky, ktoré sú schopné spomaľovať progresiu Alzheimerovej choroby a/alebo jej v prvom rade zabraňovať.
Zlúčeniny, ktoré sú účinnými inhibítormi β-sekretázy, ktoré inhibujú štiepenie APP sprostredkované β-sekretázou, ktoré sú účinnými inhibítormi produkcie A beta a/alebo sú účinné na zníženie amyloidných β-depozitov alebo plakov, sú potrebné na liečbu a prevenciu choroby charakterizovanej amyloidnými βdepozitmi alebo plakmi, ako je Alzheimerova choroba.
Podstata vynálezu
Zverejňuje sa substituovaný amin vzorca (X)
OH
2/ \ 3
R R (X) v ktorom
R1 j e :
I) Cx-Cgalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3-alkyl, Ci-C7alkyl (poprípade substituovaný Cx-Caalkylom a Ci-Ca-alkoxy) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N,-CF3, C1-C3alkoxy, -NR1_aR1 b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl, -OC=ONR1_aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
II) -CH2-S(O)0_2-(C1-C6alkyl) ,
III) -CH2-CH2-S (O) 0-2- (C^-C6alkyl) ,
IV) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3-alkoxy, -NR1”aR1_b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl, (V) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alk'oxy, -NR1”aR1~b, kde Rx a a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl, (VI) - (CH2) ni_ (R1_aryl) kde n3 je nula alebo jedna a kde Ri-ary± je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftayl, tetralinyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi z nasledujúcich substituentov na arylovcm kruhu:
A) Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1_aR1 b, kde R1“3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -Cs=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy,
B) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy, -NR1-aR1'b, kde R1’3 a R1’“ sú -H alebo Ci-Côalkyl,
C) C2~C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1-3 a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
D) -F, Cl, -Br a -I,
F) Ci~C6alkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
G) -NRn_2Rn_3, kde RN_2 a RN~3 majú význam uvedený nižšie,
H) -OH,
I) -C=N,
J) C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1_3R1-b, kde R1'3 a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl,
K) -CO-(C1-C4alkyl),
L) -S02-NR1-3R1_b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
M) -CO-NR1-aR1_b, kde R1-3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
N) -S02-(Ci-C4alkyl) , (VII) - (CH2) ni-(R1 heteroaryl) z kde n4 má význam uvedený vyššie a kde
Ri-heteroaiyi je zvoiený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzotienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, izoindolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyrazo.iyl, oxazolyl, tiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, tieny.1, pyrolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, izotiazolyl, naftyridinyl, cinolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, izochromanyl, chromanyl, tetrahydroizocninolinyl, izoindolinyl, i zobenzotetrahydrofuranyl, izobenzotetrahydrotienyl, izobenzotienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrotienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenotiazinyl, pteridinyl, benzotiazolyl, imidazopyridinyl, imidazotiazolyl, dihydrobenzizoxazinyl, benzizoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzizotiazinyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, kumarinyl, izokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroizochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroizokumarinyl, izoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, izochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, izoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, tiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzotiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, tiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzotiopyranyl-S-oxid, benzotiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina R1_neteroaryi je naviazaná k -(CH2)ni~ prostredníctvom ktoréhokoľvek kruhového atómu pôvodnej skupiny j^N-heteroaryí supstituovanej vodíkom, takže nová väzba so skupinou j^i-heteroaryí naprádza atóm vodíka a jeho väzbu, pričom heteroaryl je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
1) Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1_aR1_b, kde R1 3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy,
2) C2-C£alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1 3 a R1_b sú -H alebo Ci-Cg-alkyl,
3) C2-Cgalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1~aR1‘b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
6) Ci-Cgalkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
7) -NRn-2Rn“3, kdeí RN’2 a RN~3 majú význam uvedený nižšie,
8) -OH,
9) -C=N,
10) C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1*3 a R1_b sú -H alebo Ci~C6alkyl,
11) -CO- (Ci-C4alkyl),
12) -SO2-NRL_aRI_t>, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
13) -CO-NR1_aR1_b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
14) — SO2~ (Ci-C4alkyl) s podmienkou, že keď ni je nula, ρ,ι-hete;o=ryi nj_e je nav3_azaný na uhlíkovom reťazci pomocou dusíka, 'VIII) (CH2) m- (Ri“heterocyklus) t kde n] má význam uvedený vyššie a R1“heterocyk±us je zvolený zo súboru zahŕňajúceho: morfoiinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl-S-oxid, tiomorfolinyl-S,S-dioxid, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrofienyl, homopiperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorfolinyl, homotiomorfolinyl-S,S-dioxid a oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrotienyl-S-oxid, tetrahydrofienyl-S,S-dioxid, homotiomorfolinyl-S-oxid, kde skupina R1_heterocyklus je naviazaná prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu pôvodnej skupiny R1_heterocyKlus substituovanej vodíkom, takže nová väzba so skupinou R1“ teterocyKxus nahradza atóm vodíka a jeho väzbu, pričom heterocyklus je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
1) Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1^aR1“b, kde R1“3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -ON, -CF3, Ci-C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde RVa a R1_b sú -H alebo Ci-Cg-alkyl,
3) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1~aR1_b, kde R1^' a Ri_b sú -H alebo Cj-Cgalkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
5) Ci-C6alkoxy, s > ·
6) Ci-Cgalkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
7) -NRn_2Rn“3, kde Rn_2 a RN~3 majú význam uvedený nižšie, 3) -OH,
3) -ON,
10) C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NRi_aR1*b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Cx-Csalkyl,
11) -CO- (Ci-C4alkyl),
12) -SO2-NR1_aR1’b, kde R1’3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
13) -CO-NR1_aR1_b, kde R1-3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
14) -SO2-(Ci-C4alkyl),
15) =0, s podmienkou, že keď ηχ je nula, R1_heterocyklus npe je naviazaný na uhlíkovom reťazci pomocou dusíka;
kde R2 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
I) -H,
II) C-.-C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3-alkoxy, -NR1_aR1-b, kde R1_a a R1-b majú význam uvedený vyššie,
III) - (CH2) ο-4-R2'1, kde R2'1 je R^aryl alebo Ri-heteroaryi, kde Riaryl a R1_heteroary1 majú význam uvedený vyššie;
IV) C2-Cgalkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1*3 a R1_b sú -H alebo tý-Cg-alkyl,
V) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, popripéíde substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH,
-SH, -C=N, -CF3, C3-C3alkoxy, -NR^R1'13, kde R1'3 a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
VI) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súooru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1’aR1 b, kde R1“3 a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl, q
kde R je zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
I) -H,
II) Cx-Cgalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl,- F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C3-C3alkoxy, -NR1’aR1_b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
III) - (CH2) ο-4-R2’1, kde R2-1 je R1_aryl alebo kde
Rl-aryl a Rl-heteroaryl majú význam uvedený Vyššie;
IV) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
V) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami,
VI) - (CH2) o-4~C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3-alkoxy, -NR1-aR1_b, kde R1-3 a R1_b sú -H alebo Ci~C6alkyl, a kde R2 a R3 dohromady s uhlíkom, na ktorom sú naviazané, tvoria karbocyklus s tromi, štyrmi, piatimi, šiestimi a siedmimi atómami uhlíka, poprípade kde jeden atóm uhlíka je’ nahradený heteroatómom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, —S02—, —NRn~2—, kde R;J 2 má význam uvedený nižšie; kde Rn je:
I) Rn_1-Xn„, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
A) -CO-,
B) -S02-,
C) -(CR'R)i^6, úde R'a R sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú -H a Ci-C4alkyl,
D) -CO-(CR'R) ι-6-ΧχΛ kde XN'} je zvolený zC Suooru zahŕňajúceho -0-, -S- a -NR'- a kde R' a R majú význam uvedený vyššie,
E) jednoduchú väzbu;
kde Rn_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
A) P?1’30'1, kde RN_aryl je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl alebo 6,7,8,9-tetra-hydro-5H-benzo[a]cykloheptenyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi z nasledujúcich substituentov, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a znamenajú:
1) Ci-Côalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3_alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1‘aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
2)-OH,
3)-N0
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6)-CsN,
7) - (CH2) q-4-CO-NRn_2Rn·3, kde RN’2 a RN’3 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
a)-H,
b) -Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným substitutentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
i) -OH, ii) -NH2,
c) Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným až tromi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C-7cykloalkyl,
e) (C4—C2a 1 ky 1) — (C3—Cvcykloa 1 ky 1) ,
f) (C1-C6alkyl)-O-(Ci-C3alkyl) ,
g) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
h) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami,
i) Ci-Cglkylový reťazec s jednou dvojitou väzbou a jednou trojitou väzbou,
j) R^ary^, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
k) r1 “heteroaryl, J^e ^l“heteroaryl význam Uvedený Vyššie,
8) - (CH2) 0-4-CO-(Cy-Cisalkyl) ,
9) - (CH2) c-4~CO-(C2-C12alkenyl s jednou, dvoma alebo tromi dvojitými väzbami),
10) - (CH2) 3-4-CO-(C2-C12alkinyl s jednou, dvoma alebo tromi trojitými väzbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-R1_aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
13) - (CH^o^-CO-R1’11^03^1, kde Ri-^^yi má význam uvedený vyššie,
14) - (CH2)o-4-CO-R1'heterOCykluS, kde R-heterocyklus má význam uvedený vyššie,
15) - (CH2) o-4-CO-Rn'4, kde RN“4 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorfolinyl, homotiomorfolinyl-S-oxid, homotiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrolinyl a pyrolidinyl, kde každá skupina je poprípade substituovaná jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi Ci-Cgalkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4_CO-0-Rn~5, kde RN~5 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
a) Ci-Cgalkyl,
b) - (CH2) o-2“ (R1-aryl) , kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
c) C2-Cgalkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby,
d) C2~Cealkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby,
e) C3-C7cykloalkyl,
f) - (CHo) o_2-(R1_heteroaryl) , kde má význam uvedený vyššie,
17) - (CH2) C-4-SO2-NRn~2Rn·3, kde RN’2 a RN~3 majú význam uvedený vyššie,
18) - (CH2) 0-4-SO- (Ci-C8alkyl) ,
19) -(CH2)0-4-SO2-(Ci-C12alkyl) ,
20) - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN‘5) -CO-O-RN 5, kde Rí:~5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
22) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN_5) -CO-N (RN~5) 2, kde RN*5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
23) - (CH2) o-4~N-CS-N (Rn-5) 2, kde RN’5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
24) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN_5)-CO-RN'2, kde RN’5 a RN’2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
25) - (CH2) o-4-NRn~2Rn~3, kde RN_2 a RN~3 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
26) - (CH2) o-4-Rn~4, kde RN 4 má význam uvedený vyššie,
27) - (CH2) ο-4-O-CO-(Ci-C6alkyl) ,
28) - (CH2) o_4-0-P (0) - (ORN~aryl_1) 2, kde RN_aryl_1 je -h alebo Ci-C4alkyl,
29) - (CH2) ο-4-O-CO-N (Rn_5) 2, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
30) - (CH2) ο-4-O-CS-N (Rn-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený vyššie,
31) - (CH2) 0-4-O-(RN~5) 2, kde RN'5 má význam uvedený vyššie,
32) - (CH2) o-4-0- (RN5) 2_COOH, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
33) - (CH2) 0-4-S-(RN_5) 2, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
34) - (CH2) o-4_O-(Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH , -SH, -C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1~aR1_b, kde R1“3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
37; C2-Cgalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Cx-Csalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH , -SH, -C^N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1”aR1”b, kde R1”3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
38) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN”5)-SO2-RN”2, kde RK_5 a RN'2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
39) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl,
B) -^-heteroaryl, Rde ^-heteroaryl zvolený ZQ súboru zahŕňajúceho : pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzotienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, izoindolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, izotiazolyl, naftyridinyl, cinolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, izochromanyl, chromanyl, tetrahydroizochinolinyl, izoindolinyl, izobenzotetrahydrofuranyl, izobenzotetrahydrotienyl, izobenzotienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetranydrotienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenotiazinyl, pteridinyl, benzotiazolyl, imidazopyridinvl, imidazotiazolyl, dihydrobenzizoxazinyl, benzizoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzizotiazinyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, kumarinyl, izokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroizochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroizokumarinyl, izoindclinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinony1, pyrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N
-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, izochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, izoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, tiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzotiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, tiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzotiopyranyl-S-oxid, benzotiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina RN_heteroary1 je naviazaná prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu pôvodnej skupiny RN-heteroary1 substituovanej vodíkom, takže nová väzba so skupinou Rtí’heteroary1 nahrádza atóm vodíka a jeho väzbu, kde heteroaryl je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
1) Ci-C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1-aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
2)-OH,
3)-N0
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6)-C=N,
7) - (CH2) 0-4-CO-NRn_2Rn~3, kde RN_2 a RN’3 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
a)-H,
b) -Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným substitutentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
i)-OH, ii) -NH2,
c) Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným až tromi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Ci~C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-Csalkyl)-O-(Ci-C3alkyl),
g) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
h) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami,
i) Ci-Cglkylový reťazec s jednou dvojitou väzbou a jednou trojitou väzbou,
j) R1_aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
k) kde Rl-heteroaryl význam Uvedený Vyššie,
8) - (CH2)o-4-CO- (Ci-C^alkyl) ,
9) - (CH2) o-4CO- (C2-C12alkenyl s jednou, dvoma alebo tromi dvojitými väzbami),
10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkinyl s jednou, dvoma alebo tromi trojitými väzbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-R1’aĽyl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
13) - (CH2) o-4“CO-R1-heter0aryl, kde f^teroaryl má význam uvedený vyššie,
14) - (CH2) o^-CO-R1·^^00^1^, kde Rl-heterocykluS má význam uvedený vyššie,
15) - (CH2) 0-4-CO-Rn~4, kde RN~4 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorf olir.yl, homotiomorfolinyl-S-oxid, homotiomorfolinyl-S, S-dioxid, pyrolinyl a pyrolidinyl, kde každá skupina je poprípade substituovaná jednou, dvoma, tromi alebo štyrmi Ci-C3alkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4-CO-0-Rn“5, kde RN_5 je zvolený zo súboru zahŕňaj úceho:
a) Cg-Cgalkyl,
b) - (CH2) o-2_ (Ry“aryl) , kde R 1_aryl má význam uvedený vyššie,
c) C2-C6alkenyl obsahujúci jednu alebo cve dvojité väzby,
d) C2-C6alkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby,
e) C3-C7cykloalkyl,
í) - (CH2) 0-2 “ (R ), kde R γ ma význam: uvedený vyššie,
17) - (CH2) o-4-S02-NRn’2Rn 3, kde RN_2 a RN'3 majú význam, uvedený vyššie,
18) - (CH2) 0-4-SO-(Ci-Cgalkyl) ,
19) -(CH2)o-4-S02-(C1-C12alkyl) , ) - (CH2) o-4“S02- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN“5) -CO-O-RN’5, kde RN~5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
22) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN_5)-CO-N (RN~5) 2, kde R’3 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
23) - (CH2) 0-4-N-CS-N (RN~5) 2, kde RN“5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
24) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN~5) -CO-RN~2, kde RN’5 a RN’2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
25) - (CH2) o-4_NRn~2Rn-3, kde RN'2 a RN’3 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
26) - (CH2) o-4-Rn’4, kde RN 4 má význam uvedený vyššie,
27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-C6alkyl) ,
28) - (CH2) 0-4-O-P (O) - (ORN'aryl_1) 2, kde je -H alebo
Ci-C4alkyl,
29) - (CH2) 0-4-O-CO-N (Rn_5) 2, kde RN_5 má význam uvedený vyššie,
30) - (CH2) o-4-0-CS-N (Rn-5) 2, kde RN_5 má význam uvedený vyššie,
31) - (CH2) o-4_0- (Rn~5) 2, kde RN_5 má význam uvedený vyššie,
32) - (CH2) 0-4-O- (Rn_5) 2-COOH, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
33) - (CH2) 0-4-S-(RN~5) 2, kde RN-5 má význam uvedený vyššie,
34) - (CH2) o-4~0- (Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-Cgalkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Cj-Csalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=2, -CF3, Cg-Cjalkoxy, -NRL''aRi“b, kde R1'3 a Pr~D majú význam uvedený vyššie,
37) C2-Cealkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-Csalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1_aR1’b, kde R1’3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
38) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN~5) -SO2-RN~2, kde RN_5 a RN~2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
D)
39) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, RN-aryl_w_RN-aryl, RN-aryl_^_RN-heteroaryl RN-aryl_w_RN-l-heterocyklus , kde RN-heterocyklus má význam ako
R1 heterocykius, Rtorý má význam uvedený RN-heteroaryl_^j_ RN-aryl RN-heteroaryl _^_RN-heteroaryl RN-heteroaryl rN- 1 - he terocyklus kde
G)
H) Ri-heterocykius, ptorý má význam uvedený RN-heterocyklus_^_RN-aryl RN-heterocyklus_^_RN-heteroaryl RN-heterocyklus_pg_RN-l-heterocyklus
I)
J)
K) vyššie, RN-l-heterocyklus má význam aRo vyššie, kde W je
1) -(CH2)o-4-,
2) -0-,
3) -S(0)o-2 _,
4) -N(Rn~5)-, kde RN“5 má význam uvedený vyššie, alebo
5) -C0-;
II) -CO-(Cy-Cioalkyl) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
A) -OH,
B) Ci-Cgalkoxy,
C) Ci-Cgtioalkoxy,
D) - CO-0-Rn~8, kde RN~8 je -H, C!-C5alkyl alebo fenyl,
E) -C0-NRn_2Rn 3, kde RN~2 a RN_3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
F) -CO-RN 4, kde Rn_4 má význam uvedený vyššie,
G) -S02-(Ci-C8alkyl) ,
H) -SO2-NRn_2Rn 3, kde RN_2 a RN‘3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
I) -NH-C0- (Ci-C6alkyl),
J) -NH-C0-0-Rn’8, kde RN“8 má význam uvedený vyššie,
K) -NRn’2Rn_3, kde RN~2 a RN_3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
L) —Rn_4, kde RN-4 má význam uvedený vyššie,
M) -0-C0-(Ci-Cgalkyl),
N) -0-CO-NRn_8Rn’8, kde Rn_8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
O) -0- (Ci-C5alkyl) -COOH,
P) -0-(Ci-Côalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,-Cl,-Br,-I),
Q) -NH-SOz-ÍCx-Cgalkyl),
R) -F, -Cl, (III) -CO-(Cx-Cgalkyl)-0-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
A) -OH,
B) Cx-Cgalkoxy,
C) Ci-Cgtioalkoxy,
D) -CO-O-RN-8, kde Rt<_8 je -H, Ci-Cgalkyl alebo fenyl,
E) -CO-NRn~2Rn~3, kde RN~2 a RN~J sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
F) -CO-R1'-4, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
G) -S02-(Ci-Cealkyl) ,
H) -S02-NRS’2RJ’3, kde RN“2 a R'1'3 sú rovnaké alebo· odlišné a majú význam uvedený vyššie,
I) -NH-CO- (Ci-C6alkyl),
J) -NH-CO-0-RN’8, kde RN~8 má význam uvedený vyššie,
K) -NRn_2Rn’3, kde RN~2 a RN'3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
L) -Rn_4, kde Rn’4 má význam uvedený vyššie,
M) -0-C0-(Ci-C6alkyl),
N) -0-C0-NRn'8Rn~8, kde Rn~8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
O) -O-(Ci-Csalkyl)-COOH,
P) -0-(Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl),
R) -F, -Cl,
IV) —CO—(Ci — Cga 1 ky 1) — S — (Ci—C8a 1 ky 1) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
A) -OH,
B) Ci-Cgalkoxy,
C) Ci-Cgtioalkoxy,
D) - CO-0-Rn“8, kde Rn~8 má význam uvedený vyššie,
E) -CO-NRn_2Rn~3, kde RN“2 a Rn-3 sú rovnaké alebo odlišné
výz nam uvedený vyššie,
F) -CO-Rn~4, kde Rn~4 má význam uvedený vyššie,
G) -S02-(C]-C8alkyl) ,
H) -SO2-NRn~2Rn’3, kde RN~2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
I) -NH-CO- (C1-Csalkyl),
J) —NH —CO—O —RN-8, kde RN'8 má význam uvedený vyššie,
K) -NRn-2Rn~3, kde RN~2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
L) —RN-4, kde Rn_4 má význam uvedený vyššie,
M) —0—CO—(Cj.—C6alkyl) ,
N) -O-CO-NRn_8Rn“8, kde Rn~8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
O) -O-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -O-(Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl),
R) -F, -Cl,
V) -CO-CH (-(CH2) o-2-0-Rn_1°) - (CH2) 0-2-RN’aryl/RN~heteroaryl) , kde RN-aryi a RN-heteroaryi maj£ význam uvedený vyššie, kde RN_1° je zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
A) -H,
B) Ci-C6alkyl,
C) C3-C7cykloalkyl,
D) C2-C6alkenyl s jednou dvojitou väzbou,
E) C2-C6alkinyl s jednou trojitou väzbou,
F) R1-aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
G) RN-heteroaryi, RN-heteroaryl význam uvedený vyššie,
VI) -CO- (C3-Cacykloalkyl), kde alkyl je poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho :
A) - (CH2) 0-4-OH,
B) - (CH2) 0-4-Ci-C6alkoxy,
C) - (CH2) o_4-Ci-C6t ioalkoxy,
D) - (CH2) o-4-CO-0-Rn’8, kde RN_8 je -H, Ci-C6alkyl alebo fenyl,
E) - (CH2) o-4~CO-NRk~2Rn~3, kde RN“2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
F) - (CH2) o-4_CO-Rn~':, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
G) - (CH2) c-4“SO2-(Ci-Cgalkyl) ,
H) - (CH2) o-4-S02-NRn’2Rn~3, kde RN~2 a Ra’3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
I) - (CH2) ο-4-NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
J) —NH—C0-0—RN~8, kde Rn~8 má význam uvedený vyššie,
K) - (CH2) o-4_NRn'2Rn“3, kde RtH2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
L) - (CH2) o-4-Rn”4, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
M) -0-C0-(Ci-C6alkyl),
N) -O-CO-NRn~8Rn-8, kde RN~8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
O) -0-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) —0—(C i-Cgalky1 poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-Cgalkyl) ,
R) -F, -Cl, kde Rc je:
I) Ci-Cioalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C6alkoxy, -0-fenyl, -NR1_3R1_b, kde R1 3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -0C=0NR1_aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie, — S (=0) 0-2R1 _a, kde R1’3 má význam uvedený vyššie, -NR1'‘3C=0NR1“3R1”D, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -C=ONR1~°R1'b, kde R1“3 a Ri_b majú význam uvedený vyššie, a -S (=0) 2NR1_3R1“b, kde R1 3 a R1”0 majú význam uvedený vyššie,
II) - (CH2) 0-3-(03-0β) cykloalkyl, kde cykloalkyl môže byť poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cy-Csalkyl, -F,
-Cl, -Br, -I, -On, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl,
-CO-OH, -C0-0- (Ci-C4alkyl) , -NR1’aR1_b, kde R1-a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
III) - (CRc~xRc'y) o_4-Rc~aryl) , kde Rc_x a Rc~y sú
-H,
Ci~C4alkyl poprípade .substituovaný jedným alebo dvoma -OH,
Ci-C4alkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
- (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl,
C2-C6alkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby,
C2~C6alkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby, fenyl, a kde Rc_x a Rc_y spolu s atómom uhlíka, na ktorom sú naviazané, tvorí karbocyklus s tromi, štyrmi, piatimi, šiestimi alebo siedmimi atómami uhlíka, poprípade, kde jeden atóm uhlíka je nahradený heteroatómom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, -SO2-, -NRn’2- a Rc-aryl má význam ako RN-aryi uvec}ený vyššie;
IV) - (CRC_XRC_y) o-4-RC~heter°aryl, kde RC'heteroaryl má význam ako RN-heteroaryi Vyg§j_e a rc_x a rc_y maj£ význam uvedený vyššie,
V) - (CRc-xRc_y) o-4-Rc_aryl-Rc-aryl, kde Rc~aryl, Rc~x a Rc’y majú význam uvedený vyššie,
VI) - (CRC_XRC_y) 0-4~RC aryl_RC heterOaryl, kde RC’aryl, RC-^eroaryl, RC-x a Rc_y majú význam uvedený vyššie,
VII) - (CRC XRC_Y) o_4-RC heter°aryl-RC aryl, kde Rc-h«erOary^ RC-aryl, Rc_x a Rc~y majú význam uvedený vyššie,
VIII) _(cRc’xRc’y)0_4-RC_heteroaryl-RC'heteroaryl, kde Rc-^«rcaryi, Rc-z a Rc'y majú význam uvedený vyššie,
Rc y majú význam uvedený vyššie a rc heter0Cy*<1-iS mä význam ako ^-heterocyklus vyššie<
y) _ (CRC~XRC_y) _RC-heteroaryl_RC-heterocyklus
Rc hete-ocy^ius, Rc x a rc y majú význam uvedený
XI) - (CRC^RC_y) 0_._RC-heteroCyklUS_RC-aryl' kde vyššie, RC -heterocyklus ^,C-ar vl ' i
Rc x a Rc y majú význam uvedený vyššie, XII) - (cRc-x-Rc-y)0_4-Rc‘heterocyklU3-Rc'heteroaryl, kde Rc-heterooykius,
Rc heteroaryl, Rc x a Rc y majú význam uvedený vyššie,
XJJJ) — ( CRC_XRC~Y ) Q 4 — RC_heterocyklus_ RC-heterocyklus kde Rc_neterocyklus
Rc x a Rc y majú význam uvedený vyššie, XIV) - (CRc xRc_y) 0_4-Rc_heterocyklus, kde RC-heterocyklus RC_X g ^C-y majú význam uvedený vyššie,
XV) - [C (Rc_1) (Rc~2) ] 1-3-CO-N- (Rc_3) 2, kde Rc 1 a Rc 2 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho :
B) -Ci-C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci~Ce-alkoxy, -O-fenyl, -NR1_aR1_b, kde R1’3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
C) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1'aR±’°, kde R1“3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
D) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Cjalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, ~CF3, Cx-Cgalkoxy, -O-fenyi, -NR1_aRi”°, kde R1'3 a R^b majú význam uvedený vyššie,
E) - (CH2) 4-2-S (O) ο-s- (C1-C6alkyl) ,
F) - (CH2) o-4_C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRx“aR1_b, kde Rx_a a R1_r' majú význam uvedený vyššie,
G) - (Ci-C4alkyl) -Rc'“aryl, kde R c'~aryl má význam uvedený vyššie pre Rx_aryl,
H) - (C1-C4alkyl)-Rc_heteroaryl, kde Rc-heterOaryi má význam uvedený vyššie,
I) -(C1-C4alkyl)-RC-heterocyklus, kde RC-heterocyklus má význam uvedený vyššie,
J) _Rc-heteroarylz RC-heteroaryl význam uvedený Vyššie,
K) _RC-heterocyklus , kde RC-heterocyklUS má význam uvedený Vyššie,
M) - (CH2) i-4-Rc_4-(CH2) o-4-Rc,’aryl, kde Rc_4 je -0-, -S- alebo -NRC 5-, kde Rc_5 je Ci-Cgalkyl a kde Rc'aryl má význam uvedený vyššie,
N) - (CH2) i_4-RC’4-(CH2) o-4-RC-heteroaryl, kde Rc_4 a Rc-heter°aryl majť význam uvedený vyššie,
O) -Rc'~aryl, kde R c'_aryl má význam uvedený vyššie, a kde Rc’3 je rovnaký alebo odlišný a znamenajú:
A) -H,
B) -Ci-C5alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NRx~aRx b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
C) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C6alkoxy, -O-fenyl, -NRx~aR1-b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
D) C2-Cgalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F,
-Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -C-fenyl, -NR1~3R1”b, kde R1 3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
E) - (CH2) o-4~C3“C-7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CX], -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1“aR1“b, kde R1 a
R1_b majú význam uvedený vyššie,
F) -Rc,'aryl, kde Rc'~aryl má význam uvedený vyššie,
C) _ R'-'heteroaryl, RC-heterOaryl má význam UVeoený Vyššie,
H) _RC~heterocyklus, kde RC-heterocyklUs má význam uvedený Vyššie,
I) - (Ci-C4alkyl) -Rc<“aryl, kde Rc'~aryl má význam uvedený vyššie,
J) - (Ci-C4alkyl)-Rc-heteroaryl, kde Rc~hetero3ry 1 má význam uvedený vyššie,
K) - (C^Cídlkyl) -pý>heterocyklus, kde RC-heterocyklus má význam uvedený vyššie,
XVI) -CH (Rc_aryl) 2, kde R c_aryl je rovnaký alebo odlišný a má význam uvedený vyššie,
XVII) -CH (RC’heterOaryl) 2z kde R^heteroaryl je rovnaký alebo odlišný a má význam uvedený vyššie,
XVIII) -CH (R C’aryl) (RC-heteroaryl) , kde RC-aryl a RC-hetercaryl majb význam uvedený vyššie,
XIX) cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondezovaný k R c~aryl alebo k Rc~heteroaryl alebo k Rc’-'eterccyklus, kde RC“aryl alebo ROheteroaryl alebo RC-heterocyklus m_. ώ význam uvedený vyššie, kde jeden atóm uhlíka cyklopentylu, cyklohexylu, alebo cykloheptylu je poprípade nahradený UH, NRn_5, 0, S(=0)o_2, a kde cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl môže byť poprípade substituovaný jednými alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
Ci-C3alkyl, -F, -OH,
-SH, -C=N, -CF3,
-NR^R1^', kde R1“3 a
R1 0 majú význam uvedený vyššie,
XX) C2-C10alkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Cjalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1'aR1’b, kde R1-3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
XXI) C2-Cioalkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NR1’aR1_b, kde R1’3 a R1-b majú význam uvedený vyššie,
XXI) - (CH2) o-i-CHRc_6- (CH2) o-i-Rc’aryl, kde Rc-aryl má význam uvedený vyššie a Rc_6 je - (CH2) o-6-OH,
XXII) - (CH2) 0-1-CHR0’6-(CH2) 0-1-Rc*heteroaryl, kde Rc“hete'OäuA a Rc-s má význam uvedený vyššie,
XXIII) -CH (-Rc_aryl alebo Rc’heteroaryl)-C0-0 (C1-C4alkyl) , kde Rc aryl a Rc heter°aryi majý význam uvedený vyššie,
XXIV) -CH(-CH2-OH)-CH(-0H)-micro-N02,
XXV) (Ci-Cgalkyl) -0- (Ci-C6alkyl) -OH, xxvii) -ch2-nh-ch2-ch(-O-CH2-CH3)2,
XXVIII) -H,
XXIX) - (CH2) 0-6-C (=NR1-a) (NR1_aR1_b) , kde R1'3 a R1-b majú význam uvedený vyššie, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Zverejňuje sa tiež substituovaný amín vzorca X'
kde R1, R2, R3 a Rc majú význam uvedený vyššie;
kde kruh A je fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi z nasledujúcich substituentov, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a zahŕňaj ú:
1) C1-C6alkyl,
2) -F, -Cl, -Br, I,
3)-OH,
4)-N0
5) -CO-OH,
6)-C=N,
7) -C0-NRn_2Rn~3, kde RN 2 a RN'3 majú význam uvedený vyššie,
8) -CO-(C3-Ci2alkyl) ,
9) -CO-(C3-C6cykloalkyl),
10) -CO-(R1-heteroaryl, kde má význam uvedený vyššie,
11) -CO- (Rl-he^ocykius, Rde Rl-heterocyklus má význam uvedený vyššie,
12) —CO—Rn~4, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
13) - CO-O-Rn’5, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
14) -S02-NRn~2Rn~3, kde RN~2 a RN_3 majú význam uvedený vyššie,
15) -SO- (Ci-C8alkyl),
16) —SO2— (C3-Ci2alkyl) s podmienkou, že alkylová skupina nemá priamy reťazec,
17) —NH—CO—O—RN_5, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
18) -NH-CO-N (Ci-C3alkyl) 2,
19) -N-CS-N (Ci-C3alkyl) 2,
20) -N(-H alebo Ci-C3alkyl) -CO-R1'1’3, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
21) -NRn_2Rn’3, kde RN 2 a RN’3 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
22) -Rn_4, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
23) -O-CO (Ci-C6alkyl) ,
24) -O-CO-N (Ci-C3alkyl) 2,
25) -O-CS-N (Cj-C3alkyl) 2,
26) -O-(Ci-C6alkyl) ,
27) -O-(C2-C5alkyl)-COOH,
28) -S-(Ci-C6alkyl), a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Okrem toho sa zverejňuje chránená zlúčenina vzorca III
CHRÁNIACA
O n í .
SKUPINA -HN C X · j/
R . R (III)
Ä1 kde R1, R2 a R3 majú význam uvedený vyššie;
kde X1 je -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -O-mesylát, -O-nosylát;
kde chrániaca skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichlóracetyl, dichlóracetyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, difluóracetyl, fluóracetyl, 4-fenyl-benzyloxykarbonyl, 2-metylbenzyloxykarbonyl, 4-etoxy-benzyloxykarbonyl, 4-fluórbenzyloxykarbonyl, 4-chlór-benzyloxykarbonyl, 3-chlórbenzyloxykarbonyl, 2-chlórbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlórbenzyloxykarbonyl, 4-brómbenzyloxykarbonyl, 3-brómbenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl)izopropoxykarbonyl, 1,1-difenylet-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenylprop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl,
2-(p-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopenta.nyloxykarbonyl,
1-metylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl,
1-metylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-metylcyklohexanyloxykarbonyl, 2 -(4-toluylsulfonyl)etoxykarbonyl, 2-(metylsulfonyl)etoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfino)etoxykarbonyl, fluorenyl36 metoxykarbonyl, 2-(trimetylsilyl)etoxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 1-(trimetylsilylmetyl) prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzizoxalylmetoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, 2-etinyl-2-propoxykarbony1, cyklopropylmetoxykarbonyl, 4 -(decyloxyl) benzyloxykarbonyl, izobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetylkarbonát, -CH-CH=CH2 a fenvl-C(=N-)-H.
Ďalej sa zverejňuje alkohol vzorca IV
OH
CHRÁNIACA SKUPINA,—HN C k ť kde R1, R2, R3, X1 a chrániaca skupina majú význam uvedený
Okrem toho sa zverejňuje epoxid vzorca V
CHRÁNIACA SKUPINA
(V)
kde R2, R3 a chrániaca skupina majú význam uvedený vyššie a kde R1 je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F,
kde
R1 h&teroaryl má význarn uvedený vyššie, a
-(CHý^-?™0^3, kde Rl-heterocyklus má význam uvedený vyššie.
Ďalej sa zverejňuje chránený alkohol vzorca
VII
OH
CHRÁNIACA
SKUPINA HN ČH NH . c< \R‘ k
kde R2, R3, Rc a chrániaca skupina majú význam uvedený vyššie, a kde R1 je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F,
- (CH2) ni-R1_heteroaryl, kde R1-heter°arľ1 má význam uvedený vyššie a
-(CH2)nl-R1-heterOCykluS, kde Rl-heterocyklus má význam uvedený vyššie a jeho chemicky prijateľné soli.
Zverejňuje sa taktiež amin vzorca VIII
(VIII) kde R2, R3 a Rc majú význam uvedený vyššie a kde R1 je: -CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F,
- (CH;) ni-R1_heteroaryl, kde R1 ~heteroaryl ma význam uvedený vyššie, a
- (CH2)nl-R1-heter°CyklUS, kde R^eterocyklus má význam uvedený vyššie, a jeho chemicky prijateľné soli.
Zverejňuje sa chránený ketón vzorca XI
CHRÁNIACA
O
SKUPINA —H. N
c
R (XI) kde R2, R3, Rc a chrániaca skupina majú význam uvedený vyššie, a kde R1 je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F, ~ (CH2) ni_R1_heteroary1/ kde R1-heteroary1 má význam uvedený vyššie, a
- (CH2)ni-R1_heterocyklus, kde Ri-heterccykiU3 má význam uvedený vyššie.
Zverejňuje sa aj chránený azid vzorca XII
OH
CHRÁNIACA SKUPINA —
HN
(XII)
kde R2, R3 a chrániaca skupina majú význam uvedený vyššie, a kde R1 je:
-CH2~fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F, _ (CH2) nl-R1”heteroaryl, kde R1~heteroaryl má význam uvedený vyššie,
- (CEX nl-R1_heteiľOCYklGS, kde Ri-heterocyklus má význam uvedený vyššie.
Ďalej sa zverejňuje chránený amín vzorca XIII
OH
CHRÁNIACA SKUPINA —
(XIII)
i/ \ 3
R R kde R2, R3 a chrániaca skupina majú význam uvedený vyššie a kde R1 je:
-CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F, ~ (CH2) ni~R1_heteroary1/ kde R1'heteroary1 význam uvedený vyššie, a
- (CH2)nl-R1’heterocyklus, kde Ri-^terocykius má význam uvedený vyššie.
Okrem toho sa zverejňuje chránený azid vzorca XIV
(XIV) kde R1, R2, R3 a chrániaca skupina majú význam uvedený vyššie pre substituovaný amin X.
Ďalej sa zverejňuje azid vzorca XV
OH
(XV) kde R1, R2, RJ a Rn majú význam uvedený vyššie pre substituovaný amín X.
Zverejňuje sa taktiež voľný amin vzorca XVi
OH
2/ \ e>
(XVI) kde R2, R3 a Rn majú význam uvedený vyššie a kde R1 je:
A) -CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F,
B) - (CH2) ni-R1_heteroaryl, kde má význam uvedený vyššie a
C) - (CH2)nl-R1_heter°CykluS, kde Rl-^eterocyklus má význam uvedený vyššie.
Zverejňuje sa spôsob liečby alebo prevencie choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho Alzneimerovu chorobu, napomáhania prevencii alebo oneskoreniu vypuknutia Alzheimerovej choroby, liečby pacientov s miernym kognitivnym zhoršením (MCI) a prevencie alebo oneskorenia vypuknutia Alzheimerovej choroby u pacientov s postupom od MCI k Alzheimerovej chorobe, liečby Downovej choroby, liečby ľudí s hereditárnou cerebrálnou hemorágiou s amyloidózou holandského typu, liečby cerebrálnej amyloidnej angiopatie a prevencie jej potenciálnych následkov, t.j. jedinej a recidivujúcej lobárnej hemorágie, liečby iných degeneratívnych demencií, vrátane demencií zmiešaného vaskulárneho a degeneratívneho pôvodu, demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou, demencie spojenej s progresívnou supranukleárnou paralýzou, demencie spojenej s kortikálnou bazálnou degeneráciou alebo typu Alzheimerovej choroby s difúznymi Lewyho telieskami a v prípade potreby takej liečby, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho substituovaný amin vzorca X
OH
Ŕ1
C ./v R. R (X) kde R1, R2, R3 Rc a RN majú význam uvedený vyššie pre substituovaný amin X, a jeho farmaceutický prijateľnej soli a substituovaného amínu s RN cyklizovaným vzorca X'
(X' ) kde R1, R2, R3,
Rc a kruh A majú význam uvedený vyššie pre amín
X', a jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Zverejňujú sa taktiež spôsoby inhibicie aktivity β-sekretázy, inhibicie štiepenia amyloidného prekurzorového proteínu (APP) v reakčnej zmesi v mieste medzi Met596 a Asp597, číslované pre APP-695 aminokyselinový izotyp; alebo v príslušnom mieste jeho izotypu alebo mutantu, inhibicie produkcie amyloidného β-peptidu (A beta) v bunke, inhibicie produkcie β-amyloidného plaku u živočícha a spôsob liečby alebo prevencie a choroby charakterizovanej β-amyloidnými depozitmi v mozgu, ktoré zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva substituovaného amínu vzorca X
(X) kde R1, R2, R3, Rc a RN majú význam uvedený vyššie pre substituovaný amin X, a jeho farmaceutický prijateľných solí.
Zverejňuje sa farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje substituovaný amin vzorca X
OH (X)
Ξ4 R kde R1, R2, R3,
Rw
Rc majú význam uvedený vyššie pre substituovaný amin
X, alebo substituovaný amin s cyklizovaným
RJ vzorca X'
C
O
OH kde R' má význam uvedený
A má význam uvedený vyššie, a jeho farmaceutický prijateľné soli a jeden alebo viac farmaceuticky prijateľných inertných nosičov.
Zverejňuje sa použitie substituovaného aminu vzorca X
kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený vyššie pre substituovaný amín (X), alebo substituovaného aminu s cyklizovaným RN vzorca (X’ )
kde R1, R2, R3, Rc a kruh A majú význam uvedený vyššie pre zlúčeninu (X'), a farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na použitie pri liečbe alebo prevencie choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho Alzheimerovu chorobu, pri napomáhaní prevencii alebo oneskoreniu vypuknutia Alzheimerovej choroby, pri liečbe pacientov s miernym kognitívnym zhoršením (MCI) a prevencii alebo oneskorení vypuknutia Alzheimerovej choroby u pacientov s postupom od MC k Alzheimerovej chorobe, pri liečbe Downovej choroby, pri liečbe ľudí s hereditárnou cerebrálnou hemorágiou s amyloidózou holandského typu, pri liečbe cerebrálnej amyloidnej angiopatie a prevencii jej potenciálnych následkov, t.j. jedinej a recidivujúcej lobárnej hemorágie, pri liečbe iných degenerativnych demencií, vrátane demencií zmiešaného vaskulárneho a degenerativneho pôvodu, demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou, demencie spojenej s progresívnou supranukleárnou paralýzou, demencie spojenej s kortikálnou bazálnou degeneráciou alebo typu Alzheimerovej choroby s difúznymi Lewyho telieskami a v prípade potreby takej liečby.
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, kompozície, súpravy a spôsoby inhibície štiepenia amyloidného prekurzorového proteínu (APP) sprostredkovaného β-sekretázou. Konkrétnejšie zlúčeniny, kompozície a spôsoby podľa vynálezu sú účinné na inhibíciu produkcie peptidu A beta a na liečenie alebo prevenciu akejkoľvek humánnej alebo veterinárnej choroby alebo stavu spojeného s patologickou formou peptidu A beta.
Zlúčeniny, kompozície a spôsoby podľa vynálezu sú užitočné na liečbu ľudí s Alzheimerovou chorobou (AD), na napomáhanie prevencii alebo oneskoreniu vypuknutia Alzheimerovej choroby, na liečbu pacientov-s miernym kognitívnym zhoršením (MCI) a prevenciu alebo oneskorenie vypuknutia Alzheimerovej choroby u pacientov, u ktorých by sa inak očakával postup od MCI k AD, na liečbu Downovej choroby, na liečbu ľudí s hereditárnou cerebrálnou hemorágiou s amyloidózou holandského typu, na liečbu cerebrálnej amyloidnej angiopatie a prevenciu jej potenciálnych následkov, ako je napríklad jediná a recidivujúca lobárna hemorágia, na liečbu iných degenerativnych demencií, vrátane demencií zmiešaného vaskulárneho a degenerativneho pôvodu, na liečbu demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou, demencie spojenej s progresívnou supranukleárnou paralýzou, demencie spojenej s kortikálnou bazálnou degeneráciou alebo typu Alzheimerovej choroby s difúznymi Lewyho telieskami.
Zlúčeniny podľa vynálezu prejavujú inhibičnú aktivitu voči β-sekretáze. Inhibičné aktivity zlúčenín podľa vynálezu sa ľahko demonštrujú, napríklad použitím jednej alebo viacerých skúšok tu opísaných alebo známych v odbore.
Nasleduje podrobný opis vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú substituované amíny vzorca X, ktoré sú užitočné na liečbu a prevenciu Alzheimerovej choroby. Substituované amíny vzorca X účinné proti Alzheimerovej chorobe sa vyrábajú spôsobmi, ktoré sú odborníkom v odbore dobre známe, z východiskových zlúčenín známych odborníkom v odbore. Chemický postup je odborníkom v odbore dobre známy. Najvšeobecnejší spôsob prípravy substituovaných amínov vzorca X podľa predloženého vynálezu je uvedený v schéme A. Chemický proces je neprerušovaný a súhrnne zahŕňa stupne N-chránenia východiskovej aminokyseliny (I) za účelom vzniku príslušnej chránenej aminokyseliny (II), reakciu chránenej aminokyseliny (II) s diazometánom nasledovanú spracovaním za účelom pridania atómu uhlíka za vzniku príslušnej chránenej zlúčeniny (III), redukciu chránenej zlúčeniny (III) na príslušný alkohol (IV), vytvorenie príslušného epoxidu (V), otvorenie epoxidu (V) C-koncovým amínom RC-NH2 (VI) za vzniku príslušného chráneného alkoholu (VII), ktorý má potom odstránenú skupinu chrániacu dusík za vzniku príslušného amínu (VIII), ktorý potom reaguje s amidotvorným činidlom vzorca (RN_1—XN) 2O alebo ΚΝ'Λ-ΧΝ-Χ2 alebo Rn'1-Xn-OH (IX) za vzniku substituovaného amínu (X), účinného proti Alzheimerovej chorobe. Odborníkom v odbore bude zrejmé, že sa jedná o dobre známe reakcie v organickej chémii. Chemik, ktorý pozná chemickú štruktúru biologicky aktívneho substituovaného amínového konečného produktu (X) podľa vynálezu, by bol schopný pripraviť ho známymi spôsobmi zo známych východiskových látok bez akejkoľvek ďalšej informácie. Ďalšie vysvetlenie preto nie je potrebné, ale považuje sa za užitočné pre odborníkov v odbore, ktorí chcú pripravovať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Hlavným reťazcom zlúčeniny podľa predloženého vynálezu je hydroxyetylamínová zložka -NH-CH(R)-CH(GH)-. Môže sa ľahko pripraviť spôsobmi zverejnenými v literatúre a známymi odborníkom v tomto odbore. Napríklad J. Med. Chem., 36,288-291 (1992), Tetrahedron Letters, 28,5569-5572 (1987), J. Med. Chem., 38, 581-584 (1994) a Tetrahedron Letters, 38,619-620 (1997) zverejňujú spôsoby prípravy zlúčenín hydroxyetylamínového typu.
Schéma A znázorňuje všeobecný spôsob použitý v predloženom vynález.® na prípravu vhodne substituovaných amínov vzorca (X) . Substituované amíny vzorca (X) podľa predloženého vynálezu účinné proti Alzheimerovej chorobe sa pripravujú z príslušnej aminokyseliny (I). Aminokyseliny (I) sú dobre známe odborníkom v tomto odbore alebo sa môžu ľahko pripraviť zo známych zlúčenín spôsobmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Substituované amíny (X) podľa predloženého vynálezu majú aspoň dve enántiomérne centrá, ktoré poskytujú štyri enantioméry. Prvé z týchto enántiomérnych centier pochádza z aminokyselinového východiskového materiálu (I). Je prednostné skôr komerčne získať alebo vyrobiť požadovaný enantiomér (S) ako vyrobiť enántiomérne nečistú zmes a potom oddeľovať požadovaný enantiomér (S). Je prednostné začínať spôsob s enántiomérne čistou (S)-aminokyselinou (I) s rovnakou konfiguráciou ako substituovaný aminový (X) produkt.
Pre aminokyseliny (I) R' znamená:
I) Ci-Cgalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituenrmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
Ci-C3-alkyl, Ci-C^alkyl (poprípade substituovaný C:-C;.a 1 kylom a
Ci~C3alkoxy) , -F, -ci, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C
alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1 3 a R1-b sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
-OC=ONR1_aR1_b, kde Rl-a a R1_b majú význam uvedený vyššie
II) -CH2-S (O) o-2-(Ci-Cealkyl) ,
III) -CH2-CH2-S (O) 0-2- (Ci-C6alkyl) ,
IV) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1'3 a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
V) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1'3 a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl, (VI) - (CH2) ni- (R1-aryl) kde n3 je nula alebo jedna a kde Ri-aryi je fenyiz 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftayl, tetralinyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi z nasledujúcich substituentov na arylovom kruhu:
A) Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1_aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy,
B) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3-alkoxy, -NR1”aR1_b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo C].-C6alkyl,
C) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH,
-SH, -C=N, -CF3, Ci-Caalkoxy, -NR1^aR1“b, kde Rľ~a a R1'b sú -H alebo Cý-Cgalkyl,
D) -F, Cl, -Br a -I,
F) Ci-Cgalkoxy poprípade substituovaný jedným., dvoma alebo tromi -F,
G) -NRn'2Rn-3, kde RN~2 a RN~“ majú význam uvedený nižšie,
H) -OH,
I) ~CsN,
J) C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C2-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde Ri_a a R1_b sú -H alebo Cx-Cealkyl,
K) -CO- (C1-C4alkyl) ,
L) -SO2-NR1'aR1'b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
M) -CO-NR1_aR1 b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
N) -S02-(Ci-C4alkyl) , (VII) - (CH2) „i-(R1_heteroaryl) z kde n3 má význam uvedený vyššie a kde R1_heteroary1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzotienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, izoindolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, benzoturanyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, izotiazolyl, naftyridinyl, cinolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, izochrorr.anyl, chromanyl, tetrahydroizochinolinyl, izoindolinyl, izobenzotecrahydrofuranyl, izobenzotetrahydrotienyl, izobenzotienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, oenzotetrahydrotienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazznyl, fenotiazinyl, pteridinyl, benzotiazolyl, imidazopyridinyl, imidazotiazolyl, dihydrobenzizoxazinyl, benzizoxazir.yl, benzoxazinyl, dihydrobenzizotiazinyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, kumarinyl, izokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroizochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroizokumarinyl, izoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, izochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-Ň-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, izoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, tiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzotiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, tiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzotiopyranyl-S-oxid, benzotiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina je naviazaná k -(CH2)niprostrednictvom ktoréhokoľvek kruhového atómu pôvodnej skupiny RN-heteroaryi substituovanej vodíkom, takže nová väzba so skupinou Ri-heteroaryi nahrádza atóm vodíka a jeho väzbu, pričom heteroaryl je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
1) Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho CjL-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1_aR1_b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1-aR1~b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-Cg-alkyl,
3) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1“aR1_b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-C3alkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,
6) Ci-Cgalkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
7) -NRn_z?.:'~3, kde RN'2 a Rb~J majú význam uvedený nižšie,
8) -OH,
9) -CsN,
10) C3-C-cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, C!-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R*3 a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
11) -CO- (Ci-C^alkyl),
12) -SO2~NR1_3R1_b, kde R1-3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
13) -CO-NR1'aR1_b, kde R1’3 a R1-b majú význam uvedený vyššie,
14) -SO2-(C3—C4a1kyl) s podmienkou, že keď n3 je nula, Ri-heteroaryi nye je nav3_azaný na uhlí kovom reťazci pomocou dusíka, (VIII) (CH2) n3-(R1’heterocyklU3) , kde n4 má význam uvedený vyššie a R1 heter-::yklus je zvolený zo súboru zahŕňajúceho: morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl-S-oxid, tiomorfolinyl-S,S-dioxid, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrof urar.yl, tetrahydrotienyl, homopiperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorfolinyl, homotiomorfolinyl-S , S-dioxid a oxazclidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dzhydropyranyl, tetrahydrotienyl-S-oxid, tetrahydrotienyl-S,S-dioxid, homotiomorfolinyl-S-oxid, kde skupina R1_heterocyklus je naviazaná prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu pôvodnej skupiny R1~neterocyKlus substituovanej vodíkom, takže nová väzba so skupinou Ri-heterocykius nahr^dza atóm vodíka a jeho väzbu, pričom heterocyklus je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
I) Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1”aR1_b, kde R1 3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy,
2) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Οχ-06-alkyl,
3) C2-Cgalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami·, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1-aR1-b, kde R1'3 a R1 13 sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
4) -F, Cl, -Br a -I,.
5) Ci-Cgalkoxy,
6) Ci-Cgalkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
7) -NRn_2Rn“3, kde RN 2 a RN-3 majú význam uvedený nižšie,
8) -OH,
9) -C=N,
10) C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1'b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Cy-Cgalkyl,
II) -CO- (Ci-Caalkyl),
12) -SO2-NR1 aR1_b, kde R1_a a R1^ majú význam uvedený vyššie,
13) -CO-NR1_aR1“b, kde R1_a a R1'13 majú význam uvedený vyššie,
14) -S02-(Ci-Cíalkyl) ,
15) =0, s podmienkou, že keď ni je nula, pý~heter°mAius je naviazaný na uhlíkovom reťazci prostredníctvom dusíka. Je prednostné, keď R1 je - (CH2) o-i_ (R1_aryl) alebo -(CH2)ni_ (pP-heteroaryl) _ VÍaC prednostnb je, keď R1 je - (CH2 ) ~ ( R1_aryl ) alebo - (CH2) - (R±_heteroaryl) . Ďalej je prednostné, keď R1 je - (CH2) - (Rx~aryl) , kde R1_aryl je fenyl. Ešte viac prednostné je, keď R1 je - (CH2) - (R1_aryl) , kde R1-31^1 je fenyl substituovaný dvoma -F. Okrem toho je prednostné, keď substitúcia -F je 3,5-difluórbenzyl.
Keď R1 je Rl-^teroaryl alebo Rl-heteroCykluS, vazba od skupiny Rl-heteroarvl alebo Rl-heterOcyklUS skupine _(CH2)nl- môže byť od akéhokoľvek kruhového atómu, ktorý má voľnú väzbu za predpokladu, že taká väzba nemá za následok vznik formy s nábojom alebo nestálu väzbu. To znamená, že skupina R1’heteroary1 alebo R1“heterocyklus sa viaže k ~(CH2)ni- akýmkoľvek kruhovým atómom pôvodnej skupiny R1_heteroarY1 alebo R1“heterocyklus, ktorá bola substituovaná vodíkom, takže nová väzba so skupinou Rl-heteroaryl ayebo Rl-heterocyklus nabrddza atÓm Vodíka a jeho Väzbu.
Prvým stupňom spôsobu je chránenie voľnej aminoskupiny (S)-aminokyseliny (I) skupinou chrániacou aminoskupinu za vzniku (S)-chránenéj aminokyseliny (II) pomocou spôsobov dobre známych odborníkom v odbore. Skupiny chrániace aminoskupinu sú dobre známe odborníkom v odbore, viď napríklad Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley and sons, New York, N. Y., 1981, Chapter 7; Protecting Groups in Organic
Chemistry, Plénum Press, New York, N. Y., 1973, Chapter 2.
Funkciou skupiny chrániacej aminoskupinu je chrániť voľné funkčné aminoskupiny (~NH2) v priebehu následných reakcií na (S)-aminokyseline (I), ktoré by neprebiehali dobre, pretože aminoskupina by reagovala a funkcionalizovala sa spôsobom, ktorý by odporoval požiadavke, aby bola voľná pre následné reakcie alebo pretože by voľná aminoskupina rušivo pôsobila v reakcii. Keď chrániaca skupina aminoskupiny už nie je potrebná, odstraňuje sa spôsobmi, ktoré sú odborníkom v odbore dobre známe. Chrániaca skupina aminoskupiny musí byť samozrejme ľahko odstrániteľná, ako je odborníkom v odbore dobre známe, spôsobmi odborníkom v odbore dobre známymi. Vhodná chrániaca skupina aminoskupiny je zvolená zo súboru zahŕňajúceho terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichlóracetyl, dichlóracetyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, difluóracetyl, fluóracetyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, oxykarbonyl,
2- metylbenzyloxykarbonyl,
4-fluórbenzyloxykarbonyl,
3- chlórbenzyloxykarbonyl,
2,4-dichlórbenzyloxykarbonyl,
4-etoxybenzyl4-chlórbenzyl2-chlórbenzyloxy4-brombenzyloxyoxykarbonyl, karbonyl, karbonyl, 3-brombenzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl,
4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl)-izopropoxykarbonyl,
1, 1-difenylet-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenyl-prop-l-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl, 2-(p-toluyl)prop-2
-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-metylcyklopen tanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-metylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-metylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)etoxykarbonyl, 2-(metylsulfonyl)etoxykarbonyl,
2-(trifenylfosfino)etoxykarbonyl, fluorenylmetoxykarbonyl, 2-(trimetylsilyl)etoxykarbonyl, alyloxykarbonyl, l-(trimetylsilylmetyl)prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzizoxalylmetoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, 2-etinyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmetoxykarbonyl, 4-(decyloxyl)benzyloxykarbonyl, izobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetylkarbonát, -CH-CH=CH2 a fenyl-C(=N-)-H. Je prednostné, keď chrániacou skupinou je terc-butoxykarbonyl (BOC) a benzyloxykarbonyl (CBZ), viac prednostné je, keď chrániacou skupinou je terc-butoxykarbonyl. Odborníkom v odbore budú zrejmé prednostné spôsoby zavádzania chrániacej skupiny terc-butoxykarbonyl alebo benzyloxykarbonyl a môžu sa okrem toho informovať v práci T. W. Green and P. G. M. duts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991.
(S)-Chránená aminokyselina (II) sa premieňa na príslušnú (S)-chránenú zlúčeninu (III) dvoma odlišnými spôsobmi v závislosti od povahy R2 a R3.
R2 a R3 sú nezávisle zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
I) -H,
II) Ci~C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1_a a P?~b majú význam uvedený vyššie,
III) - (CH2) ο-4-R2’1, kde R2’1 je R1-aryl alebo ^-^«roaryí^ kde Ri-aryi a Ri-heteroaryi majd význam uvedený vyššie;
IV) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
V) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami,
VI) - (CH2) o-4“C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1_a a R1<b sú -H alebo Ci-Cgalkyl, a kde R^ a R3 dohromady s atómom uhlíka, na ktorom sú naviazané, tvoria karbocyklus s tromi, štyrmi, piatimi, šiestimi alebo siedmimi atómami uhlíka, poprípade kde jeden atóm uhlíka je nahradený heteroatómom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, -S02-, -NRn“2-, kde RN~2 má význam uvedený nižšie. Je prednostné, keď R2 a aj R3 je -H. Ak R2 a R3 nie sú rovnaké, v molekule je pridané ďalšie enantiomérne centrum. Ak sa požaduje, aby R2 a aj R3 znamenal -H, potom (S)-chránená aminokyselina II reaguje s diazometánom, ako je odborníkom v odbore dobre známe, a potom sa uskutočňuje reakcia so zlúčeninou vzorca H-X1 za vzniku (S)-chránenéj zlúčeniny III. X1 zahŕňa -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -O-mesylát, -O-nosylát. Je prednostné, keď -X1 je -Br alebo -Cl. Vhodné reakčné podmienky zahŕňajú priebeh reakcie v inertných rozpúšťadlách bez obmedzenia, ako je éter, tetrahydrofurán a podobne. Reakcie od (S)-chránenej aminokyseliny (II) k (S)chránenej zlúčenine (III) sa uskutočňujú 10 minút až 1 deň a pri teplotách od -78 °C do 20 až 25 °C. Je prednostné uskutočňovať reakcie 1 až 4 hodiny a pri teplotách -30 °C až -10 °C. Tento spôsob doplňuje jednu metylénovú skupinu.
Alternatívne sa (S)-chránené zlúčeniny vzorca (III) môžu pripraviť najskôr konverziou (S)-chránenej aminokyseliny (II) na príslušný metylester alebo etylester spôsobmi dobre zavedenými v odbore a potom reakciou s činidlom vzorca Xx-C(R2) (R3)-X1 a silnou zásadou kovu. Zásada slúži na ovplyvnenie výmeny halogénu za kov, pričom vymieňajúci -X1 je halogén zvolený zo súboru zahŕňajúceho chlór, bróm a jód. Nukleofilná adícia k esterovému derivátu poskytne priamo (S)chránenú zlúčeninu (III). Vhodné zásady zahŕňajú bez obmedzenia alkyllitne zlúčeniny, ako napríklad . sek-butyllítium, n-butyllítium a terc-butyllítium. Reakcie sa prednostne uskutočňujú pri nízkej teplote, napríklad pri -78 °C. Vhodné reakčné podmienky zahŕňajú priebeh reakcie v inertných rozpúšťadlách, ako je bez obmedzenia éter, tetrahydrofurán a podobne. Keď je R2 a aj R3 vodík, potom príklady X1-C(R2) (R3)-X1 zahŕňajú dibrómmetán, dijódmetán, chlórjódmetán, brómjódmetán a brómchlórmetán. Odborníkom v odbore sú známe prednostné podmienky potrebné na uskutočnenie tejto reakcie. Ďalej ak R2 a/alebo R3 neznamená -H, potom adíciou -C(R2) (R3)-X1 k esterom (S)-chránenéj aminokyseliny (II) za vzniku (S)-chránenej zlúčeniny (III) sa do produktu zavedie prídavné chirálne centrum pod podmienkou, že R2 a R3 nie sú rovnaké.
(S)-Chránená zlúčenina (III) sa potom redukuje prostriedkami na redukciu ketónu na príslušný sekundárny alkohol, ktoré sú odborníkom v odbore známe, za vzniku príslušného alkoholu (IV). Prostriedky a reakčné podmienky na redukciu (S)-chránenéj zlúčeniny (III) na príslušný alkohol (IV) zahŕňajú, napríklad tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan lítny, borán, diizobutylalumíniumhydrid a hydrid hlinito-litny. Prednostným redukčným činidlom je tetrahydroboritan sodný. Redukcia sa uskutočňuje 1 hodinu až 3 dni pri teplotách od -78 °C do zvýšenej teploty až do teploty refluxu použitého rozpúšťadla. Je prednostné uskutočňovať redukciu pri -78 °C až 0 °C. Ak sa používa borán, môže sa použiť ako komplex, napríklad borán-metylsulfidový komplex, borán-piperidínový komplex alebo borán-tetrahydrofuránový komplex. Prednostné kombinácie redukčných prostriedkov a potrebné reakčné podmienky sú známe odborníkom v odbore, viď napríklad Larock, R. C. in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989. Redukcia (S)-chránenéj zlúčeniny (III) na príslušný alkohol (IV) poskytuje druhé chirálne centrum (tretie chirálne centrum, ak R a R nie sú rovnaké). Redukcia (S)-chránenéj zlúčeniny (III) poskytuje zmes enantiomérov pri druhom centre, (S,R/S)-alkohol (IV). Táto enantiomérna zmes sa potom delí spôsobmi známymi odborníkom v odbore, ako je napríklad selektívna rekryštalizácia pri nízkej teplote alebo chromatografická separácia, napríklad prostredníctvom HPLC, použitím komerčne dostupných chirálnych kolón. Enantiomér, ktorý sa používa vo zvyšnej časti spôsobu podlá schémy A, je (S,S)-alkohol (IV), pretože tento enantiomér bude poskytovať požadovaný (S,R)~ substituovaný amin (X) biologický účinný proti Alzheimerovej chorobe.
(S,S)-Alkohol (IV) sa premieňa na príslušný epoxid (V) postupom známym odborníkom v tomto odbore. Stereochémia (S)(IV) centra sa zachováva pri tvorbe epoxidu (V). Prednostná je reakcia so zásadou, ako je bez obmedzenia napríklad hydroxidový ion vytvorený z hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu litného a podobne. Reakčné podmienky zahŕňajú použitie Ci~C6-alkoholového rozpúšťadla, pričom etanol je prednostný. Môže sa taktiež použiť bežné korozpúšťadlo, ako je napríklad etylacetát.
Reakcie sa uskutočňujú pri teplotách od -45 °C do teploty refluxu použitého alkoholu; prednostné teploty sú v rozpätí od -20 °C do 20 až 25 °C.
Epoxid (V) je potom reaguje s vhodne substituovaným Ckoncovým amínom RC-NH2 (VI) spôsobom známym odborníkom v tomto odbore, ktorý otvára epoxid za vzniku požadovaného príslušného enantiomérne čistého (S,R)-chráneného alkoholu (VII). Substituované C-koncové amíny RC-NH2 (VI) podlá vynálezu sú komerčne dostupné alebo sú známe odborníkom v tomto odbore a môžu sa ľahko pripraviť zo známych zlúčenín. Rc zahŕňa:
I) -Ci-Cio alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1_aR1_b, kde R1_a a R1-b majú význam uvedený vyššie, -OC=ONR1_aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie, -S (=0) o-žR1’3, kde R1_a má význam uvedený vyššie, -NR1_aC=ONR1 aR1-b, kde R1-a a R1_b majú význam uvedený vyššie, -C=ONR1‘aR1-b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie, a -S (=0) 2NR1’aR1_b, kde R1_a a R1’0 majú význam uvedený vyššie,
II) - (CH2) o-3~ (C3-C8) cykloalkyl, kde cykloalkyl môže byť poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl,
-CO-OH, -CO-O- (Ci-C4alkyl) , -NR^aR1_b, kde R1^3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
III j - (CRc'xRc_Y) 0_4-Rc_aryl) , kde Rc_x a Rc y sú
-H,
Ci-C4alkyl poprípade substituovaný jedným alebo dvoma -OH,
C1-C4alkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
- (CH2) o-4~C3-C7cykloalkyl,
C2-Csalkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby,
C2-C6alkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby, fenyl, a kde Rc_x a Rc_y spolu s atómom uhlíka, na ktorom sú naviazané tvoria karbocyklus s tromi, štyrmi, piatimi, šiestimi alebo siedmimi atómami uhlíka, poprípade, kde jeden atóm uhlíka je nahradený heteroatómom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, -S02-, -NRn“2- a Rc~aryl význam ako RN-aryi uvedený vyššie;
IV) - (CRC'XRC'y)0-4-RC'heterOaryl, kde RC-heteroaryl má význam a ko RN-heteroaryi Vy2§ie a rc_x a rc~y majú význam uvedený vyššie,
V) - (CRc'xRc_y) o-4-Rc-aryl-Rc_aryl, kde Rc’aryl, Rc~x a Rc’y majú nC-hetercaryl
K / RC-aryl kde pý-^teroaryl, RC^ význam uvedený vyššie,
VI) - (CRc_xRc'y) 0-4-Rc’aryl-Rc'heteroaryl, kde Rc~aryl, r™^*^ rc-x a Rc_y majú význam uvedený vyššie,
VII) - (CRc~xRc_y) 0-4-RC~heteroaryl-RC’aryl, kde Rc~x a Rc_y majú význam uvedený vyššie,
VII 1) - (CRC'XRC~y) 0_rR=-hVerOaryl_RC-heteraary1( a Rc~y majú význam uvedený vyššie,
IX) - (CRC_XRC^y) 0_4_Rc-^yl_RC-heteroCykluS, majú význam uvedený vyššie a Rc_heterocyKlus má význam ako RN-heterocyklus vyššie, jq — ( CRC-XRC_y) o _Rc-heteroaryl_RC-heterocyklus ROheterocyklUS, RC-x a RC-y význam uvedený
XI) - (CRc'xR2_y) 0-4-Rc_heterocyklus-Rc’aryl, kde Rc_x a Rc_y majú význam uvedený vyššie,
XII) - (CRC'X-RC’y) Q^-RC-heterocyklus.RC-heteroaryl, kde RC-heterocyklus, Rc-heteroaryi, Rc-x a Rc-y maj^ význam uvedený vyššie,
Xjjj) — (CRC_XRC_y) q Rc_heterocyJ:-1-US_RC-heterocyklus kdg RC-heterocyklus
Rc x a Rc-y majú význam uvedený vyššie,
XIV) -(CRC’XRC'y)o-4-RC’heterOCyklUS, kde RC-heterocyklUs má význam ako Ri-heterocykius Vy§šj_e a rc_x a Rc-y maj£ význam uvedený vyššie,
XV) - [C (Rc_1) (Rc~2) ] 1-3-CO-N-(Rc-3) 2, kde Rc_1 a Rc’2 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho :
A) -H,
B) -Ci-C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1’aR1_b, kde R1-a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
C) C2-Csalkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1_aR1'b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
D) C2-Cgalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Csalkyl, -F,
-Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1_aR1'b, kde R1_a a R1’0 majú význam uvedený vyššie,
E) -(CH^i-z-StOJo^HCi-Cgalkyl) ,
F) - (CH2) 0-4-C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN,
-CF3, Cý-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NR1’aR1_b, kde R1“3 a R1’3 majú význam uvedený vyššie,
G) - (Ci-C4alkyl)-Rc/_aryl, kde Rc'~aryl má význam uvedený vyššie na R1“1771,
H) -(C1-C4alkyl) -RC-heterOaryl, kde RC-heteroaryl význam uvedený vyššie,
I) -(C1-C4alkyl)-Rc’heterocyklus, kde Rc-heteroCykiuS má význam uvedený vyššie,
J) __RC-heteroaryl, RC-heteroaryl md význam uvedený Vyššie,
K) -RC-heterocyklus Rde RC-heterocyklUS má význam uvedený Vyššie,
M) - (CH2) i-4-Rc’4- (CH2) o-4-Rc'_aryl, kde Rc~4 je -0-, -S- alebo -NRC“5-, kde Rc*5 je C!-C6alkyl a kde Rc’~aryl rná význam uvedený vyššie,
N) - (CH2) i_4“Rc_4— (CH2) 0-4-Rc'heteroaryl, kde Rc'4 a Rc-heteroaryi máji význam uvedený vyššie,
O) -Rc'“aryl, kde Rc'~aryl má význam uvedený vyššie, a kde Rc~3 je rovnaký alebo odlišný a znamená:
A) -H,
B) -Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C^Cgalkoxy, -O-fenyl, -NR1’aR1 b, kde R1 3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
C) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cy-Csalkyl, -F,
-Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1’aR1_b, kde R1-3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
D) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentini zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cy-C^lky!, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cy-Csalkoxy, -O-fenyl, kde R1^3 a R^b majú význam uvedený vyššie,
E) - (CH2) o-4~C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1_aR1_b, kde R1_a a
R1_b majú význam uvedený vyššie,
F) -Rc'’aryl, kde Rc'aryl má význam uvedený vyššie,
G) _Rc_heteroary1/ ]<de Rc-heteroary1 ma význam uvedený vyššie,
H) _ RC-heterocyklus, Rde RC-heterocyklUS má význam uvedený vyššie,
I) - (Ci-C4alkyl) -Rc'aryl, kde Rc''aryl má význam uvedený vyššie,
J) - (Ci-C4alkyl)-Rc-heteroaryl, kde Rc-heteroaryi má význam uvedený vyššie,
K) -(C1-C4alkyl)-Rc’heterocykl,JS, kde Rc-heteroCykius má význam uvedený vyššie,
XVI) -CH (Rc_aryl) 2, kde Rc_aryl je rovnaký alebo odlišný a má význam uvedený vyššie,
XVII) -CH (Rc_heteroaryl) 2, kde R c_heteroary1 je rovnaký alebo odlišný a má význam uvedený vyššie,
XVIII) -CH ( RC'aryl) ( RC-heteroaryl j , kde RC_aryl a RC-heteroaryl majú význam uvedený vyššie,
XIX) cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondezovaný k Rc’aryl alebo Rc-^teroaryi alebo Rc-heterOCykiusRde RC-aryl a]_ebo Rc-heteroaryl alefco RC-heterocyklus majQ význam Uvedený vyššie, kde jeden atóm uhlíka cyklopentylu, cyklohexylu alebo cykloheptylu je poprípade nahradený NH, NRN_5, 0, S(=0)o-2 a kde cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl môže byť poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Cx-Cgalkoxy, =0, -NR1'aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
XX) C2~Cioalkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F,
-Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, CL-Csalkoxy, -O-fenyl, -NR*’cFTd, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
XXI) C2-Ci0alkinyl obsahujúci jednu alebo poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo substituentmi zvolenými
-Cl, -Br, -I,
-NR1_aR1 b
-OH, -SH,
R1_a a R1_b uvedený majú význam uvedený vyššie,
- (CH2) o-i~CHRc_b- (CH2) 0-i-RC_aryl, kde Rc_aryl má význam vyššie a Rc~6 je - (CH2) D_6-0H,
- (CH2) 0-i-CHRc’6- (CH2) 0-i-RC_hetercarylz kde R=-hete'oaryl a R c-6
C-6 má význam uvedený vyššie,
XXIII) -CH (-Rc_aryl alebo Rc heteroaryl)-C0-0 (Ci-C4alkyl) , kde
RC-aryl θ RC-hete roaryl majb význam uvedený vyššie,
XXIV) -CH(-CH2-OH)-CH(-0H)-fenyl-NO2,
XXV) (Ci-C6alkyl) -0- (Ci-C6alkyl) -OH,
XXVII) -CH2-NH-CH2-CH (-O-CH2-CH3) 2,
XXVIII) -H,
XXIX) - (CH2) 0-6-C (=NR1_a) (NR1’aR1_b) , kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie.
Je prednostné, keď Rc je:
Ci-Cgalkyl,
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
(CRc~xRc_y) nC-aryl 0-4K Λ
(CRc-xRc-y) T->C-heteroaryl 0-4~ K ,
(CRc-xRc_Y) DC-heterocyklus 0-4“ K r
-cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh kondenzovaný s RC’aryl alebo R<>heteroaryl alebo RC-heterOcyklUS.
Je viac prednostné, keď Rc je:
- (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
- (CRc~xRc_y) 0-4-Rc~aryl,
- (CRc~xRc”y) o_4-Rc_heteroaryl,
- (CRC'XRC^'j 0_4 - RC-heterocyklus ,
-cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k RC_aryl alebo Rc'heteroaryl alebo RC-heterOcykluS .
Ešte viac prednostné je, keď Rc je:
- (CRc_xRc~y) o-4-RC_aryl,
nC-heteroaryl
O-4-K
-cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k RC'aryl alebo RO^eroaryl alebo ^-heterocyklus _
Ešte viac prednostné je, keď Rc je zvolený zo súboru
0-4—Rc aryl, kde Rc aryl je fenyl, nC-heteroaryl
O-4E ,
-cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k RC’aryl alebo RC’^teroaryl alebQ RC-heterocykluS. Ďalej, keď Rc je fenyl, je prednostné, keď je substituovaný v polohe 3 alebo v polohách 3,5.
Vhodné reakčné podmienky na otvorenie epoxidu (V) zahŕňajú uskutočnenie reakcie v širokom rozsahu bežných a inertných rozpúšťadiel. Ci-Cgalkoholové rozpúšťadlá sú prednostné a najviac prednostný je izopropylalkohol. Reakcie sa môžu uskutočňovať pri teplotách v rozpätí od 20 až 25 °C do teploty refluxu použitého alkoholu. Prednostné teplotné rozpätie na uskutočnenie reakcie je od 50 °C do teploty refluxu použitého alkoholu. Keď substituovaným C-koncovým aminom (VI) je 1-amino-3,5-cis-dimetylcyklohexyldikarboxylát, je prednostne pripravený nasledujúcim spôsobom. K dimetyl-5-aminoizoftalátu v kyseline octovej a metanole sa pridá ródium v alumíne vo vysokotlakovej fľaši. Fľaša sa náplni vodíkom na približne 380 kPa a pretrepáva jeden týždeň. Zmes sa potom prefiltruje cez vrstvu kremeliny a premyje trikrát metanolom, rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku (použitím tepla) za vzniku koncentrátu. Koncentrát sa trituruje éterom a prefiltruje za vzniku požadovaného C-koncového amínu (VI). Keď substituovaným C-kor.covým aminom (VI) je l-amino-3,5-cis-dimetoxycyklohexán, pripraví sa podľa všeobecného postupu vyššie a uskutočnením nepodstatných obmien, ale z východiskového 3,5-dimetoxyanilínu. Keď substituovaným C-koncovým amínorn (VI) je aminometylová skupina, kde substituentom na metylovej skupine je arylová skupina, napríklad NH2-CH2-Rc'aryl a NH2-CH2-R''-aryl nie je komerčne dostupný, je prednostná nasledujúca príprava. Vhodnou východiskovou látkou je (vhodne substituovaná) aralkylová zlúčenina. Prvým stupňom je bromácia alkylového substitutentu spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, viď napríklad R. C. Larock in Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 313. Potom alkylhalogenid reaguje s azidom za vzniku aryl-(alkyl)-azidu. Nakoniec sa azid redukuje na príslušný amin vodíkom a katalyzátorom za vzniku C-koncového amínu (VI) vzorca NH2-CH2-Rc’aryl. Vhodne funkcionalizované C-koncové amíny (VI) môže odborník v tomto odbore ľahko pripraviť spôsobmi známymi z literatúry, za uskutočnenia nepodstatných modifikácií. Vybrané odkazy z literatúry zahŕňajú 1) Calderwood, et al., Tet. Lett., 1997,38,1241,2) Ciganek, J. Org. Chem., 1992,57,4521, 3) Thurkauf, et al., J. Med. Chem., 1990,33,1452, 4) Werner, et al., Org. Syn., Coli. Vol. 5, 273, 5) J. Med. Chem., 1999,42,4193, 6) Chem. Rev. 1995, 95, 2457, 7) J. Am. Chem. Soc., 1986,3150, 8) Felman et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1183, 9) J. Am. Chem. Soc. 1970,92,3700, 10) J. Med. Chem., 1997,40,2323.
Schéma B zverejňuje alternatívny spôsob výroby enantiomérne čistého (S, R)-chráneného alkoholu (VII) z (S)-chránenéj zlúčeniny (III). Pri tomto alternatívnom spôsobe (S)-chránená zlúčenina (III) najskôr reaguje s vhodne substituovaným C-koncovým amínom RC-NH2 (VI) použitím prednostných podmienok opísaných vyššie za vzniku príslušného (S)-chráneného ketónu (XI), ktorý sa potom redukuje použitím prednostných podmienok opísaných vyššie za vzniku príslušného (S,R)-chráneného alkoholu (VII).
Schéma C zverejňuje ďalší alternatívny spôsob výroby enantiomérne čistého (S,R)-chráneného alkoholu (VII), ale v tomto prípade z epoxidu (V). Pri spôsobe zo schémy C epoxid (V) reaguje s azidom za vzniku príslušného enantiomérne čistého (S,R)-chráneného azidu (XII). Podmienky uskutočnenia azidom sprostredkovaného otvorenia epoxidu sú známe odborníkom v tomto odbore, viď napríklad, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, John Wiley & Sons Publishers, 1985, p. 380. Ďalej sa (S,R)-chránený azid (XII) redukuje na príslušný chránený amín (XIII) spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Prednostné redukčné podmienky na redukciu (S,R)chráneného azidu (XII) v prítomnosti terc-butoxykarbonylovej N-chrániacej skupiny zahŕňajú katalytickú hydrogenáciu, ktorej podmienky sú známe odborníkom v tomto odbore. Alternatívne redukčné podmienky, ktoré sa môžu použiť na zabránenie Ndeprotekcie chrániacimi skupinami inými ako terc-butoxykarbonylom, sú známe odborníkom v tomto odbore, viď napríklad, R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 409.
(S,R)-Chránený alkohol (VII) sa deprotektoruje na príslušný (S,R)-amín (VIII) spôsobom na odstránenie skupiny chrániacej aminoskupinu, známym odborníkom v tomto odbore. Vhodné postupy na odstránenie skupiny chrániacej aminoskupinu závisia od povahy chrániacej skupiny. Odborník v tomto odbore, ktorý pozná povahu špecifickej chrániacej skupiny, vie, ktoré činidlo je prednostné na jej odstránenie. Napríklad je prednostné odstrániť prednostnú chrániacu skupinu BOC rozpustením (S,R)-chráneného alkoholu (VII) v zmesi kyseliny trífluóroctovej a dichlórmetánu. Po ukončení sa rozpúšťadlá odstránia za zníženého tlaku za vzniku príslušného (S,R)-amínu (vo forme príslušnej soli), t.j. soli kyseliny trifluóroctovej), ktorý sa používa bez ďalšieho čistenia.
Avšak ak je to potrebné, (S,R)-amín sa môže ďalej čistiť postupmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe, ako je napríklad rekryštalizácia. Ďalej, ak je potrebná iná ako soľná forma, môže sa taktiež získať spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe, ako je napríklad príprava voľnej zásady reakciou soli za miernych zásaditých podmienok. Prídavné podmienky deprotekcie BOC a deprotekčné podmienky pre iné chrániace skupiny sa môžu nájsť v práci T. W. Greene and P. G. M. Wuts Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991, p. 309.
Typické chemicky vhodné soli zahŕňajú trifluóracetát a anión minerálnej kyseliny, ako je chlorid, sulfát, fosfát; prednostný je trifluóracetát a chlorid.
(S,R)-amín (VIII) potom reaguje s vhodne substituovaným amidotvorným činidlom (IX), ako je anhydrid, acylhalogenid alebo kyselina vzorca (R::_1-XN) 2O alebo RN_1-XN-X2 alebo OH (IX) pomocou acylácie dusíka, známej odborníkom v tomto odbore, za vzniku prislušnéhoho (S,R)-substituovaného amínu (X). Podmienky acylácie dusíka pri reakcii (S,R)-amínu (VIII) s amidotvorným činidlom (IX) za vzniku príslušného (S,R)substituovaného amínu (X) sú známe odborníkom v tomto odbore a môžu sa nájsť v R. C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, p. 981,979, a 972.
Rn zahŕňa:
I) Rn~1-Xn_, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
A) -00-,
B) -S02-,
C) -(CR'R)i_6, kde R'a R sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú -H a C1-C4alkyl,
D) -CO- (CR' R ) i_g—XN_1, kde XN_1 je zvolený zo souboru zahŕňajúceho -0-, -S- a -NR'- a kde R' a R majú význam uvedený vyššie,
E) jednoduchú väzbu;
kde Rn_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
A) RN~arylf kde RN_aryl je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl alebo 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo- [a]cykloheptenyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi z nasledujúcich substituentov, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a znamenajú:
1) Ci-C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho C1-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1-aR1_b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
2)-OH,
3)-NO2,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6)-C=N,
7) - (CH2) o-4~CO-NRn 2Rn 3, kde RN“2 a RN'3 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
a)-H,
b) Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným substitutentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
i)-OH, ii) -NH2,
c) Ci-Cealkyl poprípade substituovaný jedným dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Ci-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-C6alkyl)-0-(Ci-C3alkyl) ,
g) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
h) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, g/
i) Ci-Cglkylový reťazec s jednou dvojitou väzbou a jednou trojitou väzbou,
j) R1_aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
k) R1’heteroarylt kde R1“heteroaryl má význam uvedený vyššie,
8) -(CH2)0-4-CO-(C1-C12alkyl·) ,
9) - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2älkenyl s jednou, dvoma alebo tromi dvojitými väzbami),
10) - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alkinyl s jednou, dvoma alebo oromi trojitými väzbami),
11) - (CH2) o-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-R1_aryl, kde má význam uvedený vyššie,
13) - (CHslo^-CO-R1'^03^1, kde R^teroaryl má význam uvedený vyššie,
14) - (CH2)o-4-CO-R1’heterOCyklUS, kde Rl-heterocyklus má význ5o uvedený vyššie,
15) - (CH2) o-4-CO-Rn“4, kde RN-4 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorfolinyl, homotiomorfolinyl-S-oxid, homotiomorfolinyl-S, S-dioxid, pyrolinyl a pyrolidinyl, kde každá skupina je poprípade substituovaná jednom, dvoma, tromi alebo štyrmi Ci-C6alkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4-CO-0-Rn~5, kde RN_5 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
a) Ci-Cgal kyl,
b) - (CH2) 0-2- (R1_aryl) , kde R1 aryl má význam uvedený vyššie,
c) C2~C6alkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby,
d) C2-Cealkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby,
e) C3-C7cykloalkyl,
f) -(CH2)o-2-(R1_heter0aryl) , kde Rl-heteroaryl má význam uvedený
vyššie,
17) - í CH2) o-4-S02-NRn_2Rn·3, kde RN’2 a RN_3 majú význam uvedený vyššie,
18) - )CH2) 0-4-SO-(Cy-C8alkyl) ,
19) - ;CH2) 0m-SO2-(C,-Ci2alkyl) ,
20) - )CH2) orn-SOy- (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN 5)-CO-O-RN'5, kde RN_5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
22) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN’5)-CO-N (RN’5) 2, kde RN'5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
23) - (CH2) ο-4-N-CS-N (RN~5) 2, kde RN’5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
24) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN_5) -CO-RN~2, kde RN~5 a RN'2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
25) - (CH2) o-4-NRn~2Rn’3, kde RN~2 a RN_3 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
26) - (CH2) O-4-Rn~4, kde RN_4 má význam uvedený vyššie,
27) - (CH2) ο-4-O-CO-(Ci-C6alkyl) ,
28) - (CH2) 0-4-O-P (0) - (0RN~ary1-1) 2, kde RN'aryl_1 je -H alebo Ci-C4alkyl,
29) - (CH2) ο-4-O-CO-N (Rn'5) 2, kde RN’5 má význam uvedený vyššie,
30) - (CH2) ο-4-O-CS-N (RN~5) 2, kde RN’5 má význam uvedený vyššie,
31) - (CH2) o-4~0- (Rn~5) 2, kde RN_5 má význam uvedený vyššie,
32) - (CH2) o-4~0- (Rn-5) 2-COOH, kde R14’5 má význam uvedený vyššie,
33) - (CH2) 0-4-S- (Rn-5) 2, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
34) - (CH2) 0-4-O- (Ci-Côalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1’aR1'b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
37) C2-Csalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -CsN,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1 aR1 b, kde R1 a a R D majú význam uvedený vyššie,
38) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN 5)-SO2-RN'2, kde RK*5 a R!:’2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvecený vyššie,
39) - (CH2) o-4~C3-C7cykloalkyl,
B) _RN-heterOaryl, kde RN-^eteroaryl je zvolený zo súboru zahŕňajúceho : pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzotienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, izoindolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, izotiazolyl, naftyridinyl, cinolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, izochromanyl, chromanyl, tetrahydroi zochinolinyl, i zoindolinyl, izobenzotetrahydrofuranyl, izobenzotetrahydrotienyl, izobenzotienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrotienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenotiazinyl, pteridinyl, benzotiazolyl, imidazopyridinyl, imidazotiazolyl, dihydrobenzizoxazinyl, benzizoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzizotiazinyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, kumarinyl, izokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridir.yl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroizochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroizokumarinyl, izoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxa zolinonyl, pyrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxic, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-cxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, izochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinvl-N-cxid, imidazolyl-N-oxid, rzoxazolyl-N-oxid, cxazolyl-N-oxrd, tiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzotiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, tiadiazolyl-N-oxid, triazclyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzotiopyranyl-S-oxid, benzotiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina RN“heteroary1 je naviazaná prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu pôvodnej skupiny RN_hetero°ry1 substituovanej' vodíkom, takže nová väzba so skupinou RN_heteroary1 nahrádza atóm vodíka a jeho väzbu, kde heteroaryl je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
1) Ci-C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3_ alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1-aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
2)-OH,
3)-NO2,
4) -F, -Cl, -Br, -I,
5) -CO-OH,
6)-C=N,
7) - (CH2) o-4~CO-NRn_2Rn’3, kde RN_2 a RN“3 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
a)-H,
b) Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným substitutentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
i)-OH, ii) -NH2,
c) Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným až tromi -F, -Cl, -Br, -I,
d) C3-C7cykloalkyl,
e) (Ci-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
f) (Ci-C6alkyl)-0-(Ci-C3alkyl) ,
g) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
h) C2-Cgalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami,
i) Cd-Cgí'kylový reťazec s jednou dvojitou väzbou a jednou trojitou väzbou,
j) R^aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
k) pý-t'-eteroaryl, R^heteroaryl význan uvedený Vyššie,
8) - (CH2) 0-4-CO-(Ci-CXalkyl) ,
9) - (CH2) 0_4-CO-(C2-Ci2alkenyl s jednou, dvoma alebo tromi dvojitými väzbami),
10) -(CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alkinyl s jednou, dvoma alebo tromi trojitými väzbami),
11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
12) - (CH2) o-4-CO-R1_aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
13) - (CH2)o-4-CO-R1'heteroaryl, kde r-“1^^yl má význam uvedený vyššie,
14) - (CH2) o-4-CO-R1_heterocyklus, kde má význam uvedený vyššie,
15) - (CH2) o-4-CO-Rn“4, kde RN“4 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorfolinyl, homotiomorfolinyl-S-oxid, homotiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrolinyl a pyrolidinyl, kde každá skupina je poprípade substituovaná jedno-y., dvoma, tromi alebo štyrmi Ci-C6alkylovými skupinami,
16) - (CH2) o-4~CO-0-Rn~5, kde RN~5 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
a) Ci-C6alkyl,
b) - (CH2) 0-2- (R1'31'71) , kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
c) C2-C6alkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby,
d) C2-Cgalkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby,
e) C3-C7cykloalkyl,
f) - (CH2) 0-2-(R1’heteroaryl) / kde R1‘he'eroary- má význam uvedený
17) - (CH2) o-4-S02-NRn 2RN 3, kde RN 2 a RN 3 majú význam uvedený vyššie,
18) -(CH2)0-4-SO-(C1-C8alkyl) ,
19) - (CH2)0-4-SO2-(Ci-C12alkyl) ,
20) - (CH2) o-4~S02~ (C3-C7cykloalkyl) ,
21) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN~5)-CO-O-RN'5, kde R:·-5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
22) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN’5) -CO-N (RN_5) 2, kde RN~5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
23) - (CH2) 0-4-N-CS-N (Rn_5) 2/ kde RN~5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
24) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN’5) -CO-RN’2, kde RN’5 a RN’2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
25) - (CH2) o-4“NRn_2Rn 3, kde RN 2 a RN_3 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
26) - (CH2) o-4-Rn~\ kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
27) -(CH2)0-4-O-CO-(C1-C6alkyl) ,
28) - (CH2) 0-4-O-P (O) - (ORN_aryl_1) 2, kde je -H alebo
Ci-C4alkyl,
29) - (CH2) ο-4-O-CO-N (RN~5) 2, kde RN 5 má význam uvedený vyššie,
30) - (CH2) o-4~0-CS-N (RN~5) 2, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
31) - (CH2) o-4_0- (Rn~5) 2, kde RN_5 má význam uvedený vyššie,
32) - (CH2) o-4-0- (Rn~5) 2-COOH, kde RN~5 má význam uvedený vyššie,
33) - (CH2) o-4_S- (Rn_5) 2, kde RN_5 má význam uvedený vyššie,
34) - (CH2) o-4~0-(Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi -F),
35) C3-C7cykloalkyl,
36) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH ,-SH, -C=N,
-CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1 aR1 b, kde R1 a a R1'15 majú význam uvedený vyššie, jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru vyššie,
-F, l-b r
-I,
-SH, -C=N, vyznám kde RN 5 a RN 2 môžu majú význam uvedený vyššie,
39) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl,
C) RN_aryl-W-RN~aryl, D) RN-aryl_w_RN-heteroaryl'
E) RN-arylRN-1-heterocyklus , kde RN-heterCcyklUS má význam ako
7cykius^ kkorý má význam uvedený RN-heteroaryl_^j_ RN-aryl RN-heteroaryl_^j_RN-heteroaryl RN-heteroaryl_ _w_RN-l-heterocyklus kde vyššie,
H) Ri-heterocykius^ kkorý má význam uvedený j- j RN-heterocyklus_^j_RN-aryl
J) RN-heterocyklus_^j_RN-heteroaryl R) RN-heterocy klus _^j_rN-1-heterocyklus RN-l-heterocykluS má význam ako vyššie,
kde W je
D - (CH2)
2) -0-,
3) -s(0)c
4) -N (Rn_
5) -CO-;
II) -CO- ((
0-4“ r
3-2“ z 5)-, kde Rn~' má význam
N-5 uvedený vyššie, alebo je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi
A) -OH,
B) C3-C6al koxy,
C) C3-Cf,tioalkoxy,
D) —CO—O—Rn“8, kde RN_8 je -H, Ci-C6alkyl alebo fenyl,
E) -CO-NRn'2Rn~3, kde RN~2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
F) - CO-RN~4, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
G) -S02-(Ci-Cgalkyl),
H) -SO2-NRn~2Rn_3, kde RN’2 a R:j~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
I) -NH-CO- (Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-Rn’8, kde RN~8 má význam uvedený vyššie,
K) -NRn_2Rn~3, kde RN~2 a RN_3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
L) -Rn 4, kde Rn_4 má význam uvedený vyššie,
M) -0-C0-(Ci-C6alkyl),
N) -0-CO-NRn_8Rn 8, kde RN’8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
O) -O-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -0- (Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -CI, -Br, -I),
Q) -NH-SO2- (Ci-C6alkyl) ,
R) -F, -Cl, (III) -CO-(Ci-C6alkyl)-0-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
A) -OH,
B) Ci~C6alkoxy,
C) Ci-Cgtioalkoxy,
D) -CO-O-RN“8, kde RN_8 je -H, Ci-C6alkyl alebo fenyl,
E) - CO-NRn_2Rn'3 , kde RN~2 a RN_3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
F) - CO-Rn'4, kde RN'4 má význam uvedený vyššie,
G) -S02-(Ci-Cgalkyl) ,
Η) -S02-NRn 2Rn 3, kde RN 2 a RN 3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
I) -NH-CO-(Ci-Cgalkyl) ,
J) — NH —CO—0 —RN~8, kde RN~8 má význam uvedený vyššie,
K) -NR1í*zRn 3, kde RN“2 a RN“3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
L) -RN“4, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
M) -0-C0-(Ci-Cgalkyl) ,
N) -O-CO-NRn_8Rn“8, kde Rn~8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
O) -0-(Ci-C5alkyl)-COOH,
P) -O-(Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným·, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-Cealkyl) ,
R) -F, -Cl,
IV) -CO-(Ci-C6alkyl)-S-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
Ά) -OH,
B) Ci~Csalkoxy,
C) Ci-Cgtioalkoxy,
D) - CO-O-Rn“8, kde RN“8 má význam uvedený vyššie,
E) -CO-NRn’2Rn_3, kde Rn~2 a RN“3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
F) -C0-RN“4, kde RN’4 má význam uvedený vyššie,
G) -S02-(Ci-C8alkyl) ,
H) -S02-NRn~2Rn“3, kde RN'2 a RN 3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
J) -NH-CO-O-Rn 8, kde RN”8 má význam uvedený vyššie,
K) -NRn“2Rn“3, kde Rn’2 a RN“3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
L) -Rn-4, kde Rn_4 má význam uvedený vyššie,
M) -0-C0- (Ci-C6alkyl),
N) -0-C0-NRn 8Rn 8, kde RN 8 sú rovnaké alebo odlišné a majú
význam uvedený vyššie,
0) -0- (Ci-C5alkyl) -COOH,
P) -0- (Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma
alebo tromi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2- (Ci-C6alkyl) ,
R) -F, -Cl,
V) -CO-CH (- (CH2) o-2-0-Rn_1°) - (CH2) o- 2_RN-aryl/RN-heteroaryl} , kde
RN-aryl a RN-heteroaryi majd význam uvedený vyššie, kde RN'10 je
zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
A) -H,
B) Ci-Cgalkyl,
C) C3-C7cykloalkyl,
D) C2~C6alkenyl s jednou dvojitou väzbou,
E) C2-C6alkinyl s jednou trojitou väzbou,
F) R1-aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
G) ^-heteroaryl, kde ^-heteroaryl má význam uvedený vyššie,
VI) -CO-(C3-C8cykloalkyl) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho :
A) - (CH2) 0-4-OH,
B) - (CH2) 0-4-Ci-C6alkoxy,
C) - (CH2) o-4-Ci-C6tioalkoxy,
D) - (CH2) o_4-CO-0-RN~8, kde RN_8 je -H, Ci-C6alkyl alebo fenyl,
E) - (CH2) o-4-CO-NRn'2Rn_3, kde RN~2 a RN_3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
F) - (CH2) o-4~CO-Rn~4, kde RN_4 má význam uvedený vyššie,
G) - (CH2) o-4-S02-(Ci-Cgalkyl) ,
Η) - (CH2) 0-4-SO2-NRn~2Rn·3, kde RN~2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
I) - (CH2) o^-NH-CO-(Q-Cgalkyl) ,
J) -NH-CO-O-RN~3, kde RN~8 má význam uvedený vyššie,
K) - (CH2) o_4-NRn“2Rn“3, kde RN~2 a RN^3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
L) - (CH2) 0_4-Rn~4, kde RN“4 má význam uvedený vyššie,
M) -0-C0-(Cx-Cgalkyl),
N) -0-CO-NRn-8Rn 8, kde RN“8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
O) -0-(Cj-C5alkyl)-COOH,
P) -0-(Cj-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br, -I),
Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl) ,
R) -F, -Cl.
Je prednostné, keď RN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
Rn'1-Xn-, kde XN je -C0-, kde RN_1 je R:;^ryl alebo kde RN’ary1 je fenyl, kde subs-titúcia na fenyle je 1,3- a kde RN-aryi aj_edo RN-heteroaryi substituovaný jedným -C0-NR’'~2R!;3,
Rn_1-Xn-, kde XN je -C0-, kde RN_1 je RN’aryl alebo R^teroaryí, kde RN*aryl je fenyl substituovaný jedným Cialkylom, kde substitúcia na fenyle je 1,3,5- a kde RN~ary1 alebo RN-heterc3ry1 je substituovaný jedným -CO-NRn_2Rn“3, RN-1_XN_, kde XN je _co_, kde rN-1 je RN-heteroaryl Rde RN-heteroaryi je substituovaný jedným -CO-NRn_2Rn”3 . Ďalej je prednostné, keď Rn~2 a RN~3 sú rovnaké a znamenajú Cgalkyl. Ďalej je prednostné, keď:
rN-Í-rN-, Rde χΝ _CQ_; kde RN-1 RN-aryl, Rde RN-aryl fenyl substituovaný jedným -CO-NRn_2R“~3, kde substitúcia na fenyle je 1,3-,
Rn”1-Xk-, kde XN je -C0-, kde RN_1 je RN~aryl, kde RN_ary2 je fenyl substituovaný jedným Cialkylom a jedným -CO-NRn~2Rn~3 , kde substitúcia na fenyle je 1,3,5-. Je prednostné, keď X'1 je A) -CO- a B)-SO2-; viac prednostné je, keď XN je -CO-. X zahŕňa -Cl, -Br; je prednostné, keď X2 je -Cl.
Acylácia dusíka primárnych amínov za vzniku sekundárnych amidov je jednou z najstarších známych reakcii. Amidotvorné činidlá (RN_1-XN)2O alebo RN_1-XN-X2 alebo RN-1-XN-OH (IX) sú známe odborníkom v tomto odbore a sú komerčne dostupné alebo sa môžu ľahko pripraviť zo známych východiskových látok spôsobmi známymi z literatúry. Je prednostné použitie acylačného činidla na báze kyseliny izoftalovej (IX) vzorca RN_2RN_3N-CO-f enyl-CO- alebo acylačného činidla na báze kyseliny metylizoftalovej (IX) vzorca Rn_2Rn_3N-CO- (CH3-) fenyl-CO-, kde substitúcia je kyselina 5-metyl-l,3-izoftalová. Viac prednostná ako kyselina 5-metyl-l,3-izoftalová je kyselina 3-[(N, N-dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoová (IX). Tieto zlúčeniny sa prednostne pripravujú nasledovne. Ester, prednostne monometylesťer kyseliny izoftalovej alebo metyl-5-metyl-1,3-izoftalát sa rozpustí v zmesi THF/DMF. l,l'-Karbonyldiimidazol sa pridá pri 20 až 25 °C. Potom sa pridá požadovaný amín (H-NRn-2Rn-3) . Po 3 až 24 hodinách miešania pri 20 °C až teplote refluxu rozpúšťadla sa reakčná zmes rozdelí medzi nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a s vodou nemiešateľné organické rozpúšťadlo, ako je etylacetát. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje ešte dvakrát organickým rozpúšťadlom (etylacetát). Organické extrakty sa spoja a potom premyjú nasýtenými vodnými roztoky/* hydrogénuhličitanu sodného a chloridu sodného a vysušia nad bezvodým síranom sodným alebo horečnatým. Filtrácia sušiaceho činidla a odstránenie rozpúšťadiel znížením tlaku poskytuje metylester požadovaného RN-2RN-3N_CQ_fenyi_co-O-CH3 alebo acylačného činidla (IX) na báze kyseliny metylizoftalovej Rn‘2Rn_3N-CO- (CH3-) fenyl-CO-CCH3. Čistenie (metyl)esteru sa môže uskutočňovať chromatografiou na silikagéle eluovanim etylacetátom v hexánoch. Izoftalát-ester alebo metylizoftalát-ester monoalkyl- alebo dialkylamidu sa potom spracuje vodným roztokom zásady, ako je hydroxid litný, v minimálnom množstve zmesi THE’-metanol-voda a mieša 3 až 24 hodín pri 20 °C až pri teplote refluxu rozpúšťadla. Rozpúšťadlá sa potom odstránia za zníženého tlaku a potom rozdelia medzi vodu a s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo, ako je napríklad etylacetát. Ak emulzie neumožňujú oddelenie dvoch fáz, pridá sa malé množstvo nasýteného vodného roztoku chloridu sodného na podporu oddelenia. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje ešte raz s vodou nemiešateľným rozpúšťadlom, ako je napríklad etylacetát. Vodná fáza sa potom okyslí koncentrovanou kyselinou, prednostne kyselinou chlorovodíkovou, kým nie je pH < 3. Získaná zmes sa potom extrahuje trikrát s vodou nemiešatelným rozpúšťadlom, ako je napríklad etylacetát. Tieto spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom sodným alebo horečnatým. Sušiace činidlo sa odstráni filtráciou a organické rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku produktu. Mono- alebo dialkylamid izoftalát/metylizoftalát sa použije ako taký v nasledujúcej reakcii s (S,R)-amínom (VIII) substituovaného amínu (X).
Keď je žiaduca príprava primárného amidu, rN-2 a aj RN 3 je
-H, uprednostňuje sa nasledujúci postup. Ester, prednostne až 30 minútach sa zmesou hodinu prôbubláva plynný amoniak prostredníctvom injekčnej striekačky. Zmes sa ochladí na 0 °C v priebehu jednej hodiny.
Reakčná zmes sa mieša pod balónom s amoniakom cez noc ori 20 až °C, potom sa reakčná zmes rozdelí medzi nasýtený roztok chloridu amónneno a s vodou nemiešateľné rozpúšťadlo, ako oddelia a vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylacetátom.
Organické extrakty sa premyjú nasýtenými vodnými roztokmi hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného a vysušia nad bezvodým síranom sodným alebo horečnatým. Filtrácia sušiaceho činidla a odstránenie rozpúšťadiel za zníženého tlaku poskytne ester požadovanej kyseliny izoftalovej alebo acylačného činidla na báze kyseliny izoftalovej (IX). Čistenie (metyl)esteru sa môže uskutočňovať chromatografiou na silikagéle eluovaním zmesou izopropanol/chloroform. Izoftalátester alebo metylizoftalát-ester primárneho amidu potom reaguje s vodným roztokom zásady, ako je hydroxid lítny v minimálnom množstve zmesi THF/metanol/voda a mieša sa cez noc pri 20 až 25 °C. Potom sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo a potom rozdelí medzi vodu a s vodou nemiešatelné rozpúšťadlo, ako je napríklad etylacetát. Ak emulzie neumožňujú oddelenie dvoch fáz, pridá sa malé množstvo nasýteného vodného roztoku chloridu sodného na podporu oddelenia. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje ešte raz s vodou nemiešatelným rozpúšťadlom, ako je napríklad etylacetát. Vodná fáza sa potom okyslí koncentrovanou kyselinou, prednostne kyselinou chlorovodíkovou, kým nie je pH < 3. Získaná zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Tieto spojené organické extrakty sa vysušia nad bezvodým síranom sodným alebo horečnatým.
Sušiace činidlo sa odstráni filtráciou a organické rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku produktu. Amid kyseliny izoftalovej sa použije ako taký v nasledujúcej reakcii s (VIII) za vzniku (X).
Keď je žiaduce, aby sa amín cyklizoval na skupinu, ako je morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl a pyrolidinyl atď. , prednostne sa postupuje nasledovne. Ester, prednostne metylester kyseliny izoftalovej alebo metyl-5-metyl-l,3-izoftalát sa rozpustí v suchom metylénchloride a pridajú sa zri kapky DMF. Zmes sa ochladí na 0 °C a potom sa pridá oxalylchlorid. Zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút až dve hodiny, potom sa rozpúšťadla odstránia za zníženého tlaku. Chlorid kyseliny sa ponechá za vákua cez noc. Surový chlorid kyseliny sa rozpusti v suchom metyléne a ochladí na 0 °C pred pridaním cyklického amínu a terciárnej aminovej zásady, ako je N-metylpiperidín. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 1 až 6 hodín a potom sa rozpúšťadlá odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou a s vodou nemiešatelným rozpúšťadlom, ako je napríklad etylacetát a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje ešte dvakrát s vodou nemiešatelným rozpúšťadlom, ako je napríklad etylacetát, a spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu a vysušia nad bezvodým síranom sodným alebo horečnatým. Filtrácia sušiaceho činidla a odstránenie rozpúšťadiel za zníženého tlaku poskytne produkt cyklický amid. Cyklický amid sa potom spracuje s vodným roztokom zásady, ako je napríklad hydroxid litny, v minimálnom množstve zmesi THF/metanol/voda a mieša cez noc pri 20 až 25 °C, potom sa rozpúšťadlá odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa následne rozdelí medzi vodu a s vodou nemiešatelné rozpúšťadlo, ako je napríklad etylacetát. Vodná fáza sa extrahuje ešte raz etylacetátom. Odstránenie vody z vodnej fázy za zníženého tlaku poskytne požadovaný cyklický amid, produkt (IX).
Keď je žiaduce, aby RN_1 bol karbocyklus, napríklad bez obmedzenia cyklohexán, môže sa vychádzať z vhodne funkcionalizovaného dimetylizoftalátu a spôsobmi uvedenými v literatúre (Meyers, A. I., Org. Syn., 1971, 51, 103) sa môže redukovať šesťčlenný kruh redukčnými činidlami, ako je napríklad ródium (5%) na alumíne v prítomnosti kyseliny octovej a metanolu pod vodíkovou atmosférou za vzniku príslušného dimetylcyklohexán-dikarboxylátu.
Schéma D znázorňuje alternatívny spôsob výroby (S,R)-substituovaného amínu (X) z (S,R)-chráneného azidu (XI í) , ktorý sa vyrába z príslušného epoxidu (V) v schéme C. Chrániaca skupina aminoskupiny sa odstráni za vzniku príslušného nechráneného azidu (XIV) spôsobmi predtým opísanými v schéme A pre konverziu (S,R)-chráneného alkoholu (VII) na príslušný (S,R)-amín (VIII). (S,R)-nechránený azid (XIV) sa potom acyluje na dusíku za vzniku príslušného (S,R)-azidu (XV). Potom sa azidová funkčná skupina redukuje, ako sa predtým uviedlo pre konverziu (S,R)-chráneného azidu (XII)pre príslušný (S, R)-chránený amín (XIII), za vzniku (S, R)-voľného amínu (XVI). Nakoniec sa (S,R)-voľný amín (XVI) premieňa na príslušný (S,R)-substituovaný amín (X) alkyláciou dusíka zlúčeninou vzorca Rc-X3 za vzniku príslušného (S,R)-substituovaného amínu (X). X3 je vhodnou odstupujúcou skupinou, ako je napríklad, ale bez obmedzenia, -Cl, -Br, -I, -O-mesylát, -O-tosylát, -O-triflát atď. X3 môže byť taktiež aldehyd; príslušná kopulácia s (XVI) dobre známym redukčným amínačným postupom poskytne (S,R)-substituovaný amín (X).
Vynález taktiež poskytuje činidlá vytvárajúce karbocyklický amid (IX). Činidlá vytvárajúce karbocyklický amid vzorca
R’-CH-C(R”)(R”’)-CH-XN -oh (XI} sa ľahko pripravujú zo známych východiskových látok spôsobmi zverejnenými v literatúre a známymi odborníkom v tomto odbore, napríklad J. Med. Chem. 1998,41,1581, J. Org. Chem. 2000, 65, 1305. Je taktiež samozrejmé, že miesto karboxylovej kyseliny sa môže ľahko použiť acylhalogenid, kde halogenidom je prednostne chorid, alebo vhodná skupina za vzniku zmiešaného anhydridu; tieto spôsoby sú uvedené v schéme A. Ďalšie návody na tvorbu karbocyklov a prednostne cyklopropánov sú uvedené v práci M. P. Doyle; M. A. McKervery; T. Ye in Modem Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds From Cyclopropanes to Ylides, Wiley-Interscience, 1998, str. 16384
279.
Schémy E, F, G a H zverejňujú rôzne spôsoby za vzniku časti Rn substituovaného aminu (X), kde fenylový kruh 1,3-disubstituovanej časti RN, -CO-fenyl-CO-, je ďaleg substituovaný v polohe 5 rôznymi skupinami, ako je amidová, nitrilová, haloaenidová a amínová. Tieto zlúčeniny sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore. Chemický mechanizmus každej reakcie je známy odborníkom v tomto odbore. Nový je sled každého stupňa spôsobu a/alebo použité špecifické reaktanty. Odborník v tomto odbore, ktorý pozná požadovaný produkt, bude poznať aspoň jeden spôsob prípravy požadovaného produktu použitím známych východiskových materiálov. Ďalšie vysvetlenie preto nie je potrebné, ale uvádza sa pre odborníkov v odbore, ktorí chcú pripravovať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Schéma E zverejňuje alternatívne spôsoby konverzie anilínu (XVII) alebo esteru kyseliny (XVIII) na príslušnú kyselinu (IX-XXIII). Jeden zo spôsobov vychádza z komerčne dostupného anilínu (XVII), kde RN_a je prednostne -H, C1-C4alkyl alebo benzyl. Anilín (XVII) reaguje s diazotačným činidlom, ako je dusitan sodný alebo draselný v minerálnej kyseline, potom so zdrojom halogénu, ako je napríklad halogenid meďnatý alebo halogenid alkalického kovu, alebo s organickým diazotačným činidlom, ako je alkyldusitan, v silnej kyseline, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová, potom so zdrojom halogénu, ako je napríklad halogenid meďnatý alebo halogenid alkalického kovu, za vzniku esteru halogénkyseliny (XIX), kde RN^b je -Cl, -Br alebo -I. Alternatívne ester kyseliny (XVIII) reaguje s N-halogénsukcínimidom a kyselinou tri fluórmetánsulfonovou za vzniku esteru halogénkyseliny (XIX). Ester halogénkyseliny (XIX) sa potom premieňa na amidoester (XXI) použitím primárneho alebo sekundárneho aminu vzorca H-NRNctRNl3 (amin) , kde RN<X a RNp sú rovnaké alebo odlišné alebo môžu byť cyklizované. Tieto skupiny RNa a RN^ sa stávajú časťou substituovaného aminu (X) a sú zahrnuté v definícii RN. Rn zahŕňa RN_1-XN-, kde spojovacia časť (linker)
-XN- zahŕňa -CO- a RN_1 zahŕňa RN-aryl. RN_aryl znamená fenyl (-fenyl) poprípade substituovaný dvoma amidovými skupinami:
-CO-NRn*2Rn“3 a
-CO-RN 4. RN“ a R::p zahŕňajú necyklické amidy, -CO-NRn_2-Rn“3 a cyklické amidy -CO-RN”4, kde RN 2, RN‘3 a RN~4 majú význam uvedený v nárokoch. Alternatívne sa ester halogénkyseliny (XIX) premieňa na dihalogénester (XX) spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. RN-C zahŕňa -Cl a -F. Dihalogénester (XX; reaguje s primárnym alebo sekundárnym amínom vzorca H-NRNotRN(3 (amín) za vzniku amidoesteru (XXI). Amidoester (XXI) potom reaguje s amínom v atmosfére oxidu uhoľnatého v prítomnosti paládiového katalyzátora použitím spôsobov, ktoré uvádza napríklad Heck, (Palladium Reagents in Organic Synthesis, 1985 str. 342-365), za vzniku diamidu (XXII). Hydrolýza esterovej časti diamidu (XXII) použitím spôsobov dobre známych odborníkom v tomto odbore poskytne diamid kyseliny (XXIII).
V schéme F sa znázorňuje alternatívny postup k medziproduktu diamidu (XXII) vychádzajúci z komerčne dostupného fenolu (XXIV). Fenol (XXIV) reaguje s trifluórmetánsulfonačným činidlom, ako je anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, za vzniku triflátu (XXV). Triflát (XXV) reaguje za podmienok katalýzy paládiom v prítomnosti oxidu uhoľnatého a aminu vzorca H-NRNctRN^ (amín) , ako pri konverzii amidoesteru (XXI) na príslušný diamid (XXII) v schéme E, za vzniku diesteru (XXVI). Diester (XXVI) sa hydrolyzuje použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore za vzniku monokarboxylovej kyseliny (XXVII). Monokarboxylová kyselina (XXVII) sa potom premieňa na diamid (XXII) napríklad použitím podmienok pre konverziu esteru halogénkyseliny (XIX) na amidoester (XXI) v schéme E.
Schéma G zverejňuje ďalší postup prípravy amidoesteru (XXI). Reakcia začína od komerčne dostupnej nitrozlúčeniny (XXVIII), ktorá sa kondenzuje s (amínom) použitím kopulačných spôsobov známych odborníkom v tomto odbore za vzniku nitroamidu (XXX). Nitroamid (XXX) sa môže taktiež pripraviť najskôr reakciou nitrozlúčeniny (XXVIII) s činidlom, ako je napríklad tionylchlorid alebo DMF a oxalylchiorid, alebo inými spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore za vzniku chloridu kyseliny (XXIX), ktorý reakciou s (amínom) poskytuje nitroamid (XXX). Redukcia nitroamidu (XXX) použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore (viď napríklad Smith and March, Advanced Organic Chemistry, 5th ed. ) poskytuje amid anilínu (XXXI). Amid anilínu (XXXI) potom reaguje s diazctačným činidlom, ako je dusitan sodný alebo draselný v minerálnej kyseline, potom so zdrojom halogénu, ako je napríklad halogenid meďnatý alebo halogenid alkalického kovu, alebo s organickým diazotačným činidlom, ako je alkyldusitan, v silnej kyseline, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina trifluóroctová, potom so zdrojom halogénu, ako je napríklad halogenid meďnatý alebo halogenid alkalického kovu, za vzniku amidoesteru (XXI).
Schéma H zverejňuje spôsob prípravy diamidokyseliny (IX— XXIII) z amidoesteru (XXI), kde jedna z amidových skupín je nesubstituovaná a je -CO-NH2. Tento spôsob vychádza z esteru alebo kyseliny, napríklad amidoester (XXI) reaguje s kyanidom meďným (CuCN) v N-metylpyrolidinóne alebo DMF, prednostne v N-metylpyrolidinóne, za vzniku nitrilu (XXXII). Nitril (XXXII) sa premieňa na primárny amid (XXXIII) použitím komplexu močoviny a peroxidu vodíka (viď Synth. Commun. (1593) 3149) alebo spôsoby v Synth. Commun. (1990) 1445, Synth. Ccnn.un .
(1997) 3119, J. Org. Chem. (1992) 2521, Tet. Lett. (1996)
6555, Ind. J. Chem., Sect. B, (1999) 974, Tet. Le~~. ,1995)
3469, Tet. Lett. (1998) 3005, a ďalšie. Keď amidoester (XXI) je vo forme esteru, použije sa prídavný stupeň hydrolýzy použitím hydroxidu litneho, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu barnatého alebo iné spôsoby hydrolýzy, známe odborníkom v tomto odbore pre konverziu diamidoesteru (XXXIII) na diamidokyselinu (IX-XXIII).
Schéma I zverejňuje alternatívny syntetický postup od chráneného alkoholu (VII) k substituovanému aminu (X), ktorý využíva dichránený medziprodukt (XXXIV), aby bol atóm dusíka naviazaný na substitutente Rc chránený. Použitím spôsobu zo schémy I monochránený alkohol (VII) reaguje s novou chrániacou skupinou za vzniku ortogonálne chránenej (XXXIV). Toto je bežná stratégia využívaná v tradičnej chémii peptidov odborníkmi v tomto odbore, viď M. Bodansky, Principles of Peptide Chemistry. Keď monochránený alkohol (VII) je chránený prostredníctvom CBZ, podľa odborníka v tomto odbore by mohol reagovať s (BOC)2O v metylénchloride alebo podobnom organickom rozpúšťadle, alebo s FMOC-C1 v metylénchloride alebo podobnom organickom rozpúšťadle za účelom prípravy ortogonálne chránenej (XXXIV). Potom sa skupina CBZ odstráni hydrocenáciou v prítomnosti katalytického množstva paládia na uhlíku v alkoholovom rozpúšťadle, ako je metanol, alebo v etylacetáte, alebo katalytického paládia na uhlíku v alkoholovom rozpúšťadle v prítomnosti formiátu amónneho, ako je známe odborníkom v tomto odbore. Tak vznikne Rc-N chránená zlúčenina (XXXV). Podobne keď monochránený alkohol (VII) je chránený ako BOC, môže reagovať s CBZ-C1 za. Schotten-Baumanových podmienok alebo s CBZ-OSu v THF za účelom prípravy inverzného (XXXIV). Potom sa BOC skupina môže odštiepiť kyselinou chlorovodíkovou (4N) v metanole, etanole alebo dioxáne alebo kyselinou trifluóroctovou v metylénchloride alebo inými spôsobmi, napríklad opísanými v The Peptides, Analysis, Synthesic, Biology, Vol. 3, Ed. E. Gross and J. Meienhofer (1981), za účelom uvoľnenia CBZ Rc-N chráneného (XXXV). Táto manipulácia s funkčnými skupinami poskytne rôzne permutácie v poradí (VII) až (XXXIV) až (XXXV), ako je odborníkom v tomto odbore zrejmé. Keď vhodne Rc-N chránená zlúčenina (XXXV) reaguje s amidouvorným činidlom (IX), v kyslej forme, za štandardných podmienok kopulácie peptidov, napríklad EDC/HOBt v metylénchloride alebo DMF alebo v vopred aktivovanej kyseline, (RN)20 poskytne príslušnú RN-substituovanú Rc-N chránenú zlúčeninu (XXXVI). Jednoduchá deprotekcia RN-substituovanej Rc-N chránenej zlúčeniny (XXXVI) potom poskytne požadovaný substituovaný amín (X). Teda keď RN-substituovaná Rc-N chránená zlúčenina (XXXVI) je chránená pomocou BOC, reakcia s kyselinou chlorovodíkovou (4N) v dioxáne alebo iných činidlách uvedená vyššie poskytne substituovaný amín (X). Keď RN-substituovaná Rc-N chránená zlúčenina (XXXVI) je chránená pomocou CBZ, reakcia s vodíkom pri 70 až 345 kPa v alkoholovom rozpúšťadle, ako je metanol, s katalytickým množstvom paládia na uhlíku poskytne po spracovaní požadovaný substituovaný amín (X). Podobne, keď RN-substituovaná Rc-N chránená zlúčenina (XXXVI) je chránená pomocou FMOC, reakcia so sekundárnym amínom, prednostne piperidínom (10 %) alebo dietylamínom (10 %) v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad metylénchlorid, poskytne po spracovaní požadovaný substituovaný amín (X).
Schéma J zverejňuje spôsob prípravy zlúčeniny, kde fenylový kruh substituentu RN skupiny -CO-fenyl-CO- je substituovaný sulfónamidovou skupinou v polohe 5. Spôsob vychádza od halogénamidoestéru (XXI, schéma E), ktorý reaguje s dusitanom sodným, oxidom siričitým, chloridom meďnatým a kyselinou octovou spôsobom zverejneným v J. Med. Chem., 42,3797 (1999) na prípravu sulfonylc'nloridu (XXXVII).
Sulfonylchlorid (XXXVII) potom reaguje s amínom, ako sa opisuje vyššie, spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore za vzniku príslušného aulfónamidu (XXXVIII) . Nakoniec za sulfčnamid (XXXVIII) premieňa na príslušnú sulfónamido89 kyselinu (XXXIX) spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, ako je použitie hydroxidu litneho, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu bárnatého alebo iných spôsobov hydrolýzy, známych odborníkom v tomto odbore.
Schéma K zverejňuje prípravu substituentov R11, kde RK je RN-1_XN_, kde XN je _co_ a RN-1 je RN-aryl, kde RN-aryl j θ fenyJ_ substituovaný jednou alkylovou skupinou a jedným -CO-NRn_2Rn”3 alebo -CO-RN“4, viď diskusiu vyššie pre schému E týkajúcu sa amínu H-NRncíRn^ (amin) , použitého na prípravu amidových substituentov Rn. Spôsob vychádza z halogénamidoesteru (XXI), ktorý potom reaguje s alkylborónovou kyselinou s požadovanou alkylskupinou v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako je Pd(PPh3)Cl2 použitím všeobecného spôsobu opísaného v J. Med. Chem., 4288 (2000). Alkylborónové kyseliny sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v J. Am. Chem. Soc., 60,105 (1938). Je prednostné, keď RN_b je bróm. Tento stupeň poskytuje alkylester (XL), ktorý sa potom hydrolyzuje spôsobom známym odborníkom v tomto odbore za vzniku požadovanej alkylkyseliny (XLI).
Schéma L zverejňuje spôsob prípravy amidotvorného činidla (IX-XLVII), kde substituent RN je RN-1-XN-, kde spojovacia časť -XN- je -CO-, kde RN_1 je RN_aryl a kde RN^r>'1 je fenyl (-fenyl) substituovaný skupinami: Ci-C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1’3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, a -N(-H a Cj.-C3alkyl)-CO-RN 5. Toto špecifické amidoťvorné činidlo (IX-XLVII) sa pripravuje z fenylnitrozlúčeniny (XLII), ktorá sa redukuje na príslušnú fenylovú nitrohydroxyzlúčeninu (XLIII) použitím borán-metylsulfidu alebo boránu v THF. Fenylová nitrohydroxy-zlúčenina (XLIII) sa redukuje na príslušnú fenylovú aminohydroxyzlúčeninu (XLIV) použitím vodíka a paládiového katalyzátora, ako je známe odborníkom v tomto odbore. Fenylová aminohydroxyzlúčenins (XLIV) reaguje s aldehydom v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyanotrihydroboritan sodný alebo triacetoxyhydroboritan sodný za vzniku substituovanej fenylovej aminohydroxyzlúčeniny (XLV). Substituovaná fenylová aminohvdroxyzlúčenina (XLV) sa acyluje chloridom kyseliny alebo anhydridom kyseliny spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore za vzniku disubstituovanej fenylovej aminohydroxyzlúčeniny (XLVI). Disubstituovaná fenylová aminohydroxyzlúčenina (XLVI) sa hydrolyzuje použitím hydroxidu alkalického kovu a a potom okysli za vzniku amidotvorného činidla (IXXLVII). Amidotvorné činidlo (XLVII) sa potom kopuluje s amínom (VIII) použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore a spôsobov uvedených vyššie, napríklad s dietylkyanofosfonátom, za vzniku substituovaného aminu (X). Ďalšia reakcia substituovaného aminu (X) s dietylkyanofosfonátom poskytne substituovaný amín, kde hydroxyalkylový substitutent na fenylovom kruhu má fosfátový substitutent.
Schéma M zverejňuje spôsob prípravy amidotvorných činidiel (IX-L) , kde substituent RN je RN_1-XN-, kde spojovacia časť -XNje -CO-, kde RN'X je RN’aryl a kde RN_aryl je fenyl (-fenyl) substituovaný dvoma skupinami. Prvým substituentom, ktorý je obvykle označovaný ako poloha 5-, môže byť:
-RN'aryl alebo _RN-heteroaryi. Druhým substituentom, ktorý je obvykle označovaný ako poloha 3-, môže byť
-CO-NRn_2Rn~3 alebo
-CO-RN-4. RNC1 a Rn^ zahŕňajú necyklické amidy -CO-NRN 2R3 3 a aj cyklické amidy -CO-RK~4, kde RN“2, RN”3 a RN 4 majú význam uvedený v nárokoch. Spôsob vychádza z trisubstituovanej fenylovej zlúčeniny (XLVIII), kde Rb~d je -Cl, -Br, -I alebo -O-triflát. Reakcia s aryl- alebo heteroarylborónovou kyselinou alebo estercm heteroaryl- alebo arylborónovej kyseliny, ako je (aryl alebo heteroaryl)-B(OH)2 alebo (aryl alebo heteroaryl)-B (ORa) (0Rb) (kde Ra a Rb sú nižšie alkyly, t. j. C1-C6, alebo Ra a Rb dohromady tvoria nižší alkylén, t.j. C2-C12) v prítomnosti kovového katalyzátora so zásadou alebo bez nej v inertnom rozpúšťadle poskytuje (XLIX). Kovové katalyzátory v tejto reakcii zahŕňajú bez obmedzenia soli alebo fosfínové komplexy s Cu, Pd alebo Ni (napríklad Cu(OAc)2, PdCl2 (PPh2) 2, NíC12 (PPh3) 2) · Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia uhličitany kovov alkalických zemín, hydrogenuhličitany kovov alkalických zemín, hydroxidy kovov alkalických zemín, uhličitany alkalických kovov, hydrogenuhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, hydridy alkalických kovov (prednostne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (prednostne metoxid sodný alebo etoxid sodný) , hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (prednostne diizopropylamid lítny) , bis(trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (prednostne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (prednostne diizopropyletylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (prednostne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať bez obmedzenia acetonitril, dialkylétery (prednostne dietyléter), cyklické étery (prednostne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylacetamidy (prednostne dimetylacetamid), N,N-dialkylformamidy (prednostne dimetylformamid), dialkylsulfoxidy (prednostne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (prednostne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány (prednostne metylénchlorid). Prednostné reakčné teploty sú v rozpätí od teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla. Reakcie sa môžu uskutočňovať v bežných sklených výrobkoch alebo v jednej z mnohých komerčne dostupných paralelných syntéznych jednotiek. Borónové kyseliny alebo estery borónových kyselín, ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu získať z príslušného, poprípade substituovaného arylhalogenidu, ako sa opisuje v Tetrahedron, 50, 979-988 '1994) . Medziprodukt (XLIX) sa potom hydrolyzuje použitím hydroxidu alkalického kovu, napríklad hydroxidu lítneho, sodného alebo draselného, a potom okyslí za vzniku kyselín kopulovaných s arylom alebo heteroarylom (IX-L). Alternatívne, ako sa opisuje Tetrahedron, 50, 979-988 (1994), sa môže R';~d premieňať na príslušnú borónovú kyselinu alebo ester borónovej kyseliny (OH)2B- alebo (ORa) (ORb) B a môžu sa získať rovnaké produkty uvedené vyššie reakciou s vhodným aryl- alebo heteroarylhalogenidom alebo triflátom.
Schéma N zverejňuje spôsob prípravy amidotvorných činidiel (IX-LII), kde substituent RN je RN-1-XN~, kde spojovacia časť -XN- je -CO-, kde RN_1 je RN’aryl a kde RN’aryl je fenyl (-fenyl) substituovaný dvoma skupinami. Prvým substituentom, ktorý je obvykle označovaný ako poloha 5-, je -CsC-R. Druhým substituentom, ktorý je obvykle označovaný ako poloha 3-, môže byť -CO-NRn~2Rn_3 alebo -CO-RN_4. Halogénester (XXI) reaguje so zmesou PdC12(Pfenyl3) 2 a trimetylsilylacetylénom použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore, za vzniku acetylén-esteru (LI). Acetylén-ester (LI) sa potom hydrolyzuje použitím hydroxidu alkalického kovu a potom okyslí za vzniku acetylén-kyseliny (IX-LII).
Schémy O a 0' zverejňujú spôsoby prípravy amidotvorných činidiel (IXLX) a (IX-LXIII) s predĺženou metylénovou skupinou, kde substituent RN je RN~1-XN-, kde spojovacia časť -XN- je -C0-, kde RN_1 je RN-aryl a kde RN aryl je fenyl (-fenyl) substituovaný dvoma skupinami. Substituentom, ktorý je obvykle označovaný ako poloha 3-, môže byť -CO-NRn_2Rn”3 alebo -CORn~4. Pri spôsobe zo schémy 0 substituentom v polohe 5 je -CH2CO-NH2 a pri spôsobe zo schémy 0' substituentom v polohe 5 je -CH2CsN. Východiskový diester kyseliny (LIII) sa redukuje boráncm v rozpúšťadle, ako je THF, za vzniku príslušného drester-alkoholu (LIV). Diester-alkohol (LIV) sa premieňa na príslušnú diesterovú brómzlúčeninu (LV) použitím bromačného činidla, ako je PBr3, CBr4, alebo iného halogenačného činidla, ktoré je známe odborníkom v tomto odbore. Bróm z diesterovej brómzlúčeniny (LV) sa potom vytlačí kyanidom za vzniku príslušného nitrilu (LVI). V schéme 0' sa nitril (LVI) potom hydrolyzuje na príslušný kyanoester (LXI). Kyanoester (LXI) sa potom kopuluje s H-NRNaRNP (amín) , ako sa opisuje vyššie, použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore za vzniku príslušného kyanoamidu (LXII). Kyanoamid (LXII) sa potom hydrolyzuje na príslušnú kyanokyselinu (IX-LXIII), ktorá sa zase kopuluje s amínom (VIII) za vzniku substituovaného aminu (X). Keď substitutentom na predĺženej metylovej skupine je -CO-NH2, použije sa spôsob zo schémy 0. Nitril sa (LVI) premieňa na príslušný diester-amin (LVII) spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Ďalšie stupne sú rovnaké ako v schéme 0', kde diamidoester (LVII) sa hydrolyzuje na príslušný ester-amín (LVIII), ktorý sa potom premieňa na príslušný diamidoester (LIX), ktorý sa hydrolyzuje na príslušnú diamidokyselinu (IX-LX). Diamidokyselina (IX-XL) sa potom kopuluje s vhodným amínom (VIII) za vzniku požadovaného substituovaného amidu (X).
Schéma P zverejňuje spôsob prípravy amidotvorných činidiel (IX-LXVII) s predĺženou hydroxymetylénovou skupinou, kde substituent RN je RN_1-XN-, kde spojovacia časť -XN- je -C0-, kde Rn_1 je r”-33^1 a kde r1’-33^1 je fenyl (-fenyl) substituovaný dvoma skupinami. Substituentom, ktorý je obvykle označovaný ako poloha 3-, môže byť -CO-NRn-2Rn“3 alebo -CO-RN’4. Spôsob vychádza od halogénamidu (LXIV), prednostne jódamidu, ktorý sa premieňa na príslušný aldehyd (LXV) a potom na príslušný alkohol (LXVI) spôsobom opísaným v Synth. Commun. 28,4270 (1998), poprípade s obmenami, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore. Hydrolýza alkoholu (LXVI) použitím hydroxidov alkalických kovov a potom okyslenie poskytne požadovanú hydroxykyselinu (IX-LXVII). Hydroxykyselina (IX-LXVH) potom kopuluje s vhodným amínom (VIII) za vzniku požadovaného substituovaného aminu (X).
Schéma Q zverejňuje spôsob prípravy amidotvorných činidiel (IX-LXXII) s alkylskupinou alebo atómom halogénu alebo aminoskupinou v polohe 5, kde substituent RN je R'^-X'1-, kde spojovacia časť -XN- je -C0-, kde RN_1 je R‘,_aryl a kde RN aryl je fenyl (-fenyl) substituovaný dvoma skupinami. Substituentom, ktorý je obvykle označovaný ako poloha 3-, môže byť -CO-NRn-2Rn~3 alebo -CO-RN~4. Spôsob vychádza z vhodne 5-substituovanej dikarboxylovej kyseliny (LXVIII), ktorá sa esterifikuje spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore za vzniku príslušného diesteru (LXIX). Diester (LXIX) sa potom hydrolyzuje použitím hydroxidov alkalických kovov, potom okyslí za vzniku príslušnej monokarboxylovej kyseliny (LXX). Alternatívne sa monokarboxylová kyselina (LXX) môže pripraviť priamo z dikarboxylovéj kyseliny (LXVIII) známymi spôsobmi. Monokarboxylová kyselina (LXX) sa potom kopuluje s H-NRnc<Rníí (amin) za vzniku príslušného amidoesteru (LXXI). Amidoester (LXXI) sa potom hydrolyzuje použitím hydroxidov alkalických kovov, potom okyslí za vzniku príslušnej amdokyseliny (IXLXXII) .
Schéma R zverejňuje všeobecný spôsob prípravy amidotvorných činidiel (IX-LXXVII), ktoré majú napríklad alkylskupinu v polohe 5 a ketónovú skupinu v polohe 3. Tieto kyseliny (IX-LXXVII) sa vytvárajú z kyseliny (LXXIII), ktorá sa premieňa na príslušný halogenid kyseliny (LXXIV) spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Halogenidom kyseliny (LXXIV) je prednostne chlorid kyseliny. Halogenid kyseliny (LXXIV) v prítomnosti bromidu meďného a tetrahydrofuránu a pri ceplotách v rozpätí -78 °C až 0 °C reaguje s Grignardovým činidlom (aryl-Mg-X alebo alkyl-Mg-X, kde X is -01 alebo -Br) za vzniku ketónesterov (LXXVI a LXXVI1). Mnoho Grignardových činidiel je komerčne dostupných; iné sa pripravujú spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Alternatívnym spôsobom prípravy ketónesterov (LXXVI, LXXVI') je príprava Weinrebovho amidu (LXXV) z kyseliny (LXXIII) priamo alebo z halogenidu kyseliny (LXXIV) a potom reakciou s N,O-dimetylhydroxylamínom za vzniku Weinrebovho amidu (LXXV) a potom reakciou Weinrebovho amidu (LXXV) s Grignardovým činidlom, spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Ketónestery (LXXVI, LXXVI') sa potom hydrolyzujú použitím hydroxidov alkalických kovov, potom okyslia za vzniku ketónkyselin (LXXVII, LXXVII').
Schéma S zverejňuje rôzne spôsoby modifikácie častí RN substituovaného amínu (X), kde fenylový kruh časti R'1 je ďalej substituovaný v polohe 3 rôznymi skupinami, ako je aryl a heteroaryl. Tieto zlúčeniny sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore. Chemický mechanizmus každej reakcie je známy odborníkom v tomto odbore. Nový je sled každého stupňa spôsobu a/alebo použité špecifické reaktanty. Odborník v tomto odbore, ktorý pozná požadovaný produkt, bude poznať aspoň jeden spôsob prípravy požadovaného produktu použitím známych východiskových materiálov. Ďalšie vysvetlenie preto nie je potrebné, ale uvádza sa pre odborníkov v odbore, ktorí majú záujem o prípravu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Schéma S znázorňuje všeobecný spôsob použitý v predloženom vynáleze na prípravu substituovaných amínov (X), kde RN je RN-aryl_RN-aryl_xN alebo RN-heteroarylRX-aryl_xN. Reakcia (S,R)-amínu (VIII) s amidotvornými činidlami (IX) spôsobmi uvedenými vyššie, kde pre schému S R*1 1 je Br-RN_aryl, poskytuje príslušný (S, R)-substituovaný amín (X), kde RN je Br-NR_aryl-XN. Ďalšia reakcia s arylborónovou kyselinou alebo esterom arylborónovej kyseliny, ako je (aryl alebo heteroaryl)-B(OH)2 alebo (aryl alebo heteroaryl)-B (0Ra) (0Rb) (kde Ra a RD sú nižšie alkyly, t. j. Cj.-C6, alebo Ra a Rb dohromady tvoria nižší alkylén, t.j. C2-Ci2) , v prítomnosti kovového katalyzátora sc zásadou alebo bez nej v inertnom rozpúšťadle pcskynuje (S,R)substituovaný amín (X), kde RN je R:’-ar?-_RK-s£y1_x:· alebo RN-heterodr>iRN-aryi_^N Kovové katalyzátory v tejto reakci zahŕňajú bez obmedzenia soli alebo fosfinové komplexy s Cu, Pd alebo Ni (napríklad Cu(OAc)2, PdCl2(PPh3) 2, NiCl2(PPh3) 2) . Zásady môžu zahŕňať bez obmedzenia uhličitany kovov alkalických zemín, hydrogenuhličitany kovov alkalických zemín, hydroxidy kovov alkalických zemín, uhličitany alkalických kovov, hydrogenuhličitany alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, hydridy alkalických kovov (prednostne hydrid sodný), alkoxidy alkalických kovov (prednostne metoxid sodný alebo etoxid sodný), hydridy kovov alkalických zemín, dialkylamidy alkalických kovov (prednostne diizopropylamid lítr.y) , bis (trialkylsilyl)amidy alkalických kovov (prednostne bis(trimetylsilyl)amid sodný), trialkylamíny (prednostne diizopropyletylamín alebo trietylamín) alebo aromatické amíny (prednostne pyridín). Inertné rozpúšťadlá môžu zahŕňať bez obmedzenia acetonitril, dialkylétery (prednostne dietyléter), cyklické étery (prednostne tetrahydrofurán alebo 1,4-dioxán), N,N-dialkylacetamidy (prednostne dimetylacetamid), N,N-dialkylformamidy (prednostne dimetylformamid), dialkylsulfoxidy (prednostne dimetylsulfoxid), aromatické uhľovodíky (prednostne benzén alebo toluén) alebo halogénalkány (prednostne metylénchlorid). Prednostné reakčné teploty sú v rozpätí od teploty miestnosti do teploty varu použitého rozpúšťadla. Reakcie sa môžu uskutočňovať v bežných sklených výrobkoch alebo v jednej z mnohých komerčne dostupných paralelných syntéznych jednotiek. Borónové kyseliny alebc estery borónových kyselín, ktoré nie sú komerčne dostupné, sa môžu získať z príslušného, poprípade substituovaného arylhalogenidu, ako sa opisuje v Tezrahedron, 57,979-988 (1994) .
Tam, kde vyššie uvedený chemizmus nie je kompatibilný s inými prítomnými funkčnými skupinami v (S, R)-substituovanom amíne (X), kde Rn je Br-RN_aryl-XN, bude potom odborníkom v tomto odbore zrejmé, že je potrebný alternatívny sled kopulačných stupňov. Napríklad reakcia vhodne substituovaného amidotvorného činidla (IX) RN_1-XN-OH, kde RN_1 je Br-R''“aryl s borónovou kyselinou alebo esterom borónovej kyseliny za podmienok opísaných vyššie bude poskytovať vhodne substituované amidotvorné činidlo (IX), kde RN_1 je NF~aryl-NR_aryl alebo RN heteroary1-RN ary1. Keď amidotvorné činidlo (IX), kde RN_1 je NR-aryl_NR-aryl alebo RN-heterOaryl_RN-aryl, reaguje s (S,R)-amínom (VIII), získa sa rovnako substituovaný amín (X) uvedený vyššie v schéme S.
Vyššie uvedené príklady zo schémy S nie sú určené na obmedzenie rozsahu vynálezu. Okrem brómu môžu vhodné skupiny zahŕňať jód alebo triflát. Alternatívne, ako sa opisuje v Tetrahedron, 50,979-988 (1994), sa môže Br-RN_aryl premieňať na príslušnú borónovú kyselinu alebo ester borónovej kyseliny (OH) 2B-RN~aryl alebo (ORa) (ORb) B-RN~aryl a môžu sa získať rovnaké produkty uvedené vyššie reakciou s vhodným aryl- alebo heteroarylhalogenidom alebo triflátom. Okrem toho každý -r”’’1*1 a RN-heteroaryi je zaraenibelný pri každom výskyte vo vyššie opísaných chemizmoch.
Schéma T zverejňuje spôsob prípravy amidotvorných činidiel (IX-LXXIX), kde substituent RN je RN_1-XN~, kde spojovacia časť -XN- je -CO-, kde RN_1 je RN_aryl a kde RN_aryl je fenyl substituovaný H-NRNaRNf5 (amín) a amidom vzorca:
- (CH2) ο-4-Ν (-H a Rn’5) -CO-Rn_2
- (CH2) ο-4-Ν (-H alebo Rn_5) -SO2~RN‘2.
Spôsob vychádza z amidoanilinu (XXXI), ktorý reaguje s príslušným halogenidom kyseliny alebo sulfonylhalogenidom, ar.hyd ridom kyseliny alebo sulfonylanhydridcm za vzniku príslušného amidoesteru (LXXVIII). Vhodné rozpúšťadla zahŕňajú THF alebo dichlórraetán pri teplotách v rozpätí -78 °C až 100 °C. Amidoester (LXXVIII) potom hydrolyzuje na príslušnú amidokyselinu (IXLXXIX) spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Keď amidotvorné činidlo (IX-LXXIX) reaguje s vhodným amínom (VIII), získa sa požadovaný substituovaný amin (X).
Schéma U zverejňuje všeobecný spôsob prípravy rôznych C-koncových amínov (VI) reprezentovaných prípravou C-koncového amínu (LXXXIV). Spôsoby prípravy amínov tohto typu sú zrejmé použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore alebo sa môžu prevziať z: 1) JACS, 1970,92,3700, a 2) US patentu 4,351,842 .
Schéma V ďalej zverejňuje všeobecný spôsob prípravy rôznych C-koncových amínov (VI) reprezentovaných prípravou Ckoncových amínov (LXXXIX). Mnoho príkladov heterocyklických karboxylových kyselín alebo chloridov týchto kyselín je komerčne dostupných. Poprípade sa karboxylové kyseliny (LXXXV) môžu premieňať na chlorid kyseliny (LXXXVI) činidlami, ako je napríklad, ale bez obmedzenia, tionylchlorid. Vytlačenie pomocou amoniaku poskytuje bežné medziproduktové amidy (LXXXVII), ktoré sa ľahko redukujú na amíny (VILXXXIX) použitím rôznych spôsobov uvedených vyššie podrobne. Alternatívne sú komerčne dostupné iné heteroaryly, napríklad metylhalogenid (LXXXVIII), ktoré reagujú s amoniakom za vzniku titulných C-koncových amínov (VI-LXXXVIII).
Schéma W zverejňuje všeobecné spôsoby prípravy C-koncových amínov obsahujúcich tiazolyL· reprezentovaných prípravou C-koncových amínov (LXXXXI). Syntéza tiazolov sa znázorňuje v schéme W; tieto postupy sú rozsiahlo uvádzané v literatúre a sú modifikované z postupov uvedených v: Mashraqui, CH; Keenn, PM. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4461-4465. Syntéza substituovaných 5-aminometyltiazolcv (XCI) sa dosiahla z
5-hydroxymetyltiazolu (XC) postupom opísaným v práci Alterman et al. J. Med. Chem. 1998,41,3782-3792. Všetky ďalšie tiazolové analógy sa premenili na hydroxymetylový derivát použitím schémy W a premenili na aminometylový derivát Altermanovým postupom bez podstatných zmien.
Schéma X zverejňuje všeobecné spôsoby prípravy C-koncových amínov obsahujúcich izoxazolyl, reprezentovaných prípravou C-koncových amínov (XCII). Syntéza izoxazolových derivátov sa modifikovala z postupu uvedeného v práci Felman, S.W. et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 1183-1190 a odborníkom v tomto odbore je zrejmá, za uskutočnenia nepodstatných zmien za vzniku titulnej zlúčeniny. Prekurzory substituovaného hydroxylamínu sa syntetizovali použitím postupu podľa práce Bousquet, EW. Org. Synth. Coli. Vol II, 313-315. Komerčne dostupný propargylamín môže byť chránený použitím mnohých spôsobov známych v odbore (viď: Greene, T.W; Wuts, PGM. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. New York: John Wiley, 1999. Chapter 7.), prednostná je chrániaca skupina BOC. Substituované propargylamíny sa môžu získať mnohými spôsobmi bežne známymi v odbore.
Schéma Y zverejňuje všeobecný spôsob prípravy hydroxyetylaminov, kde jeden atóm uhlíka peptidového reťazca spolu s R2 a R3 tvorí kruh. Je samozrejmé, že predložený vynález taktiež umožňuje včlenenie heteroatómu do kruhu. Súhrnne syntéza zlúčeniny, kde R2 a R3 môžu tvoriť kruh, postupuje od vhodne chránenej aldehydoaminokyseliny a cykloalkyllítia, ktoré sú komerčne dostupné alebo kde sú známe postupy prípravy takých zlúčenín. Všeobecný zahrnutý postup je taktiež uvádzaný v literatúre, napríklad, viď Klumpp, et al., J. Am. Chem. Soc., 1979,101,7065, a je určený na prípravu titulnej zlúčeniny zo schémy Y bez podstatných zmien. Reakcia vhodne chránenej aldehydoaminokyseliny a cykloalkyllítia poskytuje alkohol (XCIII). Tieto reakcie sa uskutočňujú v inertnom rozpúšťadle,
100 ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dietyléter. Optimálne sa reakcie uskutočňujú pri nízkych teplotách, napríklad pod C °C. Karbonylácia Klumppovým postupom poskytuje kyselinu (XC1V), ktorá pri vystavení Curtiovému postupu alebo príbuzným postupom dobre známym odborníkom v tomto odbore, vytvára primárny amín (XCV). Primárne amíny (XCV) sa môžu vybaviť Ckoncom za podmienok uvedených v schéme C a D a potom deprotekciou dusíka a vybaviť N-koncom za podmienok uvedených v schéme A.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu zahŕňať geometrické alebo optické izoméry a taktiež tautoméry. všetky tautoméry a čisté geometrické
Preto vynález zahŕňa geometrické izoméry E a Z, a taktiež izoméry, ako sú ich zmesi. Ďalej vynález zahŕňa čisté enantioméry a diastereoizoméry a taktiež ich zmesi, vrátane racemických zmesí. Jednotlivé geometrické izoméry, enantioméry alebo diastereoizoméry sa môžu pripraviť alebo izolovať spôsobmi známymi v odbore.
Zlúčeniny podľa vynálezu so stereochémiou určenou vo vzorci X môžu byť obsiahnuté zmesiach, vrátane racemických zmesi, s inými enantiomérmi, diastereoizomérmi, geometrickými izomérmi alebo tautomérmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu so stereochémiou určenou vo vzorci
X sú typicky prítomné v týchto zmesiach v nadbytku 50 %.
Prednostne zlúčeniny podľa vynálezu so stereochémiou určenou vo vzorci X sú prítomné v týchto zmesiach v nadbytku 80 %. Najviac prednostne zlúčeniny podľa vynálezu so stereochémiou určenou vo vzorci X sú prítomné v (S,R)-Substituované amíny (X) a substituovaný amín s cyklizovaným RN (X1) sú amíny a ako také tvoria soli, keď reagujú s kyselinami. Farmaceutický prijateľné soli sú prednostné viac ako príslušné (S,R)-substituované amíny (X) a
101 substituované amíny s cyklizovaným RN (X'), pretože vytvárajú zlúčeniny, ktoré sú viac rozpustné vo vode, stabilnejšie a/alebo viac kryštalické. Farmaceutický prijateľné soli sú akékoľvek soli, ktoré si zachovávajú aktivitu materskej zlúčeniny a nespôsobujú žiadny škodlivý alebo nežiaduci účinok pacientovi, ktorému sú podávané. Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú soli anorganických a aj organických kyselín. Prednostné farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú soli kyseliny octovej, asparágovej, benzénsulfónovej, benzoovej, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny maslovej, edetát vápenatý, soli kyseliny gáforsulfónovej, uhličitej, chlórbenzoovej, citrónovej, edetovej, 1,2-etándisulfónovej, estolovej, esylovej, etánsulfónovej, mravčej, fumarovej, gluceptovej, glukónovej, glutámovej, glykolylarxanilovej, hexámovej, hexylrezorcínoovej, hydrabámovej, bromovodíkovej, chlorovodíkovej, jodovodíkovej, hydroxynaftoovej, izetiónovej, mliečnej, laktobiónovej, maleínovej, jablčnej, malónovej, mandľovej, metánsulfónovej, metyldusičnej, metylsirovej, slížovej, mukónovej, naftalénsulfónovej, dusičnej, oxálovej, p-nitrometánsulfónovej, pamoovej, pantoténovej , fosforečnej, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalovej, polygalakturónovej, propiónovej, salicylovej, stearovej, jantárovej, sulfámovej, sulfanilovej, sulfónovej, sírovej, trieslovej a vínnej, teokláty a soli kyseliny toluénsulfónovej. Iné prijateľné soli viď v Int. J. Pharm., 33,201-217 (1986) a J. Pharm. Sci., 66 (1), 1, (1977).
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, kompozície, súpravy a spôsoby inhibície enzymatickej aktivity β-sekretázy a produkcie peptidu A beta. Inhibícia enzymatickej aktivity βsekretázy zastavuje alebo znižuje produkciu A beta z APP a znižuje alebo eliminuje tvorbu β-amyloidnvch depozitov v
102 mozgu .
Spôsoby podľa vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu a farmaceutický prijateľné soli sú užitočné na liečbu ľudí alebo zvierat trpiacich stavom charakterizovaným patologickou formou β-amyloidného peptidu, ako sú β-amyloidné plaky, a na podporu prevencie alebo oneskorenia vypuknutia takého stavu. Napríklad tieto zlúčeniny sú užitočné na liečbu Alzheimerovej choroby, na napomáhanie prevencii alebo oneskoreniu vypuknutia Alzheimerovej choroby, na liečbu pacientov s MCI (miernym kognitívnym zhoršením) a na prevenciu alebo oneskorenie vypuknutia Alzheimerovej choroby u pacientov s postupom od MCI k Alzheimerovej chorobe, na liečbu Downovej choroby, liečbu ľudí s hereditárnou cerebrálnou hemorágiou s amyloidózou holandského typu, liečbu cerebrálnej amyloidnej angiopatie a prevenciu jej potenciálnych následkov, t.j. jedinej a recidivujúcej lobárnej hemorágie, na liečbu iných degeneratívnych demencií, vrátane demencií zmiešaného vaskulárneho a degeneratívneho pôvodu, demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou, demencie spojenej s progresívnou supranukleárnou paralýzou, demencie spojenej s kortikálnou bazálnou degeneráciou a typu Alzheimerovej choroby s difúznymi Lewyho telieskami. Zlúčeniny a kompozície podľa vynálezu sú užitočné najmä na liečbu alebo prevenciu Alzheimerovej choroby. Keď prebieha liečba alebo prevencia týchto chorôb, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať jednotlivo alebo v kombinácii, ako je najlepšie pre pacienta.
Výraz liečba, ako sa používa v tomto texte, znamená, že zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať u ľudí s aspoň predbežnou diagnózou choroby. Zlúčeniny podľa vynálezu budú oneskorovať alebo spomaľovať progresíu choroby, a rým poskytovať jedincovi vhodnejšiu dĺžku života.
103
Výraz prevencia znamená, že zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú užitočné, keď sa podávajú pacientovi, ktorý nebol diagnostikovaný ako chorý v dobe podávania, ale u ktorého by sa spravidla predpokladal rozvoj choroby alebo zvýšené riziko choroby. Zlúčeniny podľa vynálezu budú spomaľovať rozvoj symptómov choroby, oneskorovať atak choroby alebo vôbec zabraňovať u jedinca rozvoj ÍL choroby.
Prevencia taktiež zahŕňa podávanie zlúčenín podľa vynálezu jedincom, u ktorých sa predpokladá náchylnosť na chorobu v dôsledku veku, rodinnej anamnézy, genetických alebo chromozómových abnormalít a/alebo v dôsledku prítomnosti jedného alebo viacerých biologických markerov choroby, ako je napríklad známa genetická mutácia APP alebo produktov štiepenia APP v mozgových tkanivách alebo v mozgovom moku.
Pri liečbe alebo prevencii vyššie uvedených chorôb sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v terapeuticky účinnom množstve. Terapeuticky účinné množstvo sa bude meniť v závislosti od konkrétnej použitej zlúčeniny a postupu podávania, ako je odborníkom v tomto odbore známe.
Pri liečbe môže lékar pacientovi, prejavujúcemu ktorýkoľvek z vyššie diagnostifikovaných stavov, ihned* podávať zlúčeninu podľa vynálezu a trvalé pokračovať v podávaní, ak je to potrebné. Pri liečbe pacientov, ktorí nemajú diagnostikovanú Alzheimerovu chorobu, ale u ktorých sa predpokladá závažná náchylnosť na Alzheimerovu chorobu, by mal lékar prednostne začať liečbu, keď pacient prvý raz zaznamená predbežné symptómy Alzheimerovej choroby, ako sú napríklad problémy s pamäťou a s poznávaním spojené s vekom. Okrem toho existujú niektorí pacienti, u ktorých sa môže určiť náchylnosť na rozvoj Alzheimerovej choroby prostredníctvom detekcie genetického markeru, ako je napríklad APOE4 alebo iné biologické indikátory, ktoré sú prediktivne pre Alzheimerovu chorobu. I keď pacient v týchto situáciách neprejavuje
104 symptómy choroby, podávanie zlúčeniny podľa vynálezu sa ~ôže začať pred výskytom symptómov a liečba môže pcrračcvať trvalé, aby sa spomalil alebo oneskoril nástup choroby.
Dávkovacie formy a množstvá
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, (i.v., i.m., depo-i.m., s.q. a depo s.q.), sublingválne, intranazálne (inhalácia), intratekálne, topicky alebo rektálne. Na podávanie zlúčenín podľa vynálezu sú vhodné dávkovacie formy známe odborníkom v tomto odbore.
Poskytujú sa kompozície, ktoré obsahujú terapeuticky účinná množstvá zlúčenín podľa vynálezu. Tieto zlúčeniny sú prednostne formulované vo vhodných farmaceutických c prípravkoch, ako sú tablety, kapsuly alebo elixíry na orálne podávanie, alebo v sterilných roztokoch alebo suspenziách na parenterálne podávanie. Zlúčeniny opísané vyššie sú väčšinou formulované do farmaceutických kompozícií použitím technik a postupov, ktoré sú dobre známe v odbore.
Približne 1 až 500 mg zlúčeniny alebo zmesi zlúčenín podľa vynálezu alebo fyziologicky prijateľnej soli alebo esteru sa spojí s fyziologicky prijateľným vehikulom, nosičom, excipientom, spojivom, konzervačným prostriedkom, stabilizátorom, príchuťou atď. do jednotkovej dávkovacej formy, ako sa to vyžaduje v prijateľnej farmaceutickej praxi. Množstvo účinnej látky v týchto kompozíciách alebo prípravkoch je také, aby sa dosiahlo vhodné dávkovanie v indikovanom rozpätí. Kompozície sa prednostne formulujú na jednotkovú dávkovaciu formu, pričom každá dávka obsahuje od približne 2 do približne 100 mg, viac prednostne približne 10 až približne 30 mg účinnej zložky. Výraz jednotková dávkovacia forma označuje fyzicky oddelené jednotky vhodné ako jednotkové dávky pre ľudských pacientov a iné cicavce, pričom každá jednotka
105 obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky vypočítané na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku v spojení s vhodným farmaceutickým excipientom.
Na prípravu kompozícií sa zmieša jedna alebo viac zlúčenín podlá vynálezu s vhodným farmaceutický prijateľným nosičom. Zmiešaním alebo pridaním zlúčeniny (zlúčenín) môže vzniknúť zmes vo forme roztoku, suspenzie, emulzie a podobne. Ako vhodné farmaceutický prijateľné nosiče môžu slúžit taktiež lipozómové suspenzie. Tieto sa môžu pripraviť spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore. Forma výslednej zmesi závisí od mnohých faktorov, vrátane určeného spôsobu podávania a rozpustnosti zlúčeniny vo zvolenom nosiči alebo vehikule. Účinná koncentrácia je dostatočná koncentrácia na zmiernenie alebo zlepšenie aspoň jedného symptómu liečenej choroby, poruchy alebo stavu a môže sa stanoviť empiricky.
Farmaceutické nosiče alebo vehikulá vhodné na podávanie tu poskytovaných zlúčenín zahŕňajú akékoľvek nosiče, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore ako vhodné pre konkrétny spôsob podávania. Okrem toho účinné látky sa môžu taktiež zmiešať s inými účinnými látkami, ktoré nezhoršujú požadovaný účinok, alebo s látkami, ktoré doplňujú požadovaný účinok alebo majú ďalšie účinky. Zlúčeniny sa môžu formulovať ako jediná farmaceutický účinná zložka v kompozícii alebo sa môžu kombinovať s inými účinnými zložkami.
Keď zlúčeniny majú nedostatočnú rozpustnosť, môžu sa použiť solubilizačné metódy. Také metódy sú známe a zahŕňajú, ale bez obmedzenia, použitie korozpúšťadiel, ako je napríklad dimetylsulfoxid (DMSO), použitie povrchovo aktívnych látok, ako je napríklad Tween®, a rozpustenie vo vodnom roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Pri formulácii účinných farmaceutických kompozícií sa môžu taktiež použiť deriváty zlúčenín, ako sú soli alebo proliečivá.
Koncentrácia zlúčeniny je účinná na dodávanie množstva
106 podávaním, keď zmierňuje alebo zlepšuje aspoň jeden symptóm poruchy, kvôli ktorej sa zlúčenina podáva. Kompozície sa väčšinou formulujú na podávanie jedinej dávKy.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu pripraviť s nosičmi, ktoré ich chránia proti rýchlemu vylučovaniu z tela, ako sú formulácie alebo obaly s časovo oneskoreným uvoľňovaním. Také nosiče zahŕňajú formulácie s riadeným uvoľňovaním, ako sú napríklad, ale bez obmedzenia, mikrozapuzdrené dávkovacie systémy. Účinná zlúčenina je obsiahnutá vo farmaceutický prijateľnom nosiči v množstve dostatočnom na uplatnenie terapeuticky užitočného účinku za neprítomnosti nežiaducich vedľajších účinkov na liečeného pacienta. Terapeuticky účinná koncentrácia sa môže stanoviť empiricky testovaním zlúčenín v známych in vitro a in vivo modelových systémoch pre liečenú poruchu.
Zlúčeniny a kompozície podľa vynálezu môžu byť uzavreté v nádobkách s jednou alebo viacerými dávkami. Uzavreté zlúčeniny a kompozície sa môžu poskytovať v súpravách, napríklad zahŕňajúcich zložky, ktoré sa môžu spájať pred použitím. Napríklad sa môže poskytnúť inhibičná zlúčenina v lyofilizovanej forme a vhodné riedidlo ako oddelené zložky na kombinovanie pred použitím. Súprava môže obsahovať inhibičnú zlúčeninu a druhý terapeutický prostriedok na súčasné podávanie.
Inhibítory a druhý terapeutický prostriedok sa môžu poskytovať ako oddelené zložky.
Súprava môže obsahovať niekoľko nádobiek, pričom každá nádobka obsahuje jednu alebo viac jednotkových dávok zlúčeniny podľa vynálezu. Nádobky sú prednostne prispôsobené pre požadovaný spôsob podávania, vrátane, ale bez obmedzenia tabliet, želatínových kapsúl, kapsúl s kontinuálnym uvoľňovaním a podobne, na orálne podávanie; depotných produktov, vopred naplnených injekčných striekačiek, ampuliek, fľaštičiek a podobne na parenterálne
107 podávanie; a náplasti, vankúšikov, krémov a podobne na topické podávanie.
Koncentrácia účinnej zlúčeniny v kompozícii liečiva bude závisieť od absorpcie, inaktivácie a rýchlosti vylučovania účinnej zlúčeniny, od dávkovacieho režimu a podávaného množstva a taktiež od iných faktorov známych odborníkom v tomto odbore.
Účinné zložky sa môžu podávať naraz alebo môžu byť rozdelené na niekoľko malých dávok, ktoré sa majú podávať v istých časových intervaloch. Je zrejmé, že presné dávkovanie a trvanie liečby závisí od liečenej choroby a môže sa stanoviť empiricky použitím známych testovacích protokolov alebo extrapoláciou z in vivo alebo in vitro testovacích údajov. Je potrebné poznamenať, že koncentrácia a dávkovacie hodnoty sa môžu meniť v závislosti od závažnosti stavu, ktorý sa má zmierniť. Ďalej je zrejmé, že pre ktoréhokoľvek pacienta by sa mal prispôsobiť špecifický dávkovací režim podľa individuálnej potreby a odborného úsudku osoby podávajúcej alebo dohliadajúcej na podávanie kompozícií a že vyššie uvedené rozpätia koncentrácie sú iba vzorové a nie sú určené na obmedzenie rozsahu alebo upotrebenia nárokovaných kompozícii.
Ak je potrebné orálne podávanie, zlúčenina by sa mala poskytovať v kompozícii, ktorá ju chráni pred kyslým prostredím žalúdka. Kompozícia môže byť napríklad formulovaná v enterickom obale, ktorý udržuje jej integritu v žalúdku a uvoľňuje účinnú zlúčeninu v črevách. Kompozícia môže byť taktiež formulovaná v kombinácii s antacidom alebo inou takou zložkou.
Orálne kompozície budú všeobecne zahŕňať inertné riedidlo alebo jedlý nosič a môžu byť zlisované na tablety alebo uzavreté v želatínovej kapsule. Na orálne terapeutické podávanie sa môže účinná zlúčenina alebo zlúčeniny zapracovať s excipientmi a použiť vo forme tabliet, kapsúl alebo
108 pastiliek. Farmaceutický kompatibilné spojivá a adjuvanty môžu byť zahrnuté ako súčasť kompozície.
Tablety, pilulky, kapsuly, pastilky a podobne môžu obsahovať ktorékoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčenín podobnej povahy: spojivo, napríklad, ale bez tragant, arabskú gumu, kukuričný škrob alebo škrob alebo laktóza;
a rozvolňovadlo, napríklad, ale bez obmedzenia, kyselinu algínovú a kukuričný škrob; mazadlo, ale bez obmedzenia, stearát horečnatý; sušivo, ako naprí klad, ale bez obmedzenia, koloidný oxid kremičitý;
sladidlo, ako je napríklad sacharóza alebo sacharín; a príchuť, ako je napríklad mentol, metylsalicylát alebo
Keď dávkovacou jednotkovou formou obsahovať ôkrem látky vyššie uvedeného ovocná príchuť.
je kapsula, môže typu kvapalný nosič, ako je olej mastnej kyseliny. Okrem toho dávkovacie jednotkové formy môžu obsahovať rôzne iné látky, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovacej jednotky, napríklad obaľujúci cukor a iné enterické prostriedky. Zlúčeniny sa môžu taktiež podávať ako zložka elixíru, suspenzie, sirupu, oblátky, žuvačky a podobne. Sirup môže obsahovať okrem účinných zlúčenín sacharózu ako sladidlo a isté konzervačné prostriedky, farbivá a pigmenty a príchute.
Účinné látky sa môžu taktiež zmiešať s inými účinnými látkami, ktoré nezhoršujú požadovaný účinok, alebo s látkami, ktoré doplňujú požadovaný účinok.
Roztoky alebo suspenzie používané na parenterálnu, intradermálnu, subkutánnu alebo topickú aplikáciu môžu zahŕňať ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek: sterilné riedidlo, ako je voda na injekcie, fyziologický roztok, stály olej, v prírode sa vyskytujúci rastlinný olej, ako je sezamový olej, kokosový olej, podzemnicový olej, bavlníkový olej a podobne, alebo syntetické mastné vehikulum, ako je etyloleát a podobne,
109 polyetylénglykol, glycerol, propylénglykol, alebo iné syntetické rozpúšťadlo; antimikrobiálne prostriedky, ako je benzylalkohol a metylparabény; antioxidanty, ako je kyselina askorbová a hydrogensiričitan sodný; chelatačné činidlá, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová (EDTA); tlmivé sústavy, ako sú acetáty, citráty a fosfáty; a prostriedky na nastavenie tonicity, ako je chlorid sodný a dextróza. Parenterálne prípravky môžu byť uzavreté v ampulkách, injekčných striekačkách na jedno použitie alebo fľaštičkách na viac dávok vyrobených zo skla, plastov alebo iných vhodných materiálov. Podľa potreby môžu byť obsiahnuté tlmivé sústavy, konzervačné prostriedky, antioxidanty a podobne.
Pri intravenóznom podávaní vhodné nosiče zahŕňajú fyziologický roztok, fosfátom pufrovaný fyziologický roztok (PBS) a roztoky obsahujúce zahusťovadlá a solubilizátory, ako je glukóza, polyetylénglykol, polypropylénglykol a ich zmesi. Ako farmaceutický prijateľné nosiče môžu byť vhodné taktiež lipozómové suspenzie vrátane tknivovo zameraných lipozómov. Tieto sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, ktoré sa opisujú napríklad v US patente č. 4,522,811.
Účinné zlúčeniny sa môžu pripraviť s nosičmi, ktoré chránia zlúčeninu proti rýchlemu vylučovaniu z tela, ako sú napríklad formulácia s časovo posunutým uvoľňovaním alebo obalmi. Také nosiče zahŕňajú formulácie s riadeným uvoľňovaním, ako napríklad, ale bez obmedzenia, implantáty a mikrozapuzdrené dávkovacie systémy a biologicky odbúratelné, biologicky kompatibilné polyméry, ako je kolagén, etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, polyortoestery, kyselina polymliečna a podobne. Spôsoby prípravy takých formulácií sú známe odborníkom v tomto odbore.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, (i.v., i.m., depo-i.m., s.q. a depo-s.q.), sublingválne, intranazálne (inhalácia), intratekálne, topicky
110 alebo rektálne. Na podávanie zlúčenín podľa vynálezu sú vhodné dávkovacie formy, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať enterálne aleoo parenterálne. Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú orálne, môžu sa podávať v obvyklých dávkovacích formách na orálne podávanie, ako je dobre známe odborníkom v tomto odbore. Tieto dávkovacie formy zahŕňajú obvyklé tuhé jednotkové dávkovacie formy tabliet a kapsúl a aj kvapalné dávkovacie formy, ako sú roztoky, suspenzie a elixíry. Keď sa používajú tuhé dávkovacie formy, je prednostné, keď sú vo forme s kontinuálnym uvoľňovaním, aby sa zlúčeniny podľa vynálezu podávali iba raz alebo dvakrát denne.
Orálne dávkovacie formy sa podávajú pacientovi jedenkrát, dvakrát, trikrát alebo štyrikrát denne. Je prednostné, keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú trikrát denne alebo menej, viac prednostne raz alebo dvakrát denne. Preto je prednostné, keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v orálnej dávkovacej forme. Je prednostné, keď sa používa akákoľvek orálna dávkovacia forma, aby chránila zlúčeniny podľa vynálezu proti kyslému prostrediu žalúdka. Entericky obalené tablety sú dobre známe odborníkom v tomto odbore. Okrem toho sú odborníkom v tomto odbore dobre známe kapsuly plnené malými guľôčkami s obalmi na ochranu proti kyslému prostrediu žalúdka.
Pri orálnom podávaní je podávané terapeuticky účinné množstvo na inhibíciu aktivity β-sekretázy, na inhibíciu produkcie A beta, na inhibíciu ukladania A beta alebo na liečenie alebo prevenciu AD od približne 0,1 mg/deň do približne 1 000 mg/deň. Je prednostné, keď orálne dávkovanie je od približne 1 mg/deň do približne 100 mg/deň. Je viac prednostné, keď orálne dávkovanie je od približne 5 mg/deň do približne 50 mg/deň. Je samozrejmé, že keď pacient môže začínať s jednou dávkou, táto dávka sa môže po istom čase zmeniť, keď sa mení pacientov stav.
111
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu taktiež výhodne dodávať v nanokryštalickéj disperznej formulácii. Príprava takých formulácií je opísaná napríklad v US patente č. 5,145,684. Nanokryštalické disperzie inhibítorov HIV proteázy a spôsob ich použitia sú opísané v US 6,045,829. Nanokryštalické formulácie väčšinou umožňujú vyššiu biologickú dostupnosť liečivej zlúčeniny.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať parenterálne, napríklad i.v., i.m., depo-i.m., s.c. alebo depo-s.c. Keď sa podávajú parenterálne, malo by sa podávať terapeuticky účinné množstvo približne 0,5 až približne 100 mg/deň, prednostne od približne 5 do približne 50 mg denne. Keď sa používa depotná formulácia na injekciu raz za mesiac alebo raz za každé dva týždne, mala by byť dávka približne 0,5 mg/deň až približne 50 mg/deň alebo mesačná dávka od približne 15 mg do približne 1 500 mg. Čiastočne kvôli zábudlivosti pacientov s Alzheimerovou chorobou je prednostné, keď parenterálnou dávkovacou formou je depotná formulácia.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať sublinguálne. Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú sublinguálne, mali by sa podávať raz až štyrikrát denne v množstvách opísaných vyššie pre i.m. podávanie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať intranazálne. Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú týmto spôsobom, vhodnou dávkovacou formou je nazálny sprej alebo suchý prášok, ako je známe odborníkom v tomto odbore. Dávkovanie zlúčenín podľa vynálezu pri intranazálnom podávaní je opísané vyššie pre i.m. podávanie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať intratekálne. Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú týmto spôsobom, vhodnou dávkovacou formou môže byť parenterálna dávkovacia forma, ako je známe odborníkom v tomto odbore. Dávkovanie zlúčeniny podľa vynálezu pri intratekálnom podávaní je opísané vyššie pre i.m.
podávanie .
Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu podávať ropicky. Keď sa zlúčeniny podlá vynálezu podávajú týmto spôsobom, vhodnou dávkovacou formou je krém, masť alebo náplasť. Kvôli množstvu podávaných zlúčenín podľa vynálezu je prednostná náplasť. Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú topicky, dávkovanie je od približne 0,5 mg/deň do približne 200 mg/deň. Pretože množstvo, ktoré sa má dodávať prostredníctvom náplastí, je obmedzené, môžu sa použiť dve alebo viac náplastí. Počet a veľkosť náplasti nie sú dôležité, ale dôležité je dodávané terapeuticky účinné množstvo zlúčenín podľa vynálezu, ako je odborníkom v tomto odbore známe. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať rektálne prostredníctvom čapíkov, ako je známe odborníkom v tomto odbore. Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú prostredníctvom čapíkov, terapeuticky účinné množstvo je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať prostredníctvom implantátov, ako je známe odborníkom v tomto odbore. Keď sa zlúčenina podľa vynálezu podáva prostredníctvom implantátu, terapeuticky účinným množstvom je množstvo opísané vyššie pre depotné podávanie.
Predmetom tohto vynálezu sú nové zlúčeniny podľa vynálezu a nové spôsoby použitia zlúčenín podľa vynálezu. Čo sa týka konkrétnej zlúčeniny podľa vynálezu a požadovanej dávkovacej formy, odborník v tomto odbore by vedel ako pripraviť a podávať vhodnú dávkovaciu formu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa používajú rovnakým spôsobom, rovnakými postupmi podávania, použitím rovnakých farmaceutických dávkovacích foriem a s rovnakým dávkovacími režimom, ako sa opisuje vyššie, na prevenciu alebo liečenie pacientov s miernym kognitívnym zhoršením (MCI) a na prevenciu alebo oneskorenie vypuknutia Alzheimerovej choroby u pacientov s postupom od MCI k Alzheimerovej chorobe, na liečou alebo
113 prevenciu Downovej choroby, na liečbu ľudí s hereditárnou cerebrálnou hemorágiou s amyloidózou holandského typu, na liečbu cerebrálnej amyloidnej angiopatie a prevenciu jej potenciálnych následkov, t.j. jedinej a recidivujúcej lobárnej hemorágie, na liečbu iných degenerativnych demencii, vrátane demencií zmiešaného vaskulárneho a degenerativnsho pôvodu, demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou, demencie spojenej s progresívnou supranukleárnou paralýzou, demencie spojenej s kortikálnou bazálnou degeneráciou a typu Alzheimerovej choroby s difúznymi Lewyho telieskami.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s inými terapeutickými prostriedkami alebo prístupmi používanými pri liečení alebo prevencii stavov uvedených vyššie. Také prostriedky alebo prístupy zahŕňajú: inhibítory acetylcholínesterázy, ako je takrín (tetrahydroaminoakridin, predávaný ako COGNEXa, donepezil hydrochlorid, (predávaný ako Aricept®) a rivastigmín (predávaný ako Exelong®); inhibítory γ-sekretázy; protizápalové prostriedky, ako sú inhibítory cyklooxygenázy II; antioxidanty, ako je vitamín E a ginkolidy; imunologické prístupy, ako napríklad imunizácia peptidom A beta alebo podávanie anti-A beta peptidových protilátok; statíny; a priame alebo nepriame neurotropné prostriedky, ako je Cerebrolysin®, AIT-082 (Emilieu, 2000, Árch. Neurol. 57: 454}, a iné neurotropné prostriedky v budúcnosti.
Odborníkom v tomto odbore by malo byť zrejmé, že presné dávkovanie a frekvencia podávanie bude závisieť od konkrétnej podávanej zlúčeniny podľa vynálezu, od konkrétneho liečeného stavu, závažnosti liečeného stavu, veku, hmotnosti, všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta a inej medikácie, ktorú môže jedinec brať, ako je známe lékarom v tomto odbore.
114 ľnhibícia štiepenia APP
Zlúčeniny podlá vynálezu innibujú štiepenie APP medzi Z’et595 a Asp596 číslovanými pre izoformu APP695 alebo jej mutant alebo v príslušnom mieste odlišnej izoformy, ako je APP751 alebo APP770 alebo jej mutanty (niekedy označované ako miesto pre β-sekretázu). Ak nie je žiaduce viazať sa na konkrétnu teóriu, pod inhibíciou aktivity β-sekretázy sa rozumie inhibícia produkcie β-amyloidného peptidu (A beta). Inhibičná aktivita sa demonštruje v jednej z mnohých skúšok inhibície, prostredníctvom ktorej sa štiepenie substrátu APP v prítomnosti enzýmu β-sekretázy analyzuje v prítomnosti inhibičnej zlúčeniny, za podmienok obvykle postačujúcich na štiepenie v štiepnom mieste pre β-sekretázu. Zníženie štiepenia APP v štiepnom mieste pre β-sekretázu v porovnaní s neošetrenou alebo neúčinnou kontrolou koreluje s inhibičnou aktivitou. Testovacie systémy, ktoré sa môžu použiť na demonštrovanie účinnosti inhibítorov na báze zlúčenín podlá vynálezu, sú známe. Reprezentatívne testovacie systémy sú opísané napríklad v US patentoch č. 5,942,400 a 5,744,346 a taktiež v príkladoch uvedených nižšie.
Enzymatická aktivita β-sekretázy a produkcie A beta sa môže analyzovať in vitro alebo in vivo použitím prirodzených, mutovaných a/alebo syntetických substrátov APP, prirodzeného, mutovaného a/alebo syntetického enzýmu a testovanej zlúčeniny. Analýza môže zahŕňať primárne alebo sekundárne bunky exprimujúce prirodzený, mutantný a/alebo syntetický APP a enzým, zvieracie modely exprimujúce prirodzený APP a enzým alebo môže využívať transgénne zvieracie modely· exprimujúce substrát a enzým. Detekcia enzymatickej aktivity sa môže uskutočniť analýzou jedného alebo viacerých produktov štiepenia, napríklad imunoanalýzou, fluorometrickou alebo
115 chromogénnou analýzou, HPLC alebo inými detekčnými prostriedkami. Inhibičné zlúčeniny sú tie, ktoré majú schopnosť znižovať množstvo produktu štiepenia β-sekretázou v porovnaní s kontrolou, pričom β-sekretázou sprostredkované štiepenie v reakčnej sústave sa sleduje a meria v neprítomnosti inhibičných zlúčenín.
β-Sekretáza
Sú známe rôzne formy enzýmu β-sekretázy a sú dostupné a užitočné pri skúške enzýmovej aktivity a inhibície enzýmovej aktivity. Tieto zahŕňajú prirodzené, rekombinantné a syntetické formy enzýmu. Ľudská β-sekretáza je známa.ako enzým štiepiaci β-miesto APP (BACE), Asp2 a memapsín 2 a bol charakterizovaný napríklad v US patente č. 5,744,346 a v publikovaných PCT patentových prihláškach W098/22597, WO00/03819, WOOl/23533 a WOOO/17369 a aj v odborných publikáciách (Hussain et. al., 1999, Mol. Celí. Neurosci. 14: 419-427; Vassar et. al., 1999, Science 286: 735-741; Yan et. al., 1999, Náture 402: 533-537; Sinha et. al., 1999, Náture 40: 537-540; a Lin et. al., 2000, PNÄS USA 97: 1456-1460). Syntetické formy enzýmu boli taktiež opísané (W098/22597 a WOOO/17369) . β-Sekretáza sa môže extrahovať a čistiť z tkaniva ľudského mozgu a môže sa produkovať v bunkách, napríklad v cicavčích bunkách exprimujúcich rekombinantný enzým.
Užitočné inhibičné zlúčeniny sú účinné na inhibíciu 50% β-sekretázovej enzymatickej aktivity pri koncentrácii menšej ako 50 μΜ, prednostne pri koncentrácii 10 μΜ alebo menšej, viac prednostne 1 μΜ alebo menšej a najviac prednostne 10 nM alebo menšej.
116
Substrát APP
Skúšky, ktoré demonštrujú inhibiciu β-sekretázou sprostredkovaného štiepenia ΆΡΡ môžu využívať akékoľvek známe formy APP, vrátane normálneho izotypu so 695 aminokyselinami, opísaného v práci Kang et. al., 1987, Náture 325: 733-6, izotypu so 770 aminokyselinami, opísaného v práci Kitaguchi et. al., 1981, Náture 331: 530-532, a variantov, ako je švédska mutácia (Swedish Mutation) (KM670-1NL) (APP-SW), londýnska mutácia (London Mutation) (V7176F) a iné, viď napríklad US patent č. 5,766,846 a taktiež Hardy, 1992, Náture Genet. 1: 233-234, pre prehľad známych rôznych mutácií. Ďalšie užitočné substráty zahŕňajú modifikácie dvojsýtnych aminokyselín, APP-KK zverejnené napríklad vo WO 00/17369, fragmenty APP a syntetické peptidy obsahujúce štiepne miesto pre β-sekretázu, divokú (WT) alebo mutovanú formu, napríklad SW, opísanú napríklad v US patente č. 5,942,400 a vo WO00/03819.
Substrát APP obsahuje štiepne miesto APP pre β-sekretázu (KM-DA alebo NL-DA), napríklad celý peptid APP alebo variant, fragment APP a rekombinantný alebo syntetický APP alebo fúzovaný peptid. Prednostne fúzovaný peptid zahŕňa štiepne miesto pre β-sekretázu pripojené k peptidu so zložkou užitočnou na enzymatickú analýzu, napríklad s izolačnými a/alebo detekčnými vlastnosťami. Užitočnou zložkou môže byť antigénnny epitop na viazanie protilátky, označenie alebo iná detekčná zložka, väzbový substrát a podobne.
Protilátky
Produkty charakteristické pre štiepenie APP sa môžu preskúšať imunoanalýzou použitím rôznych protilátok, ako sa opisuje napríklad v práci Pirttila et. al., 1999, Neuro. Lett.
117
249: 21-4, a v US patente č. 5,612,486. Užitočné protilátky na detekciu A beta zahŕňajú napríklad monoklonálnu protilátku 6E10 (Senetek, St. Louis, MO), ktorá špecificky rozpoznáva epitop na aminokyselinách 1 až 16 peptidu A beta; protilátky 162 a 164 (New York State Inštitúte for Basic Research, Staten Island, NY), ktoré sú špecifické pre ľudský A beta 1-40 a 1-42; a protilátky, ktoré rozpoznávajú spojovaciu oblasť βamyloidného peptidu, miesto medzi zvyškami 16 a 17, ako sa opisuje v US patente č. 5,593,846. Protilátky proti syntetickému peptidu so zvyškami 591 až 596 APP a protilátka SW192 proti 590 až 596 švédskej mutácie sú taktiež užitočné pri imunoanalýze APP a produktov jeho štiepenia, ako sa opisuje v US patentoch č. 5,604,102 a 5,721,130.
Skúšobné systémy
Skúšky na stanovenie štiepenia APP v štiepnom mieste pre β-sekretázu sú dobre známe v odbore. Vzorové skúšky sú opísané napríklad v US patentoch č. 5,744,346 a 5,942,400 a v príkladoch uvedených nižšie.
Skúšky bez buniek
Vzorové skúšky, ktoré sa môžu použiť na demonštrovanie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu, sú opísané napríklad vo WOOO/17369, WO 00/03819 a v US patentoch č. 5,942,400 a 5,744,346. Také skúšky sa môžu uskutočňovať inkubáciou bez buniek a bunkovou inkubáciou použitím buniek exprimujúcich β-sekretázu a substrát APP so štiepnym miestom pre β-sekretázu.
Substrát APP obsahujúci štiepne miesto APP pre βsekretázu, napríklad celý APP alebo variant, fragment APP alebo rekombinantný alebo syntetický substrát APP obsahujúci aminokyselinovú sekvenciu: KM-DA alebo NL-DA sa inkubuje v
18 prítomnosti enzýmu β-sekretáza, jej fragmentu alebo syntetického alebo rekombinantného polypeptidového variantu s aktivitou β-sekretázy a účinného na štiepenie štiepneho miesta APP pre β-sekretázu za inkubačných podmienok vhodných pre štiepnu aktivitu enzýmu. Vhodné substráty poprípade zahŕňajú deriváty, ktoré môžu byť fúzovanými proteínmi alebo peptidmi, ktoré obsahujú substrátový peptid a modifikáciu užitočnú na umožnenie čistenia alebo detekciu peptidu alebo jeho produktov štiepenia β-sekretázou. Užitočné modifikácie zahŕňajú vloženie známeho antigénneho epitopu na naviazanie protilátky; spojovacie označenie alebo detegovatelnú zložku, spojovací väzbový substrát a podobne.
Vhodné inkubačné podmienky na in vitro skúšku bez buniek zahŕňajú napríklad: približne 200 nM až 10 μΜ substrátu, približne 10 až 200 pM enzýmu a približne 0, 1 nM až 10 μΜ inhibičnej zlúčeniny vo vodnom roztoku pri približne pH 4 až 7 a pri približne 37 °C počas približne 10 minút až 3 hodín. Tieto inkubačné podmienky sú iba vzorové a môžu sa podlá potreby meniť na jednotlivé skúšobné zložky a/alebo požadovaný merací systém. Optimalizácia inkubačných podmienok pre konkrétne skúšobné zložky by mala zodpovedať použitému špecifickému enzýmu β-sekretáze a jeho optimálnemu pH, akýmkoľvek prídavným enzýmom a/alebo markerom, ktoré sa môžu použiť pri skúške a podobne. Taká optimalizácia je rutinná a nebude vyžadovať nadmerné experimentovanie.
Jedna z vhodných skúšok využíva fúzovaný peptid s proteínom viažucim maltózu (MBP) fúzovaným s C-koncovými 125 aminokyselinami APP-SW. Časť MBP sa zachytí na skúšobnom substráte akoukoľvek anti-MBP zachytávajúcou protilátkou. Inkubácia zachyteného fúzovaného proteínu v prítomnosti βsekretázy má za následok štiepenie substrátu v štiepnom mieste pre β-sekretázu. Analýza štiepnej aktivity sa môže
119 uskutočňovať napríklad ímunoanalýzou produktov štiepenia. Taká imunoanalýza deteguje špecifický epitop odkrytý pri karboxykonci štiepeného fúzovaného proteínu napr)klad použitím protilátky SW192. Táto skúška je opísaná napríklad v US patente č. 5,942,400.
Bunková skúška
Na analýzu aktivity a/alebo spracovania APP za účelom uvoľňovania A beta sa môže použiť mnoho skúšok založených na bunkách. Styk substrátu APP s enzýmom β-sekretázou v bunke a v prítomnosti alebo neprítomnosti inhibičnej zlúčeniny podľa vynálezu sa môže použiť na demonštráciu inhibičnej aktivity zlúčeniny voči β-sekretáze. Prednostne skúška v prítomnosti užitočnej inhibičnej zlúčeniny poskytuje aspoň približne 30%, najviac prednostne aspoň približne 50% inhibíciu enzymatickej aktivity v porovnaní s neinhibovanou kontrolou.
V jednom uskutočnení sa používajú bunky, ktoré prirodzene exprimujú β-sekretázu. Alternatívne sa bunky modifikujú za účelom expresie rekombinantnej β-sekretázy alebo syntetického variantu enzýmu, ako sa opisuje vyššie. Substrát APP sa môže pridať do kultivačného média a prednostne sa exprimuje v bunkách. Môžu sa použiť bunky, ktoré prirodzene exprimujú APP, variantné alebo mutantné formy APP, alebo bunky transformované za účelom expresie izoformy APP, mutantného alebo variantného APP, rekombinantného alebo syntetického APP, fragmentu APP alebo syntetického APP peptidu alebo fúzovaného proteínu obsahujúceho štiepne miesto APP pre β-sekretázu, za predpokladu, že exprimovaný APP umožňuje styk s enzýmom a že sa môže analyzovať enzymatická štiepna aktivita.
Ľudské bunkové línie, ktoré obvykle spracovávajú A beta z APP, poskytujú užitočné prostriedky na skúšku inhibičných aktivít zlúčenín podľa vynálezu. Produkcia a uvoľňovanie A
120 beta a/alebo iných produktov štiepenia do kultivačného média sa môže merať napríklad imunoanalýzou, ako je „western blotting alebo enzýmová imunoanalýza (EIA), ako je napríklad ELISA.
Bunky exprimujúce substrát APP a aktívnu β-sekretázu sa môžu inkubovať v prítomnosti innibičnej zlúčeniny za účelom demonštrácie inhibície enzymatickej aktivity v porovnaní s kontrolou. Aktivita β-sekretázy sa môže skúmať analýzou jedného alebo viac produktov štiepenia substrátu APP. Napríklad inhibicia aktivity β-sekretázy proti substrátu APP by predpokladala zníženie uvoľňovania špecifických produktov štiepenia APP, vyvolaných β-sekretázou, ako je A beta.
I keď neurálne a neneurálne bunky spracovávajú a uvoľňujú A beta, hladiny aktivity endogénnej β-sekreoázy sú nízke a často problematické na detekciu prostredníctvom EIA. Použitie bunkových typov, o ktorých je známe, že zvyšujú aktivitu βsekretázy, zvyšujú spracovanie APP na A beta a/alebo zvyšujú produkciu A beta, je preto prednostné. Napríklad transfekcia buniek formou APP so švédskou mutáciou (APP-SW); s APP-KK; alebo s APP-SW-KK poskytuje bunky sa zvýšenou aktivitou β-sekretázy a produkujúcich množstvá A beta, ktoré sa môžu ľahko merať.
Pri takých skúškách sa napríklad bunky exprimujúce APP a β-sekretázu inkubujú v kultivačnom médiu za podmienok vhodných pre enzymatickú aktivitu β-sekretázy v štiepnom mieste pre βsekretázu na APP substráte. Pri vystavení buniek inhibičnej zlúčenine sa zníži množstvo A beta uvoľneného do média a/alebo množstvo CTF99 fragmentov APP v bunkových lyzátoch v porovnaní s kontrolou. Produkty štiepenia APP sa môžu analyzovať napríklad imunitnou reakciou so špecifickými protilátkami, ako sa opisuje vyššie.
121
Prednostné bunky na analýzu aktivity β-sekrerázy zahŕňajú primárne ľudské neuronálne bunky, primárne transgér.ne zvieracie neuronálne bunky, kde transgénom je APP, a iné bunky, ako sú bunky stabilnej 293 bunkovej linie exprimujúce APP, napríklad APP-SW.
In vivo skúšky: zvieracie modely
Na analýzu aktivity β-sekretázy a/alebo spracovania APP za účelom uvoľňovania A beta sa môžu použiť rôzne zvieracie modely, ako sa opisuje vyššie. Napríklad sa môžu použiť transgénne zvieratá exprimujúce APP substrát a enzým β-sekretázu za účelom demonštrácie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa vynálezu. Isté transgénne zvieracie modely boli opísané napríklad v US patentoch č.: 5,877,399; 5,612,486; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 a 5,811,633 a v práci Ganes et. al., 1995, Náture 373: 523. Prednostné sú zvieratá, ktoré prejavujú charakteristiky spojené s patofyziológiou AD. Podávanie inhibičnýoh zlúčenín podľa vynálezu transgénnym myšiam opísaným tu poskytuje alternatívny spôsob na demonštrovanie inhibičnej aktivity zlúčenín. Podávanie zlúčenín vo farmaceutický účinnom nosiči a prostredníctvom spôsobu podávania, ktorý zasahuje cieľové tkanivo vo vhodnom terapeutickom množstve, je taktiež prednostné.
Inhibícia β-sekretázou sprostredkovaného štiepenia APP v štiepnom mieste pre β-sekretázu a uvoľňovanie A beta sa môže analyzovať u týchto zvierat skúmaním fragmentov štiepenia vo zvieracích telesných tekutinách, ako je napríklad cerebrálna tekutina alebo tkanivá. Analýza mozgových tkanív z hľadiska depozitov alebo plakov A beta je prednostné.
Pri styku substrátu APP s enzýmom β-sekretázou v prítomnosti inhibičnej zlúčeniny podľa vynálezu a za podmienok postačujúcich na umožnenie enzymaticky sprostredkovaného
122 štiepenia APP a/alebo uvoľňovania A beta zo substrátu sú zlúčeniny podľa vynálezu účinné na zníženie β-sekretázou
sprostredkovaného štiepenia APP v štiepnom mieste pre β-
sekretázu a/alebo účinné na zníženie uvoľnených množstiev A
beta. Keď sa taký styk dosiahne podávaním inhibičných zlúčenín
podľa vynálezu zvieraciemu modelu, napríklad ako sa opisuje vyššie, zlúčeniny sú účinné na zníženie ukladania A beta v mozgových tkanivách zvierat a na zníženie počtu a/alebo veľkosti β-amyloidných plakov. Keď sa také podávanie uskutočňuje u ľudského pacienta, zlúčeniny sú účinné na inhibíciu alebo spomalenie progresie choroby charakterizovanej zvýšeným množstvom A beta, na spomalenie progresie AD a/alebo na prevenciu ataku alebo rozvoja AD u pacienta v ohrození touto chorobou.
Ak nie je uvedené inak, všetky odborné a technické výrazy tu použité majú rovnaký význam, ako sa bežne chápu u odborníkov v odbore, do ktorého tento vynález náleží. Všetky patenty a publikácie tu uvádzané, sú týmto začlenené pomocou odkazu na všetky účely.
Definície a konvencie
Definície a vysvetlenia uvedené nižšie sú určené pre výrazy použité v celom dokumente vrátane opisu a nárokov.
I. Konvencie pre vzorce a definície premenných
Chemické vzorce reprezentujúce rôzne zlúčeniny alebo molekulové fragmenty v opise a nárokoch môžu obsahovať premenlivé substituenty okrem jednoznačne definovaných štruktúrnych znakov. Tieto premenlivé substituenty sa identifikujú pomocou symbolu alebo symbolu nasledovaného číselným indexom, napríklad Z1 alebo R1, kde i je celé
123 číslo. Tieto premenlivé substituenty sú monovalentné alebo bivalentné, t.j. predstavujú skupinu naviazanú k vzorci jednou alebo dvoma chemickými väzbami. Napríklad skupina Z1 by predstavovala bivalentnú premennú, ak by bola naviazaná na vzorci CH3-C(=Z1)H. Skupiny R1 a R3 by predstavovali monovalentné premenlivé substituenty, ak by boli naviazané na vzorci CH3-CH2-C (R1) (R3)H2. Keď chemické vzorce sú znázornené v lineárnom tvare ako vyššie, premenlivé substituenty obsiahnuté v zátvorkách sú naviazané na atóme bezprostredne vľavo od premenlivého substituentu uzavretého v zátvorkách. Keď dva alebo viac za sebou nasledujúcich premenlivých substituentov je uzavretých v zátvorkách, každý zo za sebou nasledujúcich premenlivých substituentov je naviazaný k bezprostredne predchádzajúcemu atómu vľavo, ktorý nie je uzavretý v zátvorkách. Teda vo vzorci vyššie, R1 a aj R3 je naviazaný k predchádzajúcemu atómu uhlíka. Taktiež na akejkoľvek molekule so stanoveným systémom číslovania atómov uhlíka, ako sú steroidy, sú tieto atómy uhlíka označené ako Ci, kde i je celé číslo zodpovedajúce počtu atómov uhlíka. Napríklad C6 predstavuje polohu 6 alebo počet atómov uhlíka v jadre steroidu, ako obvykle označujú odborníci v chémii steroidov. Podobne výraz R6 predstavuje premenlivý substituent (monovalentný alebo bivalentný) v polohe C$.
Chemické vzorce alebo ich časti znázornené v lineárnom tvare predstavujú atómy v lineárnom reťazci. Symbol všeobecne predstavuje väzbu medzi dvoma atómami v reťazci. Teda CH3-O-CH2-CH(R1) -CH3 predstavuje 2-substituovaný 1-metoxypropán. Podobne symbol = predstavuje dvojitú väzbu, napríklad CH2=C (R1) -O-CH3, a symbol = predstavuje trojitú väzbu, napríklad HC=c-CH(R1) -CH2-CH3. Karbonylové skupiny sú prezentované jedným z dvoch spôsobov: -CO- alebo -C(=O)-, pričom prvý spôsob je prednostný kvôli jednoduchosti.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) zlúčenín alebo
124 molekulových fragmentov sa môžu prezentovať v lineárnom tvare. Teda zlúčenina 4-chlór-2-metylpyridín môže byť prezentovaná v lineárnom tvare N*=C (CH3)-CH=CC1-CH=C*H s konvenciou, že atómy označené hviezdičkou (*) sú naviazané navzájom za vzniku kruhu. Podobne cyklický molekulový fragment 4-(etyl)-1-pioerazinvl môže byť prezentovaný ako
-N+- (CH2) 2-N (C2H5) -CH2-C*H2.
Stabilná cyklická (kruhová) štruktúra akýchkoľvek zlúčenín tu určuje orientáciu vzhľadom na rovinu kruhu pre substituenty naviazané na každom atóme uhlíka stabilnej cyklickej zlúčeniny. Pre nasýtené zlúčeniny, ktoré majú dva substituenty naviazané na atóme uhlíka, ktorý je časťou cyklického systému -C(X1) (X2)-, môžu byť tieto dva substituenty v axiálnej alebo ekvatoriálnej polohe vzhľadom na kruh a môžu striedať axiálnu a ekvatoriálnu polohu. Avšak poloha týchto dvoch substituentov vzhľadom na kruh a navzájom zostáva nemenná. Zatiaľ čo ktorýkoľvek substituent môže niekedy byť v rovine kruhu (ekvatoriálne) skôr ako nad alebo pod rovinou (axiálne), jeden substituent je vždy nad tým druhým. V chemických štruktúrnych vzorcoch znázorňujúcich také zlúčeniny sa substituent (X1), ktorý je pod druhým substituentom (X2) , bude označovať ako konfigurácia a a označuje sa prerušovanou, bodkovanou alebo čiarkovanou čiarou pripájajúcou sa k atómu uhlíka, t.j. symbolom --- alebo
Príslušný substituent naviazaný nad (X2) druhým (X1) sa označuje ako konfigurácia β a označuje sa neprerušovanou čiarou pripájajúcou sa k atómu uhlíka.
Keď premenlivý substituent je bivalentný, väzby môžu byť dohromady alebo oddelene alebo obidve v definícii premennej.
Napríklad premenlivý R1 naviazaný na atóme uhlíka ako
-C(=R1)- môže byť bivalentný a definovaný ako oxo alebo keto (teda tvoriaci karbonylovú skupinu (-C0-) alebo ako cva oddelene naviazané raonovalentné premenlivé substituenty cx-R~ 125 a β-Κ1'1<. Keď bivalentný premenlivý R1 je definovaný ako predstavujúci dva monovalentné premenlivé substituenty, použitou konvenciou na definovanie bivalentnej premennej je forma a-R1_j: p-R1_k alebo niektoré jej varianty. V takom prípade je cc-R1-j a aj p-R1_k naviazaný na atóme uhlíka za vzniku -C (α-R1’3) (β-R1*)-. Napríklad keď bivalentný premenlivý Re, -C(=R6)- je definovaný, že predstavuje dva monovalentné premenlivé substituenty, tieto monovalentné premenlivé substituenty sú a-R6'1: β-R6'2,.... a-R6'9: β-R6'10, atď. poskytujúc -C (a-R6-1) (β-R6-2)-C (a-R6'9) (β-R6'10)-, atď. Podobne pre bivalentný premenlivý R11, -C(=RU)- dva monovalentné premenlivé substituenty sú a-R11’1 .-.β-R11'2. Pre kruhový substituent, pre ktorý neexistujú oddelené orientácie a a β (napríklad v dôsledku prítomnosti dvojitej väzby uhlíkuhlik v kruhu), a pre substituent naviazaný na atóme uhlíka, ktorý nie je súčasťou kruhu, sa stále používa vyššie uvedená konvencia, ale označenie a a β sa vynecháva.
Práve tak sa bivalentná premenná môže definovať ako dva oddelené monovalentné premenlivé substituenty, pričom tieto dva oddelené monovalentné premenlivé substituenty sa môžu definovať dohromady vo forme bivalentnej premennej. Napríklad vo vzorci -Ci (R1) H-C2 (R3) H- (Cj a C2 definujú ľubovoľne prvý a druhý atóm uhlíka) R1 a R3 môžu predstavovať dohromady 1) druhú väzbu medzi Ci a C2 alebo 2) bivalentnú skupinu, ako je oxa (—O—) a vzorec týmto spôsobom opisuje epoxid. Keď R1 a R3 dohromady tvoria komplexnejšiu jednotku, ako je skupina -X-Y-, potom orientácia jednotky je taká, že Ci vo vyššie uvedenom vzorci je naviazaný na X a C2 je naviazaný na Y. Teda konvencia označenia ... R1 a Rj dohromady tvoria -CH2-CH2-O—CO-... predstavuje laktón, v ktorom je karbonyl naviazaný na C2. Avšak pri označení ... R3 a R1 dohromady tvoria -CO-O-CH2-CH2 _ konvencia znamená laktón, v ktorom je karbonyl
126 naviazaný Ci.
Obsah atómov uhlíka v premenlivých substituentoch sa uvádza jedným z dvoch spôsobov. Prvý spôsob využíva prefix pri celom názve premenlivého substituentu, ako napríklad Ci-C4, kde 1 a 4 sú celé čísla predstavujúce minimálny a maximálny oočet atómov uhlíka v premenlivom substituente. Napríklad Ci-Cýalkyl predstavuje alkyl s 1 až 4 atómy uhlíka, (vrátane jeho izomerických foriem, ak nie je uvedené inak). Vždy, keď sa uvádza tento jediný prefix, označuje celkový počet atómov uhlíka definovaného premenlivého substituentu. Teda C2-C4alkoxykarbonyl opisuje skupinu CH3-(CH2) n~O~CO~, kde n je 0, 1 alebo 2. Prostredníctvom druhého spôsobu sa obsah atómov uhlíka v každej časti uvádza oddelene prostredníctvom označenia Ci-Cj v zátvorkách a jeho umiestnením bezprostredne (bez medzery) pred časť definície. Pomocou tejto volitelnej konvencie má (C1-C3) alkoxykarbonyl rovnaký význam ako C2-C4alkoxykarbonyl, pretože C1-C3 označuje iba počet atómov uhlíka v alkoxyskupine. Podobne, keď C2~C6alkoxyalkyl a taktiež (C1-C3) alkoxy (C1-C3) alkyl definujú alkoxyalkylové skupiny obsahujúce 2 až 6 atómov uhlíka, tieto dve definície sa odlišujú, pretože prvá definícia pripúšťa, aby alkoxy alebo alkylová časť samotná obsahovala 4 alebo 5 atómov uhlíka, zatiaľ čo druhá definícia pre ktorúkoľvek z týchto skupín obmedzuje počet atómov uhlíka na 3.
Keď nároky obsahujú značne komplikovaný (cyklický) substituent, na konci výrazu nazývajúceho/označujúceho tento konkrétny substituent bude poznámka v (zátvorkách), ktorá bude korešpondovať s rovnakým názvom/označením v jednej zo schém, ktorá bude taktiež uvádzať chemický štruktúrny vzorec tohto konkrétneho substituentu.
II. Definície
Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celsia.
TLC znamená chromatografiu na tenkej vrstve.
FPLC znamená vysokotlakovú kapalinovú chromatografiu.
THF znamená tetrahydrofurán.
DMF znamená dimetylformamid.
EDC znamená etyl-1-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid alebo hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu.
HOBt znamená hydrát 1-hydroxybenzotriazolu.
NMM znamená N-metylmorfolin.
NBS znamená N-brómsukcinimid.
TEA znamená trietylamin.
BOC znamená 1,1-dimetyletoxykarbonyl alebo terc-butoxy karbonyl, -CO-O-C (CH3) 3·
CBZ znamená benzyloxykarbonyl, -CO-O-CHž-fenyl.
FMOC znamená 9-fluorenylmetylkarbonát.
TFA znamená kyselinu trifluóroctovú, CF3-COOH.
CDI znamená 1,1'-karbonyidiimidazol.
Chromatografia (kolónová a rýchla (flash) chromatografia) znamená čistenie/oddeľovanie zlúčeniny vyjadrenej ako (nosič, eluent). Je samozrejmé, že vhodné frakcie sa spájajú a koncentrujú za vzniku požadovanej zlúčeniny (zlúčenín).
CMR znamená C-13 magnetickú rezonančnú spektroskópiu, chemické posuny sa uvádzajú v ppm (d) z TMS.
NMR znamená nukleárnu (protónovú) magnetickú rezonančnú spektroskopiu, chemické posuny sa uvádzajú v ppm (d) z TMS.
IR znamená infračervenú spektroskopiu.
-fenyl znamená fenyl (CgHs) .
MS znamená hmotnostnú spektrometriu vyjadrenú ako jednotka m/e, m/z alebo hmotnosť/náboj. MH+ znamená kladný ión pochádzajúci z atómu vodíka. El znamená dopad elektrónov. Cl znamená chemickú ionizáciu. FAB znamená bombardovanie rýchlymi atómami.
HRMS znamená hmotnostnú spektrometriu s vysokou
128 rozlišovacou schopnosťou.
Éter znamená dietyléter.
Farmaceutický prijateľný označuje také vlastnosti a/alebo substancie, ktoré sú prijateľné pre pacienta z farmakologického/toxikologického hľadiska a pre chemikov z farmaceutickej výroby z fyzikálneho/c’nemického hľadiska vzhľadom na kompozíciu, formuláciu, stabilitu, prijatie pacientom a biologickú dostupnosť.
Keď sa používa dvojica rozpúšťadiel, pomer použitých rozpúšťadiel je objem/objem (v/v).
Keď sa používa rozpustnosť tuhej látky v rozpúšťadle, pomer tuhej látky k rozpúšťadlu je hmotnosť/objem (m/v).
BOP znamená benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát.
TBDMSC1 znamená terc-butyldimetylsilylchlorid.
TBDMSOTf znamená ester kyseliny terc-butyldimetylsilyltrifluórsulfónovej.
Trizómia 21 znamená Downov syndróm.
Nasledujúce výrazy sa používajú (v príkladoch 321 a vyššie) pre amidotvorné činidlo (činidlo vytvárajúce amid) (IX) :
ΡΗΤΗ znamená (CH3-CH2-CH2~) 2N-CO-fenyl-CO-OH, kde väzba ku kruhu -fenyl- je 1,3-;
5-Me-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (CH3-) fenyl-CO-OH, kde väzba ku kruhu -fenyl- je 1,3- pre karbonylové skupiny a 5pre metylovú skupinu;
3,5-pyridinyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (pyridinyl) -CO-OH, kde väzba ku kruhu -pyridinyl- je 3,5- pre karbonylové skupiny;
-SO2- znamená (CH3-CH2-CH2-) 2CH-SO2-fenyl-CO-OH, kde väzba ku kruhu --fenyl- je 1,3-;
129
5-OMe-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (CH3-O-) fenyl-CO-OH, kde väzba ku kruhu -fenyl- je 1,3- pre karbonylové skupiny a 5- pre metoxyskupinu;
5-C1-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(Cl-) fenyl-CO-OH, kde väzba ku kruhu -fenyl- je 1,3- pre karbonylové skupiny a 5pre atóm chlóru;
5-F-PHTH znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO- (F-) fenyl-CO-OH, kde väzba ku kruhu -fenyl- je 1,3- pre karbonylové skupiny a 5pre atóm fluóru;
tienyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-tienyl-CO-OH, kde väzba k tiofenovému kruhu je -2,5;
2,4-pyridinyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(pyridinyl)-CO-OH, kde väzba ku kruhu -pyridinyl- je 2,4- pre karbonylové skupiny;
4,6-pyrimidinyl znamená (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(pyrimidinyl-) fenyl-CO-OH, kde väzba ku kruhu -pyrimidinyl- je 4,6- pre karbonylové skupiny;
morfolinyl znamená morfolinyl-CO-fenyl-CO-OH, kde väzba ku kruhu -fenyl- je 1,3 pre karbonylové skupiny.
APP, amyloidný prekurzorový proteín, je definovaný ako akýkoľvek APP polypeptid, vrátane APP variantov, mutácii a izoforiem, ktoré sa zverejňujú napríklad v US patente č. 5,766,846.
A beta (Αβ), amyloidný β-peptid, je definovaný ako akýkoľvek peptid vznikajúci štiepením APP sprostredkovaným βsekretázou, vrátane peptidov pozostávajúcich z 39, 40, 41, 42 a 43 aminokyselín, a rozšírením zo štiepneho miesta pre βsekretázu do aminokyselín 39, 40, 41, 42 alebo 43.
β-Sekretáza (BACE1, Asp2, memapsín 2) je aspartylproteáza, ktorá sprostredkováva štiepenie APP na amino-koncovom okraji A beta. Ľudská β-sekretáza sa opisuje napríklad vo WOOO/17369.
Farmaceutický prijateľný označuje také vlastnosti a/alebo substancie, ktoré sú prijateľné pre pacienta z farma
130 kologického/toxikologického hľadiska a pre chemika z farmaceutickej výroby z fyzikálneho/chemického hľadiska vzhľadom na kompozíciu, formuláciu, stabilitu, prijatie pacientom a biologickú dostupnosť.
Terapeuticky účinné množstvo je definované ako množstvo účinné na obmedzenie alebo zmiernenie aspoň jedného symptómu liečenej choroby na zníženie alebo spomalenie ataku jedného alebo viacerých klinických markerov alebo symptómov choroby.
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, kompozície a spôsoby inhibície enzymatickej aktivity β-sekretázy a produkcie peptidu A beta. Inhibícia enzýmovej aktivity β-sekretázy zastavuje alebo znižuje produkciu A beta z APP a znižuje alebo eliminuje tvorbu β-amyloidných depozitov v mozgu.
131
Príklady uskutočnenia vynálezu
Bez ďalšieho rozvádzania, sa predpokladá, že odborník v tomto odbore môže použitím predchádzajúceho opisu v praxi uskutočniť predložený vynález v jeho plnom rozsahu. Nasledujúce podrobné príklady opisujú, ako pripraviť rôzne zlúčeniny a/alebo uskutočňovať rôzne spôsoby podlá vynálezu, a sú určené iba ako ilustratívne a v žiadnom ohľade nepredstavujú obmedzenie predchádzajúceho zverejnenia. Odborníkom v tomto odbore budú okamžite zrejmé vhodné obmeny postupov, reaktantov a taktiež reakčných podmienok a techník.
Príprava 1
Kyselina 3-amino-5-(metoxykarbonyl)benzoová (XVII)
Suspenzia monometyl-5-nitroizoftalátu (22,5 g, 100 mmol) a paládia na uhlíku (5%, 2,00 g) v metanole (100 ml) sa pretrepáva v hydrogenačnom zariadení pod vodíkom (345 kPa) 3 hodiny. Zmes sa potom prefiltruje cez kremelinu a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (300 MHz, CDC13) β 7,67, 7,41, 7,40 a 3,83; MS (ESI-) pre C9H9NO.4 m/z (M-H)” = 194.
Príprava 2
Kyselina 3-br'óm-5-(metoxykarbonyl) benzoová (XIX)
Zmes (bromidu meďnatého (1,85 g, 8,30 mmol), n-butylnitritu (1,07 g,! 10,4 mmol) a acetonitrilu (30 ml) sa mieša v banke s guľatým dnom vo vodnom kúpeli, ku ktorému sa pridalo pár kúskov ľadu. Pridá sa kyselina 3-amino-5-metoxykarbonyl)benzoová (XVII, príprava 1, 1,35 g, 6,92 mmol) vo forme suspenzie v teplom acetonitrile (70 ml) v priebehu 15 minút a zmes sa mieša pri 20 až 25 °C ďalšie 2 hodiny a potom sa zmes rozdelí medzi dichlórmetán a kyselinu chlorovodíkovú (3N). Organická fáza sa oddelí a vysuší nad síranom sodným a
132 skoncentruje do sucha.
Chromatografia (silikagél, 125 ml; metanol:dichlórmetán, 15:85) a skoncentrovanie vhodných frakcii poskytne tuhú látku, ktorá kryštalizuje z metanolu za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve v dvoch výnosoch.
NMR (DMSO-dg) δ 3, 90, 8,26 a 8,65.
Príprava 3
Metyl-3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXI) Karbonyldiimidazol (3,0 g, 18 mmol) sa pridá k roztoku kyseliny 3-bróm-5-(metoxykarbonyl)benzoovej (XIX, príprava 2, 3,9 g, 15 mmol) v THF (30 ml). Zmes sa mieša 0,5 hodiny. K zmesi sa pridá dipropylamín (amin, 4,2 ml, 30 mmol) a zmes sa potom mieša 24 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni za zníženého tlaku a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Kolónová chromatografia (silikagél; etylacetát - hexány, 15:85) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, IR (difúzny činiteľ odrazu) 2968, 2958, 1714, 1637, 1479, 1440, 1422, 1321, 1310, 1288, 1273, 1252, 889, 772 a 718 cm'1; NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,21, 7,96, 7,70, 3,95, 3, 46, 3, 15, 1, 69, 1, 57, 1, 00 a 0,78; MS (ESI + ) pre C15H20BrNO3 m/z (M+H)+ = 344,1.
Príprava 4
Kyselina 3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová
K roztoku metyl-3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzcátu (XXI, príprava 3, 1,4 g, 4,1 mmol) v THF:voda:metanol (4:2:2, ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho (0,17 g, 4,05 mmol). Zmes sa mieša pri 20 °C až 25 °C 1 hodinu a potom sa rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode (50 ml) a pridá sa kyselina chlorovodíková (IN) na
133 nastavenie pH na približne 3. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa oddelí a vysuší nad síranom horečnatým za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
Analýza: vypočítané pre C14HigBrNO3: C 51,23; H 5,53; N 4,27; Br 24,35; nájdené: C 51,37; H 5,56; N 4,28.
Príprava 5
Metyl-3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXII)
K zmesi metyl-3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, príprava 3, 0,5 g, 1,47 mmol) v suchom N-metylpyrolidinóne pod atmosférou oxidu uhoľnatého sa pridá acetát paládnatý (0,017 g, 0,074 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propán (0,045 g, 0,11 mmol), hexametyldisilazán (1,0 ml, 4,7 mmol) a diizopropyletylamín (0,38 g, 2,94 mmol). Zmes sa zohrieva pri 100.°C 24 hodín. Zmes sa ochladí na 20 až 25 °C a rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa znovu premyje etylacetátom. Organické fázy sa spoja a premyjú trikrát nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Kolónová chromatografia (silikagél, 75 ml; metanol - metylénchlorid, 2,5:97,5) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve. NMR (CDC13) δ 0,77, 1, 02, 1, 57, 1,71, 3, 17, 3, 49, 3,98, 5, 78, 6,34, 8,07, 8,20 a 8,48.
Príprava 6
Kyselina 3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová (XXIII)
K zmesi metyl-3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXII, príprava 5, 0,197 g, 0,64 mmcl) v metanole (5,0 ml) sa pridá hydroxid sodný (IN, 3,0 ml). Zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 24 hodín. Zmes sa okyslí na približne pH 5 kyselinou chlorovodíkovou (10%). Pridá sa voda
134 (50 ml) a zmes sa premyje dvakrát etylacetátom (2 x 50 ml). Organické extrakty sa spoja a vysušia nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrujú za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (DMSO-d6) δ 0,66, 0,930, 1, 48, 1,62, 3, 12, 3, 35, 7,54, 7,98, 8,22 a 8,51.
Príprava 7
Kyselina 3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová (IX/XXXII)
Zmes kyseliny 3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovej (príprava 4, 0,596 g, 1,82 mmol) a nitrilu medi (0,325 g, 3,63 mmol) v N-metylpyrolidinóne (1,5 ml) sa mieša pri 175 °C
2,5 hodiny. Potom sa zmes ochladí a rozdelí medzi etylacetát a kyselinu chlorovodíkovú (3N). Organická vrstva sa premyje ešte dvakrát kyselinou chlorovodíkovou (3N) a potom ešte dvakrát nasýteným roztokom chloridu sodného, ktorý sa okyslil malým množstvom kyseliny chlorovodíkovej (3N). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje za vysokého vákua za vzniku zlúčehiny uvedenej v názve.
NMR (CDC13) δ 0, 80, 1,02, 1, 60, 1,73, 3,17, 3,51, 7,90, 8,31 a
S
8,41; alikvot kryštalizuje zo zmesi etyléter-dichlórmetánhexán - IR (difúzny činiteľ odrazu) 3017, 2970, 2937, 2898, 2877, 2473, 2432, 2350, 2318, 2236, 1721, 1608, 1588, 1206 a 1196 cm'1.
Príprava 8
Kyselina 3- (aminokarbonyl) -5- [-(dipropylamino) karbonyl ] benzoová (XXXIII)
Zmes kyseliny 3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl[benzoovej (IX/XXXII, príprava 7, 0,602 g, 2,19 mmol), uhličitanu draselného (0,212 g, 1,53 mmol) a acetónu (2,5 ml) sa mieša pri 20 až 25 0C. Pridá sa voda (2,5 ml) a adukt močoviny a
135 peroxidu vodíka (0,825 g, 8,78 mmol) a zmes sa mieša 15 hodín pri 20 až 25 °C, potom sa pridá ďalší adukt močoviny a peroxidu vodíka (0,204 g); po miešaní v priebehu ďalšícn 3 hodín, sa pridá ďalších 0,205 g aduktu močoviny a peroxidu vodíka. Po celkom 39 hodinách sa odstráni acetón za zníženého tlaku a zvyšok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (3N) na pH 2 až 4. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická vrstva sa oddelí a premyje kyselinou chlorovodíkovou (0,5N) a organická fáza sa vysuší bezvodým síranom horečnatým na tuhú látku. Tuhá látka vykryštalizuje zo zmesi dichlórmetán-hexán-metanol za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (ESI + ) pre Ci5H2oN204 m/z (M+H)+ = 293,2.
Príprava 9
Metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-nitrobenzoát (XXX)
Karbonyldiimidazol (3,90 g, 24,0 mmol) sa pridá k zmesi monometyl-5-nitroizoftalátu (XXVIII, 4,50 g, 20,0 mmol) v suchom THF (50 ml). Zmes sa mieša 0,5 hodiny. K zmesi sa pomaly pridá dipropylamín (3,28 ml, 24,0 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Kolónová chromatografia (silikagél; etylacetáthexány, 15:85) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,88, 8,41, 8,35, 4,00, 3,48, 3,15, 1, 72, 1, 57, 1,00 a 0,77; MS (ESI+) pre Ci5H2oN205 m/z (M+H)+ = 309,2.
Príprava 10
Metyl-3-amino-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXI)
Suspenzia metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-nitrobenzoátu (XXX, príprava 9, 6,00 g, 20,0 mmol) a paládia na
1^6 uhlíku (5%, 0,600 g) v metanole (40 ml) sa pretrepáva v hydrogenačnom zariadení pod vodíkom (310 kPa) 3 hodiny. Zmes sa potom prefiltruje cez kremelinu a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve. NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,27, 6,77,
4,10, 3,82, 3,38, 3,10, 1,62, 1, 46, 0,91 a 0,68.
Príprava 11
Metyl-3-(chlórsulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyljbenzoát (XXXVII)
Metyl-3-amino-5-[(dipropylamino)karbonyljbenzoát (XXXI, príprava 10, 1,11 g, 4 mmol) sa pridá k zmesi vody (5 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml). K zmesi sa pomaly pridá dusitan sodný (0,276 g, 4 mmol) pri 0 °C. Zmes sa potom pridá k roztoku CuCl2.2H2O v kyseline octovej (5 ml) nasýtenému oxidom siričitým. Zmes sa mieša 0,5 hodiny a vleje do ľadovej vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa oddelí a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,69, 8,38, 8,20, 4,01, 3,49, 3,14, 1,72, 1,59, 1,01 a 0,79; MS (ESI + ) pre C15H2oC1NO5S m/z (M+H) + = 362,2
Príprava 12
Metyl-3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyljbenzoát (XXXVIII)
K roztoku metyl-3-(chlórsulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXXVII, príprava 11, 0,100 g, 0,300 mmol) v suchom THF (3 ml) sa pridá amoniak (7N roztok v metanole,
0,214 ml, 1,50 mmol). Zmes sa mieša 18 hodín a rozpúšťadlo sa potom odstráni. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu.
Organická fáza sa oddelí a premyje nasýteným roztokom
137 chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve. NMR (300 MHz, CDC13) δ 8, 45, 8,07, 8,01, 6, 05, 3, 93, 3, 44, 3,09, 1,67, 1,52, 0,96 a 0,73; MS (ESI + ) pre C12H22N2O5S m/z (M+H)+ = 343,3.
Príprava 13
Kyselina 3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová (XXXVIII)
Monohydrát hydroxidu lítneho (0,011 g, 0,263 mmol) sa pridá k roztoku metyl-3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXXVIII, príprava 12, 0,090 g, 0,263 mmol) v zmesi THF-metanol-voda (2:1:1, 2 ml). Zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 3 hodiny. Zmes sa potom zriedi vodou a pridá sa kyselina chlorovodíková (IN) na nastavenie pH nižšieho ako 3. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa oddelí a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
ľH NMR (300 MHz, CDC13) δ 10,36 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,09 (s, 2 H), 6,06 (s, 2 H), 3,48 (t, J= 7 Hz, 2 H), 3,15 (t, J= 7 Hz, 2 H), 1,71 (m, 2 H), 1,55 (m, 2 H), 0,97 (t, J= 7 Hz, 3H), 0,74 (t, J= 7 Hz, 3 H) . MS (ESI + ) pre CHH20N2O5S m/z 329,2 (M+H)+.
Príprava 14
Metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(1-pyrolidinylsulfonyl)benzoát (XXXVIII)
Podľa všeobecného postupu prípravy 12 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale použitím pyrolidinu (0,347 ml, 4,16 mmol) sa získa zlúčenina uvedená v názve.
138
MS (ESI+j pre C19H28N2O5S m/z (M+H)+ = 397, 1.
Príprava 15
Kyselina 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(1-pyrolidinylsulfonyl)benzoová (XXXIX)
Podľa všeobecného postupu prípravy 13 a uskutočnením nepodstatných zmien sa získa zlúčenina uvedená v názve. MS (ESI+) pre Ci8H26N2O5S m/z (M+H)+ = 383,3.
Príprava 16
Metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-[(metylamino)sulfonyl]benzoát (XXXVIII)
Podľa všeobecného postupu prípravy 12 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím metylamínu (2N roztok v THF, 0,692 ml, 1,38 mmol), sa získa zlúčenina uvedená v názve.
MS (ESI + ) pre Ci6H24N2O5S m/z (M+H)+ = 357,1.
Príprava 17
Kyselina 3-[ (dipropylamino)karbonyl]-5-[(metylamino) sulfonyl]benzoová (XXXIX)
Podľa všeobecného postupu prípravy 13 a uskutočnením nepodstatných zmien sa získa zlúčenina uvedená v názve. MS (ESI + ) pre Ci5H22N2O5S m/z (M+H)+ = 343,1.
Príprava 18
Metyl-3-[(dimetylamino) sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (XXXVIII)
Podľa všeobecného postupu prípravy 12 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím dimetylamínu (2N roztoku v THF, 0,692 ml, 1,38 mmol), sa získa zlúčenina uvedená v názve.
139
MS (ESI+) pre C17H26N2O5S m/Z (M+H)+ = 371,1.
Príprava 19
Kyselina 3-[(dimetylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino) karbonyl] benzoová (XXXIX)
Podľa všeobecného postupu prípravy 13 a uskutočnením nepodstatných zmien sa získa zlúčenina uvedená v názve. MS (ESI + ) pre C16H24N2O5S m/z (M+H)+ = 357,1.
Príprava 20
Metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-etylbenzoát (IX)
Kyselina etylborónová (0,800 g, 10,8 mmol), dichlórbis(trifenylfosfin)paládium (II) (0,252 g, 0,360 mmol), uhličitan draselný (2,50 g, 18,0 mmol) a chlorid lítny (0,151 g, 3,60 mmol) sa pridajú k zmesi metyl-3-bróm-5-[(dipropylamino ) karbonyl ] benzoátu (1,23 g, 3,60 mmol) v suchom DMF (20 ml). Zmes sa zohrieva pri 100 °C 18 hodín. Zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Fázy sa oddelia a etylacetátová fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a skoncentruje. Koncentrát sa podrobí kolenovej chromatografii (silikagél; etylacetáthexány, 15:85) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve. MS (ESI+) pre C17H25NO3 m/z (M+H)+ = 292,2.
Príprava 21
Kyselina 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-etylbenzoová (IX)
Monohydrát hydroxidu lítneho (0,0680 g, 1,6 mmol) sa pridá k zmesi metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-etylbenzoátu (príprava 20, 0,450 g, 1,6 mmol) v zmesi THFmetanol-voda (2:1:1, 8 ml). Zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 3 hodiny. Zmes sa potom zriedi vodou (20 ml) a pridá sa kyselina chlorovodíková (IN) na nastavenie pH menšieho ako 3. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa
140 oddelí a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (ESI + ) pre C16H23NO3 m/z (M+H)+ = 278,2.
Príklad 1 terc-Butyl-(1S)-3-bróm-l-(3,5-difluorbenzyl)-2-oxopropylkarbamát (III)
N-Metylmorfolín (5,83 ml, 53 mmol, 1,05 ekv.) sa pridá ku kyseline (2 S)— 2[(t erc-butoxykarbonyl)amino]-3-(3,5-difluórfenyl)propánovej (II, 15 g, 50 mmol) v THF (100 ml) a reakčná zmes sa ochladí na -78 °C. Rýchlo sa pridá izobutylchlórformiát (6,87 ml, 53 mmol, 1,05 ekv.). Chladiaci kúpeľ sa potom odstráni a zmes mieša 1 hodinu. Reakcia sa sleduje pomocou TLC na zaistenie dokončenia reakcie a zmes sa potom prefiltruje a premyje suchým THF (50 ml) a udržuje v chlade vo filtračnej banke pri -20 °C.
Do ľadového soľného kúpeľa sa vloží 500 ml odmerný valec obsahujúci éter (200 ml) a vodný roztok hydroxidu draselného (40%, 60 ml). Pomaly sa za miešania pridá l-metyl-3-nitro-l-nitrózoguanidín (5,6 g, 106 mmol, 2,1 ekv.) a teplota sa udržuje pod 0 °C. Zmes zožltne a prebublávanie trvá 10 minút. Miešanie sa ukončí a bez zmiešania vrstiev sa horná diazometánová a éterová vrstva prenesie pipetou s nezabrúsenou Špičkou do miešanej zmesi zmiešaného anhydridu pri -20 °C. Reakcia sa sleduje prostredníctvom TLC (etylacetát-hexán, 50:50 ; Rf= 0,69). Po 1 hodine sa potom zmesou prebubláva dusík. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku (pomocou tepla) a zmes sa rozdelí medzi éter a vodu. Fázy sa oddelia, organická fáza sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku (za tepla). Zvyšok sa rozpustí v
141 éteri (100 ml) a pridá, sa kyselina bromovodíková (48%, 15 ml,
135 mmol, 2,7 ekv.) pri -20 °C, chladiaci kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša ďalšej 0,5 hodiny. Reakcia sa sleduje prostredníctvom TLC (etylacetát - hexán, 50:50; Rf= 0,88). Zmes sa rozdelí medzi éter a vodu, premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rekryštalizuj e z etanolu za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, TLC (etylacetát - hexán, 50:50) Rf= 0, 88 ; MS (MH+) - 379, 3.
Príklad 2 terc-Butyl-(1S,2S)-3-bróm-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (IV)
Tetrahydroboritan sodný (1,32 g, 34,9 mmol, 1,1 ekv.) sa pri -78 °C pridá k terc-butyl-(1S)-3-bróm-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-oxopropylkarbamátu (III, príklad 1, 12 g, 31,75 mmol) rozpustenému v absolútnom alkohole (500 ml). Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny a sleduje prostredníctvom TLC (etylacetát - hexán, 20:80; Rf = 0,2). Zmes sa uhasí vodou (10 ml) a rozpúšťadlo odstráni za zníženého tlaku za tepla (neprekračujúc 30 °C) do sucha. Tuhá látka sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, TLC (etylacetát - hexán, 20:80) Rf = 0,2; MS (MH+) = 381,2.
Príklad 3 · terc-Butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranvl]etylkarbamát (V) terc-Butyl-(1S,2S)-3-bróm-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (IV, príklad 2) sa rozpustí v absolútnom
142 alkohole (150 ml) a pri -20 °C sa pridá etylacetát (100 ml) a hydroxid draselný (2,3 g, 34,9 mmol, 1,1 ekv.) v etylalkohole (85%, 5 ml). Chladiaci kúpeľ sa potom odstráni a znes mieša
0,5 hodiny. Reakcia sa sleduje prostredníctvom TLC (etylacetát - hexán, 20:80). Keď sa reakcia ukončí, reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a extrahuje, premyje vodu, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Surový materiál sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéle za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, TLC (etylacetát - hexán, 20:80) Rf = 0,3; MS (MH+) = 300,4.
Príklad 4 terc-Butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII) terc-Butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl) -1-[ (2S)-oxiranyl]etylkarbamát (V, príklad 3, 245 mg, 0,82 mmol) sa suspenduje v izopropylalkohole (6 ml) a pridá sa 3-metoxybenzylamín (160 μΐ, 1,22 mmol) za miešania pri 20 až 25 °C. Táto zmes sa zohrieva za mierneho refluxu (teplota kúpela 85 °C) pod dusíkom 2 hodiny a potom sa výsledná zmes skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve. Zlúčeniny uvedená v názve sa čistí rýchlou chromatografiou (2 až 5% metanol - metylénchlorid; gradientová elúcia) za vzniku vyčistenej zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 5 (2R,3S)-3-Amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluóracetát (VIII) terc-Butyl (1S, 2R)-1-(3,5-diflucrbenzyl)-2-nydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII, príklad 4, 258 mg, 0,59 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (1 ml) pri 20 až °C, a za miešania pod dusíkom sa pridá kyselina
143 trifluóroctová (1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 1 hodinu a potom sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve. Zlúčenín a. uvedená v názve sa použije v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Príklad 6 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Trifluóracetátová sol (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -1- [ (3-metoxybenzyl) amino] -2-butanoúu (VIII, príklad 5) sa rozpustí v bezvodom DMF (3 ml) a ochladí na 0 °C. Za miešania sa pridá trietylamín (500 μΐ, 3,6 mmol) a kyselina 5-metyl-N,N-dipropylizoftalámová (156 mg, 0,59 mmol). Zmes sa krátko zohrieva pri 20 až 25 °C na ukončenie rozpustenia karboxylovej kyseliny pred opätovným ochladením na 0 °C. Za miešania sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (157 mg, 1,2 mmol) a potom hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (229 mg, 1,2 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri 0 °C 5 minút, potom zohrieva pri 20 až 25 °C 15 hodín. Reakcia sa potom ukončí vodným roztokom kyseliny citrónovej (10%) a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve v surovej forme. Táto látka sa čistí rýchlou chromatografiou (elúcia s gradientom 2 až 10% zmesi metanol - metylénchlorid) za vzniku vyčistenej zlúčeniny uvedenej v názve, MS (ES) MH+ = 582,3.
Príklady 7 až 9
Podľa všeobecného postupu z príkladu 1 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak začínajúc s chrániacou skupinou
144 kolóny A a použitím kyseliny kolóny B sa získa chránená zlúčenina (III) kolóny C:
Prípr ava- Kolóna A Kolóna B Kolóna C
7 BOC chlorovodíková terc-butyl-(1S)-3-chlór-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-oxopropylkarbamát
8 CBZ bromovodíková benzyl-(1S)-3-bróm-l-(3,5-difluór- benzyl)-2-oxopropylkarbamát
9 CBZ chlorovodíková benzyl-(1S)-3-chlór-l-(3, 5-di- fluórbenzyl)-2-oxopropylkarbamát
Príklady 10 až 12
Podlá všeobecného postupu z príkladu 2 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak vychádzajúc z chránenej zlúčeniny (III) kolóny A, sa získa alkohol (IV) kolóny B:
Príklad Kolóna A Kolóna B
10 7 terc-butyl-(1S,2S)-3-chlór-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
11 8 benzyl-(1S,2S)-3-bróm-l-(3,5-difluórbenzyl;- -2-hydroxypropylkarbamát
12 9 benzyl-(1S,2S)-3-chlór-l-(3,5-difluór- benzyl) —2-hydroxypropylkarbamát
Príklad 13
Benzyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyljetylkarbamát (V)
Podlá všeobecného postupu príkladu 3 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak vychádzajúc z alkoholu (IV) príkladu 12, sa získa zlúčenina uvedená v názve.
145
Príklady 14 až 107
Podľa všeobecného postupu príkladu 4 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale reakciou terc-butyl-(1S, 2S)-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V, komerčne dostupného) s C-koncovým amínom (VI) kolóny A, sa získa chránený alkohol (VII) kolóny B.
146
Pr . Kolóna A C-Koncový amin (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
14 H2N-CH2CH3 terc-butyl-(1S, 2R)-1-benzyl—3- -(etylamino)-2-hydroxypropyl- karbamát
15 H2N-CH2-f enyl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - (benzylamino)-2-hydroxypropyl- karbamát
16 H2N-CH (CH3) 2 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - (izopropylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
17 H2N-CH2-f enyl-4-CH3 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- i -hydroxy-3-[(4-metylbenzyl)- amino]propylkarbamát
18 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-OCH3 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(4-metoxyfenyl)- etyl]amino}propylkarbamát
19 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)- amino]propylkarbamát
20 H2N-CH(-fenyl)-CO-OC2H5 etyl-({(2R,3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-fenylbutyl}amino)(fenyl)acetát
21 H2N- (CH2) 2-fenyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2hydroxy-3-[(2-fenyletyl)amino]propylkarbamát
22 H2N-CH(-CH2OH)-CH(OH)- -fenyl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]aminojpropylkarbamát
147
Pr . Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
23 H2N-CH2~fenyl-2-Cl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- - [ (2-chlórbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
24 H2N-CH2-fenyl-4-Cl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- [ (4-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
25 H2N- (CH2) 2-0- (CH2) 2-OH terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino}propylkarbamát
26 H2N-l-indanyl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - (2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
27 H2N-CH2-CH (OH) -CH3 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propylkarbamát
28 H2N-CH2-tetrahydro- furanyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furány lmetyl )amino]propylkarbamát
29 H2N-CH2-CH- (-OCH2CH3) terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (2,2-dietoxyetyl)amino]-2hydroxypropylkarbamát
30 h2n- (CH2) 4-ch3 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propylkarbamát
31 H2N-cyklohexyl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
32 H2N-CH2-pyridin-2-yl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-pyridinylmetyl)amino]propylkarbamát
148
1 Pr. 1 Kolóna A C-Koncový amin (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
33 H2N-CH2-f enyl-2-NH2 terc-butyl- (1S, 23) -3- [ (2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát
34 H2N-CH2-pyridin-3-yl terc-butyl- (1S, 2R) -1-ber. z vl-2 - -hydroxy-3-[(3-pyrioinylmetyl)- amino]propylkarbamát
35 H2N- (CH2) 2_pyrolidin- -1-yl terc-butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(1-pyrolidinyl)- etyl]amino}propylkarbamát
36 H2N-CH2-CH (OH) -fenyl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]propylkarbamát
37 H2N- (CH2)3-O- (ch2)3-ch3 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- - [ (3-butoxypropyl)amino]-2-hyd- roxypropylkarbamát
38 h2n- (CH2) 3-o-ch (CH3) 2 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-izopropoxypropyl)- amino]propylkarbamát
39 H2N- (CH2)2-CH(CH3)2 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-(izopentylamino)propylkarbamát
40 H2N- (CH2) 3-fenyl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)- amino]propylkarbamát
41 h2n- (ch2) 2-och3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-metoxyetyl;- amino]propylkarbamát
42 H2N- (CH2) 2-O-fenyl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[ ( 2-f enoxyetyl- i amino]propylkarbamát
149
Pr . Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
43 h2n- (CH2)2-O- (CH2)2-CH3 terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-prcpoxyetyl)amino]propylkarbamát
44 H2N-(CH2)2-C(CH3)3 terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3—[(3,3-dimetylbutyl)amino] -2-hydroxypropylkarbamát
45 H2N- (CH2) «-fenyl terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propylkarbamát
46 H2N-CH2-fenyl-3-Ι terc-butyl-(IS, 2R) -l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propylkarbamát
47 H2N-CH2-fenyl-4-NO2 terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propylkarbamát
48 H2N-CH2-fenyl-3-Cl terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-3- -[(3-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
49 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-Cl terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3- -{[2-(4-chlórfenyl)etyl]amino}-2- -hydroxypropylkarbamát
50 H2N- (CH2) 2-pyridin-2-yl terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)etyl]amino}propylkarbamát
51 H2N-CH2-pyridin-4-yl terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmetyl)amino]propylkarbamát
52 H2N- (CH2) 2- (N-metyl- pyrolidin-2-yl) terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-mecyl-2-pyrolidinyl)etyl]amino}propylkarbamát
Pr . Kolóna A C-Koncový amin (VI) Kolóna 3 Chránený alkohol (VII)
53 H2N-CH2-fenyl-2,3-dimetyl terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- -[ (2,3-dimetylbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
54 H2N-CH2-f enyl-2-OCF3 terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[2-(trifluórmeto- xy)benzyl]amino}propylkarbamát i 1
55 H2N-CH2-fenyl-2-Cl-6-0- -fenyl terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-3- - [ (2-chlór-6-fenoxybenzyl) amino]-2-hydroxypropylkarbamát
56 H2N-CH2-fenyl-4-CF3 terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2- 1 -hydroxy-3-{[4-(trifluórmetyl)- benzyl]amino}propylkarbamát
57 H2N-CH2-fenyl-2,3-di- chlór terc-butyl-(IS, 2R)-1-benzyl-3- -[(2,3-dichlórbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát j
58 H2N-CH2-fenyl-3,5-di- chlór terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- - [ (3,5-dichlórbenzyl)-amino]-2- i -hydroxypropylkarbamát
59 H2N-CH2-fenyl-3,5-di- f luór terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- -[ (3,5-difluórbenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
60 H2N-CH2-fenyl-4-OCF3 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[4 -(tri fluórmetoxy)- benzyl]amino}propylkarbamát
61 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-SO2- -nh2 terc-butyl-(IS,2R)-3-{[4-(aminosulfonyl) benzyl] amino}-l-benzyl— -2-hydroxypropylkarbamát
62 H2N-CH2-fenyl-4-OCH3 terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metoxybenzy1)amino]propylkarbamát
151
Pr. Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
63 H2N-CH2-f enyl-4-CH3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-metylbenzyl)amino]propylkarbamát
64 H2N-CH2-Ph- (3,4,5-trimetoxy terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)amino]propylkarbamát
65 H2N-CH2-fenyl-3-OCF3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[3-(trifluórme- toxy)benzyl]amino}propylkarbamát
66 H2N-CH2-fenyl-3, 5-di- metoxy terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)-amino]-2-hydroxypropylkarbamát
67 H2N-CH2-f enyl-2,4-dimetoxy terc-butyl-(1S,2R)-benzyl-3- -[(2,4-dimetoxybenzyl)-amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
68 H2N-CH2-f enyl-fenyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
69 H2N-CH2-fenyl-3,4-di- chlór terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
70 H2N-CH2-f enyl-4-F terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
71 H2N-CH2-fenyl-3-CF3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propylkarbamát
72 H2N-CH2-f enyl-2-CH3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metylbenzyl)amino]propylkarbamát
152
Pr . Kolóna A C-Koncový amin (VI) Kolóna B Chránený alkohol (Vil)
73 H2N~CH ( (R) -CH3) - -fenyl terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(ÍR)-1-fenyletyl]amino}propylkarbamát
74 H2N-CH-((S)-CH3)-fenyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(1S)-1-fenyletyl]amino}propylkarbamát
75 H2N-CH2-fenyl-3, 5- -(bis)trifluórmetyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{ [3,5-bis(trifluórmetyl) benzyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
76 H2N-CH2-fenyl-2-CF3 terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[2-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propylkarbamát
77 H2N-CH ( (S) -CH3) - (naft- -i-yi) terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl)etyl]amino}propylkarbamát
78 -NH2-CH ( (R) -CH3) - (naft- -1-yl) terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(ÍR)-1-(1-naftyl)- etyl]aminojpropylkarbamát
79 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3-4— OH terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-meto- xybenzyl)amino]propylkarbamát
80 H2N-CH2-fenyl-3,4-dihydroxy terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3- - [ (3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2- -hydroxypropy1karbamát
θΐ í h2n- (CH2)3~OCH3 terc-butyl-(1,2R) - l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)- amino]propylkarbamát
153
Pr. Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
82 H2N-CH ( (S) -ch3) -ch2-oh terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1S)-2-hydroxy-1- -metyletyl]amino}propylkarbamát
83 H2N-CH ( (R) -ch3) -ch2-oh terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-{[(1R)-2-hydroxy-l-metyletyl]amino}propylkarbamát
84 H2N-CH2-CsCH terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propylkarbamát
85 H2N- (CH2) 2-fenyl-2-F terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
86 H2N- (CH2) 2-fenyl-3-F terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
87 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-F terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}- -2-hydroxypropylkarbamát
88 H2N- (CH2) 2~fenyl-4-Br terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -{[2-(4-brómfenyl)etyl]amino}-2 - -hydroxypropylkarbamát
89 H2N- (CH2) 2-fenyl-3-OCH3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-metoxyfenyl)etyl]aminopropylkarbamát
90 H2N- (CH2) 2-fenyl-2, 4- -dichlór terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
91 H2N- (CH2) 2-fenyl-3-Cl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
154
Pr . Kolóna A C-Koncový amin (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
92 H2N- (CH2) 2-fenyl-2,5- -dimetoxy torc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
93 H2N- (CH2) 2-fenyl-4-CH3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metylfenyl)etyl]amino }propylkarbamát
94 H2N-CH(-(R)CH2-OH) -ch2- fenyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[(1R)-l-benzyl-2-hydroxyetyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
95 H2N- (CH2)3-(1-morfoli- nyl) terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}propylkarbamát
96 H2N-CH2-C(CH3)2 terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3- - [ (3,3-dimetylbutyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
97 H2N- (CH2) 2- (1-morfoli- nyl) terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[2-(4-morfolinyl)etyl]aminojpropylkarbamát
98 H2N-CH(OH)-CH2-CH3 terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(1-hydroxypropyl)amino]propylkarbamát
99 H2N- (CH2)2- (tien-2-yl) terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propylkarbamát
100 H2N- (CH2) 4-OH terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- -hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propylkarbamát
101 í 1 H2N-CH(-(S)CH2-OH) -fe- nyl terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2- 1 -hydroxy-3-[(IS)-2-hydroxy-1- -fenyletyl]aminojpropylkarbamát j
155
Pr. Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
102 H2N-CH2-fenyl-2,4-di- chlór terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
103 H2N-CH (- (R) CH2-OH) -fenyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-fenyletyl]aminoJpropylkarbamát
104 H2N-CH2-f enyl-4-C (CH3) 3 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-terc-butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
105 H2N-CH (CH3) -fenyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenyletyl)amino]propylkarbamát
106 H2N-(ÍR,2S)-2-hydroxy- inden-l-yl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-1-[(ÍR, 2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propylkarbamát
107 H2N-CH2-fenyl-3,4-di- metyl terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3- -[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2- -hydroxypropylkarbamát
Príklady 108 až 164
Podlá všeobecného postupu z príkladu 4 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak reakciou terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3) s C-koncovým amínom (VI) z kolóny A sa získa chránený alkohol (VII) kolóny B.
6
Pr . Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
108 H2N- (CH2) 6-CO-O-CH3 metyl-7-{ [ (2R,3S)-3 - ( fterc-butoxykarbonyl)amino]-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}heptanoát
109 h2n-ch (-ch3) -co-nh- -CH2-CH(CH3)2 terc-butyl- (lS,2R)-l-'.3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3{ [ 2 - (izobutylamino) -l-metyl-2-oxoetyl]amino}propylkarbamát
110 H2N-CH ( (S) -CH3) -CO-NH- -CH2-CH(CH3) 2 terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3,5- difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2- (izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amínc}propylkarbamát
111 h2n-c (-CH3) 2-CO-NH-CH2- -CH(CH3)2 terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-di- fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2- - (izobutylamino)-1,l-dimetyl-2- -oxoetyl]aminojpropylkarbamát
112 h2n-ch2-co-nh-ch2-ch- - (CH3)2 terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2- (izobutylamino)-2-oxoetyl]amino Jpropylkarbamát
113 H2N-CH ( (S) -CH2CH3) -co- -NH-CH2-CH (CH3) 2 terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1- [ (izobutylamino)karbonvl]propyl }amino)propylkarbamát
114 H2N-CH ( (R) -CH2CH3) -co- -NH-CH2-CH (CH3) 2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1-(izobutylamino)karbcnyl]propyl}amino)propylkarbamát
115 H2N-CH2- f enyl terc-butyl-(1S, 2R)-3-(benzy1- amino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2- -hydroxypropylkarbamát 1
157
Pr. Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
116 h2n-ch2-ch3 terc-butyl-(lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-3-(etylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
117 H2N-CH2-CH (CH3) 2 terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propylkarbamát
118 h2n-ch2-ch (CH3) -conh- -CH2-CH(CH3)2 terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3- - (izobutylamino)-2-metyl-3-oxopropyl]amino}propylkarbamát
119 H2N-CH2-fenyl-4-Ν (CH3) 2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(4-(dimetylamino) benzyl ] amino}-2-hydroxypropylkarbamát
120 H2N-CH((S)-CH2-fenyl)- -CO-NH-CH2-CH (CH3) 2 terc-butyl-(1S,2R)-3-{ [ (1S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-izobutylamino)-2-oxoetyl]amino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
121 H2N-CH ( (S) -CH (CH3) 2) - -CO-NH-CH2-CH(CH3) 2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ [ (1S)-1-(izobutylamino)karbonyl]-3-metylbutyl}amino)propylkarbamát
122 H2N-CH2-CH2-N (CH3)2 terc-butyl-(1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[2-(dimetylamino) etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
158
Pr . Kolóna A C-Koncový amin (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
123 H2N-CH2-(pyridin-3-yl) terc-butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmetyl)amino]propylkarbamát
124 h2n-ch((S)-ch-o-ch2- -fenyl)-CO-NH-CH2- -CH(CH3)2 terc-butyl-(lS,2R)-3-{ [(1S)-1- -[(benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
125 H2N-C (-CH3) 2-fenyl terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3, 5-difluór- benzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l- -fenyletyl)amino]propylkarbamát
126 H2N-CH ( (R)-CH (CH3) 2)- -CO-NH-CH2-CH (CH3) 2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1R)-1-[(izobutylamino)karbonyl]-3-metylbutyl}amino)propylkarbamát
127 H2N-CH ( (S)-CH2-CH2- -CH3) -CO-NH-CH2CH (CH3) 2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3({(1S)-1- -[(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propylkarbamát
128 H2N-CH((S)-CH2-OH)-co- -NH-CH2-CH (CH3) 2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{S)-1-(nydroxymetyl)-2- (izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}propylkarbamát
129 H2N-CH2-CH2-f enyl terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluór- benzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenyl- etyl)amino]propylkarbamát
130 H2N-CH((S)-CH3)-CO-NH- -CH2-f enyl terc-butyl-(1S,2R)-3-][2-(benzylamino)-1-metyl-2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát |
159
Pr. Kolóna A C-Koncový amin (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
131 H2N-CH ( (S) -CH2-CH3) -fenyl terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(1S)-2-(benzylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
132 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát
133 H2N-CH((S)-fenyl)C0- -NHCH2CH(CH3)2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)—2— -(izobutylamino)-2-oxo-l-fenyletyl]amino}propylkarbamát
134 h2n-ch2-ch2-ch (CH3)2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propylkarbamát
135 H2N-cyklohexyl terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
136 H2N- (CH2)3-CH3 terc-butyl-(lSf2R)-l-(3, 5-difluór- benzyl)-3-(butylamino)-2-hydroxypropylkarbamát
137 h2n- (CH2) 3-o-ch3 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propylkarbamát
138 H2N-CH2-CH(OH)-fenyl terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]propylkarbamát
139 H2N-cyklohexyl-3,5-dimetoxy terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3R,5S)-3,5-dimetoxvcyklohexyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát
160
Pr . Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
140 H2N-cyklohexyl-3,5-di- (-CO-OCH3) dimetyl(ÍR,3S)-5-({(2R,3S)-3- -[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2- -hydroxy-4-fenylbutyl}amino)-1,3- -cyklohexándikarboxylát
141 H2N-cyklohexyl-3,5-di- (-COOH) kyselina (ÍR,3S)- 5-({ (2R,3S)-3- -[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2- -hydroxy-4-fenylbutyl}amino)-1,3- -cyklohexándikarboxylová
142 H2N-CH (R) -CH2-CH3) -fenyl terc-butyl-(IS, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR)-l-fenylpropyl]amino}propylkarbamát
143 H2N-CH2-fenyl-3-Cl terc-butyl-(IS, 2R)-1-(3,5-difluór- benzyl)-3-[(3-chlórbenzyl)amino]- -2-hydroxypropylkarbamát
144 H2N-CH2-fenyl-3-OCH3 terc-butyl-(IS, 2R)-1-(3, 5-difluór- benzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxy- benzyl)amino]propylkarbamát
145 H2N-CH2-fenyl-fenyl terc-butyl-(IS, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[([l,l'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
146 H2N-CH2-fenyl-3-I terc-butyl-(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propylkarbamát
147 H2N-CH2-fenyl-3-CH3 terc-butyl-(IS, 2R)-1-(3,5-di- i fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-me- i tylbenzyl)amino]propylkarbamát ! í
148 H2N-CH2-CH (-CH3) -fenyl terc-butyl-(IS, 2R)-1-(3,5-di- ) fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-ľ (2-fe- 1 nylpropyl)amino]propylkarbamát
161
Pr . Kolóna A C-Koncový amin (VI) Kolóna B Chránený alkohol (VII)
149 H2N-CH.2~ (tiazol-5-yl) terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)arnino]propylkarbamát
150 H2N-CH2-(tien-2-yl) terc-butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-tienylmetyl)arnino]propylkarbamát
151 H2N-4-metoxytetralin- -1-yl terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)arnino]propylkarbamát
152 H2N-CH2~pyrazin-2-yl terc-butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-pyrazinylmetyl)arnino]propylkarbamát
153 H2N'-CH2-fenyl-3, 5-di- f luór terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3,5-difluórbenzyl)arnino]-2-hydroxypropylkarbamát
154 H2N-CH2-fenyl-3, 4-metylendioxy terc-butyl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)arnino]-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát
155 H2N-CH2-fenyl-3,5-dimetoxy terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3,5-dimetoxybenzyl)arnino]-2-hydroxypropylkarbamát
156 H2N-CH2-fenyl-3-CF3 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl) benzyl]aminojpropylkarbamát
157 H2N-CH2-(furan-2-yl) terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl )— 3 —[(2-furylmetyl)arnino]-2-hydroxypropylkarbamát
162
Pr . Kolóna A C-Koncový amín (VI) Kolóna B Chránený alkohol (Vil)
158 H2N-(7-metoxytetra- 1 lin-l-yl) 1 terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát
159 H2N-CH2-f enyl-3-O-CF3 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propylkarbamát
160 H2N-CH2-f enyl-3-F terc-butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
161 H2N-CH2- fenyl -3-0- -CH (CH3)2 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izcpropoxybenzyl)amino]propylkarbamát
162 H2N-CH2-fenyl-3-Br terc-butyl-(1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát
163 H2N-CH2- (5-ir.etylfu- ran-2-yl) terc-butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2furyl)metyl]amino}propylkarbamát
164 H?N-(5-etoxytetralin- -1-yl) terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluór- benzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát
163
Príklad 165 terc-Butyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII)
Azid sodný (0,22 g, 4 mmol) a chlorid amónny (2 ekv.) sa pridajú k terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3, 0,6 g, 2 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva pri 75 až 80 °C a mieša 16 hodín. Reakcia sa sleduje prostredníctvom TLC kvôli zaisteniu dokončenia. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Koncentrát sa rozdelí medzi etylacetát a vodu, fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, TLC (etylacetát - hexán) Rf = 0,45; MS (MH+) = 343.
Príklad 166 (2R,3S)-3-Amino-l-azido-4-(3,5-difluórfenyl) -2-butanol (XIV) terc-Butyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII, príklad 165, 0,48 g, 1,41 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (20 ml), ku ktorému sa pridá kyselina trifluóroctová (5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 16 hodín a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za tepla. Dvakrát sa pridá etylacetát a odparuje sa dvakrát za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve vo forme soli kyseliny trifluóroctovej, ktorá sa použije v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia; MS (MH+) = 242.
Príklad 167
N1-[(1S,2R)-3-Azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (XV)
K (2R, 3S)-3-amino-l-azido-4-(3,5-difluórfenyl)-2-buta (XIV, príklad 166, 0,34 g, 1,4 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá kyselina N,N-dipropylamidoizoftalová (IX, 0,53 g, 2
164 mmol), terc-butylalkohol (0,27 g, 2 mmol) a trietylamín (0,84 ml, 6 mmol) a etyl-1-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (0,58 g, 3 mmol). Zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 16 hodín. Reakcia sa sleduje prostredníctvom TLC (metanol - dichlórmetán, 20:80 + etylacetát - hexán, 50:50; Rf = 0,76). Keď sa reakcia ukončí, čo sa zistí prostredníctvom TLC, reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, premyje kyselinou chlorovodíkovou (0,5 N), roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku za tepla za vzniku koncentrátu. Koncentrát sa chromatografuj e na kolóne silikagélu za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve; MS (MH+) = 488.
Príklad 168
Sol N1-[(1S, 2R)-3-amino-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamidu s kyselinou octovou (XVI)
N1-[(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (XV, príklad 167, 0,3 g, 0,62 mmol) v etylacetáte (20 ml) a kyseline octovej (5 ml) sa vloží do Parrovej tlakovej fľaše. Pridá sa paládium na uhlíku (10%, 5 g) a zmes sa pretrepáva pod vodíkom pri 345 kPa 2 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve; MS (MH+) = 4 62.
Príklad 169
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-Difluórbenzyl)-3-((2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Soľ N1—[(1S,2R)-3-amino-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hvdroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamidu s kyselinou octovou (XVI, príklad 168, 76 mg, 0,146 mmol) sa rozpustí v
165 absolútnom etanole (2 ml). Pomocou injekčnej striekačky sa za miešania pri 20 až 25 °C pridá 3-furaldehyd (20 μΐ, 0,231 mmol) a trietylamín (30 μΐ, 0,215 mmol). Po 10 minútach sa pridá paládium na uhlíku (122 mg, 5 % hmotn.) a zmes sa uloží pod vodíkovú atmosféru (345 kPa) a pretrepáva 20 minút. Výsledná zmes sa potom prefiltruje cez kremelinu za premývania etanolom. Filtrát sa čistí rýchlou chromatografiou (2 až 10% metanol - metylénchlorid) za vzniku vyčistenej zlúčeniny uvedenej v názve, MS (MH+) = 542,2.
Príklad 169a terc-Butyl-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(1S)-2 -(etylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino)-2-hydroxypropylkarbamát (VII) Podlá všeobecného postupu z príkladov 4 a 14 až 164 a uskutočnením nepodstatných zmien a reakciou terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3) s (2S)-2-amino-N-etylpropánamidom (VI) sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Príklady 170 až 320
Podľa všeobecného postupu z príkladu 5 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale vychádzajúc z chráneného alkoholu (VII) kolóny A sa získa amín (VIII) kolóny B.
Pr . Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amín (VIII)
170 ' 14 (2R,3S)-3-amino-l-(etylamino)-4-fenyl-2- -butanol
171 15 (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-fenyl-2- -butanol
172 16 (2R,3S)-3-amino-l-(izopropylamino)-4-fenyl- -2-butanol
173 17 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-metylbenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
174 18 (2R, 3S)-3-amino-l-([2-(4-metoxyfenyl)- -etyl]amino)-4-fenyl-2-butanol
175 19 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
176 20 etyl-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]amino}(fenyl)acetát
177 21 (2R, 3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-fenyletyl)- amino]-2-butanol
178 22 (2S)—2—1—{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}-1-(4-nitrofenyl)-1,3-propándiol
179 23 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlórbenzyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
180 24 i (2R, 3S)-3-amino-l-[(4-chlórbenzyl)amino]-4 - -fenyl-2-butanol
167
Pr . Kolóna A Chránený al- Kolóna B Amín (VIII)
kohol Zlúčen prikla (VII) ina du
181 25 2R, 3S)-3-amino-l-{ [2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
182 26 (2R,3S)-3-amino-l-(2,3-dihydro-lH-inden-l- -ylamino)-4-fenyl-2-butanol
183 27 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxypropyl)amino]— 4-fenyl·-2-butanol
184 28 (2R,38)-3-amino-4-fenyl-l-[(tetrahydro-2- -furanylmetyl)amino]-2-butanol
185 29 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,2-dietoxyetyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
186 30 (2R,3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-fenyl-2- -butanol
187 31 (2R,3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-fenyl-2-butanol
188 32 (2R,3S)-3~amino-4-fenyl-1-[(2-pyridinyl- metyl)amino]-2-butanol
189 33 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-aminobenzyl)amino]-4- -fény1-2-butanol
190 34 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(3-pyridinylmetyl)amino]-2-butanol
191 35 (2R,35)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(1-pyroli- dinyl)etyl]amino)-2-butanol
192 36 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
168
Pr . Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amín (VIII)
193 37 (2R,3S)-3-amino-1-[(3-butoxypropyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
194 38 (2R,3S)-3-amino-1-[(3-izopropoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
195 39 (2R,3S)-3-amino-l-(izopentylamino)-4-fenyl— 2-butanol
196 40 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(3-fenylpropyl)- amino]-2-butanol
197 41 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-metoxyetyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
198 42 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fenoxyetyl)amino]-4- -fenyl-2-butanol
199 43 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-propoxyetyl)amino]-2-butanol
200 44 (2R,3S)-3-amino-l-[ (3,3-dimetylbutvl) amino]-4-fenyl-2-butanol
201 45 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(4-fenylbutyl)amino]-2-butanol
202 46 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jódbenzyl)amino]-4- i -fenyl-2-butanol
203 47 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-nitrobenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
204 48 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlórbenzyl)amino] - 4 - -fenyl-2-butanol
205 4 9 (2 R, 3S) - 3-amino-l - { [2-(4-c’nlórfenyl) etyl] amino}-4-fenyl-2-butanol
169
Pr. Kolóna A Chránený al- Kolóna B Amin (VIII)
kohol Zlúčen. pr í klac (VII) Lna iu
206 50 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(2-pyridinyl)etyl]amino}-2-butanol
207 51 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(4-pyridinylmetyl)amino]-2-butanol
208 52 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(l-metyl-2-pyroli- dinyl)etyl]amino3-4-fenyl-2-butanol
209 53 (2R,3S)-3-amino-l-[ (2,3-dimetylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
210 54 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}-2-butanol
211 55 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlór-6-fenoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
212 56 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[4-(trifluórmetyl )benzyl]amino}-2-butanol
213 57 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,3-dichlórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
214 58 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
215 59 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
216 60 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[4-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}-2-butanol
217 61 4—({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]aminojmetyl)benzénsulfonamid
218 62 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-metoxybenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
170
Pr . Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amín (VIII)
219 63 (2R,3S)-3-amino-1-[(4-metylbenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
220 64 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(3, 4,5-trimetc- xybenzyl)amino]-2-butanol
221 65 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}-2-butanol
222 66 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dimetoxybenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
223 67 (2R,3S)-3-amino-l-[(2, 4-dimetoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
224 68 (2R,3S)-3-amino-[([1,1'-bifenyl]-3-yl- metyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
225 69 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,4-dichlórbenzyl)- amino]-4~fenyl-2-butanol
226 70 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fluórbenzyl)amino] - 4 - -fenyl-2-butanol
227 71 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[3-trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-butanol
228 72 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-metylbenzyl)amino]- -4-fenyl-2-butanol
229 73 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[(ÍR)-1-fenyl- etyl]amino}-2-butanol
230 74 (2R, 3S) -3-amino-4-f enyl-1- { [ (1S ) - 1 - f e r. y 1 - etyl]amino}-2-butanol
231 75 (2R,3S)-3-amino-l-{[3, 5-bis(triŕluór- metyl)benzyl]amino}-4-fenyl-2-buranol __________________________________________________________________________________________________________________________________________i
171
Pr . Kolóna A Chránený al- Kolóna B Amin (VIII)
kohol Zlúčen: pr iklac (VII) ma iu
232 76 (2R, 3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(trifluór- metyl) benzyl]amino}-2-butanol
233 77 (2R, 3S)-3-amino-l-{[(1S)-1-(1-naftyl)- etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
234 78 (2R,3S)-3-amino-l-{[(ÍR)-1-(1-naftyl)- etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
235 79 4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]aminojmetyl)-2-metoxyfenol
236 80 4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl- butyl]amino}metyl)-1,2-benzéndiol
237 81 (2R, 3S)-3-amino-l-[(3-metoxypropy1)aminc]- -4-fenyl-2-butanol
238 82 (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-me- tyletyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
239 83 . (2R,3S)-3-amino-l-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-metyletyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
240 84 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-(2-propinyl- amino)-2-butanol
241 85 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2-fluórfenyl)- etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
242 86 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-fluórfenyl)- etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
243 87 (2R,3S)-3-amino-l-{{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
244 88 (2R,3S)-3-amino-l-{{[2—(4-brómfenyl)- etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
172
Pr . Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina pri kladu Kolóna B Amin (VIII)
245 o n o y (2R,3S)-3-amino-1-{ [2 -(3-metoxyfenyl)- etyl ]amino}-4-fenyl-2-butanol
246 90 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(2, 4-dichlórfenyl)- etyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
247 91 (2R,3S)-3-amino-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]- amino}-4-fenyl-2-butanol
248 92 (2R,3S)-3-amino-1-{ [ 2 - (2,5-dimetoxyfenyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
249 93 (2R,3S)-3-amino-1-{{ [2 -(4-metylfenyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
250 94 (2R,3S)-3-amino-l-{[(ÍR)-l-benzyl-2-hydro- xyetyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
251 95 (2R,3S)-3-amino-1-[(3-(4-morfolinyl)- propyl]amino]-4-fenyl-2-butanol
252 96 (2R,3S)-3-amino-l-(izobutylamino)-4-fenyl- -2-butanol
253 97 (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-morfolinyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
254 98 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-í(2-hydroxy- butyl)amino]-2-butanol
255 99 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{(2-(2-tienyl)- etyl]amino}-2-butanol
256 100 4-{ [ (2R,3S)-3-amino-2-hydrcxy-4-fenylbutyl]amino}-l-butanol
257 101 (2R,3S)-3-amino-l-{ [ (IS)-2-hydroxy-1-fenyl- etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
173
Pr. Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amín (VIII)
258 102 (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dichlórbenzyl)- amino]-4-fenyl-2-butanol
259 103 (2R,3S)-3-amino-l-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-fenyl- etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol
260 104 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-terc.butylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
261 105 (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(1-fenyletyl)- amino]-2-butanol
262 106 (ÍR,2S)-1-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-feylbutyl]amino}-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol
263 107 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol
264 108 metyl-7-{ [(2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-difluórfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}heptanoát
265 109 2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2- -hydroxybutyl]amino}-N-izobutylpropánamid
266 110 (2 S)—2 — {[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-N-izobutylpropánamid
267 111 2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2- -hydroxybutyl]amino}-N-izobútyl-2-metylpropánamid
268 112 2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-2- -hydroxybutyl]amino}-N-i zobutylacetamid
269 113 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -2-hydroxybutyl]amino-N-izobutylbutánamid
/4
Pr . Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amín (VIII)
270 114 (2R)-2-{ [(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluór- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino-N-izobutylbutánamid
271 115 (2R, 3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-(3, 5-dí- fluórfenyl)-2-butanol
272 116 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1- -(etylamino)-2-butanol
273 117 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1- -(izobutylamino)-2-butanol
274 118 3-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -2- -hydroxybutyl]amino}-N-izobutyl-2-metyl- propánamid
275 119 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-{[4- -(dimetylamino)benzyl]amino}-2-butanol
276 120 (2S)-2-{ [(2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-difluór- fenyl) -2-hydroxybutyl]amino-N-izobutyl-3- -fenylpropánamid
277 121 (2S)-2-{ [(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl) -2-hydroxybutyl]amino-N-izobutyl-3-merylbutánamid
278 122 (2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-difluórfenyl)-1-[2- -(dimetylamino)etyl]amino}-2-butanol
279 123 (2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-difluórfenyl)-1-[(3- -pyridir.ylmetyl) amino] -2-butanol
280 124 (2S)-2 { [ (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluór- fenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-3-(benzyloxy)- -N-i zobuzylpropánamid
175
Pr. Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amín (VIII)
281 125 (2R,3 S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -1-[(1- -metyl-l-fenyletyl)amino]-2-butanol
282 126 (2R)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -2-hydroxybutyl]amino-N-izobutyl-3-metylbutánamid
283 127 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -1-[(1 — -metyl-l-fenyletyl)amino]-2-butanol
284 128 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluór- fenyl )-2-hydroxybutyl]amino)-3-hydroxy-N- -izobutylpropánamid
285 129 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2- -fenyletyl)amino]-2-butanol
286 130 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -2-hydroxybutyl]amino)-N-benzylpropánamid
287 131 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-{ [(1S) -1-fenylpropyl]amino}-2-butanol
287a 169a (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-N-etylpropánamid
288 132 (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3- -metoxybenzyl)amino]-2-butanol
289 133 (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-i zobutyl-2-fenyletánamid
290 134 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -1- -(izopentylamino)-2-butanol
176
Pr . Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amín (VIII)
291 13 5 (2R,3S)-3-amino-1-(cyklohexylamino)-4-í 3, 5- -difluórfenyl)-2-butanol
292 136 (2R,3S)-3-amino-l-(butylamino)-4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol
293 137 (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)1-[(3- -metoxypropyl)amino]-2-butanol
294 138 (2R,3S)-3-ammo-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[ (2- -hydroxy-2-fenyletyl)amino]-2-butanol
295 139 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1- -([(3R,5S)-3,5-dimetoxycyklohexyl]amino}- -2-butanol
296 140 dimetyl(ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-3-amino-4 -(3,5- -difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3- -cyklohexándikarboxylát
297 141 kyselina (1R,3S)-5-{[(2R,3S)-3-amino-4- - ( 3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}- -1,3-cyklohexándikarboxylová
298 142 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1- -{[(ÍR)— 1—fenylpropyl]amino}-2-butanol
299 143 (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlórbenzyl)amino]-4- - (3,5-difluórfenyl)-2-butanol
300 144 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3- -metoxybenzyl)amino]-2-butanol
301 ; 1 i i 1 145 (2R,3S)-3-amino-l-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-butanol
302 14 6 (2R, 3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-3-[ (3— jódbenzyl)amino]-2-butanol |
177
Pr . Kolóna A Chránený alkohol (VII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amin (VIII)
303 147 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-((3- -metylbenzyl)arnino]-2-butanol
304 148 (2R, 3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-1-[(2- -fenylpropyl)arnino]-2-butanol
305 14 9 (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)—1- - [ (1,3-tiazol-5-ylmetyl)arnino]-2-butanol
306 150 (2R, 3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-1-[(2- -tienylmetyl)arnino]-2-butanol
307 151 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(5- -metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)arnino]-2-butanol
308 152 (2R, 3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-1-[(2- -pyrazinylmetyl)arnino]-2-butanol
309 153 (2R,3S)-3-amino-[(3, 5-difluórbenzyl)arnino]- -4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol
310 154 (2R,3S)-3-amino-l-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino]-4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol
311 155 (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-1- -[ (3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-butanol
312 156 (2R,3 S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-{[3- -(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-butanol
313 157 (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-((2- -furylmetyl)amino]-2-butanol
314 158 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(7- -metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol
178
Pr . Kolóna A Chránený al- Kolóna B Amín (VIII)
kohol Zlúčen pri kla (VII) ina du
315 159 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-{[3- -(trifluórmetoxy)benzyl]amino}-2-butanol
316 160 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3- -fluórbenzyl)amino]-2-butanol
317 161 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3- -izopropoxybenzyl)amino]-2-butanol
318 162 (2R, 3S)-3-amino-1-[(3-brómbenzyl)amino]-4- - (3,5-difluórfenyl)-2-butanol
319 163 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-((5- -metyl-2-furylmetyl)amino]-2-butanol
320 164 (2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-difluórfenyl)-1-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol
1Ί3
Príklady 321-473
Podľa všeobecného postupu z príkladu 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale vychádzajúc z amínu (VIII) kolóny A a jeho reakciou s amidotvorným činidlom (IX) kolóny B sa získa substituovaný amín (X) kolóny C.
Pr. Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
321 170 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(etylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 440,7
322 171 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 502,7
323 172 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-(izopropylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 454,6
324 173 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 502,2
325 174 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metoxyfenyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3-ipropylizoftalamid MH+ = 546
326 175 ΡΗΤΗ N1-[ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 532
327 176 ΡΗΤΗ etyl-{[(3S)-3-({3—[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát MH+ = ' 574
180
Pr. Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna Ľ) Fyzikálne údaje
329 178 ΡΗΤΗ N1-((1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]amino}propyl)-NJ, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 607
330 179 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-1-benzyl-3-[ (2-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 537
331 180 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-1-benzyl-3-[(4-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 537
332 181 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 500
333 182 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 528
334 183 „ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 470
335 184 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmetyl) amino] propyl } - N3, NJ-dipropyli zoftalamid MH+ = 4 96
181.
Pr. Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
336 185 ΡΗΤΗ N1-] (IS, 2R)-l-benzyl-3-[(2,2-dietoxyetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 528
337 186 ΡΗΤΗ N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(burylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 468
338 187 ΡΗΤΗ N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 494
339 188 ΡΗΤΗ N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 507
340 189 ΡΗΤΗ N1-{(IS,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 517
341 190 ΡΗΤΗ NJ-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-pyridinylmetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 503
342 191 ΡΗΤΗ N1-((IS, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrolidnyl)etyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 509
343 192 ΡΗΤΗ N1-! (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]propyl-N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 532
182-
Pr . Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substi~uovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaj e
344 193 ΡΗΤΗ Nl-{ (1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 526
345 194 ΡΗΤΗ N3-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3- [ (3-izopropoxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl~ i zoftalamid MH+ = 512
346 195 ΡΗΤΗ N~-[ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3- (izopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 482
347 196 ΡΗΤΗ NÁ-{ (1S,2R)-l-benzyl~2-hydroxy-3 - [ (3-fenylpropyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 530
348 197 ΡΗΤΗ N‘-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl- izoftalamid MH+ = 470
349 198 ΡΗΤΗ N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ - 532
350 199 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropy_l- i zoftalamid MH+ = 498
351 200 ΡΗΤΗ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimetylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 4 9 6
183
Pr . Kolóna A Air.in (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
352 201 ΡΗΤΗ N1-!(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-fenylbutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 544
353 202 ΡΗΤΗ Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 628
354 203 ΡΗΤΗ N1-{ (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (4-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 547
355 204 ΡΗΤΗ Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 537
356 205 ΡΗΤΗ N1-! (1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-chlórfenyl)etyl]amino}-2hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 551
357 206 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)etyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 517
358 207 ΡΗΤΗ N1-} (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmetyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 503
Pr . Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
359 208 ΡΗΤΗ N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etyl]amino}propyl)-NJ, NJ-dipropylizoftalamid MH+ = 523
360 209 ΡΗΤΗ N1- {(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 580
361 210 ΡΗΤΗ N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 586
362 211 ΡΗΤΗ Nr-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlór-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 629
363 212 ΡΗΤΗ N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 570
364 213 ΡΗΤΗ N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 571
365 214 ΡΗΤΗ N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[ (3,5-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 57 1
185
Pr. Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
366 215 ΡΗΤΗ Ν·-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 538
367 216 ΡΗΤΗ N1- ( (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluórmetoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 586
368 217 ΡΗΤΗ N1-[(1S,2R)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]etyl)amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3— dipropylizoftalamid MH+ = 595
369 218 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 532
370 219 ΡΗΤΗ Nx-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 516
371 220 ΡΗΤΗ N1-! (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 592
372 221 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl)-N3, N3 -dipropylizof talamid MH+ = 586
G
Pr . Kolóna A Am í n (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaj e 1
373 222 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 5 62
374 223 ΡΗΤΗ” N1-{(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2,4— -dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 562
375 224 ΡΗΤΗ N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-2hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 578
376 225 ΡΗΤΗ N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 571
377 226 ΡΗΤΗ N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 520
378 227 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl ] amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 570
379 228 ΡΗΤΗ N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydrcxy- -3-[ (2-etyIbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 516
18?
Pr . Kolóna A Amin 'VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaj e
380 229 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-fenyletyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ + 516
381 230 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[ (1S)-1-fenyletyl]amino)propyl) -N3, N3-dipropyl- izoftalamid MH+ = 516
382 231 ΡΗΤΗ Nx-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3,5- -bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 638
383 232 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 570
384 233 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benžyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1- (1-naftyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 566
385 234 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1R)-1-(1-naftyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 566
386 235 ΡΗΤΗ Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(4-hydroxy-3-metoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-di- 1 propylizoftalamid MH+ = 548
188
Pr . Kolóna A Amí n (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
387 236 ΡΗΤΗ N1-}(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-NJ, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 534
388 237 ΡΗΤΗ N1-] (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl- i zoftalamid MH+ = 484
389 238 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2-hydroxy-l-metyletyl]amino}propyl)-N3, NJ-dipropyli zoftalamid MH+ = 470
390 239 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy- -3-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-metyletyl] amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 470
391 240 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3- (2-propinylamino)propyl]- -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 450
392 241 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2- -fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, NJ-dipropylizoftalamid MH+ = 534
393 242 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[(2-(3-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl izoftalamid MH+ = 534 1 J
189
Pr . Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
394 243 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2- (4-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 534
395 244 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [(2-(4-brómfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 595
396 245 ΡΗΤΗ N1- ( (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 546
397 246 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{[2- -(2,4-dichlórfenyl) etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 585
398 247 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 551
399 248 ΡΗΤΗ N1- ( (1S)-l-benzyl-3-{[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 576
400 249 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metylfenyl)etyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 530
190
Pr . Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaj e
401 250 ΡΗΤΗ Nx- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [ (ÍR) — -l-benzyl-2-hydroxyetylj amino}-2-hydroxypropyl)-NJ, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 546
402 251 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 539
403 252 ”PHTH N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 468
404 253 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)etyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 525
405 254 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 484
406 255 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-{[2-(2-tienyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropyl- i zoftalamid MH+ = 522
407 256 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 4 8 4
191
Pr. Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
408 257 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenyletyl]amino}propyl)-N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 532
409 258 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 571
410 259 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-fenyletyl]aminojpropyl)-N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 532
411 260 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-terc-butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 558
412 261 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenyletyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 516
413 262 ΡΗΤΗ N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 544
414 263 ΡΗΤΗ N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 530
Pr . Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) ;Koló-a D Fyzízalne údaj e
416 2 65 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-{ [2- (izobutylamino)-l-metyl-2-οχοetyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid 1MH+ = 575
417 266 ΡΗΤΗ N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-{[(1S)-2- - (izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ =575
418 266 3,5-py- ridinyl N3- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2- - (izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl ] amino } propyl) -N5, N3-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid MH+ = 576
419 267 5-Me- -PHTH N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino) -1,l-dimetyl-2-οχοetyl]amino}propyl)-5-metyl·-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 603
420 268 5-Me- -PHTH N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-{ [ 2 — (izobutylamino) -2-oxoetyl]amino)propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoptalamid MH+ = 575,3 1
421 269 5-Me- -PHTH N1- [ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxy-3-({ (1S) -1- - [ (izobutylamino)karbonyl] propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 603/2 i
193
Pr. Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
422 270 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1R)-1-(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid MH+ = 603,8
423 271 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1- - (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 552,3
424 272 5-Me- -PHTH N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -3- (etylamino)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 490,7
425 273 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-(izobutylamino) propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 518,0
426 274 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-{[3-(izobutylamino) -2-metyl-3-oxopropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 603
427 275 5-Me- -PHTH N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[4-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 595,8
R
Pr . Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X; Kolóna D Fyzikálne údaj e
428 276 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-{[(IS)-1-benzyl-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl ]amino} -1- ( 3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f ta lamí d MH+ = 665,9
429 277 5-Me- -PHTH N1- [(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxy-3-({ (1S)—1 — -[(izobutylamino)karbonylj-2-metylpropyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zo- ftalamid MH+ = 617,9
430 278 5-Me- -PHTH N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 533,3
431 279 5-Me- -PHTH N1-}(1S,2R)-1-(3Z5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 553
432 280 5-Me- -PHTH N1-[(IS,2R)-3-{[(IS)-1- [(benzyloxy) metyl]-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-NJ, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 695,9
433 281 5-Me- -PHTH N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}- 5-me tyl-N“, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 58 0,8 __1
195
Pr. Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
434 282 5-Me- -PHTH N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1- - [ (izobutylamino)karbonyl]-2-metylpropyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH- = 617,9
435 283 5-Me- -PHTH N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1- -[(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid MH+ = 617,9
436 284 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1- -(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 605,8
437 285 5-Me- -PHTH Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 566,8
438 286 5-Me- -PHTH N1-[ (1S,2R) -3-{ [ (lS)-2- (benzylamino)-l-metyl-2-οχοetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 623,2
ΐ9ς
Pr . Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
439 287 5-i'e- -PHTH N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylpropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,NJ- dipropylizoftalamid MH+ = 580,8
440 288 5-Me- -PHTH Nx- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórben- zyl)-3-{[(1S)-2-(etylamino)-1-metyl-2-oxoetyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 561,2
441 289 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(izobutylamino)-2-oxo-l-fenyletyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 651,9
442 290 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórobenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propylJ-5-metyl-NJ, N3— -dipropylizoftalamid MH+ = 531,69
443 291 ”5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 544,2
444 292 5-Me- -PHTH Nx-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1- - (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 518,2
19?
Pr. Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
445 293 5-Me- -PHTH Nl~{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 534,2
446 294 5-Me- -PHTH N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 582
447 295 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3R,5S)-3,5-dimetoxycyklohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 604,2
448 296 5-Me- -PHTH dimetyl-(1R,3S)-5-{((2R,3S) -4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3 — -[ (dipropylamíno)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexándikarboxylát MH+ = 660,2
449 297 5-Me- -PHTH kyselina (ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropyl-amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexándikarboxylová MH+ = 632,2
Pr . Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna 3 Amido- tvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
450 298 5-Me- -PHTH N*-((1S,2R)-1-(3,5-di fluórbenzyl )-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-fenylpropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyIizoftalamid MHe = 580,8
451 299 5-Me- -PHTH N1- ( (IS,2R)-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyí-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 586, 3
452 300 -SO2- N-{ (IS,2R)-1-(3,5-di fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}— 3 —[(2-propylpentyl)sulfonyl]benzamid MH+ = 603,2
453 301 5-Me- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-[([l,l'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]— 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 628, 8
454 302 5-Me- -PHTH N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl- -N3, N3-dipropylízoftalamid MH+ = 678
455 303 5-Me- -PHTH N*-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3~dipropylizoftalamid MH+ = 566,8
456 304 5-Me- -PHTH Pú-HlS^RJ-lHS/S-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3,X3-dipropyl izoftalamid MH+ = 694
19.9
Pr . Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amín (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
457 305 5-Me- -PHTH N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 559,5
458 306 5-Me- -PHTH N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid MH+ = 558,5
459 307 5-Me- -PHTH N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid MH+ = 814
460 308 5-Me- -ΡΗΊΉ N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid MH+ = 554,3
461 309 5-Me- -PHTH Νχ-{(1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 588,7
462 310 5-Me- -PHTH N1-{(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 546
200
Pr . Kolóna A Am á. n (VIII) Zlúčenina pri kladu Kolóna B Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
463 311 5-Me- -ΡΗΤΗ N1-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-rnetyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 612,4
464 312 5-Me- -PHTH N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 620,3
466 314 5-Me- -PHTH racemický N1-{(IS,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ - 814
467 315 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-I-(3,5-difluórbenzyl) -2_hydroxy-3- { [3—(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 636,3
468 316 5-Me- -PHTH N1-](1S,2R)-1-(3,5-di fluórbenzyl) -3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-metyl- -N3, N3-dipropyli zoftalamid MH+ = 570,3
469 317 5-Me- -PHTH” N'--{ (1S,2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 610,4
201
Pr . Kolóna A Amín (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaj e
470 318 5-Me- -PHTH N1- [(lS,2R)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizof talamid MH+ = 631,6
471 319 5-Me- -PHTH N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-furyl)metyl]amino}propyl)— 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 556
472 320 5-Me- -PHTH N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid izomér A MH+ = 622
473 320 5-Me- -PHTH N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid izomér B ΜΗ* = 622
202
Príklad 474
N1- [(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecných postupov z príkladov 6 a 321 až 473 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z (2R, 33)-3-amino-4fenyl- -1-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino-2-butanolu (VIII) a použitím ΡΗΤΗ sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 542,3.
Príklady 475 až 483
Podľa všeobecného postupu z príkladu 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z amínu (VIII) kolóny A a jeho reakciou s amidotvorným činidlom (IX) kolóny B sa získa substituovaný amin (X) kolóny C.
Pr. Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
475 271 5-OMe- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metoxy-N3,N3-dipropylizoftalamid MH+ = 568,2
476 271 ΡΗΤΗ N1-}(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-aipropyli zoftalamid MH+ = 568,2
477 271 5-C1- -PHTH N J·- [ (lS,2R)-3 - (benzylamino) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-chlór-N3, N3-dipropylizoftalamid MH+ = 572,1
203
Pr. Kolóna A Amin (VIII) Zlúčenina príkladu Kolóna B Amido- tvorné činidlo (IX) Kolóna C Substituovaný amin (X) Kolóna D Fyzikálne údaje
478 271 3,5- py- ridi- nyl N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid MH+ = 539,5
479 271 5-F- -PHTH N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-fluór-N3, N3-dipropyl i zo f talamid MH+ = 556, 3
480 271 tie- nyl Nľ-[(lS,2R)-3-(benzylamino) -1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N5, N5-dipropyl-2,5-tioféndikarboxamid MH+ = 544,2
481 271 2,4- -pyri- dinyl N4-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N2,N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid MH+ = 539, 3
482 271 4,6- -pyrimidi- nyl N4-[(1S, 2R) -3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5, N6-di propyl-4,6-pyrimidíndikarboxamid MH+ = 540
483 271 morfo- linyl N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylj-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid MH+ =552
204
Príklad 484
N1-{(IS,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecných postupov z príkladov 4 a 14 až 107 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V, komerčne dostupný) a NH2-CH2-fenyl-(3-CH3) (VI) sa získa príslušný chránený alkohol (VII).
Podľa všeobecného postupu z príkladov 5 a 170 až 320 a uskutočnením nepodstatných zmien sa získa príslušný amín (VIII).
Podľa všeobecného postupu z príkladov 6 a 321 až 483 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale použitím ΡΗΤΗ (IX), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 516.
Príklad 485
N1- {(lS,2R)-l-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 6 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanolu (VIII, príklad 5) s 5-(dipropylamino)-5-oxopentanovou kyselinou (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 534,2.
Príklad 486
N1-!(lS,2R-3-{[(ÍR)-1-[(Benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyll-5-mety 1-NJ, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecných postupov z príkladov 124, 280 a 432 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím R Ckoncového aminu (VI), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 695.
Príklad 487
205
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(ÍR)-1- (hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecných postupov z príkladov 128, 284 a 436 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím R C-koncového aminu (VI) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 719.
Príklad 488
N1-[(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecných postupov z príkladov 96, 252 a 403 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím NH2-(CH2) 4-CH3 ako C-koncového aminu (VI), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 481.
Príklad 489
N1-[(1S)—3—({2—[4—(Aminosulfonyl)fenyl]etyl}amino)-l-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecných postupov z príkladov 61, 217 a 368 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím racemického C-koncového aminu (VI), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 595.
Príklad 491
N3-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl) amino] propyl-N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridíndikarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 457 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(1,3-tiazol-5ylmetyl)amino]-2-butanolu (VIII, príklad 305) s 3,5-pyridinyl ako amidotvorným činidlom (IX)
206 sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 492
3-Benzoyl-N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}benzamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 452 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím (2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluóracetátu (VIII, príklad 5) a jeho reakciou s fenyl-CO-fenylCO-OH (IX), kde väzba s fenylovým kruhom je 1,3- pre karbonylové skupiny, sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ 545, 2
Príklad 493
N-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 452 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluóracetátu (VIII, príklad 5) a jeho reakciou s fenyl-fenyl-CO-OH (IX), kde väzba so stredným fenylovým kruhom je 1,3- pre karbonylovú skupinu a ďalší -fenyl, sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 517,2.
Príklad 494
N1-](1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 452 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[ (3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-tri fluóracetátu (VIII, príklad 5) a jeho reakciou s (CH3-O-CH2-CH2-) 2NCO--CO-OH (IX), kde väzba k fenylovému kruhu je 1,3- pre
207 karbonylové skupiny, sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ 570,3.
Príklad 495
N1-[(1S, 2R)-3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylj-N3-(2-metoxyetyl)-N3-propylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 452 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino) -4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanolu (VIII, príklad 271) a jeho reakciou s (CH3-CH2-CH2-) (CH3-O-CH2-CH2-) N-CO-fenyl-CO-OH (IX), kde väzba k fenylovému kruhu je 1,3- pre karbonylové skupiny, sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 554,5.
Príklad 496
N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-etoxybenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 452 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-trifluóracetátu (VIII, príklad 5) a jeho reakciou s CH3-CH2-O-fenylCO-OH (IX), kde väzba k fenylovému kruhu je 1,3- pre karbonylovú skupinu a etoxyskupinu, sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 485.
Príklad 497
N-{(1S, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-2-naftamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 452 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -1- [ (3-metoxybenzyl) amino ] -2-butanoltri f 1 ’ióracetátu (VIII, príklad 5) a reakciou v polohe orto sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ =
Príklad 498
491.
208
N1-}(1 S,2R)-l-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1R)-1,2, 3 , 4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien avšak použitím terc-butyl(1S)-2 (3,5-di-fluórfenyl)-1-[(2 S)-oxiranylJetylkarbamátu (V, príklad 3), 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamínu (VI) a 5Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 588.
Príklad 499
N1-'(1R)-3-{[3,5-Bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid(X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl ] etylkarbamátu (V, príklad 3), H2N-CH2-fenyl-(3,5-ditrifluórmetyl) (VI) a 5-MeΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 688.
Príklad 500
N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-{ [2 — fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2-fluór-5-trifluórmetyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 588.
Príklad 501
N1-](lS,2R)-l-Benzyl-3-[(2,3-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } - N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl
209
-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-f enyl-(2,3-difluór) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 538.
Príklad 502
N1-((1S,2R)-1-Benzyl-3-{[3-fluór-4-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-fluór-4-trifluórmetyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 588.
Príklad 503
N1-{ (1S,2R)-l-Benzyl-3-[(2,5-difluórbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2,5-difluór) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 538.
Príklad 504
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[3-fluór-5-trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-fluór-5-trifluórmetyl) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 588.
Príklad 505
210
N1- (1S, 2R) - l-Benzyl-3 - [ (3,4-difluórbenzyl) amir.o] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyli zoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3,4 —difluór) (VI) a ΡΗΤΗ (IX), názve, MH+ = 538 .
sa získa zlúčenina uvedená v
Príklad 506
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-trifluórmetyl-4-fluór) (VI) a ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 588.
Príklad 507
N1- ((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(2-chlór-5-trifluórmetyl) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 605.
Príklad 508
N1-((lS,2R)-l-Benzyl-3-{[4-chlór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3~ -trifluórmetyl-4-chlór) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina
211 uvedená v názve, MH+ = 605.
Príklad 509
N1-[(1S,2R)-1-Benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) a ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 528.
Príklad 510
N1-{(1S)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3-nitro (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 547.
Príklad 511
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[3-(difluórmetoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3(-0-CHF2) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+= 538.
Príklad 512
N1-(1S,2R)-l-Benzyl-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a
212 uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-0«
-CH2-CH3) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 546.
Príklad 513
N1-((1S, 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-pyrazinyl)metyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 5-metyl-2-mety1aminoprazínu (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 518.
Príklad 514
N1-{(1S,2R)-1-Benzyl-3-[(3-bróm-4-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyí}-N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3-bróm-4-fluór) (VI) a „ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názvé, = 599.
Príklad 515
N1-(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-3-((3,5-dimetylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-(3, 5-dimetyl) (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 580,
Príklad 516
213
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluórbenzyl)-3-[(3 etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S) -2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), n2N-CH2-fe-nyl-(3-etoxy) (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+=596.
Príklad 517
N1-!(lS,2R)-l-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl) amino] propyl}-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), H2N-CH2-CH2-O-fenylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 582.
Príklad 518
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izobutoxybenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl(1S)-2-(3, 5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), H2N—CH2—fenyl-O-izobutylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 624.
Príklad 519
N1-((1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(4-metyl-l, 3-tiazol-2~yl)metyľ]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S) -2-(3, 5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu
214 (V), H2N-CH2-4-metyl-1,3-tiazol-2-ylu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 573.
Príklad 520 N1-[(lS,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylj-N3-metyl-N3-propylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-di fluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenylu (VI) a (CH3-CH2-CH2-) (CH3-) NCO-(CH3-) fenylCO-OH (IX), kde väzba k fenylovému kruhu pre karbonyly je l-,3- a 5- pre metylovú skupinu, sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 510.
Príklad 521 N2-[(lS,2R)-3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-nydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2, 5-furándikarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), H2N-CH2-fenylu (VI) a (CH3-CH2-CH2-) 2N-CO-(2,5-f uranyl)-CO- (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 528.
Príklad 522
N3-((1S, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluórmetyl) benzyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[ (2S)-oxiranyl]etylka rbamátu (V), H2N-CH2-fenyl-3-trifluórmetylu (VI) a „3, 5-pyridinyl (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 607.
Príklad 523
215
N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), H2N-C(-CH3)-2-fenylu (VI) a „3,5-pyridinylu (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 567.
Príklad 524
N1-[(1S,2R)-3-Amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu schém A, C a D a príkladov 165 až 168 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V) a „5-Me-PHTH (IX), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 462.
Príklad 525
N1-](1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-3-[(1,2-difenyletyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím teŕc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), NH2-CH ()-CH2-fenylu (VI) a „5-Me-PHTH'' (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 642.
Príklad 526
N1-!(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, izomér A (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl216
-(1S)-2- (3,5-difluórfenyl)-1- [(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), 7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenylamínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 622.
Príklad 527
N1-}(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropvlizoftalamid, izomér B (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V) , 7-metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX), sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 622.
Príklad 528
Benzyl-(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 165 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z benzyl-(lS)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 13) sa získa zlúčenina uvedená v názve.
Príklad 529
N-{ (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimetylamino)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-dimetylaminobenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 448.
217
Príklad 530
N-[(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino J propyl]-2-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 2-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxylovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 459.
Príklad 531
3-(Aminosulfonyl)-N-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-4-chlórbenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-(aminosulfonyl)-4-chlórbenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 519.
Príklad 532
N-(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-kyanobenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 430.
Príklad 533
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlór-3-nitrobenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl218
-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 4-chlór-3-nitrobenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 484.
Príklad 534
Metyl-3-[({(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-Ĺ(3-metoxybenzyl) amino] propyl} amino) karbonyl ] -5-nitrobe.nzoát (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a 3-nitro-5-(metyl-O-CO-)-fenyl-CO-OH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 508.
Príklad 535 terc-Butyl-3-[({(IS,2R)-1-benzy1-2-hydroxy~3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a 3-(terc-butyl-O-CO-NH)-fenyl-CO-OH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 520.
Príklad 536
N-[(IS,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl] -9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antourancenylkarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antourancenylkarboxylovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 535.
Príklad 537
219
N-[(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl] -1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a € a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 1H-1,2,3-benzotriazolyl-6-karboxylovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 446.
Príklad 538
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butylt
-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylaminu (VI) a kyseliny 4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-lyl)benzoovej kyseliny (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 501.
Príklad 539
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylaminu (VI) a kyseliny indol-5-karboxylovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 444.
Príklad 540
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl
220
-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MHT = 491.
Príklad 541
N-{ (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluórmetyl)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-(trifluórmetyl)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 473.
Príklad 542
N-{ (1S, 2R)-1-Benzy1-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 4-(butylamino)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 476.
Príklad 543
N-{ (1S, 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluórmetoxy)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-(trifluórmetoxy)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 489.
Príklad 544
221
N-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimetoxybenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3,5-dimetoxybenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 465.
Príklad 545
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimetylbenzamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3,5-dimetylbenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 433.
Príklad 546
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluórbenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3,5-difluórbenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 441.
Príklad 547
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlórbenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metcxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3,5-dichlórbenzoovej (IX) sa získa zlúčenina
222 uvedená v názve, MH+ = 474.
Príklad 548
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 4-(benzyloxy)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 511.
Príklad 549
N-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}—1,3-benzodioxol-5-karboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 1,3-benzodioxol-5-karboxylovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 449.
Príklad 550
3- (Acetylamino)-N-{(1 S,2R)-l-benzyl~2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2~fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-(acetylamino)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 462.
Príklad 551
4- (Acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino j propyl } benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a
223 uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 4-(acetylamino)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 462.
Príklad 552
N1- ((1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-3-{[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), 3,5-dimetyl-4-izoxazolylmetylamínu (VI) a „5-MeΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 571,3.
Príklad 553
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl- (1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), 3-fenylpropyl)amínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 580.
Príklad 554
N1-}(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-3-[(3-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), 3-furylmetylamínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 542.
224
Príklad 555
Nx-{ (ÍS,2R)-l-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (tetrahydro-3-furanylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S) -2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), (tetrahydro-3-furanylmetyl) amínu (VI) a „5-MeΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 546.
Príklad 556
Nx-{(1S, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-prcpoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S) -2-(3,5-difluórfenyl)-1-[ (2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), (3-propoxybenzyl)amínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 610.
Príklad 557
N1-{(1 S, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (2-pyridinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1- [ (2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), (2-pyridinylmetyl)amínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 553.
Príklad 558
N1-[(1S, 2R) - 3-(Benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylizof talamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a
225 uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(IS) - 2-(3, 5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), benzylamínu (VI) a kyseliny 5-hydroxy-N,N-dipropylizoftalovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ - 554,
Príklad 559
N1-((IS, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-metyl-l-(3-metylfenyl)etyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(IS)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), [1-metyl-l-(3-metylfenyl)etyl]amínu (VI) a „5-MeΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 594.
Príklad 560
N1-{(IS, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IS)-1,2, 3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(IS)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), (IS)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+=592.
Príklad 561
N1-](IS,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-3-[(2,5-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(IS) -2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu
226 (V, príklad 3), 2,5-dimetylbenzylamínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH + = 580.
Príklad 562
N1-[(lS,2R)-3-{[2-Chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5 -difluórbenzyl) -2-hydroxypropylj -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(IS)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), 2-chlór-5-trifluórbenzylamínu (VI) a „5-MePHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 654.
Príklad 563
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Dlfluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(IS)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), 2-hydroxy-5-metyľbenzylamínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 582.
Príklad 564
N1-((lS,2R)-I-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(IS)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), [(IS,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-lyl]amínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 594.
227
Príklad 565
Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-3-[(ÍR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), (ÍR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 578.
Príklad 566 ó-Chlór-N1-!(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), (1-metyl-l-fenyletyl) amínu (VI) a 5-C1ΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 601.
Príklad 567
N1-[1S,2R)-3-[(l-Benzofuran-2-ylmetyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), (l-benzofuran-2-ymetyl)amínu (VI) a „5-MePHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 592.
Príklad 568
N1-[(1S, 2R)-3-{[(ÍR)-1-(3-Brómfenyl)etyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyl228 izoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V, príklad 3), (ÍR)-1-(3-brómfenyl)etyl]aminu (VI) a „5-MeΡΗΤΗ (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 645.
Príklad 569
N1-](1S,2R)-1-(4-Fluorbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3jódbenzyl)amino]- propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl- (1S)-2-(4-fluórfenyl) -1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamáuu (V), 3-jódbenzylaminu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 660.
Príklad 570
N-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl-(butyryl)amino]-5-metylbenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-[butyl(butyryl)amino]-5-metylbenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 560.
Príklad 571
N1-{l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamí nu (VI) a kyseliny 4-metyl-N,N-dipropylizoftalovej (IX) sa získa
229 zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 546.
Príklad 572
N3-{l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-N1, N1-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 4-metyl-N, N-dipropylizoftalovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 546.
Príklad 573
N1-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V) , 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 4-metyl-N,N-dipropylizoftalovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 582.
Príklad 574
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl }-1-butyl-lH-indol-6-karboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-1-(2-oxiranyl)-2-fenyletylkarbamátu (V), 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny l-butyl-lH-indol-6-karboxylovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 500.
Príklad 575
N1-[(1S,2R)-3-Anilino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
230
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl·]etylkarbamátu (V), anilínu (VI) a a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 538.
Príklad 576
5-Bróm-N1-[(1S,2R)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), 3-bróm-benzylaminu (VI) a kyseliny 5-bróm-N,N-dipropylizoftalovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 696.
Príklad 577
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl)amino]propyl}-4-metylpentánamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl -(13)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), 3-jódbenzylamínu (VI) a kyseliny 4-metylpentánovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 531.
Príklad 578
N-{ (1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-3-metylpentánamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylKarbamátu (V), 3-jódbenzylamínu (VI) a CH3-CH2-CH (CH3-) CH2-CO-OH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MHT = 531.
231
Príklad 579
N1-](lS,2R)-l-(3,5-Difluórobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)aminoJpropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl- (1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V), 3-hydroxybenzylamínu (VI) a „5-Me-PHTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MH+ = 568.
Príklad 580 terc-Butyl-(1S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-oxopropylkarbamát (XI) terc-Butyl-(1S)-3-bróm-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-oxopropylkarbamát (III, príklad 1, 1 ekvivalent) sa rozpustí v izopropylakohole a nechá reagovať s 3-metoxybenzylamínom (VI, 5 ekvivalentov). Reakčná zmes sa zohrieva pri refluxe 2 hodiny a sleduje prostredníctvom TLC kvôli úbytku ketónu (III). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes skoncentruje do sucha za zníženého tlaku a rozdelí medzi rovnaké diely vody a etylacetátu. Organická fáza sa. extrahuje, premyje dvakrát vodou, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, potom vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Surový produkt sa vyčistí kolónovou chromatografiou na silikagéle za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 581 terc-Butyl-(1S, 2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XIII) terc-Butyl-(1S, 2R)-3-azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát (XII, príklad 165, 1 ekvivalent) sa rozpustí v metanole a spracuje 10% paládiom na uhlíku pod
232 vodíkom (345 kPa). Reakčná zmes sa pretrepáva pri 20 až 25 °C 2 hodiny, prefiltruje cez kremelinový vankúšik a skoncentruje za zníženého tlaku do sucha. Surový produkt sa vyčisti kolónovou chromatografiou na silikagéle za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 582
Benzyl-(1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propylkarbamát (VII)
Zmes benzyl-(1S)-1- [ (2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V, 0,22 g, 0,74 mmol), 3-metoxybenzylamínu (VI, 0,13 g, 0,92 mmol) a etanolu (2 ml) sa mieša pri refluxe 2,3 hodiny a potom sa ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél; metanol - dichlórmetán - hydroxid amónny, 4:96:stopy) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS m/z pri (m + H)+ = 435,2.
Príklad 583
Benzyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(terc-butylkarbamoyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát (XXXIV)
Zmes benzyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino ] propylkarbamátu (VII, príklad 582, 9,00 g, 21,0 mmol), di-terc-butyldikarbonátu (5,00 g, 23 mmol), monohydrátu uhličitanu sodného (3,12 g, 25 mmol), THF (200 ml) a vody (100 ml) sa mieša pri 20 až 25 °C 2 hodiny. THF sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Kclónová chromatografia (silikagél; metanol - dichlórmetán, 1:99) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,26, 6,79, 5,00, 4,42, 3,89, 3,78, 3,44, 3,28, 2,91, 1,49; MS (ESI + ) pre C3iH38N2O6 m/z (M+H)+ = 535,3.
233
Príklad 584 terc-Butyl-(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl ) karbamát (XXXV)
Suspenzia benzyl(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(terc-butylkarbamoyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (XXXIV, príklad 583, 10,2 g, 18,6 mmol) a paládia na uhlíku (5%, 1,00 g) v etanole (100 ml) sa pretrepáva v hydrogenačnom zariadení pod vodíkom (345 kPa) 2 hodiny. Potom sa zmes prefiltruje cez kremelinu a skoncentruje. Koncentrát sa chromatografuj e (silikagél; metanol - dichlórmetán, 5:95) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, NMR (CDC13) δ 1, 50, 2, 46, 2, 92, 3, 04, 3,42, 3,52, 3,72, 3,82, 4,49, 6, 83, 7,19 a 7,28; MS (ESI + ) pre C23H32N2O4 m/z (M+H)+ = 401,3.
Príklad 585 terc-Butyl-(2R,3S)-3-({3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl)karbamát (XXXVI)
K zmesi kyseliny 3-kyano-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovej (IX/XXXII, príprava 7, 0,086 g, 0,314 mmol) a terc-butyl-(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl ) karbamátu (XXXV, príklad 584, 0,126 g, 0,314 mmol) v dichlórmetáne (0,3 ml) sa pridá dietylkyanofosfonát (0,062 g, 0,330 mmol) a trietylamín (0,032 g, 0,316 mmol). Zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 65 hodín a potom rozdelí medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí a vysuší nad síranom sodným a skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuj e (silikagél, 20 ml; metanol - dichlórmetán, 5:95) za vzniku niekoľkých zmiešaných frakcií, ktoré sa spoja a znovu chromatografujú (silikagél; acetón - hexán, 20:80) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS (ESI + ) pre C38H48N4O6 m/z 657, 6 (M + H)+ = 657,6; (M+Na) =
234
679, 5 a (M-C4H9O2) = 557,5.
Príklad 586
N1-{ (1Ξ,2R)-l-Benzyl~2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzy1)amino j propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylizoftalamid-hydrochlorid (X)
Zmes terc-butyl-(2R,3S)-3-({3-kyano-5-[ (dipropylani no)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl)karbamátu (XXXVI, príklad 585, 0,080 g, 0,122 mmol), dichlórmetánu (1 ml) a metanolu nasýteného kyselinou chlorovodíkovou (1 ml) sa mieša 8 hodín a potom sa rozpúšťadlá odstránia za zníženého tlaku. Niekoľko kvapiek metanolu a potom éteru poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, MS (ESI + ) pre C33H40N4O4 m/z (M+H)+ = 557,5
Príklad 587
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid (X)
K zmesi kyseliny 3-(aminokarbonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovej (IX, príprava 6, 0,18 g, 0,616 mmol) v suchom DMF (16 ml) sa pridá EDC (0,182 g, 0,9 mmol), HOBT (0,127 g, 0,9 mmol), trietylamín (0,062 g, 0,616 mol) a (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol (VIII, príklad 175, 0,185 g, 0, 616 mmol). Zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 3 dni. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje trikrát vodou. Organická fáza sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Kolónová chromatografia (silikagél, 75 ml; metanol - metylénchlorid, 10:90) poskytne zlúčeniny uvedenej v názve, IR (difúzny činiteľ odrazu) 3306,
3301, 3270, 2962, 1676, 1667, 1663, 1645, 1638, 1627, 1615,
1550, 1537, 1450 a 1439 cm’1; NMR (CDC13) δ 0,645, 0,968,
1,20, 1,43, 1,67, 2,8, 2,97, 3,38, 3,47, 3,73, 3,87, 4,31,
6,78, 6, 91, 7,23, 7,72, 7,87, 8,22 a 8,43.
235
Príklad 588
1-terc-Butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propylkarbamát (VII) terc-Butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamát (V, príklad 3, 1,75 g, 5,8 mmol) sa zmieša s izopropylalkoholom (30 ml). Reakčná banka sa naplní 3-jódbenzylamínom (VI). Reakčná zmes sa zohrieva za refluxu 45 minút, analýza HPLC naznačí úplné vymiznutie epoxidu (V). Reakčná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (3%, 35 ml). Organická fáza sa oddelí a premyje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (3%, 20 ml), roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom sodným. Skoncentrovanie za zníženého tlaku poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, M+H = 535.
Príklad 589 l-9H-Fluoren-9-ylmetyl-(2R,3S)-3-(3-terc-butyloxykarbonyl)amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl-(3'-jódbenzyl)karbamát-hydrochlorid (XXXIV)
1-terc-Butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propylkarbamát (VII, príklad 588, 2,5 g, 4,7 mmol) a trietylamín (0,72 ml, 5,1 mmol) v THF (10 ml) sa zmiešajú. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a spracuje s FMOCC1 (1,2 g, 4,7 mmol) v THF (2 ml) pomocou prídavného lievika. Po 15 minútach HPLC naznačí úplné vymiznutie východiskovej látky. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu draselného, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší nad síranom sodným. Skoncentrovanie za zníženého tlaku poskytne surový produkt, ktorý sa čistí
236 rýchlou chromatografiou, elúciou zmesou etylacetát - hexán (20:80) a potom etylacetátom za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, M + H = 757.
Príklad 590 l-9H-Fluoreri-9-ylmetyl- (2R, 3S) -3-amino-4- (3,5 difluórfenyl)-2-hydroxybutyl-(3-jódbenzyl)karbamát-hydrochlorid (XXXV) l-9H-Fluoren-9-ylmetyl-(2R,3S)-3-(3-terc-butyloxykarbonyl)amino-4-(3,5difluórfenyl)-2-hydroxybutyl-(3'-jódbenzyl)karbamát-hydrochlorid (XXXIV, príklad 589, 2,9 g) v zmesi kyseliny chlorovodíkovej a díoxánu (4N, 10 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu a potom pomaly vleje do rýchle miešaného éteru (200 ml). Produkt sa prefiltruje a vysuší za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, M + H = 657.
Príklad 591
1-9H-Fluóren-9-ylmetyl-(2R, 3S)-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-hydroxy-3-[5-oxo-5-(1-piperidinyl)-pentanoyl]aminojbutyl-(3-jódbenzyl)karbamát (XXXVI)
HOBt (81 mg, 0,6 mmol) a EDC (105 mg, 0,55 mmol) sa pridajú k l-karboxy-5-piperidinylglutaramidu (IX, 100 mg, 0,5 mmol) v DMF (2 ml). Kyselina sa aktivuje 60 minút a potom nechá reagovať s l-9H-fluoren-9-ylmetyl-(2R,3S)-3-amino-4- (3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl-(3-jódbenzyl)karbamáthydrochloridom (XXXV, príklad 590, 300 mg, 0,43 mmol) a NMM (0,19 ml, 1,72 mmol). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny a potom skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické fázy sa premyjú vodným roztokom hydrogenuhličitanu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a nakoniec skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku surového produktu. Čistenie rýchlou chromatografiou zmesou etylacetát - hexán (50:50) a
237 potom zmesou metanol - etylacetát (10:90) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, M + H = 838.
Príklad 592
1—N—{(1 S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-píperidinyl)pentánamid-trifluóracetát (X) l-N-{(1 S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid-trifluórocetát (XXXVI, príklad 591, 240 mg, 0,29 mmol) sa rozpustí v dietylamíne (10%, 9 ml) v metylénchloride. Reakčná zmes sa mieša pri 20 až 25 °C cez noc. Ráno sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa znovu rozpustí v metylénchloride a čistí prepatívnou HPLC s obrátenými fázami. Vhodné frakcie sa spoja a skoncentrujú za zníženého tlaku a rozdelia medzi etylacetát a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická fáza sa oddelí a vysuší nad síranom sodným a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, M + H = 614.
Príklad 593
5- (Aminosulfonyl) -N1- { (1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl ]-N3, N-dipropylizoftalamid (X)
O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluróniumhexafluórfosfát (HATU, 0,0928 g, 0,244 mmol) sa pridá k zmesi kyseliny 3-(aminosulfonyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovej (XXXIX, príprava 13, 0,0800 g, 0,244 mmol) a (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, príklad 175, 0,0732 g, 0,244 mmol) v suchom DMF (3 ml). Zmes sa mieša 18 hodín pri 20 až 25 °C a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Koncentrát sa
238 podrobí kolónovej chromatografii (silikagél; metanol dichlórmetán, 5:95) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS (ESI+) pre C32H42N4O6S m/z (M+H)T = 611,5; HRMS (FAB) vypočítané pre C32H42N4O6S +Hí = 611,2903, nájdené = 611,2904.
Príklad 594
N1- {(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5- (1-pyrolidinylsulfonyl)izoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 593 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(1-pyrolidinylsulfonyl)benzoovej (XXXIX, príprava 15) sa získa zlúčenina uvedená v názve, ES (ESI+) pre C36H48N4O6S m/z (M+H)+ = 665, 6; HRMS (FAB) vypočítané pre C36H4BN4O6S +Hi = 665,3372, nájdené = 665,3393.
Príklad 595
N1-](1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylamino)sulfonyl ] -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 593 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-[(metylamino)sulfonyl]benzoovej (XXXIX, príprava 17) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (ESI + ) pre C33H44N4O6S m/z (M+H)+ = 625,5.
Príklad 596
N1-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}—5—[(dimetylamino)sulfonyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 593 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 3-[(dimetylamino )sulfonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl(benzoovej (XXXIX, príprava 19) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (ESI+) pre C34H46N4O6S m/z (M+H)* = 639, 5.
239
Príklady 597 až 619
Podľa všeobecného postupu z príkladov 589 až 592, avšak výchazajúc z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, príklad 175) a použitím amidotvorného činidla (IX) kolóny A sa získa substituovaný amín (X) kolóny B.
240
Pr. Kolóna A Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna B Substituovaný amín (X MS úda j e M J- H
597 kyselina 2-metyl-3-(me- rylsulfcnyl)propánová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl } -2-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid-hydrochlorid z z 9
598 kyselina 3-(metylsulfo- nyl)propánová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl }-3-(metylsulfonyl)propánamid-hydrochlorid 4 3 5
599 hydrochlorid kyseliny 2-amino-l,3-tiazol-4~ -karboxylovej 2-amino-N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l,3-tiazol-4-karboxamid-dihydrochlorid 427
600 kyselina 5-(metylsulfo- nyl)pentánová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-propyl}-5-(metylsulfonyl)pentánamid-hydrochlorid 463
601 kyselina 4-anilino-4- -oxobutánová N1-] (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N4-fenylsukcínamidhydrochlorid 476 1
602 kyselina (2R)-4-amino- -2,3,3-trimetyl-4-oxo- butánová ’(3R)-N4-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2,2,3-trimetylbutándiamid-hydrochlorid 442 1 1 I 1 I
603 kyselina 3-(dipropylamino) sulfonyl]propánová N-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} — 3 —[(dipropylamino)sulfonyl]propánamidhydrochlorid 52C i I i 1 1 i
241
Pr. Kolóna A Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna B Substituovaný amín (X) MS údaj e M + H
604 kyselina 5-(dipropylamino) -5-oxopentánová N1-!(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid-hydrochlorid 498.
605 kyselina 4-oxo-4-(1-pi- peridinyl)butánová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-OXO-4-(1-piperidinyl)butánamid-hydrochlorid 468
606 kyselina 4-(dipropylamino) -4-oxobutánová N~l~-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N4, N4-dipropylsukcínamid-hydrochlorid 484
607 kyselina 5-oxo-5-(1-pi- peridinyl) pentánová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-OXO-5-(1-piperidinyl) pentánamid-hydrochlorid 482
608 kyselina 5-anilino-5- -oxopentánová N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N5-fenylpentándiamidhydrochlorid 490
609 kyselina 3,3-dimetyl-4- -oxo-4-(piperidinyl)- butánová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyll-3,3-dimetyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butánamidhydrochlorid 496
242
Pr . Kolóna A Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna B Substituovaný amín (X) ! M S údaje M u H
610 kyselina 4-(izopentyl- sulfonyl)butánová N - { (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(izopentylsulfonyl)butánamid-hydrochlorid 505
611 kyselina 4-(dipropylamino) -2,2-dimetyl-4-oxobutánová N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2,2-dimetyl-N4 , N4-di propylsukcínamid-hydrochlorid 512 1
612 kyselina 4-[(dipropylamino) sulfonyl]butánová N-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4 -[(dipropylamino)sulfonyl]butánamid-hydrochlorid 534
613 kyselina 4-[(metylanilino)sulfonyl]butánová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(metylanilino) sulfonyl]butánamid-hydrochlorid 540
614 kyselina 3-[(metylanili- no)sulfonyl]propánová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(metylanilino)sulfonyl]propánamid 526
615 kyselina octová N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}acetamid-hydrochlorid 343 i
616 kyselina 3-(izopentyl- sulfonyl)propánová N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy- -3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(izopentylsulfonyl)oropánamid^hydrochlorid 491
243
Pr. Kolóna A Amidotvorné činidlo (IX) Kolóna B Substituovaný amin (X) MS údaje M + H
617 kyselina 5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánová N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamidtrifluóracetát 614
618 kyselina 5-oxo-5-(1-pi- peridinyl)pentánová N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid-trifluóracetát 578
619 kyselina 3-[(dipropylamino) sulfonyl]propánová N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino) sulfonyl]propánamid 652
Príklad 620
N1-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-etyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Dietylkyanofosfonát (0,132 ml, 0,870 mmol) sa pridá k zmesi kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-etylbenzoovej (IX, príprava 21, 0,200 g, 0,720 mmol), (2R, S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, príklad 175, 0,216 mg, 0,720 mmol) a trietylamínu (0,121 ml, 0,870 mmol) v dichlórmetáne (3 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri 20 až 25 °C. Dichlórmetán sa potom odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Koncentrát sa podrobí kolónovej chromatografii (silikagél; metanol - dichlórmetán, 5:95) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS (ESI + ) pre C34H45N3O4 m/z (M+H)+ = 560,4;
4 4
HOURMS (FAB) vypočítané pre Ο34Η45Ν3Ο4+Η = 560,3488, nájdené = 560,3487.
Príklad 621
N1-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino j propyl}-5-izobutyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
Podľa všeobecného postupu prípravy 20 a 21 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny izobutylborónovej a podľa všeobecného postupu z príkladu 620, avšak použitím kyseliny 5-izobutylizoftatovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (ESI + ) pre C36H49N3O4 m/z (M+H) + 588, 6; HRMS (FAB) vypočítané pre C36H49N3O4 +Hi = 588,3801, nájdené = 588,3810.
Príklad 622
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5- terc-butyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
Podľa všeobecného postupu prípravy 20 a 21 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny terc-butylboróncvej a podľa všeobecného postupu z príkladu 620, avšak použitím kyseliny terc-butylftalovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (ESI+) pre C36H49N3O4 m/z (M+H)+ = 588,5; HRMS (FAB) vypočítané pre C36H49N3O4 +H4 = 588,3801, nájdené = 588,3791.
Príklad 623
N1- { (1S , 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 586 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(2R,3S)-3-({3-kyano-5- [ (propylamino)karbonyl]benzoyl]amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl)karbamátu (XXXVI) sa získa zlúčenina uvedená v názve, M + H = 515,1.
245
Príklady 624 až 628
Podľa všeobecného postupu z príkladu 587 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím vhodných amínov (VIII) a amidotvorných činidiel (IX), napríklad prípravy 6 a 19, sa získajú titulné zlúčeniny.
Príklad Substituovaný amín (X) M + H =
624 N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid 611,0
625 N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dimetyl-N5, Ns-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid 603,0
626 NX-[(1S,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid 455,1
627 N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid 525, 6
628 N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3-propyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid 533,1
Príklad 629
N-{(1S, 2R) -l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino-5-metylbenzamid (X)
Podlá postupu z príkladu 570 a uskutočnením nepodstatných zmien sa dietylkyanofosfonát (0,0760 ml, 0,550 mmol) pridá k zmesi kyseliny 3-[butyryl(propyl)amino]-5-metylbenzoovej (IX, 0,120 g, 0,460 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, 0,137 g, 0,460 mmol) a trietylamínu (0,0760 ml, 0,550 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri 20 až 25 °C. Dichlórmetán sa potom odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa
246 rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Koncentrát sa podrobí kolónovej chromatografii (silikagél; metanol - dichlórmetán, 5:95) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, NMR (400 MHz, CDC13) Ô 7,09, 4, 15, 3,80, 3,79, 3,60, 3, 02, 2,84, 2,36, 1,94, 1, 56, 1,49, 0, 87 a 0,81; MS (ESI+) pre C33H43N3O4 m/z (M+H)+ = 546, 3; HRMS (FAB) vypočítané pre C33H43N3O4+H = 546, 3331, nájdené = 546,3331.
Príklad 630
N-{(IS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 539 a uskutočnením nepodstatných zmien sa získa zlúčenina uvedená v názve, IR (difúzny činiteľ odrazu) 3330, 3314, 2960, 2952, 2931, 2873, 1621, 1599, 1525, 1499, 1467, 1353, 1283, 1253 a 786 cm-1.
Príklad 631
N-(1S,2R)-1~(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl } -1-propyl-l H-indol-6-karboxamid (X) Podľa všeobecného postupu z príkladu 539 a uskutočnením nepodstatných zmien sa získa zlúčenina uvedená v názve, IR (difúzny činiteľ odrazu) 3289, 1627, 1621, 1595, 1531, 1525, 1520, 1507, 1466, 1458, 1450, 1349, 1317, 1252 a 1117 cm“1.
Príklady 633 až 708
Podlá všeobecných postupov schémy A a taktiež príprav 1 až 13 a príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získajú substituované amíny (X) príkladov 633 až 708 .
247
Pr. Substituovaný amin (X) MH+ =
633 Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 580
634 ' N1-[(1S,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1- - (3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 567
635 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}oktánamid 559
636 N3-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino) propyl] -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid 635
637 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 648
638 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(ÍR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-1-y 1] amino}propyl) -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid 594
639 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3- [ (ÍR) -2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino]-2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 578
640 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl) amino]propyl}-3-metylbenzamid 551
641 N1-(1S,2R)-1-(3-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- (lH-izoindol-3-ylamino)propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 577
642 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S,5R)-2-izopropyl-5- 600
248
Pr. Substituovaný amin (X) MH+ =
metylcyklohexyl]amino}propyl)-5-metyl-NJ, NJ~ -dipropylizoftalamid
643 N1,Ní-dialyl-5-chlór-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl) amino]propyl}izoftalamid 597
644 5-chlór-N1- { (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-mctyl-l-fenyletyl)amino]propyl} -N3, N3-bis (2-metoxyetyl) izoftalamid 633
645 N3- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1-fény lcyklopentyl) amino] propyl} -N5, N5dipropyl-3, 5-pyridíndikarboxamid 593
646 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3— dipropylizoftalamid 580
647 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5— metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 595
648 Nľ-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [ (4,5-dimetyl-2-furyl)metyl] amino }-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 570
649 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 606
650 N1-[(1S, 2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 502
651 N1-[(1S, 2R)-3-[(cyklopropylmetyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 516
652 N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid 630
653 N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropyl-3,5- 529
249
Pr. Substituovaný amin (X) MH+ =
pyridindikarboxamid
654 N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmetyl)amino]propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 5 4 6
655 N3—{(1S,2R)-1-(3,5-difiuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)amino] propyl}-N5, N5-dipropy1-3,5-pyri di ndi ka rboxamid 565
656 N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl}-5-metyl— N3, N3-dipropylizoftalamid 573
657 N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (3-metyl-2-furyl)metyl]amino}-propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 556
658 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl]amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 546
659 5-chlór-N1-](1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1-metyl-l-fenyletyl) amino] propyl}-N3,N3-di (2-propinyl) izoftalamid 593
660 N1-}(1S,2R)-1-(3,5—difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-izopropenylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 592
661 N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (2-propoxyetyl) amino]propyl }-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 548
662 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(hexylamino) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid 546
663 N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4, 5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl) benzamid 633
664 metyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2- 610
250
Pr. Substituovaný amín (X) MH+ =
hydroxybutyl]amino}metyl)benzoát
665 N1-!(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy- 3- [(2-metoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 52 0
6 6 6 N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-izoxazolylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid 543
667 (lR,2R)-N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl) amino] propyl}o o -N ,N -dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid 628
668 N3-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid 533
669 N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (2-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 582
670 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 594
671 4-(butyrylamino)-N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}benzamid 622
672 N1-[ (1S, 2R) -3-[ (3-amino-S-oxopropyl) amino] -1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-mq-tyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid 533
673 N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid-l-oxid 555
674 N1-} (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizof talamid 688
675 NT-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmetyl)amino]propyl}-5- 572
251
Pr. Substituovaný amin (X) =
metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
676 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl} -5-~ietyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 576
677 Nx-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-metyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 573
678 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 587
679 N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3R)-2-oxoazepanyl]aminojpropyl)-5- O O -metyl-N , N -dipropylizoftalamid 573
680 ^-[(ÍS'ŽR)-3-(cyklobutylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3,N3-dioroovlizoftalamid 516
681 N1-[(1S, 2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-etinyl-N3,N3-dipropylizoftalamid 528
682 N1- { (1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3- [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-etinyl-N3,N3-dipropyli zof talamid 590
683 N1-[(1S,2R)—1—(3,5-difluórbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 542
684 N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (5-metyl-2-furyl)metyl]amino}propyl)-N5, Ns-dipropyl-3) 5-pyr idí ndi karboxamid 543
685 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid 532
686 N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 570
687 N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxv- —3—{[(3— 599
52
Pľľ. Substituovaný amin (X) MH+ =
-izobutyl-5-ίzoxazolyl)metyl]aminojpropyl)-5-met y 1-N3, N3-dipropylizof talamid
688 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 615
689 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino) sulfonyl]propánamid 554
690 N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenyletyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid 516
691 N1-] (1S,2R) -l-benzyl-3-{[2- (2-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid 551
692 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3- (2-oxo-l-pyrolidinyl)propyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid 537
693 N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmetyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid 508
694 N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizof talamid 452
695 N·1·-] (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (2-oxo-3-azepanyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid 523
696 N-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-(butylsulfonyl) benzamid 531
697 N1- [ (1S, 2R) -l-benzyl-3- ({2- [ (2-etylhexyl) oxy] etyl) amino) -2-hydroxypropyl] -N3,NJ-dipropylizoftalamid 568
698 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S, 2R) -2-hvdroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid 544
6 9 9 N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxyfenyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3- 532
253
Pr. Substituovaný amín (X) MH+ =
-dipropylizoftalamid
700 N1-[ (1S, 2R)-1-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizof talamid 508
701 N1- { (1S, 2R) -l-benzyl-3-[([l, 1' -bifenyl]-2-ylmetyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid 578
702 N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluórbenzyl)amino]- 2 -hydroxypropyl} -N3, N3-dipropy 1 i zof talamid 520
703 N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- - [(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimetylamino)benzamid 484
704 N-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1-naftamid 491
705 N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-3- ((2- [ ({5- [ (dimetylamino)metyl]-2-furyl}metyl)sulfanyl]etyl}amino) -2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylizoftalamid 609
706 N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-((2-[(2-chlór-6-fluórbenzyl)sulfanyl]etyl}amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid 615
707 N1- [ (1S, 2R) -3- [ ([1, ľ-bifenyl] -4-ylmetyl) amino] -1- (3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid 628
708 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-naftylamino) propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 588
Príklady 709-737
Podľa všeobecného postupu zo schémy D a príkladov 165 až
169 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získajú substituované amíny (X) príkladov 709 až
737 .
254
Pr. Substituovaný amín (X) MH+ =
709 N*-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3 - [ (lH-imidazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3)N3-dipropylizof talamid 542
710 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-nydroxy-3-{ [ (2-fenyl-lH-imidazol-5-yl)metyllamino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 618
711 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (l-metyl-lH-imidazol-2-yl)metyl]aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 556
712 Ni-(lS,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlór-1H-imidazol -5 -yl)me tyl] amino}-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 633
713 N1-[(1S,2R)-3-{[ (6-chlórimidazo[2,1-b]- [1,3] tiazol-5-yl)metyl] amino}-1- (3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 633
714 N*-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(l-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 6 0 6
715 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxy-l-naftyl)metyl]amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 618
716 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (4-oxo-4H-chouromen-3-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 620
717 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [ (1,5-dimetyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid 662
718 N*-[(1S,2R)-3-({[5-kyano-6-(metylsulfanyl)-2-pyridinyl]metyl}amino)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 624
719 L 5—({ [(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3- - [(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2- 614
255
Pr. Substituovaný amin (X) MH+ =
hydroxybutyl]amino}metyl)-2-furyl] metylacetát
720 N1-[(IS, 2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmetyl)amino] -1- (3,5-dif luórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 592
721 metyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3- -({3-[(dipropylamino)karbonyl)-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminojmetyl)-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxylát 613
722 N1-[(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({[1-(fenylsulfonyl)-lH-pyrol-2-yl]metyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 681
723 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (l-metyl-lH-pyrol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N-dipropylizoftalamid 555
724 Nx-[(lS,2R)-3-{[(4-chlór-l-metyl-lH-pyrazol-3- -yl)metyl]amino}-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 591
725 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluór)benzyl) -3- -{ [ (3,5-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl) metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 64 6
726 N1-[(IS,2R)-3-{[(5-chlór-3-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 667
727 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl) metyl] amino}propyl) -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid 618
728 N1-[(IS,2R)-3-{[(5-chlór-2-tienyl)metyl]amino} -1- (3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 593
729 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-fenoxy-2-tienyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 650
256
Pr. Substituovaný amin (X) MH+ =
730 i í 1 N1-] (1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 603
731 i i i N1-] (1S,2R)-1- (355-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmetyI)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 603
732 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (l-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 605
733 N1-[(1S,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)metyljamino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid 681
734 N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (l-metyl-lH-indol-3-yl)metyl]amino} propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 605
735 ! N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[({1—[(4-metylfenyl)sulfonyl]-lH-indol-3-yl}metyl) amino] propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 745
736 N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 598
737 metyl-3-({[(2R,3S)-4-(3, 5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-lH-indol-6-karboxylát 649
257
Príklad 738
3-[({1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldiétylfosfát (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy L a príkladu 620 a uskutočnením nepodstatných zmien sa získajú zlúčeniny uvedené v názve, HRMS (FAB) = 712,3749.
Príklad 739
N1- {(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5- ( kyanometyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Stupeň 1
Zmes dietyl-1,3,5-benzéntrikarboxylátu (5,2 g) a boránmetylsulfidového komplexu (6,1 g) sa mieša v THF (150 ml) pri 20 až 25 °C cez noc. Zmes sa potom nechá reagovať s metanolom, skoncentruje do sucha, a chromatografuj e (silikagél) za vzniku dietyl-5-(hydroxymetyl)izoftalátu. Dietyl-5-(hydroxymetyl ) izoftalát (3,4 g) sa hydrolyzuje v etanole a vode s monohydrátom hydroxidu lítneho (0,57 g) pri 20 až 25 °C 3,5 hodiny a rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku. Pridá sa voda (100 ml) a zmes sa okysli na pH 4 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa extrahuje etylacetátom a vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za vzniku kyseliny 3-(etoxykarbonyl)-5-(hydroxymetyl)benzoovej, MS s vysokou rozlíšiteľnosťou MH+= 225,0769. Kyselina
3-(etoxykarbonyl)-5-(hydroxymetyl)benzoová (2,3 g), EDC (3,0 g), 1-HOBT (2,1 g), diizopropyletylamín (2,7 ml), dipropylamín (2,8 ml) a DMF (50 ml) sa miešajú pri 20 až 25 °C cez noc. Zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát, vodu a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická fáza sa oddelí a vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Chromarografia (silikagél) poskytne etyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(hydroxymetyl)benzoát, NMR (CDC13) δ 0,77, 1,0,
258
1,4, 1,6, 1,7, 3,2, 3,5, 4,4, 4,8, 7,6, 8,0 a 8,1.
Stupeň 2
Zmes etyl 3-[(dipropylamino)karoonyl]-5-(hydroxymetyl)benzoátu (1,5 g) a bromidu fosforitého (0,95 mi) sa mieša v dichlórmetáne (10 ml) a zohrieva pri 50 °C 4 hodiny a potom ochladí a rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí a premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vysuší nad síranom horečnatým do sucha za vzniku etyl-3-(brómmetyl)-5-((dipropylamino)karbonyl]benzoátu, MS s vysokou rozlíšiteľnosťou MH+ = 370,1020. Etyl-3-(brómmetyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát (1,4 g) a kyanid sodný (0,2 g) sa mieša v suchom DMSO (25 ml) pri 20 až 25 °C 3,5 hodiny a zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát, vodu a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická vrstva sa oddelí a vysuší nad síranom horečnatým do sucha za zníženého tlaku za vzniku etyl-3-(kyanometyl)-5-((dipropylamino)karbonyl ]benzoátu. Etyl-3-(kyanometyl)-5-[(dipropylamino)karbonyljbenzoát (0,6 g) sa hydrolyzuje monohydrátom hydroxidu lítneho (0,1 g) v etanolu a vode pri 20 až 25 °C cez noc a potom sa pridá k vode (50 ml). pH sa nastaví na 4 použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa rozdelí medzi etylacetát, vodu a nasýtený roztok chloridu sodného. Organická fáza sa oddelí a vysuší nad síranom horečnatým a do sucha za zníženého tlaku za vzniku kyseliny 3-(kyanometyl)-5-[ (dipropylamino)karbonyl]benzoovej, MS M+H = 287,2.
Stupeň 3
Zmes kyseliny 3-(kyanometyl)-5-[(dipropylamino)karbonyl ] benzoovej (IX, 0,13 g), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII, 0,14 g), HATU (0,17 g) a dichlórmetánu (10 ml) sa mieša pri 40 °C cez noc. Po ochladení sa zmes premyje vodu a organická fáza sa oddelí a vysuší nad síranom horečnatým do sucha za zníženého tlaku.
259
Chromatografia (silikagél) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, M + H = 571,2.
Príklad 740
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymetyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa postupu zo schémy P a príkladu 739 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-(hydroxymetyl)benzoovej (IX) a (2R,3S)-3-amino-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII) sa získa zlúčenina uvedená v názve, HRMS (FAB) = 615,3571.
Príklad 741
N1-](1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Stupeň 1:
Zmes metyl-3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, 200 mg, 0,58 mmol), PdCl2 (Ph3P)2 (16 mg, 0,03 mol %) a jodidu med’ného (6 mg, 0,05 mol %) v trietylamínu (1,2 ml) sa zohrieva za refluxu. Pridá sa (trimetylsilyl)acetylén (100 μΐ, 0,7 mmol) a zmes mieša 3 hodiny, ochladí na 20 až 25 °C, zriedi vodou (20 ml) a extrahuje chloroformom (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysušia nad síranom sodným a skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku metyl-3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-etinylbenzoátu (XXXII, 185,5 mg), NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,95, 7,75, 7,43, 3,74, 3,25, 2,95, 1,49, 1,34, 0,79, 0, 56 a 0,06.
Stupeň 2:
K miešanej zmesi chráneného metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-etinylbenzoátu (XXXII, stupeň 1, 185,3 mg, 0,49 mmol) v metanole (2,5 ml) sa pridá zmes hydroxidu draselného
260 (2,9 ml IM zmesi vo vode, 2,9 mmol). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny, zriedi chloroformom (40 ml), fázy sa oddelia a organická fáza sa skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku kyseliny 3-[(dipropylamino)karoonylJ-5-etinylbenzoovej, NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8,22, 8,05, 7, 71, 3, 48, 3, 17, 3,16, 1,71, 1,55, 1, 00 a 0, 78 .
Stupeň 3:
K miešanej zmesi kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-etinylbenzoovej (70 mg, 0,24 mmol) v DMF (2,5 ml) sa pridá (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanoldihydrochlorid (VIII, 81 mg, 0,24 mmol), HOBt (36 mg, 0,26 mmol) a diizopropyletylamín (170 μΐ, 0,96 mmol). K tejto reakčnej zmesi sa pridá EDC (51 mg, 0,26 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (30 ml), premyje vodou (3 x 50 ml), kyselinou chlorovodíkovou (IN, 30 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysuší nad síranom sodným a skoncentruje za zníženého tlaku. Čištenie rýchlou chromatografiou (silikagél, etylacetát k metanol-chloroform, 1:10) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, IR (KBr) : 3276, 2956, 2921, 1610, 1450 a 1264 cm’1; ESI-MS (m/z) [M+H]+ = 556.
Príklad 742
N1-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-1-inylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 741 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím propinu miesto (trimetylsilyl ) acetylénu a použitím (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jódbenzyl ) amino ] -4 - f enyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII) miesto (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol261 dihydrochloridu (VIII) sa získa zlúčenina uvedená v názve, IR (ATR): 3305, 2930, 2872, 1613 a 1537 cm-1 ; ESI-MS (m/z) [M+H]+ = 666.
Príklad 743
N1-((1S, 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluórmetyl)benzyl]aminojpropyl)-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X) Stupeň 1:
Zmes terc-butyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V, 2,3 g, 8,7 mmol) a 3-(trifluórmetyl)benzylamínu (VI, 1,9 ml, 13,1 mmol) v 2-propanole (70 ml) sa zohrieva za refluxu 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propylkarbamátu (VII, 3,1 g) vo forme tuhej látky, ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 439.
Stupeň 2:
Zmes terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl) benzyl] amino]propylkarbamátu (VII, stupeň 1, 2,5 g, 5,7 mmol) a kyseliny chlorovodíkovej (29 ml 4,0M zmesi v dioxáne, 114 mmol) sa mieša pri 20 až 25 °C. Vytvorí sa zrazenina a zhromaždí sa filtráciou, premyje éterom, vysuší za zníženého tlaku za vzniku (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[3-trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-butanol-dhydrochloridu(VIII, 2,3 g), ESI-MS (m/z)[M +]+ = 339.
Stupeň 3:
Zmes kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-etinylbenzoovej (IX, 231 mg, 0,8 mmol), (2R,3S)~3-amino-4-fenyl-1-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-butanol-dihydrochloridu (VIII, stupeň 2, 493,5 mg, 1,2 mmol) HOBt (162 mg, 1,2 mmol) a diizopropyletylamínu (832 μΐ, 4,8 mmol) sa mieša v
262 metylénchloride (4 ml) 15 minút. Pridá sa EDC (206 mg, 1,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje metylénchloridom (3 x 25 ml). Organická fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (IN, 25 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél, 100% etylacetát k metanol-chloroform, 1:9) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, IR (ATR) : 3302, 2963, 2932 a 1615 cm-1; MS (m/z) [M + H]+ = 549.
Príklad 744
N1-{ (IS, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino] propyl}-5-e t i nyl-N3, N3-dipropylizof talamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 744 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím hydrochloridovej soli 3-jódbenzylamínu (VI) sa získa zlúčenina uvedená v názve, IR (ATR) 3295, 2960, 2927 a 1616 cm’1, APCI-MS (m/z) [M + H] + = 652 .
Príklad 745
N1—{ (1 S,2R)-l-Benzyl-3-[( 3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-etinyl-N3,N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 744 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím 3-fluórbenzylamínu (VI) sa získa zlúčenina uvedená v názve, IR (ATR): 3217, 2961, 2918 a 1615 cm1; APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 544.
Príklad 746
N1- { (lS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino j propyl}-N3,N3-dipropyl-5-(8-chinolinyl) i zo f talamid (X) Stupeň 1
263
Zmes metyl-3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XLVIII, 200 mg, 0,58 mmol), kyseliny 8-chinolínborónovej (200,6 mg, 1,2 mmol), uhličitanu sodného (870 μΐ 2M zmesi vo vode, 1,74 mmol) v toluéne (6 ml) sa odplyní za zníženého tlaku v priebehu 15 minút a odvzdušní argónom. Pridá sa paládium-tetrakis(trifenylfosfín) (139 mg, 0,12 mmol) a reakčná zmes sa odplyní za zníženého tlaku v priebehu 15 minút a odvzdušní argónom. Reakčná zmes sa zohrieva za refluxu cez noc, ochladí na 20 až 25 °C a zriedi chloroformom. Organická fáza sa oddelí a premyje vodou (3 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silkagél, etylacetát hexány, 1,3:1) poskytne metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(8-chinolinyl)benzoát (XLIX, 176 mg), NMR (300 MHz, CDC13) : Ô 8, 91, 8,42, 8, 21, 8,09, 7,95, 7, 86, 7,77, 7,64, 3,94, 3,49, 3,34, 1,64, 0,99 a 0,84.
Stupeň 2:
K zmesi metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(8-chinolinyl)benzoátu (XLIX, stupeň 1, 175,5 mg, 0,45 mmol) v metanole (2 ml) sa pridá hydroxid litny (32,3 mg, 1,4 mmol·) a voda (500 μΐ). Po miešaní cez noc sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát (10 ml) a vodu (10 ml·). Vodná fáza sa oddelí a okyslí kyselinou chlorovodíkovou (IN) a extrahuje chloroformom (3 x 40 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku kyseliny 3-[(dipropylamino ) karbo-nyl]-5- ( 8-chinolinyl ) benzoove j (IX-L, 130 mg), NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8, 84, 8,39, 8,35, 8,05, 7, 96, 7, 90, 7,87, 7,79, 7,68, 3,50, 3,37, 1,76-1,61, 0, 99 a 0,84.
Stupeň 3:
64
Zmes kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(8-chinolinyl)benzoovej (IX-L, stupeň 2, 130 mg, 0,35 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanoldihydrochloridu (VIII, 117 mg, 0,35 mmol), HOBt (70 mg, 0,52 mmol) a diizopropyletylamínu (241 μΐ, 1,4 mmol) v metylénchloride (2 ml) sa mieša 15 minút. Pridá sa EDC (89 mg, 0,52 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje metylénchloridom (3 x 25 ml). Organická fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (IN, 25 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; metanol - chloroform, 1:9) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, IR (NaCI): 3301, 2916, 2365 a 1613 cm-1; APCI MS (m/z) [M + H]+ = 659.
Príklad 747
N3-{(IS, 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}-4'-metoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
Zmes kyseliny 4-metoxyfenylborónovej (463 mg, 3,05 mmol), kyseliny 3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovej (XLVIII, 1,02 g, 3,05 mmol) a fosfátu draselného (1,29 g, 6,10 mmol) v 1,2-dimetoxyetáne (10 ml) a vode (5 ml) sa odplyní argónom v priebehu 15 minút. Pridá sa bis (trifenylfosfín)paládium(II)-chlorid (21 mg, 0,03 mmol) a reakčná zmes sa znovu odplyní argónom a zohrieva pri 85 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C a prechádza cez vložku z kremeliny.
Filtrát sa okyslí na pH = 4 kyselinou chlorovodíkovou (IN) a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodu
265 a nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší (síran horečnatý). Produkt sa vyčistí rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; etylacetát - octová, 99:1) za vzniku kyseliny 5-[(dipropylamino)karbonyl]-4'-metoxy[l,l'-bifenyl]-3-karboxylovej (IX-L, 667 mg), ESI-MS (m/z) [M + H] + = 356.
Stupeň 2:
Zmes kyseliny 5-[(dipropylamino)karbonyl]-4'-metoxy [1, 1 ' -bi-fenyl] -3-karboxylovej (IX-L, stupeň 1, 316 mg, 0,89 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4- fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII, 332 mg, 0,89 mmol), HOBt (181 mg, 1,34 mmol) a N-metylmorfolínu (0,37 g, 3,56 mmol) v metylénchloride (8 ml) a dimetylformamide (2 ml) sa mieša pri 20 až 25 °C 15 minút. Pridá sa EDC (257 mg, 1,34 mmol) a reakčná zmes sa mieša 4,5 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelí medzi metylénchlorid a vodu. Organická fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (IN), vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran horečnatý) a skoncentruje. Koncentrát sa rozpustí v minimálnom množství metanolu, spracuje kyselinou chlorovodíkovou (3 ml 1,0 M zmesi v éteri, 3 mmol) a mieša 10 minút. Pridá sa ešte éter za účelom vyzrážania zvyšku produktu. Zrazenina sa zhromaždí filtráciou a vysuší vo vákuovej sušiarni pri 50 °C za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. = 205 až 209 °C; IR (ATR): 2964 a 1649 cm’1, APCI-MS (m/z) [M + H]+ =638.
Príklad 748
N3-](1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N5,N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
266
Zmes terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)oxiranyl]etylkarbamátu (V, 500 mg, 1,67 mmol) a 3-metoxybenzylaminu (VI, 0,34g, 2,51 mmol) v 2-propanole (3 ml) sa zohrieva za refluxu cez noc, nachá vychladiť na 20 až 25 °C a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok kryštalizuje zo zmesi etylacetát - hexány a zhromaždí sa filtráciou za vzniku terc-butyl - (1 S,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ ( 3-rnetoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (VII, 575 mg) vo forme tuhej látky: ESI-MS (m/z) : 437 [M + H]+.
Stupeň 2:
Zmes terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamátu (VII, stupeň 1, 535 mg, 1,23 mmol) v metanole (2 ml) sa spracuje kyselinou chlorovodíkovou (3,2 ml l,0M zmesi v éteri, 3,2 mmol) a mieša pri 20 až 25 °C 30 minút. Éter sa pridáva dovtedy, kým sa tvorí zrazenina. Zrazeninou zhromaždenou filtráciou je (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-dihydrochlorid (VIII).
Stupeň 3:
Zmes kyseliny 5-[(dipropylamino)karbonyl][1,1'-bifenyl]-3-karboxylovej (IX, 188 mg, 0,56 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanoldihydrochloridu (VIII, stupeň 2, 230 mg, 0,56 mmol), HOBt (114 mg, 0,84 mmol) a N-metylmorfolínu (0, 23 g, 2,24 mmol) v metylénchloride (6 ml) a dimetylformamide (1 ml) sa mieša pri 20 až 25 °C 15 minút. Pridá sa EDC (161 mg, 0,84 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri 20 až 25 °C cez noc. Reakčná zmes sa premyje vodu, 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, t.t. 230 až 233 °C;IR (ATR): 2965, 1651, 1596 a 1267
267 cm'1; ESI-MS (m/z) [M + H]
Príklad 749
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamidhydrochlorid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 748 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII) miesto (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-dihydrochloridu (VIII) sa získa zlúčenina uvedená v názve, t.t. = 214 až 219 °C; IR (KBr): 3227, 2961, 1632 a 1605 cíť1; ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 608.
Príklad 750
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} - 4 ' - [ (dimetylamino) sulfonyl ] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid (X)
Stupeň 1:
Banka sa naplní 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocéndichlórpaládiovým 1: 1 komplexom (37 mg, 0,05 mmol), acetátom draselným (492 mg, 4,5 mmol) a bis(pinakolato)diborónom (408 mg, 1,6 mmol) a odplyní sa za zníženého tlaku v priebehu 15 minút a odvzdušní argónom. K tejto zmesi sa pridá a zmes metyl-3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XXI, 500 mg, 1,5 mmol) v bezvodom dimetylsulfoxide (9 ml) a reakčná zmes sa mieša pri 80 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C, zriedi toluénom (50 ml), premyje vodou (3 x 150 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran horečnatý) a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(4, 4,5,5-tetrametyi-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoátu, ESI-MS (m/z)[M + H]+ =390.
68
Stupeň 2:
Zmes mety1-3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolán-2-yl)benzoátu (stupeň 1, 534 mg, 1,4 mmol), 4-brómbenzéndimetylsulfonamidu (363 mg, 1,4 mmol) a uhličitanu sodného (2 ml 2M zmesi vo vode, 4,1 mmol) v toluéne (10 ml) sa odplyní za zníženého tlaku v priebehu 15 minút a potom odvzdušní argónom. Pridá sa paládiumtetrakis(trifenylfosfin) (40 mg, 0,025 mmol) a reakčná zmes sa odplyní za zníženého tlaku v priebehu 15 minút a potom odvzdušní argónom. Reakčná zmes sa zohrieva za refluxu 4 hodiny, ochladí na 20 až 25 °C, prefiltruje cez vložku z kremeliny a síranu sodného a filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; etylacetát - hexány, 1:1) poskytne metyl-4'-[(dimetylamino)sulfonyl]-5-[(dipro-pylamino)karbonyl][1,1'-bifenyl]-3-karboxylát (XXXVIII), ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 447.
Stupeň 3:
Zmes metyl-4'-[(dimetylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino) karbonyl] [1, 1 ' -bifenyl] -3-karboxylátu (XXXVIII, stupeň 2, 555 mg, 1,24 mmol) v metanole (6 ml) a hydroxide sodnom (2 ml 6,0M zmesi vo vode, 12 mmol) sa mieša pri 20 až 25 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát (40 ml) a vodu (40 ml). Vodná fáza sa okyslí na pH = 4 kyselinou chlorovodíkovou (IN), extrahuje éterom (3 x 100 ml) a spojené organické fázy sa skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku kyseliny metyl-4'-[(dimetylamino)sulfonyl]-5-[(dipropylamino ) karbonyl ][ 1 , 1 ' -bif enyl j -3-karboxylove j (IX-XXXIX), NMR (300 MHz, CDC13) : δ 8, 37, 8, 12, 7,89, 7, 80, 3,51, 3,22, 2,76,
1,74, 1,59, 1,02 a 0,79.
Stupeň 4 :
269
Zmes kyseliny (IX-XXXIX, stupeň 3, 150 mg, 0,35 mmol), (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanoldihydrochloridu (VIII, 129 mg, 0,35 mmol) HOBt (47 mg, 0,35 mmol) a N-metylimorfolínu (122 μΐ, 1,1 mmol) sa mieša v metylénchloride (4 ml) 15 minút. Pridá sa EDC (107 mg, 0,62 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje metylénchloridom (3 x 25 ml). Organická fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (IN, 25 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran sodný) a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolenovou chromatografiou (silikagél; 100% etylacetát k metanol chloroform, 1:9) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, IR (ATR): 2932, 2837 a 1593 cm1 ; APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 715.
Príklad 751
N3-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}—4 ’ — [(dimetylamino)sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l,1'-bifenyl-3, 5-dikarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 750 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím 2R,3S)-3-amino-l-[(3-jódbenzyl )amino]-4-fenyl-2-butanol-dihydrochloridu (VIII) sa získa zlúčenina uvedená v názve, IR (ATR): 3303, 2930, 2872 a 1614 cm1 ; APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 811.
Príklad 752
N1-(1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(3-tienyl)izoftalamid-hydrochlorid (X)
Stupeň 1:
K ľadovo chladnej zmesi metyl-3-amino-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoátu (XLVIII, 1,0 g, 3,60 mmol) vo vodnom roztoku hydrogentetrafluoroborátu (48% % hmotn. v H2O, 12,9
270 mmol) sa po kvapkách pridá chladná zmes vodného roztoku dusitanu sodného (0,25 g, 3,60 mmol). Zmes sa mieša 10 minút a poter, extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodu, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku diazóniovej soli, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia, NMR (500 MHz, CD3OD); δ 9,26, 8,86, 8,71, 4,03, 3,50, 3,22, 1,75, 1,60, 1,01 a 0,79,
Stupeň 2:
K zmesi kyseliny tiofén-3-borónovej (1,0 g, 7,82 mmol) v metanole sa po kvapkách pridá koncentrovaná vodná zmes hydrocendifluoridu draselného (2,01 g, 25,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša 10 minút a skoncentruje za zníženého tlaku. Výsledná tuhá látka sa extrahuje acetónom a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku surového proc.uktu, ktorý sa prekryštalizuj e zo zmesi acetónu a éteru za vzniku trifluór-(3-tienyl)borátu draselného, ESI-MS (m/z)[M + H]+ =151.
Stupeň 3:
Zmes trifluór-(3-tienyl)borátu draselného (stupeň 2,
0,69 g, 1,82 mmol), diazóniovej soli z (XLVIII, stupeň 1, 0,42 g, 2,19 mmol) a acetátu olovnatého (0,02 g, 0,09 mmol) sa v tme odvzdušní argónom v priebehu 15 minút. Pridá sa dioxán (8 ml) a reakčná zmes sa odplyní argónom a mieša pri 20 až 25 °C cez noc. Reakčná zmes sa zriedi éterom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku m.etyl-3- [(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-tienyl)benzoátu (XLIX), ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou (silikagél; etylacetát - hexánv, 1:1), ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 346.
Stupeň 4:
271
Zmes metyl-3-[(dipropylamino)karbonyl] -5-(3-tienyl)benzoátu (XLIX, stupeň 3, 0,31 g, 0,88 mmol) v zmesi THF metanol - hydroxid sodný (3:1:1, 5 ml) sa mieša pri 40 °C 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Vodná fáza sa okyslí na pH = 4 a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-tienyl)benzoovej (IX-L), ESI-MS (m/z) [M + H]+= 332.
Stupeň 5:
Zmes kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-(3-tienyl)benzoovej (IX-L, stupeň 4, 0,26 g, 0,79 mmol), (2R,3S)-3-amino-1- [ (3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanoldihydrochloridu (VIII, 0,26 g, 0,71 mmol), HOBt (0,16 g, 1,18 mmol) a trietylamínu (0,44 ml, 3,15 mmol) v DMF (4 ml) sa mieša pri 20 až 25 °C 10 minút. Pridá sa EDC (0,23 g, 1,18 mmol) a reakčná zmes sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N), vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a skoncentruje za zníženého tlaku. Prekryštalizovanie (metylénchlorid - hexány, 1:1) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, t.t. = 199 až 201 °C; IR (KBr): 3278, 2961, 2874 a 2837 cm'1; ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 614.
Príklad 753
N-{ (ÍR, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-3-metyl-5-pentanoylbenzamid (X)
Stupeň 1:
K ľadovo chladnej miešanej zmesi oxalylchloridu (733 mg, 5,77 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridajú 3 kvapky
272 dimetylformamidu. Po 10 minútach sa pridá kyselina 3- hetoxykarbonyl)-5-metylbenzoová (LXXIII, 560 mg, 2,89 rrr.ol) . Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku chloridu kyseliny (LXXIV), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Stupeň 2:
K miešanej zmesi halogenidu kyseliny (LXXIV, stupeň 1, 612 mg, 2,89 mmol) a bromidu meďného (415 mg, 2,89 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) s teplotou -78 °C sa pridá butylmagnéziumchlorid (1,44 ml 2,0 M zmesi v tetrahydrofuráne, 2,89 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva pri 20 až 25 °C, uhasí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a zriedi éterom. Organická fáza sa oddelí, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran sodný), prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; hexány - etylacetát, 6.5:1) poskytne metyl-3-metyl-5-pentanoylbenzoát (LXXVI), NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 8, 43, 8,05, 3,96, 3,01, 1,77, 1,55 a 1,22.
Stupeň 3:
Zmes metyl-3-metyl-5-pentanoylbenzoátu (LXXVI, stupeň 2, 133 mg, 0,605 mmol) v metanole (1 ml) sa mieša so zmesou tetrahydrofurán - metanol - hydroxid sodný (2 N) (3:1:1, 3 ml) 3 dni. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje vodou. Vodná fáza sa oddelí a okyslí kyselinou chlorovodíkovou (1 N) a extrahuje metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší (síran sodný), prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku kyseliny 3-metyl-5-pentanoylbenzoovej (IX LXXVII), NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 8,44 , 8,03, 3,10, 2,33, 1,78, 1,64 a 1,34.
Stupeň 4:
273
K zmesi kyseliny 3-metyl-5-pentanoylbenzoovej (IX-LXXVII, 112 mg, 0,589 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluór-fenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-dihydrochloridu (Vili, 239 mg, 0,589 mmol), HOBt (80 mg, 0,589 mmol) a N-metylmorfolínu (250 mg, 2,47 mmol) v metylénchloride (3 ml) sa pridá EDC (203 mg, 1,06 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (1 N), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran sodný), prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid - metanol, 12:1) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, IR (ATR): 3297, 2957, 1687 a 1628 cm’1, APCI-MS (m/z) [M + H]+ = 539.
Príklad 754
N1-(4-Hydroxybutyl)-N3-{ (IS)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N1-propylizof talamid (X)
Stupeň 1:
K zmesi metyl-(2S)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-(terc-butoxykarbonyl)aminopropanoátu (1,79 g, 4,65 mmol) v zmesi THF - metanol - voda (1:2:1, 1.6 ml) sa pridá hydroxid lítny (340 mg, 13,9 mmol) a zmes mieša pri 20 až 25 °C 12 hodín. Zmes sa ochladí kyselinou citrónovou (10%). Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 15 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú trikrát vodou, vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú za zníženého tlaku za vzniku kyseliny (2S)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-[(terc-butoxykarbonyl)amino]propánovej, ktorá sa použije bez čistenia. K miešanej zmesi kyseliny (2S)-3-[4-(benzyloxy)fenyl]-2-[(tercbutoxykarbonyl) amino] propánove j (10,0 g, 27,0 mmol) v THF (200 ml) s teplotou -78 °C sa pridá NMM (3,20 ml, 29,0 mmol)
274 a izobutylchlórformiát (3,8 ml, 29,0 mmol). Chladiaci kúpe! sa odstráni, reakčná zmes sa mieša 1 hodín a potom prefiltruje. Filtráé sa udržuje chladný a použije v ďalšom stupni. K ľadovo chladnej, miešanej zmesi éteru (110 ml) a hydroxidu draselného (40%, 35 ml) sa pomaly pridá l-metyl-3nítro-l-nitrózoguanidin (8,40 g, 57,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša, kým sa neukončí vývoj plynu. Organická fáza sa oddelí a pomaly pridá k ľadovo chladnej, miešanej zmesi filtrátu zmiešaného anhydridu zo stupňa 2. Po jednohodinovom miešaní reakčnej zmesi sa zmesou prebubláva dusík 10 minút. Výsledná zmes sa skoncentruje za zníženého tlaku, zriedi etylacetátom (200 ml) a premyje vodou (100 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku diazoketónu, ktorý sa použije bez čistenia alebo charakterizácie. K ľadovo chladnej, miešanej zmesi diazoketónu v éteri (100 ml) sa pridá kyselina bromovodíková (48%, 4 ml, 73 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni, reakčná zmes mieša 30 minút a rozdelí medzi éter a vodu. Organická fáza sa oddelí a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku terc-butyl-(1S)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-3-bróm-2-oxo-propylkarbamátu (IV), ktorý-sa použije bez ďalšieho čistenia alebo charakterizácie. K miešanej zmesi terc-butyl-(1S)-1-[4-(benzyloxy)benzyl ]-3-bróm-2-oxopropylkarbamátu (IV) v izopropanole a THF (2:1, 150 ml) pri -78 °C sa pomaly pridá tetrahydroboritan sodný (1,15 g, 30,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút a potom sa pridá voda (30 ml). Výsledná zmes sa zohrieva pri 20 až 25 °C a skoncentruje za zníženého tlaku vo vodnom kúpeli s teplotou neprekračujúcou 30 °C. Surový zvyšok sa rozpustí v
275 etylacetáte a premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za .vzniku brómhydrínu vo forme tuhej látky. K ľadovo chladnej, miešanej zmesi brómhydrínu v etanole (150 ml) a etylacetáte (100 ml) sa pridá a zmes hydroxidu draselného (1 N) a etanolu (36 ml, 36 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Výsledná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa oddelí a premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou chrómatografiou (silikagél; hexány - etylacetát, 5:1) poskytne terc-butyl-(1S)-[4-(benzyloxy)fenyl]—1—[(2S)oxiranyl]etylkarbamát (V, ako 8:1 zmes diastereomérov), NMR (500 MHz, CDC13) : δ 7,44-7,32, 7,14, 6,93, 5,07, 4,45, 3,61, 3,00-2,60 a 1,39.
Stupeň 2:
Zmes kyseliny 4-benzyloxybutyrovej (2,69 g, 13,8 mmol), propylamínu (0,82 g, 13,8 mmol), HOBt (2,05 g, 15,2 mmol), N-metylmorfolínu (1,68 g, 16,6 mmol) a EDC (2,91 g, 15,2 mmol) v DMF (6 ml) sa mieša pri 20 až 25 °C 18 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom (40 ml) a premyje vodou (10 ml), kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 10 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku 4-(benzyloxy)-N-propylbutánamidu (2,59 g), APCI-MS (m/z)[M + H]+ = 236.
Stupeň 3:
K ľadovo chladnej, miešanej zmesi 4-(benzyloxy)-N-propylbutánamidu (2,59 g, 11,0 mmol) v THF (8 ml) sa pridá
276 hydrid lítno-hlinitý (0,54 g, 14,3 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva pri 40 až 50 °C 5 hodín. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá voda (0,5 ml), hydroxid sodný (2 N, 1,0 ml) a nasýtený roztok chloridu sodného (0,5 ml) a potom sa reakčná zmes zriedi éterom (30 ml). Zrazenina, ktorá sa vytvorí, sa odfiltruje a éterová fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku N-[4-(benzyloxy)butyl]-N-propylamínu (2,41 g), APCI-MS (m/z): 222 [M + H]+.
Stupeň 4:
Zmes N-[4 -(benzyloxy)butyl]-N-propylamínu (2,31 g, 10,44 mmol), kyseliny 3-(etoxykarbonyl)-5-metylbenzoovej (2,18 g, 10,44 mmol), HOBt (1,56 g, 11,49 mmol), N-metylmorfolinu (1,37 ml, 12,52 mmol) a EDC (2,20 g, 11,49 mmol) v DMF (12 ml) sa mieša pri 20 až 25 °C 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (80 ml) a premyje vodou (2 x 20 ml), kyselinou chlorovodíkovou (1 N, 20 ml), nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml), vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou chromatografiou (silikagél; hexány - etylacetát, 1:1) poskytne etyl-3-{[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl } -5-metylbenzoát (1,79 g), NMR (500 MHz, DMSO-dg) δ 7,80, 7, 64, 7, 40, 7,38-7, 16, 4,50-4,43, 4,34-4,29, 3, 53-3, 30, 3, 203,06, 2,41-2,36, 1,70-1, 40, 1,36-1, 29, 0, 94-0,84 a 0, 82-0,72; APCI-MS (m/z)[M + H]+ = 412.
Stupeň 5:
K zmesi etyl-3-{[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl}-5-metylbenzoátu (1,75 g, 4,25 minol) v THF - etanol
- voda (1:2:1, 30 ml) sa pridá hydroxid lítny (0,31 g, 12,76 mmol). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom okyslí na pH =
277 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml), vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku kyseliny 3-{[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl}-5-metylbenzoovej (IX, 1,63 g), ESI-MS (m/z)[M + H] + = 384.
Stupeň 6:
Zmes terc-butyl-(1S)-2-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(2S)-oxiranyl ] etylkarbamátu (V, 1,58 g, 4,28 mmol) a 3-metoxybenzylamínu (VI, 825 μΐ, 6,42 mmol) v izopropylkohole (45 ml) sa zohrieva pri 90 °C 4 hodiny. Po ochladení na 20 až 25 °C sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid - metanol -hydroxid amónny 98:1:1 až 95: : 4:1) poskytne terc-butyl-(1S,2R)1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII, 1,97 g), NMR (300 MHz, MeOH-d4) : 0 7,41-6, 79, 5, 05, 4,33-3,33, 3,74, 3,54, 3, 03-2,46 a 1,29; ESI-MS (m/z) [M+H] + = 507.
Stupeň 7:
terc-Butyl-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát (VII, stupeň 6, 2,34 g, 4,62 mmol) v dioxáne (10 ml) sa spracuje kyselinou chlorovodíkovou (12 ml 4,0 M zmesi v dioxáne, 48 mmol) v priebehu 2 hodín. Zrazenina, ktorá sa vytvorí, sa zhromaždí filtráciou, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku cez noc za vzniku (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-1-[(3metoxybenzyl)-amino]-2-butanol-hydrochloridu (VIII), NMR (300 MHz, MeOH-d4) : δ 7,44-6, 96, 5,05, 4,21, 3, 83, 3, 65) a 3,212,77; ESI
MS (m/z [M + H]+ = 407.
278
Stupeň 8 :
K ľadovo chladnej, miešanej zmesi kyseliny 3—{[[4—
-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl}-5-metylbenzoovej (IX, 310 mg, 0,809 mmol), (2R,3S)-3-amino-4-[4-(benzyloxy)fenyl]-1- [ (3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol-hydrochloridu (VIII, 359 mg, 0,809 mmol) a brómtripyrolidinofosfóniumhexafluorofos fátu (415 mg, 0,890 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pridá diizopropyletylamin (285 μΐ, 1,62 mmol) po kvapkách. Výsledná zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút a potom zohrieva pri 20 až 25 °C. Po 4 hodinách sa reakčná zmes skoncentruje za zníženého tlaku a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje etylacetátom (3 x 15 ml). Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a skoncentrujú za zníženého tlaku. Koncentrát sa čistí rýchlou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid - metanol
- hydroxid amónny 96:3:0,5) za vzniku N1-{(IS, 2R)-1-[4-(benzyloxy) benzyl] -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3-
- [4-(benzyloxy) butyl ]-5-metyl-N3-propylizoftalamidu (X) NMR (300 MHz, acetón-d6) : δ 7,99-6, 74), 5,01 4,51-4,29, 4,36, 4,01, 3,80, 3,55-3,16, 2,98-2,82, 2,65-2,62, 2,36, 1.,85-1,29, 1,01 a 0,68; ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 772.
Stupeň 9:
Zmes Nx-{(IS,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-
- [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl }-N3- [4 - (benzyloxy) butyl] -5-me- tyl-N3-propylizoftalamidu (X, 100 mg, 0,130 mmol) a paládia na uhlíku (10%, 100 mg) v absolútnej ľadovej kyseline octovej (5 ml) sa pretrepáva pod vodíkovou atmosférou pri 241 kPa 5 hodín. Výsledná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a premyje metanolom. Spojené filtráty sa skoncentrujú za zníženého tlaku. Koncentrát sa vyčistí rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; gradient zmesi dichlórmetán 279 metanol - hydroxid amónny 97:3:0,05 až 93:7:0, 05) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve: NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 7,55-6,64, 4,19, 3,99-3,72, 3,63-3,36, 3,21-3,09, 2,79-2,69, 2,39, 1,901,40, 1,29 a 1,02-0,6; ESI-MS (m/z) [M + H]+ = 592.
Príklad 755
N1-} (1S, 2R)-2-Hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-metyl-N3-propylizoftalamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 754 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 3-{[[3-(benzyloxy)propyl](propyl)amino]karbonyl}-5-metylbenzoovej (IX) miesto kyseliny 3-[[4-(benzyloxy)butyl](propyl)amino]karbonyl}-5-metylbenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, ESI-MS (m/z) [M+H]+ =578.
Príklad 756
N1- { (1S, 2R)-2-Hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Stupeň 1:
K miešanej zmesi kyseliny 3-[ (dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoovej (IX, 150 mg, 0,570 mmol), (2R,3S)-3-amino-4- [4- (benzyloxy) fenyl] -1- [ (3-metoxyben.zyl) amino] -2-butanolhydrochloridu (VIII, 274 mg, 0,571 mmol), N,N-diizopropyletylamínu (400 μΐ, 2,28 mmol) a HOBt (116 mg, 0,857 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá EDC (165 mg, 0,857 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje dichlórmetánom (3 x 15 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia (síran horečnatý) a skoncentrujú za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; dichlórmetán - metanol - hydroxid amónny, 97:3:0,05) poskytne N1-(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hyd
280 roxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, ESI-MS (m/z)[M + H]+ = 652.
Stupeň 2
Zmes N3-{(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3,- N3-dipropylizoftalamid (140 mg, 0,215 mmol) a paládia na uhlíku (10%, 140 mg) v absolútnej ľadovej kyseline octovej (5 ml) sa pretrepáva pod vodíkovou atmosférou pri 241 kPa 5 hodín. Výsledná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a premyje metanolom. Spojené filtráty sa skoncentrujú za zníženého tlaku. Koncentrát sa vyčistí rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid - metanol hydroxid amónny - gradient 97:3:0,05 až 93:7:0,05) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, IR (KBr) 2962, 2931, 1611, 1594 a 1263 cm*1; ESI-MS (m/z) [M+H]+ = 562.
Príklad 757
N1-((1S,2R)-l-Benzyl-3-{[3-(2,4-dimetylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X) Stupeň 1
Miešaná zmes terc-butyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V, 247 mg, 0,939 mmol), uhličitanu sodného (299 mg, 2,82 mmol) a 3-(2, 4-dimetylfenyl)propylamínu (VI, 628 mg, 2,82 mmol) sa zohrieva za refluxu cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid - metanol - hydroxid amónny, 98:2:1) poskytne terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimetylfenyl)propyllamino}-2-hydroxypropylkarbamát (VII), NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,22-7,16, 3,81, 3,18, 2,77, 2,54, 2,15, 2,13, 1,89 a 1,23.
Stupeň 2:
281
K miešanej zmesi terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimetylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamátu (VII, 180 mg, 0,423 mmol) v dioxáne (2 ml) sa pridá kyselina chlorovodíková (0,32 ml 4N zmesi v dioxáne, 1,27 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc a skoncentruje za zníženého tlaku za vzniku (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(2,4-dimetylfenyl)propyljamino}-4-fenyl-2-butanol-hydrochloridu (VIII), NMR (300 MHz, CDC13) : δ 7,14, 3,73, 2,70, 2,32 a 1,86.
Stupeň 3:
K miešanej zmesi (2R,3S)-3-amino-l-{[3-(2,4-dimetylfenyl)propyl]amino}-4-fenyl-2-butanol-hydrochloridu (VIII, 163 mg, 0,411 mmol), kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoovej (IX, 108 mg, 0,411 mmol), HOBt (55 mg, 0,411 mmol) a N-metylmorfolinu (133 mg, 1,32 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridá EDC (142 mg, 0,740 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (IN), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší (síran sodný), prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Čistenie rýchlou kolónovou chromatografiou (silikagél; metylénchlorid - metanol - hydroxid amónny, 95:5:1) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, IR (ATR): 3299, 2930 a 1614 cm-1; APCI-MS (m/z) [M + H] + = 572.
Príklad 758
N1-((IS, 2R) -l-Benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(4-metylfenyl)propyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamidhydrochlorid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 757 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím 3-(4-metylfenyl)propylamínu miesto 3-(2,4-dimetylfenyl)propylamínu sa získa
282 zlúčenina uvedená v názve, IR (ATR) : 3282, 2929 a 1594 cm1; APCI-MS (m/z)[M + H] = 558.
Príklad 759
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl;aminopropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4,5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-
- (1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a „5-Me-FTH (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 546.3.
Príklad 760
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5 izoindolínkarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4,5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-
- (1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 1,3-dioxo-2-propylizoindolín-5-karboxylovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 516,2.
Príklad 761
N-{(ÍR,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-bróm-5-metylbenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím benzyl-
- (1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-bróm-5-metylbenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 497,1, 499,1.
Príklad 762
283
3-Bróm-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-bróm-5-metylbenzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+
533.3, 535,3.
Príklad 763
Nx-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím benzyl-(1S) -1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-[(dipropylamino)karbonyl]-4-metyl benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M-H]+
546.4.
Príklad 764
Nx-{ (1S, 2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)aminogpropyl}-4-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V) a 3-me-toxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-[(dipropylamino) karbonyl]-4-metyl-benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 582,3.
Príklad 765
N3-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -4-metyl-Nx, Nx-dipropylizoftalamid (X)
284
Kyselina 3-bróm-4-metylbenzoová (10,94 g, 43,25 mmol), kyanid meďný (7,75 g, 86,5 mmol) a l-metyl-2-pyrolidinón (75 ml) sa zahrievajú na 160 °C cez noc. Zmes sa ochladí a vo vákuu destiluje za vzniku zvyšku, ktorý sa mieša v kyseline chlorovodíkovej (6N, 60 ml) 10 minút. Výsledná tuhá látka sa zhromaždí sa filtráciou, premyje vodou, éterom a vysuší. Tuhá látka sa zohrieva pri 90 °C v hydroxide sodnom (2N, 250 ml) 3 hodiny a zmes sa potom ochladí a mieša cez noc pri 20 až 25 °C. Reakčná zmes sa okyslí na približne pH 3 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku zrazeniny. Tuhá látka sa zhromaždí filtráciou a premyje vodou, potom trituruje vo vriacej vode, prefiltruje a vysuší vo vákuovej sušiarni pri 60 °C. Tuhá látka sa rozpustí v metanole (75 ml) a pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) a zmes sa refluxuje cez noc. Zmes potom sa ochladí a skoncentruje za zníženého tlaku. Chromatografia (silikagél; metanol metylénchlorid, 8:92) poskytne kyselinu 5-(metoxykarbonyl)-2-metylbenzoovú.
Ku kyseline 5-(metoxykarbonyl)-2-metylbenzoovej (250 mg, 1,3 mmol) a trietylamínu (0,72 ml, 5,2 mmol) v metylénchloride (14 ml) sa pridá dietylkyanopyrokarbonát (90%, 0,24 ml, 1,4 mmol) za miešania. Po 1 minúte sa pridá (2R,3S)-3-amino-1- [ (3-metoxybenzyl) amin-o] - 4-fenyl-2-butanoldihydrochlorid (VIII, 485 mg, 1,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Zmes sa skoncentruje a potom chromatografuj e (silikagél; metanol - metylénchlorid 8:92) za vzniku 3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzoátu.
3-[({(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzoát (200 mg, 0,42 mmol) sa spracuje hydroxidom lítnym (39 mg, 0,96 mmol) v zmesi tetrahydrofurán - metanol - voda (2:1:1, 2 ml) a zmes sa mieša cez noc pri 20 až 25 °C. Zmes sa dekantuje a
285 supernatant sa skoncentruje za vzniku kyseliny 3-[({ (IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzoovej.
Kyselina 3—[({(1 S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}amino)karbonyl]-4-metylbenzoová (124 mg, 0,27 mmol) sa rozpustí v trietylamíne (0,07 ml, 0,54 mmol) a metylénchloride (3 ml) a nechá reagovať s dietylkyanopyrokarbonátom (90%, 0,06 ml, 0,32 mmol) za miešania 2 minúty. Pridá sa dipropylamin (0,04 ml, 0,32 mmol) a miešanie pokračuje cez noc. Organická fáza sa zriedi metylénchloridom a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a potom vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Chromatografia (silikagél; metanol metylénchlorid, 8:92) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, MS [M+H]+ = 546,3.
Príklad 766
N-{(IS,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-metylbenzamid (X)
N-{(1R,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-bróm-5-metylbenzamid (X, príklad 761, 295 mg, 0,59 mmol), kyselina 2-furanylborónová (133 mg, 1,19 mmol) a uhličitan sodný (366 mg, 2,95 mmol) sa zmieša v dimetylformamide (5 ml) a striekajú prúdom dusíka 15 minút. Pridá sa tetrakis(trifenylfosfino)paládium (136 mg, 0,12 mmol) a zmes zohrieva pri 100 °C cez noc. Zmes sa ochladí na 20 až 25 °C, zriedi chloroformom (50 ml) a extrahuje vodou (3 x 100 ml) . Organická fáza sa oddelí a premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél; metanol - metylénchlorid,
286
8:92) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS [M+H]+= 485,3
Príklad 767
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3' 5,5'-trimetyl-1,1'-bitenyl-3-karboxamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 766 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 3,5-dimetylfenylborónovej sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M-H]+ 523, 3 .
Príklad 768
3'-Acetyl-N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 766 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 3-acetylfenylborónove j sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 537,3.
Príklad 769
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3'-metoxy-5-metyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladu 766 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 3-metoxyfenylborónovej sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H j + = 525, 3.
Príklad 770
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 766 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny fenylborónovej sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 495,3.
287
Príklad 771
Kyselina 3-metyl-5-(3-tienyl)benzoová (IX)
Podlá všeobecného postupu z príkladu 766 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím kyseliny 2-tiofénborónovej a metyl-3-bróm-5-metylbenzoátu sa získa metyl-3-metyl-5-(3-tienyl)benzoát.
Metyl-3-metyl-5-(3-tienyl)benzoát (257 mg, 1,1 mmol) sa spracuje hydroxidom lítnym (186 mg, 4,4 mmol) v zmesi tetrahydrofurán - metanol - voda (8 ml, 2: 1: 1) a zmes sa mieša 2 hodiny pri 20 až 25 °C. Zmes sa okyslí a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS [M+H]+ = 217,0.
Príklad 772
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(3-tienyl)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím benzyl-(1S)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-metyl-5-(3-tienyl)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 501,2.
Príklad 773
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(2-tienyl)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím benzyl-(lS)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-metyl-5-(2-tienyl)benzoovej sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 501,2.
Príklad 774
288
N-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(3-tienyl)benzamid (X)
Podľa všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2 S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-metyl-5-(3-tienyl)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 537,2.
Príklad 775
N-{(1Ξ,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-3-mety1-5-(3-tienyl)benzamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4, 5 a 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamátu (V) a 3-jód-benzylamínu (VI) a kyseliny 3-metyl-5-(3-tienyl)benzoovej (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ 633,1.
Príklad 776
N - { (1S, 2R)—1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl }-4-metyl-3-(3-tienyl)benzamid (X)
Podlá všeobecného postupu z príkladov 4,5,6 a 766 a uskutočnením nepodstatných zmien, avšak použitím benzyl-(lS)-1-[(2S)-oxiranyl]-2-fenyletylkarbamátu (V) a 3-metoxybenzylamínu (VI) a kyseliny 3-bróm-4-metylbenzoovej (IX) a kyseliny 3-tiofénborónovej sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS [M+H]+ = 501,2.
Príklad 777
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-N3,N3,N5, N5-tet rapropylbenzén-1, 3, 5-trikarboxamidhydroc’nlorid (X)
289
Podlá všeobecného postupu zo schémy A a priprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, HRMS (FAB) = 659,4155.
Príklad 778
N1-{(lS,2R)-l-(3,5-Difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylbenzén-l, 3,5-trikarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 609,2.
Príklad 779
Etyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát-hydrochlorid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, HRMS (FAB) = 604,3392.
Príklad 780
N1-{ (1S, 2R)-2-Hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino] oropyl} -N3, N3-dipropylbenzén-l, 3,5-trikarboxamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ =
290
591,0.
Príklad 781
N1- { (1S, 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 679,2.
Príklad 782
5-Amino-N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 547,3.
Príklad 783
N1-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dípropyl-5-[(trifluóracetyl)amino]izoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 643,2
Príklad 784
291
N1-] (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamidhydrochlorid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 625,0
Príklad 785
N1-! (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-5-[(tien-2-ylsulfonyl)amino1izoftalamid-hydrochlorid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 693,1
Príklad 786
N1-] (1S, 2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (tien-2-ylkarbonyl) amino] izoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 657,2.
Príklad 787
N1-{ (1S, 2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metakryloylamino)-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a
292 príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až
622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 615,1.
Príklad 788
N1-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (2,2-dimetylpropanoyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 631,3.
Príklad 789
N1-](1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a schémy T a príprav 1 až 13, príkladov 1 až 13, 321 až 48 až 579, 597 až 622 a 624 až 631 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných činidiel sa získa zlúčenina uvedená v názve, MS (M+H)+ = 687.2.
Príklad 790
N-{(1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metyltio)pentánamid
Podlá všeobecného postupu z príkladov 588 až 592 a 597 až
619 a použitím vhodných východiskových látok sa získa zlúčenina uvedená v názve, HRMS m/z vypočítané pre C24H35N2O3S (M+H)= 431,2363, nájdené = 431,2397.
Príklad 791
293 terc-Butyl- (2R,3S)-3-({3-[ (dipropylamino) sulfonyl]propánoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl)karbamáo
Podľa všeobecného postupu z príkladov 583 až 592 a 597 až 619 a použitím vhodných východiskových látok sa získa zlúčenina uvedená v názve, HRMS vypočítané M+H je 620,3369, zistené = 620,3379.
Príklad 792 2-Butylcyklopropylamín-hydrochlorid (VI)
Roztok trietylfosfonoacetátu (22,4 g, 0,1 mol) v 13 ml diglymu sa pridá k zmesi 13 ml diglymu a hydridu sodného (60%, 5,7 g, 0,12 mol) v minerálnom oleji. Keď sa ukončí vývoj vodíka, pridá sa 1,2-epoxyhexán (12 g, 0,12 mol) v diglyme (12 ml). Zmes sa mieša 1 deň pri 25 °C a 3 hodiny pri 140 °C. Pridá sa zmes hydroxidu sodného (15 g v 25 ml vody) za chladu. Zmes sa refluxuje 15 hodín, zriedi chladnou vodou (100 ml) a premyje éterom (3 x 50 ml). Okyslenie na pH = 2 kyselinou sírovou (25%), extrakcia éterom (5 x 25 ml), vysušenie éteru nad bezvodým síranom sodným, filtrácia a skoncentrovanie poskytne kyselinu 2-butylcyklopropánkarboxylovú. Táto kyselina (5,0 g, 0,035 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa zohrieva s tionylchloridom (5,1 g, 3,1 ml) 15 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa destiluje (76 °C až 80 °C) za vzniku chloridu kyseliny, ktorý sa rozpustí v acetóne (15 ml), ochladí na -10 °C a spracuje azidom sodným (2,2 g, 33,8 mmol) vo vode (5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri -10 °C ďalšiu 1 hodinu a potom vleje do zmesi ľadu a vody, extrahuje éterom (3x10 ml), vysuší a opatrne odparí do sucha pri 20 až 25 °C za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (15 ml) a opatrne zohrieva pri 100 °C za búrlivého miešania 1 hodinu. Pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7 ml) a reakčná zmes sa refluxuje 15 minút. Kyslá vrstva sa odparí do
294 sucha za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MH+ = 114,2.
Príklad 793
2-Aminometyl-3-metylfurán (VI)
Kyselina 3-metylfuroová (4,0 g, 32 mmol) sa rozpustí v DMF (10 ml) pri 20 až 25 °C a pridá sa 1,1-karbonyldiimidazol (5,7 g, 35 mmol). Po 15 minútach sa zmesou prebubláva amoniak približne 2 minúty. Táto zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 2 hodiny a potom sa zmes skoncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a 10% vodný roztok kyseliny citrónovej. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje ďalším etylacetátom (2 x). Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Kryštály vytvorené za státia sa izolujú filtráciou a premyjú malým množstvom zmesi etylacetát - hexány (80:20), MS (ESI): MH*: 126,1.
Amid kyseliny 3-metylfuroovej (317 mg, 2,5 mmol) sa rozpustí v suchom THF (5 ml). Pridá sa hydrid lítno-hlinitý (230 mg, 6,0 mmol) v jednej dávke a zmes sa zohrieva za refluxu cez noc. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa THF a voda (50:50). Zmes sa potom zriedi THF a prefiltruje cez kremelinu. Filtrát sa skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS (ESI): (M-H)+: 109,1.
Príklad 794
4-Aminometyl-3,5-dimetylizoxazol (VI)
4-Chlórmetyl-3,5-dimetylizoxazol (700 mg, 4,8 mmol) sa suspenduje v koncentrovanom vodnom roztoku amoniaku pri 20 až °C a búrlivo mieša cez noc. Reakčná zmes sa extrahuje zmesou izopropylalkohol - chloroform (10:90,2 x) . Spojené organická fázy sa skoncentrujú pod prúdom dusíka. Zvyšok sa
295 čisti rýchlou chromatografiou (metanol - metylénchlorid (5 až
20%, 1% trietylamín) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MR (CDCI3, 300 MHz) δ 3, 62, 2,37, 2,29 a 1,44.
Príklad 795
5-Hydroxymetyl-2-(2-metylpropyl)tiazol (VI)
Izovalerotioamid sa syntetizuje podlá postupu v J. Med. Chem. 41, 602-617 (1998). Izovaleramid (10 g, 9,9 mmol) sa suspenduje v suchom éteri (400 ml), potom sa pridá sulfid fosforečný (4,4 g, 0,99 mmol) po častiach. Zmes sa búrlivo mieša pri 20 až 25 °C 2 hodiny, potom prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia: MS (ESI): MH+: 118,1.
Izovalerotioamid (6,0 g, 51 mmol) a etylformylchlóracetát (Heterocycles 32 (4), 693-701, (1991), 5,0 g, 33 mmol) sa rozpustí v suchom DMF (20 ml) a zohrieva pri 95 °C 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom ochladí na 0 °C s pridá sa chladná voda (50 ml). Zmes sa zalkalizuje na pH = 8 tuhým hydrogenuhličitanom sodným, potom extrahuje éterom (3 x 35 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, potom nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou (etylacetát - hexány 4-10% elúcia) za vzniku požadovaného produktu. NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,27, 4,45-4,30, 3,70-3,50, 3,00-2,80, 2,30-2,10, 1,40-1,20 a 1,100,90.
Roztok etyl-2-(2-metylpropyl)tiazol-5-karboxylátu (2,05 g, 9,6 mmol) v THF (10 ml) sa pridá po kvapkách za miešania k suspenzii hydridu lítno-hlinitého (730 mg, 19 mmol) v suchom THF (50 ml )pri 0 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri 20 až 25 °C. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a postupne sa pridá voda (0,75 ml), vodný roztok hydroxidu sodného (15%, 0,75 ml) a voda (2,25 ml). Táto zmes sa mieša
296 pri O °C 1 hodinu, potom prefiltruje cez kremelinu, (THF a chloroform)
Filtrát sa skoncentruje za vzniku 5-hydroxymetyl-2-(2-metylprcpyl)tiazolu, MS (ESI):
MH+: 172,1.
Príklad 796
3-(2-Metylpropyl)-5-aminometylizoxazol (VI)
Izovaleraldehyd (5,4 ml, 50 mmol) a hydroxylamínhydrochlorid (3,5 g, 50,4 mmol) sa búrlivo mieša vo vode (6 ml). K tejto zmesi sa pridá roztok uhličitanu sodného (2,65 g, 25 mmol) vo vode (15 ml). Zmes sa búrlivo mieša cez noc. Zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, potom vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje. Použije sa v nasledujúcich reakciách bez ďalšieho čistenia: MS (ESI) : MH+ : 102,1 .
Propargylamín (8,0 ml, 117 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (60 ml) a pridá sa di-terc-butyldikarbonát (25 g, 114 mmol). Zmes sa mieša cez noc a skoncentruje za vzniku BOC-chráneného propargylamínu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia: MS (ESI): MNa+: 178,0.
BOC-propargylamín (6,2 g, 39,7 mmol) a izovaleroxím (3,97 g, 39,3 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (60 ml) a pridá sa trietylamín (0,55 ml, 3,95 mmol). Zmes sa ochladí na 0 °C a za búrlivého miešania sa pridá po kvapkách beliaci prostriedok (5% vodný roztok, 59,1 g). Po ukončení pridávania sa zmes nechá zohriať na 20 až 25 °C počas 22 hodín. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2 x). Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Zvyšc-k sa vyčistí chromatografiou (silikagél, etylacetát - hexány 5-10%) za vzniku BOC-chránenej zlúčeniny uvedenej v názve, MS (ESI): MH+ : 255,3.
BOC-chránený 3-(2-metylpropyl)-5-aminometylizoxazol (2,4 g, 9,3 mmol) sa rozpusti v metylénchloride (10 ml) a spracuje
297 kyselinou trifluóroctovou (10 ml) pri 20 až 25 °C. Zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 70 minút, potom skoncentruje. Produkt sa rozpusti v metylénchloride a premyje vodným roztokom uhličitanu draselného (1 M), kým nie je zásaditá (pH = 11). Organická vrstva sa izoluje, vysuší nad síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve: MS (ESI): MH+: 155,2.
Príklad 797 terc-Butyl-(3R)-2-oxo-l-propylazepanylkarbamát (VI)
K N-t-Boc-D-Lys-OH (10 g, 41,4 mmol) v DMF (4 1) sa pridá benzotriazol-l-yloxytripyrolidino-fosfóniumhexafluorofosfát (BOP, 18,3 g, 41,4 mmol) a roztok hydrogenuhličitanu sodného (17,4 g, 206,8 mmol); reakčná zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 12 hodín. Reakčná zmes sa potom skoncentruje na 50 ml objem a zriedi etylacetátom a premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného 3x, vodou, IM roztokom hydrogenuhličitanu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje. Čistenie chromatografiou na silikagéle poskytne 5,05 g terc-butyl-(3R)-2-oxoazepanylkarbamát ako tuhú látku; použitý postup je podobný opísanému postupu v J. Med. Chom. 1999, 4193. M+H-(t-Boc)(m/e=129,2), M+Na (m/e=251,l).
K vyššie uvedenému laktámu (2 g, 8,77 mmol) v suchom THF (20 ml) sa pridá zmes n-butyllítium - hexán (2,5 M, 5,3 ml, 13,2 mmol) pri -78 °C a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a pridá sa 1-brómpropán (3,2 ml, 35,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu a chladiaci kúpeľ odstráni a miešanie pokračuje ďalších 16 hodín. Pridá sa tetrabutylammóniumjodid (0,49 g, 2,63 mmol) a reakčná zmes sa mieša ďalších 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a kyselinu chlorovodíkovú + ľad + voda, zmes sa premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a skoncentruje. Čistenie
298 chromatografiou na silikagéle poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, MS (M+Na+)293,3.
Príklad 798
N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-Di fluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid (X)
Podlá postupu opísaného v J. Am. Chem. Soc. 1986, 3150, sa scl kyseliny trifluóroctovej a NT-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamidu (92,9 mg, 0,117 mmol) rozpusti v trietylamíne (0,2 M, 0,6 ml) pred pridaním PdCl2(PPh3)2 (3,3 mg, 0,005 mmol) a jodidu meďného (1,1 mg, 0,006 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva za refluxu. V priebehu refluxovania sa pridá trimetylsilylacetylén (0,02 ml, 0,14 mmol) injekčnou striekačkou. Reakčná zmes sa refluxuje 3 hodiny pod N2 (g) a reakčná zmes sa ochladí na 20 až 25 °C pred rozdelením medzi vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát. Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x), premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a prefiltruje pred odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku.
TMS chránený acetylén (0,117 mmol) sa rozpustí v metanole (0,2 M, 0,5 ml) pred pridaním hydroxidu draselného (IM, 0,7 ml, 0,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 20 až 25 °C 6 hodín a potom sa zmes rozdelí medzi hydrogenuhličitan sodný a etylacetát. Produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x), premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší nad síranom sodným a prefiltruje pred odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku. Kolónová chromatografia (silikagél; 1,5-2 % izopropanol - chloroform za zásaditých podmienok; niekoľko kvapiek hydroxidu amónneho na 100 ml elučného rozpúšťadla) poskytne zlúčeninu uvedenú v názve, MS m/z (M+H) = 576,3.
Príklad 799
299
1-Fenylcyklopropylamín (VI)
Podľa postupu opísaného v práci N. W. Werner et al, J. Org. Syn. Coli. Voľ. 5,273-276, sa azid sodný (0,915g, 14,1 mmol) pomaly pridá k roztoku kyseliny 1-fenylcyklopropánkarboxylovej (1,0 g, 6,1 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (5 ml) a dichlórmetáne (10 ml). Z roztoku sa vyzráža síran sodný. Reakčná zmes sa zohrieva pri 50 °C 17 hodín a potom ochladí na 0 °C. Zmes sa zalkalizuje na pH = 11 hydroxidom sodným (IN) a extrahuje dichlórmetánom (2 x). Organické vrstvy sa spoja, vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú a skoncentrujú. Zvyšok sa vyčistí chromatografiou (silikagél; izopropylalkohol-chloroform-hydroxid amónny 4:95:1) za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS (ESI+) pre CgHuN m/z (M+H)+ = 134.
Príklad 800
7-Metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalénamín (VI)
7-Metoxy-l-tetralón (2,0 g, 11,3 mmol), hydroxylamínhydrochlorid (1,56 g, 22,6 mmol) a acetát sodný (l,8g, 22,6 mmol) sa suspendujú v zmesi etanol - voda (3:1, 40 ml). Zmes sa zohrieva 45 min pri 100 °C. Zmes sa nechá ochladiť cez noc a získaná zrazenina sa prefiltruje a premyje vodou za vzniku medziproduktu oxímu, MS (ES)(M+H): 192,1. Oxím sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (25 ml) a pridá sa paládium/uhlík (500 mg) a zmes sa hydrogenuje pri 345 kPa a pri 20 až 25 °C cez noc. Katalyzátor sa prefiltruje cez kremelinu a premyje metanolom. Spojené filtráty sa skoncentrujú. Koncentrát sa trituruje éterom za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve, MS (Cl)(MH+): 178,2.
Príklad 801
3-Amino-N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)aminopropyl}-2-metylbutánamid-dihydrochlorid
300
Podľa všeobecného postupu z príkladu 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z (2R,3S)-3-amino-l-[)3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII) a jeho reakciou s kyselinou 3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-metylbutánovou (IX) a potom spracovaním s HC1 sa získa zlúčenina uvedená v názve, HRMS vypočítané = 400,2600, zistené = 400,2596.
Príklad 802
N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-etylhexánamid-hydrochlorid
Podľa všeobecného postupu z príkladu 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl )amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII) a jeho reakciou s kyselinou 2-etylhexánovou (IX) sa získa zlúčenina uvedená názve, HRMS vypočítané = 427,2961, zistené = 427,2961.
Príklad 803
N-{ (1S,2R)-l-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-3- [ (izobutylsulfonyl)amino]propánamid-trífluóracetát
Podľa všeobecného postupu zo schémy I a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-jódbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanolu (VIII) a jeho reakciou s N-(izobutylsulfonyl)-β-alanínom (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, HRMS vypočítané = 588,1393, zistené = 588,1379.
Príklad 804
Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-N3-(izobutylsulfonyl)-β-alanínamidtrifluóracetát
Podľa všeobecného postupu zo schémy I a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-jódbenzyl)amino]-2-butanolu (VIII) a jeho reakciou s N-(izobutylsulfonyl)-β-alaninom (IX) sa získa
301 zlúčenina uvedená v názve, M + H = 624.
Príklad 805
5-Bróm-N1- { (1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid-hydrochlorid
Podlá všeobecného postupu z príkladu 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-jódbenzyl)amino]-2-butanolu (VIII) a jeho reakciou s kyselinou 3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovou (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, M + H = 745.
Príklad 806
N1-](1S,2R)-1-(3,5-Difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid
Podlá všeobecného postupu z príkladu 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(1-fenylcyklopropyl)amino]-2-butanolu (VIII) a jeho reakciou s kyselinou 3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoovou (IX) sa získa substituovaný amin (X). MH+=578.
Príklad 806.1
5-Bróm-N1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-brómbenzyl) amino] -1- (3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid
Podlá všeobecného postupu z príkladu 6 a uskutočnením nepodstatných zmien, ale z (2R,3S)-3-amino-l-[(3-brómbenzyl)amino]-4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol-hydrochloridu (VIII) a jeho reakciou s kyselinou 3-bróm-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoovou (IX) sa získa zlúčenina uvedená v názve, NMR (500 MHz, CD3OD) : δ 7,85, 7, 72, 7,69, 7, 67, 7,52, 7,51, 6, 88, 6,86, 6,74, 4,39-4,13, 3,95-3,88, 3,53-2,96, 2,82, 1,70, 1,50, 0,99 a 0,71.
302
Príklady 807 až 1 064
Pcdla všeobecného postupu zo schémy A a príkladov 4 až
6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných amínov (VIII) a amidotvorných činidiel (IX) sa získajú titulné zlúčeniny.
Príklad Substituovaný amín (X)
807 N - {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid
808 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-etylpentanoyl)-5-metylbenzamid
809 N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-mety1-5-(2-propylpentanoyl)benzamid
810 N - {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl) benzamid
811 N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-etylbutanoyl)-5-metylbenzamid
812 N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -5- (2-propylpentanoyl)izoftalamid
813 N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyi}-3-(2-etylpentanoyl)-5-metylbenzamid
814 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl) izoftalamid
815 N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid
303
Príklad Substituovaný amín (X)
816 N-[(1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2~hydroxy-l~(4hydroxybenzyl)propyl]-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid
817 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-3-mety1-5-(2-propylpentanoyl)benzamid
818 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid
819 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
820 N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(4-pyridinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
821 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-propinyl)izoftalamid
822 N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-propinyl)izoftalamid
823 N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)izoftalamid
824 N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- (2-propinyl)izoftalamid
825 N1-}(1S,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
304
Príklad Substituovaný amin (X)
826 N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-1-(3-tienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
827 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-1ienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
828 N1-] (1S)—1- [ (lR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl] -3-butinyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzént rikarboxamid
829 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-1ienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
830 N1-[(2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-tienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
831 N1-](1S,2R)-1-(3-furylmetyl)2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl- i zoftalamid
832 N1-](1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
833 N1-](1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
834 N^S,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
835 N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)— 3 —[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
836 N1-}(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
305
Príklad Substituovaný amin (X)
837 2,3,5-trideoxy-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-me- ty lbenzoyl } amino) -5 - [ (3-metoxybenzyl)amino]-1-S- -fenyl-l-tio-D-erytouropentitol
838 N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
839 N1-((1S)— 1 —{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-metylbutyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
840 N1-[S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
841 Nx-{(1S, 2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
842 N1- [ (1S, 2R) -3H^eiľ^yI^minoT-^l-”(2-furylmetylj -2-hyd- roxypropyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
843 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
844 Nx-{(1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-metylbutyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid
845 Nx-{(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
846 N^-S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
847 N1-((1S)-1 —{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-butinyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
848 N1-((1S)-1—{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-butinyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid j
306
Príklad Substituovaný amín (X)
849 5-(benzylamino)-2,3,5-trideoxy-3-({3 —[ (dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-l-tio-D-erytouro-pentitol
850 N-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
851 N1-](lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-1-(4-hydroxvbenzyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzén- trikarboxamid
852 N1- [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- (1-naftylmetyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid
853 N1-] (1S)-1- [ (1R)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-metylbutyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
854 N1-{S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid
855 *N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
856 N1- ((1S)-1-{ (ÍR)-1-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino ] etyl }-3-metylbutyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
857 N1- [ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
858 N1-[ (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid
307
Príklad Substituovaný amín (X)
859 N1-{ (IS, 2R)-2-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntri karboxamid
860 N1-[(IS,2R)-3 - (benzylamino)-2-hydroxy-1-(1-nafty1metyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
861 N1-{(IS,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
862 N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2 — tienylmetyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid
863 N1-] (IS, 2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino] propyl}-N3, N3-dipropy 1-1,3,5-benzéntrikarboxamid
864 N1-!(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid
865 N1-](IS,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
866 N1-(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-tienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
867 N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
868 N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
869 N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
308
Príklad Substituovaný amin (X)
870 N1- { (1S,2R) -1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
871 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl;amino]-1- - ( 3-tienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-1, 3,5-benzéntrikarboxamid
872 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
873 N1-](1S,2R)-1-(2—furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
874 Νχ-1(1S,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
875 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-1,3, 5-benzéntrikarboxamid
876 N1-((1S)— 1—{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-metylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
877 N1-{(1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
878 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
879 N1-{ (1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3 - [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid |
309
Príklad Substituovaný amín (X)
880 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-1-[3-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-d i propylizoftalamid
881 N1-{ (1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-1- [3-(hydroxymetyl)benzyl]propyl}-5-metyl-N3 ,N'-dipropylizoftalamid
882 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl)benzyl]-3- [ (3-jódbenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
883 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymetyl)benzyl]-3- [ (3-jódbenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
884 N1- { (lS,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l - [4- (hydroxymetyl) benzyl] propyl }-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
885 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
886 N1-{(1S,2R)-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
887 Ν’1- [ (1S, 2R) -3- [ (3-etylbenzyl) amino] -1- (3-f luór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
888 N1-](1S,2R)-1-(3-auoro-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
889 N1-{(lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy- 3- [(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid
310
Príklad Substituovaný amín (X)
890 N1-](IS,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-íluorobenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino j propyl}-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid
891 N-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3- -metoxybenzyl)amino]propyl}-3-Γ(dipropylamino) sulfonyl]propánamid
892 {(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-oipropyldiamid
893 3-[(dipropylamino)sulfonyl] -N- [(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]propánamid
894 N1-](lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy- 3- [(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3 , N3-dipropylizoftalamid
895 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(IS,2R)-1-(4-fluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl[propánamid
896 N1-{(1S,2R)-1-(4-iluorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyldiamid
897 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{ (IS,2R)-2-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl[propánamid
898 N1-](IS,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
899 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(IS,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl[propánamid
900 N3-{(IS,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3 , N3-dipropylizoftalamid
311
Príklad Substituovaný amin (X)
901 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}propánamid
902 N1-](1S,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyldiamid
903 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3- -[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl)- propyl]propánamid
904 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl)propyl] -N5, N5-dipropyldiamid
905 3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3- -[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl)propyl]propánamid
906 N^’-S, 2R) -2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino] -1- (2-tienylmetyl) propyl ] -N5, N5-dipropyldiamid
907 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-3-{[(2R)-1-etylpyrolidinyl]karbonyl}-5-metylbenzamid
908 N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl] -N5, N5-dipropyldiamid
909 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(l-etyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid
910 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(l-etyl-4-metyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid
911 N1- ( (lS,2S)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-2-{1-[(3- -metoxybenzyl)amino]cyklopropyl}etyl)-5-metyl- -N3,N3-dipropylizoftalamid
912 N1-((1S,2S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-{l-[(3-etylbenzyl)amino]cyklopropyl}-2-hydroxyetyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
312
Príklad Substituovaný amín (X)
913 (ÍR,2R,3R)-N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy- 3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2,N2-dipropyl-1,2,3-cyklopropántrikarboxamid
914 (lR,2R,3R)-N1-{(1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy- 3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-fenyl-N2, Nzdipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid
915 (ÍR, 2R,3R)-N1-(lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-N2 ,N2-dipropy1-1,2-cyklopropándikarboxamid
916 (lR,2R,3S)-N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid
917 (lR,2R,3S)-Ni-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid
918 (ÍR,2R,3S)-N1-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [(3-metoxybenzyl)amino]pyropyl}-N2,N2-dipropyl-1,2,3-cyklopropántrikarboxamid
919 (lR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoetyl)-N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropándikarboxamid
920 (lR,2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoetyl)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropándikarboxamid
921 (ÍR, 2R,3S)-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-metylcyklopropánkarboxamid
922 (lR,2R,3R)-N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy- 3- [(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-metylcyklopropánkarboxamid |
313
Príklad Substituovaný amin (X)
923 (1S,2R,3R)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy- 3- [(3-metoxybenzyl)amino]propyl)-2-(2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-fenylcyklopropánkarboxamid
924 (lS,2R,3S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy- 3- [(3-metoxybenzyl)amino]propyl)-2-(2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-fenylcyklopropánkarboxamid
925 (1S,2R,3R)-N1-! (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-1,2-cyklopropándikarboxamid
926 (1S,2R,3S)-N1-! (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-1,2-cyklopropándikarboxamid
927 Nx-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl )sulfonyl]amino}izoftalamid
928 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluórmetyl) sulfonyl]amino}izoftalamid
929 N1-](1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl) sulfonyl]amino)izoftalamid
930 N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{metyl((trifluórmetyl) sulfonyl]amino}-N3, N3-dipropylizoftalamid
931 Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-((3-metoxybenzyl)amino]propyl)-5-{metyl((trifluórmetyl )sulfonyl]amino}-N3, N3-dipropylizoftalamid
932 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{propyl- ( (trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid
933 N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl)-5-[(metylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid
314
Príklad Substituovaný amín (X)
934 N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino]-NJ,N3-dipropylizoftalamid
935 N-{ (1S,2r)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-( (3 -izopropylbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino) sulfonyl]propánamid
936 N-{ (S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid
937 N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino) benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino) sulfonyl]propánamid
938 N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol-5-yl) metyljamino}-2-hydroxypropyl) -3- [ (dipropylamino) sulfonyl]propánamid
939 N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2- —izobutyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl) -3- -[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid
940 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino}propyl)-3-í(dipropylamino) sulfonyl]propánamid
941 N-[(lS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid
942 N1- [(1S,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-dif luórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
943 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-1,3-tiazol-2-yl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, NJdipropylizoftalamid
315
Príklad Substituovaný amin (X)
944 N1-((IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3- -1,3- oxazol-2-yl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
945 N1-(IS, 2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
946 N1-[(IS, 2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3, 5-benzéntrikarboxamid
947 N1-[(IS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-(aminosulfonyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid
948 Nx-[(lS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-(metylsulfonyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid
949 N1-}(IS,2R)-3-{[3-(dietylamino)benzyl]amino}-1-(3,5difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
950 N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3- (4-morfolinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
951 N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl)benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
952 N1-}(lS,2R)-3-{[3-(aminosulfonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
953 N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-({3-[(dimetylami no) sulfonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
316
Príklad Substituovaný amín (X)
954 N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3 - (1-piperidinylsulfonyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
955 N1-((IS,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(metylsulfonyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
956 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(izopropylsulfonyl)benzyl]amino}propyl)-5-mety1-N3,N3-dipropylizoftalamid
957 N1- [(IS,2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
958 N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-({3-[(dimetylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
959 N1-!) (lS,2R)-3-{ [3 - (kyanobenzyl) amino] -1- (3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-aipropylizoftalamid
960 3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)fenylkarbamát
961 3—({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-((3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)fenyldimetylkarbamát
962 N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(1-propány1)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
963 N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(3-mety1-1-butinyl)benzyl]amino}propyl)-5-mety1-N3,N3-dipropylizoftalamid
317
Príklad Substituovaný amin (X)
964 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
965 N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-izobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl] amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
966 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(5-etyl- -1,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid
967 N1- [(lS,2R)-3-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(5-etyl- -1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl ) -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid
968 N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3 —(5 — -izobutyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl ]amino}pro-pyl)5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
969 N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(3-etyl- -1,2,4-tiadiazol-5-yl)metylamino}-2-hydroxy-propyl)- -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid
970 N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-izobutyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl] amino}-propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid
971 N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3—(3— -izobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)— -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid
972 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(3-etyl- -1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
973 N1-(S,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-oxazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl- - N3,N3- dipropylizoftalamid
318
Príklad Substituovaný amín (X)
974 N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-1,3-oxazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
975 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ i (5- -izobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino[propyl)— 5-metyl-N , N -dipropylizoftalamid
976 N1-((1S,2R)-3-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5 - -izobuty1-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}-propyl)5-metyl-N3, N3-dipropyli zo f talamid
977 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
978 Ni-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-1[(5-etyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl -N3, N3-dipropylizoftalamid
979 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3-etyl-l,2,4- -oxadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
980 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3-etyl-l,2,4-tradiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyiizoftalamid
981 N1- [(lS,2R)-3-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3- —izobutyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)- o o -5-metyl-N , N -dipropylizoftalamid
982 Ni-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3- j -izobuty1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)- 3 3 -5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid
983 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [ (2-etyi-2H-tetraazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxyprcpyl)-5-me- 1 tyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
319
Príklad Substituovaný amín (X)
984 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-izobutyl-2H-tetraazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid
985 N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
986 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izopropyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizofalamid
987 N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etinyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
988 Ni-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (6-izopropyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
989 Ni-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-(([6-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid
990 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
991 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)—3—({[4-(dimetylamino)-2-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
992 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (4-izopropyl-2-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
993 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(4-etyl-2-py- rimidinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
0
Príklad Substituovaný amín (X)
994 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-eryl-3-pyridazinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
995 N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -Ν',N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid
996 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (5 — -izopropy1-3-pyridazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
997 N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3- (1-propinyl)benzyl]amino}propyl) -N5, N3-dipropyl-3,5-pyridlndikarboxamid
998 N1-(S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6- -izopropy1-4-pyridazinyl)metylj amino}propyl)-5-mety 1-N3, N3-dipropylizoftalamid
999 NJ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndi karboxamid
1000 N1-((1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [(6-etyl-4-pyridazinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
1001 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid
1002 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(6-etyl-2-pyrazinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
321
Príklad Substituovaný amin (X)
1003 N3-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-i(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-py idíndikarboxamid
1004 Nx-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-izopropyl-2-pyrazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
1005 N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] -1-(3,4,5-trifluórbenzyl)propyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid
1006 N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluórbenzyl)-3-{ [3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1007 N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5,6-tetrafluórbenzyl)-3- -{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1008 N1-(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2,3,5, 6-tetrafluórbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1009 N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- -{[(ÍR,2S)-2-hydroxy-6-metoxy-2,3-dihydro-IH-inden—1-yl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid
1010 N1-((1SZ2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- -{[(ÍR,2 S)-2-hydroxy-6-metoxy-2,3-dihydro-lH-inden—1-yl]amino}propyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
1011 N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(lR,2S)-6- -etyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2- -hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
322
Príklad Substituovaný amín (X)
1012 N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [ (ÍR,2S)-6-etyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-1-yl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid
1013 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-1-(lH-indol-5-ylmetyl)-3-[(3~ -metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid
1014 Nľ-[(1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(1H-indol-5-ylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1015 N1- ( (IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- - (3-metylbenzyl) propyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1016 N1-(IS,2R)-2-hydroxy-3-[ ( 3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-metylbenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
1017 N1-(S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[3- - (trifluórmetyl)benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid
1018 N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- - [3-(trifluórmetyl)benzyl]propyl}-N3,N3-dipropyl- -1,3,5-benzéntrikarboxamid
1019 N1-((IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1020 N1-((IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- (2-pyridinylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
1021 N1-( (IS,2R)-1-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-2 -hydroxy-3- [ ( 3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-rnetyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid
323
Príklad Substituovaný amín (X)
1022 N1- {(lS,2R)-l-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-NJ, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
1023 N1-((1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluórmetoxy)benzyl]propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1024 N1-((1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- [3-(trifluórmetoxy)benzyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
1025 (1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1026 N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
1027 N1-((1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- o o -(4-metylbenzyl)propyl]-5-metyl-N , N -dipropylizoftalamid
1028 N1-((1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(4-metylbenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
1029 NX-(S,2R)-1-(4-fluór-3-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1030 Nx-{(1S,2R)-1-(4-fluór-3-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
324
Príklad Substituovaný amín (X)
1031 N1- {(1S,2R)-1-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid
1032 N1- {(1S, 2R)-1-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntri karboxamid
1033 N1- { (1S,2R)-2-hydroxy-1-(3-metoxybenzyl)-3-[ (3-me- 3 3 toxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid
1034 N1-] (1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-metoxybenzyl) -3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
1035 N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-metoxybenzyl) - 3-[ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1036 N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-metoxybenzyl)-3-((3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid
1037 N1-} (1S,2R) -1- (3-chlór-5-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ ( 3-metoxybenzyl) amino] propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1038 N1—{(1S,2R)-1-(3-chlór-5-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
1039 N1-{ (1S,2R)-1- (4-chlór-3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1040 N1-!(1S,2R)-1-(4-chlór-3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl~ -1,3,5-benzéntrikarboxamid
325
Príklad Substituovaný amin (X)
1041 N1-}(IS,2R)-1-(3,5-dichlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalaraid
1042 N1-{(lS,2R)-l-(3,5-dichlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3 , 5-benzéntrikarboxamid
1043 N3-{ (S, 2R)-1-[4-(dimetylamino)benzyl]-2-hydroxy-3- [(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1044 N1-](S,2R)-1-[4-(dimetylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
1045 N1-{(IS,2R)-1-(3-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxy-benzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid
1046 N1-](IS,2R)-1-(3-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1047 Ν'1- { (IS, 2R) -1- (3-f luórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl- i zoftalamid
1048 N1- {(IS,2R)-1-(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid
1049 N3-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-izopropylbenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1050 N1-((IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-izopropylbenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3, 5-benzéntrikarboxamid
326
Príklad Substituovaný amin (X)
1051 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)aminoJ-1- - [ ( 6-metoxy-2-pyridinyl)metyl]propyl}-5-metyl- -N3,N3-dipropylizoftalamid
1052 Nx- {(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(6-metoxy-2-pyridinyl)metyl]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
1053 N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- -[(5-metyl-2-pyridinyl)metyl]propyl]-5-metyl- -N3, N3-dipropylizoftalamid
1054 N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] -1- - [ ( 5-metyl-2-pyridinyl) metyl] propyl }-N3,N3-di-propyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
1055 N1-](1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[ ( 3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1056 N1-{(1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl- -1,3,5-benzéntrikarboxamid
1057 N1-}(1S,2R)-1-(3-fluór-4-metoxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1058 N1-](1S,2R)-1-(3-fluór-4-metoxybenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl- -1,3,5-benzéntrikarboxamid
1059 N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-metoxy-5-metylbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, ^-dipropylizoftalamid
327
Príklad Substituovaný amin (X)
1060 N1-!-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-metoxy-5-metylbenzyl)propyl ] -N3,NJ-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
1061 N1-(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1,3-tiazol-2-ylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1062 N1-((1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- -(1,3-tiazol-2-ylmetyl)propyl ] -N3, N3-dipropyl- -1,3,5-benzéntrikarboxamid
1063 NJ’-{ (lS,2R)-l-[ (5-chlór-2-tienyl) metyl ] -2-nydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid
1064 N1-] (1S, 2R)-1-[(5-chlór-2-tienyl) metyl]-2-hydroxy-3- [ ( 3-metoxybenzyl) amino] propyl) -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid
Príklady 1065-1155
Podlá všeobecného postupu zo schémy A a príkladov 4 až
6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 623 až 708 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných amínov (VIII) a amidotvorných činidiel(IX) sa získajú titulné zlúčeniny.
328
Príklad Substituovaný amin (X)
1065 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-4-hydroxy-3-(l-pyrolidinylkarbonyl)benzamid
1066 N-{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-mety1-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid
1067 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1068 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid
1069 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino] propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid
1070 N-{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid
1071 N-{ (1S, 2R)-1-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } — 2 — [(metylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid
1072 N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)cyklopropyl]amino]-2-hydroxypropyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1073 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid
1074 N- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [l-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2 -[ (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
329
Príklad Substituovaný amín (X)
1075 N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4—karboxamid
1076 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-([l-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1077 N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid
1078 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1079 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1080 N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1081 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid
1082 N-{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
1083 N-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino ]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1084 N-{ (IS,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)aminopropyl}-5-metyl-4-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
330
Príklad Substituovaný amín (X)
1085 N-{ (1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid
108 6 N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 4- [(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
1087 N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ ( 3-jódbenzyl)amino]-propyl}-5-mety1-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1088 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-4-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
1089 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid
1090 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4 -[ (etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
1091 N-{(S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino] propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1092 N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
1093 N-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid
1094 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propyl} — 4 — [(propylsulfonyl)amino]- -1,3-oxazol-2-karboxamid
331
Príklad Substituovaný amín (X)
1095 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-mety1-2-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1096 N-{(1 S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3 — -j ódbenzyl)amino]propyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-2-karboxamid
1097 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-pipera zinylkarbonyl)benzamid
1098 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-2-karboxamid
1099 N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1100 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid
1101 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid
1102 N-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-mety1-2-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid
332
PRÍKLAD Substituovaný amín (X)
1103 N4-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-2- [ (metylsulfonyl) amino] -1, 3-oxazol-4,5-dikarboxamid
1104 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl]-2-hydroxy-3~ -[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-2-Ĺ(metylsuifonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid
1105 N1-] (1S,2R)-1~(3,5—difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-metylizoftalamid
1106 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid
'1107 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-2- [ (etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1108 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
1109 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-metylizoftalamid
1110 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-4-metyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
im N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(etylsulfonyl) amino] -1, 3-oxazol-4-karboxamid
1112 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-metyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
1113 N1-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
333
PRÍKLAD Substituovaný amin (X)
-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N -etyl-4-hydroxyizoftalamid
1114 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -5- [ (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid
1115 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1116 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl]-5-[(metylsulfonyl)amino]-3-izoxazolkarboxamid
1117 N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid
1118 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- - [(3-jódbenzyl)amino]propyl]-5-[(metylsulfonyl)amino]-3-izoxazolkarboxamid
1119 N- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-jódbenzyl)amino]propyl]-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1120 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl·}-3-[(metylsulfonyl)amino]-5-izoxazolkarboxamid
1121 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl) amino] propyl }-N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid
1122 N-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(metylsulfonyl)amino]-5-izoxazolkarboxamid
1123 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1124 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- - [(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymetyl)-2-[ (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol~4-karboxamid
1125 N3- (cyklopropylmetyl) -N1-] (1S, 2R) -1- (3, 5-di-
334
13RJKLAD Substituovaný amin (X)
fluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl) arr.inol propyl}-4-hydroxyizoftalamid
1126 5-cyklopropyl-N-{(1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl) amino] propyl} -2- [ (metylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid
1127 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1128 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amiaojpropyl)-5-izopropyl-2-[(metylsulfonyl )amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1129 N3-(cyklopropylmetyl)-N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyizoftalamid
1130 N-[(1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1131 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5-metyl-2-[(propylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid
1132 N- [ (1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1133 N- [ (1S,2R) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1134 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-izobutylizoftalamid
1135 2~{[(cyklopropylmetyl)sulfonyl]amino)-N- -{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid
1136 N1-](1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3 - [(3-eeylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-izobuty l-bP-metyli zoftalamid
335
PRÍKLAD Substituovaný amin (X)
1137 N-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [ (izobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1138 N3-(cyklopropylmetyl)-N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -4-hydroxy-N3-metylizoftalamid
1139 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-2-[(izobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1140 N1-] (1S, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) -3- [ (3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-metyl-N3-propylizof talamid
1141 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(izobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1142 N1- { (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-metyl-N3-propylizof talamid
1143 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1144 N1-] (1S, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylizof talamid
1145 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-l,3-oxazol-4-karboxamid
1146 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylizof talamid
1147 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-2-{[(4-metylfenvl)snifonvilamino1-1.3-oxazol-4-karboxami d
όΊζ.
PRÍKLAD Substituovaný amín (X)
Π48 N- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -2- [ (fenylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1149 N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3- [ (3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid
1150 N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-2- [metyl (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1151 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-NJ, N3-dipropylizoftalamid
1152 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl]-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid
1153 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl) amino] propyl }-4-hydroxy-N3,N3-dipropylizoftalamid
1154 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid
1155 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-2- [ (metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid
Príklady 1156 až 1214
Podľa všeobecného postupu zo schémy A a príkladov 4 až
6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných amínov (VIII) a amidotvorných činidiel (IX) sa získajú titulné zlúčeniny.
337
PRÍKLAD Substituovaný amín (X) MH+
1156 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-3-metyl-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid 532,5
1157 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid Anál. nájdené: C=73,58; H=7,44; N=8,24,
1159 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl) amino] -5-metylbenzamid 546,3
1160 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid 500,3
1161 N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-l-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid 542,2
1162 N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl) metyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 573,3
1163 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]aminoJizoftalamid 713,0
1164 kyselina 3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová 576,1
1165 N1-} (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2~hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid 604,4
PRÍKLAD Substituovaný amin (X) MH +
1166 N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-2-(dipropylamino) izonikotinamid HRMS = 505,3176
1167 N1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (metylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid
1168 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3- - [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (etylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid
1169 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3- - [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(propylsulfonyl)amino]izoftalamid
1170 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3- -[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-propyl}-5- - [ (izopropylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid
1171 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (izobutylsulfonyl) amino] -N3,N3-dipropylizoftalamid
1172 N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(tien-2-ylsulfonyl)amino]izoftalamid
1173 Νλ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5-[(2-furylsulfonyl) amino] -N3,N3-dipropylizoftalamid
1174 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-tiazol-5-ylsulfonyl)amino]izoftalamid
1175 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid
117 6 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-
339
PRÍKLAD Substituovaný amín (X) MH+
-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- -[(1, 3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid
1177 N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}- -N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-tiazol-4-ylsulfonyl)amino]izoftalamid
1178 N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl·}-5-{[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino}-N3, N3-dipropyl izoftalamid
1179 N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- - [ (fenylsulfonyl) amino] -N3,N3-dipropylizoftalamíd
1180 5-{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N1-] (1S,2R) -1- (3,5-difluórbenzyl) -3- [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid
1181 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3- -[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5- ({[5- (trifluórmetyl)pyridin-2-yl]sulfonyl]amino) izoftalamid
1182 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl]amino} benzamid
1183 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3- ({[5-(trifluórmetyl)pyridin-2-yl]sulfonyl }amino)benzamid
1184 3-{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}- -N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}benzamid
1185 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzamid
1186 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-
340
PRÍKLAD Substituovaný amín (X) MH+
-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(metylsulfonyl)amino]benzamid
1187 N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(etylsulfonyl)amino]benzamid
1188 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propylsulfonyl)amino]benzamid
1189 N-{(1S,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izobutylsulfonyl)amino]benzamid
1190 N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izopropylsulfonyl)amino]benzamid
1191 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{ [ (1-etylpropyl) sulfonyl] amino}benzamid
1192 3-[ (cyklohexylsulfonyl) amino] -N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}benzamid
1193 N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{ [ (1-propylbutyl) sulfonyl] amino}benzamid
1194 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3- [ (tien-2-ylsulfonyl) amino]benzamid
341
PRÍKLAD Substituovaný amin (X) MH +
1195 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3- [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(2-furylsulfonyl)amino]benzamid
1196 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izoxazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid
1197 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izoxazol-3-ylsulfonyl)amino]benzamid
1198 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid
1199 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(tien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid
1200 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}—3—[(l,3— -tiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid
1201 N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1, 3-tiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid
1202 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1, 3-tiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid
1203 N1- [ (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- (izopentylamino) propyl] -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid
342
PRÍKLAD Substituovaný amin (X) ME +
1204 N1-[(IS, 2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl·)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluórmetyl)sulfonyl·]amino}izoftalamid
1205 N1- (IS, 2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5- [ (metylsulfonyl)amino] -N3, NJ-dipropylizoftalamid
1206 N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-5-[ (metylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid
1207 N1-(terc-butyl)-N3-{(IS, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -3- [ (3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}izoftalamid
1208 N1- (terc-butyl)-N3-{ (IS, 2R)-1-(3, 5-dif luórbenzyl) -3- [ (3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid
1209 5-brom-N1- (terc-butyl) -N3-{ (IS, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl ) amino] -2-hydroxypropyl} izoftalamid
1210 3-terc-butoxy-N-{(1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl )-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl Jbenzamid
1211 3-terc-butoxy-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid
1212 N- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{ [(trifluórmetyl)sulfonyl]aminojbenzamid
343
PRÍKLAD Substituovaný amín (X) MH +
1213 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluórmetoxy)benzamid
1214 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-metyl-5- (trifluórmetoxy)benzamid
Príklady 1 215 až 1 259
Podlá všeobecného postupu zo schémy Ά a príkladov 4 až
6, 321 až 327, 329 až 464, 466 až 527, 529 až 579, 597 až 619 a 633 až 708 a uskutočnením nepodstatných zmien a použitím vhodných aminov (VIII) a amidotvorných činidiel (IX) sa získajú titulné zlúčeniny.
Príklad Substituovaný amín (X) [M+H]+
1215 N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-metylfenyl)acetamid 581,4
1216 N1- { (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3—jódbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-metylizoftalamid 610, 4
1217 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino] propyl}-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-nitrofenyl)acetamid 642,4
1218 5-(aminosulfonyl)-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-metoxybenzamid 646, 5
344
Príklad Substituovaný amín (X) Γ[M+H]+ i
1219 N- { (1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- - [ (3-j ódbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid 650,5
1220 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- -[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid 621,4
1221 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}— 5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl) -N3, N3-dipropylizoftalarr.id 6 6+,4
1222 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-tiazol-2-yl)izoftalamid 651,4
1223 3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid 565,4
1224 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy- β -3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N - -propylizoftalamid 540,4
1225 3-[cyklohexyl(hydroxy)metyl]-N-(1S,2R)-1- - (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metylbenzamid 567, 4
1226 N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(4-metyl-1,3-oxazol-2-yl)-N3, N3-dipropylizoftalamid 647,5
1227 N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid 567
345
Príklad Substituovaný amín (X) [M+H]'
1228 N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 600
1229 N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid 563
1230 N1-](1S,R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid 581
1231 N1-[(1S,2R)-3-[(l-acetylpiperidin-4-yl)ami- no] -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 587
1232 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pent-l-inylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid 618
1233 N1-((1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid 620
1234 1-{3-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-L-prolinamid 593
1235 N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N3-izopropyl-5—metylizoftalamid 538
1236 Nx-{(1S,R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl )amino]-2-hyroxypropyl}-N3-etyl-N3, 5-dimetylizoftalamid 538
346
Príklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1237 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimetyl-N3-prop-2-inyli zoftalamid 548
1238 N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-izobutyl-5-metylizoftalamid 552
1239 N1-(sek-butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-metylizoftalamid 552
1240 N-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid 552
1241 N J·— { (1S, R)-1-(3, 5-difluórbenzyl )-3-( (3-etylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dietyl-5-metyli zoftalamid 552
1242 N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,5-dimetyl-N3-propylizoftalamid 552
1243 N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N3-izopropy1-N3,5-dimetylizoftalamid 552
1244 ir-butyl-N3-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1,5— dimetylizoftalamid 566
1245 N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl ) amino]-2-hydroxypropyl}-N'-i zcbutyl-N3,5-dimetylizoftalamid 566
1246 N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[:3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N'-etyl -5-metyl-Hb-propylizoftalamid 566 1
347
Príklad Substituovaný amín (X) [M+H]+
1247 N1-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-N3-etyl-N3—izopropyl-5-metylizoftalamid 566
1248 N1, N1-dialyl-N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3- [ ( 3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-metylizoftalamid 576
1249 3- (azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid 578
1250 N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid 580
1251 N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid 580
1252 N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl ) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-diizopropyl-5-metylizoftalamid 580
1253 Ni-butyl-N3-{ (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1-etyl-5-metylizoftalamid 580
1254 N1-(cyklopropylmetyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N1-propylizoftalamid 592
1255 1-{3-[({ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-( (3- -etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-D-prolínamid 593
1256 N1-cyklohexyl-N3 - { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid 592
348
Príklad Substituovaný amin (X) [M+H]+
1257 N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[ 1- (3-metylfenyl)cyklopropyl]amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid 592
1258 N3-[ (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino)propyl]-N5, N5-diizopropylpyridín-3,5-dikarboxamid 579
1259 N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluórmetyl) sulfonyl]amino}benzamid 586, 1
9
SCHÉMA Δ
H?N COOH \ /
CH (D
Ŕ·
CHRÁNIACA SKUPINA —HN COOH .
CH (H)
CHRÁNIACA
O
II SKUPINA HN ^CH
Ŕ4
X1 / % (Hl)
OH
CHRÁNIACA
SKUPINA HN ^CH x4 / (IV)
Ŕ4
4I ί CHRÁNIACA —H N
SKUPINA n,N iV (V)
50
SCHÉMA A - j pokračovanie
CHRÁNIACA SKUPINA „m c'
X7 (V)
Ä4 rc-nh2 (VI)
CHRÁNIACA SKUPINA —
OH
(VII)
(Vili)
I 351 ><· - - ·τ ; :
SCHÉMA (a - ' pokračovanie
(VIII)
J/-1 M“ M-4 M a.
(R -X)2OorR -X -X or (ix)
N OH
R =
(X)
52
SCHÉMA B
CHRÁNIACA SKUPINA >_HN C (111)
O
CHRÁNIACA SKUPINA —HN C
CH
Ŕ1 (XI) 'Λ
OH
CHRÁNIACA SKUPINA
(VII) : 353
Λ1 .* 1
SCHÉMA C ο
/\
CHRÁNIACA SKUPINA —ΗΝ C---ť \ Z 2/ CH R (V)
OH
CHRÁNIACA
SKUPINA —HN CH \Z h s/\ R R n3 (XII)
R3,
OH
CHRÁNIACA
SKUPINA~ ~HN\ /
CH nh2 (XIII) ŕ!
'ŕ
4.
CHRÁNIACA
SKUPINA —HN CH ^CH (Vil)
354
SCHÉMA D
OH chrániaca
SKUPINA \ /
CH (XII)
A1
OH
OH
OH . N
R ---NH
OH zN3 f?
(XIV) (XV) (XVI)
CH (X)
HO .355
SCHÉMA E
0 Nfr II R N -C
lA
N* Nft JU xr/0RN_a
R R Ή· -C c
1 II ti
0 0
(XXII)
NA
R
O w* np> ii R· R N -C
O
C—OH
O (IX -XXIII)
356
SCHÉMA F
(XXIV)
(XXV)
(XXVI)
(XXVII) ''
0RN (XXII) ·> »
V ... .3 '357
- /
SCHÉMA“G
0=0
(XXVIII) (XXIX) (XXX) (XXXI) (XXI) ! 3 58 > I
SCHÉMA H
(XXI)
(XXXII)
(XXXIII) (IX-XXIII)
t..
359
SCHÉMA I
OH
CHRÁNIACA SKUPINA—HN (Vil)
R1
OH
CHRÁNIACA SKUPINA —HN
Ŕ1 R z
\
I CHRÁNIAÍCA (XXXIV)
SKUPINA
OH
CHRÁNIACA
H,N ČH N
V ZZ V h 2/ \_í> R R
SKUPINA (XXXV) (R j2O or rm.-oh (IX)
OH
ČH
Z
CHRÁNIACA / N XZ v ä/\5
R RSKUPINA (XXXVI)
OH
N
R — NH
Z
CH
R (X)
360
N-a
SCHÉMA 'J
(XXI)
O-R (XXXVII)
(XXXVIII)
OH
c II o (IX-XXXIX) '361
SCHÉMA ýK
OR
N-a (XXI)
(XL) 'r
(IX-XLI)
362
SCHÉMA L
O—(ALKYL al-BENZYL) (XLII)
1 / ch2 OH
o2n Λ II 0 —(ALKYL al. BENZYL) (XLIII)
1 Φ OH / CH2
h2nx Ä Z” II 0 -(ALKYL al. BENZYL) (XLIV)
O
O—(ALKYL al. BENZYL) (XLV)
(XLVI)
363
SCHÉMA ‘.L - pokračovanie
o II
alkyl
(X)
364
SCHÉMA .'Μ
(XLVIII)
R24-317' alebo R^'leroaiyl
1 N-a (XLIX)
R^ Λ
(IX-L)
365 ·
B SCHÉMA
OR
I N-a
(Ll)
(IX- LH)
-c4
366 schéma'o
CrC4 alkyl——O
O—Cj-C4 alkyl (Llll) alkyl----O
(LIV)
(LV)
CrC4 alkyl---O
O—CrC4 alkyl (LVI) μ<· ,367 >
O—CrC4 alkyl (LVII) ib 07 O*·.í2
SCHÉMA
O - pokračovanie
(LVIII)
φ.
(LIX)
(IX - LX)
68
SCHÉMA O * pokračovanie
(LVI)
0—0^04 alkyl (LX1)
O C-|-C4 alkyl ¢(LXI1)
ChN /
(IX-LXIII) 'ô ¢2/02512
Ϊ369
PCT/USCi/21v Áí
J SCHÉMA <J?
O—CrC4 alkyl (LXIV)
O Cj“C4 alkyl (LXV)
OH /
O—alkyl (LXVI)
(IX - LXVII)
370
SCHÉMA alkyl-0—
(LXVII1)
(LXXI)
O
C-—OH II
O (IX - LXXIi) .< Cl / <- StH/2 01 a
371
SCHÉMA R
(LXXIII)
(LXXVI) (LXXVľ)
4/Q ίύ)2'Λ2
372
OH (IX - LXXVII) (IX-LXXVII j
373 . ·σ’?.
SCHÉMA S
OH
(VII)
OH
OH
(X, (X.
Rn = RN-heteroaiy!_j^N-aryl_xN.j ľ·'é- ->
í 374
SCHÉMA T
(XXXI)
(LXXVIII)
(IX - LXXIX)
375 bchema u
V
(LXXX) (LXXXI) (LXXXÍJ) (LXXXIII)
T nh2 (LXXXIV)
SCHÉMA >'.V
376
(LXXXVI) (LXXXV)
Het =Heteroaryl
(LXXXVI I)
V
(LXXXIX)
(LXXXVIII) >
SCHÉMA -w
377
(XCI)
Γ 5 -,
378 £- - SCHÉMA X . chrániaca, skupina
skupina
(XCII)
379
1' SCHÉMA ' Y 'chrániaca
H 0 skupina—n H
Ŕ4 chrániaca chrániaca
H skupinaOH
COOH (XCIII) (XCIV) chrániajca
(XCV)
380
Biologické príklady
Príklad A
Skúška inhibície enzýmu
Zlúčeniny podľa vynálezu sa analyzujú na inhibičnú aktivitu použitím analýzy MBP-C125. Táto skúška stanovuje relatívnu inhibíciu štiepenia modelového substrátu APP MBPC125SW β-sekretázou pomocou testovaných zlúčenín v porovnaní s neošetrenou kontrolou. Podrobný opis skúšobných parametrov sa môže nájsť napríklad v US patente č. 5,942,400. Skrátka substrátom je fúzovaný peptid tvorený proteínom viažucim maltózu (MBP) a karboxykoncovými 125 aminokyselinami s ΆΡΡSW, švédskej mutácie. Enzým β-sekretáza pochádza z tkaniva ľudského mozgu, ako sa opisuje v práci Sinha et. al, 1999, Náture 40: 537-540) alebo sa vyrába rekombináciou ako enzým s celou dĺžkou (aminokyseliny 1-501) a môže sa pripraviť, napríklad z 293 buniek exprimujúcich rekombinantnú cDNA, ako sa opisuje vo WOOO/47618.
Inhibičný enzým sa analyzuje napríklad imunoanalýzou produktov enzymatického štiepenia. Vzorová ELISA využíva anti-MBP zachytávajúcu protilátku, ktorá je uložená na vopred potiahnutých a blokovaných 96-jamkových vysoko viažucich platniach, potom nasleduje inkubácia so zriedeným supernatantom enzymatickej reakcie, inkubácia so špecifickou oznamujúcou protilátkou, napríklad s biotinylovanou antiSW192 oznamujúcou protilátkou a ďalej inkubácia so streptavidinom/alkalickou fosfatázou. Pri skúške má štiepenie intaktného MBP-C125SW fúzovaného proteínu za následok tvorbu skráteného amino-koncového fragmentu, odhalenie nového SW-192 protilátka-pozitívneho epitopu pri karboxy-konci. Detekcia sa uskutočňuje signálom fluorescenčného substrátu pri štiepení fosfatázou. ELISA deteguje iba štiepenie nasledujúceho Leu 596 pri substrátovom APP-SW 751 mutačnom mieste.
381
Špecifický postup skúšky:
Zlúčeniny sa zriedia v 1 : 1 zrieďovacích radoch pre šesťbodovú koncentračnú krivku (dve jamky na koncentráciu) v jednom riadku 96-jamkovej platne na testovanú zlúčeninu. Každá testovaná zlúčenina sa pripraví v DMSO na vytvorenie 10 mM zásobného roztoku. Zásobný roztok sa postupne zriedi v DMSO za vzniku konečnej koncentrácie zlúčeniny 200 μΜ pri vrchole β-bodovej zrieďovacej krivky. 10 μΐ z každého zriedenia sa pridá do každej z dvoch jamiek v riadku C príslušnej platne s dnom tvaru V, do ktorej sa vopred pridá 190 μΐ 52 mM NaOAc, 7,9% DMSO, pH 4,5. NaOAc zriedený zlúčeninou z platne sa odoberie na peletovanie zrážadla a 20 μΙ/jamku sa prenesie na príslušnú platňu s plochým dnom, ku ktorej sa pridá 30 μΐ ladovo chladnej zmesi enzýmu a substrátu (2,5 μΐ MBP-C125SW substrátu, 0,03 μΐ enzýmu a 24,5 μΐ ladovo chladného 0,09% TX100 na 30 μΐ). Výsledná reakčná zmes 200 μΜ zlúčeniny pri najvyššom bode krivky je v 5% DMSO, 20 mM NaAc, 0,06% TX100, pri pH 4,5.
Zahrievaním platní na 37 °C začne enzymatická reakcia. Po 90 minútach pri 37 °C sa pridá 200 μΐ/jamku chladného skúšobného riedidla na ukončenie reakcie a 20 μΙ/jamku sa prenesie na príslušnú anti-MBP protilátkou potiahnutú ELISA platňu na zachytávanie, obsahujúcu 80 μΙ/jamku skúšobného riedidla. Táto reakčná zmes sa inkubuje cez noc pri 4 °C a ELISA sa vyvinie nasledujúci deň po 2 hodinách inkubácie s anti-192SW protilátkou a potom so streptavidín-AP konjugátom a fluorescenčným substrátom. Signál sa sníma na fluorescenčnom platňovom čítacom zariadení.
Relatívna inhibičná účinnosť zlúčeniny sa stanoví výpočtom koncentrácie zlúčeniny, ktorá ukazuje 50% zníženie detegovaného signálu (IC50) v porovnaní so signálom enzymatickej reakcie v kontrolných jamkách bez pridanej
382 zlúčeniny. Pri tejto skúške zlúčeniny podľa vynálezu ukazujú IC50 menšiu ako 50 μΜ.
Príklad B
Skúška inhibície bez buniek využívajúca syntetický APP substrát
Syntetický APP substrát, ktorý sa môže štiepiť β-sekretázou a ktorý má N-koncový biotín a fluoreskuje pri kovalentnom naviazaní oregonskej zelenej na Cys zvyšok, sa použije na skúšku aktivity β-sekretázy v prítomnosti alebo v neprítomnosti inhibičnej zlúčeniny podľa vynálezu. Užitočné substráty zahŕňajú nasledujúce:
Biotín-SEVNL-DAEFR[oregonská zelenájKK [SEQ ID NO: 1]
Biotín-SEVKM-DAEFR[oregonská zelenájKK [SEQ ID NO: 2]
Biotin-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[oregonská zelenájKK [SEQ ID NO: 3]
Biotín-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEF[oregonská zelenájKK [SEQ ID NO : 4]
Biotín-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKA[oregonská zelenájKK [SEQ ID NO: 5].
Enzým (0,1 nM) a testované zlúčeniny (0,001-100 μΜ) sa inkubujú na vopred blokovaných, čiernych platniach s nízkou afinitou (384 jamiek) pri 37 °C 30 minút. Reakcia sa iniciuje pridaním 150 mM substrátu na konečný objem 30 μΐ na jamku. Konečné skúšobné podmienky sú: 0,001-100 μΜ inhibičnej zlúčeniny; 0,1 M acetátu sodného (pH 4,5); 150 nM substrátu; 0,1 nM rozpustnej β-sekretázy; 0,001% Tween 20 a 2% DMSO. Skúšobná zmes sa inkubuje 3 hodiny pri 37 °C a reakcia sa ukončí pridaním saturačnej koncentrácie immunologicky čistého streptávidínu. Po inkubácii so streptavidínom pri teplote miestnosti počas 15 minút sa meria fluorescenčná polarizácia, napríklad použitím a LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm).
383
Aktivita enzýmu β-sekretázy sa deteguje zmenami fluorescenčnej polarizácie, ktoré sa vyskytujú, keď substrát sa štiepi enzýmom. Inkubácia v prítomnosti alebo neprítomnosti inhibičnej zlúčeniny demonštruje špecifickú inhibíciu enzymatického štiepenia syntetického APP substrátu β-sekretázou. Pri tejto skúške zlúčeniny podľa vynálezu ukazujú IC50 menšiu ako 50 μΜ.
Príklad C
Inhibícia β-sekretázy: P26-P4'SW skúška
Syntetické substráty obsahujúce štiepne miesto APP pre β-sekretázu sa používajú pri skúške aktivity β-sekretázy použitím spôsobov opísaných napríklad v publikovanej PCT prihláške WOOO/47618. P26-P4'SW substrát je peptid so sekvenciou: (biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEQ ID NO: 6].
P26-P1 štandard má sekvenciu:
(biotin)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEQ ID NO: 7].
Skrátka s biotínom viazané syntetické substráty sa inkubujú pri koncentrácii od približne 0 do približne 200 μΜ v tejto skúške. Pri testovaní inhibičných zlúčenín je prednostná koncentrácia substrátu približne 1,0 μΜ. Testované zlúčeniny zriedené v DMSO sa pridajú k reakčnej zmesi s konečnou koncentráciou DMSO 5%. Kontroly taktiež obsahujú konečnú koncentráciu DMSO 5%. Koncentrácia enzýmu β-sekretázy v reakcii sa mení za vzniku produktových koncentrácií s lineárnym rozsahom skúšky ELISA, približne 125 až 2000 pM po zriedení.
Reakčná zmes obsahuje aj 20 mM acetátu sodného, pH 4,5, 0,06% Triton X100 a inkubuje sa pri 37 °C približne 1 až 3 hodiny. Vzorky sa potom zriedia v skúšobnom tlmivom roztoku (napríklad 145,4 nM chloridu sodného, 9,51 mM fosfátu
384 sodného, 7,7 mM azidu sodného, 0,05% Triton X405, 6 g/liter bovinného sérového albumínu, pH 7,4) na zastavenie reakcie, potom sa zriedia ďalej na imunoanalýzu produktov šulepenia.
Produkty štiepenia sa môžu skúmať pomocou ELISA.
Zriedené vzorky a štandardy sa inkubujú na skúšobných platniach pokrytých zachytávajúcou protilátkou, napríklad SW192, približne 24 hodín pri 4 °C. Po premytí v TTES tlmivorn roztoku (150 mM chloridu sodného, 25 mM Tris, 0,05% Tween 20, pH 7,5), sa vzorky inkubujú so strepavidín-AP podľa inštrukcií výrobcu. Po jednej hodine inkubácie pri neplote miestnosti sa vzorky premyjú v TTBS a inkubujú s roztokom fluorescenčného substrátu A (31,2 g/liter 2-amino-2-metyl-l-propanolu, 30 mg/liter, pH 9.5). Reakcia so streptavidinalkalickým fosfátom umožní detekciu pomocou fluorescencie. Zlúčeniny, ktoré sú účinnými inhibítormi aktivity β-sekretázy, demonštrujú znížené štiepenie substrátu v porovnaní s kontrolou.
Príklad D
Skúšky s použitím syntetických oligopeptidových substrátov Syntetické oligopeptidy sa pripravia tak, že sa vloží známe štiepne miesto pre β-sekretázu a poprípade detegovatelné označenie, ako je fluorescenčná alebo chromogénna zložka. Príklady takých peptidov a ich výroba a detekčné spôsoby sú opísané v US patente č.: 5,942,400, tu začlenenom pomocou odkazu. Produkty štiepenia sa môžu detegovať použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie alebo fluorescenčných alebo chromogénnych detekčných spôsobov vhodných pre detegované peptidy podľa spôsobov dobre známych v odbore.
Napríklad jeden taký peptid má sekvenciu SEVNL-DAEF [SEQ ID NO: 8] a štiepne miesto je medzi zvyškami 5 a 6. Ďalší prednostný substrát má sekvenciu ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL
385
DAEF [SEQ ID NO: 9] a štiepne miesto je medzi zvyškami 26 a 27.
Tieto syntetické APP substráty sa inkubujú v prítomnosti β-sekretázy za podmienok postačujúcich na vyvolanie β-sekretázou sprostredkovaného štiepenia substrátu. Porovnanie štiepenia v prítomnosti inhibičnej zlúčeniny s kontrolou poskytne meranie inhibičnej aktivity zlúčenín.
Príklad E
Inhibícia aktivity β-sekretázy - bunková skúška
Vzorová skúška pre analýzu inhibície aktivity β-sekretázy využíva ľudskú embryonálnu obličkovú bunkovú líniu HEKp293 (ATCC prírastkové číslo CRL-1573) transfekovanú APP751 obsahujúcim prirodzene sa vyskytujúcu dvojitú mutáciu Lys651Met52 až Asn651Leu652 (číslováné pre APP751), bežne nazývanú švédska mutácia a prejavovanú nadprodukciou A beta (Citrón et. al., 1992, Náture 360: 672-674), ako sa opisuje v USPN 5, 604, 102.
Bunky sa inkubujú v pritomnosti/nepritomnosti inhibičnej zlúčeniny (zriedenej v DMSO) pri požadovanej koncentrácii, všeobecne až do 10 gg/ml. Ku koncu doby spracovania sa upravené médium analyzuje na aktivitu β-sekretázy, napríklad analýzou štiepnych fragmentov. A beta sa môže analyzovať imunoanalýzou použitím špecifických detekčných protilátok. Enzymatická aktivita sa meria v prítomnosti a neprítomnosti inhibičnej zlúčeniny na demonštrovanie špecifickej inhibície β-sekretázou. sprostredkovaného štiepenia APP substrátu.
Príklad F
Inhibícia β-sekretázy vo zvieracích modeloch AD
Na kontrolu inhibície aktivity β-sekretázy sa môžu použiť rôzne zvieracie modely. Príklady zvieracích modelov
356 užitočných podlá vynálezu zahŕňajú, ale bez obmedzenia, myš, morča, psa a podobne. Použité zvieratá môžu byť divého typu, transgénne alebo „knockout modely. Okrem toho cicavčie modely môžu exprimovať mutácie v APP, ako je APP695-SW a podobne tu opísané. Príklady transgénnycn ne-ľudských cicavčích modelov sú opísané v US patentoch č. 5,604,102, 5,912,410 a 5,811,633.
PDAPP myši pripravené tak, ako sa opisuje v Games et. al., 1995, Náture 373: 523527 sú užitočné na analýzu in vivo supresie uvoľňovania A beta v prítomnosti predpokladanej inhibičnej zlúčeniny. Ako sa opisuje v USPN 6,191,166, štvormesačným PDAPP myšiam sa podáva zlúčenina formulovaná vo vehikule, ako je kukuričný olej. Myši sú dávkované zlúčeninou (1-30 mg/ml; výhodne 1-10 mg/ml). Po napríklad 3-10 hodinách sa zvieratá usmrtia a odstránené mozgy sa analyzujú.
Transgénnym zvieratám sa podáva množstvo inhibičnej zlúčeniny formulovanej v nosiči vhodnom na zvolený spôsob podávania. Kontrolné zvieratá sú neošetrené, ošetrené vehikulom alebo ošetrené neúčinnou zlúčeninou. Podávanie môže byť akútne, t.j. jedna dávka alebo viac dávok v jeden deň alebo môže byť chronické, t.j. dávkovanie sa opakuje v istom čase: denne. Začínajúc v čase 0 sa získa mozgové tkanivo alebo cerebrálna tekutina zo selektovaných zvierat a analyzuje na prítomnosť APP štiepnych peptidov, vrátane A beta, napríklad imunoanalýzou použitím špecifických protilátok na detekciu A beta. Na konci testovanej doby sa zvieratá usmrtia a mozgové tkanivo alebo cerebrálna tekutibna sa analyzuje na prítomnosť A beta a/alebo beta-amyloidných plakov. Tkanivo sa analyzuje aj na nekrózu.
Pri zvieratách, ktorým bola podávaná inhibičná zlúčenina podlá vynálezu sa predpokladá demonštrovanie zníženia A beta v mozgových tkanivách alebo cerebrálr.ych tekutinách a
387 zníženie beta-amyloidních plakov v mozgových tkanivách v porovnaní s neošetrenou kontrolou.
Príklad G
Inhibícia produkcie A beta u ľudských pacientov
Pacienti podozriví z Alzheimerovej choroby (AD) demonštrujú zvýšené množstvo A beta v mozgu. AD pacientom sa podáva množstvo inhibičnej zlúčeniny formulovanej v nosiči vhodnom na zvolený spôsob podávania. Podávanie sa opakuje denne v priebehu testovanej doby. Začínajúc v deň 0 sa uskutočňujú kognitívne a pamäťové testy, napríklad raz mesačne.
U pacientov, ktorým sa podávajú inhibičné zlúčeniny, sa predpokladá prejavovanie spomaľovania alebo stabilizácie progresie choroby, ako sa analyzuje zmenami jedného alebo viacerých z nasledujúcich parametrov choroby: A beta prítomný v CSF alebo plazme; mozgový alebo hipokampálny objem; A beta depozity v mozgu; amyloidné plaky v mozgu; skóre pre kognitívnu a pamäťovú funkciu v porovnaní s kontrolou, neošetrenými pacientmi.
Príklad H
Prevencia produkcie A beta u pacientov pri riziku AD
Pacienti s predispozíciou alebo s náchylnosťou na rozvoj AD sa zistia podľa familiálneho dedičného vzoru, napríklad prítomnosti švédskej mutácie a/alebo monitorovaním diagnostických parametrov. Pacientom identifikovaným ako pacienti s predispozíciou alebo pri nebezpečenstve rozvoja AD sa podáva množstvo inhibičnej zlúčeniny formulovanej v nosiči vhodnom na zvolený spôsob podávania. Podávanie sa opakuje denne v priebehu testovanej doby. Začínajúc v deň 0 sa uskutočňujú kognitívne a pamäťové testy, napríklad raz mesačne.
388
U pacientov, ktorým sa podávajú inhibičné zlúčeniny, sa predpokladá prejavovanie spomaľovania alebo stabilizácie progresie choroby, ako sa analyzuje zmenami jedného alebo viacerých z nasledujúcich parametrov choroby: A beta prítomný v CSF alebo plazme; mozgový alebo hipokampálny objem; A beta depozity v mozgu; amyloidné plaky v mozgu; skóre pre kognicivnu a pamäťovú funkciu v porovnaní s kontrolou, neošetrenými pacientmi.
I keď bol tento vynález opísaný s ohľadom na rôzne špecifické príklady a uskutočnenia, je samozrejmé, že vynález nie je týmto obmedzený a mal by byť chápaný len prostredníctvom interpretácie rozsahu priložených nárokov.

Claims (39)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný amín vzorca X (X) v ktorom
    R1 j e :
    I) Ci-Côalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, Ci-C7alkyl (poprípade substituovaný C1-C3alkylom a Ci-C3-alkoxy) , -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, C!-C3alkoxy, -NR1-aR1-b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl, a -OC=ONR1'aR1 b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    II) -CH2-S(O)0-2-(Ci-C6alkyl),
    III) -CH2-CH2-S (0)o-2- (Ci-Cgalkyl) ,
    IV) C2-Cgalkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1'aR1’b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl, (V) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1“3 a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
    390 (VI) - (CH2) nl-(R1’3171) kde n! je nula alebo jedna a kde Ri-aryi je fenyj_, 1-naftyl, 2-naftyl a indanyl, indenyl, dihydronaftalyl, tetralinyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi z nasledujúcich substituentov na arylovom kruhu:
    A) Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -NR1_aR1'b, kde R1“3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy,
    B) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1 b, kde R1'3 a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl,
    C) C2-Csalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy a -NR1-aR1_b, kde R1-3 a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl,
    D) -F, Cl, -Br alebo -I,
    F) C3-C6alkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
    G) -NRn_2Rn 3, kde RN’2 a RN~3 majú význam uvedený nižšie,
    H) -OH,
    I) -C=N,
    J) C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NR1'aR1’b, kde R1-3 a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl,
    K) -CO-(Ci-C4alkyl),
    L) -SO2-NR1~aR1_b, kde R1-3 a R1 13 majú význam uvedený vyššie,
    391
    M) ~CO-NR1-aR1-b, kde R1 3 a R1-b majú význam uvedený vyššie, alebo
    N) -S02-(Ci-C4alkyl), (VII) - (CH2) ni~ (R1_heteroaryl) r kde m má význam uvedený vyššie a kde Ri-heteroaryi zvoj_ený zo súboru zahŕňajúceho pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzotienyl, indolyl, indolinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, izoindolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, izotiazolyl, naftyridinyl, cinolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, izochromanyl, chromanyl, tetrahydroizochinolinyl, izoindolinyl, izobenzotetrahydrofuranyl, izobenzotetrahydrotienyl, izobenzotienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrotienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenotiazinyl, pteridinyl, benzotiazolyl, imidazopyridinyl, imidazotiazolyl, dihydrobenzizoxazinyl, benzizoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzizotiazinyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, kumarinyl, izokumarinyl, chromonyl, chromanonyl, pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroizochinolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroizokumarinyl, izoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, izochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, izoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, tiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N392
    -oxid, benzotiazolyl-N-oxid, benzimidazoly1-N-oxid, pyrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid, tiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzotiopyranyl-S-oxid, benzotiopyranyl-S,S-dioxid, kde skupina R1_heteroary1 je naviazaná k -(CH2)nlprostredníctvom ktoréhokoľvek kruhového atómu pôvodnej skupiny Ri-heteroaryi subs-|-p t uovane j vodíkom, takže nová väzba so skupinou R1_heteroary1 nahrádza atóm vodíka a jeho väzbu, pričom heteroaryl je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentml zvolenými zo súboru zahŕňaj úceho:
    1) Ci~C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NR1-aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
  2. 2) C2-Cealkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C1-C3alkoxy a -NR1-aR1-b, kde R1_a a R1'3 sú -H alebo Ci-Cg-alkyl,
  3. 3) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy a -NR1_aR1_b, kde R1_a a R1'13 sú -H alebo Ci-C6alkyl,
  4. 4) -F, Cl, -Br alebo -I,
    6) Ci-C6alkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
    7) -NRn~2Rn~3, kde Rn~2 a RN~3 majú význam uvedený nižšie,
    8) -OH,
    9) -C=N,
    393
    10) C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-Caalkoxy, -NR^R1''0, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl,
    11) -CO-(C1-C4alkyl),
    12) -SO2-NR1’aR1“b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    13) -CO-NR1-aR1-b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, alebo
    14) —SO2-(Cj-C4alkyl) s podmienkou, že keď η2 je nula, R1 -heteroaryl nj_e naviazaný na uhlíkovom reťazci pomocou dusíka, (VIII) (CH2)nl-(R1-heterocyklus) , kde nx má význam uvedený vyššie a R1'heterocyklus je zvolený zo súboru zahŕňajúceho: morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolinyl-S-oxid, tiomorfolinyl-S,S-dioxid, piperazinyl, homopiperazinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, homopiperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorfolinyl, homotiomorfolinyl-S,S-dioxid a oxazolidinonyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrolyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrimidinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydrotienyl-S-oxid, tetrahydrotienyl-S,S-dioxid, homotiomorfolinyl-S-oxid, kde skupina R 1-heterocyklus je naviazaná prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu pôvodnej skupiny R1-heterocykl,-s substituovanej vodíkom, takže nová väzba so skupinou pi-heterocykius nahrádza atóm vodíka a jeho väzbu, pričom heterocyklus je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
    1) Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
    Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3,
    394
    Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1'’3 a R1“13 majú význam uvedený vyššie,
    2) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NR1'aR1“b, kde R1-3 a R1:; sú -H alebo Cj-Ce-alkyl,
    3) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1-aR1 b, kde R1_a a R:’b sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
    4) -F, Cl, -Br alebo -I,
  5. 5) Ci-C6alkoxy,
  6. 6) C!-C6alkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
  7. 7) -NRn’2Rn~3, kde RN~2 a RN_3 majú význam uvedený nižšie,
  8. 8) -OH,
  9. 9) -C=N,
  10. 10) C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-Csalkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1 3 a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl,
  11. 11) -CO- (Ci-C4alkyl) ,
  12. 12) -SO2-NR1‘aR1 b, kde R1’3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
  13. 13) -CO-NR1_aR1_b, kde R1-3 a R>b majú význam uvedený vyššie,
  14. 14) -SO2-(Ci-C4alkyl) ,
  15. 15) =0, s podmienkou, že keď n3 je nula, nie je naviazaný na uhlíkovom reťazci pomocou dusíka;
    kde R je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    395
    D -Η,
    II) Ci-C6alkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alkoxy, -NR1_aR1_b, kde R1’3 a R1'b majú význam uvedený vyššie,
    III) - (CH2) ο-4-R2'1, kde R2’1 je R1_aryl alebo R^teroaryí, kde R1'aryl a Ri-heteroaryi ma j význam uvedený vyššie;
    IV) C2~Csalkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NR1’aR1-b, kde R1’3 a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl, -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci~C3alkoxy a -NR1_aR1_b, kde R1’3 a R1-b sú -H alebo Ci~C6alkyl,
    V) C2-Csalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1_aR1'b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-Cgalkyl, alebo
    VI) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -ON, -CF3, Ci~C3alkoxy a -NR1_aR1'b, kde R1’3 a R1_,b sú -H alebo Ci-C6alkyl, kde R3 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
    I) -H,
    II) Ci-Cgalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-Caalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -ON, -CF3, 0χ-03alkoxy a -NR1_aR1 b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    III) - (CH2) ο-4-R2'1, kde R2“1 je R1_aryl alebo Rl’heteroaryl^ kde R1'aryl a R1 het®roary1 majú význam uvedený vyššie;
    396
    IV) C2-Csalkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
    V) C2-Cgalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami alebo
    VI) - (CH2) o-4~C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho -F, -Cl, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C}-C3alkoxy a -NR1'aR1 b, kde R1_a a R1_b sú -H alebo Ci-C6alkyl, o Q a kde R a R dohromady s uhlíkom, na ktorom sú naviazané, tvoria karbocyklus s tromi, štyrmi, piatimi, šiestimi alebo siedmimi atómami uhlíka, poprípade kde jeden atóm uhlíka je nahradený heteroatómom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, — S02 — a -NRn 2-, kde RN~2 má význam uvedený nižšie;
    kde Rn je:
    ) Rn’1-Xn -, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho A) -C0-, B) -so2-, C) - (CR' R) i-6, kde R'a R sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú -H a Ci~C4alkyl, D) -CO-(CR'R) i-g-x“-1, kde XN_1 je zvolený zo
    súboru zahŕňajúceho -0-, -S- a -NR'- a kde R' a R majú význam uvedený vyššie, a
    E) jednoduchú väzbu;
    kde R14 1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    A) RN“aryl, kde R^3^1 je fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, tetralinyl, indanyl, dihydronaftyl alebo 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo-[a]cykloheptenyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi z nasledujúcich substituentov, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a znamenajú:
    1) Ci-Cgalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C3
    397 alkoxy a -NR1 aRx b, kde R1-a a R1 b majú význam uvedený vyššie,
    2)-OH,
    3)-N0
    4) -F, -Cl, -Br alebo -I,
    5) -CO-OH,
    6)-ON,
    7) - (CH2) o_4-CO-NRn_2Rn“3, kde RN_2 a RN’3 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
    a)-H,
    b) -Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným substitutentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
    i) -OH a ii) -NH2,
    c) Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným až tromi
    -F, -Cl, -Br alebo -I,
    d) C3-C7cykloalkyl,
    e) (Ci-C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
    f) (Ci-Csalkyl)-O-(Ci-C3alkyl),
    g) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
    h) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami,
    i) Ci-Cgalkylový reťazec s jednou dvojitou väzbou a jednou trojitou väzbou,
    j) R1-aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie, a
    k) R 1-heteroaryl z kde Ri-heteroaryi význam uvedený vyššie,
    8) - (CH2) 0-4-CO-(Ci-C12alkyl),
    9) - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alkenyl s jednou, dvoma alebo tromi dvojitými väzbami),
    10) - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alkinyl s jednou, dvoma alebo tromi trojitými väzbami),
    11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
    398
    12) - (CH2) o-4-CO-R1_aryl, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
    13) - (CH2) 0-4-CO-R1 heteroaryl, kde má význam uvedený vyššie,
    14) -(CH2)o-4-CO-R1-heterocyklus, kde Ri-^te£0CykiuS má výzr uvedený vyššie,
    15) - (CH2) q-4-CO-Rn 4, kde RN'4 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorfolinyl, homotiomorfolinyl-S-oxid, homotiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrolinyl a pyrolidinyl, kde každá skupina je poprípade substituovaná jednou, dvoma, tromi alebo štyrmi Ci-Csalkylovými skupinami,
  16. 16) - (CH2) o-4-CO-0-Rn~5, kde RN~5 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    a) Ci-Cgalkyl,
    b) - (CH2) o-2_ (R1_aryl) , kde R1_aryl má význam uvedený vyššie,
    c) C2-C6alkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby,
    d) C2-C6alkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby,
    e) Cs-Cvcykloalkyl a
    f) - (CH2)0-2- , kde Rl-heteroaryl má význam uvedený vyššie,
  17. 17) - (CH2) o-4-S02-NRn-2Rn“3, kde RN~2 a RN~3 majú význam uvedený vyššie,
  18. 18) - (CH2)o-4-SO-(Ci-C8alkyl) ,
  19. 19) -(CH2)0-4-SO2-(C1-C12alkyl) ,
  20. 20) - (CH2) o-4-S02- (C3-C7cykloalkyl) ,
  21. 21) - (CH2) 0-4-N (H alebo RN“5) -CO-O-RN“5, kde R14-' môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    399
  22. 22) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN~5)-CO-N (RN’5) 2, kde RN'5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
  23. 23) - (CH2) ο-4-N-CS-N (RN~5) 2, kde RN~5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
  24. 24) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN_5)-CO-RN'2, kde RN’5 a RN’2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
  25. 25) - (CH2) o-4~NRn 2Rn“3, kde RN'2 a RN'3 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
  26. 26) - (CH2) o_4~Rn'4, kde RN-4 má význam uvedený vyššie,
  27. 27) - (CH2) 0-4-O-CO- (Ci-Cgalkyl) ,
  28. 28) - (CH2) o-4~0-P (0) - (0RN_aryl_1) 2/ kde R14'“71’1 je -H alebo Ci~C4alkyl,
  29. 29) - (CH2) ο-4-O-CO-N (RN_5) 2, kde R14'5 má význam uvedený vyššie,
  30. 30) - (CH2) ο-4-O-CS-N (Rn_5) 2, kde R14-5 má význam uvedený vyššie,
  31. 31) - (CH2) 0-4-O-(RN_5) 2, kde R14 5 má význam uvedený vyššie,
  32. 32) - (CH2) 0-4-O- (Rn_5) 2-COOH, kde R14-5 má význam uvedený vyššie,
  33. 33) - (CH2) 0-4-S-(R15-5) 2, kde R14-5 má význam uvedený vyššie,
  34. 34) - (CH2) o_4-0-(Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi -F),
  35. 35) C3-C7cykloalkyl,
  36. 36) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH , -SH, -C^N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NRI-aR1_b, kde R1_a a R1 5 majú význam uvedený vyššie,
  37. 37) C2-Csalkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH , -SH, -C=N, -CF3, Ci-Csalkoxy a -NRL’aR1_b, kde R1 3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    4 0,0
  38. 38) - (CH2) ο-4-Ν (-Η alebo RN'5)-SO2-R:;’2, kde R::’5 a RN_2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
  39. 39) - (CH2) o-4-C3~C7cykloalkyl,
    B)-RN_hetercaryl, kde RN_heteroary1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho : pyridinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, benzotienyl, indolyl, indolinyl, pryidazinyl, pyrazinyl, izoindolyl, izochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, imidazolyl, izoxazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, tiazolyl, indolizinyl, indazolyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolopyridinyl, imidazopyridinyl, izotiazolyl, naftyridinyl, cinolinyl, karbazolyl, β-karbolinyl, izochromanyl, chromanyl, tetrahydroizochinolinyl, izoindolinyl, izobenzotetrahydrofuranyl, izobenzotetrahydrotienyl, izobenzotienyl, benzoxazolyl, pyridopyridinyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrotienyl, purinyl, benzodioxolyl, triazinyl, fenoxazinyl, fenotiazinyl, pteridinyl, benzotiazolyl, imidazopyridinyl, imidazotiazolyl, dihydrobenzizoxazinyl, benzizoxazinyl, benzoxazinyl, dihydrobenzizotiazinyl, benzopyranyl, benzotiopyranyl, kumarinyl, izokumarinyl, chromonyl, chromanonyl a pyridinyl-N-oxid, tetrahydrochinolinyl, dihydrochinolinyl, dihydrochinolinonyl, dihydroi zoc’ninolinonyl, dihydrokumarinyl, dihydroizokumarinyl, izoindolinonyl, benzodioxanyl, benzoxazolinonyl, pyrolyl-N-oxid, pyrimidinyl-N-oxid, pyridazinyl-N-oxid, pyrazinyl-N-oxid, chinolinyl-N-oxid, indolyl-N-oxid, indolinyl-N-oxid, izochinolyl-N-oxid, chinazolinyl-N-oxid, chinoxalinyl-N-oxid, ftalazinyl-N-oxid, imidazolyl-N-oxid, izoxazolyl-N-oxid, oxazolyl-N-oxid, tiazolyl-N-oxid, indolizinyl-N-oxid, indazolyl-N-oxid, benzotiazolyl-N-oxid, benzimidazolyl-N-oxid, pyrolyl-N-oxid, oxadiazolyl-N-oxid,
    401 tiadiazolyl-N-oxid, triazolyl-N-oxid, tetrazolyl-N-oxid, benzotiopyranyl-S-oxid, benzotiopyranyl-S, S-dioxid, kde skupina R N-heteroary1 je naviazaná prostredníctvom ktoréhokoľvek atómu pôvodnej skupiny RN-heteroary1 substituovanej vodíkom, takže nová väzba so skupinou RN-heteroaryi nabr^dza atóm vodíka a jeho väzbu, kde heteroaryl je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi alebo štyrmi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
    1) Ci-Cealkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci~C3alkoxy, -NR1'aR1-b, kde R1_a a R1-b majú význam uvedený vyššie,
    2)-OH,
    3)-NO
    4) -F, -Cl, -Br alebo -I,
    5) -CO-OH,
    6)-CsN,
    1} - (CH2) o-4-CO-NRn'2Rn'3, kde RN“2 a RN’3 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
    a)-H,
    b) -Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným substitutentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho:
    i) -OH a ii) -NH2,
    c) C!-C6alkyl poprípade substituovaný jedným až tromi
    -F, -Cl, -Br alebo -I,
    d) C3-C7cykloalkyl,
    e) (Ci~C2alkyl) - (C3-C7cykloalkyl) ,
    f) (Cx-Cgalkyl)-O-(Ci-C3alkyl) ,
    g) C2-Cgalkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami,
    4 02
    h) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami,
    i) Ci-Cgalkylový reťazec s jednou dvojitou väzbou a jednou trojitou väzbou,
    j) R1-3171, kde R1'“71 má význam uvedený vyššie a
    k) pú-neteroaryl, Rl-heteroaryl výzriam Uvedený Vyššie,
    8) - (CH2) 0-4-CO- (Ci-Cizalkyl) ,
    9) - (CH2) 0-4-CO-(C2-Ci2alkenyl s jednou, dvoma alebo tromi dvojitými väzbami),
    10) - (CH2) 0-4-CO- (C2-Ci2alkinyl s jednou, dvoma alebo tromi trojitými väzbami),
    11) - (CH2) 0-4-CO- (C3-C7cykloalkyl) ,
    12) - (CH2) o-4-CO-R1_aryl, kde R1“3^'1 má význam uvedený vyššie,
    13) - (CH2)o-4-CO-R1’heter°aryl, kde R^^teroaryl má význam uvedený vyššie,
    14) - (CH2) o-4-CO-R1“heter°CyUUS, kde R^heterocyklus má význam uvedený vyššie,
    15) - (CH2) o-4~CO-RN~4, kde RN~4 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, homomorfolinyl, homotiomorfolinyl, homotiomorfolinyl-S-oxid, homotiomorfolinyl-S,S-dioxid, pyrolinyl a pyrolidinyl, kde každá skupina je poprípade substituovaná jednou, dvoma, tromi alebo štyrmi Ci-Cgalkylovými skupinami,
    16) - (CH2) o-4~CO-0-Rn'5, kde RN~5 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    a) Ci-C6alkyl,
    b) - (CH2) 0-2“ ( Rl c'ryl) , kde R1“31771 má význam uvedený vyššie,
    c) C2-C6alkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby,
    403
    d) C2-C6alkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby,
    e) C3-C7cykloalkyl,
    f) kde Rl-^eteroaryl má význam uvedený vyššie,
    17) - (CH2) o-4-S02-NRn'2Rn'3, kde RN'2 a RN'3 majú význam uvedený vyššie,
    18) - (CH2) ο-4-SO-(Ci-C8alkyl),
    19) -(CH2)0_4-SO2-(Ci-Ci2alkyl) ,
    20) - (CH2) 0-4-SO2- (C3-C7cykloalkyl) ,
    21) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN_5) -CO-O-RN'5, kde RN'5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    22) - (CH2) ο-4-Ν (H alebo RN'5)-CO-N (RN~5) 2, kde RN'5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    23) - (CH2) ο-4-N-CS-N (Rn_s) 2r kde RN 5 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    24) - (CH2) o-4-N(-H alebo RN'5) -CO-RH'2, kde RN'5 a RN'2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    25) - (CH2) 0-4-NRn-2Rn'3, kde RN-2 a RN'3 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    26) - (CH2)o-4-Rn'4/ kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
    27) - (CH2) 0-4-O-CO-(Ci~C6alkyl),
    28) - (CH2)o-4-0-P(0) - (ORN’aryl'1)2, kde je -H alebo
    Ci~C4alkyl,
    29) - (CH2) ο-4-O-CO-N (Rn~5) 2, kde RN‘5 má význam uvedený vyššie,
    30) - (CH2) o-4“0-CS-N (Rn_5) 2/ kde RN'5 má význam uvedený vyššie,
    31) - (CH2) o-4~0- (Rn-5) 2, kde RN’5 má význam uvedený vyššie,
    32) - (CH2) 0-4-O-(RN~5) 2-COOH, kde RN'5 má význam uvedený vyššie,
    33) - (CH2) 0-4-S-(RN~5) kde RN'5 má význam uvedený vyššie,
    404
    34) - (CH2) ο-4-Ο-(Ci~Cealkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi -F),
    35) C3-C7cykloalkyl,
    36) C2-C5alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-C3alkoxy a -NR1'aR1_b, kde R1“3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    37) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný substituentom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, C!-C3alkoxy a, -NR1_aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    38) - (CH2) ο-4-Ν (-H alebo RN'5)-SO2-RN~2, kde RN~5 a RN~2 môžu byť rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    39) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl,
    C) RN_aryl-w-RN~aryl, kde RN~aryl má význam uvedený vyššie,
    D) RN-aryl_w_RN-heterOaryl/ RN-aryl a ^-heteroaryl má význam uvedený vyššie,
    E) RN-aryl_w_RN-l-heterocyklus, RN-heterocykluS má význam a ko Ri-heterocykius, ktorý má význam uvedený vyššie,
    F) R«-heteroaryl_w_RN-aryl/ RN-aryl Q RN-heteroaryl má význam uvedený vyššie,
    G) R N_heteroaryl_W —RN-heteroaryl, kde ^-heteroaryl má význam uvedený vyššie,
    H) RN-heteroaryl_ w_ RN-l-heterocyklus RN-l-heterocyklUS má yýznam ako R1 heter°cyklus, ktorý má význam uvedený vyššie, a kde RN-heteroaryl význam uvedený vyššie,
    I) RN-heterocykluS_w_RN-ary^ RN-heterocykluS má význam ako Rl-heterocyklus Q RN-aryl význam uvedený Vyššie,
    Ri heterocyklu3 f ktorý má význam uvedený vyššie, a kde ρ,Ν-ne.eroatyx ma význam uvedený vyššie, a
    405 pQ RN-heterocyklus_^_RN-l-heterocyklus ]^<jg má význam uvedený vyššie, pN-heterocyklus Q RN-heteroaryI kde W j e
    1) -(CH2)o-4,
    2)-0-,
    3) -S(O)0-2-,
    4) -N(Rn’5)-, kde Rn'5 má význam uvedený vyššie, alebo
    5)-CO-;
    II) -CO- (Ci-Cioalkyl) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
    A)-OH,
    B) Cx-Cgalkoxy,
    C) Ci-Cgtioalkoxy,
    D) -CO-O-Rn“8, kde Rn 8 je -H, Ci-Cgalkyl alebo fenyl,
    E) - CO-NRn’2Rn'3, kde RN_2 a RN'3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    F) - CO-Rn 4, kde RN_4 má význam uvedený vyššie,
    G) -SO2-(Ci-C8alkyl),
    H) -SO2-NRn’2Rn“3, kde RN~2 a RN'3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    I) -NH-CO-(Ci-C6alkyl) ,
    J) -NH-CO-O-Rn'8, kde RN 8 má význam uvedený vyššie,
    K) -NRn_2Rn_3, kde RN~2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    L) -RN'4, kde Rn~4 má význam uvedený vyššie,
    M) -O-CO-(Ci-Cgalkyl),
    N) -O-CO-NRn’8Rn'8, kde RN’8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    O) -O-(Ci-C5alkyl)-COOH,
    P) -O-(Ci-C6alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl,, -Br alebo -I),
    406
    Q) -NH-SO2-(Ci-Cgalkyl) a
    R) -F alebo -Cl, (III) -CO—(C]_ —Cga 1 ky 1) —O—(C^ —Cga 1 ky 1) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
    A) -OH,
    B) Ci-C6alkoxy,
    C) Ci-C6tioalkoxy,
    D) -CO-O-Rn’8, kde RN~8 je -H, Cx-Cgalkyl alebo -φ,
    E) —CO—NRn_2Rn~3 , kde RN'2 a RN_3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    F) —CO—RN_4, kde Rn“4 má význam uvedený vyššie,
    G) -SO2-(Cx-Cgalkyl),
    H) -S02-NRn~2Rn'3, kde RN_2 a RN'3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    I) -NH-CO- (Ci-Cgalkyl),
    J) —NH —CO—O—RN-8, kde RN~8 má význam uvedený vyššie,
    K) -NRn~2Rn~3, kde RN~2 a RN'3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    L) -Rn’4, kde Rn~4 má význam uvedený vyššie,
    M) -O-CO-(Ci-C6alkyl),
    N) —O—CO—NRn-8Rn_8 , kde Rn*8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    O) -O-(Ci-C5alkyl)-COOH,
    P) —O-(Ci_Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br alebo -I),
    Q) -NH-SO2-(Cx-Cgalkyl),
    R) -F, -Cl,
    IV) -CO-(Cx-Cgalkyl)-S-(Ci-C6alkyl) , kde alkyl je poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho:
    407
    A) -OH,
    B) Cj-Cgalkoxy,
    C) Ci-Cgtioalkoxy,
    D) -CO-O-Rn 8, kde RN'8 má význam uvedený vyššie,
    E) -C0-NRn'2Rn'3, kde Rn-2 a RN“3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    F) - CO-Rn~4, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
    G) -SO2-(Cx-Csalkyl),
    H) -SO2 —NRn’2Rn'3, kde Rw~2 a RN-3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    I) -NH-CO-(Ci-C5alkyl) ,
    J) -NH-CO-0-Rn’8, kde RN~8 má význam uvedený vyššie,
    K) -NRn_2Rn-3, kde RN 2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    L) -Rn_4, kde Rn’4 má význam uvedený vyššie,
    M) -O-CO-(Ci-C6alkyl) ,
    N) - O-CO-NRn_8Rn’8 , kde Rn 8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    O) -O- {Ci-C5alkyl) -COOH,
    P) -O-(Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br, -I),
    Q) -NH-SO2-(Ci-Cgalkyl),
    R) -F alebo -Cl,
    V) -CO-CH (- (CH2) o-2-0-RN’10) - (CH2) ^-RN-aryl/RN-heteroaryl) , kde rN-3^1 a RN-heteroaryi majd význam uvedený vyššie, kde RN'10 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
    A) -H,
    B) Ci-C6alkyl,
    C) C3-C7cykloalkyl,
    D) C2-C6alkenyl s jednou dvojitou väzbou,
    E) C2-C6alkinyl s jednou trojitou väzbou,
    F) R1 3171, kde R1_aryl má význam uvedený vyššie, a
    408
    G) RN-heteroaryl, Rde ^-heteroaryl má význam uvedený Vyššie, alebo
    VI) —CO—(C3—C8cy kloa1ky1), kde alkyl je poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substitutentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho :
    A) - (CH2) ο-4-ΟΗ,
    B) - (CH2) o_4-Ci-Csalkoxy,
    C) - (CH2) o-4-Ci-C6tioalkoxy,
    D) - (CH2) 0-4-CO-O-Rn’8, kde RN~8 je -H, Cy-Cgalkyl alebo fenyl,
    E) - (CH2) o-4_CO-NRn_2Rn_3, kde RN_2 a RN 3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    F) - (CH2) o-4_CO-Rn'4, kde RN~4 má význam uvedený vyššie,
    G) - (CH2)o-4-S02-(Ci-Cgalkyl) ,
    H) - (CH2) 0-4-SO2-NRn~2Rn'3, kde RN~2 a RN_3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    I) -(CH2)o_4-NH-CO-(C1-C6alkyl) ,
    J) -NH-CO-O-Rn~8, kde RN_8 má význam uvedený vyššie,
    K) - (CH2) 0-4-NRn’2Rn~3, kde RN’2 a RN~3 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    L) - (CH2) o-4_Rn~4, kde R14’4 má význam uvedený vyššie,
    M) -O-CO-(Ci-Cgalkyl),
    N) -0-C0-NRn-8Rn“8, kde RN_8 sú rovnaké alebo odlišné a majú význam uvedený vyššie,
    O) -O-(Ci-C5alkyl)-COOH,
    P) -O-(Ci~Cealkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br alebo -I),
    Q) -NH-SO2-(Ci-C6alkyl) a
    R) -F alebo -Cl, kde Rc je:
    I) C1-C10alkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
    409
    Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cg-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NR1-aR1_b, kde R1“3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -OC=ONR1_aR1*b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie, -S (=0) c_2fZ3, kde R1'3 má význam uvedený vyššie, -NR1_aC=ONR1-aR1_b, kde R1_a a R1'0 majú význam uvedený vyššie, -C=ONR1-aR1_b, kde R1'3 a R1'*3 majú význam uvedený vyššie, a -S (=0) 2NR1_aR1_b, kde R1'3 a R1-b majú význam uvedený vyššie,
    II) - (CH2) 0-3-(C3-C8) cykloalkyl, kde cykloalkyl môže byť poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Cx-Cgalkoxy, -O-fenyl, -CO-OH, -C0-0- (Ci~C4alkyl) , -NR1“3?/'*, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    III) - (CRc-xRc-y) 0-4-RC_aryl) , kde Rc_x a Rc_y sú
    -H,
    Ci-C4alkyl poprípade substituovaný jedným alebo dvoma
    -OH,
    Ci~C4alkoxy poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F,
    - (CH2) o-4~C3-C7cykloalkyl,
    C2-C6alkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby,
    C2-C6alkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby, fenyl, a kde Rc’x a Rc-y spolu s atómom uhlíka, na ktorom sú naviazané, tvoria karbocyklus s tromi, štyrmi, piatimi, šiestimi alebo siedmimi atómami uhlíka, poprípade, kde jeden atóm uhlíka je nahradený heteroatómom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, -S02-, -NRn'2- a Rc‘3ryl význam ako RN aryl;
    410
    IV) - (CRC_XRC_y) 0-4_RC_heterOaryl, kde ROheoeroaryl má význam ako RN-heteroaryi Vy3aj_e a rc-x a Rc_y majú význam uvedený vyššie,
    V) - (CRc_xRc~y) o-4-Rc_aryl-Rc'aryl, kde Rc~aryl, Rc'x a Rc~y majú význam uvedený vyššie,
    VI) - ( CRC~XRC_y) Q-4-RC-^yl-pC-heteroary! , kdg RC-aryl, R-he re roa ryl,
    Rc_x a Rc~y majú význam uvedený vyššie,
    VII) - (CRc'xRc_y) o-4-Rc_heteroaryl-RC_aryl, kde
    Rc‘x a Rc~y majú význam uvedený vyššie,
    VIII) - (CRC'XRC‘y) 0_4-RC-heteroaryl_RC-heteroarylz Rc~x a Rc y majú význam uvedený vyššie,
    IX) - (CRc_xRc_y) o_4-Rc_aryl—Rc~heterocyklus, kde majú význam uvedený vyššie a Rc~heterocykius význam ako
    RN~heterocyklus vyššie,
    X) — ( CRC_XRC_y ) o 4 — Rc-heteroaryl_RC-heterocyklus C-heterocyklus, RC-x a RC-y ma j d význam uvedený
    - (CRC_XRC_y) 0_4-Rc-heterocykluS_RC-arylz kde Rc~x a Rc_y majú význam uvedený vyššie,
    - (CRC’X-RC’y) 0_4 - RC-heterocyklus_RC-heteroaryl , kde Rc-heteroaryiRc-x a Rc-y majQ význam uvedený
    Rc kde R'
    Rc~sryl, Rc~x a Rc_y
    R'
    XI) RC-aryl
    XII) RC-heterocyklus kde RC-heteroaryl, vyššie,
    XIII) _ (CRc‘xRc-y) o_4-Rc’heterocyklus-Rc-heterocyklus, kde Rc-heterocykius Rc-x a Rc-y majú význam uvedený vyššie,
    XIV) - (CRC'XRC’y)o_4-RC’heterOCyklUS, kde RC-heterocyklus, RC-x a RC-y majú význam uvedený vyššie,
    XV) -(C(Rc_1) (Rc_2) ] í-3-CO-N- (Rc_3) 2, kde Rc_1 a Rc_2 sú rovnaké alebo odlišné a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho:
    A) -H,
    B) -Ci-Cgalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho
    Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci~C6-alkoxy, -O-fenyl, -NR1_aR1_b, kde R1'3 a R1’3 majú význam uvedený vyššie,
    411
    C) C2~C6alkenyl s jednou .alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, CL-C6alkoxy, -O-fenyl, -NR1‘'aR1_b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    D) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NR1_aR1 b, kde R1_a a R1-b majú význam uvedený vyššie,
    E) -(CH2)i_2-S(0)o.2-(Ci-C6alkyl) ,
    F) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci~C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C^N, -CF3, Ci-Cgalkoxy, -O-fenyl, -NR1_aR1-b, kde R1'3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    G) - (Ci-C4alkyl)-Rc'-aryl, kde R?'_aryl má význam uvedený vyššie pre R1-aryl,
    H) -(Ci-CíalkylJ-R0-^610^1, kde R^^teroaryl má význam uvedený vyššie,
    I) ~ (Ci-C4alkyl)-RC_heterOCyklUS, kde Rc-heteroC. klus má význam uvedený vyššie,
    J) _p>(>heteroary1z kde Rc heteroary1 má význam uvedený vyššie,
    K) _RC-heterocyklus, Rde Rc-heterocyklus má význam uvedený vyššie,
    M) - (CH2) i_4-Rc-4- (CH2) 0-4-RC'-aryl, kde Rc'4 je -0-, -Salebo -NRC'5-, kde Rc'5 je Ci-C6alkyl a kde Rc’'aryl má význam uvedený vyššie,
    N) - (CH2) í-4-R0’4- (CH2) 0-4-RC’heterOaryl, kde RC'4 a R-^teroaryl majú význam uvedený vyššie, a
    O) -Rc’’aryl, kde má význam uvedený vyššie,
    412 a kde Rc~3 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú:
    A) -H,
    B) -Ci-Cgalkyl poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3-alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3,
    Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NR1_aR1“b, kde R1_a a R1“0 majú význam uvedený vyššie,
    C) C2-C6alkenyl s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Cx-Cjalkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NR1_aR1-b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    D) C2-C6alkinyl s jednou alebo dvoma trojitými väzbami, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cealkoxy, -O-fenyl a -NR1 aR1'b, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    E) - (CH2) o-4-C3-C7cykloalkyl, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -Cs=N, -CF3, Ci-C6alkoxy, -O-fenyl a -NR1_aR1-b, kde R1_a a
    R1_b majú význam uvedený vyššie,
    F) -Rc ~aryl, kde Rc ~aryl má význam uvedený vyššie,
    C-) -ROheteroaryl, kdg RC-heteroaryl má význam uvedený vyššie,
    H) _RC-heterocyklus, Rde RC-heterocykluS má význam uvedený vyššie,
    I) - (Ci-C4alkyl)-Rc ~aryl, kde Rc ~aryl má význam uvedený vyššie,
    J) - (C!-C4alkyl)-Rc-beteroaryI, kde Rc~heteroaryl uvedený vyššie, má význam
    413
    K) - (Ci-C4alkyl)-Rc_heterocyklU3, kde Rc-^teroCykiuS má význam uvedený vyššie,
    XVI) -CH (Rc’aryl) 2, kde Rc'aryl je rovnaký alebo odlišný a má význam uvedený vyššie,
    XVII) -CH (RC-heterOaryl) 2, kde Rc-h^eroaryl je rovnaký alebo odlišný a má význam uvedený vyššie,
    XVIII) -CH (Rc_aryl) (Rc_heteroaryl) , kde Rc'aryl a Rc-heteroaryi majb význam uvedený vyššie,
    XIX) cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondezovaný k Rc'aryl alebo k Rc_heteroary1 aiebo k majú význam uvedený vyššie, kde jeden atóm uhlíka cyklopentylu, cyklohexylu, alebo cykloheptylu je poprípade nahradený NH, NRn 5, 0, S(=O)0_2, a kde cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl môže byť poprípade substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl, -F, -OH, -SH, -CsN, -CF3, Ci-Cgalkoxy, =0 a -NR1_aR1'b, kde R1 3 a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    XX) C2-Cioälkenyl obsahujúci jednu alebo dve dvojité väzby, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci~C3alkyl,
    -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Ci~C6alkoxy, -0-fenyl a -NR1_aR1_b, kde R1_a a R1-b majú význam uvedený vyššie,
    XXI) C2-Cioalkinyl obsahujúci jednu alebo dve trojité väzby, poprípade substituovaný jedným, dvoma alebo tromi substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho Ci-C3alkyl,
    -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -C=N, -CF3, Cj.-C6alkoxy, -0-fenyl a -NR1'aR1°, kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie,
    XXI) - (CH2) o-i-CHRc‘6-(CHZ) o-i-Rc'aryl, kde Rc_aryl má význam uvedený vyššie a Rc'6 je - (CH2) 0-6-OH,
    414
    XXII) - (CH2) o-i-CHR0-6-(CH2) o-i-Rc’heteroaryl, kde a
    Rc~6 má význam uvedený vyššie,
    XXIII) -CH (-Rc~aryl alebo Rc~heteroaryl)-C0-0 (C^C^lkyl) , kde RC-aryí a Rc-heteroaryi majg význam uvedený vyššie,
    XXIV) -CH (-CH2-OH) -CH (-OH) -fenyl-NO2,
    XXV) (Ci-C6alkyl) -O- (Ci-Cgalkyl) -OH,
    XXVII) -CH2-NH-CH2-CH (-O-CH2-CH3) 2,
    XXVIII) -H alebo
    XXIX) - (CH2) 0-6-C (=NR1_a) (NR1-aR1-b) , kde R1_a a R1_b majú význam uvedený vyššie, alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
    2. Substituovaný amin vzorca X podľa nároku 1, kde R1 je:
    - ÍC^-ÍR1^1) ,
    - (CH2)nl- (Rl-heteroaryl) , kde Rn je:
    RN_1—XN—, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    -CO- a
    -so2-, kde Rí;_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    -RN’aryl a -RN-heteroaryl, aJebo -CO-CH (- (CH2) 0-2-O-Rn~10) - (CH2) c-2-RN_aryl/RN heteroaryl) ;
    kde Rc je:
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc_xRc~y) 0-4-RC’aryl,
    - (CRc_xRc~y) 0_4-Rc~heteroaryl,
    - ( CRC_XRC_y) 0_4_RC-heterOcykluS alebo cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc_aryl alebo k Rc“neteroaryi alebo k nC-heterocyklus
    415
    3. Substituovaný amin vzorca X podlá nároku 2,
    kde R1 je: - (CH2) -(R1_aryl) alebo - (CH2) _ (Rl-heteroarylj . kde R2 je - •H; kde R3 je - H; kde Rn je:
    RN_1-XN-, kde XN je:
    -C0-, kde Rn_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    _RN-aryl _RN-heteroaryl kde Rc je:
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc'xRc’y) 0-4—Rc_aryl,
    - (CRc_xRc’y) 0-4-Rc’heteroaryl,
    - (CRC’XRC’y) 0_4_RC-heterocykluS alebo cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh pri kondenzovaný k Rc'aryl alebo k R c_heteroary1 alebo k RC-heterocyklus
    4. Substituovaný amin vzorca X podlá nároku 3, kde Rc je:
    - (CRc~xRc~y) o-4-Rc-aryl,
    - (CRc_xRc~y) 0-4-RC_heteroarylz cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc'aryl alebo k R c~heteroary1 alebo k RC-heterocykLus
    5. Substituovaný amin vzorca X podlá nároku 1, kde R1 je - (CH2) - (R1_aryl) , kde je fenyl.
    416
    6. Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 1, kde R1 je - (CH2) - (R1 31771) , kde Ri-aryi je feny]_ substituovaný dvoma -F. 7. Substituovaný amin vzorca X podlá nároku 6, kde
    substitúcia -F je 3,5-difluórbenzyl.
    8. Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 1, kde R2 je -H. 9. Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 1, kde R3
    je -H.
    10. Substituovaný amín vzorca X podlá nároku 1, kde RN je Rn'1-Xn-, kde XN je -CO-, kde RN_1 je RN_aryl, kde RrHary-L je fenyl substituovaný jedným -CO-NRn_2Rn’3, kde substitúcia na fenyle je 1,3-.
    11. Substituovaný amin vzorca X podlá nároku 10, kde RN~2 a Rn’3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    12. Substituovaný amin vzorca X podlá nároku 1, kde RN je Rn_1-Xn-, kde XN je -CO-, kde RN_1 je RN'aryl, kde RN“aryl je fenyl substituovaný jedným Cialkylom a jedným -CO-NRn_2Rn“3, kde substitúcia na fenyle je 1,3,5-.
    13. Substituovaný amin vzorca X podľa nároku 12, kde Rn~2 a RN'3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    14. Substituovaný amin vzorca X podľa nároku 1, kde RN je ΚΝ_1-ΧΝ-, kde XN je -CO-, kde RN_1 je RN-heterca^\ kde RN-heteroaryi je suk>s p g t uo va ný jedným — CO-NRn_2Rnj .
    417
    15. Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 14, kde Rn’2 a Rn'3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    16. Substituovaný amín vzorca X podľa náreku 1, kde Rc je:
    - (CRc'xRc“y)0-4-Rc'aryl, kde Rc'axyl je fenyl,
    - CRc'xRc‘y) o-4-Rc’heteroaryl, cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc'aryl alebo k Rc-heteroary1 alebo k pC-heterocyklus
    17. Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 16, kde Rc je:
    - (CRc’xRc_Y) 0-4-Rc aryl, kde Rc'aryl je fenyl'.
    18. Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 17, kde fenyl je substituovaný v polohe 3 alebo v polohách 3,5-.
    19 . Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 16, kde Rc je -(CH2)-Rc'heteroaryl- 20 . Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 16, kde Rc je - (ch2) -Rc“heterocy'clus • 21 . Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 16, kde
    Rc je cyklohexylový kruh prikondenzovaný k fenylovému kruhu.
    22. Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľná soľ je zvolená zo súboru zahŕňajúceho soli kyseliny octovéj, asparágovej, benzénsulfdnovej, benzoovej, hydrogenuhličitany, hydrogensirany, hydrogentartaráty, soli kyseliny maslovej,
    418 edetát vápenatý, soli kyseliny gáforsulfónovej, uhličitej, chlórbenzoovej, citrónovej, edetovej, 1,2-etándisulfónovej, estolovej, esylovej, etansulfónovej, mravčej, fumarovej, gluceptovej, glukónovej, glutámovej, glykolylarzanilovej, hexámovej, hexylrezorcinoovej, hydrabámovej , bromovodikovej, chlorovodíkovej, jodovodíkovej , hydroxynaftoovej, izetiónovej, mliečnej, laktobiónovej, maleínovej, jablčnej, malónovej, mandľovej, metánsulfónovej, metyldusičnej, metylsirovej , slížovej, mukónovej, naftalénsulfónovej, dusičnej, oxálovej, p-nitrometánsulfónovej, pamoovej, pantoténovej, fosforečnej, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalovej, polygalakturónovej, propiónovej, salicylovej, stearovej, jantárovej, sulfámovej, sulfanilovej, sulfónovej, sírovej, trieslovej a vínnej, teokláty a soli kyseliny toluénsulfónovej.
    23. Substituovaný amín vzorca X podľa nároku 1 zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(IS, 2R)-1-benzyl-3-(etylamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS, 2R)-1-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(izopropy1amino)propyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (IS, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3 - ( 4-toluidino)propyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(4-metoxyfenyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    419
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid, etyl-{[(3S)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino)(fenyl)acetát,
    N1-((1S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyetoxy)etyl] amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nľ-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmetyl) amino ] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-dietoxyetyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R) -1-benzyl-2-hydroxy-3- [ (2-pyridinylrn.etyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmetyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropy 1 izoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrolidinyl)etyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    420
    N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2 - fenyletyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl} -N3, N3~dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimetylbutyl)amino]-2-hydroo n xypropyl}-N , N -dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nľ-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-chlórfenyl)etyl]amino}—2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(2-pyridinyl)etyl]amino } propyl) -N3, N3-dipropyl i zo f talamid,
    N1-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmetyl)amino ] propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    421
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlór-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluórmetoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-({2-[4 —(aminosulfonyl)fenyl]etyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof’talamid,
    Ν3-{(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy) benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (IS, 2R) -l-benzyl-3- [ (2,4-dimetoxybenzyl) amino] -2-hytroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    422
    N1-] (IS, 2R) -l-benzyl-3- [([1,1' -bifenyl] -3-ylmetyl) aríiino-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-fenyletyl]amino }propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-fenyletyl]amino } propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-l-benzyl-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(trifluórmetylbenzyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-(1-naftyl)etyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-(1-naftyl)etyl]aminoJpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- (IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-hydroxy-1-metyletyl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropyli zo f talamid,
    N1-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [(ÍR)-2-hydroxy-1-metyletyl]amino[propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)—1-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl]423
    -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluórfenyl)etyl jamino}-2 -hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-brómfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-metoxyfenyl)etyl ] amino}propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S)-l-benzyl-3-{[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-([2-(4-metylfenyl)etyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[(ÍR)-l-benzyl-2-hydroxyetyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)etyl]amino Jpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-tienyl)etyl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    424
    N1- ( (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2-hydroxy-l-fenyletyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-Ν', N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-((13,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(lR)-2-hydroxy-l-fenyletyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-terc-butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyli zof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenyletyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ ( [ÍR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-ΙΗ-inden-l-yl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(1S)-2-(izobutylamino)-1-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino )-1,1-dimetyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)-1- [ (izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    425
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1R)—1—
    -[(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(etylamino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izobutylamino) propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(izobutylamino)-2-metyl-3-oxopropyl]aminoIpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[4-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{ [ (1S)-l-benzyl-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]-2-metyIpropyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropy 1 izoftalamid,
    N^’-S, 2R) -1- (3,5-difluórbenzyl) -3-{ [2- (dimetylamino) etyl] amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-{[(1S)-1-[(benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1- [ ( izobutylamino)karbonyl]-2-metylpropyl}amino)propyl ] -5426
    -metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ 'lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S ) — 1 —
    -[(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, NJ-dipropylizof talamid,
    N1-( (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(IS)-1-(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl] amino}propyl) -5-metyl-NJ, N3-dipropylizof talamid,
    N1-(1S , 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (2-fenyletyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(IS, 2R)-3-{ [(1S)— 2 —(benzylamino)-1-metyl-2-oxoetyl] arr.ino} -1- (3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-fenylpropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)—3—{[(IS)—2—(etylamino)-1-metyl-2-oxoetyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-(izobutylamino)2-oxo-l-fenyletyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino) propyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(IS, 2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino)propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    427
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3R,5S)-3,5-dimetoxycyklohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-di propylizoftalamid, dimetyl-(ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3- ({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino} -1,3-cyklohexándikarboxylát, kyselina (ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-((3 -[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}-l,3-cyklohexándikarboxylová,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-fenylpropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-3-[(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, N1-[(1S,2R)-3-(([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazi
    428 nylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-}(lS,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino]-1-benzyl-2-hvdroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl) benzyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-mety1-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3 - (trifluórmetoxy) benzyl] amino } propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-fluórbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-furyl) metyl] amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3,N3-dipropyli zof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-mety1-N3, N-dipropylizoftalamid,
    42 9
    N1-} (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino)propyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metoxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S, 2R) -3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1- [ (1S, 2R) -3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-f luór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N2-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-2,5-tioféndikarboxamid,
    N4- [(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N2,N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid,
    N4- [ (1S, 2R) -3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N6-dipropyl-4,6-pyrimidindikarboxamid,
    N-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-{[(ÍR)-1- [ (benzyloxy)metyl]-2-(izobútylamino)-2-oxoetyl]amino}-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(ÍR) -1-(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}-propyl)5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- [ (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- (pentylamino) propyl ] -N3,.N3-dipropyli zofzalamid,
    430 (7-( (1S) —3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]etyl}amino;-1-benzyl-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol—5-ylmetyl) amino] propyl}-N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    3-benzoyl-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-metoxyetyl)-N3-propylizoftalamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-etoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-2-naftamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(ÍR) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(ÍR)-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-dif luórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-{ [3-fluór-4-(trifluórmetyl)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (lS,2R)-l-benzyl-3-{ [3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftal amid,
    431
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[ 4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluórmetoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-pyrazinyl)metyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-bróm-4-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3dipropylizoftalamid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izobutoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-metyl-1, 3-tiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    432
    N1-!(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-rnetyl-N3-propylizof talamid,
    N2-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-furándikarboxamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-'nydroxy-3- { [3 -(trifluórmetyl) benzyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N3 - {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(1,2-difenyletyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{(7-metoxy-1,2,3, 4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, izomér A,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl- N3, N3-dipropylizoftalamid, izomér B,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimetylamino)benzamid,
    N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-2-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid,
    3-(aminosulfonyl)-N-{ (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-4-chlórbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlór-3-nitrobenzamid, metyl-3-[({(13,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát,
    433 terc-butyl-3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-meroxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát,
    N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antrancenylkarboxamid,
    N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluórmetyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluórmetoxy)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimetoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimetylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluórbenzamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlórbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-benzodioxol-5-karboxamid,
    3- (acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
    434
    4-(acetylamino)-N - { (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl) amino J propyl}benzamid,
    N1-( (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [ (3,5-dimety1-4-izoxazolyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-metyl-1-(3-metylfenyl)etyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(IS)— -1,2,3, 4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2,5-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(IS, 2R)-3-{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lS,2R)-2435
    -hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-met yl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(ÍR)-2,3-dihydro-1H-inden-l-ylamino] - 2-hydroxypropyl}-5-metyl-NJ, N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-N1-(1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[1-metyl-l-fenyletyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-)(1S,2R)-3-[(1-benzofuran-2-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-[(1S,2R)-3-{[(ÍR)-1-(3-brómfenyl)etyl]amino)-l-(3,5-difluórbenzyl-2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(butyryl)amino]-5-metylbenzamid,
    N1-]l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl)-4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-(l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl)-4 -metyl-N1, ^-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -4-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-anilino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-bróm-N1-[(1S, 2R)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl) amino]propyl}-4-metylpentánamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ód436 benzyl)amino]propyl}-3-metylpentánamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3,N3-dipropylizoftalamid-hydrochlorid,
    N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl) -N3,NJ-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    1- N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl )amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamidtrifluóracetát,
    5-(aminosulfonyl)-N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-pyrolidinylsulf onyl) izoftalamid,
    Nľ-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylamino)sulfonyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] {1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(dimetylamino)sulfonyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-mety1-3-(metylsulfonyl)propánamid,
    N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(metylsulfonyl)propánamid,
    2- amino-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metylsulfonyl)pentánamid,
    N1-](lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N4-fenylsukcinamid, (3R)-N4-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino Jpropyl}-2,2,3-1rimetylbutándiamid,
    437
    N - { (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butánamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5-fenylpentándiamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} - 3,3-dimetyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butánamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(izopentylsulfonyl)butánamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2,2-dimetyl-N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butánamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(metylanilino)sulfonyl]butánamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(metylanilino)sulfonyl]propánamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}acetamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(izopentylsulfonyl)propánamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid a
    438
    N - {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-]ódbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino; sulfonyl]prcpánamid, N1-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl }-5-etyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl;amino]propyl} -5-izobutyl-N3, N3-dipropylizofoalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-terc-butyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dimetyl-N5, N5-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, NJ-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3-propyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino]-5-metylbenzamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-1-propyl-1H-indol-6-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-} (1S,2R)-3 - [ (3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zofta lamíd,
    439
    N- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl·)amino]propyl}oktánamid,
    N3-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-([1-metyl-1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [(ÍR, 2S ) -2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(ÍR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-3-metylbenzamid,
    N1-[(1S,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(lH-izoindol-3-ylamino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S,5R)-2-i zopropyl-5-metylcyklohexyl]aminoIpropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1,N1-dialyl-5-chlór-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}izoftalamid,
    N1,N1-dialyl-5-chlór-N3-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}izoftalamid, N3—{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl)amino]propyl}-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    440
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [ (4,5—dimety1-2-furyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-NJ, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(cyklopropylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl ) amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3—{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-(1S,2R)—1—(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metyl-2-furyl) metyl] amino }propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid, ó-chlór-N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-Γ(1-metyl-1-fenyletyl) amino] propyl }-N3,N3-di - (2-propinyl) i zoftalamid,
    N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-i zo
    441 propenylbenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyl izoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, mety1-4-({[2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)—3—({3—[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)benzoát,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl ) amino] propyl }-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-izoxazolylmetyl) amino] propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl izoftalamid, (ÍR,2R)-N1- { (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propyl} -N2,N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl ] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    4- (butyrylamino)-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propylJbenzamid,
    N1-} (IS,2R)-3-[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy
    442 propyl] -N5, N3-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid-l-oxid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-5-etinyl-N3,N3-dipropylizoftalamid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-di propylizoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-metyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3- {[(2-etyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3R)-2-oxoazepanyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-furyl)metyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [1- (2-furyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    443
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-1,3-tiazol-5-y1)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (1S, 2R) -1- (3,5-difluórbe.nzyl) -3- [ (3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(2-oxo-l-pyrolidinyl)propyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -3-(butylsulfonyl)benzamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-etylhexyl)oxy]etyl}amino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxyfenyl)etyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,ľ-bifenyl]-2-ylmetyl)amino]444
    -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimetylamino)benzamid,
    N-{ (1 S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-1-naftamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2 —[({5-[(dimetylamino)metyl]-2-furyl}metyl)sulfanyl]etyl}amino)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-chlór-6-fluórbenzyl)sulfanyl]etyl}amino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmetyl)amino]-l-(3,5-di fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-nafty1amino) propyl ] 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol -5 -ylmetyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH—imidazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)metyl}amino}propyl)-5-metyl-N3 , N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(l-S,2R)-3-{[ (2-butyl-4-chlór-1H-imidazol-5-yl)metyl1 amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2 R)—3-{[( 6-chlórimidazo[2,1-b] [l,3]tiazol-5-yl)metyl]amino}-l(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    445
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxy-1-naftyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-oxo-4H-chromen-3-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(1,5-dimetyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl ) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[1S, 2R)-3-({[5-kyano-6-(metylsulfanyl)-2-pyridinyl]metylJamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, [5 —({ [2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-2-furyl]metylacetát,
    N1-[(1S,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmetyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, metyl-4-({[(2R, 3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-1-metyl-lH-pyrol-2-karboxylát,
    N1-[(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({[1-(fenylsulfonyl)-lH-pyrol-2-yl]metyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-pyrol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-{[(4-chlór-1-metyl-lH-pyrazol-3-yl)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    446
    N-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)- 3-( [ (3, 5-dimetyl-1- f enyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [ (lS,2R)-3-{ [ ( 5-chlór-3-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylJ-5-metyl-N3 , N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-3-{[(5-chlór-2-tienyl)metyl]amino} -1-(3,5-dif luórbenzyl) 2-hydroxyporopyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (3-fenoxy-2-tienyl) metyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-indol-2-yl) metyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)metyl]amino}-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-1-hydroxy-3-{ [(1-metyl-lH-indol-3-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-i ({1- [ (4-metyl fenyl) sulfonyl]-lH-indol-3-yl}metyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (lS,2R)-3-{ [ (2-butyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]amino}-!
    447
    - (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N‘-dipropylizoftalamid, metyl-3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)—3—({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-IH-indol-S-karboxylát,
    3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}amino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldietylfosfát,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}-5-(kyanometyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymetyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl] aminojpropyl) -5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-(8-chinolinyl)izoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'-metoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino)propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{ (IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino ]propyl}-N5, N5-dipropyl[1,11-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3—{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]
    448 propyl}-4'-[ (dimetylamino)sulfonyl] -N5, N°-dipropyl-l,1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4'-[ (dimetylamino)sulfonyl]-N5, N5-dipropyl-l,1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-(3-tienyl)izoftalamid,
    N-{(1R,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-(4-hydroxybutyl)-N3-{ (1S)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N1-propyli zoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-benzy1-3-{[3-(2,4-dimetylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-metylfenyl)propyl] amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5-izoindolinkarboxamid,
    N-{(1R,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-bróm-5-metylbenzamid,
    3-bróm-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid,
    N1-](lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino)propyl}-4-metyl-N3, N3-diprcpylizoftalamid,
    449
    N3-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-N1, N1-dipropylizoftalamid,
    N-( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}-3-(2-furyl)-5-metylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3',5,5'-trimetyl-1,1'-bifenyl-3-karboxamid, 3'-acetyl-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3'-metoxy-5-metyl[1,l’-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl[1,1’-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(2-tienyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-3-mety1-5-(3-tienyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-3-metyl-5-(3-tienyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-3-(3-tienyl)benzamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3, N5, N5-tetrapropylbenzén-l, 3,5-trikarboxamid, N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dip.ropylbenzén-l, 3, 5-trikarboxamid, etyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropylbenzén-l,3,5-trikarboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)]amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    450
    5-amino-N1- { (lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(trifluóracetyl)amino]izoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[ (metylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-N3, N3-dipropyl-5-[ (tien-2-ylsulfonyl)amino]izoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (tien-2-ylkarbonyl) amino] izoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metakryloylamino)-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(2,2-dimetylpropanoyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}-5-[(fenylsulfony)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metyltio)pentánamid, terc-butyl-(2R,3S)-3-({3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl)karbamát,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-mety1-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid,
    N-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-bróm-5-metylbenzamid,
    451
    N-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-metylbenzamid,
    N-{(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-l-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl) sulfonyl]amino}izoftalamid, kyselina 3-[({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino) karbonyl]benzoová,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inyl i zof talamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-(dipropylamino)izonikotinamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl )amino]propyl}-2-hydroxy-2- (4-metylfenyl)acetamid, Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-N3-metylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-nitrofenyl)acetamid,
    5-(aminosulfonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-metoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl]-2-[(metysulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4452
    -karboxamid,
    N1- { (1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ ( 3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-(3,5-dimetylizoxa zol-4-yl)-N3, N -dipropy1izoftalamid,
    N1-} (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ ( 3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5 - (1,3-tiazol-2-yl) izoftalamid,
    3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbnezyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    3-[cyklohexyl(hydroxy)metyl]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(4-metyl-1,3-oxazol-2-y1)-N3,N3-dipropyli zoftalamid
    N3—{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N1- ((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-izobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-i zopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl) benzyl] amino } propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizofralamid,
    453
    1 — {3—[ ({ (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-L-prolinamid,
    N1-(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-5-metylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-N3, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-(IS, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimetyl-N3-prop-2-inylizof talamid, N1-] (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izobutyl-5-metylizoftalamid,
    N1-(sek-butyl)-N3 - { (1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, N1-butyl-N3-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl ) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]—
    2- hydroxypropyl} -N3, N3-dietyl-5-metylizoftalamid,
    N1-(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimetyl-N3-propylizof talamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-N3, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-butyl-N3- f (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N1, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izobutyl-N3, 5-dimetylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R )-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-5-metyl-N3-propylizof talamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-N3-izopropyl-5-metylizoftalamid, N1,N1-dialyl-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid,
    3- (azepan-1-ylkarbonyl)-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid,
    454
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5 -metylbenzamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diizopropyl-5-metylizoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N1-etyl-5-metylizoftalamid,
    N1-(cyklopropylmetyl)-N3-{ (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N1-propyli zoftalamid,
    1-{3-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-D-prolinamid,
    N1-cyklohexyl-N3 - { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-((1-(3-metylfenyl)cyklopropyl]aminoJpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino) propyl] -N5, N5-diizopropylpyridin-3,5-dikarboxamid a
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    24. Substituovaný amin vzorca X podľa nároku 23 zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyl455 izoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl·)-3-[(2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino] propyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,·
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobú tylami no )-1-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[ (1S)-2-(i zobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]aminojpropyl)-N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2 -(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-NJ, N3-dipropyli zoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ (1S)-2 - (izo butylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]aminojpropyl)-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2 - (izobutylamino) -1,l-dimetyl-2-oxoetyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2 - (izobutylamino) -2-oxoetyl]aminojpropyl)-5-metyl-NJ, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propylJ amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1-[(i zobutylamino)karbonyl]propylJ amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3- (izobutylamino) -2-metyl-3-oxopropyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(1S)-l-benzyl-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl] amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[ (i zobutylamino)karbonyl]-2-metylpropylJ amino)propyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyri457 dinylmetyl)amino]propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{(1S)—1-[(benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3,N3-dipropylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S) -1-(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino)propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino) propyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R) - 3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, kyselina (lR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxy-butyl]amino)-l,3-cyklohexándikarboxylová,
    N1-[(1S,2R)-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    458
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl-izoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropy1)amino]propyl}-5-metyl-N3 ,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizofralamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-]1(S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl )benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-3 - [(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy
    459
    -1,2, 3, 4-tetrahydro-l-naftaIenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] - 5-met oxy-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3 - [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-f luór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ {(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino ] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3 — -tiazol-5-ylmetyl) amino]propyl}-N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindíkarboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}[1,ľ-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-metoxyetyl)-N3-propylizoftalamid,
    N1-] (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(ÍR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropy 1 i zof talamid,
    N1-[(ÍR)-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS, 2R)-l-benzyl-3-{[2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-((IS, 2R)-l-benzyl-3-{[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    4 60
    N1-((lS,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- ( (1S,2R) - l-benzyl-3 - { [4-chlór-3 - (trifluórmetyl '> benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- {(1S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-benzyl-3-{ [3-(difluórmetoxy)benzyl]amino } - 2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-bróm-4-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N5, N5-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-N3-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N3- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluórmetyl )benzyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-ir.etoxy-1,2, 3,4-tetrahdro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, izomér B,
    461
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-metyl-l-(3-metylfenyl)etyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2, 3,4-tetrahydro-lnaftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2,5-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-[{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-3-{ [(1R)-1-(3-brómfenyl)etyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    462
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[( 3-nydroxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zc ftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylizoftalamíd-hydrochlorid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    5-(aminosulfonyl)-N1-] (lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-pyrolidinylsulfonyl)izoftalamid,
    N1- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylamino)sulfonyl ] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(dimetylamino)sulfonyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-5-OXO-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-etyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-terc-butyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propyli zoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    463
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-diflurobenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- [(IS,2R)-3-[(3-aminobenzyl) amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-({1-metyl-l— [3 —(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]aminojpropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(ÍR)-2,3-dihydro-1H-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-Nx-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (1-metyl-l-fenyletyl) amino] propyl}-N3, N3-bis (2-metoxyetyl) izoftalamid,
    N3-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylcyklopentyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(4,5-dimetyl-2-furyl)metyl]amin)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N3—{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(1-fenyl
    464 cy klop ropy 1) amino ] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridíndikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropyli zoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropenylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (2-propoxyetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-1-yl)benzamid, metyl-4-({(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-((3-[dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)benzoát,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-izoxazolylmetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, (ÍR,2R)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropándikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl ] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3 , 5-pyridindi karboxamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (2-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-izopropylbenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyl465 izoftalamid,
    N3-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid-l-oxid, N1-](IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-metyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol—5-yl) metyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-etinyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-}(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]— 2-hydroxypropyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-d.ipropylizoftalamid,
    N3—((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-furyl)metyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-} (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-metyletyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (3-izobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    466
    N1-( (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-izobútyl-1, 3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropy1 izoftalamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 3- [(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[ ( [1,1'-bifenyl]-4-ylmetyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [ (2-fenyl-lH-imidazol5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3 ,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlór-1H-imidazol-5-y1)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[lS,2R)-3-({ [5-kyano-6-(metylsulfanyl)-2-pyridinyl ] metyl}amino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, [5-( { [(2R, 3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-([3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-2-furyl]metylacetát,
    N1-[(1S, 2R)-3-[(1-benzofuran-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, metyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxylát,
    N1-( (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1-metyl-lH-pyrol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    467
    N1-[(lS,2R)-3-{ [(5-chlór-2-tienyl)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl) 2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]amino[propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-3-{[(1-benzyl-lH-indol-3-y1)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-1H-indol-3y1)metyl]amino[propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]amino}-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, metyl-3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino[metyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(kyanometyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymetyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)«5 -J amino]propyl}-5-etinyl-N , N -dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'-metoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5~dikarboxamid-hydrochlorid,
    N3—((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)
    468 amino] pr opyl}-N5,N5-dip r opyl [1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'-[(dimetylamino)sulfonyl]-N5,N5-dipropyl-l,1’-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4'-[(dimetylamino)sulfonyl]-N5,N5-dipropyl-l,1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N - {(lR,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-3-metyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-] (lS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)— 3 —[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-metyl-N3-propy 1i zoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3,N5, N5-1 e t rapropylbenzén-1,3,5-t r i karboxamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylbenzén-l, 3, 5-t r i karboxamid, etyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} - N3, N3-dipropyl-5 - { [ (trifluórmetyl) sulfonyl]amino}izoftalamid,
    5-amino-N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid, N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)
    469 amino] propyl} - 5- [ (metylsulfonyl) amino] -N3, Kp-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (tien-2-ylsulfonyl) amino] izoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (tien-2-ylkarbonyl) amino] izoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5- (metakryloylamino) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metyltio)pentánamid,
    3-amino-N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-metylbutánamid,
    N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-etylhexánamid,
    N-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbezyl)amino[propyl}-3-[(izobutylsulfonyl)amino]propánamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-N3-(izobutylsulfonyl) 7β -alaninamid, 5-bróm-N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino] propyl-N3, N3-dipropylizoftalamid a
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-y1)metyl]amino[propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl)
    470 sulfonyl]amino}izoftalamid, kyselina 3 - [ ( { (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl; amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid, N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(l,3-tiazol-2-yl)izoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N3-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-i zobuty 1-1 , 2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N3-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl) benzyl ] amino }propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    1-{3- [ ({ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-ň471
    -prolinamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-5-metylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]—2-hydroxypropyl} -N3-etyl~N3, 5-dimetylizoftalamid,
    Νχ-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimetyl-N3-prop-2-inylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izobutyl-5-metylizoftalamid, N1-(sek-butyl)-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, N1-butyl-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dietyl-5-metylizof talamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimetyl-N3-propylizof talamid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl ) amino] -2-hydroxypropyl} -N1, 5-dimetylizoftalamid, Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izobutyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-5-metyl-N3-propylizof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-N3-izopropyl-5-metylizof talamid, N1,N1-dialyl-N3- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid,
    3-(azepan-1-ylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid, N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-me
    472 tylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)anincj-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-me tylbenzamid,
    N1-} (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diizopropyl-5-metylizoftalamid, N1-butyl-N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1-etyl-5-metylizoftalamid, N1- (cy klop ropy Imetyl) -N'’-{ (1S, 2 R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) - 3- [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N1-propylizoftalamid,
    N1-cyklohexyl-N3- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)— 3- [ (3 — -etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-metylf enyl ) cyklopropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid a
    N- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    25. Substituovaný amin vzorca X podlá nároku 1 zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    N- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-etylpentanoyl)-5-metylbenzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-etylbutanoyl)-5-metylbenzamid,
    473
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-(2-etylpentanoyl)-5-metylbenzamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid,
    N1—{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid,
    N- [ (1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl) benzyl ] amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3—(4— -pyridinyl) benzyl] amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-(1-propinyl)izoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)izoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- (2-propinyl) izoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)izoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    474
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-tienylmetyl)propyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- [(lS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tieo o nylmetyl)propyl]-5-metyl-N , N -dipropylizoftalamid,
    N1-](1S)-1-[(lR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-butinyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tieo o nylmetyl)propyl]-5-metyl-N , N -dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-tienylmetyl)propyl ] -5-metyl-NJ, N3-dipropylizof talamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxyl)benzyl]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydo o roxypropyl]-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-((3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    2,3,5-trideoxy-3-{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-5-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-l-tio-D-erytropentitol,
    N1- { (1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-[3-furylmetyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS)-l-{(ÍR)-1-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-metylbutyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] ] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    475
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furyhnetyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-metylbutyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-] (lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S)-l-{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-butinyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S)-l-{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-butinyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    5-(benzylamino)-2, 3,5-trideoxy~3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-l-tio-D-erytropentitol,
    Nx-{(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(2-metyoxybenzyl)amino]-1-(1-naf tylmetyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-metylbutyl} -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl)-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    476
    N1-] (1S ) —1—{ (ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-metylbutyl) -N3, NJ-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid, N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluórbenzyl)-2-nydroxypropyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl-1,3, 5-benzént rikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmetyl)propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl )-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-tienylmetyl)propyl ] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-] (1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4 -(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl } -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propy} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-tienylmetyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl )propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-butinyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]]—l—(3 — -tienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    477
    N1- { (1S,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S, 2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzén t r ikarboxamid,
    N1-! (1S, 2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-((3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-((1S)-1 —{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-metylbutyl) -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid, N1-{ (1S, 2R) -1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl· )benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    4 7 8
    N1-!(lS,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S, 2R)-2-hydroxy-1-[4-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-1-[4 -(hydroxymetyl )benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- { (1S, 2R)-2-hydroxy-1-[4-(hydroxymetyl)benzyl] — 3 — [(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl- { (1S, 2R)-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl] -2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-! (1S, 2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5~dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamíno)sulfonyl]-N-[(lS,2R)-2-hydroxy~3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]propánamid,
    479
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] -1-(1-naftylmetyl) propyl] -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(lS,2R)-l-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}propánamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}propánamid, N1(1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(3-furylmetyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}propánamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl (propánamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl) propánamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-l-(3-tienylmetyl)propyl] -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1- (3-tienylmetyl)propyl]propánamid,
    N1- [ (1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl) propyl ] -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl)-3-( [ (2R)-1-etylpyrolidinyl]karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl)-3-([(2S)-1-etylpyrolidinyl]karbonyl}-5-metylbenzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxy
    480 benzyl)amino]propyl}-3-[(l-etyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl] -5-metylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-3-[(1-ety1-4-metyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N1-((1S,2S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-2-{l-[(3-metoxybenzyl)amino]cyklopropyl}etyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-{1-[(3-etylbenzyl)amino] cyklopropyl} -2-hydroxyetyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid, (ÍR,2R,3R)-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ ( 3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2,3-cyklopropántrikarboxamid, (ÍR,2R,3R)-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl }-3-fenyl-N2,N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (1R,2R,3R)-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl}-3-metyl-N2, N2-dipropyl-
    -1,2-cyklopropándikarboxamid, (lR,2R,3S)-Nl-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} - 3-metyl-N2, N2-dipropyl-
    -1,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-Nl-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} -3-fenyl-N2, N2-dipropyl-
    -1,2-cyklopropándikarboxamid, (lR,2R,3S)-N1-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2,3-cyklopropántrikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoetyl)-N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid,
    481 (1R,2R,3R)-3-(2-amino-2-oxoetyl)-N1-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid, (lR,2R,3S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-metylcyklopropánkarboxamid, (ÍR,2R,3R)-N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-metylcyklopropánkarboxamid, (IS,2R,3R)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-fenylcyklopropánkarboxamid, (IS,2R,3S)-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-fenylcyklopropánkarboxamid, (IS, 2R,3R)-Nx-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-1,2-cyklopropándikarboxamid, (IS,2R,3S)-Nx-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-1,2-cyklopropándikarboxamid,
    N1— {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino]izoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino[izoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{metyl[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    482
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-[metyl[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5 - {propyl [ (trifluórmetyl) sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N'-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino] -N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-i zobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino[propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-[ (1S, 2R) -3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    483
    N1- [(1S,2R)-3—[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R )-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3-tiazol-2-yl)benzyl]amino]propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3-oxazol-2-yl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-(aminosulfonyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-(metylsulfonyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[3-(dietylamino)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl ) benzyl] amino[propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{ [3-(aminosulfonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    484
    N1-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)—3—({3—[ (dimetylamino)sulfonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperidinylsulfonyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [3-(metylsulfonyl) benzyl] amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [3-(izopropyl sulfonyl) benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-}(1S, 2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-((dimetylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    3-({ ((2R, 3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)fenylkarbamát,
    3-((((2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)fenyldimetylkarbamát,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-metyl-1 b u tinyl) benzyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    485
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [3-(5-izobutyl-1,3, 4-oxadiazol-2-yl.)metyl]amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(5-etyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[3-(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-izobutyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(3-etyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-izobutyl-l, 2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino]propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-izobutyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]aminoJpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-((1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3 - { [ (2-etyl-l, 3-oxazol-5-yl) metyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-1,3-oxazol-5yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    486
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ Ĺ(5-izobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{i(5-izobutyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-([(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino]-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N~, N3-dipropyli zoftalamid,
    Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3-etyl-l,2,4-oxadiazol- 5-y1)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3-etyl-l,2,4-tiadia zol-5-yl) metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobútyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino]propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-2H-tetraazol-5yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-2H-tetraazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-4-pyrimidinyl) metyl ] amino} - 2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    487
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izopropyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etinyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-izopropyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(1-[6-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-({[2-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-({[4-(dimetylamino)-2-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(4-izopropyl-2-pyrimidinyl) metyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(4-etyl-2-pyrimidinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-3-pyridazinyl) metyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3—((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-izopropyl-3pyridazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    4 8 8
    N3- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-í [3-(1-propinyl)benzyl]amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ( (IS,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [ (6-izopropyl-4-pyridazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N'-dipropyl i zof talamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyi)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(6-ety1-4-pyridazinyl ) metyl ] amino} - 2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3 ,N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(6-etyl-2-pyrazinyl) metyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3 — { (IS,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-izopropyl -2-pyrazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-l-(3,4,5-trifluórbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluórbenzyl)-3-{[3-(trifluórmetyl) benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5,6-tetrafluórbenzyl)-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-i489
    -(2,3,5, 6-tetrafluórbenzyl) propyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR,2S)-2-hydroxy-6-metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino Jpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1R,2S)-2-hydroxy-6-metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino Jpropyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- ( (1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(ÍR,2S)-6-etyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(1R,2S)-6-etyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmetyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmetyl) propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-metylbenzyl) propyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-metylbenzyl)propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[3- (trifluórmetyl) benzyl] propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3- (trifluórmetyl) benzyl] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzént rikarboxamid,
    N1- [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-1-(2-pyridinvlmetyl) propyl] -5-mety.L-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmetyl) propyl] -N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](lS,2R)-l-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-2-nydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, NJ-dipropy1izoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-l-[3-(trif luórmetoxy) benzyl ] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (IS, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluórmetoxy) benzyl] propyl} -N3, N3-dipropyl -1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](IS,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-((3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS, 2R) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(4-metylbenzyl) propyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(4-metylbenzyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- [ (IS,2R)-1-(4-fluór-3-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (IS,2R)-1-(4-fluór-3-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](lS,2R)-l-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxy
    491 benzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-hydroxy-1-(3-metoxybenzyl)-3-((3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-metoxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-metoxybenzyl)-3-((3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-met.yl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-metoxybenzyl)-3-((3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3-chlór-5-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3-chlór-5-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(4-chlór-3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-5 -metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-1-(4-chlór-3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-dichlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-dichlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-[4-(dimetylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-((lS,2R)-l-[4-(dimetylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(34 92
    -metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-] (1S, 2R)-1-(3-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid, N1- { (1S, 2R)-1-(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1- { (1S, 2R)-1-(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino ] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-l-( 4-izopropylbenzyl)-3-[ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l- (4-izopropylbenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-] (1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(6-metoxy-2-pyridinyl)metyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-3- [ ( 3-metoxybenzyl)amino]-1-[(6-metoxy-2-pyridinyl)metyl]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (1S, 2R)-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]-1-[(5-metyl-2 -pyridinyl)metyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(5-metyl-2-pyridinyl)metyl]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl }-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzén493 trikarboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1—{(1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-metoxy-5-metylbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-metoxy-5-metylbenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1,3-tiazol-2-ylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1,3-tiazol-2-ylmetyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-[(5-chlór-2-tienyl)metyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-[(5-chlór-2-tienyl)metyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4 494
    -karboxamid,
    N - { (1S,2 R)—1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino J -2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-((3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol—4-karboxamid,
    N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[l-(3-etylfenyl)cyklopropyl ]amino}-2-hydroxypropyl)-2-((metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-metylfenyl) -1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-( (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-4-karboxamid, N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-2-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-([1-(3-etylfenyl)cyklopropyl] amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-2-((metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    495
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl3-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-[ (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl]amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-4 - [ (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[ (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]
    -2-hydroxypropyl}-4-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-l,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-l,3-tiazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl )benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1, 3-tiazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]497
    -2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-mety1-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N4-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4,5-dikarboxamid,
    N- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-metylizoftalamid,
    N-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl)-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl) - 4-hydroxy-N3-metyli zof talamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-metyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol~4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-metyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    498
    Νχ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-2-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-3-izoxazolkarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} — 5 — [(metylsulfonyl)amino]-3-i zoxazolkarboxamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-3-[(metylsulfonyl)amino]-5-izoxazolkarboxamid,
    N1-] (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-dydroxy-3-[(3-j ódbenzyl )amino]propyl}-N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(metylsulfonyl)]amino]-5-izoxazolkarboxamid,
    N-(IS, 2R)-1-(3,5-dfluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3 —j ódbenzyl) amino]propyl}-5-(hydroxymetyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    499
    N3-(cyklopropylmetyl)-N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxyizoftalamid,
    5-cyklopropyl-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N - { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl) amino]propyl}-5-izopropyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmetyl)-N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyizoftalamid,
    N-[(1S,2R)-1-(3,-5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)-propyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(1S, 2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-1-(4-hydroxybenzyl)propyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-izobutylizoftalamid,
    2-{[(cyklopropylmetyl)sulfonyl]amino}-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]500
    -2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-izobutyl-N3-metyli zoftalamid,
    N - { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}—2 — [ (izobuty1sulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmetyl)-N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-metyli zoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-2- [ (izobuty1sulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-metyl-N3-propylizof talamid, N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[ (izobuty1sulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-4-hydroxy-N3-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino] -1,3, -oxazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylizoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylizof talamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}— 2 —{ [ (4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3oxazol-4-karboxamid,
    501
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} — 2 — [(fenylsulfonyl)amino]-1,5-oxazol-4-karboxamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- (1S, 2R)-1- (3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-met.oxybenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3, ^-dipropylizoftalamid, N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol- 4 -karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metyslfulonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (metylsulfonyl) amino] -N3, ^-dipropylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(etylsulfonyl) amino] -N3, ^-dipropylizoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-[(propylsulfonyl)amino] izoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypypropyl}-5-[(izcpropylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    502
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5 - [ (izobutylsulfonyl)amino]-NJ, R3-dipropyl i zoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5 - [ (tien-2-ylsulfonyl) amino]izoftalamid,
    Nx-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[ (2-furylsulfonyl)amino] -N3,NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-}1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (1,3-tiazol-5-ylsulfonyl)amino]izoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenyl)-3-{(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-NJ, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-NJ, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5 - [ (1, 3-tiazol-4-ylsulfonyl)amino]izoftalamid,
    N1—{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5- [ (fenylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5- { [(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etybenzyl)amino]
    503
    -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5 - ({ [ 5 - (trifluórmetyl) pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)izoftalamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(l-rnetyl-lH-imidazol-4-yl) sulfonyl]amino}benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-3-({ [5- (triflorometyl)pyridin-2-yl] sulfonyl}amino)benzamid,
    3-{i (5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N-{ (1S,2R)-1-(3,5- difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[ (fenylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(metylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(etylsulfonyl)amino]benzamid,
    N- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}— 3 —[(propylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[ (izobutylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izopropylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-etylpropyl)sulfonyl] amino}benzamid,
    3-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-N-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl ) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-propylbutyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N -{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]504
    -2-hydroxypropyl}-3-[(tien-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (13,2R)-l-(,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino j-2-hydroxypropyl}-3-[(2 — furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl]amino]-2-hydroxvpropyl}-3-[(izoxazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid, N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izoxazol-3-ylsulfonyl)amino]benzamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(tien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1~(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropyl-5-{ [(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-{3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-[(metylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino) propyl J - 5- [ (metylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(terc-butyl)-N3 - { (1S,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl)-3-((3505
    -etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}i zoftalamid,
    N1-(terc-butyl)-N3 - { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, 5-bróm-N1- (terc-butyl) -N3-{ (1S,2R) -1- (3,5-difluórbenzyl) - 3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}izoftalamid, 3-terc-butoxy-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid, 3-terc-butoxy-N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluórmetoxy)benzamid a
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-metyl-5-(trifluórmetoxy)benzamid.
    26. Chránená zlúčenina vzorca III
    O II CHRÁNIACA SKUPINA—^/C (III)
    Ŕ4 kde R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1;
    kde X1 je -Cl, -Br, -I, -O-tosylát, -O-mesylát alebo -O-nosylát ;
    kde chrániaca skupina je zvolená zo súboru zahŕňajúceho terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, formyl, trityl, acetyl, trichlóracetyl, dichlóracetyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, difluóracetyl, fluóracetyl,
    4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-metylbenzyloxykarbonyl, 4-etoxybenzyloxykarbonyl, 4-fluórbenzyloxykarbonyl,
    506
    4-chlórbenzyloxykarbonyl, 3-chlórbenzyloxykarbonyl, 2-chlórbenzyloxykarbonyl, 2,4-dichlórbenzyloxykarbonyl, 4-brómbenzyloxykarbonyl, 3-brómbenzyloxykarbony1, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl, 2-(4-xenyl·)izopropoxykarbonyl, 1,1-difenylet-l-yloxykarbonyl, 1,1-difenylprop-1-yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl, 2-(p-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-metylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-metylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-metylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)etoxykarbonyl, 2-(metylsulf onyl )etoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfino)etoxykarbonyl, fluorenylmetoxykarbonyl, 2-(trimetylsilyl)etoxykarbonyl, alyloxykarbonyl, 1-(trimetylsilylmetyl)prop-l-enyloxykarbonyl, 5-benzizoxalylmetoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, 2-etinyl—2-propoxykarbonyl, cyklopropylmetoxykarbonyl, 4-(decyloxyl)benzyloxykarbonyl, izobornyloxykarbonyl a 1-piperidyloxykarbonyl, 9-fluorenylmetylkarbonát, -CH-CH=CH2 a fenyl-C(=N-)-H.
    27. Chránená zlúčenina R1 je: -CH2- (R1_aryl) alebo -CH2- (R^^teroarylj . vzorca III podlá nároku 26, kde 28. Chránená zlúčenina vzorca III podlá nároku 27, kde Ri-aryi je fenyl. 29. Chránená zlúčenina vzorca III podľa nároku 28, kde
    fenyl je substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl,
    -Br alebo -I.
    30. Chránená zlúčenina vzorca III podlá nároku 29, kde
    507 fenyl je substituovaný jedným alebo dvoma -F.
    31. Chránená zlúčenina vzorca III podlá nároku 30, kde fenyl je substituovaný dvoma -F v polohe 3- a 5- za vzniku 3,5-difluórfenylu.
    32 . R2 a takt Chránená :iež R3 je zlúčenina -H. vzorca III podlá nároku 2 6, kde 33. Chránená zlúčenina vzorca III podľa nároku 2 6, kde chrániacou skupinou je terc- -butoxykarbonyl. 34 . Chránená zlúčenina vzorca III podľa nároku 2 6, kde
    chrániacou skupinou je benzyloxykarbonyl.
    35. Chránená zlúčenina vzorca III podľa nároku 2 6, kde X1 je -Cl alebo -Br. 36. Chránená zlúčenina vzorca III podľa nároku 26
    zvolená zo súboru zahŕňajúceho:
    terc-butyl-(1S)-3-bróm-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-oxopropylkarbamát, terc-butyl-(IS)-3-chlór-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-oxopropylkarbamát, benzyl-(IS)-3-bróm-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-oxopropylkarbamát a benzyl-(IS)-3-chlór-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-oxopropylkarbamát.
    37. Alkohol vzorca IV
    5 08
    CHRÁNIACA SKUPINA-~HN
    OH
    A ( IV) kde R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1; kde X1 a chrániaca skupina majú význam uvedený v nároku 26.
    38. Alkohol vzorca IV podľa nároku 37, kde R1 je: -CH2- (R1-aryl) alebo
    -CH2~(R1
    -heteroaryl
    39. Alkohol vzorca IV podľa nároku 38, kde Ri-aryí je fenyl.
    40. Alkohol vzorca IV podľa nároku 39, kde fenyl je substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br alebo -I.
    41. Alkohol vzorca IV podľa nároku 40, kde fenyl je substituovaný jedným alebo dvoma -F.
    42. Alkohol vzorca IV podľa nároku 41, kde fenyl je substituovaný dvoma -F v polohe 3- a 5- za vzniku 3,5-difluórfenylu.
    43. Alkohol vzorca IV podľa nároku 37, kde R2 aj R3 je
    -H.
    44. Alkohol vzorca IV podľa nároku 37, kde chrániacou skupinou je terc-butoxykarbonyl.
    509
    45. Alkohol vzorca IV podlá nároku 37, kde chrániacou skupinou je benzyloxykarbonyl.
    46. Alkohol vzorca IV podlá nároku 37, kde X1 je -Cl alebo -Br.
    47. Alkohol vzorca IV podlá nároku 37, zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
    terc-butyl-(1S,2S)-3-bróm-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2S)-3-chlór-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, benzyl-(1S,2S)-3-bróm-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát a benzyl-(1S,2S)-3-chlór-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát.
    48. Epoxid vzorca V
    CHRÁNIACA SKUPINA —HN (V) kde R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1;
    kde chrániaca skupina má význam uvedený v nároku 26 a kde R1 je:
    -CH2~fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F,
    - (CH2) nl-R1_heteroaryl z kde Ri-heteroaryi vý2nam uvedený v nároku 1, alebo
    510
    1-heterocyklus t
    v nároku 1.
    podľa nároku kde
    R1 je:
    podľa nároku kde ni
    51. Epoxid vzorca
    -(CH2)nl-(R1'heterocykius) .
    podľa nároku kde
    R1 je:
    52. Epoxid vzorca podľa nároku
    51, kde
    Π1 je 1.
    53. Epoxid vzorca podľa nároku kde fenyl je substituovaný v polohách 3 a 5 za vzniku
    3,5-difluórfe nylu.
    54. Epoxid vzorca V podľa nároku 48, kde R2 a taktiež R3 je -H.
    55. Epoxid vzorca V podľa nároku 48, kde chrániacou skupinou je terc-butoxykarbonyl.
    56. Epoxid vzorca V podľa nároku 48, kde chrániacou skupinou je benzyloxykarbonyl.
    57. Epoxid vzorca V podľa nároku 48, ktorý je zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
    terc-butyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2S)-oxiranyl]etylkarbamát a benzyl-(1S)-2-(3,5-difluórfenyl)-1- [(2S) -oxiranyl]etyľkarbamát.
    511
    58. Chránený alkohol vzorca VII
    OH
    CHRÁNIACA SKUPINA “HN (VII) kde R2, R3 a Rc majú význam uvedený v nároku 1, kde chrániaca skupina má význam uvedený v nároku 26a kde R1 je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F, -(CH2)nl-R1-heteroaryl, kde Rl-heteroaryl má význam uvedený v nároku 1, a
    -(CHzlnrR1·“1'1'1'15, kde Rl-heterocyklus má význam uvedený v nároku 1, a jeho chemicky prijatelné soli.
    59. Chránený alkohol vzorca VII podľa nároku 58, kde R1 je: ~ (CH2) ni-(R1_heteroarY1) . 60. Chránený alkohol vzorca VII podľa nároku 59, kde Π1 je 1. 61. Chránený alkohol vzorca VII podľa nároku 58, kde R1 je: - (CH2) nl~ ( Rl-heterocyklus ) • 62. Chránený alkohol vzorca VII podľa nároku 61, kde
    nx je 1.
    512
    63. Chránený alkohol vzorca VII podľa fenyl je substituovaný v polohách 3 a 5 za fluórfenylu.
    nároku
    64. Chránený alkohol vzorca VII podľa R2 a taktiež R3 je -H.
    nároku
    58, xde
    65. Chránený alkohol vzorca VII podľa nároku chrániacou skupinou je terc-butoxykarbonyl.
    66. Chránený alkohol vzorca VII podlá nároku chrániacou skupinou je benzyloxykarbonyl.
    67. Chránený alkohol vzorca VII podľa nároku
    58, kde
    58, kde Rc je:
    -H,
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc'xRc'y) o-4-RC'ary\ i rnC-XnC-y \ DC-heteroaryl (LK ŕ\ ) 0-4 ŕ'· t
    - (CRc-xRc'y) 0-4-Rc'heterocyklus alebo cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc'aryl alebo k r0-^^1031^1 alebo k RC-heterocyklus, RC-aryl alebo RC-heterOaryl alebo RC-heterccykluS majú význam uvedený v nároku 1.
    68. Chránený alkohol vzorca VII podľa nároku 67, kde
    Rc je:
    -Ci-Cgaikyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc_xRc'y) o-4-RC“dryl,
    - (CRc'xRc_y) 0-4-RC“heteroaryl,
    - (CRc'xRc'y) o-4~RC~heter°cyklus alebo
    513 cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc aryl alebo k Rc hetercary1 alebo k
    RC-heterocyklus, kde RC-aryl alebo RC-heteroar yl alefao RC-heterocyklUS majú význam uvedený v nároku 1.
    69. Chránený alkohol vzorca VII podľa nároku 68, kde Rc je:
    -Ci-C8alkyl,
    - (CRc_xRc'y) 0_4-RC_aryl,
    - (CRc_xRc y) 0-4-RC_heteroaryl, cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc_aryl alebo k Rc-heteroary1 alebo k RC-heterocyklus, kde RC-aryl alebo RC-heteroaryl alebo RC-heterocyklUS majú význam uvedený v nároku 1.
    70. Chránený alkohol vzorca VII podlá nároku 58 zvolený zo súboru zahŕňajúceho: terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(etylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl karbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(terc-butylamino)-2-hydroxypropyl karbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metylbenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metoxyfenyl)etyl]amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát, etyl-({(2R,3S)-3-[(terc-butoxyzarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-fenylbutyl}amino)(fenyl)acetát,
    514 terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[( 2-fenyletyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-< í(IS)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl)-2-fenyletyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(lS,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl karbamát, terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-(2, 3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(IS, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmetyl)amino)propylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-dietoxyetyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propylkarbamát, terc-butyl-(IS, 2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát , terc-butyl-(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrolidinyl )etyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]propylkarbamát,
    515 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino] -2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-i zopropoxypropyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimetylbutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)etyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl)etyl]amino}propylkarbamát,
    516 terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[ (2,3-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2-chlór-6-fenoxybenzyl) aminoj-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ 4- (trifluórmetyl) benzyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-3-{[4 - (aminosulfonyl)benzyl]amino}-l-benzy1-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metylbenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-trifluórmetoxy)benzyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(lS,2R)-l-benzyl-3-[([l,l'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát,
    517 terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl) benzyl]amino[propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metylbenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-fenyletyl]amino[propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenyletyl]amino[propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-(trifluórmetyl )benzyl]amino[propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-1- (1-naftyl) etyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-(1-naftyl)etyl]amino[propylkarbamát, ’í terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-2-hydroxy-1-metyletyl]amino[propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-metyletyl]amino[propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propylkarbamát,
    518 terc-butyl-(1S,2 R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluórfenyl)euyljamino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[(2-(4-brómfenyl)etyl ]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-metoxyfenyl)etyl]aminojpropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2, 4-dichlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,6-dimetoxyfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metylfenyl)etyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[(ÍR)-l-benzyl-2-hydroxyetyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimetylbutyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(4-morfolinyl) etyl]aminojpropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[1-hydroxypropyl)aminopropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propylkarbamát,
    519 terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(lS)-2-hydroxy-1-fenyletyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(2,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-fenyletyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-terc-butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenyletyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S)-2-hydroxy-2, 3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, metyl-7-{[(2R,3S)-3- [ (terc-butoxykarbonyl)amino]-4-(3,5-difluórfenyl)2-hydroxybutyl]amino}heptanoát, terc-butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino)l-metyl-2-oxoetyl]aminojpropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S) -2-(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino)-1,l-dimetyl-2-oxoetyl]amino Jpropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino)2-oxoetyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1-(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propylkarbamát,
    520 terc-butyl-(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(etylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izobutylamino) propylkarbamát, terc-butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(izobutylamino)2-metyl-3-oxopropyl]amino[propylkarbamát, terc-butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [ 4 -(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-3-{[(IS)-l-benzyl-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino-3-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)—1—[(izobutylamino)karbonyl]-3-metylbutyl[amino)propylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-3-{[(IS)—1—[(benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino[-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1-[(izobutylamino)karbonyl]-3-metylbutyl[amino)propylkarbamát, terc-butyl-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IS)-1- [(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propylkarbamát,
    521 terc-butyl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1S)-1-(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2 — fenyletyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-3-{[2-(benzylamino)-l-metyl-2-οχοetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-metyl-2-oxoetyl]amino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(1S)-2-(etylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(izobutylamino) -2-oxo-l-fenyletyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[(3R,5S)-3,5-dimetoxycyklohexyl]amino}2-hydroxypropylkarbamát, dimetyl-(ÍR,3S)-5-({(2R,3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino] -2-hydroxy-4-fenylbut.yl} amino) -1,3-cyklohexándikarboxylát, kyselina (ÍR,3S)-5-({(2R,3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-2-hydroxy-4-fenylbutyl}amino)-1,3-cyklohexándikarboxylová,
    522 terc-butyl-(1S,2 R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ í ÍR)-1-fenylpropyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-3-[([l,l'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S, 2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (l,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyrazinylmetyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3,5-difluórbenzyl)amino] -2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-1-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(7-metoxy523
    -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl] amino}propylkarbamát, terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxybenzyl)amino]propylkarbamát, terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-brómbenzyl)amino]-2-hydroxypropylkarbamát, terc-butyl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2furyl)metyl]amino}propylkarbamát a terc-butyl-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylkarbamát.
    71. Amin vzorca VIII
    OH (VIII) kde R2, R3 a Rc majú význam uvedený v nároku 1 a kde R1 je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F,
    - (CH2) ni-R1_heter°aryl, kde pý-^eroaryl má význam uvedený v nároku 1, alebo
    - (CH2) nl-R1_heter0CyklUS, kde Rl-heterocyklus má význam uvedený v nároku 1, a jeho chemicky prijateľné soli.
    72. Amin vzorca VIII podľa nároku 71, kde R1 je:
    524
    7 3. Amín vzorca VIII podľa nároku 72, kde O1 ί e 1 . 7 4. Amín vzorca VIII podľa nároku 71, kde R1 je: -(CH2)nr Rl-heterocyklus ) 75. Amín vzorca VIII podľa nároku 74, kde Hl je 1 . 76. Amín vzorca VIII podľa nároku 71, kde fenyl je
    substituovaný v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluórfenylu.
    77. Amín vzorca VIII podľa nároku 71, kde R2 a taktiež R3 je -H.
    78. Amín vzorca VIII podľa nároku 71, kde Rc je:
    -H,
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc’xRc_y) o-4-RC’aryl,
    -(CRc-xRc-y)o_4-Rc-heteroaryl,
    - (CRC'XRC-y) 0_4_RC-heterocykluS alebo cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc~aryl pOheterocyklus, Rde RC-aryl a]_ebo majú význam uvedený v nároku alebo k R c-hG^roĎryi alebo k RC-heteroaryl aj_gbQ RC-heterocyklus
    1.
    79. Amín vzorca VIII podľa nároku 78, kde Rc je:
    -Ci-C8alkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc_xRc'y)o_4-Rc_aryl, _ (QR c_xRc~y) __RC-heteroaryl
    - (CRc-xRc’y)0-4-RC“heterocyklus alebo
    525 cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc‘aryL alebo k alebo k j^C-het erocyklus kde RC~aryl alebo R^-heteroaryl alebo RC-heterocykluS majú význam uvedený v nároku 1.
    80. Amín vzorca VIII podľa nároku 79, kde Rc je:
    -Ci-Csalkyl,
    - ÍCRc_xRc_y;· 0-4-Rc_aryl,
    - (CRc’xRc-y)0-4-Rc‘heteroaryl alebo cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc'dryl alebo k Rc_heterOary1 alebo k RC-heterocyklus, RC-aryl alebo RC-heteroaryl alebo RC-heterocyklus majú význam uvedený výše.
    81. Amín vzorca VIII podľa nároku 71 zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl) amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(etylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(izopropylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-metylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-metoxyfenyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, etyl-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-fenyletyl)amino]-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy~4-fenylbutyl]amino}-1- (4-nitrofenyl)-1,3-propándiol,
    526 (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanoi, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-chlórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-buranol, (2R,33)-3-amino-l-{[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l- (2, 3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S) -3-amino-4-fenyl-l- [ (tetrahydro-2-furanylrneryl) amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,2-dietoxyetyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,33)-3-amino-l-(butylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(2-pyridinylmetyl)amino]-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-l-[ (2-aminobenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(3-pyridinylmetyl) amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(1-pyrolidinyl) etyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l- [ (3-butoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-izopropoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(izopentylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(3-fenylpropyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-metoxyetyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,33)-3-amino-l-[(2-fenoxyetyl)amino]-4-fenyl-2~butanol, (2R,3S)-3-aminc-4-fenyl-1- [ (2-propoxyetyl)amino]-2-butanol,
    527 (2R,3S)-3-amino-l-[(3,3-dimetylbutyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(4-fenylbutyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-j ódbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-nitrobenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-chlórfenyl)etyl]amino}-4-fény1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(2-pyridinyl)etyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(4-pyridinylmetyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(1-metyl-2-pyrolidinyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[ (2,3-dimetylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-I[2-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-chlór-6-fenoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S >-3-amino-4-fenyl-l-{[4-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,3-dichlórbenzyl) amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4~fenyl-l-{[4-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}-2-butanol,
    4-({[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4fenylbutyl]amino}metyl)benzénsulfonamid,
    528 (2R,3S)-3-amino-l-[(4-metoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-metylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)aminc]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dimetoxybenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3, 4-dichlórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-l-[(2-fluórbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[3—(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2-metylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[(ÍR)-1-fénylety1]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[(1S)-1-fenyletyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-1-{[2-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-1-(1-naftyl)etyl]amino}-4-fenyl-2~butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[(ÍR)-1-(1-naftyl)etyl]amino}-4-fenyl529
    -2-butanol,
    4-(í[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}metyl)-2-metoxyfenol,
    4- ({ [(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}metyl)-1,2-benzéndiol, (2R,3S)-3-amino-l-[ (3-metoxypropyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{ [(ÍR)-2-hydroxy-1-metyletyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-metyletyl]amino} - 4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-4-fenyl-l-(2-propinylamino)-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[2 - (2 — fluórfenyl)etyl]amino}-4-fény1-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(3-fluórfenyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[2 - (4-fluórfenyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[2-(4-brómfenyl)etyl]amino}-4-fény1-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[2-(3-metoxyfenyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[2- (2,4-dichlórfenyl)etyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S) - 3-amino-l - { [2 - (3-chlórfenyl) etyl] amino } - 4-fer.yl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2 - (2,5-dimetoxyfenyl)etyl] amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S) - 3-amino-l - { [2 - (4-metylfenyl) etyl ] amino } -4-fény1-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{[(ÍR)-l-benzyl-2-hydroxyetyl]amino}-4-fenyl-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-{ [3 - (4-morfolinyl)propyl]amino}-4-fenyl530
    -2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-(izobutylamino)-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-{[2-(4-morfolinyl)etyl]amino}-4-fenyl-2 -butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(2-hydroxybutyl)amino]-2-butanol , (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-{[2-(2-tienyl)etyl]amino}-2-butanol,
    4-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}-1-butanol , (2R,3S)-3-amino-l-{[(1S)-2-hydroxy-l-fenyletyl]amino} - 4 -fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(2,4-dichlórbenzyl)amino]-4-fenyl-1-butanol, (2R,33)-3-amino-l-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-fenyletyl]amino} - 4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(4-terc-butylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-fenyl-l-[(1-fenyletyl)amino]-2-butanol, (ÍR, 2S)-1-{[(2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}-2,3-dihydro-lH-inden-2-ol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-4-fenyl-2-butanol , metyl-7-{ [ (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}heptanoát,
    2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-izobutylpropánamid, (2S)—2—{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-izobutylpropánamid,
    2-[ (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl) -2-hydroxybutyl]amino}-N-izobutyl-2-metylpropánamid,
    2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-izobutylacetamid,
    531 (2S)-2-[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-izobutylbutáňamid, (2R)-3-{ [(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-izobutylbutánamid, (2R,3S)-3-amino-l-(benzylamino)-4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-(etylamino)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-(izobutylamino)-2-butanol,
    3-{(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-izobutyl-2-metylpropánamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-{[4-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-N-izobutyl-3-fenylpropánamid, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino)-N-izobutyl-3-metylbutánamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-pyridinylmetyl)amino]-2-butanol, (2S)— 2—{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-3-(benzyloxy)-N-izobutylpropánamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]-2-butanol, (2R)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-izobutyl-3-metylbutánamid, (2S)-2-{(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-izobutylpentánamid, (2S)-2-{((2R,3S)-3-amino-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-3-hydroxy-N-izobutylpropánamid,
    532 (2R,3S )-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1- [(2-fenyletyl)amino]-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-benzylpropánamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-l-{[(1S)-1-fenylpropyl]amino}-2-butanol, (2S)-2-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino]-N-etylpropánamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol, (2 S)— 2 —{ [(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl ]amino}-N-izobutyl-2-fenyletánamid, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-(izopentylamino)-2-butanol, (2R, 3Ξ) - 3-amino-l-(cyklohexylamino)-4-(3,5-difluórfenyl) -2-butanol, (2R, 3S) -3-amino-l-(butylamino)-4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-dif^uórfenyl)-1-[(3-metoxypropyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-{[(3R,5S)-3,5-dimetoxycyklohexyl]amino}-2-butanol, dimetyl-(ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexándi karboxylát, kyselina (ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-2-hydroxybutyl]amino}—1,3-cyklohexándikarboxylová, (2R,3S)-3-amino-4 -(3,5-difluórfenyl)-l-{ [(IR)-l-fenylpropyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3-chlórbenzyl)amino]-4-(3,5-difluórfenyl) -2-butanol,
    533 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-butanol, (2R, 3S) -3-amino-l - [([1,1' -bifenyl] -3-ylm.etyl) amino] -4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-jódbenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-metylbenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2-fenylpropyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2-tienylmetyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(5-metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2-pyrazinylmetyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-l-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino]-4- (3,5-difluórfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(2-furylmetyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(7-metoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-l-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}-2-butanol,
    5 34 (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[ ( 3-fluórbenzyl)amino]-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(3-izopropoxybenzyl)amino]-2-butanol, (2R, 3S)-3-amino-l-[(3-brómbenzyl)amino]-4-(3,5-difluórfenyl)-2-butanol, (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(5-metyl-2-furylmetyl)amino]-2-butanol a (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluórfenyl)-1-[(5-metoxy-1,2,3,4 -tetrahydro-l-naftalenyl)amino]-2-butanol.
    82. Chránený ketón vzorca XI
    O
    CHRÁNIACA SKUPINA —HY ,0 χΝΗ XZ 'Z 3 Z R R (XI)
    Ŕ' kde R2, R3 a Rc majú význam uvedený v nároku I;
    kde chrániaca skupina má význam uvedený v nároku 26 a kde R1 je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F,
    - (CH2)nl-R1*heteroaryl, kde Rl-heteroaryl má význam uvedený v nároku 1 alebo “ (CH2 ) nl_R1_heter°CyklUS, kde Rl^ecerocyklus má význam uvedený v nároku 1.
    83. Chránený ketón vzorca XI podlá nároku 82, kde R1 je: - (CH2)ril-(R1*heteroaryl) .
    535 je:
    1.
    84. Chránený ketón vzorca
    85. Chránený ketón vzorca /r'u \ / -d 1-heterocyklus >
    - ( Cri2 ) nl— (K J ·
    86. Chránený ketón vzorca
    XI
    XI
    XI podlá podlá podlá nároku nároku nároku
    82,
    85, kde kde kde ni je
    R1 ni je
    87. Chránený je substituovaný fenylu.
    ketón vzorca v polohách 3 podlá a 5 za vzniku 3,5-difluórXI nároku
    82, kde fenyl taktiež
    Chránený R3 je -H.
    ketón vzorca
    XI podlá nároku
    82, kde R2 a
    Chránený chrániacou skupinou je
    89.
    ketón
    XI podlá nároku terc-butoxykarbonyl.
    vzorca
    82, kde
    90. Chránený ketón chrániacou skupinou je vzorca XI podlá nároku benzyloxykarbonyl.
    82, kde
    91. Chránený ketón je:
    vzorca XI podlá nároku
    82, kde Rc
    -H,
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc_xRc_y) Q~4“Rc_aryl,
    - (CRc~xRc~y) o_4-Rc'heteroaryl,
    - (CRC-xRC_y) 0_4_RC-heterocykluS alebo cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc’arYL alebo k Rc‘heteroary1 alebo k
    536 rocyklus kde Rc~aryl alebo Rc~hete™ryi alebo Rc-hemajú význam uvedený vyše.
    92. Chránený ketón vzorca XI podlá nároku 91, kde P. je:
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc~xRc_y) o_4 DC-heteroaryl K r (CRc~x
    -y >. rjC-heterocyklus
    I 0-4_R alebo cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc~aryl alebo k R c~heter05ryl alebo k
    RC-heterccyklus /
    kde RC-aryl alebo R^teroaryl alebo majú význam uvedený v nároku 1.
    93. Chránený ketón vzorca XI podlá nároku 92, kde Rc je:
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CRc~xRc~y) o-4-Rc~arY1, — (CRc_xRc_y) o -R c’heteroaryl cyklopentylový, cyklohexylový alebo cykloheptylový kruh prikondenzovaný k Rc aryI alebo k Rc-heteroaryl alebo k RC-heterocyklus, kde RC-aryl alebo RC-heterOaryl alebo RC-heterccyklus majú význam uvedený v nároku 1.
    94. Chránený ketón vzorca XI podľa nároku 82, ktorým je terc-butyl-(1S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-2-oxopropylkarbamát.
    95. Chránený azid vzorca XII
    537
    OH
    CHRÁNIACA SKUPINA—HN (XII) kde R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1;
    kde chrániaca skupina má význam uvedený v nároku 26.
    96. Chránený azid vzorca
    XII pódia nároku
    95, kde R1 je:
    -CH2-(R1_aEyl) alebo -CHa-ÍR1'1'616103^) .
    97. Chránený
    Ri-aryi je fenyl.
    azid vzorca
    XII podlá nároku
    96, kde
    98. Chránený je substituovaný alebo -I.
    podlá jedným, dvoma alebo tromi -F, azid vzorca
    XII nároku
    97, kde fenyl
    -Cl, -Br
    99. Chránený je substituovaný azid vzorca XII pódia nároku jedným alebo dvoma -F.
    98, kde fenyl
    100. Chránený azid vzorca XII podlá nároku 99, kde fenyl je substituovaný dvoma -F v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluórfenylu. 101. Chránený azid vzorca XII podlá nároku 95, kde R2 a
    taktiež R3 je -H.
    538
    102. Chránený azid vzorca XII podlá nároku 95, kde chrániacou skupinou je terc-butoxykarbonyl.
    103. Chránený azid vzorca XII podľa nároku 95, kde chrániacou skupinou je benzyloxykarbonyl.
    104. Chránený azid vzorca XII podľa nároku 95, ktorým je:
    terc-butyl-(IS,2R)-3-azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy propylkarbamát alebo benzyl-(IS,2R)-3-azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát.
    105. Chránený amín vzorca XIII
    OH
    CHRÁNIACA SKUPINA—HN.
    CH
    R Rkde R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1;
    kde chrániaca skupina má význam uvedený v nároku 26; a kde R1 je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F,
    - (CH2) nl-R1-heteroaryl, kde Rl-heteroaryl má význam uvedený v nároku 1, alebo
    - (CHzU-R1^61^1133, kde Rl-heterocyklus má význam uvedený v nároku 1.
    106. Chránený amín vzorca XIII podľa nároku 105, kde
    R je. — (CH2 ) Π1 - ( Ri- heteroaryl)·
    539
    107. Chránený amín vzorca XIII podľa nároku 106, kde n: je 1.
    108. Chránený amín vzorca XIII podľa nároku 105, kde R1 je:
    - (CHzJm-ÍRi
    -heterocyklus) ·
    109. Chránený amín vzorca XIII podľa nároku 108, kde ni je 1.
    110. Chránený amín vzorca XIII podľa nároku 105, kde fenyl je substituovaný v polohách 3 a 5 za vzniku 3,5-difluórfenylu.
    111. a taktiež Chránený amín R3 je -H. vzorca XIII podľa nároku 105, kde R2 112 . Chránený amín vzorca XIII podľa nároku 105, kde chrániacou skupinou je terc-butoxykarbonyl. 113. Chránený amín vzorca XIII podľa nároku 105, kde chrániacou skupinou je benzyloxykarbonyl. 114 . Chránený amín vzorca XIII podľa nároku 105, ktorým
    j e terc-butyl-(1S,2R)-3-amino-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylkarbamát .
    115. Nechránený azid vzorca XIV
    OH (XIV) kde R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1; a
    kde chrániaca skupina má význam uvedený v ná roku 26. 116. Nechránený azid vzorca XIV podľa nároku 115, kde R1 je -CH2- alebo -CH2- (Rl^eíe.oaryl) . 117. Nechránený azid vzorca XIV podľa nároku 116, kde Rl-aryl je fenyl. 118. Nechránený azid vzorca XIV podľa nároku 117, kde fenyl je substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, - Cl,
    -Br alebo -I.
    119. Nechránený azid vzorca XIV podlá nároku 118, kde fenyl je substituovaný jedným alebo dvoma -F.
    120. Nechránený azid vzorca XIV podľa nároku 119, kde fenyl je substituovaný dvoma -F v polohe 3- a 5- za vzniku 3,5-difluórfenylu.
    121. Nechránený azid vzorca XIV podľa nároku 115, kde kde R2 a taktiež R3 je -H.
    122. Nechránený azid vzorca XIV podľa nároku 115, ktorým je (2R,3S)-3-amino-l-azido-4-(3, 5-difluórfenyl)-2-butanol.
    123. Azid vzorca XV
    541 (XV) kde R1, R2 a R3 a RN majú význam uvedený v nároku 1.
    124. Azid vzorca XV -CH2- (R1_aryl) alebo -CH2- ( R^heteroaryl} . podľa nároku 123, kde R1 je: 125. Azid vzorca XV podľa nároku 124, kde Rl-aryl je fenyl. 126. Azid vzorca XV podľa nároku 125, kde fenyl je
    substituovaný jedným, dvoma alebo tromi -F, -Cl, -Br alebo
    -I.
    127. Azid vzorca XV podlá nároku 126, kde fenyl je substituovaný j edným alebo dvoma -F. 128. Azid vzorca XV podľa nároku 127, kde fenyl je substituovaný dvoma - -F v polohe 3- a 5- za vzniku 3,5-di- fluórfenylu. 129. Azid vzorca XV podľa nároku 123, kde R2 a taktiež R3 je -H. 130. Azid vzorca XV podľa nároku 123, kde RN je:
    Rn x-Xn-, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    r-CO- a
    -S02-, kde Rn_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
    542
    131. Azid vzorca XV podľa nároku 130, kde RN je: RN“i-XN-, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    -CO-, kde RN_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    RN-aryl a _ pN-heteroaryl
    132. Azid vzorca XV podľa nároku 131, kde RN je:
    a) Rn_1-Xn, -kde XN je -CO-, kde RíW je RN_aryl, kde RN_aryl je fenyl substituovaný jedným -CO-NRn_2Rn~3, kde substitúcia na fenyle je 1,3- a kde RN_2 a RN-3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl, alebo
    b) Rn’1-Xn~, kde XN je -CO-, kde RN i je RN ňryl, kde RN’aryl je fenyl substituovaný jedným Cyalkylom a jedným -CO-NRn_2Rn’3, kde substitúcia na fenyle je 1,3,5- a kde RN~2 a RN~3 sú rovnaké a znamenajú Cjalkyl.
    133. Azid vzorca XV podľa nároku 123, ktorým je
    Nl-[(1S,2R)-3-azido-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid.
    134. Voľný amin vzorca XVI
    OH
    CH kde Rý R3 a R31 majú význam uvedený v nároku 1; a
    543 kde R1 je:
    -CH2-fenyl, kde fenyl je substituovaný dvoma -F, HCHzlnrR1'^10^1, kde Rl-heteroaryl má význam uvedený v nároku 1, alebo
    - (CH2)nl-R1-heterOCyklU3 / kde Rl-heterocyklus má význam uvedený v nároku 1.
    135. Volný amin vzorca XVI podľa nároku 134, kde R1 je: -(CH2 )nl- (R1' -heteroaryl> 1. 136. Volný amin vzorca XVI podľa nároku 135, kde n2 je 137 . Volný amin vzorca XVI podľa nároku 134, kde R1 je: -(CH2)nl-(R1' -heterocyklus 138. Volný amin vzorca XVI podľa nároku 137, kde m je 1. 139. Volný amin vzorca XVI podľa nároku 134, kde fenyl je substituovaný v polohe 3- a 5- za vzniku 3 ,5-difluór-
    fenylu.
    140. Voľný amin vzorca XVI podľa nároku 134, kde R2 a taktiež R3 je - H. 141. Volný amin vzorca XVI podľa nároku 134, kde Rn
    je:
    RN’i-XN-, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    -CO- a
    -S02-, kde RN_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho :
    RN'aryl a
    544 __ j^N-heteroaryl
    142. Volný amín vzorca XVI podľa nároku 141, kde Ru je:
    Rn'x-Xn-, kde XN je:
    -C0-, kde Rn_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    RN-aryl a _RN-heteroaryl
    143. Voľný amín vzorca XVI podľa nároku 142, kde RN je:
    a) Rn_1-Xn, -kde XN je -C0-, kde RN_1 je RN_aryl, kde je fenyl substituovaný jedným -CO-NRn 2Rn_3, kde substitúcia na fenyle je 1,3- a kde RN'2 a RN~3 sú rovnaké a znamenajú Cjalkyl, alebo
    b) Rn_1-Xn-, kde XN je -C0-, kde RN_1 je RN’aryl, kde RN~aryl je fenyl substituovaný jedným Cialkylom a j edným -CO-NRn'2Rn’3, kde substitúcia na fenyle je 1,3,5- a kde RN'2 a Rn’3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    144. Voľný amín vzorca XVI podľa nároku 134, ktorým je N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid.
    145. Spôsob liečby alebo prevencie choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho Alzheimerovu chorobu, napomáhania prevencii alebo oneskoreniu vypuknutia Alzheimerovej choroby, liečby pacientov s miernym kognitívnym zhoršením (MCI) a prevencie alebo oneskorenia vypuknutia Alzheimerovej choroby u pacientov s postupom od MCI k Alzheimerovej chorobe, liečby Downovej choroby, liečby ľudí s hereditárnou cerebrálnou hemorágiou s
    545 amyloidózou holandského typu, liečby cerebrálnej amyloidnej angiopatie a prevencie jej potenciálnych následkov, t.j. jedinej a recidivujúcej lobárnej hemorágie, liečby iných degenerativnych demencii, vrátane demencii zmiešaného vaskulárneho a degenerativneho pôvodu, demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou, demencie spojenej s progresívnou supranukleárnou paralýzou, demencie spojenej s kortikálnou bazálnou degeneráciou alebo typu Alzheimerovej choroby s difúznymi Lewyho telieskami a v prípade potreby takej liečby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho substituovaný amin vzorca X (X) kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
    146. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že chorobou je Alzheimerova choroba.
    147. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že spôsobom je napomáhanie prevencie alebo oneskorenia vypuknutia Alzheimerovej choroby.
    148. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že chorobou je mierna kognitívne
    546 zhoršenie .
    149. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že chorobou je Downova choroba.
    150. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že chorobou je hereditárna cerebrálna hemorágia s amyloidózou holandského typu.
    151. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že chorobou je cerebrálna amyloidná angiopatia.
    152. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že chorobou je degenerativna demencia.
    153. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že chorobou je typ Alzheimerovej choroby s difúznymi Lewyho telieskami.
    154. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že spôsobom je liečenie existujúcej choroby.
    155. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačuj ú ci sa tým, že spôsobom je prevencia rozvoja choroby.
    156. Spôsob liečby podľa nároku 145, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo na orálne podávanie je od približne 0,1 mg/deň do približne 1,000 mg/deň; na parenterálne, sublingválne, intranazálne,
    547 intratekálne podávanie je od približne 0,5 do približne 100 mg/deň; na depotné podávanie a implantáty je od približne 0,5 mg/deň do približne 50 mg/deň; na topické podávanie je od približne 0,5 mg/deň do približne 200 mg/deň; na rektálne podávanie je od približne 0,5 mg do približne 500 mg.
    157. Spôsob liečby podľa nároku 156, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo na orálne podávanie je od približne 1 mg/deň do približne 100 mg/deň a na parenterálne podávanie je od približne 5 do približne 50 mg na den.
    158. Spôsob liečby podľa nároku 157, vyznačujúci sa tým, že terapeuticky účinné množstvo na orálne podávanie je od približne 5 mg/deň do približne 50 mg/deň.
    159. Spôsob liečby podľa nároku 145, kde:
    kde R1 je:
    - (CH2) o-i- (R1_aryl) alebo
    - (CH2) rn-(R1_heteroaryl) , kde Rn je:
    RN’i-XN~, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    -CO- a
    -so2~, kde RN_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    -RN'aryl a _ RN-heteroary1
    -CO-CH(-(CH2) o_2-0-Rn 10) - (CH2) o_2-RN'aryl/RN‘heteroaryl) , a kde Rc je:
    -Ci-C8alkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    548
    - (CRc“xRc'y) _pC-aryl 0-4 K 1 - (CRc xRc_y) □C-heteroaryl 0-4 K , - (CRc_xRc^y) T->C-heterocykl’js i „ 0-4-R alebo
    cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc_aryl alebo k r0’^^103^1 aiebo p pC-heterocykľus
    160. Spôsob liečby podľa nároku 159, kde: kde R1 je:
    - (CH2) - (R1_aryl) alebo
    - (CH2) - (R1'^^03^1) ;
    kde R2 je -H;
    kde R3 je -H; kde RN je:
    Rn_1-Xn-, kde XN je:
    -CO-, kde Rn_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho: -RN-a.yl a
    -,Ν-Ιίθ teroaryl r
    kde Rc je:
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc~xRc~y) o-4-Rc‘aryl, _ CRC-xRC-y) _RC-heteroaryl
    - (CRC-XR=’y) 0.4-RC-heterocyklus alebo cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k R c~aryl aiebo k Rc_heteroarY1 alebo k RC-heterocyklus
    161. Spôsob liečby podľa nároku 160, kde Rc je:
    - (CRc_xRc_y) 0-4-Rc‘aryl,
    - (CRC_XRC_y) 0_4-Rc-he^Oaryl alebo
    549 cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc_acyl alebo k RC-heteroaryl alebo R RC-heterocyklus _
    162. Spôsob liečby podlá nároku 145, kde R1 je
    - (CH2) - (R1'aryl) , kde R1_aryl je fenyl.
    163. Spôsob liečby podľa nároku 162, kde R1 je
    - (CH2) - (R1'3171) , kde R1-32271 je fenyl substituovaný dvoma -F.
    164 . Spôsob liečby podlá nároku 163, kde substitúcia -F je 3,5- difluórbenzyl. 165 . Spôsob liečby podľa nároku 145, kde R2 je -H. 166 . Spôsob liečby podľa nároku 145, kde R3 je -H. 167 . Spôsob liečby podlá nároku 145, kde Rn je RN_1-XN-,
    kde XN je -C0-, kde R14'1 je RN-aryl, kde RN'aryl je fenyl substituovaný jedným -CO-NRn-2Rn 3, kde substitúcia na fenyle je 1,3-.
    168. Spôsob liečby podlá nároku 167, kde R14*2 a RN_3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl·.
    169. Spôsob liečby podlá nároku 145, kde Rn je RN’1-XW-, kde XN je -C0-, kde R14-1 je RN_aryl / kde RN_aryl je fenyl substituovaný jedným Chalkylom a jedným -CO-NRn_2Rn~3, kde substitúcia na fenyle je 1,3,5-.
    17 0. Spôsob liečby podľa nároku 169, kde RN 2 a Rn~3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    171. Spôsob liečby podľa nároku 145, kde Rn je R14 1-X14-,
    550 kde XN je -CO-, kde R1'1'1 je RN-^teroaryl, kde ^-heteroaryl Je substituovaný jedným -CO-NRn“2Rn“3.
    172. Spôsob liečby podlá nároku 171, kde RN“2 a R:‘“J sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    173. Spôsob liečby podľa nároku 145, kde kde Rc je:
    - (CRc'xRc'y) O-4-Rc aryl, kde Rc_aryl je fenyl, _ CRC-xRC-y} o_4_RC-heteroaryl alebo cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc_aryl alebo k Rc-heteroary1 alebo k RC-heterocyklus
    174. Spôsob liečby podľa nároku 173, kde Rc je:
    - (CRc~xRc_y) o_4-Rc'aryl, kde Rc_aryl je fenyl.
    175. Spôsob liečby podľa nároku 174, kde fenyl je substituovaný v polohe 3 alebo v polohách 3,5.
    176. Spôsob liečby podľa nároku 173, kde Rc je:
    177. Spôsob liečby podľa nároku 173, kde Rc je:
    - (CH2) -R
    C-heterocyklus
    178. Spôsob liečby podľa nároku 173, kde Rc je: cyklohexylový kruh prikondenzovaný k fenylovému kruhu.
    179. Spôsob liečby podľa nároku 145, kde farmaceutický prijateľná soľ je zvolená zo súboru zahŕňajúceho soli kyseliny octovej, asparágovej, benzénsulfónovej, benzoovej, hydrogenuhličitany, hydrogensirany, hydrogentartaráty, soli kyseliny maslovej, edetát vápenatý, soli kyseliny
    551 gáforsulfónovej, uhličitej, chlórbenzoovej, citrónovej, edetovej, 1,2-etándisulfónovej, estolovej, esylovej, etansulfónovej, mravčej, fumarovej, gluceptovej, glukónovej, glutámovej, glykolylarzanilovej , hexámovej, hexylrezorcínoovej, hydrabámovej, bromovodikovej , chlorovodíkovej, jodovodíkovej, hydroxynaftoovej, izetiónovej, mliečnej, laktobiónovej, maleínovej, jablčnej, malónovej, mandľovej, metánsulfónovej, metyldusičnej, metylsírovej, slížovej, mukónovej, naftalénsulfónovej, dusičnej, oxálovej, p-nitrometánsulfónovej , pamoovej, pantoténovej, fosforečnej, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny ftalovej, polygalakturónovej, propiónovej, salicylovej, stearovej, jantárovej, sulfámovej, sulfanilovej, sulfónovej, sírovej, trieslovej a vínnej, teokláty a soli kyseliny toluénsulfónovej.
    180. Spôsob liečby podľa nároku 145, kde substituovaný amín (X) je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2-furylmetyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3,N3-dipropy 11 zoftalamid, N1-[(1S, 2R) -l-benzyl-3-(etylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopropylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl]-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metoxyfenyl)etyl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    552
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid, etyl-{ [ (3S)— 3 - ({3-[ (dipropylamino)karbonyl]benzoyl}amino}~ -2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino}(fenyl)acetát,
    N1-((1S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-1-(hydroxymetyl) -2 - ( 4-nitrof enyl) etyl] amino}propyl) -N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N:-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-dietoxyetyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, h3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmetyl)amino ] propyl} - N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-pyrolidinyl)~ etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    553
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimetylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-chlórfenyl)etyl]amino)-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)etyl]aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmetyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    554
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-metyl-2-pyrolidinyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (IS,2R)-l-benzyl-3-[í2-chlór-6-fenoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4 -(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl) -NJ, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (IS, 2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[4-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]etyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizof talamid,
    555
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    Nx-{ (1S,2R) - l-benzyl-3 - [ (3, 4J-dichlórbenzyl) amino] -2-hydroxypropylJ -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-fenyletyl]amino}propyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenyletyl]aminojpropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-([3, 5-bis(trifluórmetyl)benzyl]aminoJ-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S, 2R) -l-benzyl-2-hyd.roxy-3- { [2 - (trif luórmetylbenzyl]aminojpropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl)etyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-(1-naftyl)etyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-]1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-]1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-l-metyletyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-metyletyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl]ς ς <
    j3O
    -N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-benzyl-3-{[2-(2-fluórfenvl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(3-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(4-fluórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(4-brómfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl ) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(3-metoxyfenyl)etyl ] amino} propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{[2-(2,4-dichlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S)-l-benzyl-3-{[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]amino)-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metylfenyl)etyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [ (ÍR)-1-benzyl-2-hydroxyetyl ] amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino Jpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-morfolinyl)etyl] amino} propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-tienyl)etyl]~ amino} propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    557
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-1-fenyletyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-fenyletyl] amino Jpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(4-terc-butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenyletyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[([ÍR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1S) - 2 -(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(1S)-2-(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]aminojpropyl)-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino) -1, l-dimetyl-2-oxoetyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    558
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1R)— j -[(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3,NJ-dipropyli zoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-NJ, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(13,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-(etylamino)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izobutylamino) propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(i zobutylamino) -2-metyl-3-oxopropyl]amino)propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)— 3 —[4 —(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(1S)-l-benzyl-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(((1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]-2-metylpropyl}amino)propyl]-5-metyl~N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- [(1S,2R)-3-{[(1S)-1-[(benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N^fílS^RJ-l-O, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- ( { (1R) — 1 —
    -[(ízooutylamino)karbonyl]-2-metylpropyl}amino)propyl]-5559
    -metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IS)-1-[(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}propyl) -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenyletyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{[(IS)-2-(benzylamino)-l-metyl-2-οχοetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenlzyl) -2-hydroxy-3-{ [ (IS) -1-fenylpropyl] amino Jpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) — 3 — {[(IS)-2-(etylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-2-(izobutylamino)2-oxo-l-fenyletyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino) propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl) amino]propyl}- 5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)amino)propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftaLamid,
    560
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -3-{ [ (3R, 5 S) - 3, 5-dimetoxycyklohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5~meuy1-N3, Ni - di propylizoftalamid, dimetyl-(1R,3S)-5-{ [(2R,3S)-4-(3, 5-difluórfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl ]amino}-1,3-cyklohexándikarboxylát, kyselina (ÍR,3S)-5-{ [(2R,3S)-4-(3, 5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropyl-amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl] amino}-l,3-cyklohexándikarboxylová, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(lR)-l-fenylpropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-}(1S,2R)-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)n o
    -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl} — 3 — [(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, N1-}(1S,2R)-3-[( [1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N',N3-diprcpyli zoftalamid,
    N1-)(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazi
    561 nylmetyl) amino ] propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1—{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3,5-difluórbenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, ^-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl )benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2, 3, 4tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, ^-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-fluórbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, ^-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)o ·>
    -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-furyl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, ^-dipropylizoftalamid,
    Nl-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    562
    N1- [ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino) propyl] -N3, N3-diprcpylizoftalamid,
    Nx-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl· ]-5-metoxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-chlór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    Nl-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] - 5-f luór-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N2-[ (1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5,N5-dipropyl-2,5-1ioféndikarboxamid,
    N4 - [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N2, N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid,
    N4-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N6, N6-dipropyl-4,6-pyrimidindikarboxamid,
    N-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-rr.etoxybenzyl)amino]propyl-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N1-}(1S,2R)-3-{ [ (ÍR)-1-[(benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl·] -5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-(hydroxymetyl) -2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-NJ, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3, NJ-dipropyli zoftalamid,
    563
    N1—[(1S)—3—({2—[4—(aminosulfonyl)fenyl]etyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol—5-ylmetyl) amino] propyl} -N5, bJ5-dipropy 1-3 , 5-pyridindikarboxamid,
    3-benzoyl-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3- (2-metoxyetyl) -N3-propylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-3-etoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-2-naftamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(ÍR)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(ÍR)-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-dif luórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-3-{[2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino)-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluór-4-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluórbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nľ-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    564
    N1-((lS,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3 ,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-benzyl-3-([2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropy11zoftalamid,
    Nl-((lS,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S)-l-benzy1-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluórmetoxy)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-mety1-2-pyrazinyl)metyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-bróm-4-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } - N3,N3~dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izobutoxybenzyl) amino] propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N J-di propylizoftalamid,
    565
    N1- [ (1S,2R)-3- (benzylamino) -1- ( 3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -N3-metyl-N3-propyl i zof talamid,
    N2-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-furándikarboxamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl )benzyl]amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N3— { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((1,2-difenyletyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid, izomér A,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl- N3,N3-dipropylizoftalamid, izomér B,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimetylamino)benzamid,
    N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-2metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid,
    3-(aminosulfonyl)-N-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-4-chlórbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlór-3-nitrobenzamid, metyl-3-[({ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát, ο 66 terc-butyl-3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzvl)amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát,
    N-[(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,lO-dihydro-2-antrancenylkarboxamid,
    N-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-1-y1)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} - 3-(trifluórmetyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluórmetoxy)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimetoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimetylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluórbenzamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dichlórbenzamid,
    N~{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
    N-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-benzodioxol-5-karboxamid,
    3-(acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}benzamid,
    567
    4-(acetylamino)-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}benzamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-((3-propoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-((2-pyridinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-metyl-l-
    - (3-metylfenyl) etyl] amino)propyl) -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2,5-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-
    - (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2
    568
    -hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropyl izoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(lR)~2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} - 5-metyl-NJ ,N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[1-me tyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-[(1-benzofuran-2-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(ÍR)-1-(3-brómfenyl)etyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(butyryl)amino]-5-metylbenzamid,
    N1-]l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl)-4-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    N3 - {l-benzyl-2-hydroxy-3 - [ (·3-metoxybenzyl) amino] propyl} -4 -metyl-N1, ^-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1- [(1S,2R)-3-anilino-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-bróm-N1-[ (1S,2R)-3-[ (3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}- 4-metylpentánamid,
    N - {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jód569 benzyl)amino]propyl}-3-metylpentánamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)amino]propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-kyano-N3, N3-dipropylizoftalamid-hydrochlorid,
    N1-](1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    1- N-{ S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamidtrifluóracetát,
    5-(aminosulfonyl)-N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-pyrolidinylsulfonyl) izoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-5-[(metylamino)sulfonyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{{1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(dimetylamino)sulfonyl] -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid,
    N-{(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(metylsulfonyl)propánamid,
    2- amino-N-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metylsulfonyl)pentánamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N4-fenylsukcínamid, (3R)-N4-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl)-2,2,3-trimetylbutándiamid,
    570
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N-{ (1S,2R)—1—benzyl —2—hydroxy—3—[(3 —metoxyben z y1)amino] — propyl}-4-oxo-4- (1-piperidinyl)butánamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N1-] (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N5-fenylpentándiamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,3-dimetyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butánamid,
    N-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(izopentylsulfonyl)butánamid,
    N1-(IS, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2,2-dimetyl-N4, N4-dipropylsukcinamid,
    N-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butánamid,
    N-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(metylanilino)sulfonyl]butánamid,
    N-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(metylanilino)sulfonyl]propánamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}acetamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(izopentylsulfonyl)propánamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid a
    571
    N- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl) amino]propyl·}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl }-5-etyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-izobutyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-terc-butyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dimetyl-N5, N5-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3-propyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino]-5-metylbenzamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(IS,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    572
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl )amino]propyl·}oktánamid,
    N3-[(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-N5,N-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    NX-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-l- [3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(ÍR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-3-metylbenzamid,
    Nx-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(IH-i zoindol-3-y1amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1R,2S,5R)-2-i zopropyl-5-metylcyklohexyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1, Nx-dialyl-5-chlór-N3-{ (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}izoftalamid, Nx,Nx-dialyl-5-chlór-N3-{ (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}izoftalamid, N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    Nx-(lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizofralamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl] amino} - 2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    573
    N1- ((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(4,5-dimetyl-2-furyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-aipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-3-[(cyklopropylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) aminojpropyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridíndikarboxamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1- (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl) amino] propylJ-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metyl-2-furyl)metyl] aminojpropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl]aminojpropyl) -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-0(1 — -metyl-1-fenyletyl) amino] propyl J -N3, N3-di- (2-propinyl) izoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izo574 propenylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl) amino]propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, metyl-4-({[2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino )karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminolmetyl)benzoát,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-izoxazolylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, (ÍR, 2R) -N1- { (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3- j ódbenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropándikarboxamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [(2S)-tetrahydro-2-furánylmetyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl - 3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    4 -(butyrylamino)-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3 — jódbenzyl)amino]propyl}benzamid,
    N1-[ (lS,2R)-3-[ (3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N - [1S,2R)-3- (benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy575 propyl] -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridíndikarboxamid-l-oxid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino] propyl} -5-etinyl-N3, N3-dipropyli zo f talamid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-metyl-1, 3-tiazol-5yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3R)-2-oxoazepanyl] amino} propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-etinyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropyli zo f talamid,
    N1-[(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N3-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-([(5-metyl-2-furyl)metyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl) amino] propyl} -N5, Ns-dipropylpentándiamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-metyletyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3,^-dipropylizoftalamid,
    576
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropyli zoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-1, 3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metvl-N3, NJ-dipropyli zoftalamid,
    N-( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)aminoj -2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2 — fenyletyl)aminoj propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S, 2R)-l-benzyl-3-{ [2-(2-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(2-oxo-l-pyrolidinyl)propyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropylamino)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-(butylsulfonyl)benzamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-({2-[(2-etylhexyl)oxy]etyl}amino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S, 2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxyfenyl)etyl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N-dipropylizoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[([l,l'-bifenyl]-2-ylmetyl)amino]5ΊΊ
    -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (IS,2R)-1-benzyl-3-[(2-fluórbenzyl)amino] -2-hydroxvpropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-3-(dimetylamino)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-1-naftamid,
    N1- [(IS,2R)-1-benzyl-3-({2-[({5-[(dimetylamino)metyl]-2-furyljmetyl)sulfanyl]etyljamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-1-benzyl-3-({2 —[(2-chlór-6-fluórbenzyl)sulfanyl] etyl]amino) -2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmetyl)amino]-1-(3,5- difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- (1-naftylamino)propyl]5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5-ylmetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH—imidazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)metyl}amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1-S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlór-lH-imidazol-5-yl)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{[(6-chlórimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yl)metyl]amino}-1(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    578
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-benzimidazol-2-yl) metyl] amino Jpropyl) -5-metyl-N3, N“~ -dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-hydroxy- 1-naftyl) metyl ] amino } propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (4-oxo-4H-chromen-3-yl) metyl ] amino }propyl) - 5-metyl-N3, N-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(1,5-dimetyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl ) -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[lS,2R)-3-({[5-kyano-6-(metylsulfanyl)-2-pyridinyl]metyl}amino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, [5-({[2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl) -2-furyl]metylacetát,
    N1- [(1S,2R)-3-[(1-benzofurán-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, ^-dipropylizoftalamid, metyl-4-({[(2R, 3S)-4-(3,5-difluórfenyl)—3—({3—[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-1-metyl-lH-pyrol-2-karboxylát,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({[1-(fenylsulfonyl)-lH-pyrol-2-yl]metyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1-metyl-lH-pyrol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-3-{ [ (4-chlór-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl·)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    579
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3,5-dimety1-1-fenyl- lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlór-3-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropylJ-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlór-2-tienyl)metyl]amino)-1-(3,5-difluórbenzyl) 2-hydroxyporopyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenoxy-2-tienyl) metyl ] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmetyl) aminojpropyl J -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmetyl) amino] propyl J -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl- lH-indol-2-y 1) metyl] aminojpropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{ [(1-benzyl-lH-indol-3-y1)metyl]amino J-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-l-hydroxy-3-{[(1-metyl-IH-indol-3-y1)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3 -[({1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-lH-indol-3-ylJmetyl)amino]propylJ-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3 - {[ (2-butyl-lH-imidazol-5-y1)metyl]amino J-1
    580
    -(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid, metyl-3- ({ [(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3- ( {3-[ (dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl] amino}metyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    3 - [( {(lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}amino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldietylfos fát,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5- (kyanometyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5- (hydroxymetyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3 - (trifluórmetyl)benzyl] amino]propyl) -5-etinyl-N3,N3-dipropylizoftalamid, N1-!(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (8-chinolinyl) izof talamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'-metoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl] - 3, 5-dikarboxamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino) propyl} --N5, N5--dipropyl [1, 1 ' -bifenyl] - 3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5,N5-dipropyl[l,l'-bifenyl]-3,5-dikarboxamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-meroxybenzy1)amino]
    581 propyl}-4’- [ (dimetylamino) sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4'-[(dimetylamino)sulfonyl] -N5, N5-dipropyl-l, 1 ' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-5- (3-1 i enyl) izoftalamid,
    N-{(lR,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )maino]propyl}-3-metyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-(4-hydroxybutyl)-N3-{ (1S)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-S-metyl-K^-propylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-(2,4-dimetylfenyl)propyl]amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-metylfenyl)propyl] aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5-izoindolinkarboxamid,
    N-{(ÍR,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-bróm-5-metylbenzamid,
    3-bróm-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino)propyl}-4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    582
    N3-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-N1, N'-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-metylbenzamid,
    N-{(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3',5,5'-trimetyl-1,1'-bifenyl-3-karboxamid, 3'-acetyl-N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3'-metoxy-5-metyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl[1,1’-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(2-tienyl)benzamid,
    N - {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(3-tienyl)benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-3-metyl-5-(3-tienyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-3-(3-tienyl)benzamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3, N5, N5-tetrapropylbenzén-l, 3,5-trikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylbenzén-l, 3, 5-trikarboxamid, etyl-3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropylbenzén-l,3, 5-trikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)]amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl)sulfony1]amino}izoftalamid,
    583
    5-amino-N1-! (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (trifluóracetyl) amino] izoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} — 5— [(metylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5 - [ (tien-2-ylsulfonyl) amino] izoftalamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (t i en-2 -ylkarbonyl) amino] izoftalamid,
    Nx-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5- (metakryloylamino) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(2,2-dimetylpropanoyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2~hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(fenylsulony)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid, N-{(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metyltio)pentánamid, terc-butyl-(2R,3S)-3-({3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl)karbamát,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-bróm-5-metylbenzamid,
    584
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-metylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy~3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{ (1S , 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)metyl]amino[propyl)-5-metvl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl)sulfonyl ]amino}izoftalamid, kyselina 3- [ ({IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid, N-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-(dipropylamino)izonikotinamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-hydroxy-2-(4-metylfenyl)acetamid, N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3-metylizoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-2-hyaroxy-2-(4-metoxy-3-nitrofenyl)acetamid,
    5-(aminosulfonyl)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2~metoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl]-2-[(metysulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4585
    -karboxamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3~[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-(3,5-dimetylizoxazol-4-yl)-N3,N3-dipropylizofoalamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropyl-5- (1,3-tiazol-2-yl) izoftalamid,
    3-(cyklohexylkarbonyl)-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid, N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    3- [cyklohexyl(hydroxy)metyl]-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5- ( 4-metyl-1,3-oxazol-2-yl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid, N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]aminoJpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3—{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-( (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(4-hydroxybut-l-inyl) benzyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    586
    1—{3 — [ ( { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-( (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-L-prolinamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)—3 — E(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-5-metyli zoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-etyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,5-dimetyl-N3-prop-2-inylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izobutyl-5-metylizoftalamid,
    N1-(sek-butyl)-N3-{ (1S,2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-3- [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, N1-butyl-N3 - { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-( (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-( (3-etylbenzyl)amino]—2-hydroxypropyl}-N3, N3-dietyl-5-metylizoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino J -2-hydroxypropyl}-N3,5-dimetyl-N3-propylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-N3, 5-dimetylizof talamid, N1-butyl-N3-{ (1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl) - 3- [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid, N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-izobutyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -N3-etyl-5-metyl-N3-propylizof talamid, N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl )-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-N3-izopropyl-5-metylizo-f talamid, N1, bĎ-dialyl-N3-( (1S,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-5-metyli zoftalamid,
    3-(azepan-1-y1karbonyl)-N - {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3 -[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid,
    587
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) - 3- [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-1-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diizopropyl-5-metylizoftalamid, Nx-butyl-N3-{ (1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl ) amino] -2-hydroxypropyl}-N1-etyl-5-metylizof talamid, N1-(cyklopropylmetyl)-N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N1-propylizoftalamid,
    1-{3-[({(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-D-prolínamid,
    N1-cyklohexyl-N3-{ (1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1—(3-metyl fenyl) cyklopropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3- [ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino)propyl] -N5, N5-diizopropylpyridín-3,5-dikarboxamid a
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    181. Spôsob liečby podľa nároku 180, kde substituovaný amín X je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyl588 izoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2-furylrnetyl)amino] -2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-hydroxyetoxy)etyl] amino }propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetoxy) benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizofzalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-((1S,2R)-1-benzy1-2-hydroxy-3-{[3—(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino]propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } - N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino )-1-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    1^-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (13)-2
    589
    -(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R )-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{(1S)-2-(izobutylamino) -l-metyl-2-oxoetyl]aminojpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino)-1,l-dimetyl-2-oxoetyl]aminoJpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propyl·}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(izobutylamino) -2-metyl-3-oxopropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(1S)-l-benzyl-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl] amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[ (izobutylamino)karbonyl]-2-metylpropyl}amino)propyl]~5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyri
    590 dinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{ (1S)-1-[(benzyloxy)metyl]-2-(izobútylami no )-2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (IS)-1-[(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1—((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IS)-1-(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenyletyl ) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, kyselina (lR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyklohexándikarboxylová,
    N1-[(IS,2R)-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof t lamid,
    Nx-{ (13,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropvlizoftalamid,
    591
    N1- {(1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-mety lbenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-(1S,2R)—1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{l(S,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl) benzyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy
    592
    -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metoxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-chlór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5, N5-dipropy1-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-fluór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] {(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3— -tiazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindi karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3-(2-metoxyetyl)-N3-propylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (ÍR) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}- 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1R)— 3 —{ [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-benzyl-3-{ [2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    593
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{ (1S) -1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S, 2R)-l-benzyl-3-{ [3-(difluórmetoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3 - [ (3-bróm-4-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N5, N5-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipŕopylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N3-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl) benzyl]amino]propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahdro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, izomér B,
    594
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropy1izoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmezyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid, Nx-[IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-metyl-l-(3-metylfenyl)etyl]amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((2,5-dimetylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- [(IS,2R)-3-[{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-metylbenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-N1- { (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1-metyl-l-fenyletyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(IS,2R)-3-{[(1R)-1-(3-brómfeny1)etyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    595
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydrcxybenzyl)aminojpropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylizoftalamid-hydrochlorid,
    Nx-{ (1S, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    5-(aminosulfonyl)-Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl) aminojpropyl}-N3,N-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- (1-pyrolidinylsulfonyl) izoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylamino)sulfonyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(dimetylamino)sulfonyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )aminojpropyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N1-!(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-etyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-terc-butyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    596
    N- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-1-propyl-1H-indol-6-karboxamid, N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, NJ-dipropyl i zof t a lamí d, N1-[(lS,2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(ÍR)-2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] - 2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, ó-chlór-N1-] (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1-metyl-l-f enyletyl) amino] propyl }-N3,N3-bis (2-metoxyetyl)izoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylcyklopentyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N*-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl ] amino} - 2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(4,5-dimetyl-2-furyl)metyl]amin}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(ls,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl ) amino]propyl}-N5, N3-dipropylpentándiamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenyl
    597 cyklopropyl)amino]propyl}-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl]aminojpropyl)-5-metyl-N 3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropenylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, metyl-4-({(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl[amino)-2-hydroxybutyl]amino[metyl)benzoát,
    N1-(1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-izoxazolylmetyl) amino] propyl [ -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, (ÍR, 2 R) -N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ ( 3-j ódbenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furányImetyl]amino[propyl) -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-i zopropylbenzyl)amino]propyl[-5-metyl-N3, N3-dipropyl598 izoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl~3,5-pyridíndikarboxamid-l-oxid, N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-f ( 3-j ód — benzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-metyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]o O —2-hydroxypropyl}-5-etinyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-furyl)metyl] amino}propyl) -N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(2-furyl)-1-metyletyl] amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    599
    N1-( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbezyl)-2-hydroxy-3- { [(2-izobutyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino[propyl) - 5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3- [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1H-imidazol -5-ylme tyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH-imidazol5-yl)metyl]aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlór-lH-imidazol-5-yl)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[1S,2R)-3-({[5-kyano-6-(metylsulfanyl)-2-pyridinyl]metyljamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, [5-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl·)-2-furyl]metylacetát,
    N1-[(1S, 2R)-3-[(1-benzofuran-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, metyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino)metyl)-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxylát,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-pyrol-2-yl)metyl]amino[propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    600
    N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlór-2-tienyl)metyl]amino}-l-(3,5-difluórbenzyl )2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-NJ, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)metyl]amino}-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-indol-3-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, metyl-3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)—3—({3—[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(kyanometyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymetyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'-metoxy-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid-hydrochlorid,
    N3-{ (1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N5,N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)
    601 amino] propyl} -N5, N5-dipropyl [1,1' -bifenyl] - 3, 5-dikarboxamid,
    N3-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'- [(dimetylamino)sulfonyl]-N5,N5-dipropyl-l,1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino] propyl)-4’-[(dimetylamino)sulfonyl]-N5, N5-dipropyl-l, 1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N-{ (ÍR, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl)-3-metyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-](1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl] -4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3, N5,N5-tetrapropylbenzén-l,3,5-trikarboxamid, Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylbenzén-l, 3, 5-trikarboxamid, etyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl)amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trif luórmetyl) sulfonyl] amino }izoftalamid,
    5-amino-N1- { (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)602 amino] propyl] -5- [ (metylsulfonyl) amino] -N3,NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5 - [ (tien-2-ylsulfonyl) amino] izoftalamid,
    N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-5- [ (t ien-2-yl karbonyl) amino] izoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metakryloylamino)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metyltio)pentánamid,
    3-amino-N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-metylbutánamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-etylhexánamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbezyl)aminojpropyl} -3-[(izobutylsulfonyl)amino]propánamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} -N3-(izobútylsulfonyl)-β-alaninamid, 5-bróm-N1- { (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3z o o
    -jodbenzyl)amino]propyl-N ,N -dipropylizoftalamid a
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl)603 sulfonyl]amino}izoftalamid, kyselina 3-[({(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino j -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inyl i zof talamid, N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3 —j ódbenzyl) amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-5-(1,3-tiazol-2-yl)izoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -5-metyl-N3-propyl i zof talamid,
    N3-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5,N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N3-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(4-hydroxybut-l-inyl) benzyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    1-(3-(([(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl[amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-L604
    -prolinamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [(3-etylbenzyl·)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-5-metylizoftalamid,
    Nx-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3- [(3-etylbenzyl)amino]—2-hydroxypropyl} -N3-etyl-N3, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)-amino]-2-hydroxypropyl} - N3, 5-dimetyl-N3-prop-2-inylizof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-i zobuty 1-5-mety li zo f talamid,
    N1-(sek-butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, N1-butyl-N3 - { (1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl) -3 - [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, N3-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dietyl-5-metylizoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimetyl-N3-propylizoftalamid, N1- { (1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl )-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, Nx-butyl-N3 - { (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl )-3-( ( 3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid, N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-izobutyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -3- [ (3-etylbenzyl) amino] --2-hydroxypropyl} -N3-etyl-5-metyl-N3-propylizof talamid, N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-N3-izopropyl-5-metyli zof talamid, N1, tP-dialyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl·) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid,
    3- (azepan-l-ylkarbonyl)-N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid,
    N - (1S,2R)-l·-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl}— 3 —[(4-hydroxypiperidin-1-yl)karbonyl]-5-me605 tylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diizopropyl-5-metylizoftalamid,
    N1-butyl-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl ) amino] -2-hydroxypropyl} -N1-etyl-5-metylizoftalamid,
    N1- (cyklopropylmetyl) -N°-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N1-propylizoftalamid,
    Nh-cyklohexyl-N3-{(1S, 2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-metylfenyl)cyklopropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid a
    N-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    182. Spôsob liečby podlá nároku 145, kde substituovaný amin (X) je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-etylpentanoyl)-5-metylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl )-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-etylbutanoyl)-5-metylbenzamid,
    606
    N1- {(IS, 2R)-1-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid,
    N-(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-etylpentanoyl)-5-metylbenzamid,
    N1-] (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid, N-[(lS,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-3-mety1-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(4-pyridinyl) benzyl] amino }propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl) izoftalamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)izoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5- (2-propinyl) izoftalamid, N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} - N3, N3-dipropyl-5 - (2-propinyl) izoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-i(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    607
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-tienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-butinyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-tienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxyl)benzyl]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmetyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    2,3,5-trideoxy-3-{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-5-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-l-tio-D-erytropentitol,
    Nx-{(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-[3-furylmetyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS)—1—{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl}-3-metylbutyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    608
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-mety butyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S)-1-{(ÍR)-1-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)-amino]ety1}3-butinyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamíd,
    N1-((1S)-1—{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]-etyl}3-butinyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    5-(benzylamino)-2, 3,5-trideoxy~3-({3—[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-l-tio-D-erytropentitol,
    N1-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metyoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-] (1S)-1- [ (ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-mety lbutyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy~3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[ (1 S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    609
    N1- ( (1S) -1- {(ÍR)-1-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]-etyl}—3-metylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(4 - fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1—{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmetyl)propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-tienylmetyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1—{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl } -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1—{(1S, 2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propy} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-tienylmetyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-butinyl} -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]]-1-(3-tienylmetyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    610
    N1-{(1S,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- [ (IS, 2R)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl) propyl ] -N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (IS,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (IS, 2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- ((1S)-1-{ (ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]-etyl}3-metylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (IS, 2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(IS, 2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(IS, 2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-{(lS,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl )benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    611
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-1- [3-(hydroxymetyl)benzyl] -3- [(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymetyl)benzyl] -3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymetyl )benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid, N1- { (1S, 2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymetyl)benzyl]-3-t(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,.
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl} — 3 — [(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-](lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)aminojpropyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]propánamid,
    612
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{ (1S, 2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylJpropánamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}propánamid, N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}propánamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}propánamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl]propánamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl) propyl] -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-1-(3-tienylmetyl)propyl]propánamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-l-(2-tienylmetyl) propyl] -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-{[(2R)-1-etylpyrolidinyl]karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-{[(2S)-1-etylpyrolidinyl]karbonyl}-5-metylbenzamid,
    N - {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxy
    613 benzyl)amino]propyl}-3-[(l-etyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl] -5-metylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(l-etyl-4-metyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N1- ( (lS,2S)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-2-{1-[(3-metoxybenzyl) amino] cyklopropyljetyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-((1S,2S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-{1-[(3-etylbenzyl)amino] cyklopropyl} -2-hydroxyetyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, (1R, 2R, 3R) -Nx-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N2, Nz-dipropyl-l, 2,3-cyklopropántrikarboxamid, (ÍR, 2 R, 3R) -N1- { (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl) - 2-hydr oxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} -3-fenyl-N2, Nz-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3R)-Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl} -3-metyl-N2, Nz-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl} -3-metyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-Nl-{(1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl} -3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-N1-] (1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-
    - [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l, 2, 3-cvklopropántrikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoetyl)-N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid,
    614 (ÍR, 2R, 3R)-3-(2-amino-2-oxoetyl)-N1-} (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}—2—[2—(dipropylamino) -2-oxoetyl]-3-metylcyklopropánkarboxamid, (1R,2R,3R)-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3 -metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl ]-3-metylcyklopropánkarboxamid, (1S,2R,3R)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamíno)-2-oxoetyl]-3-fenylcyklopropánkarboxamid, (1S,2R,3 S)-N-{ (1S,2R)-1-(3,5-diauorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-fenylcyklopropánkarboxamid, (lS,2R,3R)-N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-1,2-cyklopropándikarboxamid, (1S,2R,3S)-N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-1,2-cyklopropándikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5 - { [ (trifluórmetyl) sulfonyl]amino]izoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1-} (1S, 2R) - l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{metyl[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    615
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-5-{metyl[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- {propyl [ (trifluórmetyl) sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}— 5 —[(metylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-3-[ (dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino}propyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-[(lS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    616
    N1-[(lS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino] -1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [3-(1,3tiazol-2-y1)benzyl] amino}propyl) -5-metyl-NJ,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [3-(1,3-oxazol-2-y 1 )benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[ (3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(lS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5- (aminosulfonyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-(metylsulfonyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[3- (dietylamino)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl) benzyl] amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-[ [ 3 — (aminosulfonyl)benzyl]amino}—1—(3,5 —di — fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    617
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-({3-[(dimetylamino)sulfonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperidinylsulfonyl) benzyl] amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropy 1 i zo f talamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(metylsulfonyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(izopropylsulfonyl) benzyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-({3-[(dimetylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)fenylkarbamát,
    3—({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-((3-t(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)fenyldimetylkarbamát,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-metyl- 1-butinyl ) benzyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    618
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyljbenzyl] amino } propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-izobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(5-etyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[3-(5-etyl-l,3,4-tradia zol- 2-y 1 ) metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-izobutyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)~1~(3,5-difluórbenzyl) -3-{[3-(3-etyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-í [3-(3~izobutyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(3-i zobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-NJ, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-oxazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-} (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-izobutyl-1,3-oxazol-5yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    619
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(5-izobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-izobutyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    Nl-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3-etyl-l, 2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino)propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-y1)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-2H-tetraazol-5-yl)metyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-2H-tetraazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)—3—{[(2-etyl-4-pyrimidinyl) metyl] amino ) -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    620
    N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izopropyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N',N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etinyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-izopropyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N', ^-dipropylizof talamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)—3—(1—[6—(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-({[2-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-! (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-({[4-(dimetylamino) -2-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[í4-izopropyl-2-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [(4-etyl-2-pyrimidinyl ) metyl] amino} -2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, ^-dipropylizof talamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-3-pyridazinyl)metyl] amino) -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [3-(dimetylamino)benzyl] amino } -2-hydroxypropyl) -N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-izopropy l-3pyridazinyl)metyl]aminoIpropyl)-5-metyl-N3, N'-dipropylizoftalamid,
    621
    Ν3-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- { [3-(1-propinyl)benzyl]aminojpropyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(6-izopropyl-4-pyridazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-NJ, NJ-dipropylizoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(6-etyl-4-pyridazinyl)metyl] amino}-2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(6-etyl-2-pyrazinyl) metyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(6-izopropyl-2-pyrazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3,4,5-trif luórbenzyl) propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- ( (1S,2R)-2-hydroxy-l-(3,4,5-trifluórbenzyl)-3-{ [3-(trifluórmetyl) benzyl] amino Jpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-2-hydroxy-l-(2,3,5,6-tetrafluórbenzyl)-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1622
    - (2 ,3, 5, 6-tetrafluórbenzyl) propyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S)-2-hydroxy-6-metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S)-2-hydroxy-6-metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(lR,2S)-6-etyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(1R,2S)-6-etyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-1-(lH-indol-5-ylmetyl)-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmetyl) propyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-metylbenzyl) propyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-metylbenzyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-l-[3-(trio o fluórmetyl)benzyl]propyl}-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-(trifluórmetyl)benzyl]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntri karboxamid,
    N1- [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-py
    623 ridinylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-2-hydroxy-3- ( ( 3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N:-{(1S,2 R)-1-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-2-hydroxy-3 - [ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[3-(trif luórmetoxy) benzyl] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluórmetoxy)benzyl]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1_{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(4-metylbenzyl) propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(4-metylbenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[ (1S,2R)-1-(4-fluór-3-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(4-fluór-3-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl)-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](lS,2R)-l-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxy
    624 benzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-] (1S, 2R)-hydroxy-1-(3-metoxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-l-(3-metoxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-metoxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-metoxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-chlór-5-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-chlór-5-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(4-chlór-3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(4-chlór-3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-1-(3,5-dichlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-dichlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metcxybenzyl)amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-[4-(dimetylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (lS,2R)-l-[4-(dimetylamino)benzyl]-2-hydroxy-3 -[ (3 —
    625
    -metoxybenzyl) amino] propyl·} -N3, N3-dipropyl-1,3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid, N1- { (1S,2R)-1-(3-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid, N1-{(1S,2R)-1-(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid, Nx-{ (1S, 2R)-1-(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l- (4-izopropylbenzyl)-3-((3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid, N1-(1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-izopropylbenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(6-metoxy-2-pyridinyl)metyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] -1-[(6-metoxy-2-pyridinyl)metyl]propyl}-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    Νχ-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(5-metyl-2-pyridinyl)metyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl)amino]-1-[(5-metyl-2-pyridinyl)metyl]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-i-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzén626 trikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-((3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N ,N -dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-metoxy-5-metylbenzyl)propyl]-5-metyl-N3 ,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-metoxy-5-metylbenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-i(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1,3-tia zol-2-ylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1,3-tiazol-2-ylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- {(IS,2R)-1-[(5-chlór-2-tienyl)metyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-[(5-chlór-2-tienyl)metyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl) -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4627
    -karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2- [ (propylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl·)amino]-1,3-tiazol—4-karboxamid,
    N- { (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino)-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-metylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-2-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)cyklopropyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    628
    N- { (lS,2R)~l-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3 - [ (3 -rr.etoxybenzyl)amino]propyl} -2- [(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[ (metylsulfonyl)amino j-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4 -[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl]amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3- [(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]629
    -2-hydroxypropyl}-4-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]
    63 0
    -2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl) benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-mety1-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N4 - {(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4, 5-dikarboxamid,
    N-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-j
    -2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N -metylizoftalamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-4-mety1-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}—2 —[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl ) amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxyQ benzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N -metylizoftalamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-metyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}— 2 —[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-metyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    631
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl} -N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-3-izoxazolkarboxamid,
    N1-! (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-3-izoxazolkarboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-3-[(metylsulfonyl)amino]-5-izoxazolkarboxamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-dydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl} -N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(metylsulfonyl)]amino]-5-izoxazolkarboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-dfluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl} — 2— [(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-5-(hydroxymetyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    632
    N3-(cyklopropylmetyl)-N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxyizoftalamid,
    5-cyklopropyl-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2- [ (propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl·) amino]propyl}-5-izopropyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmetyl)-N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyizoftalamid,
    N-[(1S,2R)-1-(3,-5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)-propyl]-2- [ (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(1S,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-2- [ (metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 4-hydroxy-N3-izobutylizof talamid,
    2 —{ [ (cyklopropylmetyl)sulfonyl]amino} - N- { (1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3- [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-j (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]
    633
    -2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-izobutyl-N3-metylizoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(izobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmetyl)-N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-metylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(izobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol -4 -karboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-metyl-N3-propylizof talamid, N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl·) amino]propyl}-2-[(izobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -4-hydroxy-N3-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,3,-oxazol-4-karboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylizoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3oxazol-4-karboxamid,
    634
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1, 5-oxazol-4-karboxamid,
    Νχ-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]- -2-hydroxypropyl}-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[ (metylsulfonyl)amino]-1, 3-tiazol-4-karboxamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(metylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (etylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5 - [ (propyl sul f onyl) amino] izoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypypropyl}-5 - [ ( izopropylsulfonyl)amino]-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    635
    N1-! (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(izobutylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5 - [ (tien-2-ylsulfonyl) amino]izoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-5-[(2-furylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (1, 3-1iazol-5-y 1 sulfonyl )amino]izoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenyl)-3-{(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}— 5 —[(1,3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5- [ (1,3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (1,3-1iazol-4-y 1 sulfonyl) amino]izoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[ (l-metyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl·] amino} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5— { [ (5-kyanopyridin-2-yl) sulfonyl] amino} -N1-! (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etybenzyl)amino]
    636
    -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-({ [5-(trifluórmetyl)pyridin-2-yl ]sulfonyl}amino)izoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino j -2-hydroxypropyl}-3-{[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino}benzamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino1 -2-hydroxypropyl}-3-({[5-(triflorometyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)benzamid,
    3-{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N-{(lS,2R)-l-(3,5- difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hyropropyl}-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(metylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} — 3— [(etylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izobuty1sulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)— 3 —[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izopropylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-etylpropyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    3-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(1-propylbutyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N - {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]637
    -2-hydroxypropyl}-3-[(tien-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-3-[(2-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl]amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izoxazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid, N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izoxazol-3-ylsulfonyl)amino]benzamid, N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}—3 —[(3-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(tien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N1-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino) propyl] -N3, N3-dipropyl-5- { [ (trifluórmetyl) sulfonyl ] amino}izoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-[(metylsulfonyl)amino] -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-(izopentylamino) propyl] -5- [ (metylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(terc-butyl) -N3 - { (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3638
    -etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}izoftalamid,
    N1-(terc-butyl) -N3 - { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, 5-bróm-N1-(terc-butyl)-N3-{ (IS, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}izoftalamid, 3-terc-butoxy-N-(IS,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl )amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    3-terc-butoxy-N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-( (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}— 3 —{ [ (trifluórmetyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluórmetoxy)benzamid a
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-metyl-5-(trifluórmetoxy)benzamid.
    183. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m , že obsahuje substituovaný amín vzorca X r ?h y
    kde R1, R“1, R3, Rn a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú sol a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných inertných nosičov.
    184. Použitie substituovaného amínu vzorca X
    639 kde R1, R2, R3, Rn a Rc majú význam uvedený v nároku 1; a jeho farmaceutický prijateľných soli na výrobu liečiva na použitie na liečbu alebo prevenciu choroby alebo stavu zvoleného zo súboru zahŕňajúceho Alzheimerovu chorobu, na napomáhanie prevencii alebo oneskoreniu vypuknutia Alzheimerovej choroby, na liečbu pacientov s miernym kognitivnym zhoršením (MCI) a prevenciu alebo oneskorenie vypuknutia Alzheimerovej choroby u pacientov s postupom od MCI k Alzheimerovej chorobe, na liečbu Downovej choroby, na liečbu ľudí s hereditárnou cerebrálnou hemorágiou s amyloidózou holandského typu, na liečbu cerebrálnej amyloidnej angiopatie a prevenciu jej potenciálnych následkov, t.j. jedinej a recidivujúcej lobárnej hemorágie, na liečbu iných degenerativnych demencií, vrátane demencií zmiešaného vaskulárneho a degeneratívneho pôvodu, demencie spojenej s Parkinsonovou chorobou, demencie spojenej s progresívnou supranukleárnou paralýzou, demencie spojenej s kortikálnou bazálnou degeneráciou alebo typu Alzheimerovej choroby s difúznymi Lewyho telieskami.
    185. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, vyznačujúce sa tým, že chorobou je Alzheimerova choroba.
    186. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 184, vyznačujúce sa tým, že
    640 spôsobom je napomáhanie prevencie alebo oneskorenia vypuknutia Alzheimerovej choroby.
    187. Použitie substituovaného aminu vzorca x podľa nároku 184, v y z načujúce s a t ý m , že chorobou je mierne : kognitivne zhoršenie. 188. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, v y z načujúce s a t ý m , že chorobou je Downova choroba. 189. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, v y z načuj úce s a t ý m , že
    chorobou je hereditárna cerebrálna hemorágia s amyloidózou holandského typu.
    190. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, vyznačujúce sa tým, že chorobou je cerebrálna amyloidná angiopatia.
    191. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, vyznačujúce sa tým, že chorobou je degenerativna demencia.
    192. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, vyznačujúce sa tým, že chorobou je typ Alzheimerovy choroby s difúznymi Lewyho teles kami.
    193. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184,vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou je substituovaný amin vzorca X.
    641
    194. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, vyznačujúce sa tým, že zlúčeninou je substituovaný amin s cyklizovaným RN vzorca X' .
    195. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, kde R1 je:
    - (CH2)0-i- (R1_aryl) alebo
    - (CH2)nl-(R1'heteroaryl) , kde Rn je:
    Rn_1-Xn-, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho: -CO- a
    -so2-, kde Rn'1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    -pN-aryl a
    -RN-heteroaryl, alebo
    -CO-CH (- (CH2) o-2-0-Rn_1°) - (CH2) 0-2-RN'aryl/RN_heteroaryl) , kde Rc je:
    -Ci-Cgalkyl,
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc-xRc_y) 0-4—Rc~aryl,
    - (CRc_xRc~y) 0_4-Rc‘heteroaryl,
    - (CRC~xRC_y) 0_4_RC-heteroCyklus alebo cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc-aryl alebo k Rc heteroaryl alebo k RC-heterocyklus
    196. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, kde R1 je:
    - (CH2) - (R1_aryl) alebo
    - (CH2) - (R1-h^eroaryl) .
    kde R2 je -H;
    642 kde RJ je -H; kde R'1 j e :
    Rn_1-Xn-, kde XN je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    —C0-, kde Rn_1 je zvolený zo súboru zahŕňajúceho: -RN’aryl a DN-heteroaryl kde Rc je:
    - (CH2) 0-3- (C3-C7) cykloalkyl,
    - (CRc_xRc’y) o_4-RC’aryl,
    - (CRc->;Rc*y)0-4-RC*heteroaryl,
    - (CRC_XRC_y) 0_4_RC-heterOcykluS alebo cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc_aryl alebo k Rc’heteroary1 alebo k RC-heterocyklus
    197. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 195, kde kde Rc je:
    - (CRc’xRc_y) 0-4-RC*aryl,
    - (CRc_xRc*y) 0-4-RC_heteroaryl alebo cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k RC’aryl alebo k R^heteroaryl alefao R RC-heterOcykluS.
    198. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, kde R1 je: - (CH2) - (R1_aryl) , kde pý~aryi je fenyl.
    199. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 198, kde R1 je - (CH2) - (R1_aryl) , kde R1_aryl je fenyl substituovaný dvoma -F.
    200. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 199, kde substitúcia -F je 3,5-difluórbenzyl.
    643
    201. Použitie nároku 184, kde R2 substituovaného je -H. aminu vzorca X podľa 202. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 184, kde R3 je -H. 203. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa
    nároku 184, kde RN je RN-1-XN-, kde XN je -CO-, kde R“’1 je RN-aryi^ kde RN-aryi jθ fenyl substituovaný jedným -CO-NRn’2Rn'3, kde substitúcia na fenyle je 1,3-.
    204. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 203, kde RN'2 a RN'3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    205. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, kde RN je RN-1-XN-, kde XN je -CO-, kde RN_1 je RN-aryikcje RN-aryi je fenyp substituovaný jedným Cxalkylom a jedným -CO-NRn~2Rn~3, kde substitúcia na fenyle je 1,3,5-.
    206. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 205, kde RN'2 a Rn_3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    207. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 184, kde RN je RN_1-XN~, kde XN je -CO-, kde R11’1 je RN-heteroaryl, kde RN-heteroaryl substituovaný jedným
    -CO-NRn'2Rn 3.
    208. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 207, kde RN’2 a RN-3 sú rovnaké a znamenajú C3alkyl.
    209. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 184, kde Rc je:
    644
    - (CRc'xRc'y) 0_4-Rc-aryl, kde Rc_aryl je fenyl,
    - CRC~XRC-y) 0-4-RC-heíeroaryl alebo cyklopentylový alebo cyklohexylový kruh prikondenzovaný k Rc_aryl alebo k Rc~nerercary] alebo k p^C-heterocyklus
    210. Použitie substituovaného amínu vzorca X podlá nároku 209, kde Rc je:
    - (CRc-xRc-y) O_4-Rc’aryl, kde Rc'aryl je fenyl.
    211. Použitie substituovaného amínu vzorca X podlá nároku 210, kde fenyl je substituovaný v polohe 3 alebo v polohách 3,5-.
    212. Použitie substituovaného amínu vzorca X pcdla nároku 209, kde Rc je - (CH2)-Rc~heteroaryl-.
    213. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 209, kde Rc je: - (CH2)-Rc~heterocyklĽS.
    214. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 209, kde Rc je cyklohexylový kruh prikondenzovaný k fenylovému kruhu.
    215. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 184, kde farmaceutický prijateľná soľ je zvolená zo súboru zahŕňajúceho soli kyseliny octovej, asparágovej, benzénsulfónovej, benzoovej, hydrogenuhličitany, hydrogensírany, hydrogentartaráty, soli kyseliny maslovej, edetát vápenatý, soli kyseliny gáforsulfónovej, uhličitej, chlórbenzoovej, citrónovej, edetove j , 1,2-eizándi sul f ónove j ✓
    estolcvej, esylovej, etansulfónovej, mravčej, fumarovej, gluceptovej, glukónovej, glutámovej, glykolylarzanilcvej,
    645 hexámovej, hexylrezorcínoovej, hydrabámovej, bromovodíkovej , chlorovodíkovej, jodovodíkovej, hydroxynaftoovej, izetiónovej, mliečnej, laktobiónovej, maleinovej, jablčnej, malónovej, mandľovej, metánsulfónovej, metyldusičnej, metylsirovej, slížovej, mukónovej, naftalénsulfónovej, dusičnej, oxálovej, p-nitrometánsulfónovej, pamoovej, pantoténovej, fosforečnej, monohydrogenfosforečnany, dihydrogenfosforečnany, soli kyseliny fialovej, polygalakturónovej, propiónovej, salicylovej, stearovej, jantárovej, sulfámovej, sulfanilovej, sulfónovej, sírovej, trieslovej a vinnej, teokláty a soli kyseliny toluénsulfónovej.
    216. Použitie substituovaného amínu vzorca X podľa nároku 184, kde substituovaným amínom (X) je
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(etylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-3-(benzylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopropylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(4-toluidino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metoxyfenyl)etyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid, etyl{ [(3S)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]ben zoy1}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl]amino)(fenyl)acetát,
    64 6
    N1-( (1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ (1S)-2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-2-(4-nitrofenyl)etyl]amino}prcpyl)-N3, NJ-dipropyli zoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-l-benzyl-3-[(4-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(2-hydroxyetoxy)etyl]amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-l-yl-amino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxypropyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furanylmetyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,2-dietoxyetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(butylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklohexylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-3-[(2-aminobenzyl)amino]-l-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmetyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(1-pyrolidinyl)etyl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl) amino] propyl }-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3 - [ (3-butoxypropyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizof talamid,
    647
    N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropy1)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,3-dimetylbutyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(4-chlórfenyl)etyl]amino}—2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-pyridinyl)etyl]amino Jpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-pyridinylmetyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(l-metyl-2-pyrolidinyl) etyl] amino} propyl) -N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,3-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetoxy)648 benzyl] amino }propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- { (1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2-chlór-6-fenoxybenzyl)aminoj-2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [4 - (trifluórmetyl)benzyl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2,3-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{ [ 4 -(trifluórmetoxy)benzyl ] amino }propyl) -N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1-](lS,2R)-3-({2-[4-(aminosulfonyl)fenyl]etyl}amino)-1-benzyl-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- ( (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metoxybenzyl) amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S , 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-metylbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3,4,5-trimetoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluórmetoxy)benzyl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl) amino] -2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[( [1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino-2-hydroxypropyl}-N3,NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3 -[ (3,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Ν3-{ (1S,2R)-l-benzyl-3-[ (2-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    649
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl] amino } propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-metylbenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-fenyletyl]amino }propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenyletyl] amino }propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{ [3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetylbenzyl] aminoJpropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-(1-naftyl) etyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-(1-naftyl) etyl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-]1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxy-3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    Nx-{1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dihydroxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-hydroxy-1-mety1etyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-2-hydroxy-1-metyletyl] aminojpropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(2-propinylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{ [2 - (2-fluórfenyl)etyl]aminoJ-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- ·, (1S, 2R) - l-benzyl-3 - { [2 - (3-f luórf enyl) etyl ] amino J -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [2 - (4-fluórfenyl)etyl]amino J-2650
    -hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-( '1S,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(4-brómfeny1)etyl 1amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( ; 1S) -l-benzyl-2-hydroxy-3- { [2 — ( 3-metoxyfenyl) etyl j amino}propyl) -NJ,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(2,4-dichlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2-(3-chlórfenyl)etyl]amino}-2 -hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S)-l-benzyl-3-{[2-(2,5-dimetoxyfenyl)etyl]amino]-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(4-metylfenyl)etyl]amino }propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[(ÍR)-l-benzyl-2-hydroxyetyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfolinyl)propyl]amino } propyl) -N3, N3-dipropyli zo f talamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izobutylamino)propyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2-(4-morfolinyl)etyl] amino/ propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(2-tienyl)etyl]amino } propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(4-hydroxybutyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(lS)-2-hydroxy-l-fenyletyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-2-hydroxy-l-fenyletyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    651
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(4-terc-butylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(1-fenyletyl)amino] propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[([ÍR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimetylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2-(izobutylamino) -l-metyl-2-oxoetyl] aminojpropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(IS) -2-(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((iS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(1S)-2-(izobutylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino) -1, l-dimetyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-diprcpylizoftalamid,
    N1- ( (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [2 —(izobutylamino) -2-oxoetyl ] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IS)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propylJamino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    652
    N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(etylamino)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izobutylamino) propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(izobutylamino) -2-metyl-3-oxopropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[4-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(IS,2R)-3-{ [ (IS)-1-benzyl-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl] amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(IS)-1-[(izobutylamino)karbonyl]-2-metylpropyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid,
    Nx-S,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[2-(dimetylamino)etyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-}(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3[(3-pyridinylmetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-}(IS,2R)-3-{[(IS)-1-[(benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino )-2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1-[(izobutylamino)karbonyl]-2-metylpropyl}amino)propyl]-5-mety 1 -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)—1 — -[(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(IS)-1653
    -(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenyletyl) amino] propyl} -5-mety.L-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-3-{[(1S)-2-(benzylamino)-1-metyl-2-oxoetyl] amino}-!-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-1-fenylpropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(1S)-2-(etylamino)-l-metyl-2-oxoetyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- { [ (1S) -2 —
    -(izobutylamino)2-oxo-l-fenyletyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (1S,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl) amino) propyl}- 5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3- {[(3R,5S)-3,5-dimetoxycyklohexyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid, dimetyl-(ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl ]amino}-1,3-cyklohexándikarboxylát,
    654 kyselina (ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-( 3,5-difluórfenyl)-3- ( {3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyljamino)-2-hydroxybutyl]amino}-1,3-cyk1ohexándikarboxylová, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(IR)-l-fenylpropyl ] amino }propyl) -5-metyl-N3, N^dipropylizoftalamid, N1- [(1S,2R)-3-[(3-chlórbenzyl)amino]-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(2-propylfenyl)sulfonyl]benzamid, N1-[(1S, 2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, Nx-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-Ĺ(2-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-tienylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3, 4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-!(1S,2R)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    65 5
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluórmetyl ) benzyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylJ-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropoxybenzyl) aminojpropyl J - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-furyl)metyl] aminojpropyl) - 5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylJ-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propylJ-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino) propyl ] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metoxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    65 6
    N1- [ (1S,2R)- 3-(benzylamino) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hyaroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-chlór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3- ((1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5,N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    N1-}(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-fluór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N2-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-2,5-tioféndikarboxamid, N4-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N2, N2-dipropyl-2,4-pyridindikarboxamid,
    N4-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N6,N6-dipropyl-4,6-pyrimidindikarboxamid,
    N- [(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl ) amino] propyl-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(1R)-1-((benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR)-1-(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]amino}-propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-(pentylamino)propyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S)—3-({2-(4-(aminosulfonyl)fenyl]etyl)amino)-1-benzyl-2 -hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropyli zof talamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1, 3-tiazol—5-ylmetyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    657
    3-benzoyl-N-(1S,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl][1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N1-](lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3-(2-metoxyetyl)-N3-propylizoftalamid,
    N-{ (1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-3-etoxybenzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-2-naftamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(ÍR) -1,2,3, 4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(ÍR)-3-{[3,5-bis(trifluórmetyl)benzyl]amino}-l-(3,5— -difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyl izoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{[2-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino]-2-hydroxypropyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(2,3-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-l-benzyl-3-{[3-fluór-4-(trifluórmetyl)benzyl]amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(2,5-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl ] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino} -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{1S, 2R)-l-benzyl-3 - [ (3,4-difluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{[4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino } -2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    658
    N1- ((lS,2R)-l-benzyl-3-([4-chlór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-benzyl-3-(2,3-dihydro-lH-inden-2-ylamino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-l-benzyl-3-{[3-(difluórmetoxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N‘-{(IS,2R)-1-benzyl-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2~pyrazinyl)metyl]amino}propyl)-NJ, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (IS,2R)-l-benzyl-3-[(3-bróm-4-fluórbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl )-3-((3,5-dimetylbenzyl·)amino ] - 2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zo f talamid, N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-((2-fenoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izobutoxybenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [ (IS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N2-((lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -N5,N5-dipropyl-2,5-furándikarboxamid,
    N3-( (!S,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(t ri
    659 fluórmetyl)benzyl]amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N5, Ns-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    N1-!(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(1,2-difenyletyl)amino] - 2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, izomér A,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl- N3,N3-dipropylizoftalamid, izomér B,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimetylamino)benzamid,
    N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-2-metyl-lH-benzimidazol-5-karboxamid,
    3-(aminosulfonyl)-N-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlórbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-kyanobenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-chlór-3-nitrobenzamid, metyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}amino)karbonyl]-5-nitrobenzoát, terc-butyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}amino)karbonyl]fenylkarbamát,
    N-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-9,10-dioxo-9,10-dihydro-2-antraceny1karboxamid,
    N-[(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-1H-1,2,3-benzotriazol-6-karboxamid,
    660
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluórmetyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(butylamino)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(trifluórmetoxy)benzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimetoxybenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-dimetylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,5-difluórbenzamid,
    N- (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}— 3,5-dichlórbenzamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(benzyloxy)benzamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl~2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-benzodioxol-5-karboxamid,
    3- (acetylamino)-N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylJbenzamid,
    4- (acetylamino)-N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl) amino]propylJbenzamid, (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [ (3,5-dimetyl-4-izoxazolyl) metyl] amino } - 2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, N'‘-dipropylizoftalamid,
    661
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro -3-furanylmetyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridinylmetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydrcxy-3-{[1-metyl-l-
    - (3-metylfenyl) etyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipro- pylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S)— -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2,5-dimetylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-[(lS,2R)-3-{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino)-1-
    - (3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-metylbenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(ÍR)-2,3-dihydra-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    662
    5-chlór-N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[1-metyl-1-fényletyl)amino]propyl}-N3, NJ-dipropylizoftalamid, N1-} (lS,2R)-3-[(1-benzofuran-2-ylmetyl)amino]-1-(3,5-di- fluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3- {[(ÍR)-1-(3-brómfenyl)etyl]amino}-l-(3,5-difluórbenzy1-2-hydroxypropyl]-5-metyl-NJ, N3-dipropyli zofualamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) q q amino]propyl}-5-metyl-N , N -dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(butyryl)amino]-5-metylbenzamid,
    N1-{1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl) - 4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} - 4-metyl-N1, N1-dipropyli zoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-anilino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-bróm-N1-[(lS,2R)-3-[(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl ) -2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl) amino]propyl}-4-metylpentánamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-3-metylpentánamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl~2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylizoftalamid-hydrochlorid,
    663
    N1-{(1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    1- N-{ S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamidtrifluóracetát,
    5-(aminosulfonyl)-N1-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) aminojpropyl} -N3, N-dipropylizof talamid,
    N1-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5- (1-pyrolidinylsulfonyl) izoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylamino)sulfonyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{{1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(dimetylamino)sulfonyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-metyl-3-(metylsulfonyl)propánamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(metylsulfonyl)propánamid,
    2- amino-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )aminojpropyl}-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metylsulfonyl)pentánamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N4-fenylsukcínamid, (3R)-N4-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)aminojpropyl)-2,2,3-trimetylbutándiamid,
    N-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]
    664 propyl}-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butánamid,
    Na-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N4, Rú-dipropylsukcinamid,
    N-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5-fenylpentándiamid,
    N-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3,3-dimetyl-4-oxo-4-(1-piperidinyl)butánamid,
    N-{ (IS, 2R) -l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-(izopentylsulfonyl)butánamid,
    N1-(IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -2,2-dimetyl-N4, N4-dipropylsukcínamid,
    N-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-[(dipropylamino)sulfonyl]butánamid,
    N - {(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} — 4 —[(metylanilino)sulfonyl]butánamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(metylanilino)sulfonyl]propánamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}acetamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(izopentylsulfonyl)propánamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid a
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-((3-jódbenzyl) amino]propyl)-3-((dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-etyl-N3,NJ-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-izobuuyl-NJ, NJ-dipropylizoftalamid,
    665
    N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-terc-butyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dimetyl-N5, N5-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-amino-l-benzyl-2-hydroxypropyl] -N3,N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-! (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3-propyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyryl(propyl)amino]-5-metylbenzamid,
    N-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    Nx-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S, 2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}oktánamid,
    N3-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-5-metyl666
    -N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-( (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (1R,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-5-mctyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(1R)—2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino] -2-hydroxypropyl}- 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1~(3,5-difuorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-3-metylbenzamid,
    N*-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(lH-izoindol-3-y1amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1R,2S,5R)-2-izopropyl-5-metylcyklohexyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1,N1-dialyl-5-chlór-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}izoftalamid, N1,N1-dialyl-5-chlór-N3- { (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propylJizoftalamid, N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl j amino } - 2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-( [(4,5-dimetyl-2-furyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl)aminojpropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    667
    N1- [(1S, 2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-[(cyklopropylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(tetrahydro-2-furánylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcykiopropyl)amino]propyl}-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metyl-2-furyl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino] propyl}-N3, N3-di-(2-propinyl)izoftalamid,
    Nx-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropenylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-propoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl ] - 5-metyl-N3, N3-dip ropy! i zo f talamid,
    668
    N-} (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl) amino]propyl}-4-(3-metyl-5~oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, metyl-4-({[2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]aminolmetyl)benzoát,
    N1- { (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(2-metcxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(5-izoxazolylmetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, (ÍR,2R)-N1- { (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl)amino]propyl}-N2,N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl] amino}propyl) -N5,N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxyn o benzyl)amino]propyl}-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N1-}(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    4-(butyrylamino)-N-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}benzamid,
    N1- [(IS,2R)-3-[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid-l-oxid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3 ,N3-dipropyli zoftalamid,
    669
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino] - 2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-metyl-1,3-tiazol-5yl)metyl]amino)propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl· i zof talamid,
    N1- ((1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol-5-y1)metyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3R)-2-oxoazepanyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-(cyklobutylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-!(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(5-metyl-2-furyl)metyl]amino)propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [1-(2-furyl)-1-metyletyl] amino) -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino)propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-izobutyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-NJ, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl )-3-((3-etylbenzyl)amino]
    670
    -2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-l-benzyl-3-{ [2-(2-chlórfenyl)etyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(2-oxo-l-pyrolidiny-1) propyl] amino}propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{1S,2R)-l-benzyl-3-[(cyklohexylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cyklopropy1amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(2-oxo-3-azepanyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-3-(butylsulfonyl)benzamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-((2-[(2-etylhexyl)oxy]etyl]amino)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl ] amino } propyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[1-(4-hydroxyfenyl)etyl] amino }propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-(cykloheptylamino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-2-ylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(2-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl }-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (1S, 2R) -1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(dimetylamino)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hyoroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-1-naftamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3-U 2-[({5-[(dimetylamino)metyl]-2671
    -furyl}metyl)sulfanyl]etyljamino)-2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-l-benzyl-3- ({2-[(2-chlór-6-fluórbenzyl)sulfanyl]etyl}amino)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-[([1,1'-bifenyl]-4-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1-naftylamino) propyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5-ylmetyl)aminojpropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (2-fenyl-1H—imidazol-5-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)metyl}aminoJpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1-S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlór-lH-imidazol-5-yl)metyl]aminoj-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(6-chlórimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-yl)metyl]amino}-l(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxy- 1-naftyl) metyl ] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dip ropy 1izoftalamid,
    N1-( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(4-oxo-4H-chromen-3-yl) metyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyl672 izoftalamid,
    1^-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-( [ (l,5-dimetyl-3-oxo-2-fenyl-2,3-dihydro-l H-pyrazol-4-yl)metyl]amino} - 2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [ 1S, 2R) - 3- ({ [5-kyano-6- (metylsulfanyl) -2-pyridmyl] metyl}amino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, (5-({[2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl) -2-furyl]metylacetát,
    N1- [ (IS,2R)-3-[(1-benzofurán-3-ylmetyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, mety1-4-({ [ (2R, 3S)-4 - (3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino )karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-1-metyl-lH-pyrol-2-karboxylát,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({[1-(fenylsulfonyl) -lH-pyrol-2-yl]metyl·}amino)propyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-pyrol-2-yl)metyl]amino[propyl)-5-metyl-N3, ^-dipropyl i zof talamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{[(4-chlór-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl)metyl]amino[-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3,5-dimetyl-1-fény 1-1H-pyrazol-4-y1)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-3-{[(5-chlór-3-netyl-1-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-mety 1-NJ, N3-dipropylizof talamid,
    N1-( (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)metyl]amino[propyl)-5-metyl-N3, N3-di673 propylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-3-{[(5-chlór-2-tienyl)metyl]amino} -1-(3,5-difluórbenzyl) 2-hydroxyporopyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-fenoxy-2-tienyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-chinolinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-chinolinylmetyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-indol-2-yl) metyl ] amino }propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [ (1S, 2R) - 3- {[(1-benzyl-lH-indol-3-yl)metyl]amino}-1-
    - (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-1-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-indol-3-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[({1-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-lH-indol-3-yl}metyl)amino]propyl}-5-metyi -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-lH-imidazol-5-yl)metyl]amino}-1-
    - (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, metyl-3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    3—[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[butyl(butyryl)amino]benzyldietylfosfát,
    674
    N1- { (1Ξ, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(kyanometyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymetyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl} -5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropyl~5 - (8-chinolinyl) izoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'-metoxy-N5, N5-dipropyl[1,11-bifenyl]-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino)propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino ] propyl} -N5, N5-dipropyl [1,1' -bifenyl ] -3,5-dikarboxamid, N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'-[(dimetylamino)sulfonyl]-N5, N5-dipropyl-1, 1' -bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N3-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4'-[(dimetylamino)sulfonyl] -N5,N5-dipropyl-l,1'-bifenyl-3,5-dikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (3-tienyl) izoftalamid,
    675
    N-{ (1R,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )maino]propyl}-3-metyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-(4-hydroxybutyl) -N3-{ (1S)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3- [ (3-metoxybenzyl) amino] propyl}-5-metyl-N1-propylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-2-hydroxy-l - (4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl)-N3-(3-hydroxypropyl)-5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-l-benzyl-3-{[3- (2,4-dimetylfenyl)propyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(4-metylfenyl)propyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1,3-dioxo-2-propyl-5-izoindolinkarboxamid,
    N-{ (ÍR, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-bróm-5-metylbenzamid,
    3-bróm-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metylbenzamid,
    Nx-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -4-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino) propyl} -4-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N3—{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -4-metyl-N1, N1-dipropylizoftalamid,
    N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-(2-furyl)-5-metylbenzamid,
    N- { (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3',5,5'-trimetyl-1,11-bifenyl-3-karboxamid, 3'-acetyl-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxy
    67 6 benzyl)amino]propyl}-5-metyl[ 1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N - { (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} - 3 '-metoxy-5-metyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid, N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl[1,1'-bifenyl]-3-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-mety1-5-(2-tienyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-3-metyl-5-(3-tienyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-3-metyl-5-(3-tienyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-mety1-3-(3-tienyl)benzamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3, N3, N5-tetrapropylbenzén-l, 3,5-trikarboxamid, N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropylbenzén-l, 3,5-trikarboxamid, etyl-3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-N3, N3-dipropylbenzén-l, 3, 5-trikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)]amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl) sulfonyl] amino }izoftalamid,
    5-amino-N1-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (trifluóracetyl) amino] izoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino] -NJ, N3-dipropyli zo677 ftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3,N3-dipropyl-5- [ (tien-2-ylsulfonyl) amino] izoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (tien-2-ylkarbonyl) amino] izoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metakryloylamino) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (2,2-dimetylpropanoyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[ (fenylsulony)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metyltio)pentánamid, terc-butyl-(2R,3S)-3- ({3-[(dipropylamino)sulfonyl]propanoyl}amino)-2-hydroxy-4-fenylbutyl-(3-metoxybenzyl) karbamát,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-[propionyl(propyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-l-butyl-lH-indol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-bróm-5-metylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-1-Benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[butyl(propionyl)amino]-5-metylbenzamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-metyl-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-1-(1-propylbutyl)-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3
    678
    -benzoxazol·-6-y1)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N;-dipropylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl)sulfonyl ]aminoJ izoftalamid, kyselina 3-[({1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-propylJ amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino) karbonyl]benzoová,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid, N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylJ-2-(dipropylamino)izonikotinamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propylJ-2-hydroxy-2-(4-metylfenyl)acetamid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)aminojpropylJ-4-hydroxy-N3-metylizoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propylJ-2-hydroxy-2-(4-metoxy-3-nitrofenyl)acetamid,
    5-(aminosulfonyl)-N-{ (lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [(3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-metoxybenzamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)aminojpropyl}-4-hydroxy-3-(pyrolidín-1-ylkarbonyl·) benzamid,
    N-{lS,2R)-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) aminoJ propyl]-2-[(metysulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylJ-5-(3,5-dimetylizoxazol-4-y1)-N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1,3-tiazol-2-yl)i zoftalamid,
    679
    3-(cyklohexylkarbonyl) -N- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbnezyl)-2 -hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid, N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    3-[cyklohexyl(hydroxy)metyl]-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metylbenzamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(4-metyl-l,3-oxazol-2-yl)-N3,NJ-dipropylizoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N5,N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid, N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropylpyridín-3, 5-dikarboxamid,
    N3—{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    1-{3-[({ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-L-prolinamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-izopropyl-5-metylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl~N3, 5-dimetylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimetyl-N3-prop-2-inyli zo f talamid,
    680
    N1-!(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izobutyl-5-metylizoftalamid,
    N1-(sek-butyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)- 3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-metylizoftalamid, RÉ-butyl-N3- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]~
    2- hydroxypropyl}-N3, N3-dietyl-5-metylizofralamid,
    N1-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3,5-dimetyl-N3-propylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, N1-butyl-NJ -{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl ) amino]-2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid, N1-] (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3- [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl) -N3-izobutyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-5-metyl-N3-propylizof talamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-etyl-N3-i zopropyl-5-metyli zof talamid, N1, rT-dialyl-N3-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid,
    3- (azepan-1-y1karbonyl)-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3 -[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-5-metylbenzamid, N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl] -5-metylbenzamid,
    N-(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-diizopropyl-5-metylizoftalamid,
    681 bF-butyl-N3 - { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-N1-etyl-5-metylizoftalamid, N1-(cyklopropylmetyl)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N1-propyl i zof talamid,
    1—{3 —[({ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-D-prolinamid,
    N1-cyklohexyl-N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] - 2-hydroxypropyl} -N1, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-metylfenyl)cyklopropyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-ylamino)propyl]-N5, N5-diizopropylpyridin-3,5-dikarboxamid a
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}benzamid.
    217. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 216, kde substituovaný amin (X) je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2 — furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-( (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{ [2- (2-hydroxyetoxy)etyl] amino }propyl) -N3, N3-dipropylizof talamid,
    682
    N1- (1S,2R) - 3- [ (2-aminobenzyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl)amino]propyl} -N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S, 2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[2-(trifluórmetoxy)benzyl]aminojpropyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R)-l-benzyl-3-[([1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino ] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[ (3,4-dichlórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3,4-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino) -1-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropyl i zo f talamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(izobutylamino)-1-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S)-2-(izobutylamino)-1-metyl-2-oxoetyl] amino}propyl)~5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ (1S)-2 -(izobutylamino) -l-metyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-N5, N5-di683 propyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino) -1,l-dimetyl-2-oxoetyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[2-(izobutylamino)-2-oxoetyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({(ÍR)-1-[(izobutylamino)karbonyl]propyl}amino)propyl]-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(izobutylamino) -2-metyl-3-oxopropyl ]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)—3—{[(1S)-l-benzyl-2-(izobutylamino)-2-oxoetyl] amino}-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1S)-1-[(izobutylamino)karbonyl]-2-metylpropyl}amino)propyl]-5-me tyl-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-pyridinylmetyl)aminojpropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{(1S)-1-[(benzyloxy)metyl]-2-(izobutylamino) -2-oxoetyl]amino}-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    684
    N1-[ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({ (1Ξ (-1 -[(izobutylamino)karbonyl]butyl}amino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1S;-1-(hydroxymetyl)-2-(izobutylamino)-2-oxoetyi]amino j propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (1S, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (2-fe.nyletyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentvlamino)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-3-(cyklohexylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxypropyl) amino] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, kyselina (ÍR,3S)-5-{[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl] amino}-1,3-cyklohexándikarboxylová,
    N1- [(1S, 2R)-3-[(1,1'-bifenyl]-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-dif luórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-mety lbenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl-izoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenylpropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)2-hydroxy-3-[(2-tienyl
    685 metyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{l(S,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3, 4-tetrahydro-l~naft.alenyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyrazinylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetoxybenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetyl) benzyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(trifluórmetoxy)benzyl]aminoJpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izoo o propoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3 - [(3-brómbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-metoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-metoxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-chlór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    686
    N3-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-N5, fP-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -5-fluór-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metylbenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1,3-tiazol-5-ylmetyl)amino]propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}[1,11-bifenyl]-3-karboxamid, N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-(2-metoxyetyl)-N3-propylizoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (1R) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zoftalamid,
    N1- [(ÍR)-3-{ [3,5-bis (trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[2—fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl] amino } - 2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid, N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-fluór-3-(trifluórmetyl)benzyl ] amino} - 2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid, N1-((1S,2R)-l-benzyl-3-{[4-chlór-3-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizof talamid, N1-{(1S)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-nitrobenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl~3-{[3-(difluórmeroxy)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    687
    N1-!(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-bróm-4-fluórbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3,5-dimetylbenzy1)amino] -2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etoxybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N5, N5-dipropylizof talamid, N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N3-metyl-N3-prcpylizoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-([3-(trifluórmetyl ) benzyl] amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N3—{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(1-mety1-1-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahdro-l-naftalenyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, izomér B,
    Nl- (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-furylmetyl)amino]-2-hydroxypropyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(tetrahydro-3-furanylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-propoxybenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pyridi688 nylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-metyl-1-(3-metylfenyl)etyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1S) -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenylamino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(2,5-dimetylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- [(lS,2R)-3-[{[2-chlór-5-(trifluórmetyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-hydroxy-5-metylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-{ [(ÍR)— 1—(3-brómfenyl)etyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-kyano-N3, N3-dipropylizoftalamid-hydrochlorid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    5-(aminosulfonvl)-N1- {(1Ξ,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N-dipropylizoftalamid,
    689
    N1-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- (1-pyrolidinylsulfonyl) izoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylamino)sulfonyl]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5- [ (dimetylamino) sulfonyl] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-5-oxo-5-(1-piperidinyl)pentánamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-etyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -5-terc-butyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-kyano-N3-propylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-l-propyl-lH-indol-6-karboxamid,
    N1-] (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3,4-dimetylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-3-[(3-aminobenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N3-[(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-({1-metyl-l-[3-(trifluórmetyl)fenyl]etyl}amino)propyl]-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    690
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(ÍR,2S)-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino)propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3 - [ (lR)-2, 3-dihydro-l.H-inden-l-ylamino] - 2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    5-chlór-N1-] (1S,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(1-metyl-l-fenyletyl)amino]propyl} -N3, N3-bis(2-metoxyetyl)izoftalamid,
    N3-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-fenylcyklopentyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-([3-(dimetylamino)benzyl] amino ) -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) - 3- { [(4,5-dimetyl-2-furyl) metyl ] amin ) -2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopentyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (1-fer.ylcyklopropyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl-3, 5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-f uranylmetyl] amino Jpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropenylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-pro
    691 poxyetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-(hexylamino)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4- (3-metyl-5-oxo-4,5-dihydro-lH-pyrazol-l-yl)benzamid, mety1-4-({(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)benzoát,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxyetyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(5-izoxazolylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, (1R,2R)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3- j ódbenzyl) amino] propyl} -N2, N2-dipropyl-l, 2-cyklopropándikarboxamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2S)-tetrahydro-2-furanylmetyl]aminoJpropyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(2-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl] -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridíndikarboxamid-l-oxid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(7-oxabicyklo[2,2,1]hept-2-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    692
    N1-! (ÍS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etinylbenzyi)amino] -2-hydroxypropyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)- 2-hydroxy-3 -·[[(2-metyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol—5-yl)metyl]amino)-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (1S,2R)-3-(butylamino)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl ]-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]—2-hydroxypropyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-(5-hexinylamino)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropyli zof talamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-metyl-2-furyl)metyl]amino}propyl) -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-metyl-1-fenyletyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -3-{ [1-(2-furyl)-1-metyletyl ] amino } - 2-hydroxypropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-i zobutyl-5-izoxazolyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbezyl)-2-hydroxy-3-{ [(2-izobutyl-1,3-tiazol-5-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N1- [ (lS,2R)-3-[([1,1’-bifenyl]-4-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N, N -dipropylizoftalamid,
    693
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(lH-imidazol-5-ylmetyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-fenyl-lH-imidazol5-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(2-butyl-4-chlór-lH-imidazol-5-yl)metyl]amino}-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[1S,2R)-3-({[5-kyano-6-(metylsulfanyl)-2-pyridinyl]metylJ amino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, [5-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoylJ amino)-2-hydroxybutyl]amino J metyl)-2-furyl]metylacetát,
    N1-[(1S,2R)-3-[(l-benzofuran-3-ylmetyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, metyl-4-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino Jmetyl)-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxylát,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-pyrol-2-yl) metyl] aminojpropyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[(5-chlór-2-tienyl)metyl]amino J-1-(3,5-difluórbenzyl ) 2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1- (3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1-metyl-lH-indol-2-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{[(l-benzyl-lH-indol-3-yl)metyl]amino}-l-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    6 94
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1-metyl-lH-indol-3yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, ^-[(IS^R)-!-] [ (2 -butyl-lH-imidazol-5-yl) metyl] amino}-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-NJ, N3-dipropyli zoftalamid, metyl-3-( {[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino) karbonyl]-5-metylbenzoylJamino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)-lH-indol-6-karboxylát,
    N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(kyanometyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-}(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(hydroxymetyl) -N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-etinyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{ (IS,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid, N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -4 ' -metoxy-N5, N5-dipropyl [1, 1 ’ -bifenyl] -3,5-dikarboxamid-hydrochlorid,
    N3-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropyl[1,1'-bifenyl]-3, 5-dikarboxamid,
    N3-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -N5, N5-dipropyl [1, 1' -bifenyl] -3, 5-di karboxamid,
    N3-{(1S,2R)—1-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4'-[ (dimetylamino)sulfonyl]-N5, N5-dipropy1-1,1'-bifenyl-3, 5-dikarboxamid,
    N3-{ (IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-Ĺ (3-j ódbenzylJamino]propyl}— 4 ' — [ (dimetylamino)sulfonyl]-N5,N5-dipropyl-l,1'-bifenyl-3, 5-dikarboxamid,
    N-{(lR,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxy695 benzyl)amino]propyl}-3-metyl-5-pentanoylbenzamid,
    N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3-(3-hydroxypropyl)-5-metyl-NJ-propyli zoftalamid,
    N1-](IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -4-met:yl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    Nx-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3, N5, N5-tetrapropylbenzén-l, 3, 5-trikarboxamid, N1-!(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]Q O
    -2-hydroxypropyl}-N ,N -dipropylbenzén-1,3,5-trikarboxamid, etyl-3-[({(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoát,
    Nx-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{ [ (trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    5-amino-N1- { (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -5- [ (metylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (IS, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5- [ (tien-2-ylsulfonyl) amino] izoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-5- ( (tien-2-ylkarbonyl) amino] izoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metakryloylamino) -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    6 9 6
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(fenylsulfonyl) amino] -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(metyltio)pentánamid,
    3-amino-N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-2-metylbutánamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-etylhexánamid,
    N-(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-jódbezyl)amino[propyl}-3-[(izobutylsulfonyl)amino]propánamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-N3-(izobutylsulfonyl)-β-alaninamid, 5-bróm-N1-] (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propyl-N ,N -dipropylizoftalamid a
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(1-fenylcyklopropyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-{[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5- { [ (trifluórmetyl) sulfonyl]amino]izoftalamid, kyselina 3-[({(1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}amino)karbonyl]-5-[(dipropylamino)karbonyl]benzoová,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl-5-prop-l-inylizoftalamid, N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(pyrolidin-l-ylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jód
    697 benzyl)amino]propyl} — 2 — [(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5- (1,3-tiazol-2-yl)izoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -5-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N3-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N5,N5-dipropylpyridin-3,5-dikarboxamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]aminoJpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3—{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl) amino] - 2-hydroxypropyl} -N5,N5-dipropylpyridín-3, 5-dikarboxamid,
    N3-(IS, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-N5, N5-dipropylpyridin-3, 5-dikarboxamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-hydroxybut-l-inyl)benzyl]amino}propyl)-5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    I-{3-[({(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}amino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}-L-prolínamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-izopropyl-5-metylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-N3, 5-dimetylizoftalamid,
    N1- { (1S,2R )-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, 5-dimetyl-N3-prop-2-inylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-izobutyl-5-metylizoftalamid,
    N1-(sek-butyl)-N3-{ (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(36 98
    -etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, Nx-butyl-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dietyl-5-metylizoftalamid,
    N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, 5-dimetyl-N3-propylizof talamid, N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izopropyl-N3, 5-dime tyl i zo f talamid, Nx-butyl-N3- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)— 3 —[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizof talamid, N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-izobutyl-N3, 5-dimetylizoftalamid, N1-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -N3-etyl-5-metyl-N3-propylizof talamid, N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-N3-izopropyl-5-metylizof talamid, N1,Nx-dialyl-N3- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, 3-(azepan-l-ylkarbonyl)-N-{(1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3- [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid, N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(4-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(3-hydroxypiperidin-l-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxyoropyl} -N3, N3-diizopropyl-5-metylizof talamid, N1-butyl-N3-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl} -N1-etyl-5-metylizof talam.id, N1-(cyklopropylmetyl)-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyli-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-N1-pro
    699 pyli zoftalamid,
    N1-cyklohexyl-N3-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino] -2-hydroxypropyl}-N1, 5-dimetylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[1-(3-metylfenyl) cyklopropyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid a
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-3-{ [(trifluórmetyl)sulfonyl]amino J benzamid.
    218. Použitie substituovaného aminu vzorca X podľa nároku 217, kde substituovaný amín (X) je zvolený zo súboru zahŕňajúceho:
    N-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylJ-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-3-(2-etylpentanoyl)-5-metylbenzamid,
    N-{ (1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-3-(2-etylbutanoyl)-5-metylbenzamid,
    N1-](1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid,
    N-(1S, 2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(2-etylpentanoyl)-5-metylbenzamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropylJ-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-(2-propylpentanoyl)izoftalamid,
    700
    N-[ (1S,2R)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-í -(4-hydroxybenzyl)propyl]-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-(1S,2R)— 1 —(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-metyl-5-(2-propylpentanoyl)benzamid, N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-pyridinyl) benzyl ] amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    Nx-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3 - (4-pyridinyl) benzyl] amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)izoftalamid,
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-N3, N3-dipropyl-5-(1-propinyl)izoftalamid, N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)izoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-(2-propinyl)izoftalamid,
    N3-{(1S,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(3-tienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (lS)-l-[ (lR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyety1]-3-butinyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl )propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    701
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(2-tienylmetyl)propyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -5-met.yl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-] (1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxyl)benzyl]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl--l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    Nl-{ (1S, 2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxypropyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S, 2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(1-naftylmetyl)propyl] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    2,3, 5-trideoxy-3-{3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-5-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-S-fenyl-l-tio-D-erytropentitol,
    Nx-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[3-furylmetyl)-2-hydroxypropyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S)-1-{(ÍR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl} -3-metylbutyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- [(1S, 2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]] -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (1S, 2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-metylbutyl} -N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizo702 ftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydrcxybenzyl[propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-} (1S ) -1 - ( (ÍR) -1-hydroxy-2- [ ( 3-metoxybenzyl) amino ] etyl}-3-butinyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS)-l-{(lR)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]etyl} -3-butinyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    5-(benzylamino)-2,3,5-trideoxy-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-1-S-fenyl-1-tio-D-erytropentitol,
    Nx-{(1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- [(1S,2R) -3-(benzylamino)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2-metyoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-metylbutyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- [(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(3-furylmetyl) -2-hydroxypropyl] -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- ((1S)-1-{(ÍR)-1-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]-etyl} 3-metylbutyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-(2-furylmetyl)-2-hycroxypropyl)-N3,N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-( (3-metoxybenzyl) amino]propyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntri703 karbcxamid,
    N1-[(1S,2R) -3-(benzylamino)-2-hydroxy-1-(1-naftylmetyl)propyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-1-(2-tienylmetyl)propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (1S, 2R) -1- (3-furylmety.l) -2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-3-(benzylamino)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxypropyl }-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propy}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](lS,2R)-3-(benzylamino)-2-hydroxy-1-(3-tienylmetyl)propyl ] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl) propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid, N1-](1S)-1-[(ÍR)-2-(benzylamino)-1-hydroxyetyl]-3-butinyl ] -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]]-1-(3-tienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(cyklohexylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-1ienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- [ (1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-1ienylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntri704 karboxamid,
    N1-! (IS,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) - 3- [(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-((lS)-l-{ (1R)-l-hydroxy-2-[(3-metoxybenzyl)amino]-etyl}3-metylbutyl) -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid, N1-{(IS,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid, N1-(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(IS,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-] (IS, 2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl )benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-[3-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (IS,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymetyl)benzyl]-3-[ (3- jódbenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-} (1S,2R)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-[4 -(hydroxymetyl )benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    705
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-[4-(hydroxymetyl)benzyl]-3 - [ (3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    Nx-{ (1S, 2R)-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl) -2-hydroxypropyl] -5-metyl-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3-fluór-5-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3o o
    -jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N ,N -dipropylizoftalamid,
    Νχ-{(1S,2R)-1-[3-(benzyloxy)-5-fluórbenzyl]-2-hydroxy-3- [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}- 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-{(lS,2R)-l-[4-(benzyloxy)benzyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3- [ (dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-1-(1-naftylmetyl)propyl]propánamid, N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1-naftylmetyl) propyl ] -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}propánamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(4-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3- [ (dipropylamino)sulfonyl]-N-{ (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl) -3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}propánamid,
    706
    N1-(1S, 2R)-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)-3-[ (3-metoxybenzyl) anino]propyl}-NJ, N5-dipropylpentándiamid,
    3 - [ (dipropylamino)sulfonyl]-N-{(1S,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}propánamid,
    N1-](1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N - {(1S,2R)-1-(2-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propylJpropánamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-furylmetyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl]-N-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-1-(2-tienylmetyl)propyl]propánamid,
    N1- [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-tienylmetyl)propyl]-N5, N5-dipropylpentándiamid,
    3-[(dipropylamino)sulfonyl] -N- [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]-1-(3-tienylmetyl)propyl]propánamid,
    N1- [(lS,2R)-2-hydroxy~3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-tienylmetyl ) propyl ] -N5, N5-dipropylpentándiamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-3-{[(2R)-1-etylpyrolidinyl]karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N -{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl}-3-{ [(2S)-1-etylpyrolidinyl]karbonyl}-5-metylbenzamid,
    N-{(1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl} -3- [(l-etyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl] -5-metylbenzamid,
    N- { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-3-[(l-etyl-4-metyl-lH-imidazol-5-yl)karbonyl]-5-metylbenzamid,
    N1-((1S,2S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-2-(1-[(3-metoxybenzyl )amino]cyklopropyl}etyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    707
    Ν1-((1S,2S)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-{1-[(3-etylbenzyl)amino]cyklopropyl}-2-hydroxyetyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid, (1R,2R,3R)-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2,3-cyklopropántrikarboxamid, (1R,2R,3R)-N1-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (1R, 2R,3R)-N1- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-metyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] propyl}-3-metyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-Nl-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-fenyl-N2, N2-dipropyl-1,2-cyklopropándikarboxamid, (lR,2R,3S)-N1-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2,3-cyklopropántrikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-3-(2-amino-2-oxoetyl)-N1-{ (1S,2R) -1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR, 2R, 3R) -3- (2-amino.-2-oxoetyl) -N1-{ (1S, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl )-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N2, N2-dipropyl-l,2-cyklopropándikarboxamid, (ÍR,2R,3S)-N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-metylcyklcpropánkarboxamid, (ÍR,2R,3R)-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-metylcyklopropánkarboxamid,
    708 (lS,2R,3R)-N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} - 2-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-3-fenylcyklopropánkarboxamid, (lS,2R,3S)-N-{(lS,2R)-l-(3,5-diauorobenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[2-(dipropylamino) -2-oxoetyl]-3-fenylcyklopropánkarboxamid, (ÍS^R^R)-!!1-] (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) - 2-hydroxy- 3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-1,2-cyklopropándikarboxamid, (lS,2R,3S)-N1-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-3-[2-(dipropylamino)-2-oxoetyl]-1,2-cyklopropándikarboxamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl} -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino]izoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl J -N3, N3-dipropyl-5-{[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-(metyl[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-(metyl[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino } -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-5-{propyl[ (trifluórmetyl) sulfonyl]amino}i zoftalamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    709
    N1- {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} - 5- [ (f enylsulfonyl) amino] -N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-izopropylbenzyl)amino]propyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid, N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino)benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-l,3-tiazol-5-yl)metyl]amino]propyl)-3- [(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-5-izoxazolyl)metyl]aminojpropyl)-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N-[(IS, 2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-3-[(dipropylamino)sulfonyl]propánamid,
    N1-[(IS,2R)-3-[(3-cyklopropylbenzyl)amino]-1-(3, 5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1, 3tiazol-2-yl) benzyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1,3-oxazol-2-yl)benzyl]amino[propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [ (1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3, 5-difluór
    710 benzyl)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(lS,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl ) -2-hydroxypropyl] -5 - (aminosulfonyl) -N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- [(1S,2R)-3-[(3-acetylbenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-(metylsulfonyl) -N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-3-{[3-(dietylamino)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl ) -2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(4-morfol inyl) benzyl] amino} propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropyl i zoftalamid,
    N1- ((1S,2R)—1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperazinyl) benzyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-3-{ [3-(aminosulfonyl)benzyl]amino)-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl ] - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-({3-[(dimetylamino)sulfonyl]benzylJamino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-piperidinylsulfonyl)benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(metylsulfonyl) benzyl] aminojpropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(izopro
    711 pylsulfonyl) benzyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-3-{[3-(aminokarbonyl)benzyl]amino}-1-(3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxypropyl] - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-}(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-[(dimetylamino)karbonyl]benzyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- [(1S, 2R)-3-[(3-kyanobenzyl)amino]-1-(3,5-difluórbenzyl )-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    3 — ({ [(2R,3S)-4 - (3,5-difluórfenyl)-3-((3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)fenylkarbamát,
    3-({[(2R,3S)-4-(3,5-difluórfenyl)-3-({3-[(dipropylamino)karbonyl]-5-metylbenzoyl}amino)-2-hydroxybutyl]amino}metyl)fenyldimetylkarbamát,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl)benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-metyl- lbut inyl) benzyl] amino}propyl) - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(2-propinyl)benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(5-izobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(5-etyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    712
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[3-(5-ety1-1,3,4 -tiadiazol-2-yl)metyl] amino} - 2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, NJ-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [3-(5-izobutyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}propyl·)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(3-etyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-izobutyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    NX-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(3-izobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(3-etyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropy1izoftalamid,
    N1- ( (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [(2-etyl-1,3-oxazol-5-y 1) metyl] amino} - 2-hydroxypropyl) -5-metyl-NJ, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-1, 3-oxazol-5-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(5-izobutyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N: - ((1S,2Ri-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(5-izobutyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, NJ713
    -dipropylizoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3-etyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(3-etyl-l,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(3-izobutyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)metyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-2H-tetraazol-5-yl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, ^-dipropyl i zo f talamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izobutyl-2H-tetraazol-5-yl)metyl]amino)propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyl i zof talamid,
    N1- ((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etyl-4-pyrimidinyl) metyl] amino} -2-hydroxypropyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(2-izopropyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, ^-dipropyl i zof talamid,
    N1-((IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(2-etinyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3 -{ [ (6-i zopro714 pyl-4-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(1-(6-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-(([2 - (dimetylamino)-4-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-}(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-(([4-(dimetylamino)-2-pyrimidinyl]metyl}amino)-2-hydroxypropyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1- ((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(4-izopropyl -2-pyrimidinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(4-etyl-2-pyrimidinyl )metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3 ,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(5-etyl-3-pyridazinyl)metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[3-(dimetylamino) benzyl]amino}-2-hydroxypropyl)-N5,N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[[(5-izopropyl- 3-pyridazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[3-(1-propinyl)benzyl]amino}propyl)-N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [ (6-izopropyl-4-pyridazinyl)metyl]amino}propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    715
    N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino] -2-hydroxypropylJ -NJ, N5-dipropyl-3, 5-pyridíndikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3 - { [ ( 6-etyl-4-pyridazinyl )metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N3-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[3-izopropylbenzyl) amino] propyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid,
    N1-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(6-etyl-2-pyrazinyl) metyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N3- { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl} -N5, N5-dipropyl-3,5-pyridindikarboxamid, 1^-((15,2^-1-(3, 5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3 -{ [ (6-izopropyl -2-pyrazinyl)metyl] amino}propyl) -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3,4,5-trifluórbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S,2R)-2-hydroxy-l - (3,4,5-trifluórbenzyl)-3-{[3-(trifluórmetyl )benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nl-((1S,2R)-2-hydroxy-l- (2,3,5,6-tetrafluórbenzyl) -3-{ [3-(trifluórmetyl)benzyl]aminojpropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino] -1-(2,3,5,6-tetrafluórbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{[(1R, 2S)-2-hydroxy-6-metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino J propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-((1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-{ [(1R, 2S)-2716
    -hydroxy-6-metoxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino}propyl)-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N3-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[(ÍR,2S)-6-etyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-1-yl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S, 2R) -1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{ [(ÍR, 2S)-6-etyl-2-hydroxy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]amino)-2-hydroxypropyl)-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-l-(lH-indol-5-ylmetyl)-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-[(lS,2R)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxy-l-(iH-indol-5-ylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[ (1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-metylbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-metylbenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluórmetyl )benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(3-(trifluórmetyl)benzyl]propyl} -N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzént rikarboxamid,
    N1-[ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-pyridinylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(lS,2R)-l-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-2-hydroxy-3-í (3-metoxybenzyl)amino]propyl)-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(lS,2R)-l-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)benzyl]-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl) -N3 ,N3-dipropyl-l,3,5717
    -benzéntrikarboxamid,
    N1- { (IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]-1-[3-(trifluórmetoxy)benzyl]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[3-(trifluórmetoxy)benzyl]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (IS,2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl) - 3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (IS, 2R)-2-hydroxy-l-(3-hydroxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(4-metylbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(IS, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(4-metylbenzyl) propyl] -N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntrikarboxamid,
    N1-[(IS,2R)-1-(4-fluór-3-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{ (IS, 2R)-1-(4-fluór-3-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](IS,2R)-1-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amlno]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- {(IS,2R)-1-(4-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{ (IS, 2R)-hydroxy-1-(3-metoxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(IS,2R)-2-hydroxy-l-(3-metoxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    718
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-metoxybenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1- { (1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-metoxybenzyl)-3-[ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-chlór-5-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-chlór-5-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(4-chlór-3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(4-chlór-3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -N3, N3-dipropyl-l, 3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- {(lS,2R)-l-(3,5-dichlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- ( (1S,2R)-1-(3,5-dichlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- { (lS,2R)-l-[4-(dimetylamino)benzyl]-2-hydroxy-3 - [ (3-metoxybenzyl) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1- { (lS,2R)-l-[4-(dimetylamino)benzyl]-2-hydroxy-3-[ ( 3o o
    -metoxybenzyl)amino]propyl}-N ,N -dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1- {(1S,2R)-1-(3-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1-](1S,2R)-1-(3-chlórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{ (lS,2R)-l-(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-metoxy
    719 benzyl) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid, N1- {(1S,2R)-1-(3-fluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-1-(4-izopropylbenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl ) amino ] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-(1S,2R)-2-hydroxy-l-(4-izopropylbenzyl)-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(6-metoxy- 2 -pyridinyl ) metyl] propyl} -5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(6-metoxy-2-pyridinyl) metyl] propyl}-N3, N3-dipropyl-l, 3, 5-benzéntri karboxamid,
    N1-](1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(5-metyl-2-pyridinyl)metyl] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-[(5-metyl-2-pyridinyl)metyl]propyl]-N3,N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino] propyl} - 5-metyl-N3, N3-dipropyli zoftalamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3-fluór-4-metylbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    720
    N1- [ (1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-metoxy-5-metylbenzyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S, 2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(2-metoxy-5-metylbenzyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-1,3,5-benzéntri karboxamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]-1-(1, 3-tiazol-2-ylmetyl)propyl]-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(1S,2R)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)aminoj -1-(1,3-tiazol-2-ylmetyl)propyl]-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-[(5-chlór-2-tienyl)metyl]-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-5-metyl-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-[(5-chlór-2-tienyl)metyl]-2-hydroxy-3-[ (3-metoxybenzyl)amino]propyl}-N3, N3-dipropyl-l,3,5-benzéntrikarboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-I-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} — 2 — [(propylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl ) amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    721
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol—4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-l-benzyl-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid, N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)cyklopropyl] amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-metylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S, 2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)-1-metyletyl]amino}-2-hydroxypropyl)-5-metyl-2-[(metylsulfonyl) amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-{[1-(3-etylfenyl)cyklopropyl ]amino}-2-hydroxypropyl)-4-hydroxy-3-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etinylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxy
    722 benzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-(1S,2 R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-l-benzyl-2-hydroxy-3- [ (3-j ódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl]amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy~3- (1-piperidinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{ (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-4-[(metylsulfonyl)amino]-l,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -3- [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl) amino ] propyl} - 4 - [(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2723
    -karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(4-morfolinylkarbonyl)benzamid, N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl) benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-2-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-3-(1-piperazinylkarbonyl)benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazo1-5-karboxamid,
    N4 - {(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4,5-dikarboxamid,
    724
    N - { (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j odber. zyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-5-karboxamid,
    Nl-{ í1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl) -3 - [ (3-etylbenzyl) ammc ] -2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3-metylizoftalamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-metyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxa zol-5-karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3-(3-etylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl}-2-[(etylsulfonyl)amino]-1, 3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-metylizoftalamid,
    N - { (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-4-metyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3~oxazol-2-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4 -karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-metyl-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    Nx-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-N3-ety1-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-2-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-[(etylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamíd,
    725
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-3-izoxazolkarboxamid,
    Nl-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl) amino]propyl}-5-[(metylsulfonyl)amino]-3-izoxazolkarboxamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{ (IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl) amino]propyl}-3-[(metylsulfonyl)amino]-5-izoxazolkarboxamid,
    Nx-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-dydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino] propyl} -N3-etyl-4-hydroxyizoftalamid,
    N-(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(metylsulfonyl)]amino]-5-izoxazolkarboxamid,
    N-(IS, 2R)-1-(3,5-dfluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-jódbenzyl) amino]propyl}-5-(hydroxymetyl)-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmetyl)-N1-](1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl)amino]propyl}-4-hydroxyizoftalamid,
    5-cyklopropyl-N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-j ódbenzyl)amino]propyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(propylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4726
    -karboxamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3~L(3-jódbenzyl)amino]propyl}-5-izopropyl-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmety1)-N1-] (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) - 3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxyizoftalamid,
    N-[(IS,2R)-1-(3,-5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)-propyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-mety1-2-[(propylsulfony1)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(lS,2R)-3-(cyklopropylamino)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N-[(lS,2R)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxy-l-(4-hydroxybenzyl)propyl]-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-izobutylizoftalamid,
    2-{[(cyklopropylmety1)sulfonyl]amino}-N-{(1S,2R)-1~(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](IS,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydroxy-N3-izobutyl-N3-metyli zoftalamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl}-2-[(izobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N3-(cyklopropylmetyl)-Nx-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-4-hydro?:y-N'-metylizoftalamid,
    727
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl )amino]propyl}-2-[(izobutylsulfonyl)amino]-1,3-cxazol-4-karboxamid,
    N1-! (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino] -2-hydroxypropyl} -4 -hydroxy-N3-metyl-N3-propyli zof talamid, N -{.(1S, 2R) -1- (3,5-difluórbenzyl) -2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl)amino]propyl}-2-[(izobutylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl)amino]propyl}-4-hydroxy-N3-metyl-N3-propylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,3,-oxazol-4-karboxamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino]propyl}-N3-etyl-4-hydroxy-N3-propylizoftalamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3- [ (3-jódbenzyl )amino]propyl}-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3-etyl-4-hydroxy-N3-propyli zof talamid, N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-1,3oxazol-4-karboxamid,
    N- (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(fenylsulfonyl)amino]-1,5-oxazol-4-karboxamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -4-hydroxy-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-1,3-oxazol -4 -karboxamid,
    728
    N1-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-metoxybenzyl) amino] propyl} -4- hydroxy-N3, K3-dipropyli zof talamid, N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[ (3-j ódbenzyl)amino]propyl}-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]-l,3-oxazol-4-karboxamid,
    N1-{ (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-[(3-jódbenzyl )amino]propyl}-4-hydroxy-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N-{(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hyrxy-3-[(3-jódbenzyl) amino]propyl}-2-[(metyslfulonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-2-[(metylsulfonyl)amino]-1,3-tiazol-4-karboxamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(metylsulfonyl)amino] -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)aminc] -2-hydroxypropyl} — 5 — [(etylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(propylsulfonyl)amino] izoftalamid,
    N1-] (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypypropyl)-5-((izopropylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3- [(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(izobuty1sulfonyl)amino]-N3, N3-dipropy 1 i zof talamid,
    Nx-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropyl~5-[ (tien-2-ylsulfonyl)amino]izoftalamid,
    Nl-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]
    729
    -2-hydroxypropyl}-5-[(2-furylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropyli zoftalamid,
    N1-!1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(1,3-tiazol-5-ylsulfonyl) amino]izoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenyl)-3-{(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-5-ylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(1,3-oxazol-4-ylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3, N3-dipropyl-5-[(l,3-tiazol-4-ylsulfonyl) amino] izoftalamid,
    N1-!(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-{[(l-metyl-lH-imidazol-4-yl)sulfonyl] amino} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-](1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-[(fenylsulfonyl)amino]-N3, ^-dipropylizoftalamid,
    5-{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N1- { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl} -N3, N3-dipropylizoftalamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etybenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-N3,N3-dipropyl-5-({[5-(trifluórmetyl) pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)izoftalamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{[(l-metyl-lH-imidazol-4-y1)sulfonyl] aminojbenzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-({[5-(triflorometyl)pyridin-2-yl]sulfonyl}amino)benzamid,
    3 —{[(5-kyanopyridin-2-yl)sulfonyl]amino}-N-{ (lS,2R)-l-(3,5
    730
    - difluórbenzyl)-3-Γ(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    N-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hyropropyl}-3-[(fenylsulfonyl)amino]benzamid,
    N - { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl) amino]-2-hydroxypropyl}-3- [ (metylsulfonyl)aminolbenzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[ (etylsulfonyl)amino]benzamid,
    N - { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(propylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(izobutylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3- [ ( izopropylsulfonyl)amino]benzamid,
    N- ((1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-{ [ (1-etylpropyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    3-[(cyklohexylsulfonyl)amino]-N-(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3 - [ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid, N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}~3-{ [ (1-propylbutyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl)-3-( (tien-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(lS,2R)-l-(,5-difluórbenzyl)-3-((3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(2-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl]amino]-2-hydroxypropyl}-3-[ (izoxazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-(1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[ (3-etylbenzyl)amino]-2 -hydroxypropyl}-3 - ( ( izoxazol-3-y1sulfonyl)amino]benzamid, N-{ (1S, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-( (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[ (3-furylsulfonyl)amino]benzamid,
    731
    N—(1S,2R)—1—(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(tien-3-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N- (IS, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) -3- [ (3-etylbenzy.l) amino] -2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-4-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{(1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-5-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N-{ (IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hvdroxypropyl}-3-[(1,3-tiazol-2-ylsulfonyl)amino]benzamid,
    N1-[(IS, 2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino) propyl] -N3, N3-dipropyl-5- { [ (trifluórmetyl) sulfonyl] amino}izoftalamid,
    N1-[(IS, 2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-N3, N3-dipropyl-5-[(trifluórmetyl)sulfonyl]amino}izoftalamid,
    N1-[(IS, 2R)-3-amino-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxypropyl]-5-[(metylsulfonyl)amino]-N3, N3-dipropylizof talamid,
    N1-[(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-2-hydroxy-3-(izopentylamino)propyl]-5-[(metylsulfonyl)amino]-N3,N3-dipropylizoftalamid,
    N1-(terc-butyl)-N3-{ (lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl) -3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}izoftalamid,
    N1-(terc-butyl)-N3-{ (1S,2R)-1-(3, 5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylizoftalamid, 5-bróm-N1-(terc-butyl)-N3-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}izoftalamid, 3-terc-butoxy-N-(IS,2R)-1- ' 3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}benzamid,
    3-terc-butoxy-N-(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-5-metylbenzamid,
    732
    N - (1S, 2R) -1- (3, 5-difluórbenzyl) -3 - [ (3-etylbenzyl) amino j -2 -hydroxypropyl}— 3-{ [ (trifluórmetyl)sulfonyl]amino}benzamid,
    N - { (1S,2R)-1-(3,5-difluórbenzyl)— 3 —[ (3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-(trifluórmetoxy)benzamid a
    N-{(lS,2R)-l-(3,5-difluórbenzyl)-3-[(3-etylbenzyl)amino]-2-hydroxypropyl}-3-mety1-5-(trifluórmetoxy)benzamid.
    218. Spôsob inhibície aktivity β-sekretázy, vyzná čujúci sa tým, že zahŕňa vystavenie β-sekretázy pôsobeniu účinného inhibičného množstva zlúčeniny vzorca X
    OH
    CH NH
    R R (X kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
    219. Spôsob podlá nároku 218, vyznačuj úci sa t ý m , že β-sekretáza sa vystaví pôsobeniu tejto zlúčeniny in vitro.
    220. Spôsob podľa nároku 218, vyznačuj úci sa t ý m , že β-sekretáza s& vystaví pôsobeniu tejto zlúčeniny v bunke.
    733
    221. Spôsob podľa nároku 220, vyznačujúci sa t ý m , že bunkou je živočíšna bunka.
    222. Spôsob podľa nároku 221, vyznačuj úci sa t ý m , že bunkou je ľudská bunka.
    223. Spôsob inhibície štiepenia amyloidného prekurzorového proteínu (APP) v reakčnej zmesi v mieste medzi Met596 a Asp597, číslované pre APP-695 aminokyselinový izotyp; alebo v príslušnom mieste jeho izotypu alebo mutantu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa vystavenie reakčnej zmesi pôsobeniu účinného inhibičného množstva zlúčeniny vzorca X kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
    224. Spôsob podľa nároku 223, vyznačuj úci sa t ý m , že miesto štiepenia je medzi Met652 a Asp653, číslované pre izotyp APP-751; medzi Met 671 a Asp 672, číslované pre izotyp APP-770; medzi Leu596 a Asp597 švédskej mutácie APP-695; medzi Leu652 a Asp653 švédskej mutácie APP-751; alebo medzi Leu671 a Asp672 švédskej mutácie APP-770.
    734
    225. Spôsob podľa nároku 223, vyznačuj úci sa t ý m , že reakčná zmes sa vystavuje pôsobeniu in vitro.
    226. Spôsob podľa nároku 223, vyznačujúci sa t ý m , že reakčná zmes sS( vystavuje pôsobeniu v bunke.
    227. Spôsob podľa nároku 226, vyznačujúci sa t ý m , že bunkou je živočíšna bunka.
    228. Spôsob podľa nároku 227, vyznačuj úci sa t ý m , že bunkou je ľudská bunka.
    229. Spôsob inhibície produkcie amyloidného β-peptidu (A beta) v bunke, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného inhibičného množstva zlúčeniny vzorca X
    OH
    CH
    NH kde R1,
    R2, R3, Rn a Rc majú význam uvedený alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v nároku 1, do bunky.
    a č u j ú c i živočíchovi.
    230 .
    Spôsob podľa nároku 229, v y z n ý m , že sa uskutočňuje podávanie
    Spôsob podľa nároku 230, vyznačujúci ý m , že sa uskutočňuje podávanie človeku.
    231 .
    735
    232. Spôsob inhibície produkcie β-amyloidného plaku u živočícha, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného inhibičného množstva zlúčeniny vzorca X (X) kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, tomuto živočíchovi.
    233. Spôsob podľa nároku 232, vyznačujúci sa. t ý m , že živočíchom je človek.
    234. Spôsob liečby alebo prevencie a choroby charakterizovanej β-amyloidnými depozitmi v mozgu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca X (X) kde R1, R2, R3, Rn a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, pacientovi.
    235. Spôsob podľa nároku 234, vyznačuj úci sa t ý m , že terapeutické množstvo je v rozpätí od
    736 približne 0,1 do približne 1000 mg/deň.
    236. Spôsob podľa nároku 234, vyznačujúci sa t ý m , že terapeutické množstvo je v rozpätí od približne 15 do približne 1500 mg/deň.
    237. Spôsob podľa nároku 236, vyznačuj úci sa t ý m , že terapeutické množstvo je v rozpätí od približne 1 do približne 100 mg/deň.
    238. Spôsob podľa nároku 237, vyznačuj úci sa t ý m , že terapeutické množstvo je v rozpätí od približne 5 do približne 50 mg/deň.
    239. Spôsob podlá nároku 234, vyznačuj úci sa t ý m , že chorobou je Alzheimerova choroba.
    240. Spôsob podľa nároku 234, vyznačujúci sa t ý m , že chorobou je mierne kognitívne zhoršenie, Downova choroba alebo hereditárna cerebrálna hemorágia s amyloidózou holandského typu.
    241. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje β-sekretázu tvoriacu komplex so zlúčeninou vzorca X (X) kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1,
    737 alebo s jej farmaceutický prijateľnou soľou.
    242. Spôsob výroby komplexu β-sekretázy, vyzna- čujúci sa tým, že zahŕňa vystavenie β-sekretázy, v reakčnej zmesi za podmienok vhodných na výrobu tohto komplexu, pôsobeniu zlúčeniny vzorca X kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
    243. Spôsob podlá nároku 242, vyznačuj úci sa t ý m , že vystavenie pôsobeniu sa uskutočňuje in vitro.
    244. Spôsob podlá nároku 242, vyznačuj úci sa t ý m , že reakčnou zmesou je bunka.
    245. Súprava obsahujúca zostavitelné súčasti, vyznačujúca sa tým, že aspoň jedna súčasť obsahuje v nádobke uzavretú zlúčeninu vzorca X (X) kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1,
    738 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
    246. Súprava podľa nároku 245, vyznačuj úca sa t ý m , že zlúčenina je lyofilizovaná a .aspoň jedna ďalšia súčasť obsahuje riedidlo.
    247. Súprava obsahujúca viac nádobiek, vyznaču- júca sa tým, že každá nádobka obsahuje jednu alebo viac jednotkových dávok zlúčeniny vzorca X (X) kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
    248. Súprava podľa nároku 247, vyznačuj úca sa t ý m , že každá nádobka je prispôsobená na orálne podávanie a obsahuje tabletu, gél alebo kapsulu.
    249. Súprava podľa nároku 248, vyznačuj úca sa t ý m , že každá nádobka je prispôsobená na parenterálne podávanie a obsahuje depotný výrobok, injekčnú striekačku, ampulku alebo fľaštičku.
    250. Súprava podľa nároku 248, vyznačujúca sa t ý m , že každá nádobka je prispôsobená na topické podávanie a obsahuje náplasť, vankúšik, masť alebo krém.
    251. Súprava obsahujúca jeden alebo viac terapeutických
    739 prostriedkov zvolených zo súboru zahŕňajúceho antioxidant, protizápalový prostriedok, inhibítor γ-sekretázy, neurotrofický prostriedok, inhibítor acetylcholínesterázy, statín, peptid A beta a anti-A beta protilátku; a zlúčeninu vzorca X
    OH (X) kde R1, R2, R3, Rn a Rc majú význam uvedený v nároku alebo jej farmaceutický prijateľnú
    I,
    252. Kompozícia, v y z n a č u že obsahuje inertné riedidlo alebo zlúčeninu vzorca X j ú c a sa jedlý nosič; a tým,
    OH
    Rý \ ČH · \
    H^
    NH kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
    253. Kompozícia podľa nároku 252, vyznačuj ú tým, že nosičom je olej.
    740
    254. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje spojivo, excipient, rozvoľňovadlo, mazadle alebo sladidlo; a zlúčeninu vzorca X
    OH kde R1, R2, R3, Rn a Rc majú význam alebo jej farmaceutický prijateľnú uvedený v soľ.
    nároku
    1,
    255. Kompozícia, v y z n že obsahuje zlúčeninu vzorca
    OH
    ČH tým,
    NH (X) kde R1, R2, R3, RN a Rc majú význam uvedený v nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a že zlúčenina sa nachádza v kréme, masti alebo náplasti.
SK1844-2002A 2000-06-30 2001-06-29 Zlúčeniny na liečbu Alzheimerovej choroby SK18442002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21532300P 2000-06-30 2000-06-30
US25273600P 2000-11-22 2000-11-22
US25595600P 2000-12-15 2000-12-15
US26849701P 2001-02-13 2001-02-13
US27977901P 2001-03-29 2001-03-29
US29558901P 2001-06-04 2001-06-04
PCT/US2001/021012 WO2002002512A2 (en) 2000-06-30 2001-06-29 Compounds to treat alzheimer's disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18442002A3 true SK18442002A3 (sk) 2004-07-07

Family

ID=27559082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1844-2002A SK18442002A3 (sk) 2000-06-30 2001-06-29 Zlúčeniny na liečbu Alzheimerovej choroby

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7214715B2 (sk)
EP (1) EP1353898A2 (sk)
JP (1) JP2004502669A (sk)
KR (1) KR20030058960A (sk)
CN (1) CN100366605C (sk)
AR (1) AR031852A1 (sk)
AU (1) AU2001273137A1 (sk)
BR (1) BR0112000A (sk)
CA (1) CA2410651A1 (sk)
CZ (1) CZ20024194A3 (sk)
EA (1) EA007337B1 (sk)
EE (1) EE200200716A (sk)
HU (1) HUP0303037A3 (sk)
IL (1) IL153214A0 (sk)
MX (1) MXPA02012608A (sk)
NO (1) NO20026199L (sk)
NZ (3) NZ538542A (sk)
PE (1) PE20020276A1 (sk)
PL (1) PL359864A1 (sk)
SK (1) SK18442002A3 (sk)
UY (1) UY26813A1 (sk)
WO (1) WO2002002512A2 (sk)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1217920C (zh) * 2000-06-30 2005-09-07 艾兰制药公司 治疗早老性痴呆的化合物
CA2417127A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 The University Of Queensland Compounds and inhibitors of phospholipases
AR035960A1 (es) 2001-04-23 2004-07-28 Elan Pharm Inc Epoxidos sustituidos y procesos para prepararlos
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
BR0211119A (pt) 2001-07-11 2005-12-13 Elan Pharm Inc Composto, método de tratar um paciente que tenha, ou de prevenir um paciente de pegar, uma doença ou condição, uso de um composto, e, método para fabricar um composto
MXPA04004079A (es) * 2001-10-29 2005-07-05 Pharmacia & Upjohn Co Llc Amidas hidroxi sustituidas para tratamiento de enfermedad de alzheimer.
AP2004003049A0 (en) * 2001-11-08 2004-06-30 Elan Pharm Inc N,N' -substituted-1,3-diamino -2-hydroxypropane derivatives.
CA2467798A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Pharmacia & Upjohn Company Amine 1,2- and 1,3-diol compounds and their use for treatment of alzheimer's disease
BR0214736A (pt) 2001-12-06 2004-11-23 Elan Pharm Inc Composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica e método de tratar seres humanos ou animais que sofrem de doenças ou condições
CA2489988A1 (en) 2002-06-20 2003-12-31 Michael R. Reeder Process for preparing 5-(1,3-oxazol-2-yl) benzoic acid derivatives
AU2003254844A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted amino compounds and use thereof
US7294642B2 (en) 2002-09-06 2007-11-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. 1,3-Diamino-2-hydroxypropane pro-drug derivatives
JP2005538177A (ja) * 2002-09-10 2005-12-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アルツハイマー病処置用置換アミノエーテル化合物
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
WO2004029019A2 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer’s disease
US9034337B2 (en) * 2003-10-31 2015-05-19 Prothena Biosciences Limited Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease
TW200509968A (en) * 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
DE60329316D1 (de) * 2002-11-12 2009-10-29 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
JP4559230B2 (ja) * 2002-11-28 2010-10-06 スベン ライフ サイエンシズ リミティド セロトニン受容体に対する親和性を有する新規ｎ−アリールスルホニル−３−置換されたインドール、その調製方法、それを含有する医薬組成物
GB0228410D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
CL2004000848A1 (es) * 2003-04-21 2005-01-28 Elan Pharmaceuticals Inc Pharm Compuestos derivados de fenacil-2-hidroxi-3-diaminoalcanos, inhibidores de la enzima betasecretasa, utiles para preparar un medicamento para tratar alzheimer, sindrome de down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandes, y otras
CL2004000849A1 (es) * 2003-04-21 2005-01-28 Elan Pharmaceuticals Inc Pharm Compuestos derivados de benzamidas-2-hidroxi-3-diaminoalcanos, utiles para el tratamiento o la prevencion de alzheimer, sindrome de down, hemorragia cerebral hereditaria, demencias degenerativas y otras.
MXPA06001558A (es) 2003-08-08 2006-05-15 Schering Corp Inhibidores de amina ciclica bace-1 que poseen un sustituyente heterociclico.
US7662816B2 (en) 2003-08-08 2010-02-16 Schering Corporation Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a benzamide substituent
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
EP1673078B1 (en) 2003-10-03 2008-05-28 Merck & Co., Inc. Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US20050255488A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-17 Genaissance Pharmaceuticals NTRK1 genetic markers associated with age of onset of Alzheimer's Disease
WO2005047860A2 (en) 2003-11-08 2005-05-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Antibodies to alpha-synuclein
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CA2548849A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
JP2007528400A (ja) * 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
EP1735293A2 (en) * 2004-03-09 2006-12-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
WO2005087714A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
EP1773758A1 (en) * 2004-07-09 2007-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative hydroxyethylamine aspartyl-protease inhibitors
US7385085B2 (en) 2004-07-09 2008-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
WO2006014762A1 (en) 2004-07-22 2006-02-09 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
ES2306200T3 (es) 2004-07-28 2008-11-01 Schering Corporation Inhibidores macrociclicos de beta-secretasa.
EP1797052A1 (en) * 2004-09-17 2007-06-20 Comentis, Inc. Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
JPWO2006043710A1 (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
CN101142194B (zh) * 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
JP2008535863A (ja) * 2005-04-08 2008-09-04 コメンティス，インコーポレーテッド β−セクレターゼ活性を阻害する化合物およびその使用方法
CN101198583A (zh) * 2005-04-08 2008-06-11 科门蒂斯公司 抑制β-分泌酶(SECRETASE)活性的化合物及其使用方法
ES2436795T3 (es) 2005-06-14 2014-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores heterocíclicos de aspartil proteasa, preparación y uso de los mismos
WO2007015805A1 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
US7476764B2 (en) * 2005-08-04 2009-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Phenylcarboxyamides as beta-secretase inhibitors
WO2007020888A1 (ja) 2005-08-12 2007-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 脳・神経細胞保護剤および睡眠障害治療薬
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
WO2007110727A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Amide stabilized hydroxyethylamines
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
EP2066884B1 (fr) * 2006-09-22 2011-08-24 Renault Trucks Circuit de refroidissement d'un moteur thermique de vehicule automobile
WO2008062044A1 (en) * 2006-11-23 2008-05-29 Novartis Ag 2-hydroxy-1,3-diaminopropane derivatives
US8093254B2 (en) 2006-12-12 2012-01-10 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
CN101348456B (zh) * 2007-07-17 2011-05-11 中国科学院上海药物研究所 苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途
CA2697166A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Comentis, Inc. Isophthalamide derivatives inhibiting betasecretase activity
KR20100059919A (ko) 2007-09-24 2010-06-04 코멘티스, 인코포레이티드 치료를 위한 베타-세크레타제 억제제로서 (3-히드록시-4-아미노-부탄-2일)-3-(2-티아졸-2-일-피롤리딘-1-카르보닐) 벤즈아미드 유도체 및 관련 화합물
WO2009128057A2 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US8163953B2 (en) 2008-04-18 2012-04-24 University Of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010107384A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
WO2012069428A1 (en) 2010-11-22 2012-05-31 Noscira, S.A. Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions
CN102558157B (zh) * 2010-12-20 2014-04-30 中国科学院上海药物研究所 羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物及其制备方法和用途
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
CN106748892B (zh) * 2017-01-18 2018-09-18 四川大学 靶向自噬激动剂及其在神经退行性疾病治疗药物中的应用
CN108530319A (zh) * 2018-05-17 2018-09-14 辽宁凯莱英医药化学有限公司 肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法

Family Cites Families (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599907A (en) 1977-04-26 1981-10-07 Glaxo Lab Ltd Isoindolines
JPS5753564Y2 (sk) 1977-06-01 1982-11-19
CH624011A5 (sk) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
FR2416008A1 (fr) 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4394448A (en) 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4870009A (en) 1982-11-22 1989-09-26 The Salk Institute For Biological Studies Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals
US4668770A (en) 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
US4474778A (en) 1983-11-09 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam containing compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
US4512988A (en) 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
US4636491A (en) 1984-03-27 1987-01-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having improved solubility
US4604402A (en) * 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4736866B1 (en) 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
US4880781A (en) 1984-08-06 1989-11-14 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing an N-alkyl-histidine moiety
JPS6150912A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Shionogi & Co Ltd リポソ−ム製剤の製造法
US4814270A (en) 1984-09-13 1989-03-21 Becton Dickinson And Company Production of loaded vesicles
US4749792A (en) 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4665193A (en) 1984-12-14 1987-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester renin inhibitors
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US5175281A (en) 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5250565A (en) 1987-02-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Indole-,benzofuran-,and benzothiophene-containing lipoxygenase-inhibiting compounds
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
EP0364493A1 (en) 1987-08-07 1990-04-25 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with nonpeptide linkages
DE3941235A1 (de) 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag Neue peptide, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
WO1991019810A1 (en) 1990-06-15 1991-12-26 California Biotechnology Inc. Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
US5912410A (en) 1990-06-15 1999-06-15 Scios Inc. Transgenic non-human mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
WO1992000750A1 (en) 1990-07-06 1992-01-23 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
CA2096528C (en) * 1990-11-19 2005-12-06 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
US5510378A (en) 1990-11-19 1996-04-23 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
US5648511A (en) 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
JP3510244B2 (ja) 1991-01-21 2004-03-22 エラン ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド アルツハイマー病に関するテストおよびモデル
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5206161A (en) 1991-02-01 1993-04-27 Genentech, Inc. Human plasma carboxypeptidase B
US5753652A (en) 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
IE922316A1 (en) 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
US5516784A (en) 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
WO1993014200A1 (en) 1992-01-07 1993-07-22 Tsi Corporation Transgenic animal models for alzheimer's disease
WO1993017003A1 (en) 1992-02-26 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
ES2066623T3 (es) 1992-03-13 1995-03-01 Bio Mega Boehringer Ingelheim Derivados sustituidos del acido pipecolinico como inhibidores de la vih-proteasa.
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5376542A (en) 1992-04-27 1994-12-27 Georgetown University Method for producing immortalized cell lines using human papilluma virus genes
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5760076A (en) 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DK0656887T3 (da) 1992-08-25 1999-07-05 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamider til anvendelse som inhibitorer af retrovirale proteaser
CA2140928C (en) 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5830897A (en) 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Lilly Co Eli HIV Protease hemmende Verbindungen
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5461067A (en) 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
NZ264143A (en) * 1993-08-09 1996-11-26 Lilly Co Eli Use of an aspartyl protease inhibitor to inhibit beta-amyloid peptide production
AU7669794A (en) 1993-08-24 1995-03-21 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
CA2174429C (en) 1993-10-27 2011-08-30 Lisa C. Mcconlogue Transgenic animals harboring app allele having swedish mutation
AU1602995A (en) * 1994-01-11 1995-08-01 Affymax Technologies N.V. Methods for the solid phase synthesis of glycoconjugates
US5733882A (en) 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
US5475138A (en) 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
EP0708085B1 (en) 1994-10-19 2002-07-17 Novartis AG Antiviral ethers of aspartate protease substrate isosteres
US5492910A (en) * 1994-11-17 1996-02-20 Bristol-Myers Squibb Co. Retrocarbamate protease inhibitors
US6001813A (en) 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
AUPM982594A0 (en) 1994-12-02 1995-01-05 University Of Queensland, The HIV protease inhibitors
US5481011A (en) 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US6017887A (en) 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
ID18218A (id) 1995-01-27 1998-03-19 Novo Nordisk As Senyawa dengan sifat-sifat pelepas hormon pertumbuhan
US5545640A (en) 1995-04-04 1996-08-13 Bio-Mega/Boehringer Ingeleheim Research Inc. Protease inhibiting succinic acid derivatives
JPH11507538A (ja) 1995-06-07 1999-07-06 アテナ ニューロサイエンシズ インコーポレイティド β−セクレターゼ、β−セクレターゼに対する抗体、及びβ−セクレターゼ阻害を検出するためのアッセイ
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
US5744346A (en) 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
US5886046A (en) 1996-01-19 1999-03-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dicarbonyl-containing compounds
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
CA2251066A1 (en) 1996-05-07 1997-11-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing oxiranemethanamine derivatives
EP0923539B1 (en) 1996-07-22 2002-06-05 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US5703129A (en) 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
EP0948630B1 (en) 1996-11-20 2008-04-23 Oklahoma Medical Research Foundation Cloning and characterization of napsin, an aspartic protease
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6153652A (en) 1996-11-22 2000-11-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6127556A (en) 1996-12-31 2000-10-03 G. D. Searle & Co. Epoxide formation by continuous in-situ synthesis process
AU749281B2 (en) * 1997-02-04 2002-06-20 Regents Of The University Of California, The Nanomolar, non-peptide inhibitors of cathepsin D
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6221670B1 (en) 1997-03-21 2001-04-24 Scios Inc. Methods to identify β-amyloid reducing agents
PL337755A1 (en) * 1997-05-08 2000-09-11 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
US5962506A (en) 1997-07-07 1999-10-05 Pharmacopeia, Inc. Glycol and hydroxyphosphonate peptidomimetics as inhibitors of aspartyl proteases
AU5002399A (en) 1998-07-17 2000-02-07 National Broach And Machine Company Full form roll finishing technique
SG113454A1 (en) 1998-09-24 2005-08-29 Upjohn Co Alzheimer's disease secretase
CA2359785A1 (en) 1999-02-10 2000-08-17 John P. Anderson .beta.-secretase enzyme compositions and methods
AU3771700A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Regents Of The University Of California, The Methods for treating neurodegenerative disorders using aspartyl protease inhibitors
BR0014269A (pt) 1999-09-13 2002-07-02 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos de lactamas, seus sais e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, método de tratamento de disfunções neurológicas associadas com a produção de "beta"-amilóide, método de inibição da atividade da "alfa"-secretase e usos dos compostos
AU782312B2 (en) 1999-09-23 2005-07-21 Pharmacia & Upjohn Company Alzheimer's disease secretase, APP substrates therefor, and uses therefor
ATE343562T1 (de) * 2000-03-23 2006-11-15 Elan Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
CN1217920C (zh) 2000-06-30 2005-09-07 艾兰制药公司 治疗早老性痴呆的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AR031852A1 (es) 2003-10-08
CA2410651A1 (en) 2002-01-10
CZ20024194A3 (cs) 2004-01-14
EA200201247A1 (ru) 2003-10-30
AU2001273137A1 (en) 2002-01-14
NZ522899A (en) 2005-06-24
KR20030058960A (ko) 2003-07-07
BR0112000A (pt) 2003-06-03
NO20026199D0 (no) 2002-12-23
HUP0303037A2 (hu) 2004-03-01
WO2002002512A2 (en) 2002-01-10
NZ538542A (en) 2006-09-29
HUP0303037A3 (en) 2006-02-28
NZ547529A (en) 2008-04-30
HU0303037D0 (en) 2003-11-28
NO20026199L (no) 2003-02-21
US20020128255A1 (en) 2002-09-12
MXPA02012608A (es) 2003-05-14
PL359864A1 (en) 2004-09-06
WO2002002512A3 (en) 2003-08-21
JP2004502669A (ja) 2004-01-29
EP1353898A2 (en) 2003-10-22
IL153214A0 (en) 2003-07-06
CN100366605C (zh) 2008-02-06
UY26813A1 (es) 2002-01-31
US7214715B2 (en) 2007-05-08
CN1447789A (zh) 2003-10-08
EA007337B1 (ru) 2006-08-25
PE20020276A1 (es) 2002-04-06
EE200200716A (et) 2004-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK18442002A3 (sk) Zlúčeniny na liečbu Alzheimerovej choroby
US7498436B2 (en) Substituted hydroxyethylamines
CZ20024191A3 (cs) Vodný roztok meloxicamu
US7553831B2 (en) Compounds to treat Alzheimer&#39;s disease
EP1299349B1 (en) Compounds to treat alzheimer&#39;s disease
US7312360B2 (en) Substituted hydroxyethylamines
OA12698A (en) N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)substituted alkylamidecompounds.
CA2497979A1 (en) 1, 3-diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives
AU2002320490A1 (en) N-(3-amino-2-hydroxy-propyl) substituted alkylamide compounds
JP2004535421A (ja) ヒドロキシアルキルアミン
JP2005538177A (ja) アルツハイマー病処置用置換アミノエーテル化合物
US20070213407A1 (en) Compounds to treat Alzheimer&#39;s disease
EP1586556A2 (en) Compounds to treat Alzheimer&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure