EA007337B1 - Соединения для лечения болезни альцгеймера - Google Patents

Соединения для лечения болезни альцгеймера Download PDF

Info

Publication number
EA007337B1
EA007337B1 EA200201247A EA200201247A EA007337B1 EA 007337 B1 EA007337 B1 EA 007337B1 EA 200201247 A EA200201247 A EA 200201247A EA 200201247 A EA200201247 A EA 200201247A EA 007337 B1 EA007337 B1 EA 007337B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
difluorobenzyl
hydroxy
propyl
dipropylisophthalamide
Prior art date
Application number
EA200201247A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201247A1 (ru
Inventor
Мишель Мэйлард
Рой Хом
Андреа Гэйлунас
Барбара Ягоджинска
Лоренс И. Фанг
Варгезе Джон
Джон Н. Фрескос
Шон Р. Пулли
Джеймс П. Бек
Рут Е. Тенбринк
Original Assignee
Элан Фармасьютикалз, Инк.
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элан Фармасьютикалз, Инк., Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Элан Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200201247A1 publication Critical patent/EA200201247A1/ru
Publication of EA007337B1 publication Critical patent/EA007337B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Данное изобретение касается замещенных аминов формулы (X)использующихся для лечения болезни Альцгеймера и других похожих заболеваний.

Description

Эта заявка подана 29 июня 2001 года как международная заявка РСТ на имя Е1ап Ркагтасеийсак, 1пс., американской корпорации и резидента (Заявитель для всех стран) и Ркагташа & ИрщЬп Сотрапу, американской корпорации (Заявитель для всех стран) с указанием всех стран кроме США.
ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной заявке испрашивается приоритет следующих предварительных заявок: предварительной заявки И8 60/215323, поданной 30 июня 2000 года; предварительной заявки И8 60/252736, поданной 22 ноября 2000 года; предварительной заявки И8 60/255956, поданной 15 декабря 2000 года; предварительной заявки И8 60/268497, поданной 13 февраля 2001 года; предварительной заявки И8 60/279779, поданной 29 марта 2001 года, и предварительной заявки И8 60/295589, поданной 4 июня 2001 года.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Область изобретения
Данное изобретение направлено на соединения, пригодные для лечения болезни Альцгеймера и похожих заболеваний.
2. Описание уровня техники
Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой прогрессирующее дегенеративное заболевание мозга, связанное, главным образом, со старением. Клиническая картина БА характеризуется потерей памяти, интеллектуальных способностей, способности рассуждать, принимать решения и ориентироваться. Поскольку в результате развития данной болезни поражаются моторные, сенсорные и лингвистические способности, она вызывает глобальное нарушение множества познавательных функций. Потеря познавательных функций происходит постепенно, но обычно приводит к серьезному ухудшению здоровья и в конечном счете к смерти в течение 4-12 лет.
Болезнь Альцгеймера характеризуется двумя основными патологическими изменениями в мозгу: нейрофибриллярными клубками (1апд1е§) и бета-амилоидными (или нейритными) бляшками, состоящими, в основном, из агрегатов пептидного фрагмента, известного как А-бета. У пациентов, страдающих БА, обнаружены характерные бета-амилоидные отложения (депозиты) в мозгу (бета-амилоидные бляшки) и в кровеносных сосудах головного мозга (бета-амилоидная ангиопатия), а также нейрофибриллярные клубки. Нейрофибриллярные клубки наблюдаются не только при болезни Альцгеймера, но также и при других патологиях, вызывающих слабоумие. При аутопсии большое количество этих повреждений находят обычно в тех участках человеческого мозга, которые отвечают за память и интеллектуальные способности.
Меньшее количество этих повреждений с более ограниченным анатомическим распределением находят в мозгу большинства пожилых людей, не имеющих клинической картины БА. Наличие амилоидных бляшек и сосудистой амилоидной ангиопатии также характерно для мозга пациентов с трисомией по 21 хромосоме (синдромом Дауна), с наследственными внутримозговыми кровоизлияниями (наследственной церебральной геморрагией), сопровождающимися амилоидозом голландского типа (НСН^А-Ό), и с другими нейродегенеративньми расстройствами. Бета-амилоид является определяющей особенностью БА и, как теперь считают, причинным предшественником или фактором в развитии данной болезни. Отложение А-бета в участках мозга, ответственных за познавательную активность, является главным фактором в развитии БА. Бета-амилоидные бляшки преимущественно состоят из бета-амилоидного пептида (А-бета, иногда также обозначаемого как бетаА4). А-бета-пептид образуется путем протеолиза белкапредшественника амилоида (ату1о1б ргесигког рго1ет, АРР) и состоит из 39-42 аминокислот. Некоторые протеазы, названные секретазами, вовлечены в процессинг АРР.
Расщепление АРР на Ν-конце А-бета-пептида с помощью бета-секретазы и на С-конце с помощью одной или более гамма-секретаз составляет бета-амилоидный путь, то есть каскад реакций, в результате которых образуется А-бета. Расщепление АРР альфа-секретазой продуцирует альфа-кАРР, секретируемую форму АРР, которая не приводит к образованию бета-амилоидной бляшки. Этот альтернативный путь предотвращает образование А-бета-пептида. Описание протеолитических фрагментов, полученных в результате процессинга АРР, находится, например, в патентах И8 5441870, 5721130 и 5942400.
Аспартилпротеаза была идентифицирована в качестве фермента, отвечающего за процессинг АРР в бета-секретазном сайте расщепления. Фермент бета-секретаза был раскрыт с использованием различной терминологии, включая такие названия, как ВАСЕ, Акр и мемапсин. См., например, 8ίη1ι;·ι е! а1., 1999, №11иге 402:537-554 (с.501) и опубликованную РСТ заявку \УО 00/17369.
Некоторые данные указывают на то, что прогрессирующее церебральное отложение бетаамилоидного пептида (А-бета) играет причинную роль в патогенезе БА и может предшествовать симптомам нарушения познавательных функций за несколько лет или десятилетий. См., например, 8е1кое, 1991, №игоп 6:487. Было продемонстрировано высвобождение А-бета из нервных клеток, растущих в культуре, и присутствие А-бета в церебро-спинальной жидкости (ЦСЖ) как нормальных индивидуумов, так и пациентов с БА. См., например, 8еиЬей е! а1., 1992, №11иге 359:325-327.
Предположили, что А-бета-пептид накапливается в результате процессинга АРР бета-секретазой, таким образом, ингибирование активности этого фермента желательно для лечения БА. Полагают, что ίη у1уо процессинг АРР по бета-секретазному сайту расщепления представляет собой скорость
- 1 007337 лимитирующий этап в продукции А-бета, и, таким образом, является терапевтической мишенью в лечении БА. См., например, 8аЬЬадй, М., е! а1., 1997, Ак.Ищ.Кеу. 3,1-19.
Мыши с нокаутом по ВАСЕ1 не способны продуцировать А-бета и представляют нормальный фенотип. Потомство, полученное при скрещивании этих мышей с трансгенными мышами, экспрессирующими повышенное количество АРР, демонстрирует пониженные количества А-бета в мозговых экстрактах по сравнению с контрольными животными (Ьио е! а1., 2001 Ыа!иге №иго8С1еисе 4:231-232). Эти данные дополнительно подтверждают предположение, что ингибирование активности бета-секретазы и уменьшение А-бета в мозгу обеспечивают терапевтический подход в лечении БА и других бетаамилоидных расстройств.
Опубликованная РСТ заявка XVО 00/47618, названная Композиции, содержащие фермент бетасекретазу, и способы, идентифицирует фермент бета-секретазу и способы ее применения. Эта публикация также раскрывает олигопептидные ингибиторы, которые связываются с активным сайтом фермента и которые используются для аффинной очистки этого фермента. Кроме того, νθ 00/77030 раскрывает тетрапептидные ингибиторы активности бета-секретазы, основу которых составляет молекула статина.
Были предложены различные фармацевтические агенты для лечения болезни Альцгеймера, но без каких-либо реальных успехов.
Патент И8 5175281 раскрывает 21 аминостероид в качестве полезных соединений для лечения болезни Альцгеймера. Патент И8 5502187 раскрывает двуядерные гетероциклические амины в качестве полезных соединений для лечения болезни Альцгеймера.
Патенты И8 4616088 и 4665193 раскрывают соединения типа гидроксиэтиламинов, применяющихся в качестве гипотензивных агентов благодаря их способности ингибировать ренин.
Патент И8 4636491 раскрывает различные тетрапептиды, которые используются в качестве ингибиторов ренина.
Патент И8 4749792 раскрывает аминосоединения, использующиеся в качестве анальгетиков из-за их способности ингибировать аминопептидазу, участвующую в деградации энкефалинов.
Патент И8 5142056 раскрывает пептидные производные с С2-симметричным дигидроксиэтиленовым ядром в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.
Патенты И8 5461067 и 5753652 раскрывают синтез ингибиторов ретровирусной протеазы.
Патенты И8 5475138 и 5631405 раскрывают способы и различные промежуточные соединения, применяющиеся в синтезе специфических протеазных ингибиторов.
Патент И8 5502061 раскрывает ингибиторы протеазы из вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), содержащие ненасыщенный карбоцикл или гетероцикл на С-конце.
Патент И8 5545640 раскрывает соединения, которые ингибируют активность ВИЧ-протеазы.
Патент И8 5516784 раскрывает соединения, обладающие активностью против ретровирусов, включая ВИЧ.
Патент И8 5602175 раскрывает гидроксиэтиламиновые соединения в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.
Патент И8 5631405 раскрывает способ образования промежуточных соединений, использующихся для синтеза специфических протеазных ингибиторов.
Патент И8 5733882 и международные публикации νθ 93/02057 и νθ 93/17003 раскрывают дипептидные аналоги, использующиеся в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.
Патент И8 5760076 раскрывает гидроксиэтиламиносульфамидные соединения в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.
Патент И8 5807870 раскрывает гидроксиэтиламиновые соединения, ингибирующие ВИЧ-протеазу.
Патент И8 5827891 раскрывает ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Патент И8 5830897 раскрывает гидроксиэтиламиносульфамидные соединения в качестве ингибиторов ретровирусной протеазы.
Патент И8 5831117 раскрывает способ и промежуточные соединения, использующиеся в качестве промежуточных соединений ингибиторов ретровирусной протеазы.
Патент И8 5847169 раскрывает способ получения аминоэпоксидов, вовлеченных в активацию концевой гидроксильной группы аминодиола.
Патент И8 5849911 раскрывает гидроксиэтиламиновые ингибиторы ВИЧ-протеазы, которые образуют гидразины с одной из аминогрупп; эта аминогруппа должна быть также алкилирована.
Патент И8 5922770 раскрывает пептидные производные, которые используются для лечения расстройств, вызванных дефицитом гормона роста.
Патент И8 6013658 раскрывает пептидные производные, которые используются для лечения расстройств, вызванных дефицитом гормона роста.
Патент И8 6022872 раскрывает соединения гидроксиэтиламиносульфонилмочевины в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы.
Патент И8 6060476 раскрывает гидроксиэтиламиносульфамидные соединения в качестве ингибиторов ВИЧ-протеазы.
- 2 007337
Международная публикация XVО 89/01488 раскрывает ренин-ингибирующие пептиды с гидроксиэтиленовой или дигидроксиэтиленовой изостерой в 10,11-положениях ангиотензиногена - субстрата ренина.
Международная публикация νθ 92/00750 раскрывает ингибиторы ретровирусной протеазы.
Международная публикация νθ 94/04492 раскрывает гидроксиэтиламиновые промежуточные соединения, использующиеся для лечения болезней, вызываемых ретровирусами, например ВИЧ. Эта публикация представляет также эпоксиды в качестве промежуточных соединений для ретровирусных ингибиторов.
Международная публикация νθ 95/06030 раскрывает эпоксиды, хлорметилкетоны и спирты, полученные в качестве промежуточных соединений ингибиторов ВИЧ-протеазы, с единственной защитной группой на амино- и арилалкильной боковой цепи, замещенной алкилом, нитро-, нитрилом, алкокси- и тиоалкоксигруппой; предпочтительной боковой цепью является 4-фторфенилметил.
Международная публикация νθ 98/29401 раскрывает способ получения аминоэпоксидов из аминоальдегидов, по которому аминоальдегид непрерывно переходит в зону смешивания, содержащую полученный ίη кйи галометилметаллоорганический реагент.
Международная публикация νθ 98/33795 раскрывает непептидные ингибиторы катепсина И.
Международная публикация νθ 98/50342 раскрывает бис-аминометилкарбонильные соединения в качестве ингибиторов цистеиновых и сериновых протеаз.
Международная публикация νθ 00/056335 раскрывает непептидные ингибиторы аспартилпротеазы. Эти соединения оказывают влияние на процессинг белка-предшественника амилоида АРР.
ЕР 0609625 раскрывает ингибиторы ВИЧ-протеазы с единственным нециклическим атомом азота.
Вюогдаше & Мей1еша1 СйетЫгу Ьейетк, 5, 721-726 (1995) описывает синтез соединений, использующихся для ингибирования ВИЧ-протеазы, в которых С-концевой азот гидроксиэтиламинового соединения встраивается в кольцевую систему, так что образуется пиперидиновое кольцо с амидньм заместителем, стоящим рядом с азотом.
Гидроксиэтиламиновое ядро или изостера, которая присутствует в соединениях данного изобретения, успешно использовалась для ингибирования ВИЧ-протеазы. Многие из этих гидроксиэтиламиновых соединений известны, так же как и способы их получения. См., например, 1. Ат. СЕет. 8ое., 93, 288291 (1993), Тейайейгоп Ьейетк, 28(45) 5569-5572 (1987), 1. Мей. СЕет., 38(4), 581-584 (1994), Тейайейгоп Ьейетк, 38(4), 619-620 (1997).
Патент И8 5648511 раскрывает дважды защищенный аралкилэпоксид.
Патенты И8 5482947, 5508294, 5510349, 5510388, 5521219, 5610190, 5639769, 5760064 и 5965588 раскрывают однозащищенные (замещенные) аралкилэпоксиды.
Тейайейгоп Ьей., 30(40), 5425-5428 (1989) раскрывает способ, в котором дважды защищенные альфа-аминоальдегиды превращают в соответствующие аминоалкилэпоксиды.
1. Мей. СЕет., 36,2300 (1993) раскрывает азид-замещенный бензилэпоксид.
Тейайейгоп Ьей., 38, 3175 (1997) раскрывает способ получения Ν-ВОС-защищенных эпоксидов из защищенных эфиров аминокислот.
1. Мей. СЕет., 35,2525 (1992) раскрывает гидроксиэтиламиновые ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Патент И8 5481011 раскрывает арилалкиламиноэпоксиды, в которых аминогруппа защищена карбаматной функциональной группой.
8уп1ей, 6, 902 (2000) раскрывает получение альфа-хлоркетонов аминозащищенных-(замещенных) бензиловых эфиров.
Патент И8 5648511 раскрывает дважды защищенный аралкиловый спирт.
Патенты И8 5482947, 5508294, 5510349, 5510388, 5521219, 5610190, 5639769, 5760064 и 5965588 раскрывают однозащищенные (замещенные) аралкиловые спирты.
Патенты И8 5482947, 5508294, 5510349, 5510388, 5521219, 5610190, 5639769, 5760064 и 5965588 раскрывают способ удаления защитной группы однозащищенных (замещенных) аралкиловых спиртов с получением свободного аминоспирта в виде соли амина.
Патент И8 5648511 раскрывает удаление аминозащитной группы защищенного аминоспирта (VIII) с получением свободного аминоспирта (IX).
Патент И8 6150344 раскрывает фосфат-содержащие соединения, использующиеся для лечения болезни Альцгеймера.
ЕР 652009 А1 раскрывает ингибиторы аспартилпротеазы, которые ингибируют продукцию бетаамилоидного пептида в клеточной культуре и ш νί\Ό. Соединения, которые ингибируют продукцию внутриклеточного бета-амилоидного пептида, используются для лечения болезни Альцгеймера.
νθ 00/69262 раскрывает новую бета-секретазу и ее применение для скрининга потенциальных лекарственных препаратов против болезни Альцгеймера.
νθ 01/00663 раскрывает мемапсин 2 (бета-секретазу человека), а также каталитически активный рекомбинантный фермент. Кроме того, раскрываются способ идентификации ингибиторов мемапсина 2, а также два ингибитора. Оба раскрытых ингибитора являются пептидами.
- 3 007337 \ΥΟ 01/00665 раскрывает ингибиторы мемапсина 2, которые используются для лечения болезни Альцгеймера.
XV О 01/19797 раскрывает лактамы формулы -С-С-СО-Ы-лактамЛУ-Х-У-/, которые используются для лечения болезни Альцгеймера.
В настоящее время не существует эффективной терапии для прекращения, предупреждения или реверсии развития болезни Альцгеймера. Поэтому существует настоятельная потребность в фармацевтических агентах, способных замедлять развитие болезни Альцгеймера и/или в первую очередь предупреж дать ее.
Соединения, которые являются эффективными ингибиторами бета-секретазы, которые ингибируют опосредованное бета-секретазой расщепление АРР, которые являются эффективными ингибиторами продукции А-бета и/или эффективно уменьшают бета-амилоидные отложения или бляшки, необходимы для лечения и профилактики болезни, характеризующейся бета-амилоидными отложениями или бляшками, такой как БА.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Раскрывается замещенный амин формулы (X)
(X) где Я| представляет собой:
(I) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-Сз-алкила, С1-С7-алкила (который может быть замещен С1-Сз-алкилом и С1Сз-алкокси), -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, -ΝΚ.μαΚμμ где Я|_а и Щ.ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, -Ο0=ΟΝΚ.μαΚμμ где ΝΚ.μα и Κ.14, определены выше, (II) -СН2-8(О)0-2-(С1-С6-алкил), (Ш)-СН2-СН2-8(О)0-2-(С1-С6-алкил), (IV) С2-Сб-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1С3-алкокси, -ΝΚ^Κ-μϊ,, где Κ.μΗ и Щ.ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (V) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1Сз-алкокси, -ЫЩ-аК-ьь, где Κ.μΗ и Ящ представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (VI) -(ΟΗ2)ηι-(Κ.μαρΐϋΙ), где щ представляет собой ноль или один и где Κ.μαρΐϋΙ представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и инданил, инденил, дигидронафтаил, тетралинил, который может быть заме щен одним, двумя, тремя или четырьмя следующими заместителями на арильное кольцо:
(A) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -ΝΚ.μαΚ.μΒ, где ΒμΗ и К|.ь определены выше, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, (B) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СРз, С1-С3алкокси, -ЫКщаКщь, где Κ.μ& и К.ьь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (C) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3алкокси, -ЫЩ-аК-ьь, где Κ.μ& и К.представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (ϋ) -Р, С1, -Вг и -I, (Р) -С1-С6-алкоксигруппа, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами -Р, (О) -ΝΒν.2Βν_3, где ΒΝ.2 и ΒΝ.3 определены ниже, (H) -ОН, (Ι)-Ο-Ν, (I) Сз-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, -ΝΚ.μαΚ.μΒ, где Κ.μ& и Кц.ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (К) -СО-(С1-С4-алкил), (Б) -8Ο2-ΝΚ.μΗΚ.μι-), где Κ.μ& и Щ.ь определены выше, (Μ) -0Ο-ΝΚ.μΗΚ_μι-), где Кц.а и Кц.ь определены выше, (Ν) -8О2-(С1-С4-алкил), (VII) -(СН2)П1-(К.ьгетероарил), где щ определено выше и где К.ьгетероарил выбран из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, приидазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил,
-4007337 оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хромонил, хроманонил, пиридинил-Ы-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-Ы-оксид, пиримидинил-Ы-оксид, пиридазинил-Ы-оксид, пиразинил-Ы-оксид, хинолинилΝ-оксид, индолил-Ы-оксид, индолинил-Ы-оксид, изохинолил-Ы-оксид, хиназолинил-Ы-оксид, хиноксалинил-Ы-оксид, фталазинил-Ы-оксид, имидазолил-Ы-оксид, изоксазолил-Ы-оксид, оксазолил-Ы-оксид, тиа золил-Ы-оксид, индолизинил-Ы-оксид, индазолил-Ы-оксид, бензотиазолил-Ы-оксид, бензимидазолил-Ыоксид, пирролил-Ы-оксид, оксадиазолил-Ы-оксид, тиадиазолил-Ы-оксид, триазолил-Ы-оксид, тетразолилЫ-оксид, бензотиопиранил-8-оксид, бензотиопиранил-8,8-диоксид, где Я1-гетероарил группа присоединяется к -(СН2)п1- посредством любого атома кольца основной Я1-гетероарил группы, замещенной водородом, так что новая связь с Я1-гетероарил группой замещает атом водорода и его связь, где гетероарил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями:
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -ЫК1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3-алкокси, (2) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси, -ЫК1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (3) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси, -ЫК1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (4) -Е, -С1, -Вг и -I, (6) -С1-С6-алкоксигруппа, которая может быть замещена одним, двумя или тремя -Е, (7) -ЫК.ы-2К.ы-3. где ЯЫ-2 и ЯЫ-3 определены ниже, (8) -ОН, (9) -С=Ы, (10) С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ЫК1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (11) -СО-(С1-С4-алкил), (12) -8О2-ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (13) -СО-ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (14) -8О2-(С1-С4-алкил), при условии, что когда п1 представляет собой ноль, Я1-гетероарил не связан с углеродной цепью посредством азота, (VIII) -(СН2)П1-(Я1-гетероцикл), где п1 определено выше и Я1-гетероцикл выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8-оксид, тиоморфолинил-8,8-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8,8диоксид и оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-8-оксид, тетрагидротиенил-8,8-диоксид, гомотиоморфолинил-8-оксид, где Я1-гетероцикл группа присоединяется посредством любого атома основной Я1-гетероцикл группы, замещенной атомом водорода, так что новая связь с Я1-гетероцикл группой замещает атом водорода и его связь, где гетероцикл может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями:
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -ЫК1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3-алкокси, (2) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси, -ЫК1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (3) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси, -ЫК1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (4) -Е, -С1, -Вг и -I,
- 5 007337 (5) С1-С6-алкокси, (6) -С1-С6-алкоксигруппа, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами -Е, (7) -ΝΚΝ-2ΒΝ-3, где ΒΝ-2 и ΒΝ-3 определены ниже, (8) -ОН, (9) -Ο^Ν, (10) С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н -С^, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ЫВ1-аВ1-ь, где В1-а и В1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (11) -СО-(С1-С4-алкил), (12) -§Ο2-ΝΚ1-3Κ1-5, где В1-а и В1-ь определены выше, (13) -СО-ХК.1.аК1_ь, где В1-а и В1-ь определены выше, (14) -8О2-(С1-С4-алкил), (15) =О, при условии, что когда п1 представляет собой ноль, К1-гетероцикл не связан с углеродной цепью посредством азота;
В2 выбран из группы, включающей:
(I) -н, (II) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -НВ1-аВ1-ь, где К.|-а и В1-ь определены выше, (III) -(СН2)о-4-^2-1, где К2-1 представляет собой К .. или Вь,., где К,.. и Вьопреде- лены выше;
(IV) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=^ -СЕ3, С1-С3алкокси, -ХВ1-аВ1-ь, где В1-а и В1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (V) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СЕ3, С1-С3алкокси, -ХВ1-аВ1-ь, где В1-а и В1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (VI) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ХВ1-аВ1-ь, где В1-а и В1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил,
В3 выбран из группы, включающей:
(I) -н, (II) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ЫВ1-аВ1-ь, где В1-а и В1-ь определены выше, (III) -(СН2)о-4-К2-1 где В2-1 представляет собой К .. или К1-гетероарил, где К,.. и В1-гетероаГ>ил определены выше, (IV) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, (V) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, (VI) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ΝΚμ^^, где В1-а и В1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, и где В2 и В3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл из трех, четырех, пяти, шести и семи атомов углерода, где один атом углерода может быть замещен гетероатомом, выбранным из группы, включающей -О-, -8-, -8О2-, -ΝΚΝ-2-, где ΒΝ-2 определен ниже,
ΒΝ представляет собой:
(I) ΒΝ-1-ΧΝ-, где ΧΝ выбран из группы, включающей:
(A) -СО-, (B) -8О2-, (C) -(СВ'В)1-6, где К' и В являются одинаковыми или различными и представляют собой -Н и С1С4-алкил, (Ό) -СОЭСВ'В'У^-Х^, где ΧΝ-1 выбран из группы, состоящей из -О-, -8- и -ΝΒ'-, и где В' и В определены выше, (Е) одинарную связь, где ΒΝ-1 выбран из группы, включающей (А) В^арил, где В74-арил представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, тетралинил, инданил, дигидронафтил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[а]цикло-гептенил, который может быть замещен одним, двумя или тремя следующими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой:
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ЫВ1-аВ1-ь, где В1-а и В1-ь определены выше,
- 6 007337 (2) -ОН, (3) -N02, (4) -Е, -С1, -Вг, -I, (5) -СО-ОН, (6) -Ο^Ν, (7) -(ί:Η2)υ-4-ί'.Ό-ΝΚ.Ν-2Κ.Ν-3. где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей:
(a) -Н, (b) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей:
(I) -ОН, (и) -ΝΗ2, (c) -С1-С6-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами -Е, -С1, -Вг, -I, (ά) -С3-С7-циклоалкил, (е) -(С1 -С2-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), (ί) -(С1-С6-алкил)-0-(С1-С3-алкил), (д) -С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, (II) -С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, (ί) -С1 -С6-алкильная цепь с одной двойной связью и одной тройной связью, (ί) -«1-арил, где В1-арил определен выше, (к) -Κ4-гетероарил, где 81-гетероарил определен выше, (8) -(СН2)о-4-СО-(С1-С12-алкил), (9) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкенил с одной, двумя или тремя двойными связями), (10) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкинил с одной, двумя или тремя тройными связями), (11) -(СН2)0-4-СО-(С3-С7-циклоалкил), (12) -(СН2)о-4-С0-В1-арил, где На.. определен выше, (13) -(СН2)0-4-СО-81-гетероарил, где 81-гетероарил определен выше, (14) -(СН2)0-4-СО-81-гетероцикл, где 81-гетероцикл определен выше, (15) -(СН2)0-4-СО-В^4, где ΚΝ-4 выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8-оксид, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, пирролинил и пирролидинил, где каждая группа может быть замещена одним, двумя, тремя или четырьмя С1-С6-алкилами, (16) -(СН2)0-4-С0-0-^-5, где 8Ν-5 выбран из группы, включающей:
(a) С1-С6-алкил, (b) -(СН2)0-2-(«1-арил), где Н:р.. определен выше, (c) С2-С6-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, (ά) С2-С6-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, (е) С3-С7-циклоалкил, (ί) -(СН2)0-2-(81-гетероарил), где 81-гетероарил определен выше, (17) -^Η2)0-4-802-ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где 8Ν-2 и 8Ν-3 определены выше, (18) -(СН2)0-4-80-(С1-С8-алкил), (19) -(СН2)0-4-С02-(С1-С12-алкил), (20) -(СН2)0-4-С02-(С3-С7-циклоалкил), (21) -(ΟΗ2)0-4-Ν(Η или ΒΝ-5)^0-0-ΒΝ-5, где ΚΝ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (22) -(ΟΗ2)0-4-Ν(Η или ΒΝ-5)^0-Ν(ΚΝ-5)2, где ΚΝ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (23) -(ΟΗ2)0-4-Ν^8-Ν(ΚΝ-5)2, где ΚΝ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (24) -(ΟΗ2)0-4-Ν(-Η или ΒΝ-5)^0-ΒΝ-2, где ΚΝ-5 и ΚΝ-2 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (25) -(ΟΗ2)0-4-ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (26) -(СН2)0-4-К^4, где 8Ν-4 определен выше, (27) -(СН2)0-4-0-СО-(С1-С6-алкил), (28) -(^)^^(0)408^.1):1, где Шарил-1 представляет собой -Н или С1-С4-алкил, (29) -^Η2)0-4-0^0-Ν(ΚΝ-5)2, где 8Ν-5 определен выше, (30) -^Η2)0-4^8-Ν(ΚΝ-5)2, где 8Ν-5 определен выше, (31) -(СН2)0-4-0-(К^5)2, где 8ν-5 определен выше, (32) -(СН2)0-4-0-(К^5)2-СООН, где 8Ν-5 определен выше, (33) -^Η2)0-4-δ-(ΚΝ-5)2, где 8ν-5 определен выше, (34) -(СΗ2)0-4-Ο-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами -Е),
- 7 007337 (35) С3-С7-циклоалкил, (36) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен С1-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=К, -СР3, С1-С3-алкокси, -ИЕ1.аК.1.ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (37) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен С1-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=К, -СР3, С1-С3-алкокси, -ИЕ1.аК.1.ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (38) -(ΟΗ2)0-4-Ν(-Η или Εν-5)-8Ο2-Εν-2, где ΚΝ-5 и ΚΝ-2 могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как описано выше, (39) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, (В) -Е^гегерсирил, где %-гетероарил выбран из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, приидазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, геноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хромонил, хроманонил, пиридинил-Ы-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-Ы-оксид, пиримидинил-Νоксид, пиридазинил-Ы-оксид, пиразинил-Ы-оксид, хинолинил-Ы-оксид, индолил-Ы-оксид, индолинил-Νоксид, изохинолил-Ы-оксид, хиназолинил-Ы-оксид, хиноксалинил-Ы-оксид, фталазинил-Ы-оксид, имидазолил-Ы-оксид, изоксазолил-Ы-оксид, оксазолил-Ы-оксид, тиазолил-Ы-оксид, индолизинил-Ы-оксид, индазолил-Ы-оксид, бензотиазолил-Ы-оксид, бензимидазолил-Ы-оксид, пирролил-Ы-оксид, оксадиазолил-Νоксид, тиадиазолил-И-оксид, триазолил-И-оксид, тетразолил-И-оксид, бензотиопиранил-8-оксид, бензотиопиранил-8,8-диоксид, где К7-гетероарил группа присоединяется посредством любого атома основной ЕИ-гетероарил группы, замещенной атомом водородом, так что новая связь с ЕИ-гетероарил группой замещает атом водорода и его связь, где гетероарил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями:
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=И, -СР3, С1-С3-алкокси, -ИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (2) -ОН, (3) -ΝΟ2, (4) -Р, -С1, -Вг, -I, (5) -СО-ОН, (6) -С=Ы, (7) -(СЪ2)0-4-С0-'НК.\-2К.2-3. где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей (a) -Н, (b) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей:
(I) -ОН, (ίί) -Ν^, (c) -С1-С6-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами -Р, -С1, -Вг, -I, (ф) -С3-С7-циклоалкил, (е) -(С1 -С2-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), (ί) -(С1-С6-алкил)-О-(С1-С3-алкил), (д) -С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, (II) -С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, (ί) -С1 -С6-алкильная цепь с одной двойной связью и одной тройной связью, (ί) -Е1-арил, где Ер., определен выше, (к) -К1-гетероарил, где К1-гетероарил определен выше, (8) -(СН2)0-4-СО-(С1-С12-алкил), (9) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкенил с одной, двумя или тремя двойными связями), (10) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкинил с одной, двумя или тремя тройными связями), (11) -(СН2)0-4-СО-(С3-С7-циклоалкил), (12) -(СН2)0-4-СО-Е1-арил, где К^арил определен выше, (13) -(СΗ2)0-4-СО-К1-гетероарил, где К1-гетероарил определен выше, (14) -(СΗ2)0-4-СО-К1-гетероцикл, где К1-гетероцикл определен выше,
- 8 007337 (15) -(СН2)0-4-СО-В^4, где В14-4 выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-З-оксид, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, пирролинил и пирролидинил, где каждая группа может быть замещена одним, двумя, тремя или четырьмя С1-С6-алкилами, (16) -(СН2)0-4-СО-О-Км-5, где ΚΝ-5 выбран из группы, включающей:
(a) С1-С6-алкил, (b) -(СН2)о-2-(Н1-арил), где В.·.· определен выше, (c) С2-С6-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, (б) С3-С6-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, (е) С3-С7-циклоалкил, (1) -(СН2)о-2-(В|-1е,ер'оар'П:|)· где В1-гетероарил определен выше, (17) -(СН2)0-4-8О2-ЫКн-2Кн-3, где —Ν-2 и —Ν-3 определены выше, (18) -(СН2)0-4-ЗО-(С1-С8-алкил), (19) -(СН2)0-4-8О2-(С1 -С12-алкил), (20) -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7-циклоалкил), (21) -(СН2)0-4-Ы(Н или К\-5)-С.'О-О-Ц\-5. где В14-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (22) -(СН2)0-4-Ы(Н или В^5)-СО-Ы(В^5)2, где —Ν-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (23) -(СН2)0-4-Ы-С8-Ы(В^5)2, где —Ν-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (24) -(СН2)0-4-Ы(-Н или Кн-5)-СО-—н-2, где В14-5 и —Ν-2 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (25) -(СН2)0-4-ХКн-2Км-3, где В14-2 и —Ν-3 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (26) -(СН2)0-4-Кн-4, где —Ν-4 определен выше, (27) -(СН2)0-4-О-СО(С1-С6-алкил), (28) -(СН2)0-4-О-Р(О)-(ОКН-арил-1)2, где —к-арил-1 представляет собой -Н или С1-С4-алкил, (29) -(СН2)0-4-О-СО-Ы(Км-5)2, где —Ν-5 определен выше, (30) -(СН2)0-4-О-С8-Ы(Км-5)2, где —Ν-5 определен выше, (31) -(СН2)0-4-О-(Км-5)2, где —Ν-5 определен выше, (32) -(СН2)0-4-О-(Км-5)2-СООН, где —Ν-5 определен выше, (33) -(СН2)0-4-8-(Км-5)2, где —Ν-5 определен выше, (34) -(СН2)0-4-О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами -Р), (35) С3-С7-циклоалкил, (36) С3-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен С3-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, -ПК1.аК.1.Ь, где В1-а и В1-Ь определены выше, (37) С3-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен С3-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, -ЛВ1-аВ1-Ь, где В1-а и В1-Ь определены выше, (38) -(СН2)0-4-Ы(-Н или В^Д-ЗО^В^, где ΒΝ-5 и ΒΝ-2 могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как описано выше, (39) -(СН2)о-4-С3-С7-циклоалкил, (С) ΒΝ
-арил- \\'-1Ва
-арил;
(Е) ВАарил-^^-ВАгетероарпл, (Е) В\'-арил-'^-В\'-|-гетероцикл, где ВИ-гетероцикл имеет значение Β1-гетероцикл, который определен выше, (Р) ВАгетероарпл-^^-ВАарил, (С) ΒN-гетероарил-^^-ΒN-гетероарил, (H) В\-|етероар||.'|-}'^-Ва-1-1еае|1о|а 1(-.71, где В№1-гетероцикл имеет значение Β1-гетероцикл, который определен выше, (I) ΒN-гетероцикл-^^-ΒN-арил, (k) В№гетероцикл-'^^-В№гетероарил, (К) В№гетероцикл-'^^-В№1-гетероарил, где представляет собой:
(l) -(СН2)0-4-, (2) -О-, (3) -З(О)0-2-, (4) -Ы(В^5)-, где Вк.5 определен выше, или (5) -СО-;
(II) -СО-(С1-С10-адкил), где алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей:
(А) -ОН,
- 9 007337 (B) -С1-С6-алкокси, (C) -С1-С6-тиоалкокси, (Ό) -СО-О-Кн-8, где ΚΝ-8 представляет собой -Н, С1-С6-алкил или -фенил, (Е) ^Ο-ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Е) -ί.Ό-ΕΝ-.·|. где ΚΝ-4 определен выше, (С) -8О2-(С1-С8-алкил), (H) -8Ο2-ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (I) -МН-СО-(С1-Сб-алкил), (1) -ΝΗ-СО-О-К·^ где ΚΝ-8 определен выше, (К) -ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Ь) -ΚΝ-4, где ΚΝ-4 определен выше, (М) -О-СО-(С1-С6-алкил), (Ν) -Ο^Ο-ΝΚΝ-8ΚΝ-8, где ΚΝ-8 являются одинаковыми или различными и определены выше, (O) -О-(С1-С5-алкил)-СООН, (P) -О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Е, -С1, -Вг, -I), (0)-ЫН-8О2-(С1 -С6-алкил), (К) -Е, С1, (III) -СО-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкил), где алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей:
(A) -ОН, (B) -С1-С6-алкокси, (C) -С1-С6-тиоалкокси, (Ό) -СО-О-К· ^ где ΚΝ-8 представляет собой -Н, С1-С6-алкил или -фенил, (Е) ^Ο-ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Е) -СО-К.. .-μ где ΚΝ-4 определен выше, (С) -8О2-(С1-С8-алкил), (H) -8Ο2-ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (I) -МН-СО-(С1-С6-алкил), (1) -ΝΗ-СО-О-К· ^ где ΚΝ-8 определен выше, (К) -ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Ь) -ΚΝ-4, где ΚΝ-4 определен выше, (М) -О-СО-(С1-С6-алкил), (Ν) -Ο^Ο-ΝΚΝ-8ΚΝ-8, где ΚΝ-8 являются одинаковыми или различными и определены выше, (O) -О-(С1-С5-алкил)-СООН, (P) -О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Е, -С1, -Вг, -I), (0) -ХН-8О2-(С1-С6-алкил), (К) -Е, -С1, (IV) -СО-(С1-С6-алкил)-8-(С1-С6-алкил), где алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей:
(A) -ОН, (B) -С1-С6-алкокси, (C) -С1-С6-тиоалкокси, (Ό) -СО-О-Км-8, где ΚΝ-8 определен выше, (Е) ^Ο-ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Е) -СО-Км-4, где ΚΝ-4 определен выше, (С) -8О2-(С1-С8-алкил), (H) -8Ο2-ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (I) -•Н-СО-(С1-С6-алкил), (1) -ΝΗ-СО-О-К· ^ где ΚΝ-8 определен выше, (К) -ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Ь) -ΚΝ-4, где ΚΝ-4 определен выше, (М) -О-СО-(С1-С6-алкил), (Ν) -Ο^Ο-ΝΚΝ-8ΚΝ-8, где ΚΝ-8 являются одинаковыми или различными и определены выше, (O) -О-(С1-С5-алкил)-СООН, (P) -О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Е, -С1, -Вг, -I), (0) -ХН-8О2-(С1-С6-алкил), (К) -Е, -С1, (ν) -СО-СН(-(СН2)0-2-О-К^-10)-(СН2)0-2-КN-арил/КN-гетероарил), где КК-арил и КК-гетероарил определены выше, где ΚΝ-10 выбран из группы, включающей:
(A) -Н, (B) С1-С6-алкил, (C) С3-С7-циклоалкил,
- 10 007337 (Ό) С2-Сб-алкенил с одной двойной связью, (Е) С2-Сб-алкинил с одной тройной связью, (Е) Ер.·· где К· .. определен выше, (6) ЕИ-гетероарил, где ЕИ-гетероарил определен выше, (VI) -СО-(Сз-С8-циклоалкил), где алкил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей:
(A) -(СНг)о-4-ОН, (B) -(СН2)0-4-С1-Сб-алкокси, (C) -(СН2)0-4-С1-Сб-тиоалкокси, (Ό) -(СН2)0-4-СО-О-Еи-8, где ΚΝ-8 представляет собой -Н, С1-Сб-алкил или -фенил, (Е) -(СН2)0-4-СО-ИЕи-2Еи-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Е) -(СН2)0-4-СО-КИ-4, где ΚΝ-4 определен выше, (6) -(СН2)0-4-СО2-(С1-С8-алкил), (Н) -(СН2)0-4-8О2-ХЕи-2Еи-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (I) -(СНг)0-4-ИН-СО-(С1-Сб-алКил), (I) -ИН-СО-О-Еи-8, где ΚΝ-8 определен выше, (К) -(СН2)0-4-ХЕи-2Еи-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Ь) -(СН2)0-4-Еи-4, где ΚΝ-4 определен выше, (М) -О-СО-(С1-Сб-алкил), (Ν) -О-СО-ИКн-8Кн-8, где ΚΝ-8 являются одинаковыми или различными и определены выше, (O) -О-(С1-С5-алкил)-СООН, (P) -О-(С1-Сб-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Е, -С1, -Вг, -I), (0) -ИН-8О2-(С1-Сб-алкил), (К) -Е, -С1,
КС представляет собой:
(I) -С1-С10-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Н -СЕ3, С1-Сб-алкокси, -О-фенила, -ИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -ОС=О ИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -8(=О)0-2К1-а, где К1-а определен выше, -ИК1-аС=ОИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -С=ОИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, и -8(=О)2ИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (II) -(СН2)0-3-(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^И, -СЕ3, С1-Сб-алкокси, -О-фенила, -СО-ОН, -СО-О-(С1-С4-алкила), -ИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (III) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-арил, где КС-Х и КС-у представляют собой -Н, С1-С4-алкил, который может быть замещен одной или двумя группами -ОН, С1-С4-алкоксигруппу, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами -Е, -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, С2-Сб-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, С2-Сб-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, фенил, и где КС-Х и КС-у вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл из трех, четырех, пяти, шести и семи атомов углерода, где один атом углерода может быть замещен гетероатомом, выбранным из группы, включающей -О-, -8-, -8О2-, -ΝΚν-2- и КС-арил, который является таким, как КИ-арил, определенный вы ше;
(IV) -(СКС-хКС-у)0-4-ПС-гетероарил, где ЕС-гетероарил является таким, как ЕИ-гетероарил, который определен выше, и КС-Х и КС-у определены выше, (V) -(СКС-хЯС-у)0-4-ПС-арил-ПС-арил, где К-С-арил, Кс-х и К. определены выше, (νΏ -(СΕС-хΕС-у)0-4-ΕС-арил-ΕС-гетероарил, где ΕС-арил, ΕС-гетероарил, ЕС-х и ЕС-у определены выше, (νΦ -(СΕС-хΕС-у)0-4-ΕС-гетероарилΕС-арил, где ΕС-гетероарил, ΕС-арил, ЕС-х и ЕС-у определены выше, (^Щ -(СΕС-хΕС-у)0-4-ΕС-гетероарил-ΕС-гетероарил, где ΕС-гетероарил, ЕС-х и ЕС-у определены выше,
ПХ) -(СΕС-хΕС-у)0-4-ΕС-арилΕС-гетероарил, где ΕС-арил, ЕС-х и ЕС-у определены выше, и ЕС-гетероцикл имеет значение КИ-гетероцикл, который определен выше, (Х) -(СЕС-хЕС-у)0-4-ЕС-гетероарил-ЕС-гетероцикл, где ЕС-гетероарил, ЕС-гетероцикл, ЕС-х и ЕС-у определены выше, (Х!) -(СЕС-хЕС-у)0-4-ЕС-гетероцикл-ЕС-арил, где ЕС-гетероцикл, ЕС-арил, ЕС-х и ЕС-у определены выше, (ХП) -(СΕС-хΕС-у)0-4-ΕС-гетероцикл-ΕС-гетероарил, где ΕС-гетероцикл, ΕС-гетероарил, ЕС-х и КС-у определены выше, (ΧΪΪΪ) -(СΕС-хΕС-у)0-4-ΕС-гетероцикл-ΕС-гетероцикл, где ΕС-гетероцикл, ЕС-х и ЕС-у определены выше, (Х!У) -(СΕС-хΕС-у)0-4-ΕС-гетероцикл, где ΕС-гетероцикл, ЕС-х и ЕС-у определены выше, (XV) -[С(Ес-1)(Кс-2)]1-3-СО-И-(Кс-3)2, где КС-1 и КС-2 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей:
(А) -Н,
- 11 007337 (B) -С1-Сб-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где В1-а и В1-ь определены выше, (C) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где В1-а и В1-ь определены выше, (Ό) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где В1-а и В1-ь определены выше, (Е) -(СН2)1-2-8(О)с-2-(С1-С6-алкил), (Р) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С|-С3-алкила. -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^Н -СР3, С1-С6алкокси, -О-фенила, -ΝΚ1-ΕΙΚ1-μ где В1-а и В1-ь определены выше, (О) -(С1-С4-алкнл)-ВСЗарил, где ВС'-арил имеет такое значение, как определено для В1-арил, (H) -(С1-С4-алкил)-Βс-гетероарил, где ВС-гетероарил определен выше, (I) -(С'.'1-С.'.-|-алКИл ;о| и |кл, где ВС-гетероцикл определен выше, (!) -ВС-гетероарил, где ВС-гетероарил определен выше, (К) -Βс-гетероцикл, где ВС-гетероцикл определен выше, (М) -(СН2)1-4-ВС-4-(СН2)о-4-Вс-арил, где Вс-4 представляет собой -О-, -8- или -ΝΚ^-, где В. представляет собой С1-С6-адкил, и где Вс-арил определен выше, (Ν) -(СН2)1-4-Кс-4-(СН2)о-4-Кс-гетероарил, где В 4 и В,С-гетероарил определены выше, (O) -Кс-арил, где Яс'-арил определен выше и где КС-3 являются одинаковыми или различными и представляют собой:
(A) -Н, (B) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ΝΚ1-ΕΙΚ1-μ где В1-а и В1-ь определены выше, (C) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где В1-а и В1-ь определены выше, (Ό) С3-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где В1-а и В1-ь определены выше, (Е) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^Н -СР3, С1-С6алкокси, -О-фенила, -ΝΚ.ι.3Κι.β, где В1-а и В1-ь определены выше, (P) -Кс'-арил, где Кс'-арил определен выше, (О) -ВС-гетероарил, где ВС-гетероарил определен выше, (H) -КС-гетероцикл, где КС-гетероцикл определен выше, (I) -(С1-С4-алкил)-Кс-арил, где Вс'-арил определен выше, ф -(С1-С4-алкил)-ΚС-гетероарил, где ВС-гетероарил определен выше, (К) -(С1-С4-алкил)-ΚС-гетероцикл, где ВС-гетероцикл определен выше, (XVI) -СН(ВС-арил)2, где ВС-арил являются одинаковыми или различными и определены выше, (XVII) -СН(ВС-гетероарил)2, где ВС-гетероарил являются одинаковыми или различными и определены выше, -СН(ΚС-арил)(ΚС-гетероарил), где КС-арил и КС-гетероарил определены выше, (XIX) -циклопентильное, -циклогексильное или -циклогептильное кольцо, слитое с Вс-арил, или ΚС-гетероарил, или ΚС-гетероцикл, где ΚС-арил, или ΚС-гетероарил, или КС-гетероцикл определены выше, где один атом углерода циклопентила, циклогексила или -циклогептила может быть замещен ΝΉ, ΝΚν-5, О, 8(=О)0-2 и где циклопентил, циклогексил или -циклогептил могут быть замещены одним или двумя С1-С3-алкилами, -Р, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, =О, -ΝΚ,μ^.μ где В1-а и В1-ь определены выше, (XX) С2-С10-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ΝΚ.1.3Κ1.Β, где В1-а и В1-ь определены выше, (XXI) С2-С10-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, 8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ΝΚ,ι^Κι.μ где В1-а и В1-ь определены выше, (XXI) -(СН2)0-1-СНКС-6-(СН2)0-1-КС-ариЛ,где В,, определен выше, и Κ .представляет собой -(С113) ..-О11, (ХХ!:!) -(СН2)0-1 -СНВС-6(СН2)0-1 -ΚС-гетероарил, где ВС-гетероарил и ВС-6 определены выше, (XXIII) -СН(-ВС-арил или ΚС-гетероарил)-СО-О(С1-С4-алкил), где ВС-арил и ВС-гетероарил определены выше, (XXIV) -СН(-СН2-ОН)-СН(-ОН)-микро^О2,
- 12 007337 (XXV) (С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкил)-ОН, (XXVII) -ΟΗ2-ΝΗ-ΟΗ2-ΟΗ(-0-ΟΗ2-ΟΗ3)2, (XXVIII) -Н, (XXIX) -(ΟΗ2)ο-6-0(=ΝΚι.&)(ΝΚι.ηΒι^), где В.].а и В_1_ь определены выше, и его фармацевтически приемлемые соли.
Также раскрывается замещенный амин формулы (X') η ОН
КольцОА^ \ έΗ /ΝΗ с V X >с (XI о I
С /\ К2
Г, -С1, -Вг, I, он, νο2, со-он,
ΟΝ,
00-ΝΚν_2Κν.3, где ΒΝ_2 и ΡΝ_3 определены выше, СО-(С3-С12-алкил),
СО-(С3-С6-циклоалкил), где В.ь В-2, В.3 и Вс определены выше;
где кольцо А представляет собой фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, который может быть замещен одним, двумя или тремя следующими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой:
(1) С1-С6-алкил, (2) (3) (4) (5) (6) (Ό (8) (9) (10) -СО-В.1.гетерОарил, где В-ΐ_гетерОарИЛ определен выше, (11) -СО-В-1_гетерОцИКЛ, где В-ΐ_гетерОцИКЛ определен выше, (12) -00-ΒΝ_4, где ΒΝ_4 определен выше, (13) -СО-О-ВМ.5, где Β-Ν_5 определен выше, (14) -8Ο2-ΝΚν.2Κν.3, где ΒΝ.2 и ΡΝ_3 определены выше, (15) -8О-(С1-С8-алкил), (16) -8О2-(С3-С12-алкил), при условии, что алкильная группа не является прямой цепью, (17) -ΝΗ-00-0-Βν.5, где ΒΝ.5 определен выше, (18) -НН-СО-Н(С1-С3-алкил)2, (19) -Н-С8-Н(С1-С3-алкил)2, (20) -Ν(-Η или С1-С3-алкил)-СО-Вм.5, где ΒΝ.5 определен выше, (21) -ΝΒ-Ν.2Β-Ν_3, где ΒΝ_2 и Β.Ν_3 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (22) -ΒΝ_4, где ΒΝ_4 определен выше, (23) -О-СО-(С1-С6-алкил), (24) -О-СО-Н(С1-С3-алкил)2, (25) -О-С8-Н(С1-С3-алкил)2, (26) -О-(С1-С6-алкил), (27) -О-(С2-С5-алкил)-СООН, (28) -8-(С1-С6-алкил) и его фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительно раскрывается защищенное соединение формулы (III) о
Η ¥
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА —ΗΝ / 1 ι /с\в К1 (III) где Κι, В-2 и В.3 определены выше;
Χί представляет собой -С1, -Вг, -I, -О-тозилат, -О-мезилат, -О-нозилат;
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА выбрана из группы, включающей трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, формил, тритил, ацетил, трихлорацетил, дихлорацетил, хлорацетил, трифторацетил, дифторацетил, фторацетил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-этоксибензилокси-карбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, 3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, 3-бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, 2-(4-фенилфенилен)изопропоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1 -илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(п-толуил)проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил, 2
- 13007337 (трифенилфосфино)этоксикарбонил, фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1 -(три-метилсилилметил)проп-1 -енилоксикарбонил, 5-бензизоксалилэтоксикарбонил,
4-ацетоксибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил,4-(децилоксил)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил и 1-пиперидилоксикарбонил, 9-фторенил-метилкарбонат, -СН-СН=СН2 и фенил-С(=Ы-)-Н.
Дополнительно раскрывается спирт формулы (IV) он
где Κι, К2, К3, Χι и ЗАЩИТНАЯ ГРУППА определены выше. Дополнительно раскрывается эпоксид формулы (V)
О
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА -ΗΝ,
(V) где К2, К3 и ЗАЩИТНАЯ ГРУППА определены выше и где Κι представляет собой -СН2-фенил, где -фенил замещен двумя атомами -Г, -(СН2)п1-К1.гетероарил, где К1.гетероарил определен выше, и -(СН2)п1К-1-гетероцикл, где К1_гетерОцИКЛ определен выше.
Дополнительно раскрывается защищенный спирт формулы (VII)
ОН
(VII) где К2, К3, Кс и ЗАЩИТНАЯ ГРУППА определены выше и где Κι представляет собой -СН2-фенил, где -фенил замещен двумя атомами -Г, -(СН2)П1-К1.геТеРоарил, где Щ.гетероарил определен выше, и -(СН2)п1К-1-гетероцикл, где К1_гетерОцИКЛ определен выше, и его химически приемлемые соли.
Также раскрывается амин формулы (VIII)
ОН
^2 *3 (VIII) где К2, К3 и Кс определены выше и где Κι представляет собой -СН2-фенил, где -фенил замещен двумя атомами -Г, -(СН2)П1-К1_гетероарил, где К1_гетероарил определен выше, и -(СН2)П1-К1_гетерОцИКЛ, где Кд-гетероцикл определен выше, и его химически приемлемые соли.
Раскрывается защищенный кетон формулы (XI)
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА —ΗΝ, = / \
Щ К2 К3 где К2, К3, Щ и ЗАЩИТНАЯ ГРУППА определены выше и где К! представляет собой -СН2-фенил, где -фенил замещен двумя атомами -Г, -(СН2)П1-К1.геТерОарИл, где ΚμΓ6Τ6ροίΐρΐΓΙ определен выше, и -(СН2)п1К-1 -гетероцикл, ГДе К1_гетероцикл Определен ВЫШ6.
Также раскрывается защищенный азид формулы (XII) он
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА р (XII) = / \ Щ 1^2 *3 где К2, К3 и ЗАЩИТНАЯ ГРУППА определены выше и где К! представляет собой -СН2-фенил, где -фенил замещен двумя атомами -Г, -(СНЩщЩ.гетероарил, где Щ.гетероарил определен выше, и -(СН2)п11-гетероцикл, ГДе К1-гетероцикл Определен ВЫШ6.
- 14007337 (XIII)
Дополнительно раскрывается защищенный амин формулы (XIII) он
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА — ΗΝ СН ин2
ΌΗ
I /\ Р2 *3 где К2, К3 и ЗАЩИТНАЯ ГРУППА определены выше и где Κι представляет собой -СН2-фенил, где -фенил замещен двумя атомами -Г, -(СН2)П1-К1.гетерОарил, гДе Щ-гетероарил определен выше, и -(СН2)П1Κι-гетероцикл, где ΚμΓ6Τ6ρ0ΙΙΙΙΚΊ определен выше.
Дополнительно раскрывается незащищенный азид формулы (XIV)
ОН νη2 (XIV) где Кь К2, К3 и ЗАЩИТНАЯ ГРУППА имеют значения, определенные выше для замещенного амина формулы (X).
Дополнительно раскрывается азид формулы (XV)
ОН (XV) где Κι, К2, К3 и ΚΝ имеют значения, определенные выше для замещенного амина (X). Также раскрывается свободный амин формулы (XVI)
(XVI) где К2, К3 и ΚΝ определены выше, и где Κι представляет собой:
(A) -СН2-фенил, где -фенил замещен двумя атомами -Г, (B) _(СН2)п1_К1_гетерОарИЛ, где К1-гетероарил определен выше, и (C) -(СН2)п1_К1_гетер011ИКЛ, где ΚμΓ6Τ6ρ0ΙΙΙΠ0Ι определен выше.
Раскрывается способ лечения пациента, у которого уже имеется болезнь или состояние, перечисленные ниже, или профилактики начала у пациента болезни или состояния, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, позволяющий предупреждать или замедлять начало болезни Альцгеймера, лечить пациентов с незначительным нарушением познавательной функции (МС1) и предупреждать или замедлять начало болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых болезнь обычно прогрессирует от МС1 до болезни Альцгеймера, лечить синдром Дауна, лечить людей с наследственной церебральной геморрагией, сопровождающейся амилоидозом голладского типа, лечить церебральную амилоидную ангиопатию и предупреждать ее возможные последствия, то есть одиночные и повторяющиеся лобарные геморрагии; лечить другие дегенеративные деменции, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, слабоумие, ассоциированное с болезнью Паркинсона; слабоумие, ассоциированное с прогрессивным супрануклеарным параличом; слабоумие, ассоциированное с кортикальной базальной дегенерацией, или болезнь распространенных (диффузных) телец Леви альцгеймеровского типа; и тех, кто нуждается в таком лечении, который включает применение терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, включающей замещенный амин формулы (X)
(X) где Κι, К2, К3, ΚΝ и Ко имеют значения, определенные выше для замещенного амина формулы (X), и его фармацевтически приемлемые соли, и замещенный амин с циклическим ΚΝ формулы (X')
- 15007337 (X’)
ОН о
II
Кольцо А II м
А7 ¥ч/\ II г
О Ξ
СН .ΝΗ с' /с\ 4 К2 где Кь К2, К3, Кс и кольцо А имеют значения, определенные выше для амина формулы (X'), и его фармацевтически приемлемые соли.
Также раскрываются способы ингибирования бета-секретазной активности, ингибирования расщепления белка-предшественника амилоида (АРР), в реакционной смеси, в сайте между Ме1596 и Азр597, вычисленном для аминокислотной изоформы АРР-695, или в соответствующем сайте его изо- или мутантной формы; ингибирования продукции амилоидного бета-пептида (А-бета) в клетке, ингибирования продукции бета-амилоидных бляшек у животного и лечения или профилактики болезни, характеризующейся бета-амилоидными отложениями в мозгу, которые включают применение терапевтически эффективного количества замещенного амина формулы (X)
где Κι, К2, К3, Кс и ΚΝ имеют значения, определенные выше для замещенного амина формулы (X) и его фармацевтически приемлемых солей.
Раскрывается фармацевтическая композиция, которая содержит замещенный амин формулы (X)
(X)
ОН
СН
ΝΗ где Κι, К2, К3, ΚΝ и Кс имеют значения, определенные выше для замещенного амина формулы (X), или замещенный амин с циклическим ΚΝ, имеющим формулу (X')
О
II
Кольцо А I м
С с Ч Ч (X·) о = / \ ^2 *3 где Κι определен выше для соединения формулы (X') и где кольцо А имеет такое значение, как определено выше, и их фармацевтически приемлемые соли, и один или несколько фармацевтически приемлемых инертных носителей.
Раскрывается применение замещенного амина формулы (X)
ОН «Ν I
СН ΝΗ /\
Нч К2 где Кь К2, К3, ΚΝ и Кс имеют значения, определенные выше для замещенного амина формулы (X), или замещенного амина с циклическим ΚΝ, имеющим формулу (X') (X)
(X) где Кь К2, К3, Кс и кольцо А имеют значения, определенные выше для соединения формулы (X') и их фармацевтически приемлемых солей для производства медикаментов, предназначенных для лечения пациента, у которого уже имеется болезнь или состояние, перечисленные ниже, или для предупреждения
- 16007337 возникновения у пациента болезни или состояния, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, для облегчения профилактики или замедления начала болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с незначительньм нарушением познавательной функции (МО) и профилактики или замедления начала болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых болезнь обычно прогрессирует от МО до БА, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственной церебральной геморрагией, сопровождающейся амилоидозом голладского типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предупреждения ее возможных последствий, то есть одиночных и повторяющихся лобарных геморрагий; для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, слабоумие, ассоциированное с болезнью Паркинсона; слабоумие, ассоциированное с прогрессивным супрануклеарным параличом; слабоумие, ассоциированное с кортикальной базальной дегенерацией, или болезнь распространенных (диффузных) телец Леви альцгеймеровского типа, и для лечения тех, кто нуждается в таком лечении.
Данное изобретение предоставляет соединения, композиции, наборы и способы ингибирования опосредованного бета-секретазой расщепления белка-предшественника амилоида (АРР). Более подробно, соединения, композиции и способы данного изобретения эффективы для ингибирования продукции А-бета-пептида и для лечения или профилактики любой болезни или состояния человека или животного, ассоциированных с патологической формой А-бета-пептида.
Соединения, композиции и способы данного изобретения используются для лечения людей с болезнью Альцгеймера (БА), для облегчения предупреждения или замедления начала болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с незначительным нарушением познавательной функции (МО) и профилактики или замедления начала болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых болезнь обычно прогрессирует от МО до БА, для лечения синдрома Дауна, для лечения наследственной церебральной геморрагии, сопровождающейся амилоидозом голладского типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предупреждения ее возможных последствий, то есть одиночных и повторяющихся лобарных геморрагий; для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, для лечения слабоумия, ассоциированного с болезнью Паркинсона; слабоумия, ассоциированного с прогрессивным супрануклеарным параличом; слабоумия, ассоциированного с кортикальной базальной дегенерацией, и болезни распространенных (диффузных) телец Леви альцгеймеровского типа.
Соединения данного изобретения обладают бета-секретазной ингибирующей активностью. Ингибирующие активности соединений данного изобретения легко представить, например, с использованием одного или большего количества анализов, описанных здесь или известных в данной области.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение касается замещенных аминов формулы (X), которые используются для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера. Замещенные амины формулы (X) для лечения болезни Альцгеймера получают способами, хорошо известными специалистам в данной области, из исходных соединений, известных специалистам в данной области. Химия способов хорошо известна специалистам. Наиболее общий способ получения замещенных аминов формулы (X) данного изобретения представлен на Схеме А. Химический процесс является прямым и включает реакцию Ν-ЗАЩИТЫ аминокислоты (I) с получением соответствующей защищенной аминокислоты (II), реакцию защищенной аминокислоты (II) с диазометанном с последующей обработкой дня добавления атома углерода с получением соответствующего защищенного соединения (III), восстановление защищенного соединения (III) до соответствующего спирта (IV), образование соответствующего эпоксида (V), раскрытие эпоксида (V) с помощью С-концевого амина КСΝΗ2 (VI) с получением защищенного спирта (VII), удаление Ν-ЗАЩИТНОИ группы с получением амина (VIII), который затем подвергают реакции с амидобразующим агентом формулы (^1^^0, или X2, или Κ^Χ^ΟΗ (IX) с получением замещенного амина (X) для лечения болезни Альцгеймера. Специалисты в данной области знают, что эти реакции хорошо известны из органической химии. Химик, работающий в данной области и знающий химическую структуру конечного продукта (X) данного изобретения, представляющего собой биологически активный замещенный амин, может получить их с помощью известных способов из известных исходных веществ без какой-либо дополнительной информации. Поэтому описание, представленное ниже, не является необходимым, но его можно считать полезным для тех специалистов, которые хотят получить соединения данного изобретения.
Скелет соединений данного изобретения представляет собой гидроксиэтиламиновую группировку -ΝΗ-ΟΗ(Κ)-ΟΗ(ΟΗ)-. Она может быть легко получена способами, раскрытыми в литературе и известными специалистам в данной области. Например, I. Мей. СЕет., 36, 288-291 (1992), ТейаЕейгоп Ьейетк, 28, 5569-5572 (1987), I. Мей. СЕет., 38, 581-584 (1994) и ТейаЕейгоп Ьейетк, 38, 619-620 (1997) раскрывают способы получения соединений типа гидроксиэтиламинов.
Схема А представляет основной способ, используемый в данном изобретении для получения соответствующим образом замещенных аминов формулы (X). Замещенные амины (X) данного изобретения для лечения болезни Альцгеймера получают, используя в качестве исходного вещества соответствующую аминокислоту (I). Эти аминокислоты (I) хорошо известны специалистам в данной области или могут быть легко получены из известных соединений способами, хорошо известными специалистам. Заме
- 17 007337 щенные амины (X) данного изобретения имеют, по крайней мере, два энантиомерных центра, которые обуславливают существование четырех энантиомеров. Первый из этих энантиомерных центров происходит из исходной аминокислоты (I). Предпочтительней покупать готовый энантиомер (8) или получать его, а не получать энантиомерно загрязненную смесь и затем выделять из нее нужный энантиомер (8). Предпочтительней начинать процесс с энантиомерно чистой (8)-аминокислоты (I) той же конфигурации, что и замещенный амин (X). Для аминокислот (I), Κι представляет собой:
(I) С1-Сб-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-Сз-алкила, С1-С7-алкила (который может быть замещен С1-Сз-алкилом и С1С3-алкокси), -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, -ОС=О ЫК1-аК1-ь, где К1-а и Κ1 определены выше, (II) -СН2-8(О)о-2-(С1-Сб-алкил), (Ш)-СН2-СН2-8(О)о-2-(С1-Сб-алкил), (IV) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1С3-алкокси, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (V) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1С3-алкокси, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (VI) -(СН2)п1-(К1-арил), где п1 представляет собой ноль или один и где К1-арил представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и инданил, инденил, дигидронафталил, тетралинил, который может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя следующими заместителями на арильное кольцо:
(A) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -С^Ы, -СЕ3, С1-С3-алкокси, (B) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (C) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Е, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (Ό) -Е, С1, -Вг и -I, (Е) -С1-С6-алкоксигруппа, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами -Е, (Ο) -ΝΚν-2Κν-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 определены ниже, (H) -ОН, (I) -С=Ы, (I) С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выпредставляют собой -Н или С1-С6-алкил, (К) -СО-(С1-С4-алкил), (Ь) -8О2-ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (М) -СО-ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (Ы) -8О2-(С1-С4-алкил), (VII) -(СН2)п1(К1-гетероарил), где п1 имеет такое значение, как определено выше, и где К1-гетероарил выбран из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, приидазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бетакарболинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хромонил, хроманонил, пиридинил-Ы-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидро хинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-Ы-оксид, пиримидинил-Н-оксид, пиридазинил-Ы-оксид, пиразинил-Ы-оксид, хинолинил-Ы-оксид, индолил-Ы-оксид, индолинил-Ы-оксид, изохинолил-Ы-оксид, хиназолинил-Ы-оксид, хиноксалинил-Ы-оксид, фталазинил-Ы-оксид, имидазолил-Ы-оксид, изоксазолилЫ-оксид, оксазолил-Ы-оксид, тиазолил-Ы-оксид, индолизинил-Ы-оксид, индазолил-Ы-оксид, бензотиазолил-Ы-оксид, бензимидазолил-Ы-оксид, пирролил-Ы-оксид, оксадиазолил-Ы-оксид, тиадиазолил-Ы-оксид, триазолил-Ы-оксид, тетразолил-Ы-оксид, бензотиопиранил-8-оксид, бензотиопиранил-8,8-диоксид,
- 18 007337 где П1-гетероарил группа присоединяется к -(СН2)п!- посредством любого атома кольца основной 4-гетероарил группы, замещенной водородом, так что новая связь с К1-гетероарил группой замещает атом водорода и его связь, где гетероарил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителлями:
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, где К!-а и К1-ь определены выше, -С=Н -СР3, С1-С3-алкокси, (2) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н. -Ο=Ν, -СР3, С1-Сзалкокси, -ΝΚ.μΛ.Β, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (3) С3-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н. -Ο=Ν, -СР3, С1-Сзалкокси, -ΝΚ.μΛ.Β, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (4) -Р, С1,-Вг и -I, (6) -С1-С6-алкоксигруппа, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами -Р, (7) -ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 определены ниже, (8) -ОН, (9) -С=И, (10) С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н. -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, -ИК1.аК.1.ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (11) -СО-(С1-С4-алкил), (12) -8Оа-ИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (13) -СО-НК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (14) -§О2-(С1-С4-алкил), при условии, что когда щ представляет собой ноль, К1-гетероарил не связан с углеродной цепью посредством азота, (VIII) -(СН2)п1-(К1-гетероцикл), где п имеет такое значение, как определено выше и К1-гетероцикл выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8-оксид, тиоморфолинил-8,8диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид и оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-8оксид, тетрагидротиенил-8,8-диоксид, гомотиоморфолинил-8-оксид, где К1-гетероцикл группа присоединяется посредством любого атома основной К1-гетероцикл группы, замещенной водородом, так что новая связь с К1-гетероцикл группой замещает атом водорода и его связь, где гетероцикл может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями:
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -ИК1.аК.1.ь, где К!-а и К1-ь определены выше, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, (2) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3алкокси, -ИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (3) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3алкокси, -ИК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (4) -Р, С1, -Вг и -I, (5) С1-С6-алкокси, (6) -С1-С6-алкоксигруппа, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами -Р, (7) -ΝΚΝ-2ΚΝ-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 определены ниже, (8) -ОН, (9) -С=И, (10) С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С3-алкокси, -ИК1.аК.1.ь, где К1-а и К1-ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (11) -СО-(С1-С4-алкил), (12) -8О2-НК4-аК4-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (13) -СО-НК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (14) -8О2-(С1-С4-алкил), (15) =О, при условии, что когда щ представляет собой ноль, К1-гетероцикл не связан с углеродной цепью посредством азота. Предпочтительней, чтобы К! представлял собой -(СН2)0-1-(К1-арил) или -(СН2)п1(К1-гетероарил). Еще более предпочтительней, чтобы К! представлял собой -(СН2)-(К1-арил) или -(СН2)
- 19 007337 (К1-гетероарил). Еще более предпочтительней, чтобы Κι представлял собой -(СН2)-(К1-арил), где К1-арил является фенилом. Еще более предпочтительней, чтобы К представлял собой -(СН2)-(К1-арил), где К1-арил является фенилом, замещенным двумя атомами -Р. Еще более предпочтительней, чтобы -Р-замещение представляло собой 3,5-дифторбензил.
Если К1 предстаВЛЯет собой К| -гетероарил или К1-гетеро! и 1(-.71, то сВЯзЬ К| -гетероарил или К1 -гетероцикл группы с -(СН2)п1-группой может быть образована по любому атому кольца, который имеет доступную валентность, при условии, что такая связь не приведет к образованию заряженных форм или нестабильной валентности. Это означает, что К1-гетероарил или К1-гетероцикл группа присоединена к -(СН2)П1п - посредством любого атома кольца основной К1-гетероарил или К1-гетероцикл группы, которая была замещена водородом, так что новая связь с К1-гетероарил или К1-гетероцикл группой замещает атом водорода и его связь.
Первый этап этого процесса состоит в защите свободной аминогруппы (8)-аминокислоты (I) аминозащитной группой с получением (8)-защищенной аминокислоты (II) способами, хорошо известными специалистам в данной области. Аминозащитные группы хорошо известны специалистам в данной области. См., например, Защитные группы в органическом синтезе (Рто1ес1тд Сгоирк ш Огдашс 8уп1Ьекк, 1оЬп \УПеу апб копк, №\ν Уотк, Ν.Υ., 1981, Глава 7), Защитные группы в органической химии (РгсИесбпд Сгоирк ш Огдашс СЬеткЦу, Р1епит Ргекк, №\ν Υо^к, Ν.Υ., 1973, Глава 2). Функция аминозащитной группы заключается в защите свободных аминогрупп (-ΝΗ2) во время последующих реакций на (8)-аминокислоте (I), которые не будут протекать нормально либо из-за того, что аминогруппа будет реагировать и будет функционально активной, что несовместимо с ее необходимостью быть свободной для последующих реакций, либо из-за того, что свободная аминогруппа будет мешать реакции. Когда аминозащитная группа становится ненужной, ее удаляют способами, хорошо известными специалистам в данной области. По определению аминозащитная группа должна легко удаляться, как известно специалистам, способами, которые также хорошо известны специалистам. Подходящая аминоЗАЩИТНАЯ ГРУППА выбрана из группы, включающей трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, формил, тритил, ацетил, трихлорацетил, дихлорацетил, хлорацетил, трифторацетил, дифторацетил, фторацетил, 4фенил-бензилоксикарбонил, фторбензилоксикар-бонил, хлорбензилоксикарбонил, бромбензилоксикарбонил, фенилфенилен)-изопропоксикарбонил, 1,1-дифенилэт-1-ил-оксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(п-толуил)проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогексанилоксикарбонил, 1метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил,2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил, 2-(метилсульфонил)этоксикарбонил,2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил, фторенилметоксикарбонил, 2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 1-(триметилсилилметил)проп-1-енилоксикарбонил, 5-бензизоксалилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил,
2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилоксил)бензилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил и 1-пиперидилоксикарбонил, 9-фторенилметилкарбонат, -СН-СН=СН2 и фенил -С(=№)-Н. Предпочтительней, чтобы защитная группа представляла собой трет-бутоксикарбонил (ВОС) и бензилоксикарбонил (Γ'ΒΖ). более предпочтительней, чтобы защитная группа представляла собой трет-бутоксикарбонил. Специалистам в данной области будут понятны предпочтительные способы введения трет-бутоксикарбонильной или бензилоксикарбонильной защитной группы, и они могут получить дополнительную консультацию в справочнике Защитные группы в органической химии (Т.^. Сгееп апб Р.С.М. \Уи1к ш Рго1есбуе Сгоирк ш Огдашс СЬеткЦу, 1оЬп ХУПеу апб 8опк, 1991).
(8)-Защищенную аминокислоту (II) превращают в соответствующее (8)-защищенное соединение (III) двумя различными способами, в зависимости от природы К2 и К3.
К2 и К3 независимо выбраны из группы, включающей:
(I) -н, (II) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (Ш) -(СΗ2)0-4-Κ2-1, где К2-1 представляет собой К1-арил или Κ1-гетероарил, где К1-арил и К1-гетероарил опреде-
2-метилбензилоксикарбонил,
4-хлорбензилоксикарбонил, 2,4-дихлор-бензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикар-бонил,
4-этоксибензилоксикарбонил,
3-хлорбензилоксикарбонил,
4-бромбензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил,
4232-(4лены выше;
(IV) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, (V) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, (VI) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, -№1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил и где К2 и К3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл из трех, четырех, пяти, шести и семи атомов углерода, где один атом углерода может быть замещен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из -О-, -8-, -8О2-,
- 20 007337
-ЫКЫ-2-, где КЫ-2 определен ниже. Предпочтительней, чтобы оба заместителя К2 и К3 представляли собой -Н. Если К2 и К3 не являются одинаковыми, то к молекуле добавляют дополнительный энантиомерный центр. Если желательно, чтобы оба заместителя К2 и К3 представляли собой -Н, то (8)-защищенную аминокислоту (II) подвергают реакции с диазометаном, как хорошо известно специалистам в данной области, затем реакции с соединением формулы Н-Х1 с получением (8)-защищенного соединения (III). Х1 включает -С1, -Вг, -I, -О-тозилат, -О-мезилат, -О-нозилат; предпочтительней, чтобы -Х1 был -Вг или -С1. Подходящие реакционные условия включают протекание реакции в инертных растворителях, которые включают, но не ограничиваются перечнем, эфир, тетрагидрофуран и тому подобное. Реакции перехода (8)-защищенной аминокислоты (II) в (8)-защищенное соединение (III) проводят в течение периода времени от 10 мин до 1 дня и при температурах, варьирующих от -78 до 20-25°С. Предпочтительней проводить реакции в течение 1-4 ч и при температурах от -30 до -10°С. Этот способ добавляет одну метиленовую группу.
Альтернативно, (8)-защищенные соединения формулы (III) могут быть получены сначала путем превращения (8)-защищенной аминокислоты (II) в соответствующий метиловый или этиловый эфир, согласно способам, хорошо известным в данной области, с последующей обработкой реагентом формулы Х1-С(Я2)(К3)-Х1 и сильным основанием металла. Основание служит для обмена галогена на металл, где -Х1, подвергающийся обмену, представляет собой галоген, выбранный из хлора, брома или йода. Нуклеофильное присоединение к производному эфира дает непосредственно (8)-защищенное соединение (III). Подходящие основания включают, но не ограничиваются перечнем, литиевые производные алкилов, например втор-бутиллитий, н-бутиллитий и трет-бутиллитий. Реакции предпочтительней проводить при низкой температуре, например, -78°С. Подходящие реакционные условия включают протекание реакции в инертных растворителях, которые включают, но не ограничиваются перечнем, эфир, тетрагидрофуран и тому подобное. Когда оба заместителя К2 и Р3 представляют собой водород, то примеры соединений формулы Х1-С(Я2)(Я3)-Х1 включают дибромметан, дийодметан, хлорйодметан, бромйодметан и бромхлорметан. Специалистам в данной области известны предпочтительные условия, необходимые для проведения этой реакции. Кроме того, если К2 и/или Р3 не являются -Н, то благодаря присоединению -С(Я2)(Я3)-Х1 к эфирам (8)-защищенной аминокислоты (II) с получением (8)-защищенного соединения (III), дополнительный хиральный центр будет включаться в этот продукт при условии, что К2 и Р3 не являются одинаковыми.
(8)-Защищенное соединение (III) затем восстанавливают способами, хорошо известными специалистам в данной области, для восстановления кетона до соответствующего вторичного спирта, дающего соответствующий спирт формулы (IV). Средства и реакционные условия для восстановления (8)защищенного соединения (III) до соответствующего спирта (IV) включают, например, боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид, диизобутилалюминий гидрид и литийалюминий гидрид. Предпочтительным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия. Реакции восстановления проводят в течение периода времени от 1 ч до 3 дней при температурах, варьирующих от -78°С до повышенных температур, вплоть до точки кипения использующегося растворителя. Предпочтительней проводить реакцию восстановления между -78 и 0°С. Если используют боргидрид, то его могут применять в виде комплекса, например боргидрид-метилсульфидного комплекса, боргидрид-пиперидинового комплекса или боргидрид-тетрагидрофуранового комплекса. Предпочтительная комбинация восстанавливающих агентов и необходимые реакционные условия известны специалистам в данной области, см., например, Ьагоск, КС. в СотргейепЦуе Огдашс ТгапЦогтайопк, УСН РиЫщйега, 1989. Восстановление (8)-защищенного соединения (III) до соответствующего спирта (IV) дает второй хиральный центр (третий хиральный центр, если К2 и И3 не являются одинаковыми). Восстановление (8)-защищенного соединения (III) дает смесь энантиомеров по второму центру, (8, И/8)-спирт формулы (IV). Эту энантиомерную смесь затем разделяют способами, известными специалистам в этой области, например, с помощью избирательной низкотемпературной перекристаллизации или хроматографического разделения, например, посредством ВЭЖХ, используя коммерчески доступные хиральные колонки. Энантиомер, который используют в результате процесса, представленного на схеме А, представляет собой (8,8)-спирт (IV), так как этот энантиомер будет давать нужный биологически активный (8,К)-замещенный амин формулы (Х), направленный против болезни Альцгеймера.
(8,8)-Спирт формулы (IV) превращают в соответствующий эпоксид (V) способами, известными специалистам в этой области. Стереохимию (8)-(!У) центра поддерживают в образовании эпоксида (V). Предпочтительным способом является реакция с основанием, которое включает, например, но не ограничивается перечнем, гидроксид-ион, полученный из гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития и тому подобное. Реакционные условия включают применение С|-С6-спиртовых растворителей, предпочтительней, этанола. Также можно использовать обычный сорастворитель, такой как, например, этилацетат. Реакции проводят при температурах, варьирующих от -45°С до температуры кипения используемого спирта; предпочтительным является температурный диапазон от -20 до 20-25°С.
Эпоксид (V) затем подвергают реакции с соответстветствующим образом замещенньм С-концевым амином, КС-ЫН2 (VI), способом, известным специалистам в данной области, который раскрывает эпоксид с получением соответствующего энантиомерно чистого (8, К)-защищенного спирта (VII). Замещенные С
- 21 007337 концевые амины, Κ;-ΝΗ2 (VI) данного изобретения представляют собой коммерчески доступные соединения или известны специалистам в данной области и могут быть легко получены из известных соединений. Кс включает:
(I) -С1-С10-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -ОС=О -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -8(=О)0-2К1-а, где К1-а определен выше, -ЫК1-аС=О ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -С=О ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, и -8(=О)2ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (II) -(СН2)0-3-(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^Ы, -СЕ3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -СО-ОН, -СО-О-(С1-С4-алкила), -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (III) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-арил, где Кс-х и К;-у представляют собой -Н, С1-С4-алкил, который может быть замещен одной или двумя группами -ОН, С1-С4-алкоксигруппу, которая может быть замещена одним, двумя или тремя атомами -Е, -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, С2-С6-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, С2-С6-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, фенил-, и где Кс-х и Кс-у вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл из трех, четырех, пяти, шести и семи атомов углерода, где один атом углерода может быть замещен гетероатомом, выбранным из группы, включающей -О-, -8-, -8О2-, -ΝΚΝ-2- и Кс-арил, который является таким, как КЫ-арил, определенный ниже, (IV) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероарил, где Кс-гетероарил является таким, как ΚΝ-гетероарил, определенный выше, и КС-х и КС-у определены выше, (V) -(СКС-хКС-у)0-4-ВС-арилВС-арил, где 1+-.,,.,,,, Кс-х и Кс-у определены выше, (νΏ -(СКС-хКС-у)0-4-КС-арилКС-гетероарил, где Κс-арил, КС-гетероарил, КС-х и К.'-у определены выше, (А -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероарил-КС-арил, где Κс-гетероарил, КС-арил, КС-х и КС-у определены выше, (МЩ -(СΚс-χΚс-у)0-4-КС-гетероарил-КС-гетероарил, где Κс-гетероарил, Р-С-х и КС-у определены выше, (ΊΧ) -(СΚс-χΚс-у)0-4-КС-арилКС-гетероцикл, где Κс-арил, КС-х и КС-у определены выше, и Кс-гегероцикл является таким, как КЫ-гетероцикл, определенный ниже, (Х) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероарил-КС-гетероцикл, где Вс-гетероарил, КС-гетероцикл, КС-х и КС-у определены выше, (Х0 -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероцикл-КС-арил, где КС-гетероцикл, Ес-арил, КС-х и КС-у определены выше, (ΧΪΪ) -(СКС-хКс-у)0-4-КС-гетероцикл-КС-гетероарил, где Вс-гетероцикл, КС-гетероарил, КС-х и КС-у определены выше,
определены выше, (XIV) -(СКс-хКс-у)0-4-Кс-гетерюцикл, где Кс-гетероцикл является таким, как К1-гетероцикл, определенный выше, и Кс-х и К;-у определены выше, (XV) -[С(Кс-1)(Кс-2)]1-3-СО-Ы-(Кс-3)2, где КС-1 и Кз-2 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей:
(А) -Н, (B) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (C) С3-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (Ό) Са-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (Е) -(СН2)1-2-8(О)0-2-(С1-С6-алкил), (Е) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^Ы, -СЕ3, С1-С6алкокси, -О-фенила, -ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (С) -(С1-С4-алкил)-КС'-арил, где Кс-арил имеет такое значение, как определено для К1-арил, (H) -(С1-С4-алкил)КС-гетероарил, где КС-гетероарил определен выше, (I) -(С1-С4-алкИл)-Κс-гетероцикл, где Кс-гетероцикл определен выше, (1) -КС-гетероарил, где КС-гетероарил определен выше, (К) -КС-гетероцикл, где КС-гетероцикл определен выше, (М) -(СН2)1-4-КС-4-(СН2)0-4-КС'-арил, где Кз-4 представляет собой -О-, -8- или -ЫКС-5, где Кз-5 представляет собой С1-С6-алкил, и где Кс-арил определен выше, (Ν) -(СН2)1-4-Кс-4-(СН2)0-4-Кс-гетероарил, где Кс4 и Кс-гетероарил определены выше, (О) -КС'-арил, где КС'-арил определен выше, и где КС-3 являются одинаковыми или различными и представляют собой:
(А) -Н,
- 22 007337 (B) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫВ1-аВ1-Ь, где В1-а и В1-Ь определены выше, (C) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫВ1-аВ1-Ь, где В1-а и В1-Ь определены выше, (Ό) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ЫВ1-аВ1-Ь, где В1-а и В1-Ь определены выше, (Е) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^Н -СР3, С1-С6алкокси, -О-фенила, -№1-аВ1-Ь, где К.1-н и В1-Ь1 определены выше, (Р) -Вс-арил, где Вс-арил определен выше, (6) -Βс-гетероарил, где Вс-гетероарил определен выше, (H) -ВС-гетероцикл, где ВС-гетероцикл определен выше, (I) -(С1-С4-алкил)-Вс-арил, где Вс-арил определен выше, (1) -(С1-С4-алКИл)-ВС-гетероарил, где ВС-гетероарил определен выше, (К) -(С1-С4-алКИл)-ВС-гетероцикл, где ВС-гетероцикл определен выше, (XVI) -СН(ВС-арил)2, где ВС-арил являются одинаковыми или различными и определены выше, (XVII) -СН(ВС-гетероарил)2, где ВС-гетероарил являются одинаковыми или различными и определены выше, (ΧνΐΙΙ) -СН(ВС-арил)(ВС-гетероарил), где ВС-арил и ВС-гетероарил определены выше, (XIX) -циклопентильное, -циклогексильное или -циклогептильное кольцо, слитое с Вс-арил, или ВС-гетероарил, или ВС-гетероцикл, где ВС-арил, или ВС-гетероарил, или ВС-гетероцикл определены выше, где один атом углерода циклопентила, циклогексила или -циклогептила может быть замещен N4. NВN-5, О, 8(=О)0-2, и где циклопентил, циклогексил или -циклогептил могут быть замещены одним или двумя -С1-С3алкилами, -Р, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, =О, -NВ1-аВ1-Ь, где В1-а и В1-Ь определены выше, (XX) С2-С10-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -№1-аВ1-Ь, где В1-а и В1-Ь определены выше, (XXI) С2-С10-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -№1-аВ1-Ь, где В1-а и В1-Ь определены выше, (XXI) -(СН2)0-1-СНВС-6-(СН2)0-1-ВС-арИл, где Вс-арил определен выше, и Вс-6 представляет собой -(СН2)0-6-ОН, (XXII) -(СН2)0-1-СНВс-6-(СН2)0-1-Вс-гетероарил, где Вс-гетероарил и В . определены выше, (XXIII) -СН(-Вс-арил или ВС-гетероарил)-СО-О(С1-С4-алкил), где Вс-арил и Вз-гетероарил определены выше, (ХХУ)-СН(-СН2-ОН)-СН(-ОН)-фенил-^О2, (XXV) (С1 -С6-алкил)-О-(С1 -С6-алкил)-ОН, (XXVII)-СН2-NН-СН2-СН(-О-СН2-СН3)2, (XXVIII) -Н, (XXIX) -(СН2)0-6-С(=NВ1-а)(NВ1-аВ1-Ь), где В1-а и В1-Ь определены выше.
Предпочтительней, чтобы ВС представлял собой -С1-С8-алкил, -(СН2)0-3-(С3-С7)-циклоалкил, -(СВс-хВс-у)0-4 В3-арил, -(СВ/-\В ,,-у,)0-7 -В ,'-|ете|х. !<|р| ι.'ΐ, -(СВС-xВ3-у)0-4-ВС-гетероцикл, -циКЛопеНТильное или _циКЛогексильное кольцЩ слитое с ВС-арил, или ВС-гетероарил, или ВС-гетероцикл.
Еще более предпочтительней, чтобы Вз представлял собой -(СН2)0-3-(С3-С7)-циклоалкил, -(СВз-хВз-у)0-4Вз-арил, -(СВс-хВс-у)0-4-Вс-гетероарил, -(СВз-хВз-у)0-4-Вс-гетероцикл, -циклопентильное или -циклогексильное кольцо, слитое с ВС-арил, или ВС-гетероарил, или ВС-гетероцикл.
Еще более предпочтительней, чтобы ВС представлял собой -(СВС-хВС-у)0-4-Вс-арил, -(СВс-хВс-у)0-4ВС-гетероарил, -циклопентильное или -циклогексильное кольцо, слитое с ВС-арил, или ВС-гетероарил, или ВС -гетероцикл.
И еще более предпочтительней, чтобы ВС был выбран из группы, включающей -(СВС-хВС-у)0-4-ВС-арил, где ВС-арил представляет собой фенил, -(СВС-хВС-у)0-4-ВС-гетероарил, -циклопентильное или -циклогексильное кольцо, слитое с ВС-арил, или ВС-гетероарил, или ВС-гетероцикл. Кроме того, предпочтительней, что, когда ВС является фенилом, он замещен в 3-ем положении или 3,5 положениях.
Подходящие реакционные условия для раскрытия эпоксида (V) включают протекание реакции в широком диапазоне обычных и инертных растворителей. Предпочтительными являются С1-С6спиртовые растворители, наиболее предпочтительным является изопропиловый спирт. Реакции могут протекать при температурах, варьирующихся от 20-25°С до температуры кипения используемого спирта. Предпочтительный температурный диапазон для проведения реакции составляет от 50°С до температуры кипения используемого спирта. Когда замещенный С-концевой амин (VI) представляет собой 1-амино- 23 007337
3,5-цис-диметилциклогексилдикарбоксилат, желательно получать его следующим образом. К диметил-5аминоизофталату в уксусной кислоте и метаноле прибавляют родий в оксиде алюминия в сосуде под высоким давлением. Сосуд насыщают водородом при 55 рз1 (фунт на квадратный дюйм) и трясут в течение одной недели. Затем смесь фильтруют через слой диатомовой земли и трижды промывают метанолом, растворители удаляют при пониженном давлении (при нагревании) с получением концентрата. Концентрат растирают с диэтиловым эфиром и снова фильтруют с получением требуемого С-концевого амина (VI). Когда замещенный С-концевой амин (VI) представляет собой 1-амино-3,5-цисдиметоксициклогексан, его получают, следуя основной процедуре, описанной выше, и делая незначительные вариации, но используя в качестве исходного соединения 3,5-диметоксианилин. Когда замещенный С-концевой амин (VI) представляет собой аминометильную группу, где заместителем на метильной группе является арильная группа, например ИН2-СН2-ВС-арил, и ИН2-СН2-ВС-арил не является коммерчески доступным, предпочтительней получать его следующим образом. Подходящим исходным веществом является (соответствующим образом замещенное) аралкильное соединение. Первый этап представляет собой бромирование алкильного заместителя с помощью методов, известных специалистам в данной области, см., например, К.С. Ьагоск в Сошргекеп51уе Огдашс ТтапзГогшакопз, УСН РиЬкзкегз, 1989, с. 313. Затем алкилгалогенид подвергают реакции с азидом с получением арил-(алкил)-азида. Затем азид восстанавливают до соответствующего амина водородом/катализатором с получением С-концевого амина (VI) формулы ИН2-СН2-ВС-арил. Подходящие функционально-активные С-концевые амины (VI) могут быть легко получены специалистами в данной области с помощью известных из литературы методов, допускающих незначительные модификации. Отобранные литературные ссылки включают: 1)
Са1бегоооб, е! а1., Те!. Ьей., 1997, 38, 1241, 2) С1дапек, 1. Огд. Скеш., 1992, 57, 4521, 3) ТкиткаиТ, е! а1., 1. Меб. Скеш., 1990, 33,1452,4) №егпег, е! а1., Огд. 8уп., Со11. Уо1. 5, 273, 5) 1. Меб. Скеш., 1999, 42, 4193, 6) Скеш. Веу. 1995, 95,2457, 7) 1. Аш. Скеш. 8ос., 1986, 3150, 8) Ее1шап е! а1., 1. Меб. Скеш., 1992, 35,1183, 9) 1. Аш. Скеш. 8ос. 1970, 92, 3700, 10) 1. Меб. Скеш., 1997, 40, 2323.
Схема В раскрывает альтернативный способ получения энантиомерно чистого (8,В)-защищенного спирта (VII) из (8)-защищенного соединения (III). В этом альтернативном способе (8)-защищенное соединение (III) сначала подвергают реакции с соответствующим образом замещенным С-концевым амиом Η,-ΝΥ (VI), используя предпочтительные условия, описанные выше для получения соответствующего (8)-защищенного кетона (XI), который затем восстанавливают, используя предпочтительные условия, описанные выше для получения соответствующего (8,В)-защищенного спирта (VII).
Схема С раскрывает другой альтернативный способ для получения энантиомерно чистого (8,В)защищенного спирта (VII), но на этот раз из эпоксида (V). В способе, представленном на схеме С, эпоксид (V) подвергают реакции с азидом с получением энантиомерно чистого (8,В)-защищенного азида (XII). Условия для проведения азидопосредованного раскрытия эпоксида известны специалистам в данной области, см., например, 1. Магск, Абуапсеб Огдашс Скет^5!^у, 3гб Ебйюп, 1окп \Уйеу & 8опз РиЬНзкегз, 1985, с. 380. Затем (8,В)-защищенный азид (XII) восстанавливают до соответствующего защищенного амина (XIII) способами, известными специалистам в данной области. Предпочтительным условием для восстановления (8,В)-защищенного азида (XII) в присутствии трет-бутоксикарбонил-ΝЗАЩИТНОЙ группы является каталитическое гидрирование, условия проведения которого известны специалистам в данной области. Альтернативные условия восстановления, которые могут быть использованы для того, чтобы избежать Ν-депротекции ЗАЩИТНЫМИ группами, иными, чем третбутоксикарбонил, известны специалистам в данной области, см., например, В.С. Ьагоск в Сошргекепщуе Огдашс ТтапзГогшайопз, УСН РиЬкзкегз, 1989, с. 409.
(8,В)-защищенный спирт (VII) депротектируют до соответствующего (8,В)-амина (VII) способами, известными специалистам в данной области для удаления аминоЗАЩИТНОЙ группы. Подходящий способ удаления аминоЗАЩИТНОЙ группы зависит от природы ЗАЩИТНОЙ группы. Специалистам в данной области, которым известна природа специфической ЗАЩИТНОЙ группы, известны также и реагенты, которые предпочтительны для ее удаления. Например, предпочтительную ЗАЩИТНУЮ группу ВОС предпочтительней удалять путем растворения (8,В)-защищенного спирта (VII) в смеси трифторуксусной кислоты и дихлорметана. После завершения реакции растворители удаляют при пониженном давлении с получением соответствующего (8,В)-амина (в виде соответствующей соли, то есть соли трифторуксусной кислоты), который используют без дополнительной очистки. Однако, при необходимости, (8,В)-амин может быть дополнительно очищен способами, хорошо известными специалистам в данной области, например путем перекристаллизации. Кроме того, если желательна несолевая форма, она также может быть получена способами, известными специалистам в данной области, например путем получения свободного основного амина при обработке соли в слабых щелочных условиях. Дополнительные сведения об условиях ВОС-депротекции и депротекции других защитных групп можно найти у Т.^. Стееп апб Р.С.М. \Уи15 в Рго!ес!1уе Сгоирз ш Огдашс Οκιηί5ΐΓ\\ 1окп \УПеу апб 8опз, 1991, с. 309. Обычные химически приемлемые соли включают трифторацетат и анион минеральной кислоты, например хлорид, сульфат, фосфат; предпочтительным является трифторацетат и хлорид.
(8,В)-Амин (VIII) затем подвергают реакции с соответствующим образом замещенным амидобразующим агентом (IX), таким как ангидрид, ацилгалогенид или кислота формулы или
- 24 007337
8ν-1-Χν-Χ2, или К^-Х^ОН (IX), с помощью методов ацилирования атома азота, известных специалистам в данной области, с получением соответствующего (8,К)-замещенного амина (X). Условия для реакции ацилирования азота (8,К)-амина (VIII) с амид-образующим агентом (IX) с получением соответствующего (8,К)-замещенного амина (X) известны специалистам в данной области и могут быть найдены у К.С. Ьагоск в Сотргейеищуе 0гдаи1с ТгаикГогтайоик, νΟΉ РиЬ118Йег8, 1989, с. 981, 979 и 972.
ΚΝ включает:
(I) Κν-1-Χν-, где Χν выбран из группы, включающей:
(A) -СО-, (B) -802, (C) -(СК'К)1-6, где К' и К являются одинаковыми или различными и представляют собой -Н и С1С4-алкил, (Ό) -С0-(СК'К)1-6-Х^1, где Χν-1 выбран из группы, включающей -О-, -8- и -ΝΚ'-, и где К' и К определены выше, (Е) одинарную связь, где Кк-1 выбран из группы, включающей:
(А) Шарил, где К24-арил представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, тетралинил, инданил, дигидронафтил или 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензо[а]циклогептенил, который может быть замещен одним, двумя или тремя следующими заместителями, которые могут быть одинаковыми или различньми и представляют собой:
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Η, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (2) -ОН, (3)-Ν02, (4) -Е, -С1, -Βγ,-Σ, (5) -€0-0Η, (6)-0Ν, (7) -(СΗ2)0-4-СΟ-ΝКΝ-2КΝ-3, где К4-2 и К2-2, являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей:
(a)-Н, (b) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей:
(1) -0Η, (и) -ΝΗ2, (c) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Е, -С1, -Вг, -I, (ά) -С3-С7-циклоалкил, (е) -(С1 -С2алкил)-(С3-С7-циклоалкил), (ί) -(С1-С6-алкил)-0-(С1-С3-алкил), (д) -С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, (1) -С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, (ί) -С1 -С6-алкильная цепь с одной двойной связью и одной тройной связью, (!) -К1-арил, где К1-арил определен выше, (к) -К1-гетероарил, где К1-гетероарил определен выше, (8) -(СЩШ-СО-Ш-Сп-алкил), (9) -(СМ2)0-4-СО-(С2-С.'12-алкенил с одной, двумя или тремя двойными связями, (10) -(СМ2)0-4-СО-(С2-Сз2-алкинил с одной, двумя или тремя тройными связями, (11) -(СΗ2)0-4-СО-(С3-С7-циклоалкил), (12) -(СΗ2)о-4-С0-К1-арил, где К^рил определен выше, (13) -(СΗ2)0-4-СΟ-К1-гетероарил, где К1-гетероарил определен выше, (14) -(СΗ2)0-4-СΟ-К1-гетероцикл, где К1-гетероцикл определен выше, (15) -(СΗ2)0-4-СΟ-КΝ-4, где К24-4 выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8-оксид, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, пирролинил и пирролидинил, где каждая группа может быть замещена одним, двумя, тремя или четырьмя С1-С6-алкилами, (16) -(СΗ2)0-4-СО-Ο-КΝ-5, где К^5 выбран из группы, включающей:
(a) С1-С6-алкил, (b) -(СЩ/^-Ш-арил), где К1-арил определен выше, (c) С1-С6-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, (ά) С2-С6-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, (е) С3-С7-циклоалкил, (ί) -(СΗ2)0-2-(К1-гетероарил), где К1-гетероарил определен выше, (17) -(СΗ2)0-4-8Ο2-ΝКΝ-2КΝ-3, где Ρ.Ν-2 и Кк-3 определены выше, (18) -(СΗ2)0-4-8Ο-(С1-С8-алкил),
- 25 007337 (19) -(СН2)0-4-8О2-(С1 -С12-алкил), (20) -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7-циклоалкил), (21) -(СН2)0-4-И(Н или Кх.5)-СО-О-Кх_5, где ЕИ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (22) -(СН2)0-4-И(Н или ΚΝ.5)-ίΌ-Ν(ΚΝ.5)2, где ЕИ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (23) -(СН2)0-4-И-С8-И(Еи-5)2, где ЕИ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (24) -(СН2)0-4-И(-Н или Кх_5)-СО-Кх.2, где ЕИ-5 и ЕИ-2 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (25) -(СН2)0-4-ИЕи-2Еи-3, где ЕИ-2 и ЕИ-3 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (26) -(СН2)0.4-ЕИ.4, где ЕИ-4 определен выше, (27) -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С8-алкил), (28) -(СН2)0-4-О-Р(О)-(ОЕКТ-арИП-1)2, где КН-нрн,,-1 представляет собой -Н или С1-С4-алкил, (29) -(СН2)0-4-О-СО-И(Еи-5)2, где ЕИ-5 определен выше, (30) -(СН2)0.4-О-С8-И(Еи.5)2, где ЕИ-5 определен выше, (31) -(СН2)0-4-О-(ЕИ-5)2, где ЕИ-5 определен выше, (32) -(СН2)0.4-О-(Кх.5)2-СООН, где ЕИ-5 определен выше, (33) -(СН2)0-4-8-(ЕИ-5)2, где ЕИ-5 определен выше, (34) -(СН2)0-4-О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами -Р), (35) С3-С7-циклоалкил, (36) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен С1-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=И, -СР3, С1-С3-алкокси, -ИЕ1-аЕ1-Ь, где Е1-а и Е1-Ь определены выше, (37) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен С1-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=И, -СР3, С1-С3-алкокси, -ИЕ1-аЕ1-Ь, где Е1-а и Е1-Ь определены выше, (38) -(СН2)0-4-И(-Н или ЕИ-5)-8О2-ЕИ-2, где ЕИ-5 и ЕИ-2 могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как описано выше, (39) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, (В) -ЕИ-гетероарил, где ЕИ-гетероарил выбран из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, приидазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хромонил, хроманонил, пиридинил-И-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-И-оксид, пиримидинил-Νоксид, пиридазинил-И-оксид, пиразинил-И-оксид, хинолинил-И-оксид, индолил-И-оксид, индолинил-Νоксид, изохинолил-И-оксид, хиназолинил-И-оксид, хиноксалинил-И-оксид, фталазинил-И-оксид, имидазолил-И-оксид, изоксазолил-И-оксид, оксазолил-И-оксид, тиазолил-И-оксид, индолизинил-И-оксид, индазолил-И-оксид, бензотиазолил-И-оксид, бензимидазолил-И-оксид, пирролил-И-оксид, оксадиазолил-Иоксид, тиадиазолил-И-оксид, триазолил-И-оксид, тетразолил-И-оксид, бензотиопиранил-8-оксид, бензотиопиранил-8,8-диоксид, где ЕИ-гетероарил группа присоединена посредством любого атома основной ЕИ-гетероарил группы, замещенной водородом, так что новая связь с ЕИ-гетероарил группой замещает атом водорода и его связь, где гетероарил может быть замещен одним, двумя тремя или четырьмя заместителями:
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=И, -СР3, С1-С3-алкокси, -ИЕ1-аЕ1-Ь, где Е1-а и Е1-Ь определены выше, (2) -ОН, (3) -ИО2, (4) -Р, -С1, -Вг, -I, (5) -СО-ОН, (6) -С^И, (7) -(СН2)0-4-СО-ИЕи-2Еи-3, где ЕИ-2 и ЕИ-3 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей:
- 26 007337 (a) -Н, (b) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей:
(ί) -ОН, (ίί) -ΝΗ2, (c) -С1-С6-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами -Е, -С1, -Вг, -I, (б) -С3-С7-циклоалкил, (е) -(С1 -С2-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), (ί) -(С1-С6-алкил)-О-(С1-С3-алкил), (д) -С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, (11) -С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, (ί) -С1 -С6-алкильная цепь с одной двойной связью и одной тройной связью, (ί) -«1-арил, где Я1-арил определен выше, (к) -К1-гетероарил, где К1-гетероарил определен выше, (8) -(СН2)0-4-СО-(С1-С12-алкил), (9) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкенил с одной, двумя или тремя двойными связями), (10) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкинил с одним, двумя или тремя тройными связями), (11) -(СН2)0-4-СО-(С3-С7-циклоалкил), (12) -(СН2)0-4-СО-Я1-арил, где К определен выше, (13) -(СН2)0-1-СО-В|-1етер'оНр1па. где К1-гетероарил определен выше, (14) -(СН2)0-4-СО-Б.1-1етеро|иΙί<.·|· где К1-гетероцикл определен выше, (15) -(СН2)0-4-СО-К,-4, где ΚΝ-4 выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8-оксид, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, пирролинил и пирролидинил, где каждая группа может быть замещена одним, двумя, тремя или четырьмя С1-С6-алкилами, (16) -(СН2)0-4-СО-О-К,-5, где ΚΝ-5 выбран из группы, включающей:
(a) С1-С6-алкил, (b) -(СН2)0-2-(Я1-арил), где Я1-арил определен выше, (c) С2-С6-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, (б) С2-С6-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, (е) С3-С7-циклоалкил, (0 -(СН2)0-2-(В1-|етер'оНр,па). где К1-гетероарил определен выше, (17) -(СН2)0-4-8О2-НЯ,-2Я,-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 определены выше, (18) -(СН2)0-4-8О-(С1-С8-алкил), (19) -(СЩ)0-4-8О2-(С1 -С12-алкил), (20) -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7-циклоалкил), (21) -(СН2)0-4-Ы(Н или К,-5)-СО-О-К,-5, где ΚΝ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (22) -(ΟΗ2)0-4-Ν(Η или К,-5)-СО-,(К,-5)2, где ΚΝ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (23) -(ΟΗ2)0-4-ΝΉ8-Ν(Κν-5)2, где ΚΝ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (24) -(ΟΗ2)0-4-Ν(-Η или К,-5)-СО-К,-2, где ΚΝ-5 и ΚΝ-2 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (25) -(ΟΗ2)0-4-ΝΚν-2Κν-3, где ΚΝ-2 и ΚΝ-3 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (26) -(СН2)0-4-К,-4, где ΚΝ-4 определен выше, (27) -(СН2)0-4-О-СО-(С1-С6-алкил), (28) -(СН2)0-4-О-Р(О)-(ОЯ,-арил-1)2, где Я,-арил-1 представляет собой -Н или С1-С4-алкил, (29) -(СН2)0-4-О-СО-Н(Я,-5)2, где ΚΝ-5 определен выше, (30) -(СН2)0-4-О-С8-Н(Я,-5)2, где ΚΝ-5 определен выше, (31) -(СН2)0-4-О-(К,-5)2, где ΚΝ-5 определен выше, (32) -(СН2)0-4-О-(К,-5)2-СООН, где ΚΝ-5 определен выше, (33) -(СН2)0-4-8-(Я,-5)2, где ΚΝ-5 определен выше, (34) -(СН2)0-4-О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами -Е), (35) С3-С7-циклоалкил, (36) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен С1-С3алкилом, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ΝΚ^Κ^, где К1-а и К1-Ь определены выше, (37) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен С1-С3алкилом, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СЕ3, С1-С3-алкокси, -ΝΚ^Κ^, где К1-а и К1-Ь определены выше,
- 27 007337 (38) -(СН2)о-4-Ы(-Н или Кы-5)-8О2-Кы-2, где Κν-5 и Кы-2 могут быть одинаковыми или различньми и являются такими, как описано выше, (39) -(СН2)о-4-С3-С7-циклоалкил, (С) КЫ-арил-^-КЫ-арил, (^) КЫ-арилА^-КЫ-гетероарпл, (Е) КЫ-арил А^-КЫ-1-гетероцикл, где КЫ-гетероцикл является 'ГаКИМ^ как Κ1-гетероцикл, определенный выше, (Е) КЫ-гетероарпл А^-КЫ-арил, (Ο) ΚN-гетероарил-'^7-ΚN-гетероарил, (H) ΚN-гетероарил-'^7-ΚN-1-гетероцикл, где КЫ-1-гетероцикл явЛЯется таΚИМ, как Κ1-гетероцикл, определенный выше, (I) КЫ'-|е'|ер'оппк:|-^^-КЫ'-ар4|:|· (1) ΚЫ-гетероцикл-'^7-ΚЫ-гетероарил, (К) ΚЫ-гетероцикл-'^7-ΚЫ-1-гетероцикл, где представляет собой:
(1) -(СН2)о-4-, (2) -О-, (3) -8(О)о-2-, (4) -Ы(Кы-5)-, где Кы-5 определен выше, или (5) -СО-;
(II) -СО-(С1-С1о-алкил), где алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей:
(A) -ОН, (B) -С1-С6-алкокси, (C) -С1-С6-тиоалкокси, (Ό) -СО-О-КЫ-8, где КЫ-8 представляет собой -Н, С1-С6-алкил или -фенил, (Е) -СО-ЫКЫ-2КЫ-3, где КЫ-2 и КЫ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Е) -СО-КЫ-4, где КЫ-4 определен выше, (Ο) -8О2-(С1-С8-алкил), (H) -8О2-ЫКы-2Кы-3, где КЫ-2 и КЫ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (I) -ЫН-СО-(С1-Сб-алкил), (1) -ЫН-СО-О-КЫ-8, где КЫ-8 определен выше, (К) -ЫКы-2Кы-3, где КЫ-2 и КЫ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Ь) -КЫ-4, где КЫ-4 определен выше, (М) -О-СО-(С1-С6-алкил), (Ы) -О-СО-ЫКЫ-8КЫ-8, где КЫ-8 являются одинаковыми или различными и определены выше, (O) -О-(С1-С5-алкил)-СООН, (P) -О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Е, -С1, -Вг, -I), (0) -ЫН-8О2-(С1-С6-алкил), (Κ) -Е, -С1, (III) -СО-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкил), где алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей:
(A) -ОН, (B) -С1-С6-алкокси, (C) -С1-С6-тиоалкокси, (Ό) -СО-О-КЫ-8, где КЫ-8 представляет собой -Н, С1-С6-алкил или -фенил, (Е) -СО-ЫКЫ-2КЫ-3, где КЫ-2 и КЫ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Е) -СО-КЫ-4, где КЫ-4 определен выше, (Ο) -8О2-(С1-С8-алкил), (H) -8О2-ЫКы-2Кы-3, где КЫ-2 и КЫ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (I) -ЫН-СО-(С1-С6-алкил), (1) -ЫН-СО-О-КЫ-8, где КЫ-8 определен выше, (К) -ЫКы-2Кы-3, где КЫ-2 и КЫ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Ь) - КЫ-4, где КЫ-4 определен выше, (М) -О-СО-(С1-С6-алкил), (Ы) -О-СО-ЫКЫ-8КЫ-8, где КЫ-8 являются одинаковыми или различными и определены выше, (O) -О-(С1-С5-алкил)-СООН, (P) -О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Е, -С1, -Вг, -I), (0) -ЫН-8О2-(С1-Сб-алкил), (Κ) -Е, -С1, (IV) -СО-(С1-С6-алкил)-8-(С1-С6-алкил), где алкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей:
(A) -ОН, (B) -С1-С6-алкокси, (C) -С1-С6-тиоалкокси,
- 28 007337 (Ό) -СО-О-В·.. ^ где ВЛ-8 определен выше, (Е) -СО-ЛВЛ-2ВЛ-3, где ВЛ_2 и ВЛ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Р) -СО-ВЛ-4, где ВЛ-4 определен выше, (С) -ЗО2-(С1-С8-алкил), (H) -ЗО2-ЛВЛ-2ВЛ-3, где Κν.2 и ВЛ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (I) -МН-СО-(С1-С6-алкил), (1) -NН-СО-О-ΒN-8, где ВЛ-8 определен выше, (К) -NΒN-2ΒN-3, где ВЛ-2 и ВЛ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Ь) -ВЛ.4, где ВЛ_4 определен выше, (М) -О-СО-(С1-С6-алкил), (Ν) -О-СО-NΒN-8ΒN-8, где ВЛ-8 являются одинаковьми или различными и определены выше, (O) -О-(С1-С5-алкил)-СООН, (P) -О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Р, -С1, -Вг, -I), (O) -•Н-ЗО2-(С1-С6-алкил), (В) -Р, -С1, (V) -СО-СН(-(СН2)0-2-О-ΒN-10)-(СН2)0-2-ΒN-арил/ΒN-гетероарил), где ΒN-арил и ΒN-гетероарил определены выше, где Β Ν_ι0 выбран из группы, включающей:
(A) -Н, (B) С1-С6-алкил, (C) С3-С7-циклоалкил, (Ό) С2-С6-алкенил с одной двойной связью, (Е) С2-С6-алкинил с одной тройной связью, (P) В1-арил, где В1-арил определен выше, (С) ΒN-гетероарил, где ΒN-гетероарил определен выше, (VI) -СО-(С3-С8-циклоалкил), где алкил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей:
(A) -(СН2)0-4-ОН, (B) -(СН2)0-4-С1-С6-алкокси, (C) -(СН2)0-4-С1-С6-тиоалкокси, (Ό) -(СН2)о.4-СО-О-Въг.8, где ВЛ-8 представляет собой -Н, С1-С6-алкил или -фенил, (Е) -(СН2)0-4-СО-NΒN-2ΒN-3, где ВЛ-2 и ВЛ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Р) -(СН2)0-4-СО-ΒN-4, где ВЛ-4 определен выше, (С) -(СН2)0-4-8О2-(С1-С8-алкил), (H) -(СН2)0-4-ЗО2-ЛВЛ-2ВЛ-3, где ВЛ-2 и ВЛ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (I) -(СН2)0-4-ЛН-СО-(С1-С6-алкил), (I) -NН-СО-О-ΒN-8, где В4-8 определен выше, (К) -(СН2)0-4-NΒN-2ΒN-3, где ВЛ-2 и ВЛ-3 являются одинаковыми или различными и определены выше, (Ь) -(СН2)0-4-ВЛ-4, где ВЛ_4 определен выше, (М) -О-СО-(С1-С6-алкил), (Ν) -О-СО-NΒN-8ΒN-8, где ВЛ-8 являются одинаковыми или различными и определены выше, (O) -О-(С1-С5-алкил)-СООН, (P) -О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Р, -С1, -Вг, -I), (0) -1\1Н-§О2-(С1-С6-алкил), (В) -Р, -С1.
Предпочтительней, чтобы В· был выбран из группы, включающей ΒN-1-XN-, где ΧΝ представляет собой -СО-, где В^ц представляет собой ВЛ-арил или ВЛ-гетероарил, где ВЛ-арил представляет собой фенил, где замещение на фенил происходит в 1,3-положениях и где ВЛ-арил или ВЛ-гетероарил замещен одним заместителем -СО-ЛВЛ-2ВЛ-3, В^-Χ·-, где ΧΝ представляет собой-СО-, где ВЛ-1 представляет собой ВЛ-арил или ВЛ-гетероарил, где ВЛ-арил представляет собой фенил, замещенный одним С1 -алкилом, где замещение на фенил происходит в 1,3,5-положениях и где В·^ или ВЛ-гетероарил замещен одним заместителем -СО-NΒN-2ΒN-3, ВЛ-1Χν-, где Χν представляет собой -СО-, где В^ представляет собой ΒN-гетероарил, где ΒN-гетероарил замещен одним заместителем -СО-ЛВЛ-2ВЛ-3. Еще более предпочтительней, чтобы ВЛ-2 и ВЛ-3 был одинаковыми и представляли собой С3-алкил. Еще более предпочтительней, чтобы ВЛ-1-Х·-, где ΧΝ представляет собой -СО-, где ВЛ-1 представляет собой ВЛ-арил, где ВЛ-арил является фенилом, замещенным одним заместителем -СО-ЛВЛ-2ВЛ-3, где замещение на фенил происходит в 1,3-положениях, В^-Χ·-, где ΧΝ представляет собой-СО-, где ВЛ-1 представляет собой ВЛ-арил, где ВЛ-арил является фенилом, замещенным одним С1-алкилом и одним заместителем -СО-ЛВЛ-2ВЛ-3, где замещение на фенил происходит в 1,3,5положениях. Предпочтительней, чтобы ΧΝ представлял собой (А) -СО- и (В) -ЗО2-; еще более предпочтительней, чтобы ΧΝ представлял собой -СО-. Х2 включает -С1, -Вг; предпочтительней, чтобы Х2 представлял собой -С1.
- 29 007337
Ацилирование азота первичных аминов с получением вторичных амидов является одной из наиболее известных реакций. Амид-образующие агенты (Еи-1-Х)2О, или Еи-1-Хи-Х2, или КИ-1-ХИ-ОН (IX) известны специалистам в данной области и коммерчески доступны или могут быть легко получены из известных исходных веществ способами, известными из литературы. Предпочтительней использовать ацилирующий агент ЦХ) формулы КИ-2КИ-3И-СО-фенил-СО- на основе изофталевой кислоты или ацилирующий агент (£Х) формулы КИ-2КИ-3И-СО-(СН3-)фенил-СО- на основе метилизофталевой кислоты, где заместитель представляет собой 5-метил-1,3-изофталевую кислоту. Более предпочтительной 5-метил-1,3изофталевой кислотой является 3-[(И,И-дипропиламино)карбонил]-5-метилбензойная кислота ЦХ). Эти соединения желательно получать следующим образом. Эфир, предпочтительней монометиловый эфир изофталевой кислоты или метиловый эфир 5-метил-1,3-изофталата, растворяют в смеси ТГФ/ДМФА. Прибавляют 1,1'-карбонилдиимидазол при 20-25°С. Затем прибавляют нужный амин (Ή-ΝΕν-2Εν-3). Через 3-24 ч перемешивания при температуре от 20°С до температуры кипения растворителя, реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлорида аммония и не смешивающимся с водой органическим растворителем, например этилацетатом. Водный слой отделяют и дважды экстрагируют органическим растворителем (этилацетатом). Органические экстракты объединяют и затем промывают насыщенными водными растворами бикарбоната и соли и высушивают над безводным сульфатом натрия или сульфатом магния. Фильтрация высушивающего агента и удаление растворителей при пониженном давлении дает метиловый эфир требуемого соединения ЕИ-2ЕИ-3И-СО-фенил-СО-О-СН3 или ацилирующий агент (БХ) КИ-2КИ-3И-СО-(СН3-)фенил-СО-О-СН3 - производное метилизофталевой кислоты. Очистка (метилового) эфира может осуществляться посредством хроматографии на силикагеле с элюцией этилацетатом в гексане. Изофталевый эфир или метилизофталевый эфир моноалкильного или диалкильного амида затем обрабатывают водным раствором основания, такого как гидроксид лития, в минимальном количестве смеси ТГФ/метанол/вода и перемешивают 3-24 ч при температуре от 20°С до температуры кипения растворителя. Затем растворители удаляют при пониженном давлении и впоследствии распределяют между водой и не смешивающимся с водой растворителем, таким как, например, этилацетат. Если эмульсии препятствуют разделению двух фаз, то для облегчения разделения добавляют небольшое количество соли. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще раз не смешивающимся с водой растворителем, например, этилацетатом. Водную фазу затем подкисляют концентрированной кислотой, предпочтительней соляной кислотой, до рН<3. Затем полученную смесь трижды экстрагируют не смешивающимся с водой растворителем, например этилацетатом. Эти объединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия или сульфатом магния. Высушивающий агент удаляют фильтрацией, а органический растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукта. Моно- или диалкиламидизофталат/метилизофталат используют, как таковые, в последующей реакции с (8,К)-амином (VIII) для получения (8,К)-замещеннного амина (Х).
В том случае, когда необходимо получить первичный амид и Εν-2 и Εν-3 представляют собой -Н, предпочтительней следующая процедура. Эфир, предпочтительней метиловый эфир изофталата или метиловый эфир 5-метил-1,3-изофталата, растворяют в смеси ТГФ/ДМФА. Добавляют КДИ (1,1карбонилдиимидазол) при 20-25°С. Через 5-30 мин газообразный аммиак продувают через смесь через шприцевую иглу в течение 1 ч. Смесь охлаждают до 0°С в течение часа. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в атмосфере аммиака в течение ночи при 20-25°С, после чего реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором хлорида аммония и не смешивающимся с водой растворителем, таким как этилацетат, например. Фазы разделяют и водную фазу дважды экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают насыщенными водными растворами бикарбоната и соли и высушивают над безводным сульфатом натрия или сульфатом магния. Фильтрация высушивающего агента и удаление растворителей при пониженном давлении дает эфир требуемой изофталевой кислоты или ацилирующий агент (БХ) - производное изофталевой кислоты. Очистка (метилового) эфира может осуществляться посредством хроматографии на силикагеле с элюцией смесью изопропанол/хлороформ. Изофталевый эфир или метилизофталевый эфир первичного амида затем обрабатывают водным раствором основания, например гидроксида лития, в минимальном количестве смеси ТГФ/метанол/вода и перемешивают в течение ночи при 20-25°С, после чего растворители удаляют при пониженном давлении и затем распределяют между водой и не смешивающимся с водой растворителем, например этилацетатом. Если эмульсии препятствуют разделению двух фаз, то для облегчения разделения добавляют небольшое количество соли. Водную фазу отделяют и экстрагируют еще раз не смешивающимся с водой растворителем, например, этилацетатом. Водную фазу затем подкисляют концентрированной кислотой, предпочтительней соляной кислотой, до рН<3. Затем полученную смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Эти объединенные органические экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия или сульфатом магния. Высушивающий агент удаляют фильтрацией, а органический растворитель удаляют при пониженном давлении с получением продукта. Амид изофталевой кислоты используют в качестве таковой в следующей реакции с соединением (VIII) с получением продукта (Х).
Когда желательно, чтобы амин образовал циклическую группу, такую как морфолинил, пиперазинил, пиперидинил и пирролидинил и т. д., то предпочтительней следовать следующей процедуре. Эфир, предпочтительней метиловый эфир изофталевой кислоты или метил-5-метил-1,3-изофталат растворяют в
- 30 007337 сухом хлористом метилене и прибавляют три капли ДМФА. Смесь охлаждают до 0°С и затем прибавляют оксалилхлорид. Смесь перемешивают при 0°С от 30 мин до 2 ч, после чего растворители удаляют при пониженном давлении. Хлорангидрид кислоты оставляют на ночь под вакуумом. Неочищенный хлорангидрид кислоты растворяют в сухом метилене и охлаждают до 0°С перед добавлением циклического амина и четвертичного аминооснования, например Ν-метилпиперидина. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1-6 ч перед тем, как удалить растворители при пониженном давлении.
Остаток разбавляют водой и не смешивающимся с водой растворителем, например этилацетатом, и фазы разделяют. Водную фазу дважды экстрагируют водой и не смешивающимся с водой растворителем, например этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната и высушивают над безводным сульфатом натрия или сульфатом магния. Фильтрация высушивающего агент и удаление растворителей при пониженном давлении дает в качестве продукта циклический амид. Циклический амид затем обрабатывают водным раствором основания, например гидроксидом лития, в минимальном количестве смеси ТГФ/метанол/вода и перемешивают в течение ночи при 20-25°С, после чего растворители удаляют при пониженном давлении и остаток затем распределяют между водой и не смешивающимся с водой растворителем, например этилацетатом. Водную фазу экстрагируют еще раз этилацетатом. Удаление воды из водной фазы при пониженном давлении дает нужный циклический амид (IX).
Когда желательно, чтобы ΚΝ.| представлял собой карбоцикл, например циклогексан, но не ограничиваясь этим соединением, то можно использовать в качестве исходного соединения снабженный подходящими функциональными группами диметилизофталат, и способами, предложенными в литературе (Меуегз, Α.Ι., Ог§. 8уп., 1971, 51,103), можно восстановить шестичленное кольцо с помощью восстанавливающего агента, например родия (5%), на оксиде алюминия в присутствии уксусной кислоты и метанола в атмосфере водорода для получения соответствующего диметилциклогександикарбоксилата.
Схема Ό представляет альтернативный способ получения (8,К)-замещенного амина (X) из (8,Незащищенного азида (XII), который получают из соответствующего эпоксида (V) по схеме С. АминоЗАЩИТНУЮ группу удаляют для получения соответствующего незащищенного азида (XIV) способами, предварительно описанными на схеме А, для превращения (8,К)-защищенного спирта (VII) в соответствующий (8,К)-амин (VIII). (8,К)-Незащищенный азид (XIV) затем ацилируют по атому азота с получением соответствующего (8,К)-азида (XV). Затем функционально активные группы азида восстанавливают, как обсуждалось ранее, для превращения (8,^-защищенного азида (XII) в соответствующий (8,К)защищенный амин (XIII) с получением (8,Несвободного амина (XVI). Затем (8,Несвободный амин (XVI) превращают в соответствующий (8,Незамещенный амин (X) путем алкилирования атома азота с помощью соединения формулы Нс-Х3 с получением соответствующего (8,К)-замещенного амина (X). Х3 представляет соответствующую уходящую группу, такую как, но не ограничиваясь перечнем, -С1, -Вг, -I, -Омезилат, -О-тозилат, О-трифлат и т.д. Х3 может быть также альдегидом; соответствующее взаимодействие с (XVI) путем хорошо известной процедуры восстановительного аминирования дает (8,К)замещенный амин (X).
Агенты (IX), образующие карбоциклические амиды, также представлены благодаря данному изобретению. Например, агенты формулы
Ц-С(К”)(К”’)-СН-Хн-ОН (IX) легко получают из известных исходных веществ способами, раскрытыми в литературе и известными специалистам в данной области, например I. Меб. СЬет. 1998, 41, 1581,1. Ог§. СЬет. 2000, 65, 1305. Понятно также, что вместо карбоновой кислоты можно легко использовать ацилгалогенид, где галогенид является предпочтительно хлоридом, или подходящую группу для получения смешанного ангидрида; эти способы поясняются на схеме А. В качестве дополнительного руководства по образованию карбоциклов и предпочтительно циклопропанов можно консультироваться с М.Р. Ооу1е, М.А. МсКегуегу, Т. Уе в Мобегп Са1а1уйс Мебюбз Гог Ог^ашс Зупбзеыз χνίΐΐι Э1аго Сотроипбз Рюш Сускргорапез ΐο УНбез (Современные каталитические способы органического синтеза в присутствии диазосоединений от циклопропанов до илидов), АУйеу-1п1ег8С1епсе, 1998, с. 163-279.
Схемы Е, Е, Θ и Н раскрывают различные способы получения Ен-группировки замещенного амина (X), где фенильное кольцо ΚΝ 1,3-дважды замещенная группировка -СО-фенил-СО- дополнительно замещается в 5-положении различными группами, такими как амиды, нитрилы, галогениды и амины. Эти соединения получают способами, известными специалистам в данной области. Химия каждой реакции известна специалистам в данной области. Что нового в последовательности каждого этапа способа и/или используемых реагентов? Специалисты в данной области, которым известен целевой продукт, обычно знают, по крайней мере, один способ получения этого продукта с использованием известных исходных веществ. Поэтому последующее обсуждение не является необходимым, но предлагается в качестве дополнительной помощи тем, кто заинтересован в получении соединений данного изобретения.
Схема Е раскрывает альтернативные способы превращения анилина (XVII) или кислого эфира (XVIII) в соответствующую кислоту (ΙΧ-ΧΧΙΙΙ). Один способ начинается с коммерчески доступного анилина (XVII), где Кы.а предпочтительней представляет собой -Н, С^Сд-алкил или бензил. Анилин (XVII)
-31 007337 обрабатывают диазотирующим реагентом, таким как нитрит натрия или калия в минеральной кислоте, затем источником галогена, таким как галогенид меди(11) или галогенид щелочных металлов, или органическим диазотирующим реагентом, таким как алкилнитрит в сильной кислоте, например уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте, затем источником галогенида, таким как галогенид меди (II) или галогенид щелочного металла с получением эфира галогенкислоты (XIX), где ЯИ-Ь представляет собой -С1, -Вг или -I. Альтернативно, кислый эфир (XVIII) обрабатывают Ν-галогенсукцинимидом и трифторметансульфоновой кислотой с получением эфира галогенкислоты (XIX). Эфир галогенкислоты (XIX) затем превращают в эфирамид (XXI), используя первичный или вторичный амин формулы НΝ^μ,ψΛεπ,, (АМИН), где ЯИальфа и ЯИбета являются одинаковыми или различными или могут быть циклическими. Эти группы, ЯИальфа и В\'бетн. становятся частью замещенного амина (X) и включены в определение Κ.Ν. ΚΝ включает где ^Ν- означает -СО- и Κ.Ν-1 означает ЯИ-арил. ЯИ-арил, содержащий фенил (-фенил), который может быть замещен двумя амидами: Χ0-ΝΚν-2Κν-3 и -СО-И2-.4. Заместители В2н.|ьфи и ЯИбета содержат как нециклические амиды Χ0-ΝΚν-2-Κν-3, так и циклические амиды -С0-И2-.1. где Κν-2, Κν-3 и ΚΝ-4 определены в формуле. Альтернативно, эфир галогенкислоты (XIX) превращают в дигалогенэфир (XX) способами, известными специалистам в данной области. К.2-С включает атомы -С1 и -Е. Дигалогенэфир (XX) обрабатывают первичным или вторичным амином формулы Н-ИКИальфаЯИбета (АМИН) с получением эфирамида (XXI). Эфирамид (XXI) затем подвергают реакции с АМИНОМ в атмосфере окиси углерода в присутствии палладиевого катализатора, используя способы, рассмотренные Хеком (Неск Ра11абшт Иеадепй ίη Огдашс 8уп!йе515 (Палладиевые реагенты в органическом синтезе), 1985, с. 342365), для получения диамида (XXII). Гидролиз эфирной группировки диамида (XXII) с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области, дает диамид кислоты (XXIII).
На схеме Е показан другой путь до промежуточного диамида (XXII), исходя из коммерчески доступного фенола (XXIV). Фенол (XXIV) обрабатывают трифторметансульфирующим реагентом, таким как ангидрид трифторметан сульфокислоты, с получением трифлата (XXV). Трифлат (XXV) подвергают реакции при условиях палладиевого катализа в присутствии окиси углерода и амина формулы Н-ИЯИальфаЯИбета(АМИН), что касается превращения эфирамида (XXI) в соответствующий диамид (XXII) на схеме Е с получением диэфира (XXVI). Диэфир (XXVI) гидролизуют, используя способы, известные специалистам в данной области, с получением кислоты (XXVII). Кислоту (XXVII) затем превращают в диамид (XXII), используя условия, такие же как для превращения эфира галогенкислоты (XIX) в эфирамид (XXI) на схеме Е.
Схема О раскрывает другой путь получения эфирамида (XXI). Реакцию начинают с коммерчески доступного нитросоединения (XXVIII), которое конденсируют с (АМИНОМ), используя способы присоединения, известные специалистам в данной области, с получением нитроамида (XXX). Нитроамид (XXX) может быть также получен путем первоначальной обработки нитросоединения (XXVIII) такими реагентами, как тионилхлорид, или ДМФА и оксалилхлорид, или другими способами, известными специалистам в данной области, с получением хлорангидрида кислоты (XXIX), который при обработке (АМИНОМ) дает нитроамид (XXX). Восстановление нитроамида (XXX) с использованием способов, известных специалистам в данной области (см., например, 8тй11 апб Магсй, Абуаисеб Огдашс Сйет181гу, 54Ь еб.) дает анилинамид (XXXI). Анилинамид (XXXI) затем обрабатывают диазотирующими реагентами, такими как нитрит натрия или калия в минеральной кислоте, затем источником галогена, таким как галогенид меди(П) или галогенид щелочного металла, или органическим диазотирующим реагентом, таким как алкилнитрит в сильной кислоте, например, уксусной кислоте или трифторуксусной кислоте, затем источником галогенида, таким как галогенид меди(П) или галогенид щелочного металла с получением эфирамида (XXI).
Схема Н раскрывает способ получения диамидной кислоты (Κ^-ΥΝΗ) из эфирамида (XXI), где один из амидов является незамещенным и представляет собой -ί.Ό-ΝΗ2. В этом способе в качестве исходных веществ используют либо эфир, либо кислоту, например эфирамид (XXI), обрабатывают цианидом меди (I) (СиСИ) в Ν-метилпирролидоне или ДМФА, предпочтительней в Ν-метилпирролидоне, с получением нитрила (XXXII). Нитрил (XXXII) превращают в первичный амид (XXXIII), используя комплекс мочевины и перекиси водорода (см., 8уп111. Соттип. (1993) 3149) или способы из 8уп!й. Соттип. (1990) 1445, 8уп!й. Соттип. (1997) 3119, I. Огд. Скет. (1992) 2521, Те!. Ьей. (1996) 6555, Гиб. I. Сйет., 8ес!. В, (1999) 974, Те!. Ьей. (1995) 3469, Те!. Ье!!. (1998) 3005, или другие. Когда эфирамид (XXI) представлен в виде сложного эфира, используют дополнительный этап гидролиза с помощью гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида бария или другие способы гидролиза, известные специалистам в данной области, для превращения диамидэфира (ХХХШ) в диамидную кислоту (IXXXIII).
Схема I раскрывает другой синтетический путь от защищенного спирта (VII) к замещенному амину (X), в котором используется дважды защищенное промежуточное соединение (XXXIV), при помощи которого защищается атом азота, присоединенный к ЯС-заместителю. При использовании способа, представленного на схеме I, однозащищенный спирт (VII) подвергают реакции с новой ЗАЩИТНОЙ группой для образования ортогонально защищенного соединения (XXXIV). Это общая стратегия, применяемая в традиционной пептидной химии специалистами в данной области (см., М. Вобапзку Ргшс1р1ез о£ Рерйбе
- 32 007337
СйетШгу). В тех случаях, когда однозащищенный спирт (VII) защищают с помощью Ο'ΒΖ. специалисты в данной области могут подвергать его реакции либо с (ВОС)2О в хлористом метилене или сходном органическом растворителе, либо с ЕМОС-С1 в хлористом метилене или сходном органическом растворителе с получением ортогонально защищенного соединения (ХХХЩ). Затем СВΖ-группу удаляют путем гидрирования в присутствии каталитического количества палладия на угле в спиртовом растворителе, например метаноле или этилацетате, или каталитическим количеством палладия на угле в спиртовых растворителях в присутствии формиата аммония, как известно специалистам в данной области. Это дает Вс-Ы защищенное соединение (ХХХУ). Аналогично, когда однозащищенный спирт (VII) защищают ВОС-группой, его можно подвергнуть реакции с СВΖ-С1 при условиях Шоттена-Баумана или с СВΖ-О8и в ТГФ с получением обращенного соединения (XXXIV). Затем ВОС-группу можно удалить с помощью соляной кислоты (4Ы) в метаноле, этаноле или диоксане, или с помощью трифторуксусной кислоты в хлористом метилене, или другими способами, которые описаны, например, в “Тйе РерБбек, Лпа1у818, 8уп111е515. Вю1оду”, Уо1. 3, Εά. Е. Сго55 ηηά I. Ме1епйоГег (1981), для выделения СВΖ В;-Ы защищенного соединения (ХХХУ). Эта манипуляция с функциональной группой дает различные перестановки в последовательности соединений от (VII) к (XXXIV) и к (XXXV), которые очевидны для специалистов в данной области. Когда соответствующим образом ВС-Ы защищенное соединение (ХАХ^ подвергают реакции с амид-образующим агентом (БХ) в форме кислоты, в стандартных условиях для связывания пептидов, например ЕЭС7НОВ1 в хлористом метилене или ДМФА или предварительно активированной кислоте (ВЫ)2О, дает соответствующее ВЫ-замещенное ВС-Ы защищенное соединение (XXXVI). Простая депротекция ВЫ-замещенного ВС-Ы защищенного соединения (XXXVI) затем дает нужный замещенный амин (Х). Таким образом, когда ВЫ-замещенное ВС-Ы защищенное соединение (XXXУI) защищают с помощью ВОС-группы, обработка соляной кислотой (4Ы) в диоксане или других реагентах, обсуждавшаяся выше, дает замещенный амин (Х). В том случае, когда ВЫ-замещенное ВС-Ы защищенное соединение (XXXVI) защищают с помощью СВΖ-группы, обработка водородом при 10-50 рЦ в спиртовых растворителях, например метаноле, с каталитическим количеством палладия на угле даст после обработки нужный замещенный амин (Х). Аналогично, когда ВЫ-замещенное ВС-Ы защищенное соединение (XXXVI) защищают с помощью ЕМОС-группы, обработка вторичным амином, предпочтительней либо пиперидином (10 %), либо диэтиламином (10 %), в инертном растворителе, например хлористом метилене, даст после обработки нужный замещенный амин (Х).
Схема 1 раскрывает способ получения соединений, где фенильное кольцо ВЫ-заместителя -СОфенил-СО- замещают сульфоамидной группой в 5-положении. Этот способ начинается с реакции эфира галогенамида (ХХБ схемА Е) с нитритом натрия, диоксидом серы, хлоридом меди(П) и уксусной кислотой по способу, раскрытому в 1. Мей. Сйет., 42, 3797 (1999) с получением сульфонилхлорида (XXXVII). Сульфонилхлорид (XXXVII) затем подвергают реакции с АМИНОМ, как описано выше, способами, известными специалистам в данной области, с получением соответствующего сульфонамида (XXXVIII). Затем сульфонамид (XXXVIII) превращают в соответствующую сульфонамидную кислоту (ХХХЙХ) способами, известными специалистам в данной области, например используя гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария, или другими гидролитическими способами, известными специалистам.
Схема К раскрывает способ получения ВЫ-заместителей, где ВЫ означает ВЫ-1-ХЫ-, где ХЫ означает -СО- и ВЫ-1 означает ВЫ-арил, где ВЫ-арил означает фенил, замещенный одной алкильной группой и одним заместителем -С.'О-ЫК. 2К 3, или -СО-ВЫ-4. См. обсуждение выше для схемы Е, что касается амина, НЫВ , ф.:1У е а (АМИНА), использующегося для образования амидных ВЫ-заместителей. Этот способ начинается с реакции эфира галогенамида (ХХр с алкилбороновой кислотой, имеющей нужную алкильную группу, в присутствии палладиевого катализатора, например, Рй(РРй3)С12, используя основной способ, описанный в 1. Мей. Сйет., 4288 (2000). Алкилбороновые кислоты являются коммерчески доступными или могут быть получены способом, описанным в 1. Ат. Сйет. 8ос., 60, 105 (1938). Предпочтительней, чтобы К.Ы-|, был бромом. Этот этап дает алкиловый эфир (ХЬ), который затем гидролизуют способами, известными специалистам, с получением нужной алкильной кислоты (ХЫ).
Схема Ь раскрывает способ получения амид-образующего агента (ЙХ -ХЬ VII), где ВЫ-заместитель означает ВЫ-1-ХЫ-, где -ХЫ- означает -СО-, где ВЫ означает ВЫ-арил и где ВЫ-арил означает фенил (-фенил), замещенный группами С1 -С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С3-алкил, -Е, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СЕ3, С1-С3алкокси, -ЫВ1-аВ1-ь, где В1-а и В1-ь определены выше, и -Ы(-Н и С1-С3-алкил)-СО-ВЫ-5. Этот особый амидобразующий агент (IX-X^VII) получают, используя в качестве исходного соединения фенилнитросоединение (ХЬП), которое восстанавливают до соответствующего фенилнитрогидроксисоединения (ХЬШ), используя боргидридметилсульфид или боргидрид в ТГФ. Фенилнитрогидроксисоединение (ХЬШ) восстанавливают до соответствующего фениламиногидроксисоединения (Хй-Щ). используя водород и палладиевый катализатор, как известно специалистам. Фениламиногидроксисоединение (ХБ-Щ) подвергают реакции с альдегидом в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, с получением фенилзамещенного аминогидрокси-соединения (X^V). Фенилзамещенное аминогидроксисоединение (X^V) ацилируют хлорангидридом кислоты или ангидридом
- 33 007337 кислоты способами, известными специалистам в данной области, с получением фенилдизамещенного аминогидроксисоединения (ХЬЮ). Фенилдизамещенное аминогидроксисоединение (ХЬУ!) гидролизуют, используя гидроксид щелочного металла, с последующим подкислением, с получением амидобразующего агента (ГХ-ХЬУЛ). Амидобразующий агент (ХБУИ) затем соединяют с амином (VIII), используя способы, известные специалистам в данной области, и способы, обсуждавшиеся ранее, например с диэтилцианофосфонатом, с получением замещенного амина (Х). Дополнительная обработка замещенного амина (Х) диэтилцианофосфонатом дает замещенный амин, где гидроксиалкильный заместитель на фенильном кольце имеет фосфатный заместитель.
Схема М раскрывает способ получения амидобразующих агентов (К-Е), где ^-заместитель представляет собой ΚΝ-1-ΧΝ-, где -ΧΝ- означает -СО-, где ΚΝ-1 означает К14-арил и где К14-арил означает фенил (-фенил), замещенный двумя группами. Первый заместитель, который обычно определяют по положению 5-, может быть либо -К^арил, либо -К^гетероарил. Второй заместитель, который обычно определяют по положению 3-, может быть либо -СО-ЫЧ-2КМ, либо -СО-КЫ-4. К^^ф и К24бета включают как нециклические амиды: -СО-ΝΚ^Κ^, так и циклические амиды -СО-Ч-4, где ΚΝ-3, ΚΝ-3 и ΚΝ-4 определены в формуле. Этот способ начинают с трижды замещенного фенильного соединения (ХЬ VIII), где ΚΝ-6 означает -С1, -Вг, -I или -О-трифлат. Обработка арил- или гетероарил-бороновой кислотой или эфиром гетероарилили арилбороновой кислоты, таким как (арил- или гетероарил)-В(ОН)2 или (арил- или гетероарил)В(ОКа)(ОКЬ) (где Ка и КЬ являются низшими алкилами, т. е. С1-С6, или взятые вместе, Ка и КЬ представляют собой низший алкилен, т. е. С2-С12) в присутствии металлического катализатора с или без основания в инертном растворителе дает соединение (ХЫХ). Металлические катализаторы в этих превращениях включают, но не ограничиваются перечнем, соли или фосфиновые комплексы Си, Рб или Νί (например, Си(ОАс)2, РбС12(РР13)2, Х|С12(РРН3)2). Основания могут включать, но не ограничиваются перечнем, карбонаты щелочно-земельных металлов, бикарбонаты щелочно-земельных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов (предпочтительней, гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (предпочтительней, метилат натрия или этилат натрия), гидриды щелочно-земельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительней, диизопропиламид лития), бис(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительней, бис-(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительней, диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительней, пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются перечнем, ацетонитрил, диалкильные эфиры (предпочтительней, диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительней, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительней, диметилацетамид), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительней, диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительней, диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительней, бензол или толуол) или галогеналканы (предпочтительней, хлористый метилен). Предпочтительные реакционные температуры колеблются от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Реакции могут протекать в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных параллельных синтезирующих установок. Коммерчески недоступные бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот могут быть получены из соответствующего, при необходимости замещенного арилгалогенида, как описано в ТеБаЬебгоп, 50, 979-988 (1994). Промежуточное соединение (ХЫХ) затем гидролизуют, используя гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития, натрия или калия, с последующим подкислением, с получением арил- или гетероарилсвязанных кислот ([Х-Ь). Альтернативно, как описано в Те!гаЬебгоп, 50, 979-988 (1994), можно превратить Κν-6 в соответствующую бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты (ОН)2В- или (ОКа)(ОКЬ)В- и получить такие же продукты, что представлены выше, путем обработки подходящим арилом, или гетероарилгалогенидом, или трифлатом.
Схема N раскрывает способ получения амидобразующих агентов (БХ-ЬИ), где ^-заместитель означает Ки-Х^, где -Х^ означает -СО-, где ΚΝ-ι означает К14-арил и где К14-арил означает фенил (-фенил), замещенный двумя группами. Первый заместитель, который обычно определяют по положению 5, представляет собой -С=С-К. Второй заместитель, который обычно определяют по положению 3 может быть либо -€Ό-ΝΚΝ.2ΚΝ.3, либо -ί.Ό-ΚΝ-.·|. Галогензамещенный сложный эфир (ХХЦ обрабатывают смесью РбС12(Рфенил3)2 и триметилсилилацетилена, используя способы, известные специалистам в данной области, с получением ацетиленового эфира (Ы). Ацетиленовый эфир (Ы) затем гидролизуют, используя гидроксид щелочного металла, с последующим подкислениам, с получением ацетиленовой кислоты (ГХЬП).
Схемы О и О' раскрывают способы получения амидобразующих агентов (ЕХ-ЬХ) и (ЕХ-ЬХШ) с метиленовой группой, где ^-заместитель означает Км-Х^, где -Х^означает -СО-, где ΚΝ-ι означает К^арил и где К^арил означает фенил (-фенил), замещенный двумя группами. Заместитель, который обычно определяют по положению 3-, может быть либо -СО-ИЧ-2К^3, либо -СО-Ч-4. В способе, представленном на схеме О, заместитель в 5-положении представляет собой -СΗ2СО-NΗ2, а в способе, представленном на схеме О', заместитель в 5-положении представляет собой -СН2С=Ю Исходная диэфиркислота (ЬШ) восстанавливают боргидридом в растворителях, например, ТГФ с получением соответствующего
- 34 007337 диэфирспирта (Пф. Диэфирспирт (Пф превращают в соответствующее диэфирбромсоединение (ЬХ), используя бромирующий агент, такой как РВг3, СВг4 или другие галогенирующие агенты, которые известны специалистам в данной области. Атом брома диэфирбромсоединения φφ затем замещают цианидом с получением соответствующего нитрила (ЬУ1). На схеме О' нитрил (ЬУ!) затем гидролизуют до соответствующего цианэфира φΧΟ. Цианэфир (^XI) затем соединяют с (АМИНОМ), как описано выше, используя способы, известные специалистам в данной области, с получением соответствующего цианамида (ΡΧΒ). Цианамид φΧΠ) затем гидролизуют до соответствующей циановой кислоты (IX-^XIII), которую в свою очередь соединяют с амином (VIII) с получением замещенного амина (X). Когда заместитель метальной группы представляет собой -СО-Νφ, применяют способ, представленный на схеме О. Нитрил (РУО превращают в соответствующий диэфирамин (^VII) способами, известньми специалистам. Следующие этапы совпадают с этапами, представленными на схеме О', где диэфирамин (Ρ^Ο гидролизуют до соответствующего эфирамина φ^Π), который затем превращают в диамидэфир φΡΧ), который гидролизуют до диамидной кислоты (IX - ΡΧ). Диамидную кислоту (ΡΧ-ΧΡ) затем соединяют с соответствующим амином (VIII) с получением нужного замещенного амида (X).
Схема Р раскрывает способ получения амид-образующих агентов (IX-^XVII) с гидроксиметиленовой группой, где Вт^-заместитель означает ВN-1XN-, где -χ Ν- означает -СО-, где В24-1 означает В24-арил, где В^арил означает фенил (-фенил), замещенный двумя группами. Заместитель, который обычно определяют по положению 3-, может быть либо -СО^В^2В^3, либо -СО-В^4. В качестве исходного вещества используют галогенамид (^XIV), предпочтительней йодамид, который превращают в альдегид (^XV), а затем в спирт (^XVI) способом, описанным в 8уШ11. Соттип. 28,4270 (1998), при необходимости, с некоторыми изменениями, известными специалистам. Гидролиз спирта (^XVI) с использованием гидроксидов щелочных металлов, с последующим подкислением, дает нужную оксикислоту (IX-^XVII). Оксикислоту (IX-^XVII) затем соединяют с соответствующим амином (VIII) с получением замещенного амина (X).
Схема О раскрывает способ получения амидобразующих агентов (IX-^XXII) с алкильной группой, или атомом галогена, или аминогруппой в 5-положении, где В^заместитель означает В^-Χ^, где -ΧΝ- означает -СО-, где В24-1 означает В24-арил, где В24-арил означает фенил (-фенил), замещенный двумя группами. Заместителем в 3- положении может быть либо -СО^В^2В^3, либо -СО-В^4. Способ начинается с этерификации 5-замещенной двухосновной кислоты (ΡΧΥ^Β) известными способами с получением соответствующего диэфира (Ρχ[χ). Диэфир (Ρχ[χ) затем гидролизуют, используя гидроксиды щелочных металлов, с последующим подкислением, с получением соответствующей кислоты φΧΧ). Альтернативно, кислота (Ρχχ) может быть получена непосредственно из кислоты (ΡΧΥ^Β) известными способами. Кислоту (Ρχχ) затем соединяют с Н-NВNальфаВNбета (АМИНОМ) с получением соответствующего амидэфира φΧΧΙ). Амидэфир φΧΧΙ) затем гидролизуют, используя гидроксиды щелочных металлов, с последующим подкислением, с получением соответствующей кислого амида (IX-^XXII).
Схема В раскрывает основной способ получения амид-образующих агентов (IX-^XXVII), которые, например, имеют алкильную группу, которая находится в 5-положении, и кетогруппу в 3-положении. Эти кислоты (IX-^XXVII) образуются из кислоты (^XXIII), которую превращают в соответствующий галогенангидрид (^XXIV), используя способы, известные специалистам в данной области. Галогенангидрид (^XXIV) предпочтительней является хлорангидридом. Галогенангидрид φ-ΧΧ^) в присутствии бромида медиф и тетрагидрофурана и при температурах, варьирующих от -78 до 0°С, обрабатывают реагентом Гриньяра (арил-Мд-Χ или алкил-Мд-Χ, где Х означает -С1 или -Вг) с получением кетоэфиров (^XXVI и ΡΧ^Υ^'). Многие реагенты Гриньяра имеются в продаже; другие реагенты получают способами, известными специалистам. Альтернативный способ получения кетоэфиров (^XXVI, ΡΧ^Υ^') состоит в получении амида Вейнреба (ХУсшгсЬ) (^XXV), либо непосредственно из кислоты (^XXIII), либо с помощью галогенангидрида (^XXIV) с последующей обработкой фО-диметилгидроксиламином с получением амида Вейнреба φ-ΧΧφ, и последующей обработкой амида Вейнреба φΧΧφ реагентом Гриньяра известными способами. Кетоэфиры (^XXVI, ΡΧ^Υ^') затем гидролизуют, используя гидроксиды щелочных металлов, с последующим подкисленном, с получением кетокислот (^XXVII, ^XXVII').
Схема 8 раскрывает различные способы модификации ф-группы замещенного амина (X), где фенильное кольцо Ф-группы дополнительно замещают в 3-положении различными группами, такими как арил и гетероарил. Эти соединения получают способами, известными специалистам в данной области. Суть каждой химической реакции известна специалистам в данной области. Что нового в последовательности каждого этапа способа и/или используемых специфических реагентах? Специалисты, которым известен целевой продукт, обычно знают по крайней мере один способ получения этого продукта с использованием известных исходных веществ. Поэтому последующее обсуждение не является необходимым, но предлагается в качестве дополнительной помощи тем, кто заинтересован в получении соединений данного изобретения.
Схема 8 представляет основной способ, использованный в данном изобретении для получения замещенных аминов (X), где ВN = В^ЯрИл-В^ЯрИл^т или ВN-гетероарил-ВN-арил-XN. Обработка (8,В)-амина (VIII) амидобразующими агентами (IX) в соответствии со способами, предложенными выше, где для схемы 8 Вм означает Вг-В№арил, арил дает соответствующий (8,В)-замещенный амин (X), где ВN означает В^-NВ-арилXN. Допол
- 35 007337 нительная обработка арилбороновой кислотой или эфиром арилбороновой кислоты, таким как (арил- или гетероарил)-В(ОН)2 или (арил- или гетероарил)-В(0Ка)(ОКЬ) (где Ка и КЬ являются низшими алкилами, т.е. С1-С6, или взятые вместе Ка и КЬ представляют собой низший алкилен, т.е. С2-С12) в присутствии металлического катализатора с или без основания в инертном растворителе дает (8,К)-замещенный амин (X), где Км означает ΝК-арил-ΝК-арил-XΝ или Км-гетероарил-Км-арил-Хм. Металлические катализаторы в этих превращениях включают, но не ограничиваются перечнем, соли или фосфиновые комплексы Си, Ρά или Νΐ (например, Си(ОАс)2, Ρά^^Ρ!^, №С12(РРй3)2). Основания могут включать, но не ограничиваются перечнем, карбонаты щелочно-земельных металлов, бикарбонаты щелочно-земельных металлов, гидроксиды щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных металлов, бикарбонаты щелочных металлов, гидроксиды щелочных металлов, гидриды щелочных металлов (предпочтительней гидрид натрия), алкоксиды щелочных металлов (предпочтительней метилат натрия или этилат натрия), гидриды щелочноземельных металлов, диалкиламиды щелочных металлов (предпочтительней диизопропиламид лития), бис-(триалкилсилил)амиды щелочных металлов (предпочтительней бис-(триметилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительней диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительней пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваются перечнем, ацетонитрил, диалкильные эфиры (предпочтительней диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительней тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилацета-миды (предпочтительней диметилацетамид), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительней диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительней диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительней бензол или толуол) или галогеналканы (предпочтительней хлористый метилен). Предпочтительные реакционные температуры колеблются от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Реакции могут протекать в обычной стеклянной посуде или в одной из многих коммерчески доступных параллельных синтезирующих установок. Коммерчески недоступные бороновые кислоты или эфиры бороновых кислот могут быть получены из соответствующего, при необходимости, замещенного арилгалогенида, как описано в Теΐ^айеά^оη, 50, 979-988 (1994).
В тех случаях, когда описанная выше химия не совместима с другими функциональными группами, присутствующими в (8,К)-замещенном амине (X), где означает Вг-ИК-арил-Хм, специалисты легко поймут, что требуется альтернативная последоватетельность реакций. Например, обработка соответствующим образом замещенного амидобразующего агента (IX) ^^^0¾ где Км-1 означает Вг-Км-арил, бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты при условиях, описанных выше, будет давать соответствующий замещенный амидобразующий агент (IX), где Км-1 означает ШЯрИи-ИК-ЯрИи или Км-гетероярил-Км-арил· Если амидобразующий агент (IX), где Км-1 означает или Км-гетероарил-Км-арил, обработать (8,К)амином (VIII), то можно получить такие же замещенные амины (X), которые представлены на схеме 8.
Описанные выше примеры для схемы 8 не означают ограничение возможностей химии. Кроме брома подходящая группа может включать йод или трифлат. Альтернативно, как описано в Теί^айеά^оη, 50, 979-988 (1994), можно превратить Вг-Км-арил в соответствующую бороновую кислоту или эфир бороновой кислоты (ОН)2В-Км-арил или (0Ка)(0КЬ)В-Км-арил и получить такие же продукты, которые представлены выше, путем обработки подходящим арилом, или гетероарилгалогенидом, или трифлатом. Кроме того, заместители -Км-арил и К-м-гетероарил являются взаимозаменяемыми при каждом своем появлении в химии, описанной выше.
Схема Т раскрывает способ получения амид-образующих агентов (К-ЬХХК), где Км-заместитель означает Км-1-Хм-, где -Хм- означает -СО-, где Км-1 означает Км-арил и где Км-арил означает фенил, замещенный -С0-ИКМальфаКмбета (АМИНОМ) и амидом формул
-(€Η2)(Μ-Ν(-Η и Км-5)-С0-Км-2 -(ΠΗΧ^-Η или Км-5)-802-Км-2.
Способ начинается с реакции анилинамида (XXXI) с соответствующим галогенангидридом или сульфонилгалогенидом, или ангидридом кислоты, или сульфонилангидридом с получением соответствующего эфира амида (ЬХХМШ). Подходящие растворители включают ТГФ или дихлорметан при температурах, варьирующих от -78 до 100°С. Эфир амида (ЬХХМШ) затем гидролизуют до соответствующего амида кислоты (К-ЬХХГХ) способами, известными специалистам в данной области. Когда амидобразующий агент (ГХ-ЬХХГХ) подвергают реакции с соответствующим амином (VIII), получают нужный замещенный амин (X).
Схема и раскрывает основной способ получения различных С-концевых аминов (VI), как показано с помощью получения С-концевого амина (ЬХХХ^). Способы получения аминов этого типа хорошо понятны, если использовать способы, известные специалистам в данной области, или получить соответствующую консультацию в ссылках: 1) 1АС8, 1970, 92, 3700 и 2) патент И8 4351842.
Схема V дополнительно раскрывает основные способы получения различных С-концевых аминов (VI), как показано с помощью получения С-концевых аминов (ЬХХХК). Многочисленные примеры гетероциклических карбоновых кислот или хлорангидридов являются коммерчески доступными. При необходимости, карбоновую кислоту (ЬХХХУ) можно превратить в хлорангидрид (ЬХХХМЕ) с помощью таких реагентов, но не ограничиваясь перечнем, как тионилхлорид. Замещение аммиаком дает обычные промежуточные амиды (ЬХХХУП), которые легко восстанавливают до аминов (МЕ-ЬХХХГХ), используя
- 36 007337 многочисленные способы, подробно описанные выше. Альтернативно, другие гетероарилы являются коммерчески доступными в качестве метилгалогенидов (^XXXVIII), которые обрабатывают аммиаком с получением названных С-концевых аминов (VI-^XXXVIII).
Схема V раскрывает основные способы получения тиазолилсодержащих С-концевых аминов, как показано с помощью получения С-концевых аминов (^XXXXI). Синтез тиазолов приведен на схеме V; эти процедуры достаточно отражены в литературе и модифицированы на основе процедур, описанных в Мазктадш, 8Н; Кеекп, РМ. 1. Аш. Скеш. 8ос. 1982, 104, 4461-4465. Синтез замещенных 5аминометилтиазолов ХС!) был выполнен из 5-гидроксиметилтиазола (ХС) способом, описанным в А1!егшап е! а1. 1. Меб. Скеш. 1998, 41, 3782-3792. Все другие аналоги тиазола превращали в производное гидроксиметила, используя схему V, и в производное аминометила по способу Альтермана (А1!егшап) без каких-либо значительных изменений.
Схема Х раскрывает основные способы получения изоксазолилсодержащих С-концевых аминов, как показано с помощью получения С-концевых аминов ХСИ). Синтез производных изоксазола был изменен на основе способа, описанного в Ее1шап, 8ν е! а1. 1. Меб. Скеш. 1992, 35, 1183-1190, и является достаточно понятным специалистам в данной области, которые могут осуществить незначительные изменения для получения названного соединения. Предшественники замещенных гидроксиламинов были синтезированы с использованием процедуры, предложенной Воиздие!, Εν. Огд. 8уШ11. Со11. ¥о1 II, 313315. Коммерчески доступный пропаргиламин может быть защищен с помощью любого из многочисленных способов, известных в данной области (см. Сгеепе, ТV; νυ!3, РСМ. Рго!есИуе Сгоирз ш Огдашс 8уп!кез1з, 3гб Еб. №\ν Уогк: 1окп νί^ν, 1999. Глава 7), предпочтительной является ВОС-ЗАЩИТНАЯ группа. Замещенные пропаргиламины могут быть получены многочисленными общеизвестньми в данной области способами.
Схема Υ раскрывает основной путь получения гидроксиэтиламинов, где один атом углерода пептидного скелета вместе с В2 и В3 образует кольцо. Предполагается также, что данное изобретение подразумевает включение гетероатома в кольцо. Вкратце, синтез соединений, где В2 и В3 могут образовывать кольцо, осуществляется из соответствующим образом защищенного альдегида аминокислоты и циклоалкиллития, которые оба являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, известными в данной области. Основная примененная процедура также уже описана в литературе, например, см. К1ишрр, е! а1., 1. Аш. Скеш. 8ос., 1979, 101, 7065, и предполагается, что если незначительно модифицировать способ, то можно получить соединения, представленные на схеме Υ. Обработка соответствующим образом защищенного альдегида аминокислоты циклоалкиллитием дает спирт ХСШ). Эти реакции проводят в инертном растворителе, например тетрагидрофуране или диэтиловом эфире. Оптимальным является проведение реакции при низких температурах, например ниже 0°С. Карбонилирование по методу Кламппа (К1ишрр) дает кислоту ^0^, из которой по методу Курциуса (СшИиз) или аналогичным методам, хорошо известным специалистам в данной области, получают первичный амин (XСV). Первичные амины (XСV) могут быть защищены на С-конце в соответствии с условиями, представленными на схемах С и Ό, с последующим снятием защитной группы с азота и защитой Ν-конца в соответствии с условиями, представленными на схеме А.
Соединения данного изобретения могут содержать геометрические или оптические изомеры, а также таутомеры. Таким образом, данное изобретение включает все таутомеры и чистые геометрические изомеры, такие как Е- и Ζ-геометрические изомеры, а также их смеси. Кроме того, данное изобретение включает чистые энантиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси. Отдельные геометрические изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры могут быть получены или выделены способами, известными в данной области.
Соединения данного изобретения со стереохимией, указанной в формуле X, могут быть включены в смеси, включая рацемические смеси, с другими энантиомерами, диастереоизомерами, геометрическими изомерами или таутомерами. Содержание соединений данного изобретения со стереохимией, указанной в формуле X, обычно в этих смесях составляет свыше 50%. Предпочтительней, чтобы содержание соединений данного изобретения со стереохимией, указанной в формуле X, составляло в этих смесях свыше 80%. Наиболее предпочтительно, чтобы содержание соединений данного изобретения со стереохимией, указанной в формуле X, составляло в этих смесях свыше 90%.
(8,В)-Замещенные амины (X) и замещенный амин с циклическим Вк (X') представляют собой амины, которые при взаимодействии с кислотами образуют соли. Фармацевтически приемлемые соли более предпочтительны, чем соответствующие (8,В)-замещенные амины (X) и замещенный амин с циклическим ВN (X'), поскольку они дают соединения, которые являются более растворимыми в воде, более стабильными и/или более кристаллическими. Фармацевтически приемлемые соли представляют собой любую соль, которая сохраняет активность исходного соединения и не оказывает какого-либо вредного или нежелательного воздействия на человека, которому ее вводят, и в том контексте, в котором ее применяют. Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганических, так и органических кислот. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли таких кислот, как уксусная, аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, кислая соль угольной кислоты, кислая соль серной кислоты, кислая соль винной кислоты, масляная, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, камфило
- 37 007337 вая, угольная, хлорбензойная, лимонная, этилендиаминтетрауксусная, 1,2-этандисульфоновая, лаурилсерная, этансульфоновая, этансульфиновая, муравьиная, фумаровая, глюкогептоноевая, глюконовая, глутаминовая, гликолиларсаниловая, гексамовая, гексилрезорциновая, гидрабаминовая, бромистоводородная, соляная, йодводородная, оксинафтойная, изэтионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, метилазотная, метилсерная, слизевая, муконовая, 2-нафталинсульфоновая, азотная, щавелевая, м-нитрометансульфоновая, памовая, пантотеновая, фосфорная, двузамещенная соль фосфорной кислоты, однозамещенная соль фосфорной кислоты, фталевая, полигалактуроновая, пропионовая, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаминовая, сульфаниловая, сульфоновая, серная, танниновая, винная, 8-хлортеофиллиновая и толуолсульфоновая. Что касается других приемлемых солей, см. Ση! Σ. Рйагт., 33, 201-217 (198б) и 1.Рйагт.8с1., бб(1), 1. (1977).
Данное изобретение представляет соединения, композиции, наборы и способы ингибирования ферментативной активности бета-секретазы и продукции А-бета-пептида.
Ингибирование ферментативной активности бета-секретазы останавливает или уменьшает продукцию А-бета из АРР и уменьшает или исключает образование бета-амилоидных отложений в мозгу.
СПОСОБЫ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли используются для лечения людей или животных, страдающих от состояния, характеризующегося патологической формой бетаамилоидного пептида, например бета-амилоидными бляшками, и для облегчения предупреждения или замедления начала такого состояния. Например, эти соединения используются для лечения болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с незначительным нарушением познавательной функции (МО) и профилактики или замедления начала болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых болезнь обычно прогрессирует от МС до БА, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственной церебральной геморрагией, сопровождающейся амилоидозом голладского типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и предупреждения ее возможных последствий, то есть одиночных и повторяющихся лобарных геморрагии; для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, слабоумие, ассоциированное с болезнью Паркинсона; слабоумие, ассоциированное с прогрессивным супрануклеарным параличом; слабоумие, ассоциированное с кортикальной базальной дегенерацией, и болезнь распространенных (диффузных) телец Леви альцгеймеровского типа. Соединения и композиции данного изобретения особенно полезны для лечения или профилактики болезни Альцгеймера. При лечении или профилактике этих заболеваний, соединения данного изобретения могут применяться индивидуально или в виде комбинации, как лучше для пациента.
Используемый здесь термин лечение означает, что соединения данного изобретения могут использоваться для лечения людей, по крайней мере, с предположительным диагнозом болезни. Соединения данного изобретения будут замедлять прогрессирование болезни, тем самым давая индивидууму возможность более продуктивно использовать время жизни.
Термин профилактика означает, что соединения данного изобретения используются для оказания помощи пациенту, у которого данная болезнь, возможно, не была выявлена во время назначения лекарственного препарата, но у которого обычно ожидают развития данной болезни или для которого существует повышенный риск начала данной болезни. Соединения данного изобретения будут замедлять развитие симптомов болезни, отсрочивать начало болезни или вообще предупреждать развитие болезни у конкретного индивидуума. Профилактика также включает назначение соединений данного изобретения тем индивидуумам, которые считаются предрасположенными к данной болезни из-за возраста, семейного анамнеза, генетических или хромосомных аномалий и/или благодаря присутствию одного или более биологических маркеров болезни, таких как известная генетическая мутация АРР или наличие продуктов расщепления АРР в мозговых тканях или жидкостях.
Для лечения или профилактики описанных выше заболеваний соединения данного изобретения назначают в терапевтически эффективных количествах. Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения и способа применения, как известно специалистам в данной области.
Для лечения пациента, у которого обнаружено любое из вышеописанных состояний, врач может сразу же назначить соединение данного изобретения и продолжать назначать его неопределенное время, если это необходимо. Для лечения пациентов, у которых болезнь Альцгеймера не диагностируется, но для которых, как предполагают, существует значительный риск начала болезни Альцгеймера, врачу следовало бы начать лечение при первом появлении у пациента ранних симптомов болезни Альцгеймера, таких как проблемы с памятью или познавательными функциями, связанные со старением. Кроме того, существуют некоторые пациенты, которых можно определить, как имеющих риск развития болезни, благодаря определению генетического маркера, такого как АРОЕ4, или других биологических индикаторов, которые прогнозируют развитие болезни Альцгеймера. В этих случаях, даже если пациент не имеет симптомов этой болезни, применение соединений данного изобретения может быть начато до появления симптомов, и лечение может продолжаться неопределенное время в целях профилактики или замедления начала этой болезни.
- 38 007337
Лекарственные формы и количества
Соединения данного изобретения могут применяться перорально, парентерально (внутривенно, внутримышечно, депо-внутримышечно, подкожно и депо-подкожно), подъязычно, интраназально (ингаляция), интратекально, местно или ректально (депо-пролонгированная лекарственная форма, обеспечивающая постепенное высвобождение лекарственного препарата). Лекарственные формы, известные специалистам в данной области, подходят для доставки соединений данного изобретения.
Представлены композиции, которые содержат терапевтически эффективные количества соединений данного изобретения. Соединения предпочтительней приготавливать в виде подходящих фармацевтических препаратов, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального приема, или в виде стерильных растворов или суспензий для парентерального применения. Обычно соединения, описанные выше, приготавливают в виде фармацевтических композиций, используя методы и прописи, хорошо известные в данной области.
Приблизительно от 1 до 500 мг соединения, или смеси соединений данного изобретения, или физиологически приемлемой соли, или эфира смешивают с физиологически приемлемым растворителем, носителем, наполнителем, связывающим веществом, консервантом, стабилизирующим веществом, корригентом и т.д., в однократной лекарственной форме, как предусмотрено принятой фармацевтической практикой. Количество активного вещества в таких композициях или препаратах таково, что подходящую дозировку получают в указанном интервале. Композиции предпочтительней приготавливать в виде однократной лекарственной формы, при этом каждая доза содержит приблизительно от 2 до 100 мг, более предпочтительней, приблизительно от 10 до 30 мг активного ингредиента. Термин однократная лекарственная форма касается дискретных единиц, приемлемых в качестве элементарных доз для людей и животных, причем каждая единица содержит предопределенное количество активного вещества, вычисленное для получения необходимого терапевтического эффекта, в соединении с подходящим фармацевтическим наполнителем.
Для получения композиции, одно или более соединений данного изобретения смешивают с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. После смешивания или добавления соединения (соединений), полученная смесь может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию или тому подобное. Липосомные суспензии также подходят в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Они могут быть получены согласно способам, известным специалистам в данной области. Форма конечной смеси зависит от многих факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость данного соединения в выбранном носителе или растворителе. Эффективная концентрация является достаточной для уменьшения или улучшения по крайней мере одного симптома болезни, расстройства или состояния, которое лечили, и может быть определено опытным путем.
Фармацевтические носители или растворители, подходящие для применения соединений, представленных здесь, включают любые носители, известные специалистам в данной области, которые являются подходящими для конкретного способа введения. Кроме того, активные вещества можно также смешивать с другими активными веществами, которые не уменьшают необходимый эффект, или с веществами, которые дополняют необходимое воздействие или обладают другим эффектом. Соединения могут быть приготовлены в виде единственного фармацевтически активного ингредиента, входящего в состав композиции, или могут быть скомбинированы с другими активными ингредиентами.
В тех случаях, когда соединения проявляют недостаточную растворимость, могут применяться способы для их солюбилизации. Такие способы известны и включают, но не ограничиваются перечнем, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностноактивных веществ (сурфактантов), таких как Ттеееп®, и растворение в водном растворе бикарбоната натрия. Производные соединений, такие как соли или пролекарства, также могут использоваться для приготовления эффективных фармацевтических композиций.
Концентрация соединения является эффективной для доставки количества соединения, после введения которого уменьшается или улучшается по крайней мере один симптом расстройства, из-за которого вводят это соединение. Обычно приготавливают композиции для однократного введения дозы.
Соединения данного изобретения могут быть приготовлены с носителями, которые защищают их против быстрого удаления из организма, такими как составы для замедленного высвобождения или покрытия. Такие носители включают составы для контролируемого высвобождения, такие как, но не ограничиваются перечнем, микроинкапсулированные системы доставки. Активное соединение включают в фармацевтически приемлемый носитель в количестве, достаточном для оказания терапевтически полезного воздействия в отсутствие нежелательных побочных эффектов на пациента, которого лечат. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена опытным путем с помощью тестирования соединений ш νίΙΐΌ и шу1уо в известных системах, моделирующих данное расстройство.
Соединения и композиции данного изобретения могут быть помещены в контейнеры с многократными или однократными дозами. Помещенные внутрь контейнера соединения и композиции могут быть представлены в наборах, включающих, например, компоненты, которые могут быть собраны для последующего применения. Например, соединение-ингибитор в лиофилизированной форме и подходящий растворитель могут быть предусмотрены в качестве отдельных компонентов для комбинации до исполь
- 39 007337 зования. Набор может включать соединение-ингибитор и второй терапевтический агент для совместного введения. Ингибитор и второй терапевтический агент могут быть представлены в виде отдельных компонентов. Набор может включать множество контейнеров, причем каждый контейнер содержит одну или больше однократных доз соединения данного изобретения. Желательно использовать адаптированные для определенного способа введения контейнеры, включая, но не ограничиваясь этим перечнем, таблетки, капсулы из геля, капсулы для непрерывного высвобождения и тому подобное для перорального применения; депо-продукты, предварительно наполненные шприцы, ампулы, пузырьки и тому подобное для парентерального применения; и пластыри, медицинские прокладки, кремы и тому подобное для местного применения.
Концентрация активного соединения в лекарственной композиции будет зависеть от скорости поглощения, инактивации и выделения активного соединения, схемы применения и введенного количества, а также от других факторов, известных специалистам в данной области.
Активный ингредиент может вводиться за один раз или может быть разделен на ряд меньших доз, которые будут вводиться через определенные промежутки времени. Предполагается, что точная доза и длительность лечения определяются болезнью, и они могут быть определены опытным путем с использованием известных протоколов тестирования или путем экстраполяции из данных тестирования ίη νίνο или ίη νίίτο. Следует отметить, что концентрации и величины доз могут также варьировать в зависимости от тяжести состояния, которое подлежит смягчению. Предполагается также, что для любого конкретного индивидуума должны устанавливаться особые режимы приема доз во времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным заключением лица, назначающего или осуществляющего общее наблюдение за назначением композиций, и что концентрационные диапазоны, предложенные здесь, являются лишь примерными и не предполагают ограничение рамок или практического применения заявленных композиций.
Если желательно пероральное введение, то соединение должно быть представлено в композиции, которая защитит его от кислотного окружения желудка. Например, композиция может быть приготовлена в энтеросолюбильной оболочке, которая сохраняет ее целостность в желудке и высвобождает активное соединение в кишечнике. Композиция может быть также приготовлена в сочетании с антацидным средством или другими такими ингредиентами.
Пероральная композиции в основном будет включать инертный растворитель или съедобный носитель (контейнер) и может быть спрессована в таблетки или помещена в желатиновые капсулы. Для перорального терапевтического применения активное соединение или соединения могут быть объединены с наполнителями и применяться в форме таблеток, капсул или пастилок. Фармацевтически совместимые связывающие агенты и адъюванты могут быть включены как часть композиции.
Таблетки, драже, капсулы, пастилки и тому подобное могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений той же природы: связывающее вещество, в частности трагакантовую камедь, аравийскую камедь, кукурузный крахмал или желатин; наполнитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал или лактоза; дезинтегрирующий агент, в частности альгиновую кислоту и кукурузный крахмал; смазывающее вещество, в частности стеарат магния; добавку, препятствующую слеживанию и комкованию, в частности коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; и вкусовые и ароматические агенты, такие как перечная мята, метилсалицилат или фруктовая добавка.
Когда лекарственная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, кроме веществ описанного типа, жидкий носитель, такой как нелетучее жидкое масло. Кроме того, лекарственная форма может содержать различные другие вещества, которые изменяют ее физическую форму, например покрытия из сахара и других энтеросолюбильных агентов. Соединения могут также применяться в качестве компонента эликсира, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или тому подобного. Сироп может содержать, кроме активного соединения, сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и корригенты.
Активные вещества можно смешивать также с другими активными веществами, которые не уменьшают желаемое воздействие, или с веществами, которые дополняют желаемое воздействие.
Растворы или суспензии, применяющиеся для парентерального, интрадермального, подкожного или местного применения могут включать любой из следующих компонентов: стерильный растворитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучее масло, натуральное растительное масло, такое как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло и тому подобное, или синтетический жирный растворитель, такой как этилолеат и тому подобное, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; противомикробные агенты, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; и агенты для установления тоничности, такие как хлорид натрия и декстроза. Парентеральные препараты можно помещать в ампулы, одноразовые шприцы или мультидозовые пузырьки, сделанные из стекла, пластика или других подходящих веществ. Буферы, консерванты, антиоксиданты и тому подобное можно включать по мере надобности.
- 40 007337
При внутривенном применении подходящие носители включают физиологические соли, фосфатный солевой буфер (РВ8) и растворы, содержащие загустители и солюбилизирующие агенты, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и их смеси. Липосомные суспензии, включая липосомы к определенной ткани-мишени, могут быть также подходящими фармацевтически приемлемыми носителями.
Они могут быть получены согласно способам, описанным, например, в патенте И8 4522811.
Активные соединения могут быть приготовлены с носителями, которые защищают соединение против быстрого выведения из организма, такими как составы для замедленного высвобождения или покрытия. Такие носители включают составы для контролируемого высвобождения, такие как, но не ограничиваясь перечнем, имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки и биоразлагающиеся, биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимер молочной кислоты и тому подобное. Способы получения таких составов известны специалистам в данной области.
Соединения данного изобретения могут применяться перорально, парентерально, (внутривенно, внутримышечно, депо-внутримышечно, подкожно и депо-подкожно), подъязычно, интраназально (ингаляция), интратекально, местно или ректально. Лекарственные формы, известные специалистам в данной области, подходят для доставки соединений данного изобретения.
Соединения данного изобретения могут применяться энтерально или парентерально. При пероральном применении соединения данного изобретения могут назначаться в виде обычных лекарственных форм для перорального применения, какие хорошо известны специалистам в данной области. Эти лекарственные формы включают обычные твердые лекарственные формы в виде таблеток и капсул, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, суспензии и эликсиры. В тех случаях, когда применяются твердые лекарственные формы, желательно, чтобы они были непрерывного высвобождения, так чтобы соединения данного изобретения следовало принимать только один или два раза в день.
Пероральные лекарственные формы назначают пациенту 1, 2, 3 или 4 раза в день. Предпочтительней, чтобы соединения данного изобретения принимались либо три, либо меньшее количество раз, более предпочтительней один или два раза в день. Поэтому желательно, чтобы соединения данного изобретения принимались в виде пероральных лекарственных форм. Предпочтительней, чтобы какая бы пероральная лекарственная форма не использовалась, она была бы сконструирована таким образом, чтобы защитить соединения данного изобретения от кислотного окружения желудка. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой таблетки хорошо известны специалистам в данной области. Кроме того, капсулы, наполненные маленькими сферами, каждая из которых имеет защитное покрытие от желудочных кислот, также хорошо известны специалистам в данной области.
При пероральном применении, введенное количество, которое является терапевтически эффективным для ингибирования бета-секретазной активности, для ингибирования продукции А-бета, для ингибирования отложения А-бета или для лечения или предупреждения БА, составляет приблизительно от 0,1 до 1000 мг/день. Предпочтительней, чтобы пероральная доза составляла приблизительно от 1 мг/день до 100 мг/день. Еще более предпочтительней, чтобы пероральная доза составляла приблизительно от 5 до 50 мг/день. Предполагается, что хотя пациент может начать принимать по одной дозе, эта доза может варьировать во времени, поскольку состояние пациента изменяется.
Соединения данного изобретения могут также успешно доставляться в составе нанокристаллической дисперсии. Получение таких составов описывается, например, в патенте И8 5145б84. Нанокристаллические дисперсии ингибиторов ВИЧ-протеазы и способ их применения описаны в патенте И8 б045829. Нанокристаллические составы обычно обеспечивают большую биодоступность лекарственных соединений.
Соединения данного изобретения могут применяться парентерально, например, внутривенно (в/в), внутримышечно (в/м), депо-внутримышечно (депо-в/м), подкожно (п/к) или депо-подкожно (п/к). При парентеральном введении терапевтически эффективное количество, которое должно быть доставлено, составляет приблизительно от 0,5 до 100 мг/день, предпочтительней приблизительно от 5 до 50 мг в день. В том случае, когда используют депо-состав для инъекции один раз в месяц или один раз в две недели, эта доза должна составлять приблизительно от 0,5 до 50 мг/день, или месячная доза приблизительно от 15 до 1500 мг. Отчасти из-за забывчивости пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, желательно, чтобы парентеральная лекарственная форма представляла собой депо-препарат.
Соединения данного изобретения могут вводиться подъязычно. При подъязычном способе введения соединения данного изобретения должны даваться от одного до четырех раз в день в количествах, описанных выше для в/м применения.
Соединения данного изобретения могут вводиться интраназально. При интраназальном способе введения соответствующие лекарственные формы представляют собой носовой аэрозоль (спрей) или сухой порошок, которые известны специалистам в данной области. Дозировка соединений данного изобретения для интраназального введения представляет количество, описанное выше для в/м применения.
Соединения данного изобретения могут вводиться интратекально. При таком способе введения соответствующая лекарственная форма может представлять парентеральную лекарственную форму, кото
- 41 007337 рая известна специалистам в данной области. Дозировка соединений данного изобретения для подоболочечного введения представляет количество, описанное выше для в/м введения.
Соединения данного изобретения могут вводиться местно. При таком способе введения, соответствующая лекарственная форма представляет собой крем, мазь или пластырь. Из-за количества соединений данного изобретения, которое подлежит введению, предпочтительной лекарственной формой является пластырь. При местном введении дозировка составляет приблизительно от 0,5 до 200 мг/день. Поскольку количество, которое может быть введено с помощью пластыря, ограничено, могут использоваться два или больше пластырей. Количество и размер пластырей не важны, важно терапевтически эффективное количество соединений данного изобретения, которое вводится и которое известно специалистам в данной области. Соединения данного изобретения могут вводиться ректально посредством суппозитория, который известен специалистам. При таком способе введения терапевтически эффективное количество составляет приблизительно от 0,5 до 500 мг.
Соединения данного изобретения могут вводиться с помощью имплантатов, которые известны специалистам в данной области. При введении соединения данного изобретения с помощью имплантата, терапевтически эффективное количество представляет собой количество, описанное выше для деповведения.
Изобретение, представленное здесь, заключается в новых соединениях и новых способах применения соединений данного изобретения. При наличии конкретного соединения данного изобретения и желательной лекарственной формы, специалистам в данной области обычно известно, как получать и вводить соответствующую лекарственную форму.
Соединения данного изобретения применяются таким же образом, с помощью тех же способов введения, с использованием тех же фармацевтических лекарственных форм и при том же графике приема доз, как описано выше для профилактики болезни или для лечения пациентов с незначительным нарушением познавательной функции (МО) и для профилактики или замедления начала болезни Альцгеймера у тех пациентов, у которых болезнь обычно прогрессирует от МО до БА, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей с наследственной церебральной геморрагией, сопровождающейся амилоидозом голладского типа, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и профилактики ее возможных последствий, то есть одиночных и повторяющихся лобарных геморрагии; для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, слабоумие, ассоциированное с болезнью Паркинсона; слабоумие, ассоциированное с прогрессивным супрануклеарным параличом; слабоумие, ассоциированное с кортикальной базальной дегенерацией, и болезнь диффузных (распространенных) телец Леви альцгеймеровского типа.
Соединения данного изобретения могут применяться в сочетании друг с другом или с другими терапевтическими агентами или подходами, использующимися для лечения или профилактики состояний, перечисленных выше. Такие агенты или подходы включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как такрин (тетрагидроаминоакридин, продаваемый как СОСИЕХ®), донепезила гидрохлорид (продаваемый как Апсер!®) и ривастигмин (продаваемый как Ехе1оп®); ингибиторы гамма-секретазы; противовоспалительные агенты, такие как ингибиторы циклооксигеназы II; антиоксиданты, такие как витамин Е и гинколиды; иммунологические подходы, такие как, например, иммунизация А-бета-пептидом или введение антител против А-бета-пептида; статины и прямые или опосредованные нейротропные агенты, такие как СегеЬго1у81п®, АГГ-082 (ЕшШеи, 2000, АгсБ. Иеига1. 57:454) и другие нейротропные агенты будущего.
Специалистам должно быть понятно, что точная дозировка и частота приема будут зависеть от конкретного соединения данного изобретения, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента, и этому пациенту может потребоваться другая лекарственная терапия, которая хорошо известна лечащим врачам, являющимся специалистами в этой области.
Ингибирование расщепления АРР
Соединения данного изобретения ингибируют расщепление АРР между Ме1595 и А§р596, вычисленным для изоформы АРР695 или его мутантной формы, или в соответствующем сайте другой изоформы, такой как АРР751 или АРР770, или его мутантной формы (который иногда называют бетасекретазным сайтом). Не желая ограничиваться конкретной теорией, считают, что ингибирование бетасекретазной активности приводит к ингибированию продукции бета-амилоидного пептида (А-бета). Ингибирующая активность продемонстрирована в одном из множества ингибиторных анализов, причем расщепление АРР-субстрата в присутствии фермента бета-секретазы анализируется в присутствии ингибирующего соединения, в условиях, которые в норме приводят к расщеплению по бета-секретазному сайту расщепления. Уменьшение расщепления АРР по бета-секретазному сайту расщепления, по сравнению с необработанным или неактивным контролем, коррелирует с ингибирующей активностью. Системы анализа, которые могут использоваться для демонстрации эффективности соединений-ингибиторов данного изобретения, известны. Основные системы анализа описаны, например, в патентах И8 5942400, 5744346, а также в примерах, представленных ниже.
Ферментативная активность бета-секретазы и продукция А-бета могут анализироваться ίη νίΐτο или ίη νίνο с использованием природных, мутантных и/или синтетических АРР субстратов, природных, му
- 42 007337 тантных и/или синтетических ферменттов и анализируемого (тест-)соединения. Анализ может включать первичные или вторичные клетки, экспрессирующие нативный, мутантный и/или синтетический АРР и фермент, животные модели, экспрессирующие нативный АРР и фермент, или могут использоваться трансгенные животные модели, экспрессирующие субстрат и фермент. Определение ферментативной активности может осуществляться путем анализа одного или более продуктов расщепления, например с помощью иммунного анализа, флюорометрического или хромогенного анализа, ВЭЖХ или других способов определения. Ингибирующие соединения определяют как соединения, обладающие способностью уменьшать количество продукта расщепления бета-секретазой, полученного в сравнении с контролем, где опосредованное бета-секретазой расщепление в реакционной системе наблюдают и измеряют в отсутствие ингибирующего соединения.
Бета-секретаза
Известны различные формы фермента бета-секретазы, которые доступны и используются для анализа ферментативной активности и ингибирования ферментативной активности. Они включают нативные, рекомбинантные и синтетические формы фермента. Человеческая бета-секретаза известна как фермент, расщепляющий бета-сайт АРР (Ве1а 8йе АРР С1еаушд Епхутс. ВАСЕ), Азр2 и мемапсин 2, и охарактеризована, например, в патенте И8 5744346 и опубликованных РСТ заявках XV О 98/22597, XVО оо/о3819, XVО о1/23533 и XVО оо/17369, а также в литературных публикациях (Ни88ат е1 а1., 1999, Мо1.Се11.Ыеиго8С1. 14:419-427; Vа88а^ е1 а1., 1999, 8с1епсе 286:735-741; Уап е1 а1., 1999, Ыа1иге 4о2:533-537; 8шйа е1 а1., 1999, Ыа1иге 4о:537-54о; и Ьт е1 а1., 2ооо, РЫА8 И8А 97:1456-146о). Также описаны синтетические формы фермента (ЧО 98/22597 и ЧО оо/17369). Бета-секретаза может быть выделена и очищена из мозговой ткани человека и может быть получена в клетках, например животных клетках, экспрессирующих рекомбинантный фермент.
Полезные ингибирующие соединения являются эффективными, когда ингибируют 5о% ферментативной активности бета-секретазы при концентрации менее 5о мкмоль, предпочтительней при концентрации 1о мкмоль или меньше, более предпочтительней 1 мкмоль или меньше и еще более предпочтительней 1о нмоль или меньше.
АРР-субстрат
Для анализов, которые демонстрируют ингибирование опосредованного бета-секретазой расщепления АРР, можно использовать любую из известных форм АРР, включая нормальную изоформу из 695 аминокислот, описанную Кангом с соавт. (Капд е1 а1., 1987, Ыа1иге 325:733-6), изоформу из 77о аминокислот, описанную Китагучи с соавт. (КйадисЫ е1. а1., 1981, Ыа1иге 331:53о-532), и варианты, такие как шведская мутантная форма (8\ус6|811 Ми1а1юп, КМ67о-1ЫЪ, АРР-8Ч), лондонская мутантная форма (Ьопбоп Ми1а1юп, V7176Е) и другие. См., например, патент И8 5766846, а также Нагбу, 1992, Ыа1иге Сепе1. 1:233-234, для обзора известных различных мутантных форм. Дополнительные полезные субстраты включают модифицированную двумя основными аминокислотами форму АРР-КК, раскрытую, например, в XVО оо/17369, фрагменты АРР и синтетические пептиды, содержащие бета-секретазный сайт расщепления, белок дикого типа (^Т, ^116 1уре) или мутантную форму, например, 8А, как описано, например, в патенте И8 59424оо и АО оо/о3819.
АРР-субстрат содержит бета-секретазный сайт расщепления АРР (КМ-ИА или ЫЪ-ИА), например целый АРР-пептид или вариант, АРР-фрагмент, рекомбинантный или синтетический АРР или слитый пептид. Желательно, чтобы слитый пептид включал бета-секретазный сайт расщепления, слитый с пептидом, имеющим участок, использующийся для ферментативного анализа, например, обладающий свойствами, необходимыми для выделения и/или детекции. Полезный участок может быть антигенным эпитопом для связывания антител, меткой или другим определяемым участком, связывающим субстратом и тому подобным.
Антитела
Продукты, характеризующие расщепление АРР, могут быть измерены с помощью иммунного анализа с использованием различных антител, как описано, например, у Рнййа е1 а1., 1999, Ыеиго.Ьей. 249:21-4, и в патенте И8 5612486. Полезные антитела для определения А-бета включают, например, моноклональные антитела 6Е1о (8епе1ек, 81. Боше, МО), которые специфически распознают эпитоп на аминокислотах 1-16 А-бета-пептида; антитела 162 и 164 (Нью-йоркский государственный институт фундаментальных исследований, 81а1еп Ыапб, ΝΥ), которые специфичны для человеческих А-бета 1-4Θ и 1-42, соответственно; и антитела, которые распознают участок сочленения бета-амилоидного пептида, сайт между остатками 16 и 17, как описано в патенте И8 5593846. Антитела, полученные против синтетического пептида из остатков 591-596 белка АРР, и антитела 8Ά192, полученные против остатков 59о-596 шведской мутантной формы, также используются в иммунном анализе АРР и продуктов его расщепления, как описано в патентах И8 56о41о2 и 572113о.
Системы анализа
Анализы для определения расщепления АРР по бета-секретазному сайту расщепления хорошо известны в данной области. Примерные анализы, описаны, например, в патентах И8 5744346 и 59424оо и описаны в примерах, представленных ниже.
- 43 007337
Бесклеточные системы анализа
Примерные анализы, которые могут быть использованы для демонстрации ингибирующей активности соединений данного изобретения, описаны, например, в VΟ 00/17369, VΟ 00/03819 и патентах И8 5942400 и 5744346. Такие анализы могут выполняться в бесклеточных инкубационных системах или в клеточных инкубационных системах с использованием клеток, экспрессирующих бета-секретазу и АРРсубстрат, имеющий бета-секретазный сайт расщепления.
АРР-субстрат, содержащий бета-секретазный сайт расщепления АРР, например целый АРР или вариант, фрагмент АРР или рекомбинантный или синтетический АРР-субстрат, содержащий аминокислотную последовательность: КМ-ΌΑ или ΝΣ-ΌΑ, инкубируют в присутствии фермента бета-секретазы, его фрагмента или синтетического или рекомбинантного полипептидого варианта, обладающего бетасекретазной активностью и способного расщеплять бета-секретазный сайт расщепления АРР, в условиях инкубации, подходящих для гидролизной активности фермента. Подходящие субстраты могут включать производные, которые могут быть слитыми белками или пептидами, содержащими субстратный пептид и модификацию, полезную для облегчения очистки или определения пептида или продуктов его расщепления бета-секретазой. Полезные модификации включают вставку известного антигенного эпитопа для связывания антител; соединение метки или определяемой части, соединение связывающего субстрата и тому подобное.
Подходящие инкубационные условия для бесклеточного анализа ш νίΙΐΌ включают, например, примерно от 200 нмоль до 10 мкмоль субстрата, примерно от 10 до 200 пкмоль фермента и примерно от 0,1 нмоль до 10 мкмоль ингибирующего соединения в водном растворе приблизительно при рН 4-7, при температуре примерно 37°С, в течение временного периода примерно от 10 мин до 3 ч. Эти инкубационные условия являются лишь примерными и, при необходимости, могут изменяться для конкретных составляющих анализа и/или необходимой системы измерения. Оптимизацию инкубационных условий для конкретных составляющих анализа следует относить за счет конкретного использующегося фермента бета-секретазы и его оптимального рН, любых дополнительных ферментов и/или маркеров, которые могут использоваться в анализе, и тому подобного. Такая оптимизация является рутинной и не требует чрезмерного экспериментирования.
В одном полезном анализе используют слитый пептид, имеющий мальтозосвязывающий белок (МВР), слитый с С-концевым участком из 125 аминокислот ΑΡΡ-δν.
МВР участок захватывается на анализируемом субстрате антителами против МВР. Инкубация захваченного слитого белка в присутствии бета-секретазы приводит к расщеплению этого субстрата по бета-секретазному сайту расщепления. Анализ гидролизной активности может представлять собой, например, иммунный анализ расщепленных продуктов. Один из таких анализов определяет уникальный эпитоп, экспонированный на карбоксильном конце расщепленного слитого белка, например, с использованием антител δν192. Этот анализ описывается, например, в патенте И8 5942400.
Клеточный анализ
Многочисленные, основанные на использовании клеточных систем, анализы могут применяться для анализа бета-секретазной активности и/или процессинга АРР, приводящего к высвобождению А-бета. Контактирование АРР-субстрата с ферментом бета-секретазой внутри клетки и в присутствии или в отсутствие соединения-ингибитора данного изобретения может использоваться для демонстрации бетасекретазной ингибирующей активности этого соединения. Предпочтительно, чтобы анализ в присутствии полезного ингибирующую соединение обеспечивал, по крайней мере, приблизительно 30%, более предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 50% ингибирование ферментативной активности, по сравнению с неингибированным контролем.
В одной реализации используются клетки, которые в норме экспрессируют бета-секретазу. С другой стороны, клетки модифицируют для экспрессии рекомбинантной бета-секретазы или синтетического фермента, как описано выше. АРР-субстрат может добавляться в культуральную среду и предпочтительно экспрессируется в клетках. Могут использоваться клетки, которые в норме экспрессируют АРР, вариантную или мутантную формы АРР, или клетки, трансформированные для экспрессии изоформы АРР, мутантного или вариантного АРР, рекомбинантного или синтетического АРР, фрагмента АРР или синтетического пептида АРР, или слитого белка, содержащего бета-секретазный сайт расщепления АРР, при условии, что экспрессирующийся АРР благоприятствует контакту с ферментом и может быть проанализирована гидролизная активность фермента.
Клеточные линии человека, которые в норме образуют А-бета из АРР, являются полезными системами для анализа ингибирующей активности соединений данного изобретения. Продукция и высвобождение А-бета и/или других продуктов расщепления в культуральную среду могут быть измерены, например, с помощью иммунного анализа, такого как Вестерн-блот, или иммуноферментного анализа (ЕМ), такого как ЕЫ8А.
Клетки, экспрессирующие АРР-субстрат и активную бета-секретазу, можно инкубировать в присутствии соединения-ингибитора для демонстрации ингибирования ферментативной активности по сравнению с контролем. Активность бета-секретазы может быть измерена путем анализа одного или более продуктов расщепления АРР-субстрата. Например, можно ожидать, что ингибирование бета-секретазной
- 44 007337 активности против субстрата АРР уменьшит высвобождение специфической бета-секретазы, индуцирующей продукцию продуктов расщепления АРР, таких как А-бета.
Несмотря на то, что и нервные, и не нервные клетки образуют и высвобождают А-бета, уровни эндогенной бета-секретазной активности являются низкими, что затрудняет их определение с помощью ΕΙΑ. Поэтому предпочтительней использовать некоторые типы клеток, которые, как известно, имеют повышенную бета-секретазную активность, увеличенный процессинг АРР до А-бета и/или повышенную продукцию А-бета. Например, трансфекция клеток шведской мутантной формой АРР (ΑΡΡ-8Α), АРРКК или ΑΡΡ-8Α-ΚΚ обеспечивает клетки, имеющие повышенную бета-секретаную активность и продуцирующие такие количества А-бета, которые могут быть легко измерены.
В таких анализах, например, клетки, экспрессирующие АРР и бета-секретазу, инкубируют в культуральной среде в условиях, подходящих для проявления бета-секретазной ферментативной активности по ее сайту расщепления на АРР-субстрате. При экспозиции клеток с соединением-ингибитором, количество А-бета, высвобожденного в среду, и/или количество СТЕ99 фрагментов АРР в клеточных лизатах уменьшается по сравнению с контролем. Продукты расщепления АРР могут быть проанализированы, например, с помощью иммунных реакций со специфическими антителами, как обсуждалось выше.
Предпочтительными клетками для анализа бета-секретазной активности являются первичные нервные клетки человека, первичные нервные клетки трансгенных животных, где трансген представляет собой АРР, и другие клетки, такие как стабильная клеточная линия 293, экспрессирующая АРР, например, ΑΡΡ-8Α.
Анализы ΐη νίνο: животные модели
Для анализа бета-секретазной активности и /или процессинга АРР с высвобождением А-бета, описанных выше, могут применяться различные животные модели. Например, трансгенные животные, экспрессирующие АРР-субстрат и фермент бета-секретазу, могут применяться для демонстрации ингибирующей активности соединений данного изобретения. Некоторые трансгенные животные модели были описаны, например, в патентах И8 5877399, 5612486, 5387742, 5720936, 5850003, 5877015 и 5811633, и у Гейнса с соавт. (Сапс5 с1 а1., 1995, Ыа!иге 373:523). Предпочтительными являются животные, которые проявляют признаки, ассоциированные с патофизиологией БА. Применение соединений-ингибиторов данного изобретения к трансгенным мышам, описанное здесь, представляет альтернативный способ для демонстрации ингибирующей активности соединений. Предпочтительным является также применение соединений в фармацевтически эффективном носителе и введение их таким путем, в результате которого они достигают ткани-мишени в соответствующем терапевтическом количестве.
Ингибирование опосредованного бета-секретазой расщепления АРР по бета-секретазному сайту расщепления и высвобождение А-бета могут быть проанализированы у этих животных с помощью измерения фрагментов расщепления в жидкостях тела животных, таких как церебральная или тканевая жидкости. Предпочтительным является анализ мозговых тканей на отложения или бляшки А-бета.
При контактировании АРР-субстрата с ферментом бета-секретазой в присутствии ингибирующего соединения данного изобретения и в условиях, достаточных для осуществления опосредованного ферментом расщепления АРР и/или высвобождения А-бета из субстрата, соединения данного изобретения эффективно уменьшают опосредованное бета-секретазой расщепление АРР по бета-секретазному сайту расщепления и/или эффективно уменьшают количество высвобожденного А-бета. В тех случаях, когда такое контактирование состоит во введении ингибирующую соединения данного изобретения в животную модель, например как описано выше, эти соединения эффективно уменьшают отложение А-бета в мозговых тканях животного, а также уменьшают количество и/или размер бета-амилоидных бляшек. В тех случаях, когда такое введение осуществляется человеку, эти соединения эффективно ингибируют или замедляют прогрессирование болезни, характеризующейся повышенными количествами А-бета, замедляют прогрессирование БА и/или предупреждают начало или развитие БА у пациентов, относящихся к группе риска по данному заболеванию.
Если не оговорено особо, то все научные и технические термины, используемые здесь, имеют то же значение, которое является общепринятым для специалистов в данной области, к которой относится это изобретение. Все патенты и публикации, процитированные здесь авторами данного изобретения, включены посредством ссылки.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ
Определения и пояснения представлены ниже для терминов, которые используются во всем документе, включая и описание, и формулу изобретения.
I. УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ ДЛЯ ФОРМУЛ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАДИКАЛОВ
Химические формулы, представляющие различные соединения или молекулярные фрагменты в описании и формуле изобретения, могут содержать различные заместители, кроме специально определенных структурных особенностей. Эти различные заместители определяются буквой или буквой с последующим подстрочным числовым индексом, например Ζ1 или К1, где ί означает целое число. Эти различные заместители являются одновалентными или двухвалентными, то есть они представляет собой группу, присоединенную к формуле одной или двумя химическими связями. Например, группа Ζ1 обычно представляет собой двухвалентный радикал, если присоединяется к формуле ΟΗ3-^=Ζι)Η. Группы К1
- 45 007337 и В, обычно представляют собой одновалентные различные заместители, если присоединяются к формуле СН3-СН2-С(В1)(В_|)Н2. Когда химические формулы представлены линейно, так, как показано выше, различные заместители, содержащиеся в круглых скобках, связаны непосредственно с атомом слева от варьирующего заместителя, заключенного в круглые скобки. Когда два или более последовательных различных заместителей заключаются в круглые скобки, каждый из этих последовательных различных заместителей присоединен непосредственно к стоящему слева атому, который не заключен в круглые скобки. Таким образом, в указанной выше формуле как В1, так и В, связаны с предыдущим атомом углерода. То же верно и для любой молекулы с установленной системой нумерации атомов углерода, например, для стероидов, где эти углеродные атомы обозначаются как Сь где ί означает целое число, соответствующее номеру углеродного атома. Например, С6 представляет 6 положение или номер углеродного атома в стероидном ядре, традиционно обозначаемый специалистами в области стероидной химии. Таким же образом термин В6 представляет собой заместитель (либо одновалентный, либо двухвалентный) в С6-положении.
Химические формулы или их части, изображенные линейно, представляют атомы в линейной цепи. Символ обычно означает связь между двумя атомами в цепи. Таким образом, СН3-О-СН2-СН(В1)-СН3 представляет собой 2-замещенный-1-метоксипропан. Аналогично, символ = означает двойную связь, например СН2=С(В1)-О-СН3, а символ = означает тройную связь, например НС^С-СН(В1)-СН2-СН3. Карбонильные группы представлены одним из двух способов: -СО- или -С(=О)-, для простоты предпочтительней последнее обозначение.
Химические формулы циклических соединений или молекулярные фрагменты могут быть представлены линейно. Так, соединение 4-хлор-2-метилпиридин может быть представлено линейно формулой Л*=С(СН3)-СН=СС1-СН=С*Н, при том, что атомы, отмеченные звездочкой (*) соединены друг с другом с образованием кольца. Таким же образом циклический молекулярный фрагмент 4-(этил)-1пиперазинил может быть представлен формулой -Л*-(СН2)2-Л(С2Н5)-СН2-С*Н2.
Жесткая циклическая структура для любых соединений здесь определяет ориентацию относительно плоскости кольца заместителей, присоединенных к каждому углеродному атому жесткого циклического соединения. Для насыщенных соединений, которые имеют два заместителя, присоединенных к углеродному атому, который является частью циклической системы -0(Χι)(Χ2)-, два заместителя могут располагаться либо в аксиальном, либо в экваториальном положении относительно кольца и могут менять свое положение между аксиальным и экваториальным. Однако положение двух заместителей относительно кольца и друг друга остается постоянным. Хотя любой заместитель может лежать в плоскости кольца (экваториально), а не выше или ниже плоскости (аксиально), один заместитель всегда оказывается выше другого. В химических структурных формулах, изображающих такие соединения, заместитель (Χ1), который лежит ниже другого заместителя (Х2), будет определяться как находящийся в альфаконфигурации и обозначаться прерывистой, пунктирной или точечной линией присоединения к углеродному атому, например, символом или .... Соответствующий заместитель (Χ2), присоединенный выше другого заместителя (Χ1), определяется как находящийся в бета-конфигурации и обозначается непрерывной линией присоединения к углеродному атому.
Когда заместитель является двухвалентным, эти валентности могут быть взяты как по отдельности, так и вместе при определении заместителя. Например, заместитель В1, присоединенный к углеродному атому как -С(=В1)-, может быть двухвалентным и определяться как оксо- или кетогруппа (таким образом образуя карбонильную группу -(СО)-), или как два отдельно присоединенных одновалентных заместителя альфа-В,., и бета-В1-к. Когда же двухвалентный заместитель В1 состоит из двух одновалентных заместителей, условное обозначение, использующееся для определения этого двухвалентного заместителя, представляют в виде альфа-В1-рбета-В1-к. В этом случае как альфа-В1-р так и бета-В1-к присоединяются к углеродному атому с получением -С(альфа-В|-|Хбета-К.|-|.:)-. Например, когда двухвалентный заместитель В6 в -С(=В6)- остоит из двух одновалентных заместителей, два одновалентных заместителя представляют собой альфа-В6-1:бета-В6-2, ... альфа-В6-9:бета-Вб-10 и т.д., давая -С(альфа-В6-1)(бета-В6-2)-, ...
-С(альфа-В6-9)(бета-В6-10)- и т.д. Таким же образом, для двухвалентного заместителя В11 в -С(=В11)- два одновалентных заместителя представляют собой альфа-В11-1:бета-В11-2. Для циклического заместителя, для которого не существует отдельно альфа- и бета-ориентации (например, благодаря наличию двойной связи С=С), а также для заместителя, присоединенного к углеродному атому, который не является частью кольца, указанное выше условное обозначение все же используется, но альфа- и бета- обозначения опускаются.
Так же как двухвалентный заместитель можно обозначить как совокупность двух отдельных одновалентных заместителей, так же и отдельные одновалентные заместители можно обозначить таким образом, что взятые вместе, они образуют двухвалентный заместитель. Например, в формуле -С1(В1)НС2(В|)Н- (С1 и С2 обозначают условно первый и второй углеродный атом) В1 и В,, взятые вместе, могут обозначать: (1) вторую связь между С1 и С3 или (2) двухвалентную группу, н-р, оксигруппу (-О-), и формула будет описывать эпоксид. В том случае, когда взятые вместе В1 и В, образуют более сложную структурную единицу, например группу -Χ-Υ-, ориентация этой структурной единицы такова, что С1 в
- 46 007337 указанной выше формуле связан с X, а С2 связан с Υ. Так, обозначение ... К1 и Д, взятые вместе, образуют -СН2-СН2-О-СО-... означает лактон, в котором карбонильная группа связана с С2. Однако обозначение ... К, и К1, взятые вместе, образуют -СО-О-СН2-СН2-..., означает лактон, в котором карбонильная группа связана с С1.
Количество углеродных атомов в заместителях указывается одним из двух способов. Первый способ использует префикс к полному названию заместителя, например С1-С4, где 1 и 4 означают целые числа, представляющие минимальное и максимальное количество углеродных атомов в этом заместителе. Префикс отделяется от названия заместителя дефисом. Например, С1-С4-алкил представляет алкил, состоящий из 1-4 атомов углерода (включая их изомерные формы, если не дано другого указания). Всякий раз, когда дается этот префикс с дефисом, он указывает полное содержание углеродных атомов заместителя. Так, С2-С4-алкоксикарбонил означает группу СН3(СН2)П-О-СО-, где η означает ноль, один или два. По второму способу содержание углеродных атомов каждой части определения указывается отдельно путем заключения обозначения С1-С, в круглые скобки и размещения его непосредственно (без дефиса) перед частью заместителя. По этому стандартному условию (С1-С3)алкоксикарбонил имеет то же значение, что и С2-С4-алкоксикарбонил, поскольку С|-С3 означает лишь содержание углеродных атомов в алкоксигруппе. Аналогично, хотя и С3-С6-алкоксиалкил, и (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил определяют алкоксиалкильные группы, содержащие 2-6 атомов углерода, эти два определения различаются, так как первое определение допускает, что либо только алкоксигруппа, либо алкильная часть содержат 4 или 5 атомов углерода, тогда как второе определение ограничивает любую из этих групп 3 атомами углерода.
Когда формула изобретения содержит достаточно сложный (циклический) заместитель, на конце фразы, обозначающей этот отдельный заместитель, будет стоять отметка в (круглых скобках), которая будет соответствовать тому же обозначению на одной из схем, которые будут также представлять химическую структурную формулу этого отдельного заместителя.
II. ОБОЗНАЧЕНИЯ
Все температуры даны в градусах Цельсия.
ТСХ означает тонкослойную хроматографию.
ρκΐ означает фунты/дюйм2.
ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
ТГФ означает тетрагидрофуран.
ДМФА означает диметилформамид.
БОС означает этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид.
НОВ1 означает 1-гидроксибензотриазол гидрат.
ΝΜΜ означает Ν-метилморфолин.
ЫВ8 означает Ν-бромсукцинимид.
ТЭА означает триэтиламин.
ВОС означает 1,1-диметилэтоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил -СО-О-С(СН3)3.
СВ2 означает бензилоксикарбонил -СО-О-СН2-фенил.
ЕМОС означает 9-фторенилметиларбонат.
ТФУ означает трифторуксусную кислоту СЕ3-СООН.
КДИ означает 1,1-карбонилдиимидазол.
Соль означает насыщенный водный раствор хлорида натрия.
Хроматография (колоночная и флэш-хроматография) означает очистку/выделение соединений и характеризуется сорбентом и элюентом. Очевидно, что соответствующие фракции собирают и концентрируют с получением нужного соединения (соединений).
СМР означает С13 магнитно-резонансную спектроскопию, химические сдвиги обозначаются в м.д. (δ), исходя из ТМС (тетраметилсилана).
ЯМР означает ядерную (протонную) магнитно-резонансную спектроскопию, химические сдвиги обозначаются в м.д. (6), исходя из ТМС.
ИК означает инфракрасную спектроскопию.
- фенил означает фенил (С6Н5).
МС означает масс-спектрометрию, выраженную в виде единиц т/е, т/ζ или масса/заряд. МН+ означает положительный ион плюс атом водорода. ЭУ означает электронный удар. ХИ означает химическую ионизацию. ББА означает масс-спектрометрию, при которой используют бомбардировку быстрыми атомами.
МСВР означает масс-спектрометрию высокого разрешения.
Эфир (еФег) означает диэтиловый эфир.
Фармацевтически приемлемый означает такие свойства и/или вещества, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для фармацевта с точки зрения физической/химической природы композиции, состава, стабильности композиции, переносимости ее пациентом и биодоступности.
- 47 007337
В том случае, когда используются пары растворителей, соотношение использованных растворителей представляет собой отношение объема к объему (об./об.).
При характеристике растворимости твердого вещества в растворителе, соотношение твердого вещества к растворителю представляет собой отношение веса к объему (вес./об.).
ВОР означает бензотриазол-1-илокси-трис(диметилкамино)фосфоний гексафторфосфат.
ТВЭМ8С1 означает трет-бутилдиметилсилилхлорид.
ТВЭМ8ОТГ означает трет-бутилдиметилсилилтрифторсульфоновой кислоты эфир.
Трисомия по 21 хромосоме означает синдром Дауна.
Следующие термины используются (в примерах 321 и выше) для амид-образующего агента (IX):
РНТН означает (СНз-СН2-СН2-)2И-СО-фенил-СО-ОН, где присоединение к фенильному кольцу осуществляется в 1,3-положениях;
5-Ме-РНТН означает (СН3-СН2-СН2-)2№СО-(СН3)-фенил-СО-ОН, где присоединение к фенильному кольцу осуществляется в 1,3-положениях для карбонильных групп и в 5-положении для метильной группы;
3,5-пиридинил означает (СН3-СН2-СН2-)2№СО-(пиридинил)-СО-ОН, где присоединение к пиридинильному кольцу осуществляется в 3,5-положениях для карбонильных групп;
-8О2- означает (СН3-СН2-СН2-)2СН-СО2-фенил-СО-ОН, где присоединение к фенильному кольцу осуществляется в 1,3-положениях;
5-ОМе-РНТН означает (СЩ-СЩ-СЩ-^-СОДСЩ-ОДфенил-СО-ОН, где присоединение к фенильному кольцу осуществляется в 1,3-положениях для карбонильных групп и в 5-положении для метоксигруппы;
5-С1-РНТН означает (СЩ-СЩ-СЩД^-СОДСОфенил-СО-ОН, где присоединение к фенильному кольцу осуществляется в 1,3-положениях для карбонильных групп и в 5-положении для атома хлора;
5-Е-РНТН означает (СН3-СН2-СН2-)2Ы-СО-(Е-)фенил-СО-ОН, где присоединение к фенильному кольцу осуществляется в 1,3-положениях для карбонильных групп и в 5-положении для атома фтора;
тиенил означает (СН3-СН2-СН2-)2№СО-тиенил-СО-ОН, где присоединение к тиофеновому кольцу осуществляется в 2,5-положениях;
2,4-пиридинил означает (СЩ-СЩ-СЩД^-СОДпиридинилрСО-ОН, где присоединение к пиридинильному кольцу осуществляется в 2,4-положениях для карбонильных групп;
4,6-пиримидинил означает (СЩ-СЩ-СЩ-^-СОДпиримидинилДфенил-СО-ОН, где присоединение к пиримидинильному кольцу осуществляется в 4,6-положениях для карбонильных групп;
морфолинил означает морфолинил-СО-фенил-СО-ОН, где присоединение к фенильному кольцу осуществляется в 1,3-положениях для карбонильных групп;
АРР, белок-предшественник амилоида, определяется как любой АРР-полипептид, включая варианты АРР, мутантные формы и изоформы, например, раскрытые в патенте И8 5766846.
А-бета, амилоидный бета-пептид, определяется как любой пептид, полученный в результате опосредованного бета-секретазой расщепления АРР, включая пептиды из 39, 40, 41,42 и 43 аминокислот, и удаленный от бета-секретазного сайта расщепления на 39, 40, 41, 42 или 43 аминокислоты.
Бета-секретаза (ВАСЕ1, Азр2, мемапсин 2) представляет собой аспартилпротеазу, которая опосредует расщепление АРР по аминотерминальному концу А-бета. Человеческая бета-секретаза описана, например, в международной заявке VΟ 00/17369.
Фармацевтически приемлемый означает такие свойства и/или вещества, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для фармацевта с точки зрения физической/химической природы композиции, состава, стабильности композиции, переносимости ее пациентом и биодоступности.
Терапевтически эффективное количество определяется как количество, эффективное для ослабления или уменьшения по крайней мере одного симптома болезни, которую лечат, или для ослабления или замедления начала проявления одного или более клинических признаков или симптомов этой болезни.
Данное изобретение представляет соединения, композиции и способы ингибирования ферментативной активности бета-секретазы и продукции А-бета-пептида. Ингибирование ферментативной активности бета-секретазы останавливает или уменьшает продукцию А-бета-пептида из АРР и уменьшает или ликвидирует образование бета-амилоидных депозитов в мозгу.
Примеры
Мы полагаем, что специалист, пользуясь предыдущим описанием, сможет реализовать настоящее изобретение в полной мере без дополнительного экспериментирования. Нижеследующие подробные примеры показывают, как получить различные соединения и/или выполнить различные способы, раскрытые в изобретении. Примеры являются чисто иллюстративными и никоим образом не исчерпывают применения данного изобретения. Специалист легко подберет соответствующие варианты реактивов, условий и методик проведения реакций.
Препарат 1. 3-Амино-5-(метоксикарбонил)бензойная кислота (XVII).
Суспензию монометил-5-нитроизофталата (22,5 г; 100 ммоль) и палладия на угле (5%, 2,00 г) в метаноле (100 мл) встряхивают в аппарате гидрогенизации с водородом (50 рз1) в течение 3 ч. Затем смесь
- 48 007337 фильтруют через диатомит и концентрируют с получением названного соединения, ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) бета 7,67; 7,41; 7,40 и 3,83; МС (ИЭР-, ионизация электрораспылением, Ε8Ι, е1ес!го§ргау ίοηίζαΐίοη) для С9Н9,О4 т/ζ (М-Н)-=194.
Препарат 2. 3-Бром-5-(метоксикарбонил)бензойная кислота (XIX).
Смесь бромида меди (II) (1,85 г; 8,30 ммоль), н-бутилнитрита (1,07 г; 10,4 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) перемешивают в круглодонной колбе, погружённой в водяную баню с несколькими кубиками льда. 3-Амино-5-(метоксикарбонил)бензойную кислоту (XVII, препарат 1, 1,35 г; 6,92 ммоль) добавляют в виде густой взвеси в тёплом ацетонитриле (70 мл) через 15 мин и затем всё перемешивают при 20-25°С ещё 2 ч, после чего смесь фракционируют между дихлорметаном и соляной кислотой (3 н). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Хроматография (силикагель, 125 мл; метанол/дихлорметан, 15/85) с выделением соответствующих фракций даёт твёрдое вещество, которое после кристаллизации из метанола даёт названное соединение (после двух осаждений), ЯМР (ДМСО-б6) дельта 3,90; 8,26 и 8,65.
Препарат 3. Метил-3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]-бензоат (XXI).
Карбонилдиимидазол (3,0 г; 18 ммоль) добавляют к раствору 3-бром-5-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (XIX, препарат 2, 3,9 г; 15 ммоль) в ТГФ (30 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Дипропиламин (АМИН, 4,2 мл; 30 ммоль) добавляют к смеси и перемешивают в течение 24 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и смесь экстрагируют смесью этилацета и воды. Затем органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Колоночная хроматография (силикагель; этилацетат/гексан, 15/85) даёт названное соединение. ИК (рассеянное отражение) 2968, 2958, 1714, 1637, 1479, 1440, 1422, 1321, 1310, 1288, 1273, 1252, 889, 772 и 718 (см-1); ЯМР (300 МГц, СОСЕ) дельта 8,21; 7,96; 7,70; 3,95; 3,46; 3,15; 1,69; 1,57; 1,00 и 0,78; МС (ИЭР+) для С15Н20Вг,О3 т/ζ (М+Н)+=344.1
Препарат 4. 3-Бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойная кислота.
К раствору метил-3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил] бензоата (XXI, препарат 3, 1,4 г; 4,1 ммоль) в ТГФ/вода/метанол (4/2/2, 8мл) добавляют гидроксид лития моногидрат (0,17 г; 4,05 ммоль). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 1 ч и затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (50 мл) и добавляют соляную кислоту (1 н) для доведения рН примерно до 3. Водную смесь экстрагируют этилацетатом, и органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния с получением названного соединения. Аналитический расчёт для С14Н18Вг,О3: С, 51,23; Н, 5,53; Ν, 4,27; Вг, 24,35. Найдено: С, 51,37; Н, 5,56; Ν, 4,28.
Препарат 5. Метил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил] бензоат (XXII).
К смеси метил-3-бромо-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата (XXI, препарат 3, 0,5 г; 1,47 ммоль) в сухом Ν-метилпирролидиноне в атмосфере окиси углерода добавляют ацетат палладия (II) (0,017 г; 0,074 ммоль), 1,3-бис-(дифенилфосфино)пропан (0,045 г; 0,11 ммоль), гексаметилдисилазан (1,0 мл; 4,7 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,38 г; 2,94 ммоль). Смесь нагревают при 100°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до 20-25°С и экстрагируют водой и этилацетатом. Слои разделяют и водную фазу вновь промывают этилацетатом. Органические фазы объединяют и трижды промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Колоночная хроматография (силикагель, 75 мл; метанол/метиленхлорид, 2,5/97,5) даёт названное соединение, ЯМР (СЭСЕ,) дельта 0,77; 1,02; 1,57; 1,71; 3,17; 3,49; 3,98; 5,78; 6,34; 8,07; 8,20 и 8,48.
Препарат 6. 3-(Аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойная кислота (XXIII).
К смеси метил-3-(аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата (XXII, препарат 5, 0,197 г; 0,64 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляют гидроксид натрия (1 н, 3,0 мл). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 24 ч. Смесь подкисляют до рН около 5 соляной кислотой (10%). Добавляют воду (50 мл) и смесь дважды промывают этилацетатом (2 х 50 мл). Органические экстракты объединяют, высушивают над безводньм сульфатом магния и концентрируют с получением названного вещества, ЯМР (ДМСО-б6) дельта 0,66; 0,930; 1,48; 1,62; 3,12; 3,35; 7,54; 7,98; 8,22 и 8,51.
Препарат 7. 3-Циано-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойная кислота (IX/XXXII).
Смесь 3-бромо-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойной кислоты (препарат 4, 0,596 г; 1,82 ммоль) и нитрила меди (0,325 г; 3,63 ммоль) в Ν-метилпирролидиноне (1,5 мл) перемешивают при 175°С в течение 2,5 ч, после чего смесь охлаждают и экстрагируют этилацетатом и соляной кислотой (3 н). Органический слой промывают дважды соляной кислотой (3 н) и ещё дважды солевым раствором, предварительно подкисленным небольшим количеством соляной кислоты (3 н). Органический слой высушивают под глубоким вакуумом с получением названного соединения, ЯМР (СЦС13) дельта 0,80; 1,02; 1,60; 1,73; 3,17; 3,51; 7,90; 8,31 и 8,41; аликвота кристаллизуется в смеси этиловый эфир/дихлорметан/гексан - ИК (рассеянное отражение) 3017, 2970, 2937, 2898, 2877, 2473, 2432, 2350, 2318, 2236, 1721, 1608, 1588, 1206 и 1196 (см1).
Препарат 8. 3-(Аминокарбонил)-5-[(дипропиламино)-карбонил]бензойная кислота (XXXIII).
Смесь 3-циано-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойной кислоты (IX/XXXII, препарат 7, 0,602 г; 2,19 ммоль), карбоната калия (0,212 г; 1,53 ммоль) и ацетона (2,5 мл) перемешивают при 20-25°С. Добавляют воду (2,5 мл) и аддукт мочевина-перекись водорода (0,825 г; 8,78 ммоль), смесь перемешивают в
- 49 007337 течение 15 ч при 20-25°С, после чего дополнительно добавляют аддукт мочевина-перекись водорода (0,204 г). Смесь перемешивают ещё 3 ч и снова добавляют 0,205 г аддукта мочевина-перекись водорода, и так далее. Через 39 ч ацетон удаляют при пониженном давлении и остаток подкисляют соляной кислотой (3 н) до рН=2-4. Смесь экстрагируют дихлорметаном, органический слой отделяют и промывают соляной кислотой (0,5 н), затем органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния до твёрдого состояния. Остаток кристаллизуют из дихлорметана/гексана/метанола с получением названного соединения, МС (ИЭР+) для С .1 Г \ СЕ т/ζ (М+Н)+=293,2.
Препарат 9. Метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-нитробензоат (XXX).
Карбонил диимидазол (3,90 г; 24,0 ммоль) добавляют к смеси монометил-5-нитро-изофталата (XXVIII, 4,50 г; 20,0 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) и перемешивают в течение 0,5 ч. Дипропиламин (3,28 мл; 24,0 ммоль) медленно добавляют к смеси, затем реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и смесь экстрагируют этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют и промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Колоночная хроматография (силикагель; этилацетат/гексан, 15/85) даёт названное соединение, ЯМР (300 МГц, СЭС13) дельта 8,88; 8,41; 8,35; 4,00; 3,48; 3,15; 1,72; 1,57; 1,00 и 0,77; МС (ИЭР+) для С .1 Г \ О, т/ζ (М+Н)+=309,2.
Препарат 10. Метил-3-амино-5-[(дипропиламино)карбонил]-бензоат (XXXI).
Суспензию метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-нитробензоата (XXX, препарат 9, 6,00г; 20,0 ммоль) и палладия на угле (5%, 0,600 г) в метаноле (40 мл) встряхивают в аппарате гидрогенизации с водородом (45 фунт/кв.дюйм) в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют через диатомит и концентрируют с получением названного соединения, ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) дельта 7,27; 6,77; 4,10; 3,82; 3,38; 3,10; 1,62;
I, 46; 0,91 и 0,68.
Препарат 11. Метил-3-(хлорсульфонил)-5-[(дипропиламино)-карбонил]бензоат (XXXVII).
Метил-3-амино-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат (XXXI, препарат 10, 1, 11 г; 4 ммоль) добавляют к смеси воды (5мл) и концентрированной соляной кислоты (1 мл). Нитрит натрия (0,276 г; 4 ммоль) медленно вводят в смесь при 0°С. Затем смесь добавляют к раствору СиС12-2Н2О в уксусной кислоте (5 мл), насыщенному двуокисью серы. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч и вливают в ледяную воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором; сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением названного вещества. ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) дельта 8,69; 8,38; 8,20; 4,01; 3,49; 3,14; 1,72; 1,59; 1,01 и 0,79; МС (ИЭР+) для С15Н20СШО58 т/ζ (М+Н)+=362,2.
Препарат 12. Метил-3-(аминосульфонил)-5-[(дипропиламино)-карбонил]бензоат (XXXVIII).
К раствору метил-3-(хлоросульфонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]-бензоата (XXXVII, препарат
II, 0,100 г; 0,300 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляют аммиак (7 н раствор в метаноле, 0,214 мл; 1,50 ммоль). Смесь перемешивают в течение 18 ч и затем растворитель удаляют. Остаток экстрагируют этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением названного соединения, ЯМР (300 МГц, СИСЕ) дельта 8,45; 8,07; 8,01; 6,05; 3,93; 3,44; 3,09; 1,67; 1,52; 0,96 и 0,73; МС (ИЭР+) для С11;;\О,8 т/ζ (М+Н)+=343,3.
Препарат 13. 3-(Аминосульфонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойная кислота (XXXVIII).
Моногидрат гидроксида лития (0,011 г; 0,263 ммоль) добавляют к раствору метил-3-(аминосульфонил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата (XXXVIII, препарат 12, 0,090 г; 0,263 ммоль) в смеси ТГФ/метанол/вода (2/1/1, 2 мл). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 3 ч, затем разбавляют водой и подкисляют до рН менее 3 путём добавления соляной кислоты (1 н). Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением названного соединения. 1Н ЯМР (300МГц, СИСЕ) 10,36 (с, 1 Н); 8,39 (с, 1 Н); 8,09 (с, 2 Н); 6,06 (с, 2 Н); 3,48 (т, 1=7 Нд 2 Н); 3,15 (т, 1=7 Нд 2 Н); 1,71 (м, 2 Н); 0,97 (т, 1=7 Н, 3 Н); 0,74 (т, 1=7 Н, 3 Н). МС (ИЭР+) для СПН2^2О58 т/ζ (М+Н)+=329,2.
Препарат 14. Метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензоат (XXXVIII).
Названное вещество получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике получения препарат 12, но используя пирролидин (0,347 мл; 4,16 ммоль), МС (ИЭР+) для С19Н2^2О58 т/ζ (М+Н)+=397,1.
Препарат 15. 3-[(Дипропиламино)карбонил]-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензойная кислота (XXXIX).
Названное вещество получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике получения препарата 13, МС (ИЭР+) для С^^^ОзЗ т/ζ (М+Н)+=383,3.
Препарат 16. Метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-[(метиламино)сульфонил]бензоат (XXXVIII).
Названное вещество получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике получения препарата 12, но используя метиламин (2 н раствор в ТГФ, 0,692 мл; 1,38 ммоль), МС (ИЭР+) для С16Н24Ы2О58 т/ζ (М+Н)+=357,1.
- 50 007337
Препарат 17. 3-[(Дипропиламино)карбонил]-5-[(метиламино)сульфонил]бензойная кислота (ХХХ!Х).
Названное вещество получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике получения препарата 13, МС (ИЭР+) для С15Н22И2О58 т/ζ (М+Н)+=343,1.
Препарат 18. Метил-3-[(диметиламино)сульфонил]-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат (ХХХУШ).
Названное вещество получают, следуя общей методике получения препарата 12, но используя диметиламин (2 н раствор в ТГФ, 0,б92 мл; 1,38 ммоль) МС (ИЭР+) для С17Н2бИ2О58 т/ζ (М+Н)+=371,1.
Препарат 19. 3-[(Диметиламино)сульфонил]-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойная кислота (ХХХГХ).
Названное вещество получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике получения препарата 13, МС (ИЭР+) для С1 кЛ ОД т/ζ (М+Н)+=357,1.
Препарат 20. Метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этилбензоат (БХ).
Этилборная кислота (0,800 г; 10,8 ммоль), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий (II) (0,252 г; 0,3б0 ммоль), карбонат калия (2,50г; 18,0 ммоль) и хлорид лития (0,151 г; 3,б0 ммоль) добавляют в смесь метил-3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата в сухом ДМФ (20 мл). Смесь нагревают при 100°С в течение 18 ч, после чего экстрагируют этилацетатом и водой. Фазы разделяют и этилацетатную фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Концентрат подвергают колоночной хроматографии (силикагель; этилацетат/гексан, 15/85) с получением названного вещества, МС (ИЭР+) для С17Н25ИО3 т/ζ (М+Н)+=292,2.
Препарат 21. 3-[(Дипропиламино)карбонил]-5-этилбензойная кислота ЦХ).
Моногидрат гидроксида лития (0,0б80 г; 1,б ммоль) добавляют к смеси метил-3-[(дипропиламино) карбонил]-5-этилбензоата (препарат 20, 0,450 г; 1,б ммоль) в смеси ТГФ/метанол/вода (2/1/1, 8 мл) и перемешивают при 20-25°С в течение 3 ч. Затем смесь разбавляют водой (20 мл) и подкисляют соляной кислотой (1 н) до рН менее 3. Эту водную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением названного вещества, МС (ИЭР+) для С1бН23ИО3 т/ζ (М+Н)+=278,2.
Пример 1. трет-Бутил(18)-3-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-оксопропилкарбамат (III).
Ν-метилморфолин (5,83 мл; 53 ммоль, 1,05 экв.) добавляют к (28)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3,5-дифторфенил)пропановой кислоте (II, 15 г, 50 ммоль) в ТГФ (100 мл) и реакционная смесь охлаждают до -78°С. Быстро добавляют изобутилхлороформиат (б,87 мл; 53 ммоль, 1,05 экв.). Смесь снимают с холодной бани и перемешивают в течение 1 ч. Ход реакции контролируют ТСХ для уверенности в полном окончании реакции и смесь затем фильтруют и промывают сухим ТГФ (50 мл). Фильтрат в той же колбе держат на холоде при -20°С.
В соляно-ледяную баню помещают градуированный цилиндр на 500 мл, содержащий эфир (200 мл) и водный раствор гидроксида калия (40%, б0 мл). Медленно добавляют 1-метил-3-нитро-1нитрозогуанидин (5,б г; 10б ммоль, 2,1 экв.) при перемешивании, температуру поддерживают ниже 0°С. Смесь становится жёлтой и пузырьки выделяются 10 мин. Перемешивание прекращают и, избегая перемешивания слоев, верхний слой диазометанового эфира переносят пипеткой с нематовым кончиком в перемешиваемую ангидридную смесь при -20°С. Ход реакции контролируют ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50; К(=0,б9). Через 1 час смесь продувают азотом. Растворитель удаляют при пониженном давлении (с нагреванием) и смесь экстрагируют эфиром и водой. Фазы разделяют, органическую фазу промывают бикарбонатом, солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении (с нагреванием). Остаток растворяют в эфире (100 мл) и добавляют бромистоводородную кислоту (48%, 15 мл 135 ммоль, 2,7 экв.) при -20°С. Смесь снимают с холодной бани и перемешивают ещё 0,5 ч. Ход реакции контролируют ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50; К(=0,88). Смесь экстрагируют эфиром и водой, промывают бикарбонатом, солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют. Остаток перекристаллизовывают из этанола с получением названного соединения, ТСХ (этилацетат/гексан, 50/50) К|=0,88; МС (МН+)=379,3.
Пример 2. трет-Бутил(18, 28)-3-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (IV).
Боргидрид натрия (1,32 г; 34,9 ммоль; 1,1 экв.) добавляют к трет-бутил(18)-3-бром-1-(3,5дифторбензил)-2-оксопропилкарбамату (III, пример 1,12 г; 31,75 ммоль), растворённому в абсолютном спирте при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч и контролируют ТСХ (этилацетат/гексан, 20/80; К(=0,2). Реакцию гасят водой (10 мл) и растворитель удаляют при пониженном давлении с нагреванием (не выше 30°С) досуха. Сухой остаток экстрагируют дихлорометаном и водой, промывают солевым раствором, сушат над безводньм сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением названного вещества, ТСХ (этилацетат/гексан, 20/80) К(=0,2; МС (МН+)=381,2.
Пример 3. трет-Бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V).
трет-Бутил-(18,28)-3-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (IV, пример 2) растворяют в абсолютном спирте (150 мл) и при - 20°С добавляют этилацетат (100 мл) и гидроксид калия (2,3 г; 34,9 ммоль; 1,1 экв.) в этиловом спирте (85%, 5 мл). Смесь снимают с холодной бани и перемешивают в течение 0,5 ч. Ход реакции контролируют ТСХ (этилацетат/гексан, 20/80). После завершения реакции смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют, промывают водой, солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очи
- 51 007337 щают флэш-хроматографией на силикагеле с получением названного соединения, ТСХ (этилацетат/гексан, 20/80) К(=0,3; МС (МН+)=300,4.
Пример 4. трет-Бутил-(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропилкарбамат( VII).
1рет-Бутил-(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3, 245мг; 0,82 ммоль) суспендируют в изопропиловом спирте (6 мл) и при перемешивании добавляют 3-метоксибензиламин (160 микрол, 1,22 ммоль) при 20-25°С. Смесь слабо кипятят с обратным холодильником (баня с темп. 85°С) в атмосфере азота в течение 2 ч, после чего ее концентрируют при пониженном давлении с получением названного соединения. Полученное соединение очищают флэш-хроматографией (2-5% метано л/метиленхлорид; градиентная элюция).
Пример 5. (2К,38)-3-Амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанол трифторацетат (VIII).
трет-Бутил-( 18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 -[(3 -метоксибензил)амино]пропилкарбамат (VII, пример 4, 258 мг; 0,59 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1 мл) при 20-25°С и при перемешивании в атмосфере азота добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 20-25°С в течение часа, после чего ее концентрируют при пониженном давлении с получением названного вещества (которое используется в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример 6. М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5метил-Х3,М3-дипропилизофталамид (X).
Соль (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 -[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанол трифторацетат (VIII, пример 5) растворяют в безводном ДМФ (3 мл) и охлаждают до 0°С. При перемешивании добавляют триэтиламин (500 мкл, 3,6 ммоль) и 5-метил-Х,М-дипропилизофталамовую кислоту (156 мг, 0,59 ммоль). Смесь кратковременно нагревают до 20-25°С для полного растворения карбоновой кислоты и вновь охлаждают до 0°С. Затем последовательно добавляют 1-гидроксибензотриазол (157 мг, 1,2 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид гидрохлорид (229 мг, 1,2 ммоль) при перемешивании, которое продолжают при 0°С ещё 5 мин, а затем смесь нагревают до 20-25°С в течение 15 ч. Реакцию гасят водным раствором лимонной кислоты (10%) и смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Объединённый экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением названного вещества в неочищенном виде. Этот продукт очищают флэш-хроматографией (2-10% метанол/метиленхлорид, градиентная элюция) с получением очищенного соединения, МС (Е8) МН+=582,3.
Примеры 7-9.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, с незначительными изменениями, используя защитные группы, перечисленные в колонке А, кислоту, указанную в колонке В, получали защищенные соединения (III) из колонки С:
ПРИМЕР Колонка А Колонка В Колонка С
7 ВОС Хлористоводородный треи-бутил( 18)-3-хлор-1-(3,5дифторбензил)-2оксопропилкарбамат
8 свг Бромистоводородный бензил( 18)-3 -бром-1 -(3,5- дифторбензил)-2оксопропилкарбамат
9 СВ2 Хлористоводородный бензил( 18)-3-хлор-1 -(3,5- дифторбензил)-2оксопропилкарбамат
ВОС - трет-бутоксикарбонил ΟΒΖ - бензилоксикарбонил
Примеры 10-12.
Спирт (IV) в колонке В получают по общей методике, приведенной в примере 2, с незначительными изменениями, но исходя из защищенного соединения из колонки А.
ПРИМЕР Колонка А Колонка В
10 7 7рети-бутил( 18,28)-3-хлор-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамат
11 8 Бензил( 18,28)-3-бром-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамат
12 9 Бензил(18,28)-3-хлор-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамат
-52007337
Пример 13. Бензил(18)-2-(3,5-дифторбензил)-1-[(28)оксиранил]этилкарбамат (V).
Указанное соединение получают по общей методике, приведенной в примере 3, с незначительными изменениями, но исходя из спирта (IV) примера 12.
Примеры 14-107.
Защищенный спирт (VII) в колонке В получают по общей методике, приведенной в примере 4, с незначительными изменениями, но при взаимодействии трет-бутил(18,28)-1-(2-оксиранил)-2фенилэтилкарбамата (V, имеющегося в продаже) с С-концевьм амином (VI) из колонки А.
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
14 Н2М-СН2СН3 /ирет-бутил(18,2К.)-1-бензил-3этиламино-2гидроксипропилкарбамат
15 Н2Х-СН2-фенил трет-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-3бензиламино-2гидроксипропилкарбамат
16 Н2К-СН(СНз)2 /и/?ещ-бутил( 18,2К)-1 -бензил-3изопропиламино-2гидроксипропилкарбамат
17 Н2М-СН2-фенил-4-СН3 трет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4метилбензил)амино]пропилкарбамат
18 Н2Х-(СН2)2-фенил-4-ОСН3 тирет-бутил(18,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3- {[2-(4метоксифенил)этил] амино} пропилкарбамат
19 Н2Х-СН2-фенил-3-ОСН3 /ирет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино] пропилкарбамат
20 Н2М-СН(-фенил)-СО-ОС2Н5 этил({(2К,3 8)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-2гидрокси-4- фенилбутил } амино)фенилацетат
21 Н214-(СН2)2-фенил 7ире?и-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2фенилэтил)амино]пропилкарбамат
22 Н2Х-СН(-СН2ОН)-СН(ОН)фенил-4-МО2 щрещ-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3 - {[(18)-2-гидрокси-1 -
-53007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
гидроксиметил-2-(4нитрофенил)этил ] амино} пропилкарбамат
23 Н21Ч-СН2-фенил-2-С1 /пре/и-бутил(18,2В.)-1 -бензил-3-[(2хлорбензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
24 Н214-СН2-фенил-4-С1 7ирет-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-3 - [(4хлорбензил)амино] -2гидроксипропилкарбамат
25 Н2М-(СН2)2-О-(СН2)2-ОН тре?и-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3 - {[2 -(2гидроксиэтокси)этил]амино } пропилкарбамат
26 Н21Ч-1-инданил /мре/и-бутил(18,2Е)-1-бензил-3-(2,3дигидро-1 Н-инден-1 иламино)-2гидроксипропилкарбамат
27 Н2М-СН2-СН(ОН)-СН3 /ирет-бутил(18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2гидроксипропил)амино] пропилкарбамат
28 Н21Ч-СН2- тетрагидрофуранил трет-бутип( 18,2В.)-1 -бензил-2 гидрокси-3 - [(тетрагидро-2фуранилметил)амино] пропилкарбамат
29 Н2К-СН2-СН(-ОСН2 СНз) трет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-3 -[(2,2диэтоксиэтил)амино] -2гидроксипропилкарбамат
30 Н2Н-(СН2)4-СНз трет-бутал( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3(пентиламино)пропилкарбамат
-54007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
31 Н2Ы-циклогексил трет-бутил(18,2К)-1 -бензил-3 циклогексиламино-2гидроксипропилкарбамат
32 Н2М-СН2-пиридин-2-ил трет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2пиридинилметил)амино] пропилкарбамат
33 Н2М-СН2-фенил-2-ЫН2 трет-бутил(18,2В.)-3-[(2- аминобензил)амино] -1 -бензил-2- гидроксипропилкарбамат
34 Н2Ы-СН2-пиридин-3-ил трет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(3пиридинилметил)амино] пропилкарбамат
35 Н2Ы-(СН2)2-пирро лидин-1 ил трет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-{[2-(1- пирро лидинил )эти л] амино} пропилкарбамат
36 Н2Ы-СН2-СН(ОН)-фенил трет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2-гидрокси-2фенилэтил)амино]пропилкарбамат
37 Н2К-(СН2)з-О-(СН2)з-СН3 трет-бутил(18,2В)-1 -бензил-3-[(3- бутоксипропил)амино]-2- гидроксипропилкарбамат
38 Н2М-(СН2)з-О-СН(СН3)2 трет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(3изопропоксипропил)амино] пропилкарбамат
-55007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
39 Н2М-(СН2)2-СН(СН3)2 трет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3(изопентиламино)пропилкарбамат
40 Н2Е1-(СН2)з-фенил трет-бутил (18,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(3фенилпропил)амино] пропилкарбамат
41 Н2М-(СН2)2-ОСН3 трет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2метоксиэтил)амино]пропилкарбамат
42 Н2ЕГ-(СН2)2-О-фенил трет-бутил (18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2феноксиэтил)амино] пропилкарбамат
43 Н2К-(СН2)2-О-(СН2)2-СНз трет-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2пропоксиэтил)амино] пропилкарбамат
44 Н2М-(СН2)2-С(СН3)з щре/и-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-3 - [(3,3- диметилбутил)амино]-2- гидроксипропилкарбамат
45 Н2Ы-(СН2)4-фенил трет-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4фенилбутил)амино] пропилкарбамат
46 Н21Ч-СН2-фенил-3-1 трет-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-2 гидрокси-3 -[(3 -йодбензил)амино] пропилкарбамат
47 Н21Ч-СН2-фенил-4-ЕЮ2 трет-бутил(]. 8,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4-
-56007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
нитробензил)амино]пропилкарбамат
48 ЩМ-СНг-фенил-З-С! тирет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-3 - [(3 хлорбензид )амино] -2гидроксипропилкарбамат
49 Н2М-(СН2)2-фенил-4-С1 /ире/и-бутил( 18,2К)-1 -бензил-3 - {[2- (4-хлорфенил)этил]амино} -2- гидроксипропилкарбамат
50 Н21Ч-(СН2)2-пиридин-2-ил /л/?е/л-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3-{[2-(2пиридинил)этил]амино} пропилкарбамат
51 ЩМ-СНг-пиридинА-ил 7ирет-бутил(18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4пиридинилметил)амино] пропилкарбамат
52 Η2Ν-(€Η2)2-(Ν- метилпирролидин-2-ил) ?ире»1-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3-{ [2-( 1 -метил-2 пирролидинил)этил]амино} пропилкарбамат
53 Н2Х-СН2-фенил-2,3-диметил /ире?и-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-3-[(2,3- диметилбензил)амино]-2- гидроксипропилкарбамат
54 Н2М-СН2-фенил-2-ОСР3 /ирет-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2трифторметоксибензил)амино] пропилкарбамат
55 Н2М-СН2-фенил-2-С1-6-О- фенил тлрет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-3-[(2хлор-6-феноксибензил)амино] -2-
- 57007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
гидроксипропилкарбамат
56 Н2М-СН2-фенил-4-СР3 /претм-бутил(18,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4трифторметилбензил)амино] пропилкарбамат
57 Н2Ы-СН2-фенил-2,3-дихлор трет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-3 -[(2,3 дихлорбензил)амино] -2-ги дроксипропилкарбамат
58 Н2М-СН2-фенил-3,5-дихлор трет-бутил (18,2К.)-1 -бензил-3 - [(3,5дихлорбензил)амино] -2-гидроксипропилкарбамат
59 Н21Ч-СН2-фенил-3,5-дифтор трет-бутил (18,2К)-1 -бензил-3 -[(3,5- дифторбензил)амино] -2-гидроксипропилкарбамат
60 Н2М-СН2-фенил-4-ОСР3 трет-бутил(\ 8,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4трифторметоксибензил)амино] пропилкарбамат
61 Н2К-(СН2)2-фенил-4-8О2- νη2 тирет-бутил( 18,2К.)-3-[(4аминосульфонилбензил)амино]-1 бензил-2 -гидроксипропилкарбамат
62 Н2К-СН2-фенил-4-ОСН3 трет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4метоксибензил)амино] пропилкарбамат
63 Η2Ν - С Н2-фенил-4-СН3 трет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4-метилбензил)амино] пропилкарбамат
-58007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
64 Н2Ы-СН2-фенил-(3,4,5- триметокси) тре?и-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(3,4,5триметоксибензил)амино] пропилкарбамат
65 Н2К-СН2-фенил-3-ОСГ3 трет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(3трифторметоксибензил)амино] пропилкарбамат
66 Н2М-СН2-фенил-3,5- диметокси трет-бутил( 18,2К)- 1-бензил-3-[(3,5- диметоксибензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
67 Н21Ч-СН2-фенил-2,4- диметокси трет-бугял( 18,2К)-1 -бензил-3-[(2,4диметоксибензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
68 Н2Т<[-СН2-фенил-фенил трет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-3[([ 1, Г-бифенил]-3-ил-метил)амино]- 2-гидроксипропилкарбамат
69 Н2М-СН2-фенил-3,4-дихлор щрещ-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-3 -[(3,4дихлорбензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
70 Н214-СН2-фенил-4-Р трет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-3-[(4- фторбензил)амино]-2- гидроксипропилкарбамат
71 Н2М-СН2-фенил-3-СР3 трет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(3трифторметилбензил)амино] пропилкарбамат
72 Н21Ч-СН2-фенил-2-СН3 трет-буплл (18,2 В)-1 -бензил-2-
- 59 007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
гидрокси-3-[(2-метилбензил)амино] пропилкарбамат
73 Н2Ы-СН((В)-СН3)-фенил /и/?е/и-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3- {[(1 К)-1 фенилэтил]амино} пропилкарбамат
74 Н2М-СН((8)-СН3)-фенил шре?м-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3 - {[(18)-1 фенилэтил] амино} пропилкарбамат
75 Н2К-СН2-фенил-3,5- (бис)трифторметил щ/?ети-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-3 - {[3,5- бис(трифторметил)бензил]амино} -2- гидроксипропилкарбамат
76 Н2Х-СН2-фенил-2-СР3 тре»2-бутил( 18,2 В)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(2трифторметилбензил)амино] пропилкарбамат
77 Н2Х-СН((8)-СН3)-(нафт-1 - ил) »тре7и-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3- {[(18)-1 -(1 нафтил)этил] амино} пропилкарбамат
78 Н2М-СН((В)-СН3)-(нафт-1 - ил) тире?и-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2 гидрокси-3 - {[(1 В)-1 -(1 нафтил )этил] амино} пропилкарбамат
79 Н2Ы-СН2-фенил-3-ОСНз-4- ОН /прет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4-гидрокси-3метоксибензил)амино] пропилкарбамат
-60007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
80 Η2Ν-СН2-фенил-3,4дигидрокси тирещ-бутил( 18,2К)-1 -бензил-3 - [(3,4- дигидроксибензил)амино]-2- гидроксипропилкарбамат
81 Н2М-(СН2)з-ОСНз /нрещ-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(3метоксипропил)амино] пропилкарбамат
82 Н2Н-СН((8)-СНз)-СН2-ОН /ире/и-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-2гидрокси-3 - {[(18)-2 -гидрокси-1 метилэтил]амино} пропилкарбамат
83 Н2М-СН((К)-СН3)-СН2-ОН трет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2гидрокси-3 - {[(1 К.)-2-гидрокси-1 метилэтил]амино} пропилкарбамат
84 н2м-сн2-осн трет-бутил( 18,2К)-1 -бензил-2- гидрокси-3-(2- пропиниламино)пропилкарбамат
85 Н2М-(СН2)2-фенил-2-Р трет-бутил (18,2К.)-1 -бензил-3 - {[2- (2-фторфенил)этил] амино} -2- гидроксипропилкарбамат
86 Н2ЬГ-(СН2)2-фенил-3 -Р трет-бутил. (18,2К)-1 -бензил-3 - {[2 - (3-фторфенил)этил]амино} -2- гидроксипропилкарбамат
87 Н2Ы-(СН2)2-фенил-4-Р трет-бутил( 18,2К.)-1 -бензил-3 - {[2- (4-фторфенил)этил] амино } -2- гидроксипропилкарбамат
-61 007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
88 Н2Ы-(СН2)2-фенил-4-Вг трет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-3 - {[2- (4-бромфенил)этил]амино} -2гидроксипропилкарбамат
89 Н214-(СН2)2-фенил-3-ОСНз /ире?п-бутил( 18,2 В)-1 -бензил-2гидрокси-3 - {[2-(3 метоксифенил)этил] амино} пропилкарбамат
90 Н214-(СН2)2-фенил-2,4- дихлор т/>е?и-бутил( 18,2В)-1 -бензил-3 - {[2- (2,4-дихлорфенил)этил]амино} -2гидроксипропилкарбамат
91 Н2М-(СН2)2-фенил-3-С1 7претп-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-3- {[2- (З-хлорфенил)этил]амино} -2гидроксипропилкарбамат
92 Н2Ы-(СН2)2-фенил-2,5- диметокси трет-бутил (18,2В)-1 -бензил-3 - {[2 - (2,5-диметоксифенил)этил]амино}- 2-гидроксипропилкарбамат
93 Н2М-(СН2)2-фенил-4-СН3 трет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3-{[2-(4метилфенил)этил]амино} пропилкарбамат
94 Н2К-СН(-(К)СН2-ОН)-СН2- фенил трет-бутил (18,2В)- 1 -бензил-3 {[(1 В)-1 -бензил-2гидроксиэтил]амино} -2гидроксипропилкарбамат
95 Н2М-(СН2)з-( 1 -морфолинил) трет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2 гидрокси-3 - {[3 -(4морфолинил)пропил] амино}
-62007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
пропилкарбамат
96 Н2М-СН2-СН(СН3)2 тире/и-бутил( 18,2В)-1 -бензил-3 -[(3,3- диметилбутил)амино]-2- гидроксипропилкарбамат
97 Н21Ч-(СН2)2-( 1 -морфолинил) щ/?ещ-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3-(2-(4морфолинил)этил амино) пропилкарбамат
98 Н2Ь[-СН(ОН)-СН2-СНз трет-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(1гидроксипропил)амино] пропилкарбамат
99 Н2М-(СН2)2-(тиен-2-ил) тре/и-бутил(18,2В.)-1 -бензил-2 гидрокси-3 - [(2 -тиени лмети л)амино] пропилкарбамат
100 Η2Ν-(σΗ2)4-ΟΗ трет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3-[(4гидроксибутил)амино] пропилкарбамат
101 Н2М-СН(-(8)СН2-ОН)-фенил трет-бутия( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3 - {[(18)-2-гидрокси-1 фенилэтил] амино} пропилкарбамат
102 Н2М-СНг-фенил-2,4-дихлор /мрет-бутил(18,2В.)-1 -бензил-3-[(2,4дихлорбензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
103 Н214-СН(-(К)СН2-ОН)-фенил 7ире/п-бутил(18,2В.)-1 -бензил-2гидрокси-3 - {[(1 В)-2-гидрокси-1 фенилэтил]амино} пропилкарбамат
-63 007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
104 Н2М-СН2-фенил-4-С(СН3)з /и/?щи-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-3 -[(4/пре?п-бутилбензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
105 Н2№СН(СН3)-фенил ?ире?п-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2 гидрокси-3-[(1фенилэтил)амино]пропилкарбамат
106 Η2Ν-(1Κ, 28)-2гидроксиинден-1 -ил щрещ-бутил( 18,2В)-1 -бензил-2гидрокси-3- {[(1 В,28)-2-гидрокси2,3-дигидро-1 Н-инден-1 ил]амино } пропилкарбамат
107 Н21Ч-СН2-фенил-3,4-диметил трет-бутил( 18,2В.)-1 -бензил-3-[(3,4- диметилбензил)амино]-2- гидроксипропилкарбамат
Примеры 108-164.
Защищенный спирт (VII) в колонке В получают по общей методике, приведенной в примере 4, с незначительными изменениями, но при взаимодействии трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1 -[(28)оксиранил]этилкарбамата (V, пример 3) с С-концевым амином (VI) из колонки А.
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
108 Н2№(СН2)6-СО-О-СН3 метил-7- {[(2К,3 $)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-4-(3,5дифторфенил)-2гидроксибутил]амино} гептаноат
109 Н2№СН(-СН3)-СО-КН-СН2- СН(СН3)2г/8 щ/?ещ-бутил( 18,2В)-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-
-64007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
изобутиламино-1 -метил-2- оксоэтил)амино]пропилкарбамат
ПО Н2М-СН((8)-СНз)-СО-ЛН- СН2-СН(СН3)2 7ирети-бутил( 18,2К)-1 -(3,5 дифторбензил)-2-гидрокси-3{[(18)-2-изобутиламино-1 метил-2оксоэтил] амино} пропилкарбамат
111 Н2П-С(-СНз)2-СО-ПН-СН2- СН(СНз)2 тре?и-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(2изобутиламино-1,1 -диметил-2оксоэтил)амино]пропилкарбамат
112 Н2П-СН2-СО-ПН-СН2- СН(СНз)2 трет-бутл( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2изобутиламино-2оксоэтил)амино]пропилкарбамат
113 Н2П-СН((8)-СН2СНз)-СО- ПН-СН2-СН(СНз)2 /тгрет-бутил( 18,2К.)-1 -(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(18)-1- (изобутиламинокарбонил)пропил] амино} пропилкарбамат
114 Н2П-СН((К)-СН2СНз)-СО- ЫН-СН2-СН(СНз)2 трет-бутил( 18,2В)-1 -(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3{[(1Ю-1- (изобутиламинокарбонил)пропил] амино}пропилкарбамат
- 65 007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
115 Н2>1-СН2-фенил трещ-бутил( 18,2Я)-3бензиламино-1-(3,5дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамат
116 Н2Н-СН2-СН3 трет-бутал( 18,2 В)-1-(3,5дифторбензил)-3 -этиламино-2гидроксипропилкарбамат
117 Н2М-СН2-СН(СНз)2 тре?п-бутил( 18,2В)-1 -(3,5 - дифторбензил)-2-гидрокси-3- (изобутиламино)пропилкарбамат
118 Н2М-СН2-СН(СН3)-СОМН- СН2-СН(СН3)2 трет-бутал( 18,2В)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 изобутиламино-2-метил-3 оксопропил)амино] пропилкарбамат
119 Н2М-СН2-фенил-4-К(СН3)2 трет-бутл( 18,2В)-1 -(3,5 дифторбензил)-3 - [(4диметиламинобензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
120 Н214-СН((8)-СН2-фенил)- СО-МН-СН2-СН(СН3)2 трети-бутил( 18,2В)-3- {[(18)-1(3,5-дифторбензил)-2изобутиламино-2оксоэтил]амино} -1 -(3,5дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамат
121 Н2М-СН((8)-СН(СН3)2)-СО- КН-СН2-СН(СН3)2 трет-бутал( 18,2В)-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(18)-1
-66007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
-(изобутиламинокарбонил)-3 метилбутил] амино} пропилкарбамат
122 Η2Ν-σΗ2-σΗ2-Ν(0Η3)2 трет-бутил( 18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-3-[(2диметиламиноэтил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
123 Н2М-СН2-пиридин-3-ил трет-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 пиридинилметил)амино] пропилкарбамат
124 Н2М-СН((8)-СН2-О-СН2фенил)-СО-У[Н-СН2СН(СН3)2 трет-бутил( 18,2К.)-3- {[(18)-1(бензилоксиметил)-2изобутиламино-2оксоэтил] амино} -1 -(3,5дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамат
125 Н2М-С(СНз)2-фенил трет-бутил( 18,2К)-1 -(3,5дифторбензил)-2-ги дрокси-3 - [(1 метил-1 -фенилэтил)амино] пропилкарбамат
126 Н2К-СН((К)-СН(СНз)2)-СО- МН-СН2-СН(СН3)2 трет-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 {[(1К)-1- (изобутиламинокарбонил)-Зметилбутил] амино} пропилкарбамат
127 Н2Ц-СН((8)-СН2-СН2-СНз)- СО-МН-СН2-СН(СНз)2 трет-бутил(18,2К)-1 -(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3
- 67 007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
-{[(18)-1- (изобутиламинокарбонил)бутил] а мино} пропилкарбамат
128 Н2Х-СН((8)-СН2-ОН)-СО- МН-СН2-СН(СН3)2 тирет-бутил( 18,2Я)-1 -(3,5 дифторбензил)-2-гидрокси-3{[(18)-1 -(гидроксиметил)-2изобутиламино-2оксоэтил] амино} пропилкарбамат
129 Н21Ч-СН2-СН2-фенил ?ирет-бутил( 18,2К.)-3бензиламино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(2 фенилэтил)амино] пропилкарбамат
130 Н2М-СН((8)-СН3)-СО-ЫН- СН2-фенил шрет-бутил(18,2К)-3-[2бензиламино-1 -метил-2оксоэтил]амино} -1 -(3,5дифторбензил)-2гидроксипропилкарбамат
131 Н2М-СН((8)-СН2-СНз)- фенил /ире?п-бутил( 18,2К)-1 -(3,5дифторбензил)-3 - {[(18)-2бензиламино-1 -метил-2оксоэтил]амино}-2гидроксипропилкарбамат
132 Н2Ы-СН2-фенил-3-ОСН3 /пре/п-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 -[(3 метоксибензил )амино] пропилкарбамат
133 Н2К-СН((3)-фенил)-СО- >ШСН2СН(СНз)2 тирет-бутил(18,2К)-1 -(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3
- 68 007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
-{[(18)-2-изобутиламино-2-оксо- 1 -фенилэтил] амино} пропилкарбамат
134 Н21Ч-СН2-СН2-СН(СНз)2 /ирещ-бутил (18,2К)-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3- изопентиламинопропилкарбамат
135 Η2Ν-циклогексил щрещ-бутил(18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-3 циклогексиламино-2гидроксипропилкарбамат
136 Н2М-(СН2)з-СН3 щрещ-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-3 -бутиламино-2гидроксипропилкарбамат
137 Н2М-(СН2)з-О-СНз трет-бутил( 18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-2-ги дрокси-3 - [(3 метоксипропил)амино] пропилкарбамат
138 Н2М-СН2-СН(ОН)-фенил тирещ-бутил( 18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2гидрокси-2-фенил этил)амино] пропилкарбамат
139 Н2Ы-циклогексил-3,5- диметокси трет-бутил (18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-3 - {[(ЗК.,5 8)-3,5диметоксициклогексил]амино} -2гидроксипропилкарбамат
-69007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
140 Н2Ы-циклогексил-3,5-ди-(- СО-ОСНз) диметил(1К,28)-5-{[(2К,38)-3(щрет-бутоксикарбонил)амино-2гидрокси-4-фенилбутил]амино} - 1,3-циклогександикарбоксилат
141 Н2М-циклогексил-3,5-ди-(- СООН) (1 К,28)-5-{ [(2К,38)-3-(/ирт- бутоксикарбонил)амино-2гидрокси-4-фенилбутил] амино} - 1,3-циклогексан дикарбоновая кислота
142 Н2М-СН((К)-СН2-СН3)фенил трет-бутил( 18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 [(1 К)-1 -фенилпропил)амино] пропилкарбамат
143 Н2Ы-СН2-фенил-3-С1 трет-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-3 - [(3 хлорбензил)амино] -2гидроксипропилкарбамат
144 Н2Х-СН2-фенил-3-ОСНз трет-бутил{ 18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 метоксибензил)амино] пропилкарбамат
145 Н2Х-СН2-фенил-фенил трет-бутил( 18,2К)-1 -(3,5дифторбензил)-3 -[(1,1’ -бифенил- 3 -илметил)амино] -2- гидроксипропилкарбамат
146 Н2М-СН2-фенил-3-1 трет-бутал (18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 -
-70007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
йодбензил)амино] пропилкарбамат
147 Н2М-СН2-фенил-3-СН3 трет-бутил(18,2К)-1 -(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метилбензил)амино] пропилкарбамат
148 Н2Ы-СН2-СН(-СНз)-фенил трет-бутил( 18,2К)-1 -(3,5 дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(2 фенилпропил)амино] пропилкарбамат
149 Η2Ν-СН2-(тиазол- 5 -ил) трет-бутил(18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 [(1,3-тиазол-5илметил)амино]пропилкарбамат
150 Н2Т4-СН2-(тиен-2-ил) трет-бутил( 18,2В)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(2тиенилметил)амино] пропилкарбамат
151 Н2Ь[-4-метокситетралин-1 - ил трет-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1 нафталинил)амино] пропилкарбамат
152 Η2Ν-СН2-пиразин-2-ил трет-бутил(18,2В.)-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-
- 71 007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
пиразинилметил)амино] пропилкарбамат
153 Η2Ν-СН2-фенил-3,5 - дифтор трет-бутил (18,2В.)-1-(3,5дифторбензил)-3 -[(3,5дифторбензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
154 Η2Ν-СН2-фенил-3,4метилендиокси /ирв7п-бутил(18,2К)-3-[(1,3бензодиоксол-5 -илметил)амино] - 1 -(3,5-дифторбензил)-2- гидроксипропилкарбамат
155 Н2Р1-СН2-фенил-3,5- диметокси тп/?ети-бутил( 18,2В)-1-(3,5дифторбензил)-3 -[(3,5диметоксибензил)амино] -2 гидроксипропилкарбамат
156 Н2М-СН2-фенил-3-СР3 /ире/и-бутил( 18,2В)-1 -(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 трифторметилбензил)амино] пропилкарбамат
157 Н2М-СН2-(фуран-2-ил) лирети-бутил(18,2К)-1 -(3,5дифторбензил)-3 - [(2 фурилметил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
158 Н2Т4-(7-метокситетралин-1 - ил) /ире/и-бутил( 18,2В)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 [(7-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1 -нафталинил)амино] пропилкарбамат
-72007337
ПРИМЕР Колонка А С-концевой амин (VI) Колонка В Защищенный спирт (VII)
159 Н2М-СН2-фенил-3-О-СР3 трет-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2 -гидрокси-3 -[(3 трифторметоксибензил )амино] пропилкарбамат
160 Н2Ы-СН2-фенил-3-Р трет-бутил{ 18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-3 - [(3 фторбензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
161 Η2Ν-СН2-фенил-3 -О- СН(СН3)2 трет-бутил( 18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 изопропоксибензил)амино] пропилкарбамат
162 Н214-СН2-фенил-3-Вг трет-бутил( 18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-3 - [(3 бромбензил)амино]-2гидроксипропилкарбамат
163 Н2Ы-СН2-(5-метилфуран-2- ил) трет-бутил{ 18,2К.)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - {[(5 метил-2-фурил)метил]амино} пропилкарбамат
164 Н2Е(-(5-метокситетралин-1 - ил) трет-бутил(\8,2К)-1 -(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(5 метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1 нафталинил)амино] пропилкарбамат
Пример 165. трет-Бутил(18,2К)-3-азидо-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (XII).
Азид натрия (0,22 г, 4 ммоль) и хлорид аммония (2 экв.) прибавляют к трст-бутил( 18)-2-(3.5дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамату (V, пример 3, 0,6 г, 2 ммоль). Реакционную массу нагревают до 75-80 °С и перемешивают в течение 16 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ до полного завершения. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Концентрат распределяют между этилацетатом и водой, фазы разделяют и органическую фракцию промывают бикарбонатом и солевым рас
-73 007337 твором, сушат над безводным сульфатом натрия, после чего концентрируют и получают требуемое соединение, ТСХ (этилацетат-гексан) ^=0,45; масс-спектр (МН+)=343.
Пример 166. (2Я,38)-3-амино-1-азидо-4-(3,5-дифторфенил)-2-бутанол (XIV).
трет-Бутил-(18,2К)-3-азидо-1-(3,5-дифторбензил)-3-гидроксипропилкарбамат (ХП, пример 165, 0,48 г, 1,41 ммоль) растворяют в хлористом метилене (20 мл), к которому прибавлена трифторуксусная кислота (5 мл). Реакционную массу перемешивают при 20-25°С в течение 16 ч, после чего при пониженном давлении и нагревании удаляют растворитель. Дважды сгоняют этилацетат и получают требуемое соединение в виде соли трифторуксусной кислоты, которую используют в последующей реакции без дополнительной очистки, масс-спектр (МН+)=242.
Пример 167. №-[(18,2Я)-3-азидо-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид (XV).
К (2Я,38)-3-амино-1-азидо-4-(3,5-дифторфенил)-2-бутанолу (XIV, пример 166, 0,34 г, 1,4 ммоль) в хлористом метилене (20 мл) прибавляют Ν,Ν-дипропиламидоизофталевую кислоту (IX, 0,53 г, 2 ммоль), трет-бутиловый спирт (0,27 г, 2 ммоль), триэтиламин (0,84 мл, 6 ммоль) и этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,58 г, 3 ммоль). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 16 ч. Ход реакции контролируют методом ТСХ (метанол-хлористый метилен, 20:80 + этилацетат-гексан, 50:50; Я(=0,76). После завершения реакции, установленного с помощью ТСХ, реакционную массу распределяют между хлористым метиленом и водой, промывают соляной кислотой (0,5Ν), бикарбонатом, солевым раствором, сушат над безводньм сульфатом натрия, после чего при пониженном давлении и нагревании удаляют растворитель для получения концентрата. Концентрат хроматографируют на колонке с силикагелем и получают требуемое соединение, масс-спектр (МН+)=488.
Пример 168. Уксуснокислая соль №-[18,2К)-3-амино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5метил-И3,И3-дипропилизофталамида (ХУ1).
№-[(18,2К)-3-азидо-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-И3И3-дипропилизофталамид (XV, пример 167, 0,3 г, 0,62 ммоль) в этилацетате (20 мл) и уксусную кислоту (5 мл) помещают в аппарат Парра (толстостенную склянку для реакций под давлением). Добавляют палладий на угле (10%, 5 г), после чего реакционную массу встряхивают под водородом в течение 2 ч при 50 ры (роипбз рег эдиаге тск давление в футах на квадратный дюйм). Смесь фильтруют через диатомовую землю, фильтрат концентрируют и получают требуемое соединение; масс-спектр (МН+)=462.
Пример 169. №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-фурилметил)амино]-2-гидроксипропил}-5метил-И3,И3-дипропилизофталамид (X).
Уксуснокислую соль №-[(18,2Я)-3-амино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-И3,И3дипропилизофталамида (XVI, пример 168, 76 мг, 0,146 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (2 мл). При перемешивании при 20-25°С при помощи шприца добавляют фурфурол-3 (20 мкл, 0,231 ммоль) и триэтиламин (30 мкл, 0,215 ммоль). Через 10 мин добавляют палладий на угле (122 мг, 5 вес.%), после чего смесь помещают в атмосферу водорода (50 рщ) и встряхивают в течение 20 мин. Затем полученную смесь фильтруют через диатомовую землю с промывками этанолом. Фильтрат очищают с помощью флэш-хроматографии (2-10% метанол-хлористый метилен) и получают очищенное требуемое соединение, масс-спектр (МН+)=542,2.
Пример 169а. трет-Бутил(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(18)-2-этиламино-1-метил-2-оксоэтил] амино }-2-гидроксипропилкарбамат (VII).
Требуемое соединение получают по методике, приведенной в примерах 4 и 14-164 с незначительными изменениями, но при взаимодействии трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамата (V, пример 3) с (28)-2-амино-И-этилпропанамидом (VI).
Примеры 170-320.
Амин (VIII) в колонке В получают по общей методике примера 5 с незначительными изменениями, но исходя из защищенного спирта (VII) из колонки А.
- 74 007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
170 14 (2В.,3 8)-3 -амино-1 -этиламино-4-фенил-2бутанол
171 15 (2В.,38)-3-амино-1 -бензиламино-4-фенил-2бутанол
172 16 (2В.,38)-3-амино-1 -изопропиламино-4-фенил- 2-бутанол
173 17 (2К,3 8)-3-амино-1 -(4-метилбензиламино)-4фенил-2-бутанол
174 18 (2К,38)-3-амино-1-[(2-(4- метоксифенил)этиламино]-4-фенил-2-бутанол
175 19 (2В.,3 8)-3 -амино-1 -(3 -метоксибензиламино)-4фенил-2-бутанол
176 20 этил {[ (2 К, 3 8)-3 -амино-2-гидрокси-4фенилбутил]амино } фенилацетат
177 21 (2В.,3 8)-3-амино-4-фенил-1 -(2фенилэтиламино)-2-бутанол
178 22 (2 8)-2- {[(2В.,3 8)-3 -амино-2-гидрокси-4фенилбутил]амино} -1 -(4-нитрофенил)-1,3 пропандиол
179 23 (2В., 38)-3-амино-1 -(2-хлорбензиламино)-4фенил-2-бутанол
180 24 (2В., 3 8)-3 -амино-1 -(4-хлорбензиламино)-4фенил-2-бутанол
-75 007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
181 25 (2В,3 8)-3-амино-1 - {[2-(2гидроксиэтокси)этил] амино} -4-фенил-2бутанол
182 26 (2В.,3 8)-3-амино-1 -(2,3 -дигидро-1 Н-инден-1 иламино)-4-фенил-2-бутанол
183 27 (2В,3 8)-3-амино-1 -(2-гидроксипропиламино)- 4-фенил-2-бутанол
184 28 (2В,3 8)-3-амино-4-фенил-1 - [(тетрагидро-2фуранилметил)амино]-2-бутанол
185 29 (2В,3 8)-3-амино-1 -(2,2-диэтоксиэтиламино)-4фенил-2-бутанол
186 30 (2В,3 8)-3-амино-1 -бутиламино-4-фенил-2бутанол
187 31 (2В,3 8)-3 -амино-1 -циклогексиламино-4фенил-2-бутанол
188 32 (2В,38)-3-амино-4-фенил-1 -[(2пиридинилметил)амино]-2-бутанол
189 33 (2В,3 8)-3 -амино-1 - [(2-аминобензил)амино] -4фенил-2-бутанол
190 34 (2В,38)-3-амино-4-фенил-1 -[(3пиридинилметил)амино]-2-бутанол
191 35 (2В,3 8)-3 -амино-4-фенил-1 - {[(2-( 1 пирролидинил)этил]амино} -2 -бутанол
192 36 (2В,38)-3 -амино-1 -[(2-гидрокси-2фенилэтил)амино]-4-фенил-2-бутанол
193 37 (2В,38)-3-амино-1 -[(З-бутоксипропил)амино]- 4-фенил-2-бутанол
194 38 (2В,38)-3-амино-1-[(3-
-76007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
изопропоксипропил )амино]-4-фенил-2бутанол
195 39 (2К.,3 8)-3-амино-1 -изопентиламино-4-фенил- 2-бутанол
196 40 (2К,3 8)-3-амино-4-фенил-1 -[(3фенилпропил)амино] -2-бутанол
197 41 (2К.,3 8)-3 -амино-1 - [(2-метоксиэтил)амино] -4фенил-2-бутанол
198 42 (2К,3 8)-3 -амино-1 - [(2-феноксиэтил)амино] -4фенил-2-бутанол
199 43 (2К,3 8)-3-амино-4-фенил-1 -[(2пропоксиэтил)амино]-2-бутанол
200 44 (2К,3 8)-3 -амино-1 - [(3,3 -диметибутил)амино]- 4-фенил-2-бутанол
201 45 (2К,38)-3-амино-4-фенил-1 -[(4фенилбутил)амино]-2-бутанол
202 46 (2К,38)-3 -амино-1 -[(3-йодбензил)амино]-4фенил-2-бутанол
203 47 (2К,3 8)-3-амино-1 -[(3 -нитробензил)амино]-4фенил-2-бутанол
204 48 (2В,3 8)-3-амино-1 -[(3-хлорбензил)амино]-4фенил-2-бутанол
205 49 (2К,3 8)-3-амино-1 - {[2-(4хлорфенил)этил]амино}-4-фенил-2-бутанол
206 50 (2Я,3 8)-3-амино-4-фенил-1 - {[2-(2пиридинил)этил]амино} -2-бутанол
207 51 (2К,3 8)-3-амино-4-фенил-1 -[(4пиридинилметил)амино]-2-бутанол
208 52 (2К.,3 8)-3-амино-1 - {[2-( 1 -метил-2-
-77007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
пирролидинил )этил]амино} -4-фенил-2бутанол
209 53 (2К,3 8)-3 -амино-1-[(2,3 - диметилбензил)амино]-4-фенил-2-бутанол
210 54 (2К,38)-3-амино-4-фенил-1 -[(2трифторметоксибензил)амино]-2-бутанол
211 55 (2В,3 8)-3 -амино-1 -[(2-хлор-6- феноксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанол
212 56 (2К.,38)-3-амино-4-фенил-1 -[(4- трифторметилбензил)амино]-2-бутанол
213 57 (2К,3 8)-3 -амино-1 - [(2,3 -дихлорбензил)амино] - 4-фенил-2-бутанол
214 58 (2К.,3 8)-3 -амино-1 - [(3,5 -дихлорбензил)амино] - 4-фенил-2-бутанол
215 59 (2К.,3 8)-3 -амино-1 - [(3,5 -дифторбензил)амино] - 4-фенил-2-бутанол
216 60 (2К,3 8)-3 -амино-4-фенил-1 -[(4трифторметоксибензил)амино]-2-бутанол
217 61 4-( {[(2К,3 8)-3 -амино-2-гидрокси-4фенилбутил]амино} метил )бензол сульфамид
218 62 (2К,38)-3-амино-1-[(4-метоксибензил)амино]- 4-фенил-2-бутанол
219 63 (2К.,38)-3-амино-1 -[(4-метилбензил)амино]-4фенил-2-бутанол
220 64 (2К,38)-3-амино-4-фенил-1 -[(3,4,5триметоксибензил)амино]-2-бутанол
221 65 (2К.,3 8)-3 -амино-4-фенил-1 - [(3 трифторметоксибензил)амино]-2-бутанол
222 66 (2К,38)-3-амино-1-[(3,5-
-78007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
диметоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанол
223 67 (2К,3 8)-3 -амино-1 - [(2,4- диметоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанол
224 68 (2К,3 8)-3 -амино-1 - [([ 1,1 ’ -бифенил] -3 илметил)амино] -4-фенил-2-бутанол
225 69 (2К.,3 8)-3 -амино-1 - [(3,4-дихлорбензил)амино] - 4-фенил-2-бутанол
226 70 (2К.,3 8)-3 -амино-1 - [(2 -фторбензил)амино] -4фенил-2-бутанол
227 71 (2К,3 8)-3 -амино-4-фенил-1 - [(3 - трифторметилбензил)амино] -2-бутанол
228 72 (2К,3 8)-3 -амино-1 - [(2 -метилбензил)амино] -4фенил-2-бутанол
229 73 (2К,3 8)-3-амино-4-фенил-1 - {[(1 К)-1 фенилэтил]амино} -2-бутанол
230 74 (2К.,3 8)-3-амино-4-фенил-1 - {[(18)-1 фенилэтил]амино} -2-бутанол
231 75 (2К,38)-3-амино-1-{[3,5бис(трифторметил)бензил]амино}-4-фенил-2бутанол
232 76 (2К.,3 8)-3 -амино-4-фенил-1 -[(2- трифторметилбензил)амино]-2-бутанол
233 77 (2К,3 8)-3-амино-1 - {[(18)-1 -(1 - нафтил )этил] амино} -4-фенил-2-бутанол
234 78 (2К,3 8)-3-амино-1 -{[(1 К)-1 -(1 - нафтил)этил]амино}-4-фенил-2-бутанол
235 79 4-( {[(2К,3 8)-3 -амино-2-ги дрокси-4фенилбутил]амино} метил )-2-метоксифенол
-79007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
236 80 4-({ [(2К,3 8)-3-амино-2-гидрокси-4фенилбутил] амино} метил)-1,2-бензолдиол
237 81 (2К.,3 8)-3 -амино-1 -[(3 -метоксипропил)амино]- 4-фенил-2-бутанол
238 82 (2К,3 8)-3 -амино-1 - {[(18)-2-гидрокси-1 метилэтил ] амино} -4-фенил-2-бутанол
239 83 (2К.,3 8)-3-амино-1 - {[(1 К.)-2-гидрокси-1 метилэтил]амино} -4-фенил-2-бутанол
240 84 (2К,3 8)-3-амино-4-фенил-1 -(2- пропиниламино)-2-бутанол
241 85 (2К,38)-3-амино-1-{[2-(2- фторфенил)этил] амино} -4-фенил-2-бутанол
242 86 (2К,38)-3-амино-1-{[2-(3- фторфенил)этил] амино} -4-фенил-2-бутанол
243 87 (2К,3 8)-3-амино-1 - {[2-(4фторфенил)этил]амино}-4-фенил-2-бутанол
244 88 (2К,3 8)-3 -амино-1 - {[2-(4- бромфенил)этил]амино} -4-фенил-2-бутанол
245 89 (2К,38)-3-амино-1-{[2-(3- метоксифенил)этил] амино} -4-фенил-2бутанол
246 90 (2К,38)-3-амино-1-{[2-(2,4- дихлорфенил)этил]амино}-4-фенил-2-бутанол
247 91 (2К,3 8)-3-амино-1 - {[2-(3хлорфенил)этил]амино} -4-фенил-2-бутанол
248 92 (2К,38)-3-амино-1-{[2-(2,5диметоксифенил)этил]амино} -4-фенил-2бутанол
-80007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
249 93 (2К.,38)-3-амино-1-{[2-(4- метилфенил)этил] амино} -4-фенил-2-бутанол
250 94 (2Я,38)-3 -амино-1 - {[(1 К)-1 -бензил-2 гидроксиэтил] амино} -4-фенил-2-бутанол
251 95 (2К.,38)-3-амино-1-{[3-(4- морфолинил)пропил]амино} -4-фенил-2бутанол
252 96 (2К.,3 8)-3-амино-1 -изобутиламино-4-фенил-2бутанол
253 97 (2К,38)-3-амино-1 -{[2-(4- морфолинил)этил] амино} -4-фенил-2-бутанол
254 98 (2К,3 8)-3 -амино-4-фенил-1 - {[2 -(4метилфенил)этил]амино} -2-бутанол
255 99 (2К.,3 8)-3-амино-4-фенил-1 - {[2-(2тиенил)этил]амино} -2-бутанол
256 100 4- {[(2К., 38)-3 -амино-2-гидрокси-4фенилбутил]амино}-1 -бутанол
257 101 (2К.,3 8)-3 -амино-1 - {[(18)-2-гидрокси-1 фенилэтил]амино} -4-фенил-2-бутанол
258 102 (2К.,3 8)-3-амино-1 -[(2,4-дихлорбензил)амино] - 4-фенил-2-бутанол
259 103 (2К,3 8)-3 -амино-1 - {[(1 К)-2-гидрокси-1 фенилэтил]амино} -4-фенил-2-бутанол
260 104 (2К,3 8)-3 -амино-1 - [(4-третбутилбензил)амино]-4-фенил-2-бутанол
261 105 (2К.,3 8)-3 -амино-4-фенил-1 - [(1 фенилэтил)амино]-2-бутанол
262 106 (1 К.,28)-1 - {[(2К,3 8)-3-амино-2-гидрокси-4-
-81 007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
фенилбутил] амино} -2,3 -дигидро-1 Н-инден-2ол
263 107 (2К,38)-3-амино-1-[(3,4- диметилбензил)амино]-4-фенил-2-бутанол
264 108 метил-7 - {[(2К.,3 8)-3 -амино-4-(3,5- дифторфенил)-2гидроксибутил]амино} гептанат
265 109 2-{[(2В.,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутил]амино}-14изобутилпропанамид
266 110 (28)-2- {[(28.,3 8)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2 -гидроксибутил]амино} -Νизобутилпропанамид
267 111 2- {[(2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутил]амино} -М-изобутил-2метилпропанамид
268 112 2- {[(2К.,3 8)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутил]амино} -Ν-изобутилацетамид
269 ИЗ (28)-2-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-1Чизобутилбутанамид
270 114 (2К)-2-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5- дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-Ыизобутилбутанамид
271 115 (2К.,3 8)-3 -амино-1 -бензиламино-4-(3,5 дифторфенил)-2-бутанол
272 116 (2К.,3 8)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 этиламино-2-бутанол
273 117 (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 изобутиламино-2 -бутанол
- 82 007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
274 118 3 - {[(2К.,3 8)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутил]амино} -1Ч-изобутил-2метилпропанамид
275 119 (2К,3 8)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - {[4- (диметиламино)бензил] амино} -2-бутанол
276 120 (28)-2- {[(2К.,3 8)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино} -Νизобутил-3-фенилпропанамид
277 121 (28)-2-{[(2К.,38)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино} -Νизобутил-3 -метилбутанами д
278 122 (2К.,3 8)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - {[2- (диметиламино)этил]амино} -2-бутанол
279 123 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)-1 - [(3 пиридинилметил) амино]-2-бутанол
280 124 (28)-2-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3бензилокси-Ы-изобутилпропанамид
281 125 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)-1 - [(1 метил-1-фенилэтил) амино]-2-бутанол
282 126 (2К)-2-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино} -Νизобутил-3 -метилбутанамид
283 127 (28)-2-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил] амино} -Νизобутилпентанамид
284 128 (28)-2-{[(2К.,38)-3-амино-4-(3,5- дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-3-
- 83 007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
гидрокси-Ν-изобутилпропанамид
285 129 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)-1 - [(2фенилэтил)амино]-2-бутанол
286 130 (28)-2- {[(2К.З 8)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил ] амино} -Νбензилпропанамид
287 131 (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 -[(18)- фенилпропил)амино]-2-бутанол
287а 169а (28)-2- {[(2К,38)-3-амино-4-(3,5- дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино} -Ν- этилпропанамид
288 132 (211,3 8)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 -[(3- метоксибензил)амино]-2-бутанол
289 133 (28)-2-{[(2К,38)-3-амино-4-(3,5- дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-14- изобутил-2-фенилэтанамид
290 134 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 изопентил амино-2-бутанол
291 135 (2К,3 8)-3 -амино-1 -цикл огексиламино-4-(3,5 дифторфенил )-2-бутанол
292 136 (2К,3 8)-3 -амино-1 -бутиламино-4-(3,5 - дифторфенил)-2-бутанол
293 137 (2К.,3 8)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - [(3 метоксипропил)амино]-2-бутанол
294 138 (2К.,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(2- гидрокси-2-фенилэтил)амино]-2-бутанол
295 139 (2К.,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - {[(ЗК,58)-3,5-диметоксициклогексил)амино]-
-84007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
2-бутанол
296 140 диметил( 1 В,3 8)-5 - {[(2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5 дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино} -1,3 циклогександикарбоксилат
297 141 (1 К.,3 8)-5- {[(2В.,3 8)-3-амино-4-(3,5дифторфенил)-2-гидроксибутил]амино}-1,3 циклогександикарбоновая кислота
298 142 (2В,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)-1 {[(1 К.)-1 -фенилпропил)амино]-2-бутанол
299 143 (2В,3 8)-3 -амино-1 -(3 -хлорбензиламино)-4- (3,5-дифторфенил)-2-бутанол
300 144 (2В,3 8)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - [(3 метоксибензил)амино] -2-бутанол
301 145 (2В,3 8)-3 -амино-1 - [(1, Г -бифенил-3 илметил)амино]-4-(3,5-дифторфенил)-2бутанол
302 146 (2В,3 8)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - [(3 йодбензил)амино]-2-бутанол
303 147 (2К.,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)-1 - [(3 метилбензил)амино] -2-бутанол
304 148 (2К.,3 8)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - [(2 фенилпропил)амино]-2-бутанол
305 149 (2К.,3 8)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 -[(1,3 тиазол-5-илметил)амино]-2 -бутанол
306 150 (2В.,3 8)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - [(2 тиенилметил)амино] -2-бутанол
307 151 (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(5метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1 -
- 85 007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
нафталинил)амино]-2-бутанол
308 152 (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 -[(2- пиразинилметил)амино]-2-бутанол
309 153 (2К,3 8)-3 -амино-1 - [(3,5-дифторбензил)амино] - 4-(3,5-дифторфенил)-2-бутанол
310 154 (2К,3 8)-3-амино-1 -[(1,3 -бензодиоксол-5илметил)амино]-4-(3,5-дифторфенил)-2бутанол
311 155 (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3,5- диметоксибензил)амино]-2-бутанол
312 156 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)- 1 - [(3 трифторметилбензил)амино]-2-бутанол
313 157 (2К.,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(2- фурилметил)амино]-2-бутанол
314 158 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)-1 - [(7метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1 нафталинил)амино] -2-бутанол
315 159 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)-1 - [(3 трифторметоксибензил)амино]-2-бутанол
316 160 (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3- фторбензил)амино] -2-бутанол
317 161 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 - [(3 изопропоксибензил)амино]-2-бутанол
318 162 (2К.,3 8)-3 -амино-1 - [(3 -бромбензил)амино] -4- (3,5-дифторфенил )-2-бутанол
319 163 (2К,3 8)-3 -амино-4-(3,5 -дифторфенил)- 1 - [(5метил-2-фурилметил)амино]-2-бутанол
-86007337
ПРИМЕР Колонка А Защищенный спирт (VII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амин (VIII)
320 164 (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(5- метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1- нафталинил)амино]-2-бутанол
Примеры 321-473.
Замещенный амин (X) в колонке С получают по общей методике примера 6 с незначительными изменениями, но исходя из амина (VIII) из колонки А при взаимодействии его с амид-образующим агентом (IX) из колонки В.
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
321 170 “ΡΗΊΉ” Ν1 - [(18,2В)-1 -бензил-3 -этиламино- 2-гидроксипропил]-М3,1\[3дипропилизофталамид МН+ = 440,7
322 171 “ΡΗΤΗ” М‘-[(18,2К)-1-бензил-3бензиламино-2 -гидроксипропил]Ν3,Ν3-дипропилизофталамид ΜΙΑ 502,7
323 172 “ΡΗΤΗ” N1 - [(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З изопропиламинопропил] -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+= 454,6
324 173 “ΡΗΤΗ” N‘-[(18,2В)-1 -бензил-2-ги дрокси-3 (4-толуидино)пропил]-Ы3,М3дипропилизофталамид МН+= 502,2
325 174 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[2-(4- метоксифенил)этил] амино} пропил) -Ν3,Ν3-дипропилизофталамид МН+=546
326 175 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(3 -метоксибензил)амино]пропил)Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=532
327 176 “ΡΗΤΗ” этил{[(38)-3-({3- МН+=574
- 87 007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
[(дипропил амино)карбонил] бензоил} амино)-2-гидрокси-4фенилбутил]амино} фенилацетат
329 178 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[(18)-2-гидрокси-1 -гидроксиметил2-(4- нитрофенил)этил] амино} пропил)Ν3 ,Ν3 - дипропилизофталамид МН+=607
330 179 “ΡΗΤΗ” №-[(18,2В)-1-бензил-3-(2хлорбензиламино)-2гидроксипропил]-М3,Ы3дипропилизофталамид МН+=537
331 180 “ΡΗΤΗ” МЧцзда-Ббензил-З-^хлорбензиламино)-2гидроксипропил] -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+=537
332 181 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[2-(2-гидроксиэтокси)этил]амино} пропил)-143,Ы3дипропилизофталамид МН+=500
333 182 “ΡΗΤΗ” N1 - [(18,2В)-1 -бензил-3 -(2,3 дигидро-1 Н-инден-1 -иламино)-2ΓΗΛροκοΗπροπππ]-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=528
334 183 “ΡΗΤΗ” N1 - { (18,2В)-1 -бензил-2-ги дрокси-3 [(2гидроксипропил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=470
335 184 “ΡΗΤΗ” N1 - { (18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(тетрагидро-2фуранилметил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=496
336 185 “ΡΗΤΗ” №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2,2диэтоксиэтил)амино]-2ги дроксипропил} -Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид МН+=528
337 186 “ΡΗΤΗ” N1 - [(18,2В)-1 -бензил-3 -бутиламино- МН+ = 468
-88007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
2-гидроксипропил]-Ы3,Ы3дипропилизофталамид
338 187 “ΡΗΤΗ” №-[(18,2К.)-1-бензил-3циклогексиламино-2гидроксипропил]-143,Ы3дипропилизофталамид МН+=494
339 188 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(2пиридинилметил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН* =507
340 189 “ΡΗΤΗ” Ν1-{(18,2Κ)-3-[(2- аминобензил)амино] -1 -бензил-2гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН* =517
341 190 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(3пиридинилметил)амино]пропил} Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталамид МН* =503
342 191 “ΡΗΤΗ” Ν1-((18,2Κ.)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[(2-(1пирролидинил)этил]амино } пропил) -Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН* =509
343 192 “ΡΗΤΗ” Ν*-{(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З[(2-гидрокси-2фенилэтил)амино]пропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН* =532
344 193 “ΡΗΤΗ” М1-{(18,2К)-1-бензил-3-[(3бутоксипропил)амино]-2ги дроксипропил} -Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид МН* =526
345 194 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2В.)-1 -бензил-2-гидрокси-3[(3изопропоксипропил)амино]пропил} -Ν3,Ν3-дипропилизофталамид МН*=512
346 195 “ΡΗΤΗ” №-[(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-Зизопентиламинопропил]-1Ч3,М3дипропилизофталамид МН* =482
347 196 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З МН* =530
-89007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
-[(3-фенилпропил)амино]пропил} - Ν3,Ν3-дипропилизофталамид
348 197 “ΡΗΤΗ” Ν1 - {(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3 [(2-метоксиэтил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофталамид МН+=470
349 198 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-3 [(2-феноксиэтил)амино]пропил} Ы3,№-дипропилизофталамид МН* =532
350 199 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З[(2-пропоксиэтил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН* = 498
351 200 “ΡΗΤΗ” №-{(18,2К)-1-бензил-3-[(3,3диметилбутил)амино]-2гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+ = 496
352 201 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К)-1 -бензил-2-ги дрокси-3 [(4-фенилбутил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН* =544
353 202 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2 К.) -1 -бензил-2-гидрокси-3 [(3 -йодбензил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН* =628
354 203 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-3 [(4-нитробензил)амино]пропил} М3,К3-дипропилизофталамид МН* =547
355 204 “ΡΗΤΗ” М*-{(18,2К.)-1-бензил-3-[(3хлорбензил)амино] -2 гидроксипропил }-Ν ,Ν дипропилизофталамид МН* =537
356 205 “ΡΗΤΗ” N1-((18,2К.)-1-бензил-3-{[2-(4хлорфенил)этил]амино} -2гидроксипропил)-М3,№дипропилизофталамид МН*=551
357 206 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3{[2-(2- пиридинил)этил]амино} пропил)- Ν3,Ν3-дипропилизофталамид МН*=517
-90007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
358 207 “ΡΗΤΗ” Ν1 - {(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(4пиридинилметил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=503
359 208 “ΡΗΤΗ” 1^-((18,2К.)-1-бензил-2-гидрокси-3{[2-(1-метил-2пирролидинил)этил]амино} пропил) -Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=523
360 209 “ΡΗΤΗ” М1-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2,3диметилбензил)амино] -2 гидроксипропил } -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=580
361 210 “ΡΗΤΗ” Ν1 - [(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З(2-трифторметоксибензил )амино] προπππ)-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН =586
362 211 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2В)-1 -бензил-3 - [(2 -хлор-6феноксибензил)амино]-2гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+=629
363 212 “ΡΗΤΗ” N‘-[(18,2В.)-1 -бензил-2-гидрокси-З (4-трифторметилбензил)амино] προπΗπ)-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=570
364 213 “ΡΗΤΗ” Ν1-{(18,2Κ)-1-6βΗ3ΗΠ-3-[(2,3дихлорбензил)амино] -2ги дроксипропи л} -Ν3 ,Ν3 дипропилизофталамид МН+=571
365 214 “ΡΗΤΗ” М‘-{(18,2К)-1-бензил-3-[(3,5дихлорбензил)амино] -2гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+=571
366 215 “ΡΗΤΗ” №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3,5- дифторбензил)амино] -2гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=538
367 1 216 “ΡΗΤΗ” 1 Νι-{ [(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси- МН+=586
-91 007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
3 -(4-трифторметоксибензил)амино] пропил }-Ν3,Ν3дипропилизофталамид
368 217 “ΡΗΤΗ” Ν1-[(18,2Β)-3-({2-[4аминосульфонилфенил]этил}амино) -1 -бензил-2-гидроксипропил] Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=595
369 218 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(4-метоксибензил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофталамид МН+=532
370 219 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(4-метилбензил)амино]пропил} М3,М3-дипропилизофталамид МН+=516
371 220 “ΡΗΤΗ” N1 - { (18,2Я)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(3,4,5триметоксибензил)амино] пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=592
372 221 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З[(3 -трифторметоксибензил)амино] пропил}-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=586
373 222 “ΡΗΤΗ” ЫЧиЗДКН-бензил-З-КЗА диметоксибензил )амино] -2гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=562
374 223 “ΡΗΤΗ” Н1-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2,4диметоксибензил)амино]-2гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+=562
375 224 “ΡΗΤΗ” N'-{(18,2В)-1 -бензил-3-[([1,1 ’бифенил] -3 -илметил)амино] -2гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=578
376 225 “ΡΗΤΗ” Ν1- {(18,2В.)-1 -бензил-3-[(3,4дихлорбензил)амино] -2- МН+=571
-92007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
377 226 “ΡΗΤΗ” М‘-{(18,2К.)-1-бензил-3-[(2,4диметоксибензил)амино] -2гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+=520
378 227 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3 {[3 -трифторметилбензил] амино} пропил )-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+=570
379 228 “ΡΗΤΗ” N1 - {[(18,2 К)-1 -бензил-2-гидрокси3-(2-метилбензил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=516
380 229 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-3 {[(1К)-1- фенилэтил] амино} пропил)-!!3 ,Ν3 дипропилизофталамид МН+=516
381 230 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-3 {[(18)-1 -фенилэтил ] амино} пропил)Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=516
382 231 “ΡΗΤΗ” 1^-((18,211)-1-бензил-3-1 [3,5бис(трифторметил)бензил] амино} 2-гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=638
383 232 “ΡΗΤΗ” N1 - {[(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси3-(2-трифторметилбензил)амино] пропил }-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=570
384 233 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3{[(18)-1-(1- нафтил)этил]амино} προπππ)-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=566
385 234 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[(1К)-1-(1- нафтил)этил] амино} пропил)-!!3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+=566
-93007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
386 235 “ΡΗΤΗ” Ν1 - {(18,2Κ.)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(4-гидрокси-Зметоксибензил)амино] пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=548
387 236 “ΡΗΤΗ” 144(18,2К)-1-бензил-3-{[3,4дигидроксибензил]амино} -2гидроксипропил} -Ν3 ,№дипропилизофталамид МН+ = 534
388 237 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(3 -метоксипропил )амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=484
389 238 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[(18)-2-гидрокси-1 метилэтил] амино} пропил)-№ ,Ν3дипропилизофталамид МН+=470
390 239 “ΡΗΤΗ” Ν1 -((18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[(1 К)-2-гидрокси-1 метилэтил]амино} пропил)-Т43,143дипропилизофталамид МН+ = 470
391 240 “ΡΗΤΗ” №-[(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3(2-пропиниламино)пропил] -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН* = 450
392 241 “ΡΗΤΗ” 144(18,2К)-1-бензил-3-{[2-(2фторфенил)этил] амино} -2гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+=534
393 242 “ΡΗΤΗ” N1-((18,2К.)-1-бензил-3-{[2-(3фторфенил)этил]амино} -2гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=534
394 243 “ΡΗΤΗ” №-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-(4фторфенил)этил]амино} -2гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид МН+=534
395 244 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К)-1 -бензил-3- {[2-(4бромфенил)этил] амино} -2- МН+=595
-94007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
гидроксипропил} -Ν3,Ν3 дипропилизофтал амид
396 245 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2Я)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[2-(3метоксифенил)этил]амино} пропил) -Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=546
397 246 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К)-1 -бензил-3- {[2-(2,4дихлорфенил)этил]амино} -2гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид МН+=585
398 247 “ΡΗΤΗ” М'-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-(3хлорфенил)этил]амино} -2гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+ = 551
399 248 “ΡΗΤΗ” М1-((18,2К)-1-бензил-3-{ [2-(2,5диметоксифенил)этил]амино} -2гидроксипропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=576
400 249 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[(18)-2-гидрокси-1 метилэтил]амино} προπΗπ)-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=530
401 250 “ΡΗΤΗ” 1^-((18,2К)-1-бензил-3-{[(1К)-1бензил-2-гидроксиэтил]амино} -2гидроксипропил)-М3,Ы3дипропилизофталамид МН+=546
402 251 “ΡΗΤΗ” Ν1-((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З{[3 -(4-морфолинил)пропил ] амино} προπΗπ)-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=539
403 252 “ΡΗΤΗ” N1 - [(18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-З изобутиламинопропил]-М3,Ы3дипропилизофталамид МН+ = 468
404 253 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[2-(4морфолинил)этил]амино} пропил)- МН+=525
-95 007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид
405 254 “ΡΗΤΗ” Ν1 - {(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З[(2-гидроксибутил)амино] пропил}Ν3,Ν3-дипропилизофталамид МН+=484
406 255 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[2-(2-тиенил)этил]амино} пропил)Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталами д МН+=522
407 256 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(4-гидроксибутил)амино] пропил}Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=484
408 257 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З {[(18)-2-гидрокси-1 фенилэтил]амино} προπππ)-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=532
409 258 “ΡΗΤΗ” Х1-{(18,2К)-1-бензил-3-[(2,4дихлорбензил)амино]-2-гидрокси προπΜ}-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=571
410 259 “ΡΗΤΗ” № -((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3{[(1 К)-2-гидрокси-1 фенилэтил]амино} προπππ)-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=532
411 260 “ΡΗΤΗ” №-{(18,2К.)-1 -бензил-3 - {(А-третбутилбензил)амино]-2-гидрокси пропил }-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=558
412 261 “ΡΗΤΗ” №-{(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(1 -фенилэтил)амино]пропил} Ν3 ,>13-дипропилизофталами д МН+=516
413 262 “ΡΗΤΗ” Νι-(( 18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З{[(1 К,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро- 1 Н-инден-1 -ил]амино} пропил)Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=544
414 263 “ΡΗΤΗ” №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3,4- диметилбензил)амино]-2-гидрокси пропил }-Ν3,Ν3- МН+=530
-96007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
дипропилизофтал амид
416 265 “ΡΗΤΗ” N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)2-ги дрокси-3 - [(2 -изобутиламино-1 метил-2-оксоэтил)амино]пропил} Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=575
417 266 “ΡΗΤΗ” N1 -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3- {[(18)-2изобутиламино-1 -метил-2оксоэтил]амино}пропил)-Х3,Х3дипропилизофталамид МН+=575
418 266 “3,5пиридинил” Ν3-(( 18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3- {[(18)-2изобутиламино-1 -метил-2оксоэтил]амино} προπππ)-Ν5,Ν5дипропил-3,5пиридиндикарбоксамид МН+=576
419 267 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 - дифторбензил)2-ги дрокси-3 - [(2 -изобутиламино1,1-диметил-2оксоэтил)амино]пропил} -5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=603
420 268 “5-Ме-РН” Ν1-{(18,2Κ)-1-(3,5 - дифторбензил)2-гидрокси-З - [(2-изобутиламино-2оксоэтил)амино] пропил} -5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+= 575,3
421 269 “5-Ме- РНТН” N1 -[(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2ги дрокси-3 -({(18)-1 [изобутиламинокарбонил]пропил} амино)пропил]-5-метил-М3,Ы3дипропилизофталамид МН+= 603,8
422 270 “5-МеРНТН” ΝΑΐ 8,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3 -({(1 В)-1 [изобутиламинокарбонил]пропил} амино)пропил]-5-метил-М3,143дипропилизофталамид МН+= 603,8
423 271 “5-Ме- РНТН” М'-[(18,2В)-3-бензиламино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]- МН+= 552,3
-97007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
5-метил-И3,М3дипропилизофталамид
424 272 “5-Ме- ΡΗΊΉ” N1 - [(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 этиламино-2-гидроксипропил]-5ΜετΜΐ-Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+= 490,7
425 273 “5-Ме- РНТН” №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3-изобутиламинопропил]5-Μετ№ΐ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=518,0
426 274 “5-Ме- РНТН” N1 -((18,2К)-1-(3,5 -дифторбензил)-2гидрокси-3-{ [З-изобутиламино-2метил-3- оксопропил] амино} пропил)-5 метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталами д МН+=603
427 275 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)3 - [(4-диметиламинобензил)амино] 2-гидроксипропил} -5-ΜετΗΠ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 595,8
428 276 “5-Ме- РНТН” №-[(18,2К)-3-{ [(18)-1 -бензил-2изобутиламино-2-оксоэтил] амино} 1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил] - 5-ΜετΗΠ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 665,9
429 277 “5-Ме- РНТН” N1 - [(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3- {[(18)-1изобутиламинокарбонил-2метилпропил]амино} пропил] 5-метил-Ы3,Ы3дипропилизофталамид МН+= 617,9
430 278 “5-Ме- РНТН” Ν1 - {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)3 - [(2-диметиламиноэтил)амино]-2гидроксипропил}-5-метил-М3,Ы3дипропилизофталамид МН+= 533,3
431 279 “5-Ме- N1 - {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)- МН+=553
- 98 007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка Ώ Физические данные
ΡΗΤΗ” 2-гидрокси-З - [(3 -пиридинилметил) амино]пропил}5-ΜετΗπ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид
432 280 “5-Ме- РНТН” Ν'-[(18,2Κ)-3-{[(18)-1бензилоксиметил-2-изобутиламино- 2-оксоэтил ] амино )-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]5-метил-№,1Ч3дипропилизофталамид МН+= 695,9
433 281 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)2-гидрокси-3-[( 1 -метил-1 фенилэтил)амино]пропил} 5-ΜβτΗπ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 580,8
434 282 “5-Ме- РНТН” N1 - [(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2гидрокси-3-( {(1 К.)-1 изобутиламинокарбонил-2метилпропил} амино)пропил] 5-ΜετΗπ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 617,9
435 283 “5-Ме- РНТН” N1 -[(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3 -({(18)-1 изобутиламинокарбонилбутил} амино)пропил ] -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+= 617,9
436 284 “5-МеРНТН” 18^-((18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3 - {[(18)-1 -гидроксиметил2-изобутиламино-2- оксоэтил ] амино} пропил)5-ΜβτΗΠ-Ν3,Ν3- дипропилизофталамид МН+= 605,8
437 285 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-3-[(2фенилэтил)амино]пропил} - 5-метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид МН+= 566,8
-99007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразуклций агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
438 286 “5-Ме- РНТН” №-[(18,2В.)-3-{[(18)-2бензиламино-1 -метил-2оксоэтил]амино}-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]5-метил-№,1<3дипропилизофталамид МН+= 623,2
439 287 “5-Ме- РНТН” N1 -((18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил )-2гидрокси-3 - {[(18)-1 фенилпропил]амино} пропил)-5метил-143,143дипропилизофталамид МН+= 580,8
440 287а “5-Ме- РНТН” Ν1 -((18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 {[(18)-2-этиламино-1 -метил-2оксоэтил]амино} -2гидроксипропил)-5-метил-143,М3дипропилизофталамид МН+=561,2
441 289 “5-Ме- РНТН” N1 -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3 - {[(18)-2изобутиламино-2-оксо-1 фенилэтил] амино} пропил)-5 -метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+= 651,9
442 290 “5-Ме- РНТН” К*-[(18,2В.)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3изопентиламинопропил] -5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид МН+ 531,69
443 291 “5-Ме- РНТН” Ν*-[( 18,2В.)-3-циклогексиламино-1 (3,5 -дифторбензил)-2гидроксипропил] -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид МН+= 544,2
444 292 “5-Ме- РНТН” N1 - [(18,2В.)-3 -бутиламино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]5-ΜετΗΠ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 518,2
445 293 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-3-[(3- МН+= 534,2
- 100007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
метоксипропил)амино]пропил} 5-метил-1Ч3,№дипропилизофталамид
446 294 “5-Ме- РНТН” Ν1 - {(18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил)2-гидрокси-З - [(2-гидрокси-2фенилэтил)амино]пропил} 5-ΜετΗπ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=582
447 295 “5-Ме- РНТН” N1 -((18,28)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 {[(ЗВ,58)-3,5диметоксициклогексил]амино} -2гидроксипропил)-5-метил-Х3,К3дипропилизофталамид МН+= 604,2
448 296 “5-Ме- РНТН” диметил(18,38)-5-{[(28,38)-4-(3,5дифторфенил)-3 -({ 3 - [дипропил аминокарбонил] -5метилбензоил} амино)-2гидроксибутил]амино}-1,3циклогександикарбоксилат МН+= 660,2
449 297 “5-Ме- РНТН” (18,38)-5-{[(2К,38)-4-(3,5дифторфенил)-3 -({3 [дипропиламинокарбонил] -5 метилбензоил} амино)-2гидроксибутил]амино}-1,3циклогександикарбоновая кислота МН+= 632,2
450 298 “5-Ме- РНТН” N1 -((18,28)-1 -(3,5 - дифторбензил)-2гидрокси-3 - {[(18)-1 фенилпропил]амино} пропил)5-ΜετΗπ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 580,8
451 299 “5-Ме- РНТН” 1^4(18,28)-34(3- хлорбензил)амино]-1 -(3,5- дифторбензил)-2-гидроксипропил]5-ΜετΗπ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 586,3
452 300 “-8О2-” N1 - {(18,28)-1 -(3,5 -дифторбензил)- МН+= 603,2
- 101 007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
2-гидрокси-3-[(3- метоксибензил)амино]пропил} -3[2пропилпентил)сульфонил]бензамид
453 301 “5-Ме- РНТН” N‘-[(18,2К)-3-[([1,1 ’-бифенил]-3илметил)амино] -1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]5-метил-№,№дипропилизофталамид МН+= 628,8
454 302 “5-Ме- РНТН” № - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил )2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил} -5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид МН+=678
455 303 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)2-гидрокси-3-[(3метилбензил)амино]пропил} -5метил-№,№-дипропилизофтал амид МН+= 566,8
456 304 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-З - [(2фенилпропил)амино]пропил} -5Μετππ-Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид МН+=694
457 305 “5-Ме- РНТН” №-{(18,2В)-1 -(3,5 - дифторбензил )2-гидροκси-3-[(1,3-τиазοл-5илметил)амино]пропил} -5-метил№,№-дипропилизофталамид МН+= 559,9
458 306 “5-Ме- РНТН” №-{(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил )2-гидрокси-З - [(2тиенилметил)амино]пропил} -5метил-№,№-дипропилизофтал амид МН+= 558,5
459 307 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-З - [(5-метокси-1,2,3,4тетрагидро-1нафталинил)амино]пропил} -5метил-№,№-дипропилизофтал амид МН+=814
- 102007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
460 308 “5-Ме- РНТН” Ν1 - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-3-[(2пиразинилметил)амино] пропил} -5метил-Ы3,№-дипропилизофтал амид МН+= 554,3
461 309 “5-Ме- РНТН” Ν1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)3 - [(3,5 -дифторбензил )амино] -2гидроксипропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид МН+= 588,7
462 310 “ΡΗΤΗ” №-{(18,2В)-3-[(1,3-бензодиоксол-5илметил)амино]-1 -бензил-2 гидроксипропил} -Ν3,Ν3 дипропилизофталамид МН+=546
463 311 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В)-1 - (3,5 -дифторбензил)3 - [(3,5 -диметоксибензил)амино] -2гидроксипропил} -5-ΜετΗπ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 612,4
464 312 “5-Ме- РНТН” N1 -((18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2гидрокси-3-{[3трифторметилбензил]амино} пропи л)-5-метил-Ы3,М3дипропилизофталамид МН+= 620,3
466 314 “5-Ме- РНТН” Рацемический №-{(18,2В.)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(7 метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1 нафталинил)амино]пропил } -5 метил-№,М3-дипропилизофтал амид МН+= 814
467 315 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 - дифторбензил)2-гидрокси-3-[(3трифторметоксибензил)амино]проп ил}-5-метил-Ы3,М3дипропилизофталамид МН+= 636,3
468 316 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)3 - [(3 -фторбензил)амино] -2- МН+= 570,3
- 103 007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
гидроксипропил}-5-метил-Н3,Ь13- дипропилизофталамид
469 317 “5-Ме- РНТН” Ν1- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-3-[(3изопропоксибензил)амино]пропил} -5-метил-№,Ы3дипропилизофталамид МН+= 610,4
470 318 “5-Ме- РНТН” №-[(18,2В)-3-[(3- бромбензил)амино]-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил} 5-ΜετΗΗ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+=631,6
471 319 “5-Ме- РНТН” Ν!-((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3- {[(5 -метил-2фурил)метил] амино} пропил)-5метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталами д МН+=556
472 320 “5-Ме- РНТН” N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-3-[(5-метокси-1,2,3.4тетрагидро-1нафталинил)амино]пропил } -5ΜβτΗΗ-Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид “изомер А” МН4-=622
473 320 “5-Ме- РНТН” N‘-{(15,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)2-гидрокси-3-[(5-метокси-1,2,3.4тетрагидро-1нафталинил)амино]пропил} -5ΜετΗπ-Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид “изомер В” МН+=622
Пример 474. Ν1-[(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино)пропил]Н\Н3-дипропилизофталамид (X).
Данное соединение получают по общей методике примеров 6 и 321-473 с незначительными изменениями, но исходя из (2В,38)-3-амино-4-фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино-2-бутанола (VIII) и используя ΡΗΤΗ, МН+=542,3.
Примеры 475-483.
Замещенный амин (X) в колонке С получают по общей методике примера 6 с незначительными изменениями, но исходя из амина (VIII) из колонки А при взаимодействии его с амид-образующим агентом (X) из колонки В.
- 104007337
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
475 271 “5-ОМе- РНТН” N1 - [(18,2К.)-3 -бензиламино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]5 -метокси-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид МН+= 568,2
476 271 “ΡΗΤΗ” N‘-[(18,2К)-3-бензиламино-1 -(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]ЩьГ-дипропилизофталамид МН4 = 538,2
477 271 “5-С1-РНТН” N1 -[(18,2К)-3 -бензиламино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]5-χπορ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 572,1
478 271 “3,5пиридинил” N1 - [(18,2К.)-3 -бензиламино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]Ν5,Ν5-дипропил-3,5пиридиндикарбоксамид МН+= 539,5
479 271 “5-Р-РНТН” №-[(18,2К)-3-бензил амино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]5-φτορ-Ν3,Ν3дипропилизофталамид МН+= 556,3
480 271 “тиенил” К1-[(18,2Я)-3-бензиламино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]Ν5 ,№-дипропил-2,5 тиофендикарбоксамид · МН+= 544,2
481 271 “2,4пиридинил” N1 - [(18,2К)-3-бензиламино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]Ν2 ,Ν2-дипропил-2,4пиридиндикарбоксамид МН+= 539,3
ПРИМЕР Колонка А Амин (VIII) Соединение ПРИМЕРА Колонка В Амидобразующий агент (IX) Колонка С Замещенный амин (X) Колонка ϋ Физические данные
482 271 “4,6пиридинил” N‘-[(18,2К)-3 -бензил амино-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]Ν6,Ν6-ΛΗπροπΗπ-4,6пиридиндикарбоксамид МН4-=540
483 271 “морфолинил” кЧ(1§,2К)Э-бензиламино-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидроксипропил]- 3-(4- морфолинилкарбонил)бензамид МН+=552
Пример 484. Х1-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метилбензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид (X).
Соответствующий защищенный спирт (VII) получают по общим методикам примеров 4 и 14-107 с незначительными изменениями, но исходя из трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамата (V, имеющегося в продаже) и ХН2-СН2-фенил-(3-СНз) (VI).
Соответствующий амин (VIII) получают по общей методике примеров 5 и 170-320 с незначительными изменениями.
Титульное соединение получают по общей методике примеров 6 и 321-483 с незначительными изменениями, но используя ΡΗΤΗ (IX), МН+=516.
Пример 485. Х1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}Х3,Х3-дипропилизофталамид (X).
- 105 007337
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 6 с незначительными изменениями и используя (2В,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанол (VIII, пример 5) и 5-дипропиламино-5-оксопентановую кислоту (IX), МН+=534,2.
Пример 486. Х1-[(18,2В)-3-{[(В)-1-бензилоксиметил-2-изобутиламино-2-оксоэтил]амино}-1-(3,5дифторбензил )-2-гидроксипропил ф-метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизо фталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 124, 280 и 432 с незначительными изменениями, но используя В С-концевой амин (VI), МН+=695.
Пример 487. Х1-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [(1В)-1-гидроксиметил-2-изобутиламино-2-оксоэтил]амино}пропил)-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 128, 284 и 436 с незначительными изменениями, но используя В С-концевой амин (VI), МН+=719.
Пример 488. Ν1-[(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3 -пентиламинопропил]-Ф^3-дипропилизофтала-мид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 96, 252 и 403 с незначительными изменениями, но используя в качестве С-концевого амина (VI) NН2-(СН2)4-СНз, МН+=719.
Пример 489. Х1-[(18)-3-({2-[4-аминосульфонилфенил]этил}амино)-1-бензил-2-гидроксипропил]Н/х’-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 61, 217 и 368 с незначительными изменениями, но используя рацемический С-концевой амин (VI), МН+=595.
Пример 491. Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил }-Х5,Х5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 457 с незначительными изменениями и используя (2В,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(1,3-тиазол-5-илметил)амино]-2-бутанол (VIII, пример 305) и 3,5-пиридинил в качестве амид-образующего агента (IX).
Пример 492. 3-Бензоил-Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино] пропил}бензамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 452 с незначительными изменениями, но используя трифторацетат (2В,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2бутанола (VIII, пример 5) при взаимодействии его с фенил-СО-фенил-СО-ОН (IX), где карбонильные группы присоединяются к фенильному кольцу в положениях 1,3, МН+=545,2.
Пример 493. Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил} [1,1'-дифенил]-3-карбоксамид(Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 452 с незначительными изменениями, но используя трифторацетат (2В,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола (VIII, пример 5) при взаимодействии его с фенил-фенил-СО-ОН (IX), где присоединение к срединному фенильному кольцу карбонильной группы и второго фенильного кольца происходит по положениям 1,3, МН+=517,2.
Пример 494. Ν1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метилбензил)амино]пропил БХ/х’-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 452 с незначительными изменениями, но используя трифторацетат (2В,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола (VIII, пример 5) при взаимодействии его с (СН3-О-СН2-СН2-)2Х-СО-СО-ОН (IX), где карбонильные группы присоединяются к фенильному кольцу в положениях 1,3, МН+=570,3.
Пример 495. Ν1 -[(18,2В)-3 -бензиламино-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Х3-(2-метоксиэтил)-Х3-пропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 452 с незначительными изменениями, но используя (2В,38)-3-амино-1-бензиламино-4-(3,5-дифторфенил)-2-бутанол (VIII, пример 271) при взаимодействии его с (СН3-СН2-СН2-)(СН3-О-СН2-СН2)Х-СО-фенил-СО-ОН (IX), где карбонильные группы присоединяются к фенильному кольцу в положениях 1,3, МН+=554,5.
Пример 496. Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3этоксибензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 452 с незначительными изменениями, используя трифторацетат (2В, 38)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 -[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола (VIII, пример 5) при взаимодействии его с СН3-СН2-О-фенил-СО-ОН (IX), где карбонильная и этоксигруппы присоединяются к фенильному кольцу в положениях 1,3, МН+=485.
Пример 497. Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2нафтамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 452 с незначительными изменениями, используя трифторацетат (2В, 38)-3 -амино-4-(3,5-дифторфенил)-1 -[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола (VIII, пример 5) и реакционное орто-положение, МН+=491.
Пример 498. Х1-(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1В)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино] пропил }-5- метил-Х3 ,Ν3 -дипропилизо фталамид (X).
- 106 007337
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3),
1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=588.
Пример 499. М1-[(1К)-3-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), НМ-СЩ-фенил-О^-дифторметил) (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=688.
Пример 500. М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-фтор-5-трифторметилбензил]амино}-2-гидроксипропил)М3,М3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), ЩМ-СЩ-фенил-^-фтор^трифторметил) (VI) и РНТН (IX), ΜΗ+=588.
Пример 501. М1-{(18,2К)-1-бензил-3-[(2,3-дифторбензил)амино]-2-гидроксипропил]-М3,М3-дипропилизо фталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), Н2Ν-СΗ2-фенил-(2,3-дифтор) (VI) и РНТН (IX), МН+=538.
Пример 502. М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[3-фтор-4-трифторметилбензил]амино}-2-гидроксипропил)М3,М3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2 -оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), НМ-С^-фенил-р-фторМтрифторметил) (VI) и РНТН (IX), ΜΗ+=588.
Пример 503. М1-{(18,2К)-1-бензил-3-[(2,5-дифторбензил)амино]-2-гидроксипропил)-М3,М3-дипропилизо фталамид(Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), ЩМ-СЩ-фенил-^^-дифтор) (VI) и РНТН (IX), МН+=538.
Пример 504. М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[3-фтор-5-трифторметилбензил]амино}-2-гидроксипропил)М3,М3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), НМ-С^-фенил-р-фтор^трифторметил) (VI) и РНТН (IX), ΜΗ+=588.
Пример 505. М1-{(18,2К)-1-бензил-3-[(3,4-дифторбензил)амино]-2-гидроксипропил)-М3,М3-дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), Н2Ν-СΗ2-фенил-(3,4-дифтор) (VI) и РНТН (IX), ΜΗ+=538.
Пример 506. М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[4-фтор-3-трифторметилбензил]амино}-2-гидроксипропил)М3,М3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), НМ-ИЩ-фенил-^трифторметил-4-фтор) (VI) и РНТН (IX), ΜΗ+=588.
Пример 507. Ν1 -((18,2К)-1 -бензил-3-{[2-хлор-5-трифторметилбензил]амино }-2-гидроксипропил)М3,М3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), НМ-СЩ-фенил-^-хлор^трифторметил) (VI) и РНТН (IX), ΜΗ+=605.
Пример 508. Ν1-((18,2К)-1 -бензил-3-{[4-хлор-3-трифторметилбензил]амино }-2-гидроксипропил)М3,М3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), Н2Ν-СΗ2-фенил-(3-трифторметил-4-хлор) (VI) и РНТН (IX), МН+=605.
Пример 509. Ν1-[(18,2К)-1 -бензил-3 -(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)-2-гидроксипропил]-М3,М3дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), Н2М-(2,3-дигидро-1Н-инден-
2-ил) и РНТН (IX), ΜΗ+=528.
Пример 510. Ν1-{(18)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -нитробензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропилизофталамид (X).
- 107 007337
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), Н2Л-СН2-фенил-3-нитро (VI) и РНТН (К), МН+=547.
Пример 511. Ν1 -((1З,2В)-1 -бензил-3-{[3 -(дифторметокси)бензил]амино }-2-гидроксипропил)-Л3,·3дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), Н2Л-СН2-фенил-3-(О-СНР2) (VI) и РНТН (ΣΧ), МН+=538.
Пример 512. Ν1-{(18)-1-бензил-3-[(3 -этоксибензил)амино ]-2-гидроксипропил }-Л3,Л3-дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), Н2Л-СН2-фенил-(3-О-СН2СН3) (VI) и РНТН (К), МН+=546.
Пример 513. Ν1-((1З,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(5-метил-2-пиразинил)метил]амино}пропил)Л3,Л3-дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 5-метил-2-метиламинопиразин (VI) и РНТН (ΊΧ), МН+=518.
Пример 514. №-{(18)-1-бензил-3-[(3-бром-4-фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Л3,Л3-дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), Н2Л-СН2-фенил-(3-бром-4фтор) (VI) и РНТН (ΊΧ), МН+=599.
Пример 515. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3,5-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-
5-метил-Л3 ,Ν3 -дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2Л-СН2фенил-(3,5-диметил) (VI) и 5-Ме-РНТН (ΊΧ), МН+=580.
Пример 516. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этоксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-5метил-Л3,Л3-дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительньми изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2Л-СН2фенил-(3-этокси) (VI) и 5-Ме-РНТН (ΊΧ), МН+=596.
Пример 517. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-феноксиэтил)амино]пропил}-5метил-Л3,Л3-дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2Л-СН2СН2-О-фенил (VI) и 5-Ме-РНТН (ΊΧ), МН+=582.
Пример 518. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -изобутоксибензил)амино]пропил}-5-метил-Л3,Л3-дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2Л-СН2фенил-О-изобутил (VI) и 5-Ме-РНТН (К), МН+=624.
Пример 519. №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил] амино}пропил)-5-метил-Л3,Л3-дипропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2Л-СН24-метил-1,3-тиазол-2-ил (VI) и 5-Ме-РНТН (К), МН+=573.
Пример 520. №-[(18,2В)-3-бензиламино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-·3пропилизофталамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительньми изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2Л-СН2фенил (VI) и (СН3-СН2-СН2-)(СН3-)Л-СО-(СН3-)фенил-СО-ОН (ΊΧ), где карбонильные группы присоединяются к фенильному кольцу в положениях 1,3, а метильная группа - в положении 5, МН+=510.
Пример 521. Л2-[(18,2В)-3-бензиламино-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Л5,Л5-дипропил-
2,5-фурандикарбоксамид (Χ).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2Л-СН2фенил (VI) и (СН3-СН2-СН2-)2Л-СО-(2,5-фуранил)-СО-ОН (ΊΧ), МН+=528.
Пример 522. Ν3-((13,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-трифторметилбензил]амино }пропил)-Л5,Л5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид (Χ).
- 108 007337
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2№СН2фенил-3-трифторметил (VI) и 3,5-пиридинил (IX), МН+=607.
Пример 523. ^-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил }-№,№-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н2Ы-С(СН3)2-фенил (VI) и 3,5-пиридинил (IX), МН+=567.
Пример 524. №-[(18,2В)-3-амино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-ЫЩ3-дипропилизо фталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике табл. А, С и Ό и примеров 165-168 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=462.
Пример 525. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(1,2-дифенилэтил)амино]-2-гидроксипропил}-5метил-Ы3,^-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), Н^-СНСН2-фенил (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=642.
Пример 526. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1нафталинил)амино]пропил}-5-метил-Ы3^3-дипропилизофталамид, изомер А (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=622.
Пример 527. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино]пропил}-Ы3,^-дипропилизофталамид, изомер В (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=622.
Пример 528. Бензил-(1З,2В)-3-азидо-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (XII).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 165 с незначительными изменениями, но исходя из бензил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамата (V, пример 13).
Пример 529. Ν-{(13,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-диметиламинобензамид, (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3-диметиламинобензойную кислоту (IX), МН+=448.
Пример 530. №{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-метил-1Нбензимидазол-5-карбоксамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
2- метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновую кислоту (IX), МН+=459.
Пример 531. 3-Аминосульфонил-Ы-{(18)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-хлорбензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3- аминосульфонил-4-хлорбензойную кислоту (IX), МН+=519.
Пример 532. Ν-{(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-3 -[(3 -метоксибензил)амино] пропил}-3-цианобензамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3- цианобензойную кислоту (IX), МН+=430.
Пример 533. №{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-хлор-3-нитробензамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительньми изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
4- хлор-3-нитробензойную кислоту (IX), МН+=484.
Пример 534. Метил-3-[({(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино) карбонил]-5-нитробензоат (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительньми изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-нитро-5-(метил-О-СО-)-фенил-СО-ОН (IX), МН+=508.
- 109 007337
Пример 535. трет-Бутил-3-[({(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил} амино)карбонил] фенилкарбамат(Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3- (трет-бутил-О-СО-кН)-фенил-СО-ОН (Ш), МН+=520.
Пример 536. №[(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил]-9,10-диоксо-9,10дигидро-2-антранценилкарбоксамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 9,10-диоксо-9,10-дигидро-2-антранценилкарбоновую кислоту (БХ), МН+=535.
Пример 537. №[(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил]-1Н-1,2,3-бензотриазол-6-карбоксамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 1Н-1,2,3-бензотриазолил-6-карбоновую кислоту (БХ), МН+=446.
Пример 538. №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-(3-метил-5оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил)бензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
4- (3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)бензойную кислоту (БX), МН+=501.
Пример 539. №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1Н-индол-5карбоксамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и индол-5-карбоновую кислоту (БX), МН+=444.
Пример 540. Ν-{ (18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-3-фтор-5-трифторметилбензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-фтор-5-трифторметилбензойную кислоту (БX), МН+=491.
Пример 541. N-{(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-3-трифторметилбензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительньми изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3- трифторметилбензойную кислоту (БX), МН+=473.
Пример 542. Ν-{ (18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-бутиламинобензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
4- бутиламинобензойную кислоту (БX), МН+=476.
Пример 543. Ν-{(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-3-трифторметоксибензамид(Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-трифторметоксибензойную кислоту ^), МН+=489.
Пример 544. №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3,5-диметоксибензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике Примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3.5- диметоксибензойную кислоту (БX), МН+=465.
Пример 545. №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3,5-диметилбензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3.5- диметилбензойную кислоту (БX), МН+=433.
Пример 546. Ν-{ (18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-3,5-дифторбензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительньми изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3.5- дифторбензойную кислоту ^Х), МН+=441.
Пример 547. Ν-{ (18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-3,5-дихлорбензамид (Х).
- 110 007337
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3.5- дихлорбензойную кислоту (IX), МН+=474.
Пример 548. №{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-бензилоксибензамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 4-бензилоксибензойную кислоту (IX), МН+=511.
Пример 549. №{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту (IX), МН+=449.
Пример 550. 3-Ацетиламино-И-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил} бензамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3- ацетиламинобензойную кислоту (IX), МН+=462.
Пример 551. 4-Ацетиламино-Н-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил} бензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
4- ацетиламинобензойную кислоту (IX), МН+=462.
Пример 552. №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метил]амино}-2гидроксипропил)-5-метил-Ы3Х3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3),
3.5- диметил-4-изоксазолилметиламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=571,3.
Пример 553. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-фенилпропил)амино]пропил}-5метил-И3Х3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), 3-фенилпропиламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=580.
Пример 554. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-фурилметил)амино]-2-гидроксипропил}-5метил-И3Х3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), 3-фурилметиламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=542.
Пример 555. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(тетрагидро-3-фуранилметил)амино]пропил}-5 -метилХХ-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), (тетрагидро-3-фуранилметил)амин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=546.
Пример 556. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-пропоксибензил)амино]пропил}-5метил-И3Х3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), 3-пропоксибензиламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=610.
Пример 557. №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-пиридинилметил)амино]пропил}-
5- метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), 2-пиридинилметиламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=553.
Пример 558. №-[(18,2В)-3-бензиламино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-гидрокси^Х3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), бензиламин (VI) и 5-гидрокси-ЫХ-дипропилизофталевую кислоту (IX), МН+=554.
Пример 559. №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-метил-1-(3-метилфенил)этил] амино}пропил)-5-метил-И3Х3-дипропилизофталамид (X).
- 111 007337
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), [1-метил-1-(3-метилфенил)этил]амин (VI) и 5-Ме-РНТН (БХ), МН+=594.
Пример 5б0. №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(18)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино]пропил}-5-метил-Ы3Х3-дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), (18)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламин (VI) и 5-Ме-РНТН ЦХ), МН+=592.
Пример 5б1. №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2,5-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}5- метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3),
2,5-диметилбензиламин (VI) и 5-Ме-РНТН ^), МН+=580.
Пример 5б2. №-[(18,2К)-3-{[2-хлор-5-трифторметилбензил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3Х3-дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), 2-хлор-5-трифторбензиламин (VI) и 5-Ме-РНТН (РХ), МН+=б54.
Пример 5б3. №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-гидрокси-5-метилбензил)амино] пропил}-5-метил-Ы3Х3-дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3),
2- гидрокси-5-метилбензиламин (VI) и 5-Ме-РНТН ЦХ), МН+=582.
Пример 5б4. №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18,2К)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил]амино}пропил)-5-метил-М3Х3-дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), [(18,2К)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]амин (VI) и 5-Ме-РНТН ЦХ), МН+=594.
Пример 5б5. №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(1К)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-2-гидроксипропил }-5-метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизо фталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), (1К)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламин (VI) и 5-Ме-РНТН ЦХ), МН+=578.
Пример 5бб. 5-Хлор-№-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}-Ы3,М3-дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), (1-метил-1-фенилэтил)амин (VI) и 5-С1-РНТН ЦХ), МН+=б01.
Пример 5б7. №-[(18,2К)-3-[(1-бензофуран-2-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,М3-дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), (1-бензофуран-2-илметил)амин (VI) и 5-Ме-РНТН ^), МН+=592.
Пример 5б8. №-[(18,2К)-3-{[(1К)-1-(3-бромфенил)этил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3М3-дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), [(1К)-1-(3-бромфенил)этил]амин (VI) и 5-Ме-РНТН ЦХ), МН+=б45.
Пример 5б9. №-{(18,2К)-1 -фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил)амино ] пропил }-5-метил-Ы3,М3дипропилизофталамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительньми изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(4-фторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример 3), 3йодбензиламин (VI) и 5-Ме-РНТН ЦХ), МН+=бб0.
Пример 570. №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-бутилбутириламино-5-метилбензамид (Х).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и б с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и
3- бутилбутириламино-5-метилбензойную кислоту ЦХ), МН+=5б0.
Пример 571. Ν'-{ 1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-Ы3,М3-дипропилизофталамид (Х).
- 112 007337
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 4-метил-Ы,Ы-дипропилизофталевую кислоту (IX), МН+=546.
Пример 572. Ы3-{1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-Ы1,Ы1-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 4-метил-Ы,Ы-дипропилизофталевую кислоту (IX), МН+=546.
Пример 573. Ы1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 4-метил-Ы,Ы-дипропилизофталевую кислоту (IX), МН+=582.
Пример 574. Ы-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1-бутил-1Ниндол-6-карбоксамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил-1-(2-оксиранил)-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 1-бутил-1Н-индол-6-карбоновую кислоту (IX), МН+=5оо.
Пример 575. Ы1-[(18,2К)-3-анилино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), анилин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=538.
Пример 576. 5-Бром-Ы1-[(18,2К)-3-[(3-бромбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3-бромбензиламин (VI) и 5-бром-Ы,Ы-дипропилизофталевую кислоту (IX), МН+=696.
Пример 577. Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4метилпентанамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3-йодбензиламин (VI) и 4-метилпентановую кислоту (IX), МН+=531.
Пример 578. Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-3-метилпентанамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3-йодбензиламин (VI) и СН3-СН2-СН(СН3-)-СН2-СО-ОН (IX), МН+=531.
Пример 579. Ы1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-гидроксибензил)амино]пропил}-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примеров 4, 5 и 6 с незначительными изменениями, но используя трет-бутил(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3гидроксибензиламин (VI) и 5-Ме-РНТН (IX), МН+=568.
Пример 58о. трет-Бутил(18)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-метоксибензил)амино]-2-оксопропилкарбамат (XI).
трет-Бутил(18)-3-бром-1-(3,5-дифторбензил)-2-оксопропилкарбамат (III, пример 1, 1 экв.) растворяют в изопропаноле и обрабатывают 3-метоксибензиламином (VI, 5 экв.). Реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч и с помощью ТСХ следят за исчезновением кетона (III). После завершения реакции массу концентрируют досуха при пониженном давлении и распределяют между равными частями воды и этилацетата. Экстрагируют органическую фазу, затем дважды промывают водой, затем солевым раствором, после чего сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Технический продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают требуемое соединение.
Пример 581. трет-Бутил(18,2К)-3-амино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (XIII). трет-Бутил-(18,2К)-3-азидо-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропилкарбамат (XII, пример 165,1 экв.) растворяют в метаноле и обрабатывают 1о% палладием на угле под водородом (5о р§1). Реакционную массу встряхивают при 2о-25°С в течение 2 ч, фильтруют через слой диатомовой земли и концентрируют досуха при пониженном давлении. Технический продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают требуемое соединение.
Пример 582. Бензил(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропилкарбамат (VII).
Смесь бензил(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамата (V, о,22 г, о,74 ммоль), 3-метоксибензиламина (VI, о,13 г, о,92 ммоль) и этанола (2 мл) перемешивают при нагревании с обратным холо
- 113 007337 дильником в течение 2,3 ч, после чего охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (силикагель; метанол-хлористый метилен-гидроксид аммония, 4:96: следы) и получают требуемое соединение, МС т/ζ (т+Н)+=435,2.
Пример 583. Бензил(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-З-трет-бутилкарбамоил-З-[(З-метоксибензил) амино]пропилкарбамат (XXXIV).
Смесь бензил(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропилкарбамата (VII, пример 582, 9,00 г, 21 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (5,00 г, 23 ммоль), моногидрата карбоната натрия (3,12 г, 25 ммоль), ТГФ (200 мл) и воды (100 мл) перемешивают при 20-25°С в течение 2 ч. ТГФ отгоняют при пониженном давлении, после чего остаток распределяют между этилацетатом и водой. Затем органический слой промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. После колоночной хроматографии (силикагель; метанол - хлористый метилен, 1:99) получают требуемое соединение. ЯМР (300 МГц, СЭС1З) δ 7,26, 6,79, 5,00, 4,42, 3,89, 3,78, 3,44, З,28, 2,91, 1,49; МС (ИЭР+) для С;-Н;8\О6 т/ζ (М+Н)+=535,3.
Пример 584. трет-Бутил(2Я,38)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил(3-метоксибензил)карбамат (XXXV).
Суспензию бензил(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З -трет-бутилкарбамоил-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропилкарбамата (XXXIV, пример 583,10,2 г, 18,6 ммоль) и палладия на угле (5%, 1 г) в этаноле (100 мл) встряхивают в аппарате гидрирования под водородом (50 р§1) в течение 2 ч. Затем смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют. Концентрат хроматографируют (силикагель; метанол - хлористый метилен, 5:95) и получают требуемое соединение. ЯМР (СЭС1З) δ 1,50,2,46,2,92, З,04, З,42, З,52, З,72, З,82, 4,49, 6,8З, 7,19 и 7,28; МС (ИЭР+) для С2ЗНЗ2И2О4 т/ζ (М+Н)+=401,З.
Пример 585. трет-Бутил(2Я,З8)-З-({З-циано-5-[дипропиламинокарбонил]бензоил}амино)-2-гидрокси-4-фенилбутил(З-метоксибензил)карбамат (XXXVI).
К смеси З-циано-5-(дипропиламинокарбонил)бензойной кислоты (IX/XXXII, препарат 7, 0,086 г, 0,З14 ммоль) и трет-бутил(2Я,З8)-З-амино-2-гидрокси-4-фенилбутил(З-метоксибензил)карбамата (XXXV, пример 584, 0,126 г, 0,З14 ммоль) в хлористом метилене (0,З мл) прибавляют диэтилцианофосфонат (0,062 г, 0,ЗЗ0 ммоль) и триэтиламин (0.0З2 г, 0,З16 ммоль). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 65 ч, после чего распределяют между хлористым метиленом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Отделяют органическую фазу, сушат ее над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют (силикагель, 20 мл; метанол - хлористый метилен, 5:95) и получают несколько смесевых фракций, которые объединяют и для получения требуемого соединения хроматографируют повторно (силикагель; ацетон - гексан, 20:80), МС (ИЭР+) для СЗ8Н48И4О6 т/ζ 657,6 (М+Н)+=657,6; (М+Иа)=679,5 и (М-С4Н9О2)=557,5.
Пример 586. Гидрохлорид №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(З-метоксибензил)амино]пропил}-5циано-ИЗ,ИЗ-дипропилизофталамида (X).
Смесь трет-бутил(2Я,З8)-З-({З-циано-5-[дипропиламинокарбонил]бензоил}амино)-2-гидрокси-4фенилбутил(З-метоксибензил)карбамата (XXXVI, пример 585, 0,080 г, 0,122 ммоль), хлористого метилена (1 мл) и метанола, насыщенного соляной кислотой (1 мл), перемешивают в течение 8 ч, после чего растворители отгоняют при пониженном давлении. Несколько капель метанола с последующим добавлением эфира дают требуемое соединение, МС (ИЭР+) для СЗЗН40И4О4 т/ζ (М+Н)+=557,5.
Пример 587. №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(З-метоксибензил)амино]пропил}-ИЗ,ИЗ-дипропил-1,З,5-бензолтрикарбоксамид (X).
К смеси З-аминокарбонил-5-(дипропиламинокарбонил)бензойной кислоты (IX, препарат 6, 0,18 г, 0,616 ммоль) в сухом ДМФА (16 мл) прибавляют БОС (0,182 г, 0,9 ммоль), НОВТ (0,127 г, 0,9 ммоль), триэтиламин (0,062 г, 0,616 ммоль) и (2Я,З8)-З-амино-1-[(З-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанол (VIII, Пример 175, 0,185 г, 0,616 ммоль). Смесь перемешивают при 20-25°С в течение З дней. Затем смесь распределяют между водой и этилацетатом. Фазы разделяют и органическую фракцию трижды промывают водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Колоночная хроматография (силикагель, 75 мл; метанол - хлористый метилен, 10:90) дает требуемое соединение, ИК (рассеянное отражение) ЗЗ06, ЗЗ01, З270, 2962, 1676, 1667, 166З, 1645, 16З8, 1627, 1615, 1550, 15З7, 1450 и 14З9 см-1; ЯМР (СПС1З) δ 0,645, 0,968, 1,20, 1,4З, 1,67, 2,8, 2,97, З,З8, З,47, З,7З, З,87, 4,З1, 6,78, 6,91, 7,2З, 7,72, 7,87, 8,22 и 8,4З.
Пример 588. 1-трет-Бутил(18,2К)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-йодбензил)амино]пропилкарбамат(VII).
трет-Бутил(18)-2-(З,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V, пример З, 1,75 г, 5,8 ммоль) смешивают с изопропанолом (З0 мл). В реакционную колбу загружают З-йодбензиламин (VI). Реакционную массу нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин, анализ методом ВЭЖХ показывает полное исчезновение эпоксида (V). Реакционную массу концентрируют при пониженном давлении, после чего остаток распределяют между этилацетатом (150 мл) и разбавленной соляной кислотой (З%, З5 мл). Отделяют органическую фазу и промывают ее разбавленной соляной кислотой (З%, 20 мл), бикар
- 114 007337 бонатом, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Концентрирование при пониженном давлении приводит к требуемому продукту, М+Н=535.
Пример 589. Гидрохлорид 1-9Н-флуорен-9-илметил(2К,38)-3-(3-трет-бутоксикарбонил)амино-4(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил(3'-йодбензил)карбамата (XXXIV).
В ТГФ смешивают 1-трет-бутил(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино] пропилкарбамат (VII, пример 588, 2,5 г, 4,7 ммоль) и триэтиламин (0,72 мл, 5,1 ммоль). Реакционную массу охлаждают до 0°С и обрабатывают ЕМОС-С1 (9-флуоренилметилхлорформиатом) (1,2 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (2 мл), добавляя его через капельную воронку. Через 15 мин ВЭЖХ показывает полное исчезновение исходного материала. Реакционную массу разбавляют этилацетатом и промывают водным бисульфатом калия, насыщенным водным бикарбонатом, солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Концентрирование при пониженном давлении дает технический продукт, который очищают флэш-хроматографией, элюируя сначала смесью этилацетат - гексан (20:80), затем этилацетатом, и получают требуемое соединение, М+Н=757.
Пример 590. Гидрохлорид 1-9Н-флуорен-9-илметил(2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутил(3 -йодбензил)карбамата (XXXV).
Гидрохлорид 1-9Н-флуорен-9-илметил(2К,38)-3-(3-трет-бутоксикарбонил)амино-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидроксибутил(3'-йодбензил)карбамата (XXXIV, пример 589, 2,9 г) в смеси соляная кислота - диоксан (4Ν, 10 мл). Массу перемешивают в течение 1 ч, после чего медленно вливают в интенсивно перемешиваемый эфир (200 мл). Продукт отфильтровывают, сушат и получают требуемое соединение, М+Н=657.
Пример 591. 1-9Н-флуорен-9-илметил(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-3-{[5-оксо-5-(1-пиперидинил)пентаноил] амино }бутил(3 -йодбензил)карбамат (XXXVI).
НОВ! (81 мг, 0,6 ммоль) и БОС (105 мг, 0,55 ммоль) добавляют к 1-карбокси-5-пиперидинилглутарамиду (IX, 100 мг, 0,5 ммоль) в ДМФА (2 мл). Кислоту активируют в течение 60 мин, после чего обрабатывают гидрохлоридом 1-9Н-флуорен-9-илметил(2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-2гидроксибутил(3-йодбензил)карбамата (XXXV, пример 590, 300 мг, 0,43 ммоль) и ΝΜΜ (0,19 мл, 1,72 ммоль). Реакционную массу перемешивают в течение 3 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом. Органическую фазу промывают водным бисульфатом калия, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и, наконец, концентрируют при пониженном давлении для получения технического продукта. Очистка с помощью флэш-хроматографии сначала смесью этилацетат-гексан (50:50), затем метанол - этилацетат (10:90) дает требуемое соединение, М+Н=838.
Пример 592. Трифторацетат 1-Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино] пропил }-5-оксо-5 -(1-пиперидинил)пентанамида (X).
Трифторацетат 1-Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5оксо-5-(1-пиперидинил)пентанамида (XXXVI, пример 591, 240 мг, 0,29 ммоль) растворяют в диэтиламине (10%, 9 мл) в хлористом метилене. Реакционную массу перемешивают при 20-25°С в течение ночи. На следующее утро реакционную массу концентрируют при пониженном давлении, остаток перерастворяют в хлористом метилене и очищают методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Сходные фракции объединяют и концентрируют при пониженном давлении, после чего распределяют между этилацетатом и солевым раствором. Отделяют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия, концентрируют и получают требуемое соединение, М+Н=614.
Пример 593. 5-Аминосульфонил-Ы1-{( 18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы-дипропилизофталамид (X).
Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,·,·',·' -тетраметилурония (НАТи, 0,0928 г, 0,244 ммоль) добавляют к смеси 3-аминосульфонил-5-(дипропиламинокарбонил)бензойной кислоты (XXXIX, препарат 13, 0,0800 г, 0,244 ммоль) и (2К,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2бутанола^Ш, пример 175, 0,0732 г, 0,244 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл). Смесь перемешивают в течение 18 ч при 20-25°С, после чего распределяют между этилацетатом и водой. Отделяют органическую фазу и промывают ее солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Концентрат хроматографируют на колонке (силикагель; метанол - хлористый метилен, 5:95) и получают требуемое соединение, МС (ИЭР+) для С32Н42Ы4О68 т/ζ (Μ+Η)+=611,5; МСВР (ББА) вычислено для С32Н42Ы4О68+Н1 : 611,2903, найдено : 611,2904.
Пример 594. •1-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-5 -(1-(пирролидинилсульфонил)изофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 593 с незначительными изменениями, но используя 3-дипропиламинокарбонил-5-(1-пирролидинилсульфонил)бензойную кислоту (XXXIX, препарат 15), МС (ИЭР+) для С36Н48Ы4О68 т/ζ (Μ+Η)+=665,6; МСВР (ББА) вычислено для С36Н48Ы4О68+Н1 : 665,3372, найдено : 665,3393.
Пример 595. Ы1-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино] пропил}-5-метиламиносульфонил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (X).
- 115 007337
Требуемое соединение получают по общей методике примера 593 с незначительными изменениями, но используя 3-дипропиламинокарбонил-5-(метиламиносульфонил)бензойную кислоту (XXXIX, препарат 17), МС (ИЭР+) для СззН |4М|О68 ш/ζ (М+Н)+=625,5.
Пример 596. №-{(1§,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-диметиламиносульфонил-1\Г3,М3-дипропилизофталамид (X).
Требуемое соединение получают по общей методике примера 593 с незначительными изменениями, но используя 3-диметиламиносульфонил-5-(дипропиламинокарбонил)бензойную кислоту (XXXIX, препарат 19), МС (ИЭР+) для Сз Н .бХ ДБ ш/ζ (М+Н)+=639,5.
Примеры 597-619.
Замещенный амин (X) в колонке В получают по общей методике примеров с 589 по 592, но исходя из (2В,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола (VIII, пример 175) и используя амид-образующий агент (IX) из колонки А.
ПРИМЕР Колонка А Амид-образующий агент (IX) Колонка В Замещенный амин (X) МС данные М+Н
597 2-метил-3 метилсульфонилпропановая кислота гидрохлорид Ν-{(18,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -2метил-3метилсульфонилпропанамида 449
598 3-метилсульфонилпропановая кислота гидрохлорид Ν-{(18,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -3метилсульфонилпропанамида 435
599 гидрохлорид 2-амино-1,3тиазол-4-карбоновой кислоты дигидрохлорид 2-амино-М{(18,2 К)-1 -бензил-2-гидрокси-З [(3метоксибензил)амино]пропил} 1,3-тиазол-4-карбоксамида 427
600 5-метилсульфонилпентановая кислота гидрохлорид N-{(18,2К.)-1бензил-2-гидрокси-3-{(3метоксибензил)амино]пропил}-5метилсульфонилпентанамид 463
-116007337
ПРИМЕР Колонка А Амид-образующий агент (IX) Колонка В Замещенный амин (X) МС данные М+Н
601 4-анилино-4-оксобутановая кислота гидрохлорид N'-{(15,2В.)-1бензил-2-гидрокси-З - [(3 метоксибензил)амино]пропил} М’-фенилсукцинамида 476
602 (2К)-4-амино-2,3,3триметил-4-оксобутановая кислота гидрохлорид (3Κ)-Ν4-{(18,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} 2,2,3-триметилбутандиамида 442
603 3-дипропиламиносульфонил пропановая кислота гидрохлорид Ν- {(18,2К)-1 бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-3(дипропиламиносульфонил) пропанамида 520
604 5-дипропиламино-5~ оксопентановая кислота гидрохлорид N-{(18,2К.)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} №,№-дипропилпентандиамид 498
605 4-оксо-4-(1пиперидинил)бутановая кислота гидрохлорид Ν-{(18,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -4оксо-4-(1- пиперидинил)бутанамида 468
606 4-дипропиламино-4оксобутановая кислота гидрохлорид Ν-1—{(18,2К)-1 бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}Ы4,М4-дипропилсукцинамида 484
- 117007337
ПРИМЕР Колонка А Амид-образующий агент (IX) Колонка В Замещенный амин (X) МС данные М+Н
607 5-оксо-5-(1- пиперидинил)пентановая кислота гидрохлорид Ν- {(18,2К)-1 бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -5оксо-5-(1пиперидинил)пентанамида 482
608 5-анилино-5-оксопентановая кислота гидрохлорид Ν- {(18,2К)-1 6ензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил) №-фенилпентандиамида 490
609 3,3-Диметил-4-оксо-4-( 1 пиперидинил)бутановая кислота гидрохлорид Ν- {(18,2К.)-1 бензил-2-ги дрокси-3 - [(3метоксибензил)амино]пропил} 3,3-диметил-4-оксо-4-( 1 пиперидинил)бутанамида 496
610 4-изопентилсульфонил бутановая кислота гидрохлорид Ν-{(18,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил) -4изопентилсульфонилбутанамида 505
611 4-дипропиламино-2,2диметил-4-оксобутановая кислота гидрохлорид Ν'-{(18,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} 2.2-диметил-М*,К4дипропилсукцинамида 512
612 4-дипропиламиносульфонил бутановая кислота гидрохлорид N-{(18,2К)-1 бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -4(дипропиламиносульфонил) бутанамида 534
613 4-метиланилиносульфонил бутановая кислота гидрохлорид Ν- {(1 δ,2Κ.)-1 бензил-2-гидрокси-3-[(3- 540
- 118007337
ПРИМЕР Колонка А Амид-образующий агент (IX) Колонка В Замещенный амин (X) МС данные М+Н
метоксибензил)амино]пропил} -4(метиланилиносульфонил) бутанамида
614 3-метиланилиносульфонил пропановая кислота гидрохлорид Ν-{(1δ,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -3(метиланилиносульфонил) пропанамида 526
615 Уксусная кислота гидрохлорид Ν- {(18,2К.)-1 бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} ацетамида 343
616 3-изопентилсульфонил пропановая кислота гидрохлорид Ν-{(18,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-3изопентилсульфонилпропанамида 491
617 5-оксо-5-(1пиперидинил)пентановая кислота трифторацетат Ν- {(18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил} -5оксо-5-(1- пиперидинил)пентамида 614
618 5-оксо-5-(1пиперидинил)пентановая кислота трифторацетат Ν-{(18,2Κ)-1бензил-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил} -5оксо-5-(1пиперидинил)пентамида 578
619 3-дипропиламиносульфонил пропановая кислота Ν- {(18.2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил} -3(дипропиламиносульфонил) 652
ПРИМЕР Колонка А Амид-образующий агент (IX) Колонка В Замещенный амин (X) МС данные М+Н
пропанамид
Пример 620. Ν-{ (1 8,211)-1 -Бензил-2-гидрокси-З -[(3 -исто кс ибснзил)ачино | пропил; -5-этил-М’. Ν3дипропилизо фталамид (X).
Диэтилцианофосфонат (0,132 мл, 0,870 ммоль) добавляют к смеси 3-дипропиламинокарбонил-5этилбензойной кислоты (IX, препарат 21, 0,200 г, 0,720 ммоль), (2К,38)-3-амино-1-[(3метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола (VIII, пример 175, 0,216 мг, 0,720 ммоль) и триэтиламина (0,121 мл, 0,870 ммоль) в хлористом метилене (3 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 20-25°С. Затем при пониженном давлении отгоняют хлористый метилен. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Отделяют органическую фазу и промывают ее солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Концентрат хроматографируют на колонке (силикагель; метанол-хлористый метилен, 5:95) и получают требуемое соединение, МС (ИЭР+) для Сз/ф^ЫзОд ш/ζ (М+Н)+=560,4; МСВР (ББА) вычислено для Ο ^ ,Η ,,Ν,Ο ,+Η : 560,3488, найдено : 560,3487.
Пример 621. М-{(18,2К)-1-Бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-изобутилМ3,М3-дипропилизофталамид.
Требуемое соединение получают по общей методике приготовлений 20 и 21 с незначительными изменениями, но используя изобутилбороновую кислоту, и по общей методике примера 620, но используя 5-изобутилизофталевую кислоту (IX), МС (ИЭР+) для СзбНддМзОд ш/ζ (М+Н)+=588,6; МСВР (ББА) вычислено для СзбНддМзОд+Н) : 588,3801, найдено : 588,3810.
Пример 622. М-{(18,2К)-1-Бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-трет-бутилМ3,М3-дипропилизофталамид.
- 119007337
Следуя, с небольшими изменениями, общей методике получения препаратов 20 и 21, но используя трет-бутилбороновую кислоту, и следуя общей методике примера 620, но используя трет-бутилфталевую кислоту (IX), получают названное соединение, МС (ИЭР+) для С3бН49М3О4 ш/ζ (М+Н)+=588.5; МСВР (ББА) вычислено для Γ’3ίΗ|9Ν3Ο| +¾ : 288,3801, найдено : 588,3791.
Пример 623. Х1-{(18,2В)-1-Бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-циано-Х3пропилизофталамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 586, но используя трет-бутил-(2В,38)-3-({3-циано-5-[(пропиламино)карбонил]бензоил}амино)-2-гидрокси-4-фенилбутил(3-метоксибензил)карбамат (XXXVI), М+Н=515,1.
Примеры 624-628.
Названные ниже соединения получают, следуя с небольшими изменениями общей методике примера 587, но используя соответствующие амино- (VIII) и амид-образующие (IX) агенты (по примеру препаратов 6 и 19).
ПРИМЕР Замещенный амин (X) М+Н =
624 Н1-{(18,2К)-3-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -Н3,Н3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид 611.0
625 N1 - {(18,2К)-1 -бензил-2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино]пропил}-М3,Ы3-диметил-№,№дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид 603.0
626 N1 -[(18,2К)-3-амино-1 -бензил-2-гадроксипропил]-№’,>Г>дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид 455.1
627 N'-[(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З- (изопентиламино)пропил]-Т43,Н3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид 525.6
628 N1 - {(18,2 К)-1 -бензил-2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-Т43-про пил-1,3,5бензолтрикарбоксамид 533.1
Пример 629. Х-{(18,2В)-1-Бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-[бутирил (пропил)амино]-5-метилбензамид (X).
Следуя, с небольшими изменениями, методике примера 570, диэтилцианофосфонат (0,0760 мл; 0,550 ммоль) добавляют к смеси 3-[бутирил(пропил)амино]-5-метилбензойной кислоты (IX; 0,120 г; 0,460 ммоль), (2В,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола (VIII; 0,137 г; 0,460 ммоль) и триэтиламина (0,0760 мл; 0,550ммоль) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 20-25°С. Затем дихлорметан удаляют при пониженном давлении. Остаток фракционируют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный концентрат подвергают колоночной хроматографии (силикагель, метанол/дихлорметан, 5/95) с получением названного соединения, ЯМР (400 МГц, СОС13) дельта 7,09; 4,15; 3,80; 3,79; 3,60; 3,02; 2,84; 2,36; 1,94; 1,56; 1,49; 0,87 и 0,81. МС (ИЭР+) для СззНАзОд ш/ζ (М+Н)+=546,3; МСВР (ББА) вычислено для С33Н43Х3О4+Н :546,3331; найдено: 546,3331.
Пример 630. Х-{(1§,2В)-1-Бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1-пропил-1Ниндол-6-карбоксамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, методике примера 539, ИК (рассеянное отражение) 3330, 3314, 2960, 2952, 2931, 2873, 1621, 1599, 1525, 1499, 1467, 1353, 1283, 1253 и 786 см1.
Пример 631. ]\[-{(1§,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1пропил-1Н-индол-6-карбоксамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, методике примера 539, ИК (рассеянное отражение) 3289, 1627, 1621, 1595, 1531, 1525, 1520, 1507, 1466, 1458, 1450, 1349, 1317, 1252 и 1117см1.
Примеры 633-708.
Названные ниже замещенные амины (X) получают, следуя общим методикам схемы А, а также методикам получения препаратов 1-13 и примерам 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631, с небольшими изменениями и используя соответствующие реагенты.
-120007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН + =
633 ^-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3,4диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилΝ3,Ν3 -дипропилизофталамид 580
634 N1 - [(18,2В)-3 - [(3 -аминобензил)амино] -1 -(3,5 дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Н3,№дипропилизофталамид 567
635 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил} октанамид 559
636 Ν3-[(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-( {1 метил-1 - [3 -(трифторметил)фенил] этил} амино)пропил ] -№ ,№-дипропил- 3,5пиридиндикарбоксамид 635
637 Ν*-[( 18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил-2-гидрокси-3-({ 1 метил-1 - [3 -(трифторметил)фенил] этил} амино)пропил ] -5 -метил-Ν3 ,Ν3 - дипропилизофтал амид 648
638 N‘-((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 {[(1 В,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 ил]амино} пропил)-5-метил-К3,М3дипропилизофталамид 594
639 М1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(1В)-2,3-дигидро- 1 Н-инден-1 -иламино]-2-гидроксипропил} -5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид 578
640 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- [(3йодбензил)амино] пропил} -3 -метилбензамид 551
641 N1 -[(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-( 1Низоиндол-3 -иламино)пропил] -5-метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид 577
642 N‘-((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(1В,28,5В)-2-изопропил-5- 600
- 121 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН + =
метилциклогексил]амино}пропил)-5-метил^3^3- дипропилизофталамид
643 М',Х1-диаллил-5-хлор-Х'5-{(18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3-[( 1 -метил-1 фенилэтил)амино] пропил} изофталамид 597
644 5-хлор-1Ч*-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3[(1 -метил-1 -фенилэтил)амино]пропил} -№,1Ч3-бис(2метоксиэтил)изофталамид 633
645 Ν3- {(15,2Е)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[( 1 фенилциклопентил)амино]пропил}-№,№-дипропил3,5 -пиридин дикарбоксамид 593
646 N1 - {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-№^3дипропилизофталамид 580
647 К‘-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3- (диметиламино)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-Ν3 ,Ν3-дипропилизофталамид 595
648 №-(( 18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-{[(4,5-диметил-2фурил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид 570
649 N1 {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(1 фенилциклопентил)амино]пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид 606
650 N1 - [(18,2К.)-3 -(циклопропиламино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-№^3дипропилизофталамид 502
651 ^{(18,2К)-3-[(циклопропилметил)амино]-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил}-5-метил-Н3Д43дипропилизофталамид 516
652 N *-{(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- [(3 йодбензил)амино] пропил} -Ν5 ,Ν5дипропилпентандиамид 630
653 №-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2- фурилметил)амино]-2-гидроксипропил}-№,№- 529
- 122007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН + =
дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид
654 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 [(тетрагидро-2-фуранилметил)амино] пропил} -5 -метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид 546
655 Ν3-{(18,2 В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[( 1 фенилциклопропил )амино] пропил }-№, №-дипропил3,5-пиридиндикарбоксамид 565
656 Ν1- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2оксо-3 -азепанил)амино] пропил} -5-метил-Е3 ,Ν3 дипропилизофталамид 573
657 N1 -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - {[(3 метил-2-фурил)метил]амино}пропил)-5-метил-М3,1Ч3дипропилизофталамид 556
658 N1 -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(28)тетрагидро-2-фуранилметил]амино} пропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид 546
659 б-хлор-Ν1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3[(1 -метил-1 -фенилэтил)амино]пропил}Ы3,М3-ди(2-пропинил)изофталамид 593
660 М‘-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3изопропенилбензил)амино]пропил}-5-метил-М3,143дипропилизофталамид 592
661 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2пропоксиэтил)амино]пропил}-5-метил-К3,Ы3дипропилизофталамид 548
662 N1 - [(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -(гексиламино)-2гидроксипропил]-5-метил-№,1Ч3-дипропилизофталамид 546
663 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 йодбензил)амино]пропил}-4-(3-метил-5-оксо-4,5дигидро-1 Н-пиразол-1 -ил)бензамид 633
664 Метил-4-( {[(2В,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-( {3[(дипропиламино)карбонил] -5-метилбензоил} амино)-2- 610
- 123007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН + =
гидроксибутил] амино} мети л)бензоат
665 Х1-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2метоксиэтил)амино]пропил}-5-метил-143,143дипропилизофталамид 520
666 N‘-(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5изоксазолилметил)амино]пропил}-5-метил4М3^3дипропилизофталамид 543
667 (1 Κ.,2Κ)-Ν1 - {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси- 3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-Ы2,¥-дипропил-1,2циклопропандикарбоксамид 628
668 Ν3-(( 18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(28)тетрагидро-2-фуранилметил] амино} пропил)-№ ,№дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид 533
669 Ν1- {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2метоксибензил)амино]пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид 582
670 N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 изопропилбензил)амино]пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид 594
671 4-(бутириламино)4Ч- {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидрокси-3 - [(3 -йо дбензил)амино]пропил} бензамид 622
672 N1 - {(18,2К)-3 - [(3 -амино-3 -оксопропил )амино] -1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил}-5-метил-№,¥дипропилизофталамид 533
673 №-[(18,2К.)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-№,№-дипропил-3,5пиридиндикарбоксамид-1 -оксид 555
674 №-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йо дбензил)амино] пропи л} -5 -этини л-Ν3 ,Ν3 дипропилизофталамид 688
675 N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(7оксабицикло [2.2.1 ]гепт-2-илметил)амино] пропил} -5 - 572
- 124007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН + =
метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталамид
676 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этинилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид 576
677 ^-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид 573
678 N‘-((18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - {[(2 -этил-1,3тиазол-5-ил)метил]амино} -2-гидроксипропил )-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид 587
679 ^((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(ЗВ)- 2-оксоазепанил]амино}пропил)-5-метил^3Ц3дипропилизофталамид 573
680 Ν^( 18,2К)-3-(циклобутиламино)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил4Ч3^3дипропилизофталамид 516
681 N1 - [(18,2В))-3 -(бутиламино)-1 -(3,5-дифторбензил)-2ги дроксипропил ] - 5 -этинил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид 528
682 ^-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3- этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -5 -этинил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид 590
683 Ν1 - [(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -(5-гексиниламино)2-гидроксипропил]-5-метил4М3^3дипропилизофталамид 542
684 Ν3-(( 18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(5метил-2-фурил)метил]амино}пропил)-№^5-дипропил3,5-пиридиндикарбоксамид 543
685 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(1 метил-1 -фенилэтил)амино]пропил} -№,№дипропилпентандиамин 532
686 N‘-((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[ 1 -(2-фурил)-1 метилэтил] амино } -2-гидроксипропил)-5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид 570
687 ^-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3- изобутил-5-изоксазолил)метил]амино}пропил)-5- 1 599
- 125007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН + =
метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид
688 N1 -((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензи л)-2-гидрокси-3 -{[(2изобутил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ц3,!!3-дипропилизо фталамид 615
689 К-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3[(дипропиламино)сульфонил]пропанамид 554
690 N1 - {(18,2К.)-1 -бензил-2-гидрокси-З - [(2фенилэтил)амино]пропил} -Ν3,Ν3дипропилизофталамид 516
691 Х'-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}- 2-гидроксипропил)-№,№-дипропилизофталамид 551
692 N‘-((18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-З- {[3-(2-оксо-1 пирролидинил)пропил]амино} пропил)-№,№дипропилизофталамид 537
693 №-{(18,2К.)-1-бензил-3-[(циклогексилметил)амино]-2- гидроксипропил}-Ы3,№-дипропилизофталамид 508
694 N1 -[(18.2К.)-1 -бензил-3 -(циклопропиламино)-2гидроксипропил]-М3,М3-дипропилизофталамид 452
695 №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(2-оксо-3- азепанил)амино]пропил}-М3,Ы3-дипропилизофталамид 523
696 Ы-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2- гидроксипропил]-3-(бутилсульфонил)бензамид 531
697 Х'-[(18,2К)-1-бензил-3-({2-[(2- этилгексил)окси]этил}амино)-2-гидроксипропил]- Ы3,М3-дипропилизофталамид 568
698 Ы‘-((18,21<)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(18,2К)-2гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил]амино} пропил)Х3,№-дипропилизофталамид 544
699 N‘-((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [1 -(4гидроксифенил)этил] амино} пропил)-№,№- 532
- 126007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН + =
дипропилизофталамид
700 Ν' -[(18,2В.)-1 -бензил-3 -(циклогептиламино)-2гидроксипропил]-Ы3,М3-дипропилизофтал амид 508
701 N‘-{(18,2В)-1 -бензил-3-[([1,1 '-дифенил]-2илметил)амино] -2-гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид 578
702 N1 - {(18,2В.)-1 -бензил-3-[(2-фторбензил)амино]-2гидроксипропил} -Ν3 ,Ы3-дипропилизофталамид 520
703 Ν- {(18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 - метоксибензил)амино] пропил} -3 - (диметиламино)бензамид 484
704 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3- метоксибензил)амино]пропил } -1 -нафтамид 491
705 1Ч*-[(18,2К)-1-бензил-3-({2-[({5- [(диметиламино)метил]-2- фурил} метил )сульфанил]этил} амино)-2гидроксипропил]-№,143-дипропилизофталамид 609
706 М'-[(18,2В)-1-бензил-3-({2-[(2-хлор-6- фторбензил)сульфанил]этил}амино)-2- гидроксипропил]-К3,1Ч3-дипропилизофталамид 615
707 Ν1- {(18,2К)-3-[([ 1,1'-дифенил]-4-илметил)амино]-1 (3,5 -дифторбензил)-2-гидроксипропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофталамид 628
708 N1 - [(18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 -(1 нафтил амино)пропил]-5-метил-Ы3 ,Ν3дипропилизофталамид 588
Примеры 709-737.
Названные ниже замещенные амины (X) получают, следуя общим методикам схемы ϋ и примеров 165-169, внеся небольшие изменения и используя соответствующие реагенты.
- 127007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН +
709 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(1Нимидазол-5-илметил)амино]пропил}-5-метил-№,№дипропилизофталамид 542
710 Ν*-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [(2φенил-1Η-имидазοл-5-ил)меτил]аминο}προπил)-5метил-№,№-дипропилизофталамид 618
711 Ν1 -((18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(1 метил-1 Н-имидазол-2-ил)метил]амино} пропил)-5метил-Ν3 ,Ν3 - дипропилизофталами д 556
712 №-[(18,2В)-3-{[(2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5ил)метил]амино} -1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-143,1Ч3-дипропилизофтал амид 633
713 №-[( 18,2В.)-3-{ [(6-хлоримидазо[2,1 -Ь] [1,3]тиазол-5ил)метил ] амино} -1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-№,№-дипропилизофтал амид 633
714 N1 -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - {[(1 метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино} пропил)-5метил-№,№-дипропилизофталамид 606
715 N1-((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(2гидрокси-1 -нафтил)метил]амино} пропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид 618
716 №-(( 18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(4оксо-4Н-хромен-3 -ил)метил] амино } пропил)-5 -метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид 620
717 №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(1,5-диметил-3оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1 Н-пиразол-4ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-№,К3дипропилизофталамид 662
718 N‘-[(18,2В)-3-({ [5-циано-6-(метилсульфанил)-2пиридинил]метил} амино)-1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-№,№-дипропилизофтал амид 624
719 [5-({[(2В, 38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3- [(дипропиламино)карбонил]-5 -метилбензоил} амино)-2 - 614
-128007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН +
гидроксибутил] амино} метил)-2-фурил ]метилацетат
720 М1-[(18,2В)-3-[(1-бензфуран-3-илметил)амино]-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил] -5 -мети л-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид 592
721 Метил-4-( {[(2В,3 8)-4-(3,5-дифторфенил)-3-( {3 [(дипропил амино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2гидроксибутил]амино}метил)-1 -метил-1 Н-пиррол-2карбоксилат 613
722 N1 -[(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 -({[ 1 (фенилсульфонил)-1 Н-пиррол-2ил]метил}амино)пропил]-5-метил-!13,Х3дипропилизофталамид 681
723 N‘((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [(1 метил-1 Н-пиррол-2-ил)метил]амино} пропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид 555
724 N1 - [(18,2В)-3 - {[(4-хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-3 ил)метил] амино} -1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-Т43,1Ч3-дипропилизофталамид 591
725 N‘-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{ [(3,5-диметил-1 фенил-1 Н-пиразол-4-ил)метил] амино }-2гидроксипропил)-5-метил-![3,![3-дипропилизофталамид 646
726 N1 - [(18,2В)-3 - {[(5-хлор-3 -метил-1 -фенил-1 Н-пиразол- 4-ил)метил]амино} -1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-№,1Ч3-дипропилизофталамид 667
727 N1 -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(3 фенил-1 Н-пиразол-4-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ы3,№-дипропилизофтал амид 618
728 К‘-[(18,2В)-3-{[(5-хлор-2-тиенил)метил]амино}-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Х3,143дипропилизофталамид 593
729 N1 -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил )-2-гидрокси-3 - {[(3 фенокси-2-тиенил)метил ] амино} пропил)-5 -метилТ43,№-дипропилизофталамид 650
- 129007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН + =
730 N‘-{(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3хинолинилметил)амино] пропил} -5-метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофталамид 603
731 N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(2хинолинилметил)амино]пропил}-5-метил-Ы3,М3дипропилизофталамид 603
732 N1 -((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - {[(1 метил-1 Н-индол-2-ил)метил]амино} пропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид 605
733 Ν1 - [(18,2К.)-3- {[(1 -бензил-1 Н-индол-3 - ил)метил] амино }-1-(3,5-дифторбензил)-2- гидроксипропил]-5-метил-№,№-дипропилизофталамид 681
734 Ν1 -((18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(1 метил-1Н-индол-3-ил)метил]амино}пропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид 605
735 N1 - {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[( {1 [(4-метилфенил)сульфонил]-1 Н-индол-3 ил} метил)амино] пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид 745
736 N1 -[(18,2К)-3- {[(2-бутил-1 Н-имидазол-5- ил)метил] амино} -1 -(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-№,М3-дипропилизофталамид 598
737 Метил-3-( {[(2К, 38)-4-(3,5-дифторбензил)-3-( {3[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2гидроксибутил]амино} метил)-1 Н-индол-6-карбоксилат 649
Пример 738. 3-[({(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил] -5-[бу тил(бутирил)амино] бензил диэтил фосфат (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике схемы Ь и примера 620, МСВР (ББА)=712,3749.
Пример 739. Ν1-{(18,2В)- 1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(цианометил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (X).
Стадия 1. Смесь диэтил-1,3,5-бензолтрикарбоксилата (5,2 г) и боран-метилсульфидного комплекса (6,1 г) перемешивают в ТГФ (150 мл) при 20-25°С в течение ночи. Затем смесь обрабатывают метанолом, концентрируют досуха и подвергают хроматографии на силикагеле с получением диэтил-5(гидроксиметил)изофталата. Диэтил-5-(гидроксиметил)изофталат (3,4 г) гидролизуют в этаноле с водой гидроксидом лития (моногидрат, 0,57 г) при 20-25°С в течение 3,5 ч, после чего растворители удаляют при пониженном давлении. Добавляют воду (100 мл) и подкисляют смесь концентрированной соляной кислотой до рН=4. Смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 3-этоксикарбонил-5-(гидроксиметил)бензойную кислоту, МСВР МН+=225,0769. 3Этоксикарбонил-5-(гидроксиметил)бензойную кислоту (2,3 г), ΕϋΟ (3,0 г), 1-НОВТ (2,1 г), диизопропилэтиламин (2,7 мл), дипропиламин (2,8 мл) и ДМФА (50 мл) перемешивают в течение ночи при 20-25°С. Затем смесь фракционируют между этилацетатом, водой и солевым раствором. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Хроматография на силикагеле дает этил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(гидроксиметил)бензоат, ЯМР (ΟϋΟ13) дельта 0,77; 1,0; 1,4; 1,6; 1,7; 3,2; 3,5; 4,4; 4,8; 7,6; 8,0 и 8,1.
Стадия 2. Смесь этил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(гидроксиметил)бензоата (1,5 г) и трехбромистого фосфора (0,95 мл) перемешивают в дихлорметане (10 мл) и нагревают при 50°С в течение 4 ч, а затем охлаждают и фракционируют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяют и промывают водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над сульфатом магния до конца с получением этил-3-(бромметил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата, МСВР МН+=370,1020. Этил-3(бромметил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат (1,4 г) и цианид натрия (0,2 г) перемешивают в сухом ДМСО (25 мл) при 20-25°С в течение 3,5 ч, а затем смесь фракционируют между этилацетатом, водой и
- 130007337 солевым раствором. Органический слой отделяют и высушивают над сульфатом магния досуха при пониженном давлении с получением этил-3-(цианометил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата. Этил-3(цианометил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат (0,6 г) гидролизуют в этаноле с водой гидроксидом лития (моногидрат, 0,1 г) при 20-25°С в течение ночи, а затем добавляют в воду (50 мл). Концентрированной соляной кислотой рН доводят до 4 и смесь фракционируют между этилацетатом, водой и солевым раствором. Органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом магния досуха при пониженном давлении с получением 3-(цианометил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойной кислоты, МС М+Н=287,2.
Стадия 3. Смесь 3-(цианометил)-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойной кислоты (ЙХ, 0,13 г), (2В,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола (VIII, 0,14 г), НАТИ (0,17 г) и дихлорметана (10 мл) перемешивают в течение ночи при 40°С. После охлаждения смесь промывают водой, органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом магния досуха при пониженном давлении. Хроматографией на силикагеле получают вышеназванное соединение, М+Н=571,2.
Пример 740. Ы1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(гидроксиметил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, методике схемы Р и примера 739, но используя 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(гидроксиметил)бензойную кислоту ЦХ) и (2В,38)-3амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанол (VIII), МСВР (ББА)=615,3571.
Пример 741. Ы1-{(18,2В-Бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-этинил-Ы3,Ы3дипропилизофталамид (Х).
Стадия 1. Смесь метил-3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата (ХХБ 200 мг, 0,58 ммоль), РйС12(Рй3Р)2 (16 мг, 0,03 мол.%) и йодида меди (I) (6 мг, 0,05 мол.%) в триэтиламине (1,2 мл) нагревают до кипения. К смеси добавляют (триметилсилил)ацетилен (100 мкл, 0,7 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч; охлаждают до 20-25°С, разводят водой (20 мл) и экстрагируют хлороформом (3х15 мл). Соединенные органические экстракты промывают солевым раствором (20 мл), высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением метил-3-[(дипропиламино)карбонил]5-этинилбензоата (ХХХП, 185,5 мг), ЯМР (300 МГц, СПС13): дельта 7,95; 7,75; 7,43; 3,74; 3,25; 2,95; 1,49; 1,34; 0,79; 0,56 и 0,06.
Стадия 2. К защищенному метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензоату (ХХХП, стадия 1; 185,3 мг; 0,49 ммоль) в метаноле (2,5 мл) при перемешивании добавляют гидроксид калия (2,9 мл 1 М водного раствора, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч; разбавляют хлороформом (40 мл), фазы разделяют и органическую фазу концентрируют при пониженном давлении с получением 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензойной кислоты, ЯМР (300 МГц, ΟΌΟΊ3): дельта 8,22; 8,05; 7,71; 3,48; 3,17; 3,16; 1,71; 1,55; 1,00 и 0,78.
Стадия 3. К смеси 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензойной кислоты (70 мг, 0,24 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) при перемешивании добавляют (2В,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2бутанолдигидрохлорид (VIII, 81 мг; 0,24 ммоль), НОВТ (36 мг; 0,26 ммоль) и диизопропилэтиламин (170 мкл; 0,96 ммоль). К этой реакционной смеси добавляют ЕЭС (51 мг; 0,26 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают водой (3 х 50 мл), соляной кислотой (1 н, 30 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), солевым раствором (30 мл), высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэшхроматографией (силикагель, этилацетат на метанол/хлороформ, 1/10) дает вышеназванное соединение; ИК (КВг): 3276,2956, 2921, 1610, 1450 и 1264 см-1; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=556.
Пример 742. Ы1-{(18,2В)-1-Бензил-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-5проп-1-инилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 741, но используя пропин вместо (триметилсилил)ацетилена и (2В,38)-3-амино-1-[(3-йодбензил)амино]4-фенил-2-бутанола дигидрохлорид (VIII) вместо (2В,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил2бутаноладигидрохлорида (VIII); ИК (ЗПО, затухающее полное отражение, ЗПО, айепиа!ей 1о1а1 геДесйоп): 3305, 2930, 2872, 1613 и 1537 см-1, МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=666.
Пример 743. Ы1-((18,2В)-1-Бензил-2-гидрокси-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-5-этинил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (Х).
Стадия 1. Смесь трет-бутил-(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамата (V, 2,3 г; 8,7 ммоль) и 3(трифторметил)бензиламина (VI, 1,9 мл; 13,1 ммоль) в 2-пропаноле (70 мл) нагревают при кипении в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-25°С и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил-(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропилкарбамата (VII, 3,1 г) в твердом состоянии; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=439.
Стадия 2. Смесь трет-бутил-(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропилкарбамата (VII, Стадия 1; 2,5 г; 5,7 ммоль) и соляной кислоты (29 мл 4,0 М раствора в диоксане, 114 ммоль) перемешивают при 20-25°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают при пониженном давлении с получением (2В,38)-3-амино-4-фенил-1-{[3-(трифторметил) бензил]амино}-2-бутанола дигидрохлорида (VIII, 2,13 г); МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=339.
- 131 007337
Стадия 3. Смесь 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-этинилбензойной кислоты (IX, 231 мг; 0,8 ммоль), (2К,38)-3-амино-4-фенил-1-{[3-(трифторметил)бензил]амино}-2-бутанола дигидрохлорида (VIII, Стадия 2; 493,5 мг; 1,2 ммоль), НОВТ (162 мг; 1,2 ммоль) и диизопропилэтиламина (832 мкл; 4,8 ммоль) перемешивают в метиленхлориде (4 мл) в течение 15 мин. Добавляют ЕЭС (206 мг; 1,2 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 25 мл). Органическую фазу промывают соляной кислотой (1 н, 25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель, 100% этилацетат на метанол/хлороформ, 1/9) дает вышеназванное соединение; ИК (ЗПО): 3302,2963,2932 и 1615 см-1; МС т/ζ (М+Н)+=549.
Пример 744. №-{(1§,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-этинил-Н3/Ы3-дипропилизофталамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 744, но используя соль 3-йодбензиламина гидрохлорида (VI); ИК (ЗПО): 3295, 2960, 2927 и 1616 см-1, МС (ХИАД, химическая ионизация при атмосферном давлении) т/ζ (М+Н)+=652.
Пример 745. Ν1 -{(1§,2К)-1 -бензил-3-[(3 -фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-этинил-Ы3Х3-дипропилизофталамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 744, но используя 3-фторбензиламин (VI); ИК (ЗПО): 3217, 2961, 2918 и 1615 см-1, МС (ХИАД) т/ζ (М+Н)+=544.
Пример 746. №-{(1§,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Н3/Ы3-дипропил-5-(8-хинолинил)изофталамид (X).
Стадия 1. Смесь метил-3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата МЕ VIII; 200 мг; 0,58 ммоль), 8-хинолинборной кислоты (200,6 мг; 1,2 ммоль) и карбоната натрия (870 мкл 2 М водного раствора; 1,74 ммоль) в толуоле (6 мл) дегазируют при пониженном давлении в течение 15 мин и очищают аргоном. Добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий (139 мг; 0,12 ммоль), дегазируют при пониженном давлении в течение 15 мин и очищают аргоном. Реакционную смесь нагревают при кипении в течение ночи, охлаждают до 20-25°С и разбавляют хлороформом. Органическую фазу отделяют и промывают водой (3 х 50 мл), солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан; 1,3/1) дает метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(8-хинолинил)бензоат (X^IX, 176 мг); ЯМР (300 МГц, СЭСЕ): дельта 8,91; 8,42; 8,21; 8,09; 7,95; 7,86; 7,77; 7,64; 3,94; 3,49; 3,34; 1,64; 0,99 и 0,84.
Стадия 2. К смеси метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(8-хинолинил)бензоата (X^IX, стадия 1; 175,5 мг; 0,45 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляют гидроксид лития (32,3 мг; 1,4 ммоль) и воду (500мкл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и фракционируют между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Водную фазу отделяют, подкисляют соляной кислотой (1 н) и экстрагируют хлороформом (3 х 40 мл).
Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(8-хинолинил)бензойной кислоты (К-Ь, 130 мг); ЯМР (300 МГц, С1МО1Э) дельта 8,84; 8,39; 8,35; 8,05; 7,96; 7,90; 7,87; 7,79; 7,68; 3,50; 3,37; 1,76; 1,61; 0,99 и 0,84.
Стадия 3. Смесь 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(8-хинолинил)бензойной кислоты ([λ-Γ стадия 2; 130 мг; 0,35 ммоль), (2К,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола дигидрохлорида (VIII; 117 мг; 0,35 ммоль), НОВТ (70 мг; 0,52 ммоль) и диизопропилэтиламина (241 мкл; 1,4 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) перемешивают в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляют ЕЭС (89 мг; 0,52 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 25 мл). Органическую фазу промывают соляной кислотой (1 н, 25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель; метанол/хлороформ, 1/9) дает вышеназванное соединение; ИК (№101): 3301,2916, 2365 и 1613 см-1, МС (ХИАД) т/ζ (М+Н)+=659.
Пример 747. У-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4'-метоксиУ4-дипропил[1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамида гидрохлорид (X).
Стадия 1. Смесь 4-метоксифенилборной кислоты (463 мг; 3,05 ммоль), 3-бром-5[(дипропиламино)карбонил]бензойной кислоты (КБ VIII; 1,02 г; 3,05 ммоль) и фосфата калия (1,29 г; 6,10 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воде (5 мл) дегазируют в атмосфере аргона в течение 15 мин. Добавляют хлорид бис-(трифенилфосфин)палладия (II) (21 мг; 0,03 ммоль), реакционную смесь вновь дегазируют в атмосфере аргона и нагревают до 85°С в течение ночи. Реакционная смесь охлаждают до 20-25°С и пропускают через трубку с диатомовой землей. Фильтрат подкисляют соляной кислотой (1 н) до рН=4 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, солевым раствором и сушат (сульфат магния). Продукт очищают флэш-хроматографией на колонке (силикагель; этилацетат/уксусная кислота, 99/1) с получением 5-[(дипропиламино)карбонил]-4'-метокси[1,1'-дифенил]-3карбоновой кислоты (IX - Ь, 667 мг); МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=356.
- 132 007337
Стадия 2. Смесь 5-[(дипропиламно)карбонил]-4'-метокси[1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты (IX Б, стадия 1; 316 мг; 0,89 ммоль), (2К,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола дигидрохлорида (VIII; 332 мг; 0,89 ммоль), НОВТ (181 мг; 1,34 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,37 г; 3,56 ммоль) в метиленхлориде (8 мл) и диметилформамиде (2 мл) перемешивают при 20-25°С в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляют БОС (257 мг; 1,34 ммоль) и перемешивают в течение 4,5 ч. Реакционную смесь фракционируют между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу промывают соляной кислотой (1 н), водой и солевым раствором, сушат (сульфат магния) и концентрируют. Полученный концентрат растворяют в минимальном объеме метанола, обрабатывают соляной кислотой (3 мл 1,0 М раствора в эфире, 3 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин. Для полного осаждения продукта еще добавляют эфир. Осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном шкафу при 50°С с получением вышеназванного соединения; !пл=205-209°С, ИК (ЗПО): 2964 и 1649 см-1, МС (ХИАД) т/ζ (Μ+Η)+=638.
Пример 748. М3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}М5,М5-дипропил[1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамида гидрохлорид (X).
Стадия 1. Смесь трет-бутил-(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамата (V; 500 мг; 1,67 ммоль) и 3-метоксибензиламина (VI; 0,34 г; 2,51 ммоль) в 2-пропаноле (3 мл) нагревают при кипении в течение ночи, дают остыть до 20-25°С и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют в этилацетате/гексане и отфильтровывают с получением чистого трет-бутил-(18,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропилкарбамата (VII; 575 мг); МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+=437.
Стадия 2. трет-Бутил-(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропилкарбамат (VII, Стадия 1; 535 мг; 1,23 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают соляной кислотой (3,2 мл 1,0 М раствора в эфире; 3,2 ммоль) и перемешивают при 20-25°С в течение 30 мин. Добавляют эфир до выпадения осадка (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола дигидрохлорида (VIII). Осадок отфильтровывают.
Стадия 3. Смесь 5-[(дипропиламино)карбонил][1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты (IX; 188 мг; 0,56 ммоль), (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола дигидрохлорида (VIII, стадия 2; 230 мг; 0,56 ммоль), НОВТ (114 мг; 0,84 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,23 г; 2,24 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) и диметилформамиде (1 мл) перемешивают при 20-25°С в течение 15 мин; добавляют БОС (161 мг; 0,84 ммоль) и перемешивают реакционную смесь при 20-25°С в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой, 1 Ν соляной кислотой, водой и солевым раствором; сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении с получением вышеназванного соединения; !пл=230-233°С, ИК (ЗПО): 2965, 1651, 1596 и 1267 см-1, ΜС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+=644.
Пример 749. Ν3-{( 18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-М5,М5-дипропил [1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамида гидрохлорид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 748, но используя (2К,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола дигидрохлорид (VIII) вместо (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола дигидрохлорида (VIII); !пл=214-219°С, ИК (КВг): 3227, 2961, 1632 и 1605 см-1; ΜС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+=608.
Пример 750. М3-(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4'-[(диметиламино)сульфонил]-М5,М5-дипропил [1,1 '-дифенил] -3,5-дикарбоксамид (X).
Стадия 1. В колбу помещают комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорпалладий (1:1) (37 мг; 0,5 ммоль), ацетат калия (492 мг; 4,5 ммоль) и бис-(пинаколят)диборан (408 мг; 1,6 ммоль); дегазируют при пониженном давлении в течение 15 мин и очищают в атмосфере аргона. Сюда же добавляют раствор метил-3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата (XXI; 500 мг; 1,5 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (9 мл) и перемешивают реакционную смесь при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, разбавляют толуолом (50 мл), промывают водой (3 х 50 мл), солевым раствором, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении с получением метил-3[(дипропиламино)карбонил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата; МС (ИЭР) т/ζ (Μ+Η)+=390.
Ступень 2. Смесь метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-
2- ил)бензоата (стадия 1; 534 мг; 1,4 ммоль), 4-бромбензолдиметилсульфонамида (363 мг; 1,4 ммоль) и карбоната натрия (2 мл 2 М раствора в воде; 4,1 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазируют при пониженном давлении в течение 15 мин, а затем очищают в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревают при кипении в течение 4 ч, охлаждают до 20-25°С, отфильтровывают через трубку с диатомовой землей и сульфатом натрия; фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель; этилацетат/гексан, 1/1) дает метил-4'-[(диметиламино)сульфонил]-5[(дипропиламно)карбонил][1,1'-дифенил]-3-карбоксилат (XXXVIII), МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=447.
Стадия 3. Смесь метил-4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-[(дипропиламино)карбонил][1,1'-дифенил]-
3- карбоксилата (XXXVIII, стадия 2; 555 мг; 1,24 ммоль) в метаноле (6 мл) и гидроксид натрия (2 мл 6,0 М раствора в воде; 12 ммоль) перемешивают при 20-25°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фракционируют между этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Водную фазу подкисляют соляной кислотой (1Ν) до рН=4, экстрагируют эфиром (3 х 100 мл) и объединенную органическую фазу концентрируют при пони
- 133 007337 женном давлении с получением метил-4'-[(диметиламино)сульфонил]-5-[(дипропиламино)карбонил] [1,1'-дифенил]-3-карбоновой кислоты (IX-XXXIX); ЯМР (300 МГц, СОС13): дельта 8,37; 8,12; 7,89; 7,80; 3,51; 3,22; 2,76; 1,74; 1,59; 1,02 и 0,79.
Стадия 4. Смесь карбоновой кислоты (IX-XXXIX, стадия 3; 150 мг; 0,35 ммоль), (2В,3З)-3-амино-1[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола дигидрохлорида (VIII; 129 мг; 0,35 ммоль), НОВТ (47 мг; 0,35 ммоль) и Ν-метилфорфолина (122 мкл; 1,1 ммоль) перемешивают в метиленхлориде (4 мл) в течение 15 мин. В реакционную смесь добавляют БОС (107 мг; 0,62 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом (3 х 25 мл). Органическую фазу промывают соляной кислотой (1 Ν, 25 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл), солевым раствором; сушат (сульфат натрия) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэшхроматографией на колонке (силикагель; 100% этилацетат на метанол/хлороформ, 1/9) дает вышеназванное соединение; ИК (ЗПО): 2932, 2837 и 1593 см-1; МС (ИРАД, ионизация распылением при атмосферном давлении) т/ζ (М+Н)+=715.
Пример 751. ^-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4'-[(диметиламино)] сульфонилъ-№,№-дипропил[1,1 'дифенил] -3,5-дикарбоксамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 750, но используя (2В,38)-3-амино-1-[(3-йодбензил)амино]-4-фенил-2-бутанола дигидрохлорид (VIII); ИК (ЗПО): 3303, 2930, 2872 и 1614 см-1; МС (ИРАД) т/ζ (М+Н)+=811.
Пример 752. №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Щ^-дипропил-5-(3-тиенил) изофталамидагидрохлорид (X).
Стадия 1. К охлажденной на льду смеси метил-3-амино-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата (КБ VIII; 1,0 г; 3,60 ммоль) с водным раствором гидрофторида трехфтористого бора (48 вес.% в Н2О; 12,9 ммоль) добавляют по каплям холодный водный раствор нитрита натрия (0,25 г; 3,60 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, с получением диазониевой соли, которую используют без дальнейшей очистки; ЯМР (500 МГц, СО3ОО): дельта 9,26; 8,86; 8,71; 4,03; 3,50; 3,22; 1,75; 1,60; 1,01 и 0,79.
Стадия 2. К смеси тиофен-3-борной кислоты (1,0 г; 7,82 ммоль) в метаноле добавляют по каплям концентрированный водный раствор гидрофторида фтористого калия (2,01 г; 25,8 ммоль) Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат экстрагируют ацетоном и вновь концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой материал перекристаллизовывают в смеси ацетон/эфир, что дает трифтор(3-тиенил)борат калия; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=151.
Стадия 3. Смесь трифтор(3-тиенил)бората калия (стадия 2; 0,69 г; 1,82 ммоль), диазониевой соли (X^VIII. стадия 1; 0,42 г; 2,19 ммоль) и ацетата свинца (0,02 г; 0,09 ммоль) в темноте очищают в течение 15 мин в атмосфере аргона. Добавляют диоксан (8 мл), реакционную смесь дегазируют аргоном и перемешивают при 20-25°С в течение ночи.
Реакционную смесь разбавляют эфиром, промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, с получением метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(3-тиенил)бензоата (X^IX), который очищают флэш-хроматографией (силикагель; этилацетат/гексан: 1/1); МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=346.
Стадия 4. Смесь метил-3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(3-тиенил)бензоата (X^IX, стадия 3; 0,31 г; 0,88 ммоль) в ТГФ/метанол/гидроксид натрия (3/1/1, 5 мл) перемешивают при 40°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют до рН=4 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и солевьм раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, с получением 3[(дипропиламино)карбонил]-5-(3-тиенил)бензойной кислоты (IX - Б); МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=332.
Стадия 5. Смесь 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-(3-тиенил)бензойной кислоты (Ш-Б, стадия 4; 0,26 г; 0,79 ммоль), (2В,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола дигидрохлорида (VIII; 0,26 г; 0,71 ммоль), НОВТ (0,16 г; 1,18 ммоль) и триэтиламина (0,44 мл; 3,15 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивают при 20-25°С в течение 10 мин. Добавляют БОС и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают соляной кислотой (1 Ν), водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Перекристаллизацией (метиленхлорид/гексан : 1/1) получают вышеназванное соединение; !пл=199-201°С, ИК (КВг): 3278, 2961, 2874 и 2837 см-1, МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=614.
Пример 753. №{(1В,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3метил-5-пентаноилбензамид (X).
Стадия 1. К охлажденной на льду смеси оксалилхлорида (733 мг; 5,77 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при перемешивании добавляют 3 капли диметилформамида. Через 10 мин добавляют 3-(метоксикарбонил)-5-метилбензойную кислоту (^XXII; 560 мг; 2,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и концентрируют при пониженном давлении, получая ацилхлорид (^XXIV), который используют без дальнейшей очистки.
- 134 007337
Стадия 2. К смеси ацилхлорида (ЬХХГУ, стадия 1; 612 мг; 2,89 ммоль) и бромида меди (I) (415 мг; 2,89 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), перемешиваемой при -78°С, добавляют бутилмагнийхлорид (1,44 мл 2,0 М раствора в тетрагидрофуране; 2,89 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 20-25°С, гасят реакцию добавлением насыщенного раствора хлорида аммония и разбавляют эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором, сушат (сульфатом натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель; гексан/этилацетат : 6,5/1) дает 3-метил-5-пентаноилбензоат (ЬХХУГ); ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ): дельта 8,43; 8,05; 3,96; 3,01; 1,77; 1,55 и 1,22.
Стадия 3. Метил-3-метил-5-пентаноилбензоат (ЬХХУГ, стадия 2; 133мг; 0,605 ммоль) в метаноле (1 мл) перемешивают со смесью тетрагидрофуран/метанол/гидроксид натрия (2Ν): 3/1/1 (3 мл) в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водную фазу отделяют, подкисляют соляной кислотой (1Ν) и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 3-метил-5пентаноилбензойную кислоту (ГХ-ЬХХУП); ЯМР (300 МГц, ΟΟ3ΘΌ): дельта 8,44; 8,03; 3,10; 2,33; 1,78; 1,64 и 1,34.
Стадия 4. К смеси 3-метил-5-пентаноилбензойной кислоты (1Х - ЬХХУН; 112 мг; 0,589 ммоль), (2К,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола дигидрохлорида (УШ; 239 мг; 0,589 ммоль), НОВТ (80 мг; 0,589 ммоль) и Ν-метилморфолина (250 мг; 2,47 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют ЕЭС (203 мг; 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем фракционируют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают соляной кислотой (1Ν), насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель; метиленхлорид/метанол : 12/1) дает вышеназванное соединение; ИК (ЗПО): 3297, 2957, 1687 и 1628 см-1, МС (ХИАД) т/ζ (Μ+Η)+=539.
Пример 754. Ν1 -(4-гидроксибутил)-И3-{(18)-2-гидрокси-1 -(4-гидроксибензил)-3-[(3 -метоксибензил) амино] пропил }-5-метил-№ -пропилизофталамид (Х).
Стадия 1. К смеси метил-(28)-3-[4-(бензилокси)фенил]-2-(трет-бутоксикарбонил)аминопропаноата (1,79 г; 4,65 ммоль) в ТГФ/метанол/вода: 1/2/1 (16 мл) добавляют гидроксид лития (340 мг; 13,9 ммоль) и перемешивают при 20-25°С в течение 12 ч. Реакцию останавливают лимонной кислотой (10%) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3х15 мл). Объединенный органический экстракт трижды промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая (28)-3-[4-(бензилокси)фенил]-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропановую кислоту, далее используемую без очистки. К охлажденной до -78°С (28)-3-[4-(бензилокси)фенил]-2-[(третбутоксикарбонил)амино]пропановой кислоте (10,0 г; 27,0 ммоль) в ТГФ (200 мл) при перемешивании добавляют ΝΜΜ (3,20 мл; 29,0 ммоль) и изобутилхлорформиат (3,8 мл; 29,0 ммоль). Смесь снимают с холодной бани и перемешивают в течение 1 ч, а затем отфильтровывают. Фильтрат держат на холоду и используют в следующей стадии. К охлаждаемой льдом смеси эфира (110 мл) и гидроксида калия (40%, мл) при перемешивании медленно добавляют 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидин (8,40 г; 57,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают, пока не прекратится выделение газа. Органическую фазу отделяют и медленно добавляют при перемешивании к охлажденной на льду отфильтрованной смеси, полученной на предыдущей стадии. После перемешивания в течение 1 ч, через смесь 10 мин продувают азот, а затем концентрируют при пониженном давлении, разбавляют этилацетатом (200 мл) и промывают водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая диазокетон, который далее используют без очистки и без снятия характеристик. К охлажденному на льду диазокетону в эфире (100 мл) при перемешивании добавляют бромистоводородную кислоту (48%; 4 мл; 73 ммоль). Смесь снимают с ледяной бани, перемешивают в течение 30 мин и фракционируют между эфиром и водой. Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая трет-бутил-(18)-1-[4-(безилокси)бензил]-3-бром-2-оксопропилкарбамат (ГУ), далее используемый без очистки и без снятия характеристик. К охлажденному до -78°С трет-бутил-(18)-1-[4(бензилокси)бензил]-3-бром-2-оксопропилкарбамату (ГУ) в изопропаноле/ТГФ : 2/1 (150 мл) при перемешивании медленно добавляют боргидрид натрия (1,15 г; 30,0 ммоль). После 30 мин перемешивания в реакционную смесь добавляют воду (30 мл), подогревают до 20-25°С и концентрируют при пониженном давлении в водяной бане (не теплее 30°С). Остаток растворяют в этилацетате и промывают водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая бромгидрин в сухом виде. К охлажденному на льду бромгидрину в этаноле (150 мл) и этилацетате (100 мл) при перемешивании добавляют спиртовой раствор гидроксида калия (1Ν;
мл; 36 ммоль). Реакционную смесь снимают с холодной бани и перемешивают в течение 30 мин, а затем фракционируют между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяют и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель; гексан/этилацетат: 5/1) дает трет-бутил-(18)-2-[4
- 135 007337 (бензилокси)фенил)]-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V; в виде 8/1 смеси диастереоизомеров); ЯМР (500 МГц, СЭС1з) дельта 7,44-7,32; 7,14; 6,93; 5,07; 4,45; 3,61; 3,00-2,60 и 1,39.
Стадия 2. Смесь 4-бензилоксимасляной кислоты (2,69 г; 13,8 ммоль), пропиламина (0,82 г; 13,8 ммоль), НОВТ (2,05 г; 15,2 ммоль), Ν-метилморфолина (1,68 г; 16,6 ммоль) и ЕЭС (2,91 г; 15,2 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивают при 20-25°С в течение 18 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (40 мл) и промывают водой (10 мл), соляной кислотой (1И, 10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушатнад сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 4-(бензилокси)пропилбутанамид (2,59 г); МС (ХИАД) т/ζ (М+Н)+=236.
Стадия 3. К охлажденному на льду 4-(бензилокси)-И-пропилбутанамиду (2,59 г; 11,0 ммоль) в ТГФ (8 мл) при перемешивании добавляют алюмогидрид лития (0,54 г; 14,3 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 40-50°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь гасят водой (0,5 мл), гидроксидом натрия (2Ν; 1,0 мл) и солевым раствором (0,5 мл), а затем разбавляют эфиром (30 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывают, а эфирную фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая И-[4-(бензилокси)бутил]-И-пропиламин (2,41 г); МС (ХИАД) т/ζ (М+Н)+=222.
Стадия 4. Смесь И-[4-(бензилокси)бутил]-И-пропиламина (2,31 г; 10,44 ммоль), 3-(этоксикарбонил)-5-метилбензойной кислоты (2,18 г; 10,44 ммоль), НОВТ (1,56 г; 11,49 ммоль), И-метилморфолина (1,37 мл; 12,52 ммоль) и ЕЭС (2,20 г; 11,49 ммоль) в ДМФА (12 мл) перемешивают при 20-25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (80 мл) и промывают водой (2 х 20 мл), соляной кислотой (1И, 20 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл); сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэшхроматографией (силикагель; гексан/этилацетат: 1/1) дает этил-3-({[4-(бензилокси)бутил](пропил)амино}карбонил)-5-метилбензоат (1,79 г); ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб): дельта 7,80; 7,64; 7,40; 7,38-7,16; 4,504,43; 4,34-4,29; 3,53-3,30; 3,20-3,06; 2,41-2,36; 1,70-1,40; 1,36-1,29; 0,94-0,84 и 0,82-0,72; МС (ХИАД) т/ζ (М+Н)+=412.
Стадия 5. К смеси этил-3-({[4-(бензилокси)бутил](пропил)амино}карбонил)-5-метилбензоата (1,75 г; 4,25 ммоль) в ТГФ/этанол/вода: 1/2/1 (30 мл) добавляют гидроксид лития (0,31 г; 12,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и затем подкисляют концентрированной соляной кислотой (0,5 мл) до рН=3. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 3-({[4-(бензилокси)бутил](пропил)амино}карбонил)-5-метилбензойную кислоту (IX; 1,63 г); МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=384.
Стадия 6. Смесь трет-бутил-(18)-2-[4-(бензилокси)фенил]-1-[(25)-оксиранил]этилкарбамата (V; 1,58 г; 4,28 ммоль) и 3-метоксибензиламина (VI; 825 мкл; 6,42 ммоль) в изопропаноле (45 мл) нагревают до 90°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до 20-25°С и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией (силикагель; метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония: 98/1/1 до 95/4/1) дает трет-бутил-(18,2Е)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-пропилкарбамат (VII; 1,97 г); ЯМР (300 МГц, МеОН-а4): дельта 7,41-6,79; 5,05; 4,33-3,33; 3,74; 3,54; 3,03-2,46 и 1,29; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=507.
Стадия 7. трет-Бутил-( 18,2Е)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино] пропилкарбамат (VII, стадия 6; 2,34 г; 4,62 ммоль) в диоксане (10 мл) выдерживают с соляной кислотой (12 мл 4,0 М раствора в диоксане; 48 ммоль) в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении в течение ночи с получением (2Е,38)-3-амино-4[4-(бензилокси)фенил]-1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола гидрохлорида (VIII); ЯМР (300 МГц, МеОН-а4): дельта 7,44-6,96; 5,05; 4,21; 3,83; 3,65 и 3,21-2,77; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=407.
Стадия 8. К охлажденной на льду смеси 3-({[4-(бензилокси)бутил](пропил)амино}карбонил)-5метилбензойной кислоты (IX; 310 мг; 0,809 ммоль), (2Е,38)-3-амино-4-[4-(бензилокси)фенил]-1-[(3метоксибензил)амино]-2-бутанола гидрохлорида (VIII; 359 мг; 0,809 ммоль) и гексафторфосфата бромтрипирролидинфосфония (415 мг; 0,890 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при перемешивании добавляют по каплям диизопропилэтиламин (285 мкл; 1,62 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем нагревают до 20-25°С. Через 4 ч смесь концентрируют при пониженном давлении и фракционируют между этилацетатом и водой. Водную фазу отделяют и экстрагируют этилацетатом (3х15 мл), соединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают флэш-хроматографией (силикагель; метиленхлорид/метанол/ гидроксид аммония: 96/3/0,5) с получением №-{(18,2Е)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-И3-[4-(бензилокси)бутил]-5-метил-И3-пропилизофталамида (X); ЯМР (300 МГц, ацетон-а6): дельта 7,99-6,74; 5,01; 4,51-4,29; 4,36; 4,01; 3,80; 3,55-3,16; 2,98-2,82; 2,65-2,62; 2,36; 1,85-1,29; 1,01 и 0,68; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=772.
Стадия 9. Смесь №-{(18,2Е)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино] пропил}-И3-[4-(бензилокси)бутил]-5-метил-И3-пропилизофталамида (X; 100 мг; 0,130 ммоль) и палладия на угле (10%, 100 мг) в абсолютной ледяной уксусной кислоте (5 мл) встряхивают в атмосфере водорода под давлением 35 ры в течение 5 ч. Получившуюся смесь фильтруют через диатомовую землю и промы
- 136 007337 вают метанолом. Соединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают флэш-хроматографией на колонке (силикагель; градиент дихлорметан/метанол/гидроксид аммония 97/3/0,05 до 93/7/0,05) с получением вышеназванного соединения; ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ): дельта 7,556,64; 4,19; 3,99-3,72; 3,63-3,36; 3,21-3,09; 2,79-2,69; 2,39; 1,90-1,40; 1,29 и 1,02-0,6; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=592.
Пример 755. Х1-{(18,2В)-2-Гидрокси-1-(4-гидроксибензил)-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х3(3-гидроксипропил)-5-метил-Х-пропилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 754, но используя 3-({[3-(бензилокси)пропил](пропил)амино}карбонил)-5-метилбензойную кислоту (IX) вместо 3-({[4-(бензилокси)бутил](пропил)амино}карбонил)-5-метилбензойной кислоты (IX); МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=578.
Пример 756. Х1-{(18,2В)-2-Гидрокси-1-(4-гидроксибензил)-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид (X).
Стадия 1. К смеси 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензойной кислоты (IX; 150 мг; 0,570 ммоль), (2В,3 8)-3 -амино-4-[4-(бензилокси)фенил] -1-[(3-метоксибензил)амино]-2-бутанола дигидрохлорида (VIII; 274 мг; 0,571 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (400 мкл; 2,28 ммоль) и НОВТ (116 мг; 0,857 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании добавляют БОС (165 мг; 0,857 ммоль). Получившуюся смесь перемешивают в течение 16 ч при 20-25°С. Реакционную смесь фракционируют между дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном (3х15 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель; дихлорметан/метанол/гидроксид аммония : 97/3/0,05) дает №-{(18,2В)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино] пропил}-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=652.
Стадия 2. Смесь №-{(18,2В)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино] пропил}-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамида (140 мг; 0,215 ммоль) и палладия на угле (10%, 140 мг) в абсолютной ледяной уксусной кислоте (5 мл) встряхивают в атмосфере водорода под давлением 35 рб в течение 5 ч. Получившуюся смесь фильтруют через диатомовую землю и промывают метанолом. Соединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Концентрат очищают флэшхроматографией на колонке (силикагель; метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония : градиент 97/3/0,05 до 93/7/0,05) с получением вышеназванного соединения; ИК (КВг): 2962, 2931, 1611, 1594 и 1263 см-1; МС (ИЭР) т/ζ (М+Н)+=562.
Пример 757. №-((18,2В)-1-бензил-3-{[3-(2,4-диметилфенил)пропил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-Х'/х’-дипропилизофталамид (X).
Стадия 1. Смесь трет-бутил-(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамата (V; 247 мг; 0,939 ммоль), карбоната натрия (299 мг; 2,82 ммоль) и 3-(2,4-диметилфенил)пропиламина (VI; 628 мг; 2,82 ммоль) нагревают при кипении и перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 2025°С и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (силикагель; метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония : 98/2/1) дает трет-бутил-(18,2В)-1-бензил-3-{[3-(2,4диметилфенил)пропил]амино}-2-гидроксипропилкарбамат (VII); ЯМР (300 МГц, СЭ3ОО): дельта 7,227,16; 3,81; 3,18; 2,77; 2,54; 2,15; 2,13; 1,89 и 1,23.
Стадия 2. К трет-бутил-(18,2В)-1-бензил-3-{[3-(2,4-диметилфенил)пропил]амино}-2-гидроксипропилкарбамату (VII; 180 мг; 0,423 ммоль) в диоксане (2 мл) при перемешивании добавляют соляную кислоту (0,32 мл 4 N раствора в диоксане; 1,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении с получением (2В,3 8)-3-амино-1-{[3-(2,4-диметилфенил) пропил]амино}-4-фенил-2-бутанола гидрохлорида (VIII); ЯМР (300 МГц, СБС13): дельта 7,14; 3.73; 2,70; 2,32 и 1,86.
Стадия 3. К смеси (2В,38)-3-амино-1-{[3-(2,4-диметилфенил)пропил]амино}-4-фенил-2-бутанола гидрохлорида (VIII; 163 мг; 0,411 ммоль), 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензойной кислоты (IX; 108 мг; 0,411 ммоль), НОВТ (55 мг; 0,411 ммоль) и Ν-метилморфолина (133 мг; 1,32 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при перемешивании добавляют БОС (142 мг; 0,740 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем фракционируют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают соляной кислотой (1Ν), насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка флэшхроматографией на колонке (силикагель; метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония : 95/5/1) дает вышеназванное соединение; ИК (ЗПО): 3299, 2930 и 1614 см-1; МС (ХИАД) т/ζ (М+Н)+=572.
Пример 758. №((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[3-(4-метилфенил)пропил]амино}пропил)-5-метилХ/х’-дипропилизофталамида гидрохлорид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 757, но используя 3-(4-метилфенил)пропиламин вместо 3-(2,4-диметилфенил)пропиламина; ИК (ЗПО): 3282, 2929 и 1594 см-1; МС (ХИАД) т/ζ (М+Н)+=558.
Пример 759. Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-Х3,Х3дипропилизофталамид (X).
- 137 007337
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, и 6, но используя трет-бутил-(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 5-Ме-РНТН ЦХ); МС (М+Н)+=546,3.
Пример 760. №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1,3-диоксо-2пропил-5-изоиндолинкарбоксамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя трет-бутил(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 1,3-диоксо-2-пропилизоиндолин-5-карбоновую кислоту (БХ); МС (М+Н)+=516,2.
Пример 761. №{(1К,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-бром-5-метилбензамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя бензил-(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-бром-5-метилбензойную кислоту СХ); МС (М+Н)+=497,1; 499,1.
Пример 762. 3 -Бром-№{(18,2К)- 1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-5-метилбензамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя трет-бутил-(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-бром-5-метилбензойную кислоту ДХ); МС (М+Н)+=533,3; 535,3.
Пример 763. №-{(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-Х,Хдипропилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя бензил-(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-[(дипропиламино)карбонил]-4-метилбензойную кислоту СХ); МС (М+Н)+=546,4.
Пример 764. №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4метил-Х,Ч-дипропилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя трет-бутил-(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-[(дипропиламино)карбонил]-4-метилбензойную кислоту ДХ); МС (М+Н)+=582,3.
Пример 765. Ν3-{(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-№ ,Ν1 дипропилизофталамид (Х).
3-Бром-4-метилбензойную кислоту (10,94 г; 43,25 ммоль), цианид меди (I) (7,75 г; 86,5 ммоль) и 1метил-2-пирролидинон (75 мл) нагревают при 160°С в течение ночи. Смесь охлаждают и отгоняют под вакуумом, получая остаток, который перемешивают в соляной кислоте (6Ν, 60 мл) в течение 10 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, эфиром и сушат. Осадок нагревают при 90°С в растворе гидроксида натрия (2Ν, 250 мл) в течение 3 ч, затем смесь охлаждают до 20-25°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют до рН приблизительно 3 концентрированной соляной кислотой, причем выпадает осадок. Осадок отфильтровывают и промывают водой, затем измельчают в кипящей воде, вновь отфильтровывают и сушат в вакуумном шкафу при 60°С. Порошок растворяют в метаноле (75 мл), добавляют концентрированную соляную кислоту (5 мл) и кипятят в течение ночи. Смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Хроматография (силикагель; метанол/метиленхлорид: 8/92) дает 5-(метоксикарбонил)-2-метилбензойную кислоту.
К 5-(метоксикарбонил)-2-метилбензойной кислоте (250 мг; 1,3 ммоль) и триэтиламину (0,72 мл; 5,2 ммоль) в метиленхлориде (14 мл) при перемешивании добавляют диэтилцианопирокарбонат (90%; 0,24 мл; 1,4 ммоль). Через 1 мин добавляют (2К,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола дигидрохлорид (VIII; 485 мг; 1,3 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют, затем следует хроматография (силикагель; метанол/метиленхлорид: 8/92) с получением 3-[({(18,2К)-1-бензил-
2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-4-метилбензоата.
3-[({(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-4-метилбензоат (200мг; 0,42 ммоль) обрабатывают гидроксидом лития (39 мг; 0,96 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода: 2/1/1 (2 мл) и перемешивают в течение ночи при 20-25°С. Смесь декантируют и супернатант концентрируют, получая 3-[({(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил-4-метилбензойную кислоту.
3-[({(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-4-метилбензойную кислоту растворяют в метиленхлориде (3 мл) с триэтиламином (0,07 мл; 0,54 ммоль) и обрабатывают диэтилцианопирокарбонатом (90%; 0,06 мл; 0,32 ммоль) при перемешивании в течение 2 мин. Добавляют дипропиламин (0,04 мл; 0,32 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Органическую фазу разбавляют метиленхлоридом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 50 мл) и солевым раствором (50 мл), затем сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Хроматография (силикагель; метанол/метиленхлорид : 8/92) дает вышеназванное соединение; МС (М+Н)+=546,3.
- 138 007337
Пример 766. М-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-(2-фурил)-5метилбензамид (X).
М-{(1К,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-3-бром-5-метилбензамид (X, пример 761; 295 мг; 0,59 ммоль), 2-фуранилборную кислоту (133 мг; 1,19 ммоль) и карбонат натрия (366 мг; 2,95 ммоль) смешивают в диметилформамиде (5 мл) и барботируют в потоке азота в течение 15 мин. Добавляют тетракис-(трифенилфосфин)палладий (136 мг; 0,12 ммоль) и смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждают до 20-25°С, разбавляют хлороформом (50 мл) и экстрагируют водой (3 х 100 мл). Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над безводньм сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют (силикагель; метанол/метиленхлорид: 8/92) с получением вышеназванного соединения; МС (Μ+Η)+=485,3.
Пример 767. М-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3',5,5'-триметил [1,1'-дифенил]-3-карбоксамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 766, но используя 3,5-диметилфенилборную кислоту; МС ^+^/=523,3.
Пример 768. 3'-Ацетил-Ы-{( 18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил [1,1 '-дифенил]-3 -карбоксамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 766, но используя 3-ацетилфенилборную кислоту; МС (Μ+Η)+=537,3.
Пример 769. Ν-{(18,2К)- 1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-3'-метокси-5-метил [1,1 '-дифенил]-3 -карбоксамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 766, но используя 3-метоксифенилборную кислоту; МС ^+№/=525,3.
Пример 770. М-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил[1,1'-дифенил]-3-карбоксамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 766, но используя фенилборную кислоту; МС (Μ+Η)+=495,3.
Пример 771. 3-Метил-5-(3-тиенил)бензойная кислота (IX).
Метил-3-метил-5-(3-тиенил)бензоат получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примерА 766, но используя 2-тиофенборную кислоту и метил-3-бром-5-метилбензоат.
К метил-3-метил-5-(3-тиенил)бензоату (257 мг; 1,1 ммоль) добавляют гидроксид лития (186 мг; 4,4 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода: 2/1/1 (8 мл) и перемешивают в течение 2 ч при 20-25°С. Смесь подкисляют и концентрируют с получением вышеуказанного соединения; МС (Μ+Η)+=217,0.
Пример 772. М-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-(3тиенил)бензамид (X) Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя бензил-(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-метил-5-(3-тиенил)бензойную кислоту (IX); МС ^+№/=501,2.
Пример 773. М-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-(2-тиенил)бензамид (X) Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя бензил-(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-метил-5-(2-тиенил)бензойную кислоту; МС (^+^+=501,2.
Пример 774. М-{(18,2К)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3метил-5-(3-тиенил)бензамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя трет-бутил-(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI) и 3-метил-5-(3-тиенил)бензойную кислоту (IX); МС (Μ+Η)+=537,2.
Пример 775. М-{(18,2К)-1-(3,5-дифторфенил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-3-метил5-(3-тиенил)бензамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5 и 6, но используя трет-бутил-(18)-2-(3,5-дифторфенил)-1-[(28)-оксиранил]этилкарбамат (V), 3-йодбензиламин (VI) и 3-метил-5-(3-тиенил)бензойную кислоту (IX); МС ^+^)+=633,1.
Пример 776. М-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-3-(3-тиенил)бензамид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примеров 4, 5, 6 и 766, но используя бензил-(18)-1-[(28)-оксиранил]-2-фенилэтилкарбамат (V), 3-метоксибензиламин (VI), 3-бром-4-метилбензойную кислоту (IX) и 3-тиофенборную кислоту; МС (Μ+Η)+=501,2.
Пример 777. Ν1-{(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3,М5,№-тетрапропилбензол-1,3,5-трикарбоксамида гидрохлорид (X).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схемы А, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МСВР (ИЭР)=659,4155.
- 139 007337
Пример 778. №-(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3,Ы3дипропилбензол-1,3,5 -трикарбоксамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схемы А, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=609,2.
Пример 779. Этил-3-[({(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино) карбонил]-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоата гидрохлорид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схемы А, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МСВР (ББА)=604,3392.
Пример 780. №-{(18,2В)-2-гидрокси-1-(4-гидроксибензил)-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}Ы3,Ы3-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схемы А, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=591,0.
Пример 781. 1№-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-5-{[(трифторметил)сульфонил]амино}изофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=679,2.
Пример 782. 5-Амино-№-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3дипропилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=547,3.
Пример 783. №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-5-[(трифторацетил)амино]изофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=643,2.
Пример 784. №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(метилсульфонил)амино]-Ы3,Ы3-дипропилизофталамида гидрохлорид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=625.
Пример 785. №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-5-[(тиен-2-илсульфонил)амино]изофталамида гидрохлорид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=693,1.
Пример 786. №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-5-[(тиен-2-илкарбонил)амино]изофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=657,2.
Пример 787. №-{(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-5-(метакрилиламино)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=615,1.
Пример 788. №-{(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-5-[(2,2'-диметилпропаноил)амино]-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=631,3.
Пример 789. №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(фенилсульфонил)амино]-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (Х).
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общим методикам схем А и Т, а также препаратов 1-13, примеров 1-13, 321-48-579, 597-622 и 624-631 с использованием соответствующих реагентов; МС (М+Н)+=687,2.
Пример 790 Ы-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(метилтио) пентанамид.
- 140 007337
Названное соединение получают, следуя общим методикам примеров 588-592 и 597-б19 с использованием соответствующих исходных соединений; МСВР: т/ζ вычислено для С24Н35К2О38 (М+Н)+=431,23б3; найдено : 431,2397.
Пример 791. трет-Бутил-(2В,38)-3-({3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноил}амино)-2-гидрокси-
4-фенилбутил(3-метоксибензил)карбамат.
Названное соединение получают, следуя общим методикам примеров 588-592 и 597-б19 с использованием соответствующих исходных соединений; МСВР: т/ζ вычислено для М+Н=б20,33б9; найдено:б20,3379.
Пример 792. 2-Бутилциклопропиламина гидрохлорид (VI).
Раствор триэтилфосфонацетата (22,4 г; 0,1 ммоль) в 13 мл диглима добавляют к смеси 13 мл диглима и гидрида натрия (б0%; 5,7 г; 0,12 моль) в минеральном масле. Когда прекратится выделение водорода, добавляют 1,2-эпоксигексан (12 г; 0,12 моль) в диглиме (12 мл). Смесь в течение суток перемешивают при 25°С и 3 ч при 140°С. На холоду добавляют раствор гидроксида натрия (15 г в 25 мл воды). Смесь кипятят в течение 15 ч, разбавляют холодной водой и промывают эфиром (3 х 50 мл). Затем подкисление серной кислотой (25 %) до рН=2, экстракция эфиром (5 х 25 мл), просушивание эфира над безводным сульфатом натрия, фильтрование и концентрирование с получением 2-бутилциклопропанкарбоновой кислоты. Эту кислоту (5,0 г; 0,035 ммоль) в дихлорметане (15 мл) нагревают с тионилхлоридом (5,1 г; 3,1 мл) в течение 15 ч при б0°С. Реакционную смесь отгоняют (7б-80°С), получая хлорангидрид кислоты, который растворяют в ацетоне (15 мл), охлаждают до -10°С и добавляют азид натрия (2,2 г; 33,8 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь в течение 1 ч перемешивают при -10°С, выливают на лед с водой, экстрагируют эфиром (3х10 мл), сушат и осторожно упаривают досуха при 20-25°С при пониженном давлении. Остаток растворяют в толуоле (15 мл) и медленно нагревают до 100°С при энергичном перемешивании в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют концентрированную соляную кислоту (7 мл) и кипятят в течение 15 мин. Кислотный слой жидкости упаривают досуха с получением вышеуказанного соединения; МН+=114,2.
Пример 793. 2-Аминометил-3-метилфуран (VI).
3- Метилфуранкарбоновую кислоту (4,0 г; 32 ммоль) растворяют в ДМФА (10 мл) при 20-25°С и добавляют 1,1'-карбонилдиимидазол (5,7 г; 35 ммоль). Через 15 мин сквозь смесь пропускают аммиак в течение около 2 мин. Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 2 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток фракционируют между этилацетатом и 10% водным раствором лимонной кислоты. Фазы разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом дважды. Соединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Постепенно образуются кристаллы, которые отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата/гексана (80/20); МС (ИЭР): МН+=12б,1. Амид 3-метилфуранкарбоновой кислоты (317 мг; 2,5 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (5 мл). Алюмогидрид лития (230 мг; б,0 ммоль) добавляют в один прием и смесь нагревают при кипении в течение ночи. Смесь охлаждают до 0°С и гасят реакцию добавлением ТГФ/воды (50/50). Затем смесь разбавляют ТГФ и фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют с получением вышеназванного соединения; МС (ИЭР) (М-Н)+=109,1.
Пример 794. 4-Аминометил-3,5-диметилоксазол (VI).
4- Хлорметил-3,5-диметилоксазол (700 мг; 4,8 ммоль) суспензируют в концентрированном водном растворе аммиака при 20-25°С и энергично перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь дважды экстрагируют (изопропанол/хлороформ: 10/90). Соединенную органическую фазу концентрируют в потоке азота. Остаток очищают флэш-хроматографией (метанол/метиленхлорид: 5-20%, 1%триэтиламин), получая вышеназванное соединение; ЯМР (СОС13, 300 МГц) дельта 3,б2; 2,37; 2,29 и 1,44.
Пример 795. 5-Гидроксиметил-2-(2-метилпропил)тиазол (VI).
Изовалеротиоамид синтезируют согласно методике [Б.МеД.Сйет. 41, б02-б17 (1998)]. Изовалерамид (10 г; 9,9 ммоль) суспензируют в сухом эфире (400 мл), затем порциями добавляют сульфид фосфора (V) (4,4 г; 0,99 ммоль), энергично перемешивают в течение 2 ч, после чего фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток используют без дальнейшей очистки; МС (ИЭР) МН+=118,1.
Изовалеротиоамид (б,0 г; 51 ммоль) и этилформилхлорацетат |Не1егосус1е5 32(4), б93-701 (1991)](5,0 г; 33 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (20 мл) и нагревают до 95°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют холодную воду (50 мл). Сухим бикарбонатом натрия доводят рН до 8 и затем экстрагируют эфиром (3 х 35 мл). Соединенные органические экстракты промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией (этилацетат/гексан: 4-10% элюция) с получением желаемого продукта. ЯМР (СОС13, 300 МГц) дельта 8,27; 4,45-4,30; 3,70-3,50; 3,00-2,80; 2,30-2,10; 1,40-1,20 и 1,10-0,90.
Раствор этил-2-(2-метилпропил)тиазол-5-карбоксилата (2,05 г; 9,б ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям при перемешивании к суспензии алюмогидрида лития (730 мг; 19 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) при 0°С, после чего продолжают перемешивание при 20-25°С. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и добавляют последовательно воду (0,75 мл), водный раствор гидроксида натрия (15%; 0,75 мл) и воду (2,25 мл). Смесь в течение 1 ч перемешивают при 0°С, затем фильтруют через диатомовую землю (ТГФ и
- 141 007337 хлороформ). Фильтрат концентрируют с получением 5-гидроксиметил-2-(2-метилпропил)тиазола; МС (ИЭР):МН+=172,1.
Пример 796. 3-(2-Метилпропил)-5-аминометилизоксазол (VI).
Изовалеральдегид (5,4 мл; 50 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорид (3,5 г; 50,4 ммоль) энергично перемешивают в воде (6 мл). Сюда же добавляют раствор карбоната натрия (2,65 г; 25 ммоль) в воде (15 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Смесь экстрагируют эфиром; органический слой промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное сырье используют в последующих реакциях без дальнейшей очистки; МС (ИЭР): МН+=102,1.
Пропаргиламин (8 мл; 117 мл) растворяют в метиленхлориде (60 мл), добавляют ди-третбутилдикарбонат (25 г; 114 ммоль) и перемешивают в течение ночи; затем концентрируют с получением защищенного пропаргиламина, который используют без дальнейшей очистки; МС (ИЭР): МЫа+=178,0.
ВОС-пропаргиламин (6,2 г; 39,7 ммоль) и изовалероксим (3,97 г; 39,3 ммоль) растворяют в метиленхлориде (60 мл) и добавляют триэтиламин (0,55 мл; 3,95 ммоль). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям хлорную известь (5% водный раствор; 59,1 г) при интенсивном перемешивании; после чего жидксть оставляют при 20-25°С на 22 ч. Водный слой отделяют и экстрагируют метиленхлоридом дважды. Объединенный органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель; этилацетат/гексан:
5-10%) с получением ВОС-защищенного вышеназванного соединения; МС (ИЭР): МН+=255,3.
ВОС-защищенный 3-(2-метилпропил)-5-аминометилизоксазол (2,4 г; 9,3 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (10 мл) при 20-25°С и перемешивают в течение 70 мин, а затем концентрируют. Продукт растворяют в метиленхлориде и промывают водньм раствором карбоната калия (1 М), пока рН не дойдет до 11. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением вышеназванного соединения; МС (ИЭР): МН+=155,2.
Пример 797. трет-Бутил-(3К)-2-оксо-1-пропилазепанилкарбамат (VI).
К Ы-трет-Вос-Э-Ьук-ОН (10 г; 41,4 ммоль) в ДМФА (4 л) добавляют бензтриазол-1илокситрипирролидинфосфония гексафторфосфат (БОФ; 18,3 г; 41,4 ммоль) и бикарбонат натрия (17,4 г; 206,8 ммоль); смесь перемешивают при 20-25°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема 50 мл, разбавляют этилацетатом и промывают: раствором бикарбоната натрия трижды, водой, 1 М раствором бисульфата калия, солевьм раствором; сушат и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле дает 5,05 г трет-бутил-(3К)-2-оксоазепанилкарбамата в чистом виде; применявшаяся методика подобна описанной в [БМейСБет. 1999, 4193]. М+Н-(трет-Вос) (т/е=129,2); М+Ыа (т/е=251,1).
К вышеупомянутому лактаму (2 г; 8,77 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при -78°С добавляют нбутиллитий/гексан (2,5 М; 5,3 мл; 13,2 ммоль), перемешивают в течение 1 ч; добавляют 1-бромпропан (3,2 мл; 35,1 моль), перемешивают в течение 1 ч, а затем снимают с холодной бани и продолжают перемешивание еще 16 ч. Затем добавляют йодид тетрабутиламмония (0,49 г; 2,63 ммоль) и перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь фракционируют между этилацетатом и соляной кислотой+лед+вода, смесь промывают водой, солевым раствором и концентрируют. Очистка хроматографией на силикагеле дает вышеназванное соединение; МС (М+Ыа+)=293,3.
Пример 798. №-{(1§,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид (X).
Согласно методике, описанной в [I. Лт.СЕет.Зос. 1986, 3150], трифторацетат №-{(1§,2К)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамида (92,9 мг; 0,117 ммоль) растворяют в триэтиламине (0,2 М; 0,6 мл), затем добавляют РйС12(РРй3)2 (3.3 мг; 0,005 ммоль) и йодид меди (I) (1,1 мг; 0,006 ммоль). Реакционную смесь нагревают до кипения и через шприц вводят триметилсилилацетилен (0,02 мл; 0,14 ммоль). Кипячение продолжают в течение 3 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до 20-25°С и фракционируют между раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Продукт экстрагируют этилацетатом трижды, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и фильтруют, а затем удаляют растворитель при пониженном давлении.
ТМС-защищенный ацетилен (0,117 ммоль) растворяют в метаноле (0,2 М; 0,5 мл) и добавляют гидроксид калия (1 М; 0,7 мл; 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 20-25°С в течение 6 ч, после чего фракционируют между раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Продукт экстрагируют этилацетатом трижды, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и фильтруют; затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Хроматография на колонке (силикагель; 1,5-2% изопропанол/хлороформ в щелочной среде; несколько капель гидроксида аммония на 100 мл элюирующего раствора) дает вышеназванное соединение; МС т/ζ (М+Н)+=576,3.
Пример 799. 1-Фенилциклопропиламин (VI).
Согласно методике, описанной в [Ы.^.^егиег е! а1., Югд.Буи. Со11. Уо1. 5, 273-276], к раствору 1фенилциклопропанкарбоновой кислоты (1,0 г; 6,1 ммоль) в концентрированной серной кислоте (5 мл) и дихлорметане (10 мл) медленно добавляют азид натрия (0,915 г; 14,1 ммоль). Сульфат натрия выпадает в осадок. Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 17 ч, а затем охлаждают до 0°С. Смесь подщелачивают до рН=11 гидроксидом натрия (1Ν) и экстрагируют дихлорметаном дважды. Органическую
- 142 007337 фазу объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель; изопропанол/хлороформ/гидроксид аммония : 4/95/1) с получением вышеназванного соединения; МС (ИЭР+) для С9НП, т/ζ (М+Н)+=134.
Пример 800. 7-Метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин (VI).
7-Метокси-1-тетралон (2,0 г; 11,3 ммоль), гидроксиламина гидрохлорид (1,56 г; 22,6 ммоль) и ацетат натрия (1,8 г; 22,6 ммоль) суспендируют в этанол/вода: 3/1 (40 мл). Смесь нагревают в течение 45 мин при 100°С и оставляют на ночь без подогрева. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой, получая промежуточный оксим; МС (Ε8) (М+Н)+=192,1. Оксим растворяют в ледяной уксусной кислоте (25 мл), добавляют палладий/уголь (500 мг) и гидрогенируют смесь под давлением 50 р§1 при 2025°С в течение ночи. Катализатор отделяют фильтрованием через диатомовую землю и промывают метанолом. Объединенный фильтрат концентрируют. Концентрат растирают в порошок с эфиром, получая вышеназванное соединение; МС (ХИ) (МН+)=178,2.
Пример 801. 3 -Амино-,-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-2-метилбутанамида дигидрохлорид.
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 6, но исходя из (2Я,38)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола (VIII), подвергая его реакции с 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-метилбутановой кислотой (IX) и затем обрабатывая НС1; МСВР: вычислено : 400,2600; получено : 400,2596.
Пример 802. Ν-{ (1 §,2Я)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-2-этилгексанамида гидрохлорид.
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 6, но исходя из (2Я,3§)-3-амино-1-[(3-метоксибензил)амино]-4-фенил-2-бутанола (VIII) и подвергая его реакции с 2-этилгексановой кислотой (IX); МСВР: вычислено : 427,2961; получено : 427,2961.
Пример 803. ,-{(1§,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-3-[(изобутилсульфонил)амино]пропанамидатрифторацетат.
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике схемы I, но исходя из (2Я,3§)-3-амино-1-[(3-йодбензил)амино]-4-фенил-2-бутанола (VIII) и подвергая его реакции с ,-(изобутилсульфонил)-бета-аланином (IX); МСВР: вычислено : 588,1393; получено : 588,1379.
Пример 804. №-{(1§,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-,3(изобутилсульфонил)-бета-аланинамида трифторацетат.
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике схемы I, но исходя из (2Я,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-йодбензил)амино]-2-бутанола (VIII) и подвергая его реакции с ,-(изобутилсульфонил)-бета-аланином (IX); М+Н=624.
Пример 805. 5-Бром-№-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}ЩУ-дипропилизофталамида гидрохлорид.
Названное соединение получают, следуя, с небольшими изменениями, общей методике примера 6, но исходя из (2Я,38)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(3-йодбензил)амино]-2-бутанола (VIII) и подвергая его реакции с 3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойной кислотой (IX); М+Н=745.
Пример 806. №-{(1§,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1 -фенилциклопропил)амино]пропил}-5-метил-И3,,3-дипропилизофталамид.
Следуя общей методике примера 6 с незначительными изменениями, но используя в качестве исходного соединения (2Я,3§)-3-амино-4-(3,5-дифторфенил)-1-[(1-фенилциклопропил)амино]-2-бутанол (VIII) и подвергая его реакции с 3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензойной кислотой (IX), получают замещенный амин (X). МН+ = 578.
Пример 806.1. 5-Бром-№-[(18,2Я)-3-[(3-бромбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-И3,,3-дипропилизофталамид.
Следуя общей методике примера 6 с незначительными изменениями, но используя в качестве исходного соединения (2Я,38)-3-амино-1-[(3-бромбензил)амино]-4-(3,5-дифторфенил)-2-бутанола гидрохлорид (VIII) и подвергая его реакции с 3-бром-5-[(дипропиламино)карбонил]бензойной кислотой (IX), получают названное соединение, ЯМР (500 МГц, СП3ОЦ): δ 7,85, 7,72, 7,69, 7,67, 7,52, 7,51, 6,88, 6,86, 6,74, 4,39-4,13, 3,95-3,88, 3,53-2,96, 2,82,1,70, 1,50, 0,99 и 0,71.
Примеры 807-1064.
Следуя общей методике, представленной на схеме А и в примерах 4-6, 321-327, 329-464, 466-527, 529-579, 597-619 и 633-708 с незначительными изменениями, и используя подходящие амины (VIII) и амид-образующие агенты (IX), получают названные соединения.
- 143 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
807 N-{(18,2В{-1 -бензил-2-гидрокси-З - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-(2пропилпентаноил)бензамид
808 Ν- {(18,2В{-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил}-3-(2-этилпентаноил)-5-метилбензамид
809 Ν- {(18,2В{-1 -бензил-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}-3-метил-5-(2-пропилпентаноил)бензамид
810 №{(18,2В)-1-бензил-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
гидроксипропил}-3-метил-5-(2-пропилпентаноил)бензамид
811 №{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2- гидроксипропил}-3-(2-этилбутаноил)-5-метилбензамид
812 N1 -{(18,2В{-1 -бензил-3 - [(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил}-5-(2-пропилпентаноил)изофталамид
813 Ν- {(18,2В{-1 -бензил-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}-3-(2-этилпентаноил)-5-метилбензамид
814 N *-{(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -[(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-(2- пропилпентаноил)изофталамид
815 N1 - {(18,2В{-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 - метоксибензил)амино]пропил}-5-(2пропилпентаноил)изофталамид
816 Ν-[(18,2Β)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2-гидрокси-1 -(4гидроксибензил)пропил] -3 -метил-5 -(2пропилпентаноил {бензамид
817 №{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -3 -метил-5 -(2пропилпентаноил {бензамид
818 Ν-{(18,2Β)-1 -(3,5 - дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}-3-метил-5-(2-пропилпентаноил {бензамид
819 Ν1-{(18,2Β)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - {[3 -(3 пиридинил )бензил]амино}пропил)-5-метил-№ ,Ν3дипропилизофталамид
820 N1 -((18,2В{-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - {[3 -(4пиридинил {бензил] амино} пропил)-5-метил-Ν3,Ν3дипропилизофталамид
821 N‘-{(18,2В{-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино]пропил}-№ ,№-дипропил-5-(1пропинил)изофталамид
- 144007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
822 Ν1 - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -[(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}- №,№-дипропил-5-( 1 пропинил)изофталамид
823 Ν1-{(18,2Β)-1-(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}- №,№-дипропил-5-(2пропинил)изофталамид
824 N1 - { (18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино] пропил} -Ν3,№-дипропил-5 -(2 пропинил)изофталамид
825 N1 - {(18,2В)-1 -(циклогексилметил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино] пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
826 N1 - [(18,2В)-3 -(бензиламино)-2-гидрокси-1 -(3 тиенилметил)пропил] -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
827 N‘-[(18,2В)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1-(2тиенилметил)пропил]-5-метил-№,№дипропилизофталамид
828 Ν1-{(18)-1-[(1 В)-2-(бензиламино)-1 -гидроксиэтил] -3 -бутинил} - Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид
829 №-[(18,2В)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1 -(3 тиенилметил)пропил]-5-метил-№,№дипропилизофталамид
830 N1 - [(18,2В)-3 -(бензиламино)-2-ги дрокси-1-(2тиенилметил)пропил] -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
831 N1 - {(18,2В)-1 -(3-фурилметил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-№,№дипропилизофталамид
- 145 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
832 N1 - {(18,2К.)-3 -(бензиламино)-1 - [4-(бензилокси)бензил]-2гидроксипропил }-Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
833 N1 - {(18,2К.)-1 -(2-фурилметил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-№,М3дипропилизофталамид
834 N1 -[(18,2К.)-3 -(бензиламино)-1 -(циклогексилметил)-2гидроксипропил]-5-метил-М3^3-дипропилизофтал амид
835 Ν- {(18,2К)-2-гидрокси-1 -(4-гидроксибензил)-3- [(3 метоксибензил)амино]пропил } -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
836 М*-[(18,2К.)-3-(бензиламино)-2-гидрокси-1-(1нафтилметил)пропил] -Ν3 ,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
837 2,3,5-тридезокси-З -({3 - [(дипропиламино)карбонил] -5 метилбензоил}амино)-5-[(3-метоксибензил)амино]-1 -8-фенил- 1 -тио-О-эритуро-пентитол
838 N1 - [(18,2К)-3 -(бензил амино)-3 (фурилметил)-2гидроксипропил]-5-метил-И3,А-дипропилизофтал амид
839 мЧазн-шкн-гадрокси-г-кз- метоксибензил)амино]этил} -3 -метилбутил)-5 -метил-Ν3 ,Ν3 - дипропилизофтал амид
840 М1-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(4-фторбензил)-2гидроксипропил]-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
841 N1 - {(18,2К.)-1 -(4-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 метоксибензил)амино] пропил} -5-метилА3 ,Ν3 дипропилизофталамид
842 N1 -[(18,2К.)-3 -(бензиламино)-1 -(2-фурилметил)-2гидроксипропил]-5-метил-Х3,№-дипропилизофтал амид
- 146007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
843 N‘-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1 -(1 нафтилметил)пропил] -5-метил-№ ,Ν3дипропилизофталамид
844 N1 - { (18)-1 - [(1 К)-2-(бензил амино)-1 -гидроксиэтил] -3метилбутил} -Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5 -бензолтрикарбоксамид
845 N1 - {(18,2К.)-1 - [4-(бензилокси)бензил] -2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-№,№дипропилизофталамид
846 N‘-[(18,2В)-3-(бензиламино)-2-гидрокси-1 -(4гидроксибензил)пропил ] -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
847 N1 -((18)-1 - { (1 К)-1 -гидрокси-2- [(3 метоксибензил)амино]этил}-3-бутинил)-5-метил-№,№дипропилизофталамид
848 N *-(( 18)-1 - {(1 К)-1 -гидрокси-2-[(3 -метоксибензил)амино]этил} - 3-бутинил)-№,№-дипропил- 1,3,5-бензолтрикарбоксамид
849 5 -(бензиламино)-2,3,5 -тридезокси-3 -({3 - [(дипропиламино)карбонил] -5 -метилбензоил} амино)-1 - 8 фенил-1 -тио-О-эритуро-пентитол
850 N‘-{(18,2К)-1 - [4-(бензилокси)бензил ] -2-гидрокси-З - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
851 №-[( 18,2К.)-3-(бензиламино)-2-гидрокси-1 -(4гидроксибензил)пропил]-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
852 N1 -[(18,2К.)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино]-1 -(1 нафтилметил)пропил]-М3,Ы3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
- 147007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
853 N1- {(18)-1 - [(1 К)-2-(бензиламино)-1 -гидроксиэтил]-3 - 3 3 метилбутил}-5-метил4Ч ,Ν -дипропилизофталамид
854 Ν' - {(18,2К.)-1 -(4-фторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил} -Ν3 ,^-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
855 *^-[(18,2К.)-3-(бензиламино)-1-(3-фурилметил)-2гидроксипропил]4Ч3Ц3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
856 N1 -((18)-1 - {(1 К.)-1 -гидрокси-2-[(3 -метоксибензил) амино]этил} -3 -метилбутил)4Ч3 ,Ν3 -дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
857 N‘-[(18,2К.)-3-(бензиламино)-1 -(4-фторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-№ц3-дипропилизофтал амид
858 №-[(18,2К.)-3-(бензиламино)-1-(2-фурилметил)-2гидроксипропил]4У3Ц3-дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид
859 N‘-{(18,2К.)-2-гидрокси-1 -(4-гидроксибензил)-3 - [(3 метоксибензил )амино] пропил)-Ц3 ,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
860 N1 - [(18,2К)-3 -(бензиламино)-2-гидрокси-1 -(1 нафтилметил)пропил] -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
861 N‘-{(18,2К)-1 -(циклогексилметил)-2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-Ν3 ,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
862 N‘-[(18,2В)-3-(бензиламино)-2-гидрокси-1 -(2тиенилметил)пропил]4Ч3Ц3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
- 148 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
863 М‘-{(18,2В)-1-(3-фурилметил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
864 Ν1- {(18,2В.)-1 -(3-бензиламино)-1 -[4-(бензилокси)бензил]-2гидроксипропил}-5-метил-№,№-дипропилизофтал амид
865 N1 - {(18,2В)-1 -(2-фурилметил)-2-гидрокси-3 -[(3метоксибензил)амино]пропил } -Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
866 N1 - [(18,2В)-3 -(бензиламино)-2-ги дрокси-1 -(3 тиенилметил)пропил]-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
867 N‘-[(18,2В)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил )амино] -1-(2тиенилметил)пропил]-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
868 Ν1-{(18)-1-[(1 В)-2-(бензиламино)-1 -гидроксиэтил] -3 -бутинил} 5 -метил-Ν3 ,Ν3-дипропилизофталами д
869 N‘-[(18,2В)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1 -(3 тиенилметил)пропил] -Ν3 ,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
870 №-{(18,2В)-1 -(циклогексилметил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
871 N‘-[(18,2В)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1 -(3 тиенилметил)пропил]-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
872 N‘-[(18,2В)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1 -(2тиенилметил)пропил] -Ν3 ,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
873 N1 - {(18,2В)-1 -(2-фурилметил)-2-гидрокси-3 - [(3 -
- 149007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
метоксибензил)амино]пропил} -Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
874 N1 - {(18,2К)-1 -(3-фурилметил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
875 N1 - {(18,2К.)-2-гидрокси-1 -(4-гидроксибензил)-3 - [(3 метоксибензил)амино] пропил} -Ν3 ,Ν3 -дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
876 Ν1 -((18)-1 - {(1 К)-1 -гидрокси-2- [(3 метоксибензил)амино]этил}-3-метилбутил)-М3,№-дипропил1,3,5-бензолтрикарбоксамид
877 Ν1 - {(18,2К)-1 -(4-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 метоксибензил )3ΜΗΗθ]προπππ}-Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
878 N‘-[(18,2К.)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1 -(1 нафтилметил)пропил]-1Ч3,1Ч3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
879 N1 - {(18,2К.)-1 - [4-(бензилокси)бензил ] -2-гидрокси-З - [(3метоксибензил)амино]пропил} -№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
880 N‘-{(18,2К)-2-гидрокси-1 - [3 -(гидроксиметил)бензил] -3 - [(3 метоксибензил)амино] пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
881 N‘-{(18,2К.)-3 - [(3 -(этилбензил)амино] -2-гидрокси-1 - [(3 (гидроксиметил )бензил] пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
882 N‘-{(18,2К)-2-гидрокси-1 - [3 -(гидроксиметил)бензил] -3 - [(3 йодбензил)амино]пропил}-5-метил-143,143дипропилизофталамид
- 150007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
883 N1 - {(18,2В.)-2-гидрокси-1 - [4-(гидроксиметил)бензил] -3 - [(3 йодбензил)амино]пропил} -5-метил-Ы3,№дипропилизофталамид
884 N1 - {4( 18,2В.)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2-гидрокси-1 - [4(гидроксиметил)бензил]пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
885 N1 - {(18,2В.)-2-гидрокси-1 -[4-(гидроксиметил)бензил] -3 -[(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-143,1Ч3дипропилизофталамид
886 Ν1- {(18,2В)-1 -(3 -фтор-5 -гидроксибензил)-2-гидрокси-3-[(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-143,1Ч3дипропилизофталамид
887 N1 - [(18,2К.)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -1 -(3 -фтор-5гидроксибензил)-2-гидроксипропил] -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
888 Ν1 - {(18,2В)-1 -(3 -фтор-5-гидроксибензил)-2-гидрокси-3 -[(3 йодбензил)амино]пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
889 N1 - {(18,2В.)-1 - [3 -(бензилокси)-5 -фторбензил] -2-гидрокси-З [(3-йодбензил)амино]пропил}-5-метил-Н3243дипропилизофталамид
890 N‘-{(18,2В)-1 - [3 -(бензилокси)-5 -фторбензил] -2-гидрокси-З [(3 -метоксибензил)амино]пропил } -5-ΜετΗΠ-Ν3,Ν3 дипропилизофтал амид
891 N-{(18,2В.)-1 - [4-(бензилокси)бензил] -2-гидрокси-З - [(3 - метоксибензил)амино]пропил} -3 - [(дипропил амино)сульфонил]пропанамид
892 N1 - {(18,2В.)-1 - [4-(бензилокси)бензил ] -2-гидрокси-З - [(3 метоксибензил )амино]пропил} -Н5,Н5-дипропилпентандиамид
- 151 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
893 3-[(дипропиламино)сульфонил]-Ч[( 18,2К.)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино] -1 -(1 нафтилметил)пропил]пропанамид
894 Х*-[(18,2К.)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(1нафтилметил)пропил]-№,№-дипропилпентандиамид
895 3-[(дипропиламино)сульфонил]-И-{(18,2К.)-1 -(4-фторбензил)- 2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}пропанамид
896 Ν1 - {(18,2К.)-1 -(4-фторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3метоксибензил)амино]пропил} -Ν5,Ν5дипропилпентандиамид
897 3 - [(дипропиламино)сульфонил] -N-{(18,2К)-2-гидрокси-1 -(4гидроксибензил)-3 - [(3 - метоксибензил )амино]пропил} пропанамид
898 N1 - {(18,2К)-2-гидрокси-1 -(4-ги дроксибензил)-3 - [(3 метоксибензил )амино] пропил} -№ ,Ν5дипропилпентандиамид
899 3 - [(дипропиламино)сульфонил] -Ν- {(18,2К)-1 -(3 -фурилметил)- 2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}пропанамид
900 N1 - {(18,2К.)-1 -(2-фурилметил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил} -Ν5,Ν5дипропилпентандиамид
901 3-[(дипропиламино)сульфонил]4Ч- {(18,2К.)-1 -(2-фурилметил)- 2-гидрокси-З - [(3 -метоксибензил)амино] пропил} пропанамид
902 N1 - {(18,2К)-1 -(3 -фурилметил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино] пропил} -Ν5 ,Ν5дипропилпентандиамид
903 3 - [(дипропиламино)сульфонил ] -N-[(18,2Е)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]-1 -(2- тиенилметил)пропил]пропанамид
- 152007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
904 N‘-[(18,2В)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1 -(3 тиенилметил)пропил]-№,!!5-дипропилпентандиамид
905 3-[(дипропиламино)сульфонил]-М-[(18,2В)-2-гидрокси-3-[(3- метоксибензил)амино]-1-(3-тиенилметил)пропил]пропанамид
906 N‘-[(18,2В)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1 -(2тиенилметил)пропил]-№,№-дипропилпентандиамид
907 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -3 - {[(2В.)-1 этилпирролидинил]карбонил}-5-метилбензамид
908 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 метоксибензил )амино] пропил} -3 - {[(28)-1этилпирролидинил]карбонил}-5-метилбензамид
909 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил} -3 - [(1 -этил-1 Н-имидазол-2ил)карбонилЗ -5 -метилбензамид
910 !!-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -3 - [(1 -этил-4-метил-1Нимидазол-5-ил)карбонил]-5-метилбензамид
911 Ν' -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-2- {1 - [(3 метоксибензил)амино]циклопропил}этил)-5-метил-М3,Т<3дипропилизофталамид
912 N‘-((18,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-{1-[(3- этилбензил)амино]циклопропил}-2-гидроксиэтил)-5-метил- !13,№-дипропилизофталамид
913 (1 Β,2Β,3Β)-Ν1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси- 3 -[(3 -метоксибензил)амино]пропил} -Ν2,Ν2-дипропил-1,2,3циклопропантрикарбоксамид
914 (1 В,2В,3 Β)-Ν1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-фенил-Ы2,№-
- 153007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
дипропил-1,2-циклопропандикарбоксамид
915 (1 К,2В,3 8)-Ν1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил} -3 -метил-М2,Ы2-дипропил-1,2циклопропандикарбоксамид
916 (I В,2В,3 8)-Ν' - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси- 3 - [(3 -метоксибензил )амино] пропил} -3 -метил-И2,1Ч2дипропил-1,2-циклопропандикарбоксамид
917 (1 В,2В,3 8)-Ν1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино]пропил} -3-фенил-М2,М2-дипропил-1,2циклопропандикарбоксамид
918 (1 В,2В.,3 8)-Ν* - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси- 3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы2,М2-дипропил-1,2,3- циклопропантрикарбоксамид
919 (1 В,2В,3 8)-3-(2-амино-2-оксоэтил)-141 - {(18,2В)-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино] пропил} -Ν2,Ν2-дипропил-1,2-циклопропандикарбоксамид
920 (1В,2В,ЗВ.)-3-(2-амино-2-оксоэтил)-М1-{(18,2В)-1-(3,5дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] προπππ)-Ν2,Ν2-дипропил-1,2-циклопропандикарбоксамид
921 (1 К,2В,3 8)-Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3[(3 -метоксибензил)амино]пропил} -2-[2-(дипропиламино)-2оксоэтил]-3 -метилциклопропанкарбоксамид
922 (1 В,2В,3 Β)-Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-ги дрокси-3 [(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-[2-(дипропиламино)-2оксоэтил] -3 -метилциклопропанкарбоксамид
923 (18,2В,3 Β)-Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 [(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-[2-(дипропиламино)-2оксоэтил] -3 -фенилциклопропанкарбоксами д
924 (18,2Β,38)-Ν-{(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино] пропил} -2- [2-(дипропиламино)-2-
- 154007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
оксоэтил] -3 -фенилциклопропанкарбоксами д
925 (18,28,38)-Ν1 - {(18,28)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-3-[2-(дипропиламино)-2оксоэтил]-1,2-циклопропандикарбоксамид
926 (18,28,3 8)-Ν1 - {(18,28)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-3-[2-(дипропиламино)-2оксоэтил]-1,2-циклопропандикарбоксамид
927 N‘-{(18,28)-1-(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-Х3,№-дипропил-5{[(трифторметил)сульфонил]амино} изофталамид
928 Ν1 - {(18,28)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М3,М3-дипропил-5{[(трифторметил)сульфонил]амино} изофталамид
929 №-{(18,28)-1-бензил-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3-дипропил-5 - {[(трифторметил)сульфонил]амино} изофталамид
930 Ν]-{(18,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -5 - {метил [(трифторметил)сульфонил] амино} -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
931 N‘-{(18,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино] пропил} -5 - {метил [(трифторметил)сульфонил ]амино} -Ν3 ,Ν3 дипропилизофталамид
932 N1 - {(18,28)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- [(3метоксибензил)амино] пропил} -Ν3 ,Ы3-дипропил-5 {пропил[(трифторметил)сульфонил]амино}изофталамид
933 N‘-{(18,28)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3- метоксибензил)амино]пропил}-5-[(метилсульфонил)амино]- Ν3,Ν3-дипропилизофталамид
- 155007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
934 N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- [(3 метоксибензил)амино]пропил}-5 - [(фенил су льфонил)амино]Ν3 ,Ν3 - дипропилизофталами д
935 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 изопропилбензил)амино]пропил} -3 - [(дипропил амино)сульфонил]пропанамид
936 М-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3[(дипропиламино)сульфонил]пропанамид
937 М-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3- (диметиламино)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-3- [(дипропиламино)сульфонил]пропанамид
938 М-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этил-1,3-тиазол-5- ил)метил] амино} -2-гидроксипропил)-3 - [(дипропил амино)сульфонил] пропанами д
939 М-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2изобутил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-3[(дипропиламино)сульфонил]пропанамид
940 Ν-(( 18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(3 изобутил-5-изоксазолил)метил]амино}пропил)-3[(дипропиламино)сульфонил]пропанамид
941 Ν- [(18,2В)-3 - [(3 -циклопропилбензил)амино] -1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил] -3 - [(дипропил амино)сульфонил]пропанамид
942 М1-[(18,2В.)-3-[(3-циклопропилбензил)амино]-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-№,Ы3дипропилизофталамид
943 N1 -((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[3-(1,3тиазол-2-ил)бензил]амино} пропил)-5-метил-№ ,Ν3дипропилизофталамид
944 N1 -((18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[3-(1,3-
- 156007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
оксазол-2-ил)бензил]амино}пропил)-5-метил-М3,№- дипропилизофталамид
945 N1 - [(18,2К.)-3 - [(3 -ацетилбензил)амино] -1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил] -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофталамид
946 N1 - [(18,2К.)-3 - [(3 -ацетилбензил)амино] -1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-М3,143-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
947 N1 -[(18,2К)-3 - [(3 -ацетилбензил)амино]-1 -(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-(аминосульфонил)-К3,Н3дипропилизофталамид
948 N‘-[(18,2К.)-3-[(3-ацетилбензил)амино]-1 -(3,5-дифторбензил)- 2-ги дроксипропил] -5 -(метил су льфонил)- Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид
949 N1 - [(18,2К.)-3 - {[3 -(диэтил амино)бензил]амино} -1 -(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-М3,№дипропилизофталамид
950 М1-((1§,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(4морфолинил)бензил]амино}пропил)-5-метил-Ы3,Ь[3дипропилизофталамид
951 N *-(( 18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[3 -(1 пиперазинил )бензил]амино}пропил)-5-метил-143 ,Ν3дипропилизофталамид
952 N1 - [(18,2К.)-3 - {[3 -(аминосульфонил)бензил]амино } -1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-143,143дипропилизофталамид
953 Ν1 -[(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -({3 - [(диметиламино)сульфонил]бензил}амино)-2гидроксипропил] - 5 -метил-Ν3 ,М3-дипропилизофталами д
- 157007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
954 N1 -((18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[3 -(1 пиперидинилсульфонил)бензил]амино}пропил)-5-метилΝ3 Щ-дипропилизофталамид
955 N1 -((18,2К.)-1 -(3,5 - дифторбензил)-2-гидрокси-3 - {[3 (метилсульфонил)бензил] амино} пропил)-5-метил-№,Х3дипропилизофталамид
956 N1 -((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[3 (изопропилсульфонил)бензил]амино} пропил)-5-метил-143,1\[3дипропилизофталамид
957 N1 -[(18,2К)-3 - {[3 -(аминокарбонил)бензил]амино )-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил->13,Е[3дипропилизофталамид
958 М1-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({3- [(диметил амино)карбонил]бензил)амино)-2-гидроксипропил]5-метил-Ν3 Щ-дипропилизофталамид
959 Ν 1-[( 18,2К.)-3-[(3 -цианобензил)амино] -1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-И3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
960 3-({[(2К, 38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3- [(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил)амино)-2гидроксибутил]амино}метил)фенилкарбамат
961 3-( {[(2К,3 8)-4-(3,5-дифторфенил)-3-( {3- [(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил)амино)-2гидроксибутил]амино}метил)фенил-диметилкарбамат
962 N1 -((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[3 -(1 пропинил)бензил]амино} пропил)-5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
963 Ν1 -((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(3метил-1 -бутинил)бензил ] амино} пропил)-5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
- 158007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
964 Ν1 -((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[3-(2пропинил)бензил]амино}пропил)-5-дипропилизофталамид
965 №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(5изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]амино}пропил)-5метил-№,№-дипропилизофталамид
966 N1 -((18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - {[3 -(5-этил-1,3,4оксадиазол-2-ил)метил] амино} -2-гидроксипропил)-5 -метилЫ3,М3-дипропилизофталамид
967 N'-((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[3-(5-этил-1,3,4тиадиазол-2-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид
968 N1 -((18,2К.)-1 -(3,5 - дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[3-(5 изобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]амино}пропил)-5-метил№,М3-дипропилизофталамид
969 Ы'-((18,21<)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(3-этил-1,2,4тиадиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофталамид
970 М1-((18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(3изобутил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]амино} пропил )-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид
971 М'-((18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(3изобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ы3,М3-дипропилизофталамид
972 14'-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(3-этил-1,2,4- оксадиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил- №,№-дипропилизофталамид
973 N'-((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этил-1,3-оксазол-5ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-М3,Ы3-
- 159007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
дипропилизофталамид
974 Ф-((18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-изобутил- 1,3-оксазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5-метил-№,Фдипропилизофталамид
975 Ν*-((15,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(5-изобути л1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]амино}пропил)-5метил-№,Ф-дипропилизофталамид
976 Ы‘-((18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(5-изобутил1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил] амино} пропил )-5метил-Ф,№-дипропилизофталамид
977 N1 -((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[(5-этил-1,3,4-тиадиазол- 2-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил- Ν3,Ν3-дипропилизофталамид
978 N'-((18.2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[(5-этил-1,3,4-оксадиазол- 2-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил- Ν3,Ν3-дипропилизофталамид
979 N1 -((18,28)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[(3 -этил-1,2,4-оксадиазол- 2-оксадиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил- Ν3,Ν3-дипропилизофталамид
980 №-((18,28)-1-(3,5-дифторбензил)-3-([(3-этил-1,2,4-тиадиазол5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метилФ,№-дипропилизофталамид
981 Ц'-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-изобутил1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ф,№-дипропилизофталамид
982 N-((18,28)-1-(3,5-дифторбензил )-2-гидрокси-3-{ [(3-изобутил1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ν3 ,Ν3-дипропилизофталамид
983 N‘-((18,28.)-1-(3,5-дифторбензил)-3 - {[(2-этил-2Н-
- 160007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
тетраазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил- М3,Х3-дипропилизофталамид
984 Х‘-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-изобутил- 2Н-тетраазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5-метил- Ы3,Хт3-дипропилизофталамид
985 №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этил-4- пиримидинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил- Х3,Х3-дипропилизофталамид
986 N1 -((18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(2изопропил-4-пиримидинил)метил]амино}пропил)-5-метил№,М3-дипропилизофтапамид
987 №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этинил-4- пиримидинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил- М3,М3-дипропилизофталамид
988 К‘-((18,2К)-1-(3,5-Дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(6- изопропил-4-пиримидинил)метил]амино}пропил)-5-метил- М3^Ч3-дипропилизофталамид
989 Н1-[(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({[6-(диметиламино)-4- пиримидинил]метил}амино)-2-гидроксипропил]-5-метил- К3,М3-дипропилизофталамид
990 М‘-[(15,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({[2-(диметиламино)-4- пиримидинил]метил}амино)-2-гидроксипропил]-5-метил- М3,№-дипропилизофталамид
991 М‘-[(18,2й)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({[4-(диметиламино)-2- пиримидинил]метил)амино)-2-гидроксипропил]-5-метил- Х3,Ы3-дипропилизофталамид
992 N'-((18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4изопропил-2-пиримидинил)метил]амино}пропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизо фталамид
- 161 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
993 М|-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(4-этил-2- пиримидинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил№,№-дипропилизофталамид
994 №-((18,2В.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(5-этил-3пиридазинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-1Ч3,№дипропилизофталамид
995 №-(( 18,2К)-1 -(3,5-дифторбензи л)-3- {[3 - (диметиламино)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-№,№- дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид
996 N'-((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[(5изопропил-3-пиридазинил)метил]амино}пропил)-5-метил№,№-дипропилизофталамид
997 Ν3-(( 18,2К.)-1-(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - {[3-( 1 пропинил)бензил]амино}пропил)-№,№-дипропил-3,5пиридиндикарбоксамид
998 Мг'-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(6изопропил-4-пиридазинил)метил]амино}пропил)-5-метилМ3,Ы3-дипропилизофталамид
999 Ц3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,№-дипропил-3,5пиридиндикарбоксамид
1000 N1 -((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[(6-этил-4- пиридазинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил№,№-дипропилизофталамид
1001 Ы3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3изопропилбензил)амино]пропил}-№,№-дипропил-3,5пиридиндикарбоксамид
1002 М‘-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(6-этил-2- пиразинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-Ы3,№-
- 162007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
дипропилизофталамид
1003 Ν3- {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,№-дипропил-3,5пиридиндикарбоксамид
1004 Х1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(6изопропил-2-пиразинил)метил]амино}пропил)-5-метил№,№-дипропилизофталамид
1005 N1 - [(18,2К)-2-гидрокси-3 -[(3 -метоксибензил)амино]-1 (3,4,5-трифторбензил)пропил]-5-метил-№,М3дипропилизофталамид
1006 N'-((18,2К)-2-гидрокси-1 -(3,4,5-трифторбензил)-3- {[3 (трифторметил)бензил]амино}пропил)-5-метил-Х3,№дипропилизофталамид
1007 М'-((Щ2К-)-2тидрокси-1-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-3-{[3(трифторметил)бензил]амино}пропил)-5-метил-№,№дипропилизофталамид
1008 №-[(18,2К.)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1 (2,3,5,6-тетрафторбензил)пропил]-5-метил-М3,№дипропилизофталамид
1009 N'-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1К., 28)-2гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1ил]амино}пропил)-5-метил-М3,Х3-дипропилизофталамид
1010 N‘-((18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [(1 К,28)-2гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 ил]амино}пропил)-М3,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1011 N‘-((18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[(1 К.,28)-6-этил-2гидрокси-2,3 -дигидро-1 Н-инден-1 -ил]амино} -2гидроксипропил)-5-метил-М3,№-дипропилизофталамид
- 163 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1012 Х1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(1К.,28)-6-этил-2гидрокси-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил]амино} -2гидроксипропил)-№,№-дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид
1013 №-{(18,2К.)-2-гидрокси-1-(1Н-индол-5-илметил)-3-[(3- метоксибензил)амино]пропил}-5-метил~№3,№3- дипропилизофталамид
1014 М1-[(18,2К)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидрокси-1-(1Н-индол- 5-илметил)-индол-5-илметил)пропил]-5-метил-№,№- дипропилизофталамид
1015 №-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(3метилбензил)пропил]-5-метил-И3,№дипропилизофталамид
1016 N'-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1 -(3метилбензил)пропил]-Х3,Ы3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1017 М'-{(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(3- (зрифторметил)бензил]пропил}-5-метил-№,К3дипропилизофталамид
1018 М1-{(18,2К.)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(3(трифторметил)бензил]пропил}-М3,Н3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1019 М‘-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(2пиридинилметил)пропил]-5-метил-М3,Ы3дипропилизофталамид
1020 М1-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(2пиридинилметил)пропил]-М3,Я3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1021 1\''-{(18.2К.)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2-
- 164007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
гидрокси-3 - [(3 -метоксибензи л)амино]пропил} -5-метил-М3 ,Ν3дипропилизофталамид
1022 №-{(18,2К.)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]-2гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-№,№дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид
1023 N1 - {(18,2К)-2-гидрокси-3 -[(З-метоксибензил)амино]-1 -[3 (трифторметокси)бензил]пропил}-5-метил-Ь13,1Ч3дипропилизо фтал амид
1024 N1 - {(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино] -1 -[3 (трифторметокси)бензил]пропил}-М3,Ы3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1025 №-{(18,2К)-2-гидрокси-1-(3-гидроксибензил)-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-№,№дипропилизофталамид
1026 Н'-{(18,2К.)-2-гидрокси-1-(3-гидроксибензил)-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-М3,Ы3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1027 N‘-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1 -(4метилбензил)пропил]-5-метил-№,№дипропилизофтапамид
1028 М‘-[(18,2К.)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(4метилбензил)пропил]-№,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1029 N' - {(18,2Е)-1 -(4-фтор-З -метилбензил)-2-гидрокси-3 -[(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,№дипропилизофталамид
1030 N1 - {(18,2К.)-1 -(4-фтор-3-метилбензил)-2-гидрокси-3 -[(3 метоксибензил)амино]пропил} -М3,М3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
- 165 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1031 Ν1- {(18,2К)-1 -(4-хлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-№,№дипропилизофталамид
1032 N1 - {(18,2К)-1 -(4-хлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1033 N1 - {(18,2К)-2-гидрокси-1 -(3 -метоксибензил)-3-[(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-№,Н3дипропилизофталамид
1034 N1 -{(18,2К)-2-гидрокси-1 -(3-метоксибензил)-3-[(3метоксибензил)амино]пропил) -Ν3,Ν3-ΛΗπροπΗΠ-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1035 Ν' - {(18,2К)-2-гидрокси-1 -(4-метоксибензил)-3-[(3 метоксибензил)амино]пропил)-5-метил-Х3,№дипропилизофталамид
1036 N'-{(18,2К)-2-гидрокси-1 -(4-метоксибензил)-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}->13,143-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1037 Н‘-{(18,2К)-1-(3-хлор-5-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-Н3ДЧ3дипропилизофталамид
1038 N1 - {(18,2К.)-1 -(3-хлор-5-фторбензил)-2-гидрокси-3- [(3 метоксибензил)амино]пропил}-Ь13,Х3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1039 N1 - {(18,2К)-1 -(4-хлор-3-фторбензил)-2-гидрокси-3 -[(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,Х3дипропилизофталамид
1040 Н‘-{(18,2К)-1-(4-хлор-3-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-Н3,М3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
- 166007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1041 N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5 -дихлорбензил )-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино] пропил} -5 -метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
1042 N ‘- {(18,2К)-1 -(3,5-дихлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3 метоксибензил)амино]пропил} -Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1043 N1 - {(18,2К.)-1 - [4-(диметил амино)бензил] -2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино]пропил}-5-метил-№3 ,Ν3дипропилизофталамид
1044 N1 - {(18,2К.)-1 - [4-(диметиламино)бензил] -2-гидрокси-З - [(3 метоксибензил)амино]пропил} -Ν3 ,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1045 N1 - {(18,2К.)-1 -(3 -хлорбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-№,Ы3дипропилизофталамид
1046 Ν1 - {(18,2К.)-1 -(3-хлорбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3дипропилизофталамид
1047 Ν1- {(18,2К.)-1 -(3-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил } -б-метил-И3 ,Ν3дипропилизофталамид
1048 Х‘-{(18,2К)-1-(3-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1049 N1 - {(18,2К.)-2-гидрокси-1 -(4-изопропилбензил)-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-И3,Х3дипропилизофталамид
1050 Ν1- {(18,2К.)-2-гидрокси-1 -(4-изопропилбензил)-3-[(3 -
- 167007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
метоксибензил)амино]пропил} -Ν'3 ,Ν3 - дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1051 N1 - {(18,28)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1-[(6метокси-2-пиридинил)метил] пропил} -5 -метил-№ ,Ν3 дипропилизофтал амид
1052 N1 - {(18,28)-2-гидрокси-3- [(3 -метоксибензил)амино] -1 - [(6метокси-2-пиридинил)метил]пропил}-Х3,М3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1053 Х1-{(18,28)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-[(5метил-2-пиридинил )метил]пропил}-5-метил-№ ,Ν3дипропилизофталамид
1054 М‘-((18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-[(5метил-2-пиридинил)метил]пропил}-Х3,М3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1055 N1 - {(18,28)-1-(3 -фтор-4-метилбензил)-2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино]пропил} -5-метил-Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
1056 N‘-{(18,28)-1 -(3-фтор-4-метилбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1057 N1 - {(18,28)-1 -(3 -фтор-4-метоксибензил)-2-гидрокси-3-[(3 метоксибензил )амино]пропил}-5-метил-М3,Х3дипропилизофталамид
1058 N1 - {(18,28)-1 -(3 -фтор-4-метоксибензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино] пропил} -Ν3 ,Ν3 - дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1059 N‘-[(18,28)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1-(2метокси-5-метилбензил)пропил]-5-метилУ343дипропилизофталамид
- 168007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1060 М1-[(18,2К.)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(2метокси-5-метилбензил)пропил]-№,Ы3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1061 N‘-[(18,2К)-2-гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил )амино] -1-(1,3тиазол-2-илметил)пропил] -5 -метил-Ν3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
1062 N1 - [(18,2К.)-2 -гидрокси-3 - [(3 -метоксибензил)амино] -1-(1,3тиазол-2-илметил)пропил]-!13,№-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
1063 N1 - {(18,2К)-1 -[(5-хлор-2-тиенил)метил]-2-гидрокси-З - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,1М3дипропилизофталамид
1064 М1-{(18,2К.)-1-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -Ν3,Ν3-дипропил-1,3,5бензолтрикарбоксамид
Примеры 1065-1155.
Следуя общей методике, представленной на схеме Айв примерах 4-6, 321-327, 329-464, 466-527, 529-579, 597-619 и 633-708, с незначительными изменениями и используя подходящие амины (VIII) и амидобразующие агенты (IX), получают названные соединения.
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1065 М-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -4-гидрокси-З -(1 пирролидинилкарбонил)бензамид
1066 Т4-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3тиазол-4-карбоксамид
1067 N-{(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил)-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4карбоксамид
-169007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1068 №{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил}-2-[(пропилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4карбоксамид
1069 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 - дифторбензил)-2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил} -4-гидрокси-З -(1 пирролидинилкарбонил)бензамид
1070 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензи л)-2-гидрокси-3 - [(3 - метоксибензил)амино]пропил}-2-[(пропилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-карбоксамид
1071 Ν- {(18,2 В)-1 -бензил-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4карбоксамид
1072 Ν-(( 18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - {[ 1 -(3этилфенил)циклопропил]амино} -2-гидроксипропил)-2[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид
1073 Ν-(( 18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[ 1 -(3 -этилфенил)-1 метилэтил] амино} -2-гидроксипропил)-4-ги дрокси-3 -(1 пирролидинилкарбонил)бензамид
1074 Ν-(( 18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- {[ 1 -(3-этилфенил)-1 метилэтил]амино} -2-гидроксипропил)-2[(метилсульфонил)амино] -1,3 -оксазол-4-карбоксамид
1075 Ν- {(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-З - [(3 - метоксибензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил)амино]- 1,3-оксазол-4-карбоксамид
1076 N-((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-{ [1 -(3-этилфенил)-1 метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-2[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид
1077 N-((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - {[ 1 -(3 этилфенил)циклопропил] амино} -2-гидроксипропил)-4гидрокси-3-( 1 -пирролидинилкарбонил)бензамид
1078 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этинилбензил )амино] -2гидроксипропил} -2- [(метилсульфонил)амино] -1,3 -оксазол-4карбоксамид
- 170007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1079 К-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3- метоксибензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3оксазол-4-карбоксамид
1080 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этинилбензил)амино] -2гидроксипропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4карбоксамид
1081 N-{(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- [(3 метоксибензил)амино]пропил}-4-гидрокси-3-(1пиперидинилкарбонил)бензамид
1082 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 - йо дбензил)амино] пропил} -4- [(метилсульфонил)амино] -1,3 -оксазол-2 карбоксамид
1083 Ν- {(18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-3 - [(3 -йодбензил)амино] пропил } -2[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид
1084 Я-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил}-5-метил-4-[(метилсульфонил)амино]-1,3оксазол-2-карбоксамид
1085 Ν-{(18,2Β)-1-(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -4-гидрокси-З -(1 -пипери динилкарбонил)бензамид
1086 М-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -4- [(метилсульфонил)амино] -1,3 -оксазол-2карбоксамид
1087 Ν- {(18,2 К)-1 -бензил-2-гидрокси-З - [(3 -йодбензил)амино]пропил } -5 метил-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид
1088 М-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2- ги дроксипропил} -5 -метил-4- [(метил сульфонил )амино] -1,3 -оксазол-2карбоксамид
1089 Ν-{(18,2Β)-1-(3,5 - дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -4-гидрокси-З -(4-морфолинилкарбонил)бензамид
1090 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -4-[(этилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-2карбоксамид
-171 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1091 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3оксазол-4-карбоксамид
1092 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 - дифторбензил)-2-ги дрокси-3 - [(3 - йо дбензил)амино] пропил } -4-[(этилсульфонил)амино]-1,3 -оксазол-2карбоксамид
1093 М-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -4-гидрокси-З -(4-морфолинилкарбонил)бензамид
1094 Ν- {(18,2Е)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- [(3 йодбензил)амино]пропил}-4-[(пропилсульфонил)амино]-1,3-оксазол2-карбоксамид
1095 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 - метоксибензил )амино]пропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]- 1,3-оксазол-4-карбоксамид
1096 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил} -4- [(метил сульфонил)амино] -1,3 -тиазол-2карбоксамид
1097 14-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-4-гидрокси-3-(1пиперазинилкарбонил)бензамид
1098 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}-4-[(метилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-2карбоксамид
1099 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино]-2ги дроксипропил} -5-метил-2- [(метил сульфонил)амино] -1,3 -оксазол-4карбоксамид
1100 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -2- [(метилсульфонил)амино] -1,3 -оксазо л-5 карбоксамид
1101 N-{(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -4-гидрокси-З -(1 -пиперазинилкарбонил {бензамид
1102 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил )амино] -2-
- 172007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
гидроксипропил}-4-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-5- карбоксамид
1103 Н4-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4,5дикарбоксамид
1104 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино] пропил} -2- [(метилсульфонил)амино] -1,3-оксазол-5карбоксамид
1105 Ν- {(18,2 В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -4-гидрокси-Ы3 -метилизофталамид
1106 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино] пропил} -4-метил-2- [(метилсульфонил)амино] -1,3оксазол-5-карбоксамид
1107 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил)-2-[(этилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4карбоксамид
1108 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил} -5- [(метилсульфонил)амино] -1,3 -оксазол-2 карбоксамид
1109 И1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3- мето ксибензил )амино] пропил }-4-гидрокси-1\Г3-метилизофтал амид
1110 Ν- { (18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 -[(3 йодбензил)амино]пропил}-4-метил-5-[(метилсульфонил)амино]-1,3оксазол-2-карбоксамид
1111 N-{(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино] пропил} -2- [(этилсульфонил)амино] -1,3оксазол-4-карбоксамид
1112 Ν-{(18,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино]-2гидроксипропил }-4-метил-5-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-2карбоксамид
1113 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-№-этил-4-гидроксиизофталамид
- 173 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1114 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2гидроксипропил}-5-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-2карбоксамид
1115 М-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино] пропил} -2-[(этилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4карбоксамид
1116 Ν- {(18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -5-[(метилсульфонил)амино]-3 изоксазолкарбоксамид
1117 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -Х3-этил-4-гидроксиизофталамид
1118 Ν-{(18,2Β)-1-(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил}-5-[(метилсульфонил)амино]-3изоксазолкарбоксамид
1119 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил} -2-[(пропилсульфонил)амино]-1,3-оксазол4-карбоксамид
1120 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил}-3-[(метилсульфонил)амино]-5изоксазолкарбоксамид
1121 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил}-Х3-этил-4-гидроксиизофталамид
1122 14-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2ги дроксипропил} -3 - [(метилсульфони л)амино] -5изоксазолкарбоксамид
1123 Ν-{(18,2Β)-1-(3,5 -дифторбензил)-2-ги дрокси-3 - [(3 - метоксибензил)амино]пропил} -2-[(пропилсульфонил)амино]-1,3оксазол-4-карбоксамид
1124 Ν-{(18,2Β)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино] пропил} -5-(гидроксиметил)-2[(метил сульфонил )амино] -1,3 -оксазол-4-карбоксами д
1125 Х3-(циклопропилметил)-Х1- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-
- 174007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-гидроксиизофталамид
1126 5-циклопропил-1Ч-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил} -2-[(метилсульфонил)амино] -1,3 -оксазол-4карбоксамид
1127 N-{(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -2- [(пропил су льфонил)амино] -1,3 -оксазол-4карбоксамид
1128 М-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3- йодбензил)амино]пропил}-5-изопропил-2-[(метилсульфонил)амино]- 1,3-оксазол-4-карбоксамид
1129 М3-(циклопропилметил)-Ц1 - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидроксиизофталамид
ИЗО Ν-[( 18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- (изопентиламино)пропил]-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4карбоксамид
1131 Ν-{(18,2Β)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}-5-метил-2-[(пропилсульфонил)амино]-1,3-оксазол4-карбоксамид
1132 Х-[(18,2В)-3-(циклопропиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил] -2- [(метил сульфонил)амино] -1,3 -оксазол-4карбоксамид
1133 Ν- [(18,2В)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2-гидрокси-1 -(4гидроксибензил)пропил]-2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4карбоксамид
1134 N *- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил)-4-гидрокси-Ы3 -изобутилизофтал амид
1135 2- {[(циклопропилметил)сульфонил] амино} -Ν- {(18,2В)-1 -(3,5дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -1,3 оксазол-4-карбоксамид
1136 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}-4-гидрокси-№-изобутил-М3-метилизофтал амид
- 175 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
1137 N-{(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -2 - [(изобутилсульфонил )амино] -1,3-оксазол-4карбоксамид
1138 Х-(циклопропилметил)-М1 - {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -[(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-№метилизофталамид
1139 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2 -гидрокси-3 -[(3 - метоксибензил)амино]пропил}-2-[(изобутилсульфонил)амино]-1,3- оксазол-4-карбоксамид
1140 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -[(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил}-4-гидрокси-1Ч3-метил-М3-пропилизофтал амид
1141 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил } -2-[(изобутилсульфонил)амино] -1,3оксазол-4-карбоксамид
1142 N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5 - дифторбензил)-2-ги дрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-4-гидрокси4У3-метил-^пропилизофталамид
1143 N-{(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил} -2- [(фенилсульфонил)амино]-1,3 -оксазол4-карбоксамид
1144 N1 - {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил)амино]пропил}-Х-этил-4-гидрокси-Хпропилизофталамид
1145 Ν- {(18,2 В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- [(3 йодбензил)амино]пропил} -2- {[(4-метилфенил)сульфонил]амино} -1,3оксазол-4-карбоксамид
1146 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} 4Ч3-этил-4-гидрокси-№-пропилизофталамид
1147 Ν-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -2- {[(4-метилфенил)сульфонил]амино} -1,3-
- 176007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X)
оксазол-4-карбоксамид
1148 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 -[(3 -этилбензил)амино]-2гидроксипропил} -2- [(фенилсульфонил)амино]-1,3 -оксазол-4карбоксамид
1149 N1 - {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -4-гидрокси-Ы3 ,Ν3 -дипропилизофталами д
1150 Я-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил}-2-[метил(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4карбоксамид
1151 Х'-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино] пропил} -4-гидрокси-М3 ,Ν3 дипропилизофтал амид
1152 14-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино]пропил}-2-[метил(метилсульфонил)амино]-1,3оксазол-4-карбоксамид
1153 N1 - {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 -[(3йодбензил)амино] пропил }-4-ΓΗΛροκοΗ-Ν3,Ν3-дипропилизофтал амид
1154 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 -[(3йодбензил)амино] пропил} -2-[(метилсульфонил)амино]-1,3-тиазол-4карбоксамид
1155 Ν- { (18,2К.)-1 -(3,5 - дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -2- [(метил сульфонил )амино] -1,3 -тиазол-4карбоксамид
Примеры 1156-1214.
Следуя общей методике, представленной на схеме Айв примерах 4-6, 321-327, 329-464, 466-527, 529-579, 597-619 и 633-708, с незначительными изменениями, и используя подходящие амины (VIII) и амидобразующие агенты (IX), получают названные соединения.
- 177007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН+
1156 Ν- {(18,28.)-1 -бензил-2-гидрокси-З - [(3 метоксибензил)амино] пропил} -3 -метил-5[пропионил(пропил)амино]бензамид 532.5
1157 Ν- {(18,28)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил} -1 -бутил-1 Н-индол-5карбоксамид Анал. найдено: С=73.58; Н=7.44; N=8.24.
1159 Ν- {(18,28)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино] пропил} -3 [бутил(пропионил)амино]-5-метилбензамид 546.3
1160 N-{(18,28)-1 -бензил-2-гидрокси-3 - [(3 метоксибензил )амино]пропил} -4-метил-1 -пропил-1Ниндол-6-карбоксамид 500.3
1161 N-{(18,28)-1 -бензил-2-гидрокси-З - [(3 - метоксибензил)амино]пропил} -1 -(1 -пропилбутил)-1Н- индол-6-карбоксамид 542.2
1162 N‘-((18,28)-1 -бензил-2-гидрокси-З - {[(2-оксо-2,3 дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил)метил]амино} пропил)-5метил-Ν3 ,Ν3 - дипропилизо фтал амид 573.3
1163 Ν* - {(18,28)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этилбензи л)амино] -2-гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3 -дипропил5 - {[(трифторметил)сульфонил]амино} изофталамид 713.0
1164 3-[({(18,28)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3- метоксибензил)амино]пропил} амино)карбонил] -5 - [(дипропиламино)карбонил]бензойная кислота 576.1
1165 N'-{(18,28)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М3,Ы3-дипропил5-проп-1 -инилизофталамид 604.4
- 178 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН+
1166 Ν- {(18,2В.)-1 -бензил-2-гидрокси-З - [(3 метоксибензил)амино]пропил} -2(дипропиламино)изоникотинамид НВМ8 = 505.3176
1167 ΝΙ-{(18,2Κ)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5- [(метилсульфонил)амино] -Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталами д
1168 N1 - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- [(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} - 5 [(этилсульфонил)амино]-М3,Ы3-дипропилизофталамид
1169 N1 - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -Ν3 ,Ν3 -дипропил5-[(пропилсульфонил)амино]изофталамид
1170 М‘-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этил бензил )амино] -2 -гидроксипропил} -5 [(изопропилсульфонил)амино] -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
1171 N1 - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5[(изобутил сульфонил )амино] -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
1172 К*-{(18,2В.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3- этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,143-дипропил- 5 - [(тиен-2-илсульфонил)амино] изофтал амид
1173 N1 - {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил }-5-[(2фурилсульфонил)амино]-М3,1Ч3-дипропилизофтал амид
1174 N1 - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,143-дипропил- 5 - [(1,3 -тиазол-5-илсульфонил)амино] изофтал амид
1175 N1 - {(18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(1,3-оксазол-5илсульфонил)амино] -Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталами д
- 179007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН+
1176 №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил} -5-[( 1,3 -оксазол-4и л сульфонил )амино] -Ν3 ,Ν3 -дипропилизофталами д
1177 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Е3,№-дипропил5 - [(1,3 -тиазол-4-илсульфонил)амино] изофтал амид
1178 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил} -5- {[(1 -метил-1Ними дазол-4-ил)сульфонил] амино} -Ν3 ,Ν3дипропилизофталамид
1179 №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -5 - Э Λ [(фенилсульфонил)амино]-Л ,Ν -дипропилизофталамид
1180 5- {[(5-цианопиридин-2-ил)сульфонил]амино }-№- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] - 2-гидроксипропил}-№,№-дипропилизофталамид
1181 N1 - {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,№-дипропил5-( {[5-(трифторметил)пиридин-2ил]сульфонил)амино)изофталамид
1182 Н-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил} -3-{ [(1 -метил-1Нимидазол-4-ил)сульфонил]амино } бензамид
1183 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино] -2-гидроксипропил } -3-({[5 (трифторметил)пиридин-2- ил]сульфонил} амино)бензамид
1184 3 - {[(5-цианопиридин-2-ил)сульфонил]амино } -Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] 2-гидроксипропил} бензамид
1185 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -[(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3[(фенилсульфонил)амино]бензамид
- 180007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН+
1186 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино] -2 -гидроксипропил} -3 [(метилсульфонил)амино] бензамид
1187 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил} -3 [(этилсульфонил)амино]бензамид
1188 N-{(18,2К.)-1-(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил} -3 - [(пропилсульфонил)амино]бензамид
1189 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -3 [(изобутилсульфонил)амино]бензамид
1190 N-{(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3этил бензил)амино] -2-ги дроксипропил} -3 [(изопропилсульфонил)амино]бензамид
1191 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил } -3 - {[(1 этилпропил)сульфонил]амино} бензамид
1192 3 - [(циклогексилсульфонил)амино] -Ν- { (18,2К.)-1 -(3,5 - дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} бензамид
1193 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил} -3- {[(1 пропилбутил)сульфонил]амино} бензамид
1194 Ν- {(18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3этилбензил)амино] -2 -гидроксипропил} -3 - [(тиен-2 илсульфонил)амино]бензамид
- 181 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН+
1195 Ν-{ (18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -3 - [(2 фурилсульфонил)амино]бензамид
1196 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 -[(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(изоксазол- 5-илсульфонил)амино]бензамид
1197 Ν-{( 18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил )-3-[(3- этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -3 - [(изоксазол- 3 -илсульфонил)амино] бензамид
1198 Ν- {(18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -3 - [(3 фурилсульфонил)амино]бензамид
1199 Ν- {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -[(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -3 - [(тиен-3 илсульфонил)амино]бензамид
1200 Ν- {(18,2К)-1 -(3,5 -дифторбензил )-3 - [(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(1,3-тиазол- 4-илсульфонил)амино]бензамид
1201 Ν- { (18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 - [(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(1,3-тиазол- 5-илсульфонил)амино]бензамид
1202 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(1,3-тиазол- 2-илсульфонил)амино]бензамид
1203 N1 - [(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3(изопентиламино)пропил] -Ν3 ,Ν3 -дипропил-5 {[(трифторметил)сульфонил]амино} изофталамид
- 182007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН+
1204 N1 - [(18,2В)-3 -амино-1-(3,5 -дифторбензил)-2гидроксипропил]-Т43,Н3-дипропил-5- {[(трифторметил)сульфонил]амино} изофталамид
1205 N1 - [(18,2В)-3 -амино-1 -(3,5 -дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-[(метилсульфонил)амино]-К3,193дипропилизофталамид
1206 N1 - [(18,2В)-1 -(3,5 - дифторбензил)-2-гидрокси-3 (изопентиламино)пропил] -5[(метилсульфонил)амино]-М3,кРдипропилизофталамид
1207 N1 -(/прети-бутил)-М3- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3[(3 -этил бензил )амино] -2гидроксипропил} изофталамид
1208 N1 -(>ире»2-бутил)-М3- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 [(3 -этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -5метилизофталамид
1209 5 -бром-Ν1 -(щрети-бутил)-М ’-{(18,2В)-1-(3,5дифторбензил)-3 - [(3 -этил бензил)амино] -2гидроксипропил} изофталамид
1210 3 -тирет-бутокси-М - {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 [(3 -этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} бензамид
1211 3 -щре/и-бутокси-Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 [(3 -этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -5метилбензамид
1212 Ν-{(18,2Β)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -3 {[(трифторметил)сульфони л] амино {бензамид
ПРИМЕР Замещенный амин (X) МН+
1213 N-{(18,2В)-1-(3,5 -дифторбензил)-3-[(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -3 (трифторметокси)бензамид
1214 Ν- {(18,2В)-1-(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 - этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-метил-5- (трифторметокси)бензамид
- 183 007337
Примеры 1215-1259.
Следуя общей методике, представленной на схеме Айв примерах 4-6, 321-327, 329-464, 466-527, 529-579, 597-619 и 633-708, с незначительными изменениями, и используя подходящие амины (VIII) и амидобразующие агенты (IX), получают названные соединения.
ПРИМЕР Замещенный амин (X) [М+Н]+
1215 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил}-2-гидрокси-2-(4метилфенил)ацетамид 581.4
1216 N1 - {(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 -[(3 йо дбензил)амино]пропил} -4-гидрокси-М3 метилизофтал амид 610.4
1217 N-{(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил}-2-гидрокси-2-(4-метокси-3нитрофенил)ацетамид 642.4
1218 5 -(аминосульфонил)-М - {(18,2 В)-1 -(3,5-дифторбензил)2-гидрокси-З - [(3 -йодбензил)амино]пропил} -2метоксибензамид 646.5
1219 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-2-ги дрокси-3 - [(3 йодбензил)амино]пропил} -4-гидрокси-З -(пирролидин1 -илкарбонил)бензамид 650.5
1220 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3йодбензил)амино] пропил} -2- [(метил сульфонил )амино] -1,3 -оксазол-4-карбоксами д 621.4
- 184007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) [М+Н]+
1221 МЕ^ТЗДЮП^З^-дифторбензил^-гидрокси-З-^Зметоксибензил)амино]пропил}-5-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-М3,М3-дипропилизофталамид 663.4
1222 Х‘-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-№,№-дипропил-5-(1,3тиазол-2-ил)изофталамид 651.4
1223 3-(циклогексилкарбонил)-14-{( 18,2К)-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3- метоксибензил)амино]пропил}-5-метилбензамид 565.4
1224 N‘-{(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил )-2-гидрокси-3-[(3метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-№пропилизофталамид 540.4
1225 3-[циклогексил(гидрокси)метил]-М-{(18,2К)-1-(3,5- дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3- метоксибензил)амино]пропил)-5-метилбензамид 567.4
1226 ^-{(Ιδ,2К)-1-(3,5-дифторбензил )-3-[(3- этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-(4-метил-1,3оксазол-2-ил)-№,Х3-дипропилизофталамид 647.5
1227 Ν3-{( 18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,№дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид 567
1228 N‘-((18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил )-2-гидрокси-3-{[(3изобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амино}пропил)5-метил-№ ,143-дипропилизофталамид 600
1229 Ν3-{(18,2Κ)-1-(3,5-дифторбензил )-3-[(3этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,Х5дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид 563
1230 Ν5-{( 18,2К.)-1 -(3,5-дифторбензил )-2-гидрокси-3-[(3изопропилбензил)амино]пропил}-№,Х5дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид 581
1231 N1 -[(18,2К)-3-[( 1 -ацетилпиперидин-4-ил )амино]-1-(3,5дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-1Ч3,1Ч3дипропилизофталамид 587
- 185 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) [М+Н]+
1232 N1 -{(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил )-2-гидрокси-3-[(3пент-1 -инилбензил)амино]пропил}-5-метил-М3 ,Ν3дипропилизофталамид 618
1233 N1 -((18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил )-2-гидрокси-3-{[3-(4гидроксибут-1 -инил)бензил]амино}пропил)-5-метилΝ3 ,№-дипропилизофталамид 620
1234 1-{3-[({(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил )-3-((3- этилбензил)амино]-2гидроксипропил}амино)карбонил]-5-метилбензоил}-Ьпролинамид 593
1235 N ‘-{(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№-изопропил5-метилизофталамид 538
1236 Х‘-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М3-этил-М3,5диметилизофталамид 538
1237 N1 -{(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М3,5-диметилЫ3-проп-2-инилизофталамид 548
1238 Ν1 -{(18,2Я)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№-изобутил-5метилизофталамид 552
1239 N1 -(втор-бутил )-Ν 3-{( 18,2Я)-1 -(3,5-дифторбензил)-3- [(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5метилизофталамид 552
1240 N ‘-бутил-Ν'-{(18,2Я)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3- этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5метилизофталамид 552
1241 N4(18,2Я)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3- •5 1 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М ,Ν -диэтил- 5-метилизофталамид 552
1242 N1 -{(18,2Я)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3- 552
- 186 007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) [М+Н]+
этилбензил)амино]-2-гвдроксипропил}-№,5-диметил- №-пропилизофталамид
1243 Ν1 -{(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М3-изопропилЫ3,5-диметилизофталамид 552
1244 №-бутил-№-{(18,2К.)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,5диметилизофталамид 566
1245 N‘-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил )-3-((3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М3-изобутил№,5-диметилизофталамид 566
1246 N1 -{(18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№-этил-5метил-№-пропилизофталамид 566
1247 N1 -{(18,2В.)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-!Ч -этил-Ν изопропил-5-метилизофталамид 566
1248 N1 ,Ν1 -диаллил-№-{( 18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5метилизофталамид 576
1249 3-(азепан-1 -илкарбонил)-№{( 18,2К)-1-(3,5- дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2гидроксипропил}-5-метилбензамид 578
1250 Ν-{( 18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил )-3-((3- этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(4- гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]-5-метилбензамид 580
1251 N-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил )-3-((3- этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(3- гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]-5-метилбензамид 580
1252 Ν-{( 18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,М3диизопропил-5-метилизофталамид 580
- 187007337
ПРИМЕР Замещенный амин (X) [М+Н]+
1253 N1 -бутил-Ν3 - {(18,2В.)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино]-2-гидроксипропил} -Ν1 -этил-5метилизофталамид 580
1254 N1 -(циклопропилметил)-!4/- {(18,2В)-1-(3,5дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино] -2гидроксипропил} -5 -метил-Ν1 -пропилизофталами д 592
1255 1-{3-[({(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3- этилбензил)амино] -2- гидроксипропил} амино)карбонил] -5 -метилбензоил} -ϋ- 593
1256 N1 -(циклогексил)-К3 - {(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил )-3 [(3 -этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -Ν1,5 диметилизофтал амид 592
1257 Ν*-((18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- {[ 1 -(3метилфенил)циклопропил]амино} пропил)-5-метилΝ3,Ν3-дипропилизофтал амид 592
1258 Ы3-[(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3- (1,2,3,4-тетрагидронафтален-1 -иламино)пропил] -Ν5,Ν5- диизопропилпиридин-3,5 -дикарбоксамид 579
1259 Ν- {(18,2В)-1 -(3,5 -дифторбензил)-3 - [(3 этилбензил)амино] -2-гидроксипропил} -3 {[(трифторметил )сульфонил] амино} бензамид 586.1
- 188 007337
Схема А
Η,Ν СООН \н (')
I ф
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
-ΗΝ СООН (II)
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА —ΗΝ
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА -ΗΝ^ (IV)
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА —ΗΝ
(V)
- 189007337
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
Схема А - продолжение
(V)
Β€-ΝΗ2 (VI)
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
(VII)
(VIII) (VIII) (Κ|ψι-ΧΝ-)2θ ог ^Ν-1’ΧΝ'Χ2 ог ^Ν-Γ^Ν·θΗ (IX)
(X)
- 190007337 (N1)
Схема В
О и γ
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА —ΗΝ /А1 хсн Υίζ
О
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА ~ΗΝ С χΝΗ
ЮН >
/\ к2 Из *1
ОН
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА ~ΗΝ 0Н
ЮН N
ΝΗ
Ζ ч /\
Н2 К3
Схема С о
/\
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА -ΗΝ β-ХсЯ < н3 он
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА “Η4ΑΖ 1 -7\ *с (XI) (VII) (V) (ХП) он
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
Сн (XIII)
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
ΝΗ
Η, (VII)
- 191 007337
Схема ϋ он
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
(XII) (XIV) *Ν·
(XV) (XVI)
- 192007337
Схема Е
НО
О ΙΉβΝ С
ΓΪ1
ΒΝα^ΝβΝ·^ С II
О О
(XXII)
(IX - XXIII)
- 193 007337
Схема Ρ
ОКк-а (XXIV)
(XXV)
(XXVI)
(XXVII)
(XXII)
- 194007337 (XXVIII)
Схема О
(XXIX)
Ν^Να^Νβ (XXX)
(XXXI)
(XXI)
- 195 007337
(XXI)
(XXXII)
(XXXIII)
(IX-XXIII)
- 196007337
Схема I
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА — ΗΝ '
ΌΗ
СН ΝΗ /\
Κ2 *3 (VII) он
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА “ΗΝ ,СН
ΌΗ λ?- ΐ /\
Ηι
Ζ
Ν \
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА (XXXIV)
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА / Ч «1 В2 Р3 он η2ν сн \ \ί< \с/ I /\ (XXXV) (ΚΝ-)2Ο ИЛИ ΚΝ-Χ2 или ΚΝ-ΟΗ (IX) φ
он
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА / Ζ\
А
Н2 *з
ΗΝ—ΝΗ Сн
X/ X сн <
(XXXVI) ψ
он
Нм—ΝΗ СН ΝΗ ι /\ «1 ^2 *3 (X)
- 197007337 (XXI)
(XXXVII) (XXXVIII) (IX-XXXIX)
Схема К
(XXI)
(XI.)
(IX-хи)
- 198007337
Схема Ь
(ХИ1)
/ (АЛКИЛ или БЕНЗИЛ) (ХИН)
(АЛКИЛ или БЕНЗИЛ) (ХНУ)
(АЛКИЛ или БЕНЗИЛ) (АЛКИЛ или БЕНЗИЛ) (ХЬУ) (ХЬУ1)
- 199007337
Схема Ь - продолжение
(IX - χι_νιΐ)
-200007337 (ΧΙΑ/ΙΙΙ)
^Ν-арил ИЛИ Кы-гетероарил
(хих)
αχ -и (XXI)
(и)
(IX-ио
-201 007337
Схема О
С1-С4-алкил
СтСд-алкил (ИН)
(НУ)
С1-С4-алкил
СгС4-алкил
(ΐ-ν)
СгС4-алкил (Ι-νΐ)
ανιΐ)
-202007337
Схема О - продолжение
I
СгС4-алкил (ΙΛ/ΙΙΙ)
С4-С4-алкил (их;
(IX - ι_χ) (ίνΐ)
СгС4-алкил (ΕΧΙ)
(ΙΧΙΙ)
(ΐχ - υοιΐ)
-203 007337
Схема Ρ
СгС4-алкил (ίΧΐν) г
4-алкил (ίχν)
С^Сд-алкил (Ι_χνΐ)
(IX- ЬХУП)
-204007337 (ΙΧνίΙΙ)
Схема ζ)
(ЬХХ1) ^ΝαΚΝβΝ С
-алкил
ΙΧΧΙΙ)
(ΙΧΧΙΙΙ)
(алкил) (алкил) (С1 или Вг) (алкил) (алкил) —О
Ν(ΟΗ3)ΟΟΗ3 (ΙΧΧΐν) (ΙΛΧν) (алкил)
(алкил) или (алкил)
-205 007337
ОН (алкил) (алкил) (алкил)
ОН (арил)
(IX - ιχχνιΐ) (IX - ЬХХУП’) η2ν
Схема 8 он
Кс (VII) я3
он ^Ν-арил / Яц-арил
ΗΝ---Яс
Я2
Яц-арил
ЧА
Χν (X,
Κν=Κν
-арил ΚΝ -арил Χν) (Х>
К№Ям-гетвроарилКы-арил· Χν)
-206007337
(XXXI)
(Ι-ΧΧνίΙΙ)
(IX - Ι-ΧΧΙΧ)
-207007337
Схема и <ξχκ (ЬХХХ)
(ίΧΧΧΙ)
(ЬХХХП)
(ΕΧΧΧΙΙΙ)
(ίΧΧΧΐν)
-208 007337
Схема V
О О
(!_ХХХУ) (ΐ_χχχνΐ)
Не1=Гетероарил
(Ι-ΧΧΧνίΙ)
(БХХХ1Х) (1_ΧΧΧνΐΙΙ)
-209007337
Схема X
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА -Ν н
в
Схема Υ н 0
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА —
V ' М-5
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
1-5 (ХСШ)
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
Н ?Н СООН (ХС1У)
ЗАЩИТНАЯ ГРУППА
(ХСУ)
Биологические примеры.
Пример А. Анализ ингибирующей активности фермента.
Соединения данного изобретения анализируют на ингибирующую активность с помощью анализа МВР-С125. Этот анализ определяет относительное ингибирование расщепления бета-секретазой модельного АРР-субстрата, МВР-С 1258\У. анализируемыми соединениями в сравнении с необработанным контролем. Подробное описание деталей данного анализа можно найти, например, в патенте И8 5942400. Кратко, названный субстрат представляет собой слитый пептид, образуемый мальтозо-связывающим белком (МВР) и 125 аминокислотами С-концевого участка шведской мутантной формы АРР-8\У. Фермент бета-секретазу получают из тканей человеческого мозга, как описано у 81и11а с соавт., (81и11а с1 а1., 1999, №11игс. 40:537-540), или рекомбинантно в виде полноразмерного фермента (аминокислоты 1-105), например, из клеток линии 293, экспрессирующих рекомбинантную кДНК, как описано в международной публикации XV О 00/47618.
-210007337
Ингибирование фермента анализируют, например, с помощью иммунного анализа продуктов ферментативного расщепления. В одном примерном анализе ЕБ18Л используют антитела против МВР, которые наносят на предварительно покрытые и блокированные 96-луночные платы, обеспечивающие высокоаффинное связывание, с последующей инкубацией с разведенным после ферментативной реакции супернатантом, инкубацией со специфическими репортерными антителами, например биотинилированными репортерньми антителами против 8\У192. и последующей инкубацией со стрептавидин/щелочной фосфатазой. В этом анализе расщепление интактного слитого белка ΜΒΡ-ί.Ί25δ\ν приводит к продукции укороченного амино-концевого фрагмента, экспонирующего новый эпитоп на С-конце, положительно взаимодействующий с антителами против 8ХУ-192. Детекция осуществляется с помощью флуоресцентного субстратного сигнала при расщеплении фосфатазой. ЕЫ8Л только определяет расщепление по Ьеи 596 в мутационном сайте ΑΡΡ-δν 751 субстрата.
Методика анализа
Соединения разбавляют в сериях разведений 1:1 для построения концентрационной кривой по шести точкам (две лунки на концентрацию) в одном ряду на 96-луночной плате (один ряд на одно анализируемое соединение). Каждое тест-соединение приготавливают в ДМСО, делая 10 мМ исходный раствор. Этот исходный раствор последовательно разбавляют в ДМСО для получения конечной концентрации соединения 200 мкмоль в самой высокой точке 6-точечной кривой разведении. 10 мкл каждого разведения добавляют в каждую из двух лунок в ряду С соответствующей платы с V-образными лунками, в которую предварительно добавляют 190 мкл 52 ммоль №ОАс, 7,9% ДМСО, рН 4,5. Плату с разведенным в №1ОЛе соединением откручивают для осаждения преципитата и переносят по 20 мкл на лунку в соответствующую плату с лунками с плоским дном, в которые добавляют по 30 мкл ледяной ферментсубстратной смеси (2,5 мкл МВР-С.’1258\У субстрата, 0,03 мкл фермента и 24,5 мкл ледяного 0,09% ТХ100 на 30 мкл). Конечная реакционная смесь 200 мкл соединения в самой высокой точке кривой содержит 5% ДМСО, 20 ммоль ΝαΛε, 0,06% ТХ100 при рН 4,5.
Нагревание плат до 37°С индуцирует ферментативную реакцию. Через 90 мин инкубации при 37°С в каждую лунку добавляют по 200 мкл холодного разбавителя (который использовался для разведения образцов) для остановки реакции и переносят по 20 мкл в лунку в соответствующую плату для проведения ЕЬ1§Л покрытую антителами против МВР и содержащую 80 мкл/лунку разбавителя для образцов. Эту реакционную смесь инкубируют в течение ночи при 4°С и ЕЬ1§Л проводится на следующий день после 2 ч инкубации с антителами против 192δν, затем с коньюгатом стрептавидин-АР и флуоресцентным субстратом. Сигнал считывают на флуоресцентном счетчике для плат.
Относительная ингибирующая способность соединения определяется путем вычисления концентрации соединения, которая продемонстрировала 50% уменьшение определяемого сигнала (1С) по сравнению с сигналом ферментативной реакции в контрольных лунках, в которые соединение не добавляется. В этом анализе соединения изобретения демонстрировали 1С50 менее 50 мкмоль.
Пример В. Анализ ингибирования в бесклеточной системе с использованием синтетического АРРсубстрата.
Для анализа бета-секретазной активности в присутствии или в отсутствие ингибирующих соединений данного изобретения используют синтетический АРР-субстрат, который может расщепляться бетасекретазой, имеющий Ν-концевой биотин и сделанный флуоресцентным благодаря ковалентному присоединению орегона зеленого по остатку Сук. Применяющиеся субстраты включают
Биотин-8ЕУХЕ-ЭЛЕЕР-|орегон зеленый]КК |8ЕО ΙΌ N0: 1]
Биотин-8ЕУ1<М-ЭЛЕЕР|орегон зеленый]КК |8Е0 ΙΌ N0:2]
Биотин-6^NIΚΤЕЕIδЕIδΥ-ЕVЕЕΒС[орегон зеленый]КК |8ЕО ΙΌ N0:3]
Биотин-АИВ6ЕТТКР6§6ШЪ[1КТЕЕ1§ЕУ^-ИЛЕЕ [орегон зеленый]КК |8Е0 ΙΌ N0:4]
Биотин-ЕУКрНЬСОхбЗНЬУЕЛЬУ-иУСохбЕВбЕЕУТРКЛ [орегон зеленый]КК |8Е0 ΙΌ N0:5]
Фермент (0,1 нмоль) и тест-соединения (0,001-100 мкмоль) инкубируют в предварительно блокированных, низко-аффинных черных платах (384 лунки) при 37°С в течение 30 мин. Реакцию запускают путем добавления 150 ммоль субстрата до конечного объема 30 мкл на лунку. Конечные условия анализа следующие: 0,001 -100 мкмоль соединения-ингибитора, 0,1 моль ацетата натрия (рН 4,5), 150 нмоль субстрата), 0,1 нмоль растворимой бета-секретазы, 0,001 % Т\тееп 20 и 2% ДМСО. Анализируемую смесь инкубируют при 37°С, и реакцию останавливают путем добавления насыщающей концентрации иммуночистого стрептавидина. После инкубации со стрептавидином при комнатной температуре в течение 15 мин измеряют флуоресцентную поляризацию, например, с использованием ЫБ Лес.|иге51 (Ех485 нм/Ет530 нм). Активность бета-секретазы определяют по изменениям во флуоресцентной поляризации, которые имеют место в том случае, если субстрат гидролизуется ферментом. Инкубация в присутствии или в отсутствие ингибитора демонстрирует специфическое ингибирование ферментативного расщепления бета-секретазой ее синтетического АРР-субстрата. В этом анализе соединения данного изобретения продемонстрировали Ιί.'50 менее 50 мкмоль.
- 211 007337
Пример С. Ингибирование бета-секретазы; анализ Р2б-Р4'8\У.
Для анализа бета-секретазной активности используют синтетические субстраты, содержащие бетасекретазный сайт расщепления АРР, и способы, описанные, например, в опубликованной РСТ заявке \¥О 00/47б18. Субстрат Р2б-Р4'8\У представляет собой пептид с последовательностью: (биотин)
СССΑ^ΚС^ТТΚΡС8С^ТNIΚТЕЕI8ЕVN^^ΑЕЕ |8Еб) II) N0:6]. Стандарт Р2б-31 имеет последовательность: (биотин)СССΑ^ΚС^ΤΤΚΡС8С^ΤNIΚΤΕΕI8ΕVN^ |8Еб) II) N0:6].
Кратко, связанные с биотином синтетические субстраты инкубируют в концентрации примерно от 0 до 200 мкмоль для этого анализа. При тестировании ингибирующих соединений предпочтительной является концентрация примерно 1,0 мкмоль. Тест-соединения, разбавленные в ДМСО, добавляют в реакционную смесь с конечной концентрацией ДМСО 5%. Контроля также содержат конечную концентрацию ДМСО 5%. Концентрация бета-секретазы в реакционной смеси варьирует, давая концентрации продукта в линейном диапазоне анализа ЕЫ8Л от 125 до 2000 пкмоль после разбавления.
Реакционная смесь также содержит 20 ммоль ацетата натрия, рН 4,5, 0,0б% Тгйоп Х1 00, и подвергается инкубации при 37°С от 1 до 3 ч. Образцы затем разбавляют буфером для анализа (например, 145,4 нмоль хлорида натрия, 9,51 ммоль фосфата натрия, 7,7 ммоль азида натрия, 0,05% Тгйои Х1 00, б г/л бычьего сывороточного альбумина, рН 7,4) для гашения реакции, затем дополнительно разбавляют для иммунного анализа продуктов расщепления.
Продукты расщепления можно проанализировать с помощью ЕЫ8Л. Разбавленные образцы и стандарты инкубируют в платах для анализа, покрытых антителами, например, 8^192, в течение примерно 24 ч при 4°С. После промывки в ТТВ8 буфере (150 ммоль хлорида натрия, 25 ммоль Трис, 0,05% Тетееп 20, рН 7,5), образцы инкубируют со стрептавидин-АР в соответствии с инструкциями производителя. После 1 ч инкубации при комнатной температуре образцы промывают в ТТВ8 и инкубируют раствором А флуоресцентного субстрата (31,2 г/л 2-амино-2-метил-1-пропанола, 30 мг/л, рН 9,5). Реакция со стрептавидин-щелочной фосфатазой обеспечивает флуоресценцию. Соединения, являющиеся эффективными ингибиторами бета-секретазной активности, демонстрируют пониженное расщепление субстрата по сравнению с контролем.
Пример Ό. Анализ с помощью синтетических олигопептидных субстратов.
Приготавливают синтетические олигопептиды, которые содержат известный сайт расщепления бета-секретазой и, при необходимости, детектируемые маркеры, такие как флуоресцентные или хромогенные группировки. Примеры таких пептидов, а также их получение и способы определения описаны в патенте И8 5942400, включенном здесь в качестве ссылки. Продукты расщепления могут быть определены с помощью высоко эффективной жидкостной хроматографии или флуоресцентных или хромогенных способов детекции, подходящих для определяемого пептида, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области.
Например, один такой пептид имеет последовательность 8Е’У^-ЭЛЕЕ |8ЕЦ Ю N0:8] и сайт расщепления между остатками 5 и б. Другой предпочтительный субстрат имеет последовательность Α^ΚС^ТТΚΡС8С^ТNIΚТЕЕI 8Е’У^-ЭЛЕЕ |8ЕЦ Ю N0:9] и сайт расщепления между остатками 2б и 27.
Эти синтетические АРР-субстраты инкубируют в присутствии бета-секретазы в условиях, достаточных для достижения опосредованного бета-секретазой расщепления этого субстрата. Сравнение результатов расщепления в присутствии соединения-ингибитора с контрольными результатами дает измерение ингибирующей активности соединения.
Пример Е. Ингибирование бета-секретазной активности - клеточный анализ.
В качестве примера для анализа ингибирования бета-секретазной активности используют клеточную линию, полученную из эмбриональной почки человека, НЕКр293 (АТСС рег. № СКЬ-1573), трансфицированную АРР751, содержащим природную двойную мутацию Ьу8б51Ме1б52 на Л8пб51Ееиб52 (вычисленную для АРР751), обычно называемую шведской мутацией и демонстрирующую суперпродукцию А-бета (Сйгоп с соавт., 1992, ΝπΙιιιό 360:672-674), как описано в патенте И8 5604102.
Клетки инкубируют в присутствии/отсутствие ингибирующего соединения (разбавленного в ДМСО) в нужной концентрации, обычно до 10 мкг/мл. В конце периода обработки кондиционированную среду анализируют на бета-секретазную активность, например, с помощью анализа фрагментов расщепления. А-бета можно анализировать с помощью иммунного анализа с использованием специфических антител. Ферментативную активность измеряют в присутствии или в отсутствие соединенийингибиторов для демонстрации специфического ингибирования опосредованного бета-секретазой расщепления АРР-субстрата.
Пример Е. Ингибирование бета-секретазной активности в животной модели БА.
Для скрининга ингибирования бета-секретазной активности можно использовать различные животные модели. Примеры животных моделей, применяющихся в данном изобретении, но не ограниченные данным перечнем, включают мышь, морскую свинку, собаку и т.д. Используемые животные могут быть дикого типа, трансгенными или нокаутными моделями. Кроме того, животные модели могут экспрессировать мутации в АРР, например ЛРРб95-8\У и тому подобные, описанные здесь. Примеры трансгенных нечеловеческих животных моделей описаны в патентах И8 5604102, 5912410 и 5811633.
- 212 007337
Мыши ΡΌΑΡΡ. полученные как описано у Сашек с соавт. (Сашек е! а1., 1995, №1Шгс 373:523-527), используются для анализа супрессии ίη νίνο А-бета высвобождения в присутствии возможных ингибирующих соединений. Как описано, в патенте и§ 6191166, 4-месячным мышам ΡΌΑΡΡ вводят соединение в носителе, например в кукурузном масле. Дозы соединения для мышей 1-30 мг/мл, предпочтительней ΙΙΟ мг/мл. Через некоторое время, например 3-10 ч, животных забивают и удаляют мозг для анализа.
Трансгенным животным вводят соединение-ингибитор, приготовленное в носителе, подходящем для выбранного способа введения. Контрольные животные не обрабатываются, обрабатываются носителем или неактивным соединением. Введение может быть острым, то есть разовая доза или много доз в один день, или хроническим, то есть введение доз повторяется ежедневно в течение нескольких дней. Начиная с 0 времени получают ткань мозга или церебральную жидкость от выбранных животных и анализируют на присутствие расщепленных пептидов АРР, включая А-бета, например, с помощью имммунного анализа с использованием специфических антител для определения А-бета. В конце тест-периода животных забивают и ткань мозга или церебральную жидкость анализируют на присутствие А-бета и/или бета-амилоидных бляшек. Ткань анализируют также на предмет некроза.
Ожидают, что животные, которым вводят соединения-ингибиторы данного изобретения, будут демонстрировать пониженный уровень А-бета в мозговых тканях или церебральных жидкостях и уменьшенное количество бета-амилоиных бляшек в мозговой ткани, по сравнению с необработанными контролями.
Пример С. Ингибирование продукции А-бета у пациентов.
Пациенты, страдающие от болезни Альцгеймера (БА), демонстрируют повышенное количество Αδετη в мозгу. Пациентам с БА вводят некоторое количество соединения-ингибитора, приготовленного в носителе, подходящем для выбранного способа введения. Введение повторяют в течение определенного тест-периода. Начиная с 0 дня проводят исследования познавательной функции и памяти, например, один раз в месяц.
Ожидают, что пациенты, которым вводят соединения-ингибиторы данного изобретения, будут демонстрировать замедление или стабилизацию прогрессирования болезни, которое анализируется по изменениям в одном или нескольких следующих параметрах заболевания: присутствие А-бета в ЦСЖ или плазме; объем мозга или гиппокампа; депозиты А-бета в мозге; амилоидные бляшки в мозге и показатели познавательной функции и памяти, по сравнению с необработанными пациентами.
Пример Н. Предупреждение продукции А-бета у пациентов с риском БА.
Пациентов, предрасположенных к БА или с риском развития БА, идентифицируют или благодаря распознаванию семейного наследования, например, по наличию шведской мутации, и/или путем мониторинга диагностических параметров. Пациентам, идентифицированным как предрасположенные к БА или с риском развития БА, вводят некоторое количество соединения-ингибитора, приготовленного в носителе, подходящем для выбранного способа введения. Введение повторяют ежедневно в течение определенного тест-периода. Начиная с 0 дня проводят исследования познавательной функции и памяти, например, один раз в месяц.
Ожидают, что пациенты, которым вводят соединения-ингибиторы данного изобретения, будут демонстрировать замедление или стабилизацию прогрессирования болезни, которое анализируется по изменениям в одном или нескольких следующих параметрах заболевания: присутствие А-бета в ЦСЖ или плазме; объем мозга или гиппокампа; депозиты А-бета в мозге; амилоидные бляшки в мозге и показатели познавательной функции и памяти, по сравнению с контрольными, необработанными пациентами.
Несмотря на то, что это изобретение было описано в отношении различных специфических примеров и реализации, следует понимать, что это изобретение не ограничивается этим и должно определяться объемом прилагаемой формулы изобретения.

Claims (28)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-3-(1-пирролидинилкарбонил)бензамид,
- 245 007337 №{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино] - 1,3-тиазол-4-карбоксамид, №{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил) амино]-1,3 -оксазол-4-карбоксамид, №{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(пропилсульфонил)амино]- 1,3-тиазол-4-карбоксамид, №{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-гидрокси-3-(1пирролидинилкарбонил)бензамид, №{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-[(пропилсульфонил)амино] - 1,3-тиазол-4-карбоксамид, №{(18.2К)-1-бензил-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил)амино]-1.3оксазол-4-карбоксамид, №((18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}-2-гидроксипропил)-2[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид, №((18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)-4гидрокси-3-(1-пирролидинилкарбонил)бензамид, №((18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)-2[(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,
Ν-{(18.2К)-1-бензил-2-гидрокси-3 -[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил)амино]1.3-оксазол-4-карбоксамид, №((18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)-1-метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино] -1,3-оксазол-4-карбоксамид.
1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М1-{(18,2К)-1-(3-хлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3-хлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2К)-1-(3 -фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропил-
1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М1-{(18,2К)-1-(3-хлор-5-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метилМ3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3-хлор-3-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М1-{(18,2К)-1-(4-хлор-3-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метилМ3,М3-дипропилизо фталамид,
М1-{(18,2К)-1-(4-хлор-3-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М1-{(18,2К)-1-{(18,2К)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дихлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропил-
1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М1-{(18,2К)-1-(4-фтор-3-метилбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метилМ3,М3-дипропилизо фталамид,
Ν1-{(18,2К)-1-(4-фтор-3 -метилбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М1-{(18,2К)-1-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(4-хлорбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропил-
1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М1-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]-1 -(4-метилбензил)пропил]-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]-1 -(4-метилбензил)пропил]-М3,М3-дипропил-
1,3,5-бензолтрикарбоксамид, №-[(18,2К)-3-[(3-ацетилбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-(аминосульфонил)-23,Н3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-[(3-ацетилбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-(метилсульфонил)-23,Н3-дипропилизофталамид,
Ν1 -(18,2К)-3-{ [3 -(диэтиламино)бензил] амино }-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилМ/н’-дипропилизо фталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(4-морфолинил)бензил]амино}пропил)-5-метилН3,Н3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(1-пиперазинил)бензил]амино}пропил)-5-метилМ/н’-дипропилизо фталамид, №-[18,2К)-3-{ [3 -(аминосульфонил)бензил] амино }-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-23,Н3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({3-[(диметиламино)сульфонил]бензил}амино)-2-гидроксипропил]-5-метил-23,Н3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(метилсульфонил)бензил]амино}пропил)-5-метил-23,Н3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(изопропилсульфонил)бензил]амино}пропил)-5метил-23,23-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-{(3-(аминокарбонил)бензил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-23,Н3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({3-[(диметиламино)карбонил]бензил}амино)-2-гидроксипропил]-5-метил-23,23-дипропилизо фталамид, №-[(18,2К)-3-[(3-цианобензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-23,Н3-дипропилизофталамид,
1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-{[(2Β)-1-этилпирролидинил] карбонил}-5-метилбензамид.
N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-{[(28)-1-этилпирролидинил] карбонил}-5-метилбензамид.
N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-[(1-этил-1Нимидазол-2-ил)карбонил]-5-метилбензамид.
N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-[(1-этил-4-метил-1Н-имидазол-5 -ил)карбонил]-5 -метилбензамид.
1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-[(18.2Β)-3-(бензиламино)-1(4-фторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-[(18.2Β)-3-(бензиламино)-2-гидрокси-1-(1-нафтилметил)пропил]-5-метил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-(4-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-
1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-{(18.2Β)-1-(4-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-
1-{3-[({(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]5-метилбензоил }-Ь-пролинамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3-изопропил-5метилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Н3-этил-Ы3,5-диметилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Н3,5-диметил-Ы3проп-2-инилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3-изобутил-5-метилизофталамид,
Ν1 -(вторбутил)-Н3-{( 18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5метилизофталамид, №-бутил-И3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил)-Ы3Х3-диэтил-5-метилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Н3,5-диметил-Ы3пропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Н3-изопропил-Ы3,5диметилизофталамид, №-бутил-И3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№,5-диметилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил)-Н3-изобутил-Ы3,5диметилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил)-Н3-этил-5-метил-Ы3пропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Н3-этил-Ы3-изопропил-5-метилизофталамид,
Ν1 ,№-диаллил-И3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилизофталамид,
1.3.5- бензолтрикарбоксамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-1-пропил-1Н-индол-6-карбоксамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3,4-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-[(18,2В)-3-[(3-аминобензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы3-[(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({1-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино) пропил]-Ы5,Ы5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
Ю-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1В,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил] амино}пропил)-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(1В)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-2-гидроксипропил}-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
1-{3-[({(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]5-метилбензоил }-Ό- пролинамид,
Х1-циклогексил-Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}№,5-диметилизофталамид,
Х1-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3-метилфенил)циклопропил]амино}пропил)-5метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х3-[(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-иламино)пропил]Х5,Х5-диизопропилпиридин-3,5-дикарбоксамид и
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-{ [(трифторметил) сульфонил]амино }бензамид.
1-{3-[({(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}амино)карбонил]-
1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-диметил-N5.N5-дипропил- 1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-[(18.2Β)-3-амино-1 -бензил-2-гдроксипропил]-N3.N3-дипропил-1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-[(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3 -(изопентиламино)пропил]-N3.N3-дипропил-1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3-пропил-1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-[бутирил(пропил)амино]-5метилбензамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1-пропил-1Н-индол-6-карбоксамид.
N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1-пропил-1Н-индол-6-карбоксамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3.4-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилN3.N3-дипропилизофталамид.
N1-[(18.2Β)-3-[(3-аминобензил)амино]-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N3-[(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({1-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино) пропил]-N5.N5-дипропил-3.5-пиридиндикарбоксамид.
- 228 007337 №-[(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({1-метил-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино) пропил]-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1К,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил] амино}пропил)-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(1К)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-2-гидроксипропил}-5метил-И3,И3-дипропилизофталамид,
И-{(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-3-метилбензамид,
Ν-[(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3 -(1Н-изоиндол-3 -иламино)пропил]-5-метил-И3,И3дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил]амино}пропил)-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид,
Ν1 ,№-диаллил-5-хлор-И3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино] пропил } изофталамид,
И3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-фенилциклопентил)амино]пропил}-И5,И5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид, №-((18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(диметиламино)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метилИ3,И3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(4,5-диметил-2-фурил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-И3,И3-дипропилизофталамид, №-{(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-фенилциклопентил)амино]пропил}-5-метилИ3,И3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-(циклопропиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-[(циклопропилметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-И3,И3дипропилизофталамид,
И3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-фурилметил)амино]-2-гидроксипропил}-И5,И5-дипропил-
(1) -(СН2)0-4-, (2) -О-, (3) -8(О)0-2-, (4) -Ν(Κν-5)-, где Κν-5 определен выше, или (5) -СО-;
КС представляет собой:
(I) -С1-С10-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -ΝΚ1.3Κ.1_β, где К1-а и К1-ь определены выше, -ОС=О2К1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -8(=О)0-2 Я1-а, где К1-а определен выше, -2К1-аС=О2К1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, -С=О2К1-аК1-ь, где Κι. а и К1-ь определены выше, и -8(=О)22К1-аК1-ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (II) -(СН2)0-3-(С3-С8)-циклоалкил, где циклоалкил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, -СО-ОН, -СО-О-(С1-С4-алкила) и -ΝΚ1.3Κ1.β, где К1-а и К1-ь определены выше, (III) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-арил, где КС-Х и Кс-У представляют собой -Н, С1-С4-алкил, который может быть замещен одной или двумя группами -ОН, С1-С4-алкокси, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Р, -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, С3-С6-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, С2-С6-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, фенил-, и где КС-Х и Кс-У вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл из трех, четырех, пяти, шести и семи атомов углерода, где один атом углерода может быть замещен гетероатомом, выбранным из группы, включающей -О-, -8-, -8О2-, и -ΝΚν-2- и КС-арил, который является таким, как К2-арил, определенный выше;
(IV) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероарил, где Кз-гетероарил является таким, как Кн-гетероарил, который определен выше, и КС-Х и КС-У определены выше, (V) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-арил-КС-арил, где КС-арил, К тх и Кд-у определены выше, (VI) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-арил-КС-гетероарил, где КС-арил, КС-гетероарил, КС-х и КС-у определены выше, (VII) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероарил-КС-арил, где КС-гетероарил, КС-арил, КС-х и КС-у определены выше, (УIII) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероарил-КС-гетероарил, где КС-гетероарил, КС-х и КС-у определены выше, ^Х) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-арилКС-гетероцикл, где КС-арил, КС-х и КС-у определены выше, и КС-гетероцикл имеет значение Кн.гетероцикл, который определен выше, (Х) -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероарил-КС-гетероцикл, где КС-гетероарил, КС-гетероцикл, КС-х и КС-у определены выше,
СХ^ -(СКС-хКС-у)0-4-КС-гетероцикл-КС-арил, где КС-гетероцикл, КС-арил, КС-х и КС-у определены выше,
- 218 007337 (Х11) _(СВс_хВс_у)о_/|-Вс_1етеркоцпка_Вс_1етсркоНр1па. где ^^-(етер'оцпка. Яд-гетероарид, ЯС-х и ЯС-у ОПрбДбЛбНЫ ВЫШ6, (Х111) -(СЯС-хЯС-у)0-4-ЯС-гетероцикл-ЯС-гетероцикл, где ЯС-гетероцикл, ЯС-х и ЯС-у определены выше, (Χΐν) -(СЯС-хЯС-у)0-4-ЯС-гетероцикл, где ЯС-гетероцикл, ЯС-х и ЯС-у определены выше, (XV) -[С(Яс-1)(Яс-2)1-з-СО-Ы-(Яс-з)2, где ЯС-1 и ЯС-2 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей:
(A) -Н, (B) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, и -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (C) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, и -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (Ό) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила и -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (Е) -(СН2)1-2-8(0)о-2-(С1-Сб-алкил), (Р) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С|-С3-алкила. -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^Ы, -СР3, С1-С6алкокси, -0-фенила, -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (О) -(С1-С4-алкил)-ЯС'-арил, где Яс-арил имеет такое значение, как определено для Я1-арил, (Н) -(С1-С4-алкил)-ЯС-гетероарил, где ЯС-гетероарил определен выше, (Ц -(С1-С4-алкИл)-ЯС-гетероцикл, где ЯС-гетероцикл определен выше, (!) -ЯС-гетероарил, где ЯС-гетероарил определен выше, (К) -ЯС-гетероцикл, где ЯС-гетероцикл определен выше, (М) -(СН2)1-4-ЯС-4-(СН2)о-4-Яс'-арил, где Яс-4 представляет собой -О-, -8- или -ЫЯс-5-, где Яс-5 представляет собой С1-С6-алкил и где Яс-арил определен выше, (Ν) -(СН2)1-4-Яс-4-(СН2)о-4-ЯС-гетероарил, где Яс-4 и Яс-гетероарил определены выше, и (О) -ЯС'-арил, где яс-арил определен выше и где ЯС-3 являются одинаковыми или различными и представляют собой:
(A) -Н, (B) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С6-алкокси, -0-фенила и -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (C) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы -СР3, С1-С6-алкокси, -0-фенила и -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (Ό) С3-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы -СР3, С1-С6-алкокси, -0-фенила и -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (Е) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^Ы, -СР3, С1-С6алкокси, -0-фенила и -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (Р) -Яс'-арил, где Яс'-арил определен выше, (О) -ЯС-гетероарил, где ЯС-гетероарил определен выше, (H) -ЯС-гетероцикл, где ЯС-гетероцикл определен выше, (I) -(С1-С4-алкил)-Яс'-арил, где ЯС-арил определен выше, (б) -(С1-С4-алкИл)-ЯС-гетероарил, где ЯС-гетероарил определен выше, (К) -(С1-С4-алкил)-ЯС-гетероцикл, где ЯС-гетероцикл определен выше, (XVI) -СН(ЯС-арил)2, где Яс-арил являются одинаковыми или различными и определены выше, (XVII) -СН(ЯС-гетероарил)2, где ЯС-гетероарил являются одинаковыми или различными и определены выше, (XVIII) -СН(ЯС-арил)(ЯС-гетероарил), где ЯС-арил и ЯС-гетероарил определены выше, (XIX) -циклопентильное, -циклогексильное или -циклогептильное кольцо, слитое с Яс-арил, или Ясгетероарил, или ЯС-гетероцикл, где ЯС-арил, или ЯС-гетероарил, или ЯС-гетероцикл определены выше, где один атом углерода циклопентила, циклогексила или -циклогептила может быть замещен ЫН, ЫЯн-5, О, 8(=О)0-2, и где -циклопентил, -циклогексил или -циклогептил могут быть замещены одним или двумя С1-С3-алкилами, -Р, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, =0, или -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше, (XX) С2-С10-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С6-алкокси, -0-фенила и -ЫЯ1-аЯ1-ь, где Я1-а и Я1-ь определены выше,
- 219 007337 (XXI) С2-С10-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, 8Н, -С=Н -СР3, С1-С6-алкокси, -О-фенила, и -№В1.аВ1_ь, где В!-а и В!-ь определены выше, (XXII) -(СН2)0-1-СНВз-6-(СН2)0-1-Вс-арил, где В.:р.. определен выше, и Вм представляет собой -(СН2)0-6-ОН, (ХХШ) -(СН2)0-1-СНВС-6(СН2)0-1-ВС-гетероарил, где ВС-гетероарил и ВС-6 определены выше, (ХХIV) -СН(-ВС-арил иЛи ΒС-гетероарил)-СО-О(С1-С4-алКИл), где ВС-арил и ВС-гетероарил определены выше, (XXV) -СН(-СН2-ОН)-СН(-ОН)-фенил-да2, (XXVI) (С1 -С6-алкил)-О-(С1 -С6-алкил)-ОН, (XXVII) -СН2^Н-СН2-СН(-О-СН2-СН3)2, (XXVIII) -Н или (XXIX) -(СН2)0-6-С(=NΚ1-а)(NВ1-аВ1-ь), где В!-а и В!-Ь определены выше, и их фармацевтически приемлемые соли.
(1) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С^Ы, -СР3, С1-С3-алкокси, -ЫВ1-аВ1-Ь, где В1-а и В1-к определены выше, (2) -ОН, (3) -ΝΟ2, (4) -Р, -С1, -Вг или -I, (5) -СО-ОН, (6) -С=Ы, (7) -(СН2)0-4-СО-ЫВЫ-2ВЫ-3, где ВЫ-2 и ВЫ-3 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы, включающей:
(a) -Н, (b) -С1-С6-алкил, который может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, включающей:
(I) -ОН и (ίί) -ЫН2, (c) -С1-С6-алкил, который может быть замещен 1-3 атомами -Р, -С1, -Вг, -I, (й) -С3-С7-циклоалкил, (е) -(С1 -С2-алкил)-(С3-С7-циклоалкил), (ί) -(С1-С6-алкил)-О-(С1-С3-алкил), (д) -С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, (II) -С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, (ί) -С1 -С6-алкильная цепь с одной двойной связью и одной тройной связью, (ί) -В1-арил, где В1-арил определен выше, и (к) -В1-гетероарил. где В1-гетероарил определен выше.
(1) -ОН и (и) -ΝΗ2.
(c) -С1-С6-алкил. который может быть замещен 1-3 атомами -Е. -С1. -Вг или -I.
(б) -С3-С7-циклоалкил.
(е) -(С1 -С2-алкил)-(С3-С7-циклоалкил).
(I) -(С1-С6-алкил)-О-(С1-С3-алкил).
(д) -С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями.
(II) -С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями.
(ί) -С1 -С6-алкильная цепь с одной двойной связью и одной тройной связью.
О) -В1-арил. где В1-арил определен выше. и (к) -В1-гетероарил. где В1-гетероарил выбран из группы. включающей пиридинил. пиримидинил. хинолинил. бензотиенил. индолил. индолинил. пиридазинил. пиразинил. изоиндолил. изохинолил. хиназолинил. хиноксалинил. фталазинил. имидазолил. изоксазолил. пиразолил. оксазолил. тиазолил. индолизинил. индазолил. бензотиазолил. бензимидазолил. бензофуранил. фуранил. тиенил. пирролил. оксадиазолил. тиадиазолил. триазолил. тетразолил. оксазолопиридинил. имидазопиридинил. изотиазолил. нафтиридинил. циннолинил. карбазолил. бета-карболинил. изохроманил. хроманил. тетрагидроизохинолинил. изоиндолинил. изобензотетрагидрофуранил. изобензотетрагидротиенил. изобензотиенил. бензоксазолил. пиридопиридинил. бензотетрагидрофуранил. бензотетрагидротиенил. пуринил. бензодиоксолил. триазинил. феноксазинил. фенотиазинил. птеридинил. бензотиазолил. имидазопиридинил. имидазотиазолил. дигидробензизоксазинил. бензизоксазинил. бензоксазинил. дигидробензизотиазинил. бензопиранил. бензотиопиранил. кумаринил. изокумаринил. хромонил. хроманонил. пиридинил-И-оксид. тетрагидрохинолинил. дигидрохинолинил. дигидрохинолинонил. дигидроизохинолинонил. дигидрокумаринил. дигидроизокумаринил. изоиндолинонил. бензодиоксанил. бензоксазолинонил. пирролил-И-оксид. пиримидинил-Νоксид. пиридазинил-Ы-оксид. пиразинил-Ы-оксид. хинолинил-Ы-оксид. индолил-Ы-оксид. индолинил-Νоксид. изохинолил-М-оксид. хиназолинил-М-оксид. хиноксалинил-Л-оксид. фталазинил-Л-оксид. имидазолил-Л-оксид. изоксазолил-К-оксид. оксазолил-И-оксид. тиазолил-И-оксид. индолнзинил-К-оксид. индазолил-К-оксид. бензотиазолил-И-оксид. бензимидазолил-И-оксид. пирролил-И-оксид. оксадиазолил-Νоксид. тиадиазолил-N-оксид. триазолнл-N-оксид. тетразолил-N-оксид. бензотиопиранил-8-оксид. бензотиопиранил-8.8-диоксид.
где В1-гетероарил группа присоединяется посредством любого атома кольца основной В1-гетероарил группы. замещенной водородом. так что новая связь с В1-гетероарил группой замещает атом водорода и его связь. где гетероарил может быть замещен одним. двумя. тремя или четырьмя заместителями:
(ί) С1-С6-алкил. который может быть замещен одним. двумя или тремя заместителями. выбранными из группы. состоящей из С1-С3-алкила. -Е. -С1. -Вг. -I. -ОН. -8Н. 4=Ν. -СЕ3. С1-С3-алкокси. и где В1-а и В1-Ь определены выше.
- 214 007337 (ίί) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С3алкокси, и -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (ш) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1С3-алкокси и -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (ίν) -Р, -С1, -Вг или -I, (ν) -С1-С6-алкокси, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Р, (νί) -ΝΚν-2Κν-3, где КЫ-2 и КЫ-3 определены выше, (νίί) -ОН, (νίίί) -С=Ы, (ίχ) С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С3-алкокси, -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (х) -СО-(С1-С4-алкил), (χί) -8О2-ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (χίί) -СО-ЫК1-аК1-ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, или (χίίί) -8О2-(С1-С4-алкил), (8) -(СН2)0-4-СО-(С1-С12-алкил), (9) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкенил с одной, двумя или тремя двойными связями), (10) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкинил с одной, двумя или тремя тройными связями), (11) -(СН2)0-4-СО-(С3-С7-циклоалкил), (12) -(СН2)0-4-СО-К1-арил, где Н:р.. определен выше, (13) -(0Н2)0-4-СО-К1-гетероарил, где Ν-гетероарил определен выше, (14) -(СН2)0-4-СО-К1-гетероцикл, где К1-гетероцикл выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-8-оксид, тиоморфолинил-8,8-диоксид, пиперазинил, гомопиперазинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, гомопиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид и оксазолидинонил, дигидропиразолил, дигидропирролил, дигидропиразинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидрофурил, дигидропиранил, тетрагидротиенил-8-оксид, тетрагидротиенил-8,8-диоксид, гомотиоморфолинил-8-оксид, где К1-гетероцикл группа присоединяется посредством любого атома основной К1-гетероцикл группы, замещенной атомом водорода, так что новая связь с К1-гетероцикл группой замещает атом водорода и его связь, где гетероцикл может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями:
(a) С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С3-алкокси и -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (b) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С3алкокси и -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (c) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С3алкокси и -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (й) -Р, -С1, -Вг или -I, (е) С1-С6-алкокси, (ί) -С1-С6-алкокси, который может быть замещен одним, двумя или тремя атомами -Р, (д) -ЫКЫ-2КЫ-3, где КЫ-2 и КЫ-3 определены выше, (Ь) -ОН, (ί) -С=Ы.
(ί) С3-С7-циклоалкил, который может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Р, -С1, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-С3-алкокси и -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь представляют собой -Н или С1-С6-алкил, (k) -СО-(С1-С4-алкил), (l) -8О2-ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (т) -СО-ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (п) -8О2-(С1-С4-алкил) или (о) =О, (15) -(СН2)0-4-СО-КЫ-4, где КЫ-4 выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8-оксид, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, пирролинил и пирролидинил, где каждая группа может быть замещена одним, двумя, тремя или четырьмя С1-С6-алкилами,
- 215 007337 (16) -(СН2)о-4-СО-0-Кы-5, где Кы-5 выбран из группы, включающей:
(a) С1-С6-алкил, (b) -(СН2)о-2-(в1-арил), где К^арил определен выше, (c) С2-С6-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, (б) С2-С6-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, (е) Сз-С7-циклоалкил и (1) ”(СН2)о-2”(К1-гетероарил), где К1-гетероарил определен выше, (17) -(СН2)о-4-802-ЫКы-2Кы-3, где Кы-2 и ΚΝ-3 определены выше, (18) -(СН2)о-4-80-(С1-С8-алкил), (19) -(СН2)о-4-С02-(С1-С12-алкил), (20) -(СН2)0-4-8О2-(Сз-С7-циклоалкил), (21) -(СН2)о-4-Ы(Н или К\-5)-СО-О-К\-5. где Кы-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (22) -(СН2)о-4-Ы(Н или Кы-5)-СО-Ы(Кы-5)2, где Κν-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (23) -(СН2)о-4-Ы-С8-Ы(Кы-5)2, где Кы-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (24) -(СН2)о-4-Ы(-Н или К\-5)-СО-К\-2. где Кы-5 и Κν-2 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (25) -(СН2)о-4-ЫКы-2К.ы-3, где Кы-2 и Κν-3 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (26) -(СН2)о-4-Кы-4, где ΚΝ-4 определен выше, (27) -(СН2)о-4-О-СО-(С1-С6-алкил), (28) -(СН2)0-4-О-Р(О)-(ОКЫ-арил-1)2, где КЫ-арил-1 представляет собой -Н или С1-С4-алкил, (29) -(СН2)о-4-0-С0-Ы(Кы-5)2, где Кы-5 определен выше, (30) -(СН2)о-4С8-Ы(Кы-5)2, где Кы-5 определен выше, (31) -(СН2)о-4-0-(Кы-5)2, где ΚΝ-5 определен выше, (32) -(СН2)о-4-0-(Кы-5)2-С00Н, где Кы-5 определен выше, (33) -(ΟΗ2)ο_4-8-(ΚΝ.5)2, где Кы-5 определен выше, (34) -(СН2)0-4-О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами -Р), (35) Сз-С7-циклоалкил, (36) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен С3-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-Сз-алкокси, или -ЫК1-аВ1-Ь, где К1-а и К1-Ь определены выше, (37) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен С1-Сзалкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -С=Ы, -СР3, С1-Сз-алкокси или -ЫК1-аК1-Ь, где К1-а и К1-ь определены выше, (38) -(СН2)о-4-Ы(-Н или Кы-5)-8О2-Кы-2, где ΚΝ-5 и Кы-2 могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как описано выше, или (39) -(СН2)0-4-Сз-С7-циклоалкил, (В) -КК-гетероарил, где КЫ-гетероарил выбран из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, бензотиенил, индолил, индолинил, пиридазинил, пиразинил, изоиндолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазолил, изоксазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, индолизинил, индазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, оксазолопиридинил, имидазопиридинил, изотиазолил, нафтиридинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, изохроманил, хроманил, тетрагидроизохинолинил, изоиндолинил, изобензотетрагидрофуранил, изобензотетрагидротиенил, изобензотиенил, бензоксазолил, пиридопиридинил, бензотетрагидрофуранил, бензотетрагидротиенил, пуринил, бензодиоксолил, триазинил, феноксазинил, фенотиазинил, птеридинил, бензотиазолил, имидазопиридинил, имидазотиазолил, дигидробензизоксазинил, бензизоксазинил, бензоксазинил, дигидробензизотиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, кумаринил, изокумаринил, хромонил, хроманонил, пиридинил-Ы-оксид, тетрагидрохинолинил, дигидрохинолинил, дигидрохинолинонил, дигидроизохинолинонил, дигидрокумаринил, дигидроизокумаринил, изоиндолинонил, бензодиоксанил, бензоксазолинонил, пирролил-Ы-оксид, пиримидинил-Ы-оксид, пиридазинил-Ы-оксид, пиразинил-Ы-оксид, хинолинил-Ы-оксид, индолил-Ы-оксид, индолинил-Ы-оксид, изохинолил-Ы-оксид, хиназолинил-Ы-оксид, хиноксалинил-Ы-оксид, фталазинил-Νоксид, имидазолил-Ы-оксид, изоксазолил-Ы-оксид, оксазолил-Ы-оксид, тиазолил-Ы-оксид, индолизинилΝ-оксид, индазолил-Ы-оксид, бензотиазолил-Ы-оксид, бензимидазолил-Ы-оксид, пирролил-Ы-оксид, оксадиазолил-Ы-оксид, тиадиазолил-Ы-оксид, триазолил-Ы-оксид, тетразолил-Ы-оксид, бензотиопиранил-8оксид, бензотиопиранил-8,8-диоксид,
- 216 007337 где ВЫ-гетероарил группа присоединяется посредством любого атома основной ВЫ-гетероарил группы, замещенной атомом водорода, так что новая связь с ВЫ-гетероарил группой замещает атом водорода и его связь, где гетероарил может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями:
(1) С1-С6-алкил. который может быть замещен одним. двумя или тремя заместителями. выбранными из группы. состоящей из С1-С3-алкила. -Е. -С1. -Вг. -I. -ОН. -8Н. -С=Н -СЕ3. С1-С3-алкокси и -NΒ1-аΒ1-Ь. где В1-а и В1-Ь представляют собой Н или С1-С6 алкил.
1. Замещенный амин формулы (X)
X он (X) где Κι представляет собой -(СН2)П -(К1_арил), где щ представляет собой ноль или один и где К1_арил представляет собой фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инданил, инденил, дигидронафтил или тетралинил, который может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя следующими заместителями на арильное кольцо: -Е, С1, -Вт или -I,
К.2 представляет собой -Н,
Я3 представляет собой -Н,
К\ представляет собой ΚΝ_ι-ΧΝ-, где ΧΝ выбран из группы, включающей:
-213 007337 (A) -СО-, (B) -8О2-.
(C) -(СВ'В)1-6. где В' и В являются одинаковыми или различными и представляют собой -Н и С1С4-алкил, (Ό) -СО-(СВ'В)1-6-Хн-1. где ΧΝ-1 выбран из группы. состоящей из -О-. -8- и -ΝΒ'-. и где В' и В определены выше.
(Е) одинарную связь. где В^ выбран из группы. включающей:
(А) В^арил. где В14-арил представляет собой фенил. 1-нафтил. 2-нафтил. тетралинил. инданил. дигидронафтил или 6.7.8.9-тетрагидро-5Н-бензо[а]циклогептенил. который может быть замещен одним. двумя или тремя следующими заместителями. которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой:
2-{[(циклопропилметил)сульфонил]амино}-Ы-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил) амино]-2-гидроксипропил}-1,З-оксазол-4-карбоксамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-ЫЗ-изобутил-ИЗ-метилизофталамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(изобутилсульфонил)амино]- 1,З-оксазол-4-карбоксамид,
Л-(циклопропилметил)-№-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-ЫЗ-метилизофталамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-метоксибензил)амино]пропил}-2-[(изобутилсульфонил)амино] -1,З -оксазол-4-карбоксамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-ЫЗ-метил-ИЗ-пропилизофталамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-йодбензил)амино]пропил}-2-[(изобутилсульфонил)амино]- 1,З-оксазол-4-карбоксамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-метоксибензил)амино]пропил}-4-гидрокси-Ы3метил-ИЗ-пропилизофталамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-йодбензил)амино]пропил}-2-[(фенилсульфонил) амино]-1,З -оксазол-4-карбоксамид,
Ν1-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З -метоксибензил)амино]пропил}-ЫЗ-этил-4-гидрокси-ЫЗ-пропилизофталамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-йодбензил)амино]пропил}-2-{[(4-метилфенил) сульфонил]амино }-1,З-оксазол-4-карбоксамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-НЗ-этил-4-гидроксиЛ-пропилизо фталамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-{ [(4-метилфенил) сульфонил]амино }-1,З-оксазол-4-карбоксамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(фенилсульфонил) амино]-1,З -оксазол-4-карбоксамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-ЫЗ,Лдипропилизофталамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[метил(метилсульфонил)амино] - 1,З-оксазол-4-карбоксамид,
Ν1-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З -метоксибензил)амино]пропил}-4-гидроксиЛ,Л-дипропилизо фталамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-йодбензил)амино]пропил)-2-[метил(метилсульфонил)амино] - 1,З-оксазол-4-карбоксамид,
Ν1-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З -йодбензил)амино]пропил}-4-гидрокси-ЫЗХЗ-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-йодбензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил) амино]-1,З -тиазол-4-карбоксамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил) амино]-1,З -тиазол-4-карбоксамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(метилсульфонил)амино]-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(этилсульфонил) амино]-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-НЗ,Л-дипропил-5[(пропилсульфонил)амино]изофталамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(изопропилсульфонил)амино]-НЗ,Л-дипропилизофталамид,
- 248 007337
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(изобутилсульфонил)амино]-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропил-5[(тиен-2-илсульфонил)амино]изофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(2-фурилсульфонил)амино]-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропил-5[(1,3-тиазол-3-илсульфонил)амино]изофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(1,3-оксазол-5илсульфонил)амино]-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(1,3-оксазол-4илсульфонил)амино]-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропил-5[(1,3-тиазол-4-илсульфонил)амино]изофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-{[(1-метил-1Нимидазол-4-ил)сульфонил]амино}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(фенилсульфонил)амино]-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
2-гидроксибутил]амино}метил)бензоат, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил}-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5-изоксазолилметил)амино]пропил}-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы3-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}пропил)Ы3,Ы3-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-Ы3,Ы3дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропилбензил)амино]пропил}-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
- 238 007337
Ы3-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ы5,Ы5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид-1-оксид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-этинил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-Ы3,Ы3дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-(бутиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-этинил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-этинил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(5-гексиниламино)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы3-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(5-метил-2-фурил)метил]амино}пропил)-Ы5,Ы5ди-пропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(2-фурил)-1-метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-изобутил-5-изоксазолил)метил]амино}пропил)5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-3-[([1,1'-дифенил]-4-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизо фталамид,
Ы1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1Н-имидазол-5-илметил)амино]пропил}-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-фенил-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-3-{[(2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-3-({[5-циано-6-(метилсульфанил)-2-пиридинил]метил}амино)-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, [5-({[(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2гидроксибутил]амино}метил)-2-фурил]метила ацетат,
Ы1-[(18,2К)-3-[(1-бензофуран-3-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид, метил-4-({[(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)2-гидроксибутил]амино }метил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]амино}пропил)5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-3-{[(5-хлор-2-тиенил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-3-{[(2-бутил-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизо фталамид, метил-3-({[(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)2-гидроксибутил]амино }метил)-1Н-индол-6-карбоксилат, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(цианометил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(гидроксиметил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-этинил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-5-проп-1 -инилизофталамид,
Ы3-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4'-метокси-Ы5,Ы5-дипропили [1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамидгидрохлорид,
- 239 007337
Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-Х5,Х5-дипропил [1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамид,
Х3-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х5,Х5-дипропил[1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамид, Х3-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4'-[(диметиламино)сульфонил]-Х5,Х5-дипропил-1,1 '-дифенил-3,5-дикарбоксамид,
Х3-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил)амино]пропил}-4'-[(диметиламино)сульфонил]Х5,Х5-дипропил-1,1 '-дифенил-3,5 -дикарбоксамид,
X- {(1В,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-пентаноилбензамид,
XI- {(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-Х3,Х3-дипропил- изофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-Х3,Х3дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3,Х5,Х5-тетрапропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид, этил-3-[({(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат, Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропил-5-{[(трифторметил)сульфонил]амино}изофталамид,
2-амино-N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1.3-тиазол-4-карбоксамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-этил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-изобутил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-трет-бутил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-циано-N3-пропилизофталамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-
2. Замещенный амин формулы (X) по п.1, где XN выбран из группы, включающей -СО- и -8О2-, где βν_1 выбран из группы, включающей В№арШ и В^гетероарип.
(2) -ОН.
3- [(циклогексилсульфонил)амино] -Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-{ [(1-пропилбутил) сульфонил]амино }бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(тиен-2-илсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(2-фурилсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(изоксазол-5-илсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(изоксазол-3-илсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(3-фурилсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(тиен-3-илсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(1,3-тиазол-4-илсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(1,3-тиазол-5-илсульфонил)амино]бензамид,
- 249 007337
Ν-{( 18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(1,3-тиазол-2-илсульфонил)амино]бензамид,
Νχ-[( 18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-(изопентил амино)пропил]А3,А-дипропил-5-{ [(трифторметил)сульфонил]амино} изофтал амид,
А-[(18,2К)-3-амино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Х3,1\[3-дипропил-5-{[(трифторметил) су л ьфонил ] амино } изофтал амид,
ГТ1-[(18,2К)-3-амино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-[(метилсульфонил)амино]-Х3,1\[3дипропилизофтал амид,
Х1-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-(изопентиламино)пропил]-5-[(метилсульфонил)амино]А3,А-дипропилизофталамид,
N1 -(трет-бутил )-Ν3-{ (18,2В.)-1 -(3, 5-дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил } изофталамид,
N1 -(трет-бутил )-Ν3-{ (18,2К)-1 -(3, 5-дифторбензил)-3 - [(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил } -5метилизофталамид,
3-{ [(5-цианопиридин-2-ил)сульфонил]амино }-Х-{( 18,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил) амино]-2-гидроксипропил} бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(фенилсульфонил) амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(метилсульфонил) амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(этилсульфонил) амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(пропилсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(изобутилсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(изопропилсульфонил)амино]бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-{ [(1-этилпропил) сульфонил]амино }бензамид,
3,5-пиридиндикарбоксамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(6-этил-4-пиридазинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
- 244 007337
М3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропилбензил)амино]пропил}-М5,№-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
М1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(6-этил-2-пиразинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М3-(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М5,М5-дипропил-3,5пиридиндикарбоксамид,
М1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил-2-гидрокси-3-{[(6-изопропил-2-пиразинил)метил]амино}пропил)5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(3,4,5-трифторбензил)пропил]-5-метилМ3,М3-дипропилизо фталамид,
М1-[(18,2К)-2-гидрокси-1-(3,4,5-трифторметил)-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-2-гидрокси-1-(2,3,5,6-тетрафторбензил)-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-5метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]-1-(2,3,5,6-тетрафторбензил)пропил]-5-метилМ3,М3-дипропилизо фталамид,
М1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1К,28)-2-гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил]амино}пропил)-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1К,28)-2-гидрокси-6-метокси-2,3-дигидро-1Нинден-1-ил] амино }пропил)-М3,М3-дипропил- 1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
М1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(1К,28)-6-этил-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(1К,28)-6-этил-2-гидрокси-2,3-дигидро-Ш-инден-1-ил]амино}-2-гидроксипропил)-М3,М3-дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
Ν1 -((18,2К)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]-1 -(3-метилбензил)пропил]-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-[(18,2К)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]-1 -(3-метилбензил)пропил]-М3,М3-дипропил-
3-({[(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2-гидроксибутил] амино } метил) фенилдиметилкарбамат, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(1-пропинил)бензил]амино}пропил)-5-метилН3,Н3-дипропилизо фталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(3-метил-1-бутинил)бензил]амино}пропил)-5метил-23,23-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(2-пропинил)бензил]амино}пропил)-5-метилН3,Н3-дипропилизо фталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(5-изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]амино}пропил)-5-метил-23,23-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-23,Н3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-23,23-дипропилизо фталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(5-изобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-23,Н3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-23,Н3-дипропилизофталамид,
- 243 007337
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(5-изобутил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(3-изобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]аминобпропил^-метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этил-1,3-оксазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-изобутил-1,3-оксазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(5-изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(5-изобутил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(5-этил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(3-этил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил^-метил-М^Щ-дипропилизо фталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(3-этил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизо фталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-изобутил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-изобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этил-2Н-тетраазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-изобутил-2Н-тетраазол-5-ил)метил}амино}пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этил-4-пиримидинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-изопропил-4-пиримидинил)метил]амино}пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизо фталамид, ^-((^ДЯЩДЗД-дифторбензилЕЗ-Ц^-этинил^-пиримидинил^етил^миноЮ-гидроксипропил)5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(6-изопропил-4-пиримидинил)метил]амино}пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизо фталамид,
N1-[(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({[6-(диметиламино)-4-пиримидинил]метил}амино)-2-гидроксипропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({[2-(диметиламино)-4-пиримидинил]метил}амино)-2-гидроксипропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-({[4-(диметиламино)-2-пиримидинил]метил}амино)-2-гидроксипропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4-изопропил-2-пиримидинил)метил]амино}пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид, ^-((^ДЯЩДЗД-дифторбензилЕЗДЩ-этил^-пиримидинил^етил^миноЮ-гидроксипропил)^метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(5-этил-3-пиридазинил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
N3-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(диметиламино)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-N5,N5дипропил-3,5 -пиридиндикарбоксамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(5-изопропил-3-пиридазинил)метил]амино}пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N3-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(1-пропинил)бензил]амино}пропил)-N5,N5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(6-изопропил-4-пиридазинил)метил]амино}пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N3-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N5,N5-дипропил-
3-({[(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2-гидроксибутил] амино } метил) фенилкарбамат,
3-(азепан-1-илкарбонил)-И-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил }-5-метилбензамид, №{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(4-гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]-5 -метилбензамид, №{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(3-гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]-5 -метилбензамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3Х3-диизопропил3-метилизофталамид, №-бутил-И3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-№-этил-5метилизофталамид,
Ν1 -(циклопропилметил)-И3-{(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-№-пропилизо фталамид, №-циклогексил-И3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}№,5-диметилизо фталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-(3-метилфенил)циклопропил]амино}пропил)-5метил-И3Х3-дипропилизофталамид и №{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-{ [(трифторметил) сульфонил]амино }бензамид.
3-[({(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-5-[(дипро- пиламино)карбонил] бензойная кислота, Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропил-5проп-1-инилизофталамид, Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-гидрокси-3-(пирролидин-1-илкарбонил)бензамид,
X- {(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил) амино]-1,3 -оксазол-4-карбоксамид,
XI- {(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропил-
3-метилизофталамид,
Х1-бутил-Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х1-этил-5метилизофталамид,
Х1-(циклопропилметил)-Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-№-пропилизофталамид,
3-(азепан-1-илкарбонил)-Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил }-5-метилбензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(4-гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]-5 -метилбензамид,
X- {(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(3-гидроксипиперидин-1 -ил)карбонил]-5 -метилбензамид,
XI- {(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил)-Х3,Х3-диизопропил-
3-(циклогексилкарбонил)-N-{(18.2В)-1 -(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино] пропил }-5-метилбензамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-N3-пропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-(4-метил-1.3-оксазо л-2 -ил)-^ .Ν3 -дипропилизо фталамид.
N3-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гдроксипропил}-N5.N5-дипропилпиридин-3.5-дикарбоксамид.
- 233 007337
Х1-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-изобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х5,Х5-дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид,
Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропилбензил)амино]пропил}-Х5,Х5-дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид,
Х1-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(4-гидроксибут-1-инил)бензил]амино}пропил)5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
3-[({(18.2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-5-[(дипропиламино)карбонил] бензойная кислота.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3.N3-дипропил-5проп-1-инилизофталамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-(дипропиламино)изоникотинамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил^мино^опилЮ-гидрокси-^-метилизофталамид.
3'-ацетил-№{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил[1,1'-дифенил]-3 -карбоксамид,
Ν-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-3'-метокси-5-метил[1,1 '-дифенил]-3 -карбоксамид, №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил[1,1'-дифенил]-3-карбоксамид, №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-(2-тиенил)бензамид, №{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-(3-тиенил)бензамид, №{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-3-метил-5-(3-тиенил) бензамид,
Ν-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-3 -(3-тиенил)бензамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х,Х,Х,Х-тетрапропилбензол-1,3,5-трикарбоксамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х,Х-дипропилбензо л-1,3,5-трикарбоксамид, этил-3-[({(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-5-[(дипропиламино)карбонил]бензоат,
- 232 007337
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-5-{[(трифторметил)сульфонил]амино}изофталамид.
3-бром-№{( 18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-5-метилбензамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-Х,Х-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-Х,Хдипропилизофталамид,
Ν3-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-№ ,Ν1 -дипропилизофталамид, №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-(2-фурил)-5-метилбензамид, №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3',5,5'-триметил-1,1'-дифенил3-карбоксамид,
3-[({(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-5-[бутил (бутирил)амино] бензилдиэтилфосфат, №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(цианометил)-Н3,Н3-дипропилизо фталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(гидроксиметил)-Н3,Н3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-этинил-Н3,Н3-дипропилизо фталамид,
Ν1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил)амино ] пропил }-Н3,Н3-дипропил-5-проп-1 -инилизофталамид,
Ν1 -((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(трифторметил)бензил] амино }пропил)-5-этинил-Н3,Н3-дипропилизофталамид,
- 231 007337 №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-этинил-Х,Х-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2К)-1-бензил-3-[(3 -фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-этинил-Х,Х-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х,Х-дипропил-5-(8-хинолинил)изофталамид,
Х-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4'-метокси-№,№-дипропил [1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамид,
Ν3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-Х,Х-дипропил [1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамид,
Ν3-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-Х,Х-дипропил[1,1'-дифенил]-3,5-дикарбоксамид,
Ч-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4'-[(диметиламино)сульфонил] --Х,Ч-дипропил-1,1 '-дифенил-3,5 -дикарбоксамид,
Ν3-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил)амино]пропил}-4'-[(диметиламино)сульфонил]№,№-дипропил-1,1 '-дифенил-3,5 -дикарбоксамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х,Х-дипропил-5-(3-тиенил) изофталамид, №{(1К,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-пентаноилбензамид, №-((18,2К)-1-бензил-3-{[3-(2,4-диметилфенил)пропил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-Х,Хдипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[3-(4-метилфенил)пропил]амино}пропил)-5-метил-Х,Х-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-Х,Ч-дипропилизофталамид, №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1,3-диоксо-2-пропил-5-изоиндолинкарбоксамид, №{(1К,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-бром-5-метилбензамид,
3.5- пиридиндикарбоксамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(тетрагидро-2-фуранилметил)амино]пропил}-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид,
Ν3-{(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1 -фенилцикло пропил)амино]пропил}-И5,И5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-оксо-3-азепанил)амино]пропил}-5-метил-И3,И3дипропилизофталамид, №-((18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-метил-2-фурил)метил]амино}пропил)-5-метилИ3,И3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}пропил)5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид,
3- (ацетиламино)-Х-{( 18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}бензамид,
3-(аминосульфонил)-Х-{( 18)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-хлорбензамид,
Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-цианобензамид,
N-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-хлор-3 -нитробензамид, метил-3-[({(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил]-5нитробензоат, трет-бутил-3-[({( 18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}амино)карбонил] фенилкарбамат,
Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)бензамид,
N-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-1Н-индол-5-карбоксамид,
Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-фтор-5-(трифторметил)бензамид,
Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-(трифторметил)бензамид, Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-(бутиламино)бензамид, Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-(трифторметокси)бензамид, Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3,5-диметоксибензамид, Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3,5-диметилбензамид, Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3,5-дифторбензамид, Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил)-3,5-дихлорбензамид, Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-(бензилокси)бензамид,
X- {(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид,
3-бензоил-N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}бенза- мид,
- 225 007337
Ы-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}[1,1'-дифенил]-3карбоксамид, №-[(18,2В)-3-бензиламино)-1(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ы3-(2-метоксиэтил)-Ы3-пропилизофталамид,
Ы-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-этоксибензамид,
Ы-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-нафтамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1В)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино]пропил}-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-[(1В)-3-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-((18,2В)-1-бензил-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2,3-дифторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-{ [3 -фтор-4-(трифторметил)бензил]амино }-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2,5-дифторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-((18,2В)-1-бензил-3-{[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3,4-дифторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-((18,2В)-1-бензил-3-{[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-((18,2В)-1-бензил-3-{[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-((18,2В)-1-бензил-3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-[(18,2В)-бензил-3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)-2-гидроксипропил]-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-нитробензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-бензил-3-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3 -этоксибензил)амино]-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(5-метил-2-пиразинил)метил]амино}пропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3 -бром-4-фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3,5-диметилбензил)амино]-2-гдроксипропил}-5-метил-Ы3,Ы3дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этоксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-феноксиэтил)амино]пропил}-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изобутоксибензил)амино]пропил}-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-[(18,2В)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ы3-метил-Ы3-пропилизофталамид,
Ы2-[(18,2В)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ы5,Ы5-дипропил-2,5-фурандикарбоксамид,
Ы3-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-Ы5,Ы5дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
Ы3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}-Ы5,Ы5дипропил-3,5 -пиридиндикарбоксамид,
Ю-[(18,2В)-3-амино-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино]пропил}-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, изомер А,
- 226 007337
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино]пропил}-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид, изомер В,
Х-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-(диметиламино)бензамид, Х-[(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил]-2-метил-1Н-бензимидазол-5карбоксамид.
3. Замещенный амин формулы (X) по п.2, где XN означает -СО-, где ΒΝ-1 выбран из группы, включающей ΒΝ-арил, ΒΝ-гетероарил, где Вз представляет собой -(СН2)0-3-(С3-С7)-цикЛоаЛкиЛ, -(СВс-хВС-у)0-4-Вс-арил, -(СВс-хВс-у)0-4-Вз-гетероарил, -(СВс-хВс-у)0-4-Вс-гетероцикл, -циклопентильное или -циклогексильное кольцо, сЛитое с ΒС-арил, иЛи ΒС-гетероарил, иЛи ВС-гетероцикл.
(3) -ΝΟ2.
4.5- дигидро-1Н-пиразол-1 -ил)бензамид, метил-4-({[(2В,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-
4-(бутириламино)-Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил} бензамид, №-[(18,2К)-3-[(3-амино-3-оксопропил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизо фталамид,
Ы3-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ы5,Ы5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамида 1-оксид,
Ы1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(йодбензил)амино]пропил}-5-этинил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-Ы3,Ы3дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-метил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(2-этил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3К)-2-оксоазепанил]амино}пропил)-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-3-(циклобутиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-3-(бутиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-этинил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-этинил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(5-гексиниламино)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы3-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(5-метил-2-фурил)метил]амино}пропил)-Ы5,Ы5дипропил-3,5 -пиридиндикарбоксамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[1-(2-фурил)-1-метилэтил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-изобутил-5-изоксазолил)метил]амино}пропил)-
4.5- дигидро-1Н-пиразол-1 -ил)бензамид, метил-4-({[(2Е,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)2-гидроксибутил]амино}метил)бензоат, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-метоксиэтил)амино]пропил}-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид, №-{(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5-изоксазолилметил)амино]пропил}-5-метилИ3,И3-дипропилизофталамид,
И3-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}пропил)И5,И5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-И3,И3дипропилизофталамид, №-{(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропилбензил)амино]пропил}-5-метилИ3,И3-дипропилизофталамид,
- 229 007337
4- (ацетиламино)-Х-{( 18,2В)-1 -бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}бензамид,
XI- ((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-фенилпропил)амино]пропил}-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-фурилметил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(тетрагидро-3-фуранилметил)амино]пропил}-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-пропоксибензил)амино]пропил}-5-метил-Х3,Х3дипропилизофталамид,
Х1-(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-пиридинилметил)амино]пропил}-5-метил-Х3,Х3дипропилизофталамид,
Х1-[18,2В)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-гидрокси-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-метил-1-(3-метилфенил)этил]амино}пропил)-5метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(18)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино]пропил}-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2,5-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилХ3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-[(18,2В)-3-{[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-
4. Замещенный амин формулы (X) по п.3, где Вс представляет собой -(СВс-хВс-у)0-4-Вс-арил, -(СВс-хВс-у)0-4Вс-гетероарил, -циклопентильное или -циклогексильное кольцо, слитое с ВС-арил, или ВС-гетероарил, или В.
-^С-гетероцикл ·
(4) -Е. -С1. -Вг или -I.
5-бромА1-(трет-бутил)А3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил } изофтал амид,
З-трет-бутокси-Ν-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил (бенза мид,
З-трет-бутокси-Ν- {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил }-5-метилбензамид,
Ν- { (18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -[(3 -этилбензил)амино] -2-гидроксипропил } -3 - {[(трифторметил) су л ьфонил ] амино } бензамид,
Ν- { (18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3 -[(3 -этилбензил)амино] -2-гидроксипропил } -3 -(трифторметокси) бензамид и
Ν- {(18,2К)-1 -(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил }-3-метил-5-(трифторметокси)бензамид.
5-{[(5-цианопиридин-2-ил)сульфонил]амино}-Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил) амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропил-5({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)изофталамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-{ [(1-метил-1Нимидазол-4-ил)сульфонил]амино}бензамид,
Х-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-({[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]сульфонил}амино)бензамид,
5-циклопропил-N-{(1§,2Κ.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-2|(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(пропилсульфонил)амино]- 1,3-оксазол-4-карбоксамид,
- 247 007337 №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-йодбензил)амино]пропил}-5-изопропил-2-[(метилсульфонил)амино]-1,З-оксазол-4-карбоксамид, ^-(циклопропилметил)-№-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил }-4-гидроксиизо фталамид, №[(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-(изопентиламино)пропил]-2-[(метилсульфонил)амино]- 1,З-оксазол-4-карбоксамид, №{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-2-[(пропилсульфонил)амино] - 1,З-оксазол-4-карбоксамид,
Ν-[(1 8,2Я)-3 -(циклопропиламино)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-2-[(метилсульфонил) амино]-1,З -оксазол-4-карбоксамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(З-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-ЫЗ-изобутилизофталамид,
5-(1,3-тиазол-2-ил)изофталамид, Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-Х3-пропилизофталамид,
Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х5,Х5-дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид,
Х1-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-изобутил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х5,Х5-дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид,
- 240 007337 ^-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропилбензил)амино]пропил}-№,№-дипропилпиридин-3,5-дикарбоксамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(4-гидроксибут-1-инил)бензил]амино}пропил)5-метил-И3Х3-дипропилизофталамид,
5-амино-Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(метилсульфонил)амино]Х3,Х3-дипропилизофталамид, Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропил-5-[(тиен-2илсульфонил)амино]изофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропил-5-[(тиен-2илкарбонил)амино]изофталамид, Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(метакрилоиламино)Х3,Х3-дипропилизофталамид) Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(фенилсульфонил)амино]Х3,Х3-дипропилизофталамид,
X- {(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-этилгексанамид, 5-бром-Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипро- пилизофталамид и №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1 -фенилциклопропил)амино]пропил}-5-метилХ3,Х3-дипропилизофталамид,
XI- ((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ил]амино}пропил)-5- метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид, Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропил-5{[(трифторметил)сульфонил]амино }изофталамид,
5-хлор-Ю-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}Ы3,Ы3-бис(2-метоксиэтил)изо фталамид,
Ы3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-фенилциклопентил)амино]пропил}-Ы5,Ы5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
Ю-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[3-(диметиламино)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ю-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(4,5-диметил-2-фурил)метил]амино}-2-гидроксипропил)-5метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-фенилциклопентил)амино]пропил}-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ν3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1 -фенилцикло пропил)амино]пропил}-Ы5,Ы5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
Ю-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(28)-тетрагидро-2-фуранилметил]амино}пропил)5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропенилбензил)амино]пропил}-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-пропоксиэтил)амино]пропил}-5-метил-Ы3,Ы3дипропилизофталамид,
Ю-[(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(гексиламино)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-(3-метил-5-оксо-
5-(аминосульфонил)-№-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ыдипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(метиламино)сульфонил]Ы3,Ы3-дипропилизо фталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(диметиламино)сульфонил]-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-этил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-трет-бутил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-циано-Ы3-пропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-
5-хлор-М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}М3,М3-дипропилизо фталамид,
М1-[(18,2К)-3-{[(1К)-1-(3-бромфенил)этил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-гидроксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-циано-М3,М3-дипропилизофталамида гидрохлорид,
- 237 007337 №-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропил-1,3,5-бензолтрикарбоксамид,
5-метилбензоил }-1-пролинамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3-изопропил-5-метилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3-этил-Х3,5-диметилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,5-диметил-Х3проп-2-инилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3-изобутил-5-метилизофталамид,
Х1-(втор-бутил)-Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5метилизофталамид,
Х1-бутил-Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил)-5-метилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-диэтил-3-метилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,5-диметил-Х3пропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3-изопропил-Х3,5диметилизофталамид,
Х1-бутил-Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х1,5-диметилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3-изобутил-Х3,5диметилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х1-этил-5-метил-Х3пропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3-этил-Х3-изопропил-5-метилизофталамид,
Х1 ,Х1-диаллил-Х3-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилизофталамид,
5-(аминосульфонил)-N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}2-метоксибензамид.
N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-гидрокси-3-(пирролидин-1-илкарбонил)бензамид.
N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил) амино]-1.3 -оксазол-4-карбоксамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-N3.N3-дипропилнзофталамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил5-(1.3-тиазол-2-ил)изофталамид.
5- метилбензамид.
Ν-{(18.2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-1 -пропил-1Н-индол-
5-амино-N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-5-[(трифторацетил)амино]изофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(метилсульфонил)амино]N3.N3-дипропилизо фталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гдрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-5-[(тиен-2илсульфонил)амино]изофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-5-[(тиен-2илкарбонил)амино]изофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(метакрилоиламино)N3.N3-дипропилизо фталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(2.2-диметилпропаноил) амино]-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(фенилсульфонил)амино]N3.N3-дипропилизофталамид.
трет-бутил-(2В.38)-3-({3-[(дипропиламино)сульфонил]пропаноил}амино)-2-гидрокси-4-фенилбутил-(3 -метоксибензил)карбамат.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-[пропионил(пропил)амино] бензамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1-бутил-1Н-индол-5-карбоксамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-бром-5-метилбензамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-[бутил(пропионил)амино]-
5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-изобутил-1,3-тиазол-5-ил)метил]амино}пропил)-5-метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(2-фенилэтил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[3-(2-оксо-1-пирролидинил)пропил]амино }пропил)-Ы3,Ы3дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-3-[(циклогексилэтил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-1-бензил-3-(циклопропиламино)-2-гидроксипропил]-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(2-оксо-3-азепанил)амино]пропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
N-[(18,2К)-3 -(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-3 -(бутилсульфонил)бензамид,
Ы1-((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(18,2К)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]амино}пропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ν1 -(18,2К)-1 -бензил-2-гидрокси-3-{ [1 -(4-гидроксифенил)этил]амино }пропил)-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-1-бензил-3-(циклогептиламино)-2-гидроксипропил]-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-{(8,2К)-1-бензил-3-[([1,1'-дифенил]-2-илметил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-3-[(2-фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-(диметиламино)бензамид,
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1-нафтамид,
Ы1-[(18,2К)-3-[([1,1'-дифенил]-4-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ν1-[(18,2К)-1-(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 -(1-нафтиламино)пропил]-5 -метил-Ы3,Ы3-дипропилизофталамид,
Ы1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1Н-имидазол-5-илметил)амино]пропил}-5-метилЫ3,Ы3-дипропилизофталамид,
- 230 007337 №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-фенил-1Н-имидазол-3-ил)метил]амино}пропил)-5-метил-Щ^-дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]амино}пропил)-5-метил-Щ^-дипропилизо фталамид, №-[(18,2В)-3-{[(2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Щ^-дипропилизофталамид, №-[(18,2В)-3-{[(6-хлоримидазол[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-ил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Щ^-дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]амино} пропил)-5-метил-Щ^-дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(2-гидрокси-1-нафтил)метил]амино}пропил)-5метил-Щ^-дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4-оксо-4Н-хромен-3-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Щ^-дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил) метил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-Щ^-дипропилизофталамид, №-[(18,2В)-3-({[5-циано-6-(метилсульфанил)-2-пиридил]метил}амино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Щ^-дипропилизофталамид, [5-({[(2В,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2гидроксибутил]амино}метил)-2-фурил]метила ацетат, №-[(18,2В)-3-[(1-бензофуран-3-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилМ/Н’-дипропилизо фталамид, метил-4-({[(2В,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)2-гидроксибутил]амино }метил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]амино}пропил)5-метил-Н3,Н3-дипропилизофталамид, №-[(18,2В)-3-{[(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)метил]амино }-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Н3,Н3-дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]амино}-2-гидроксипропил )-5-метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизо фталамид, №-[(18,2В)-3-{[(5-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2гидроксипропил]-5-метил-Н3,Н3-дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]амино}пропил)5-метил-Н3,Н3-дипропилизофталамид, №-[(18,2В)-3-{[(5-хлор-2-тиенил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилМ/Н’-дипропилизо фталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(3-фенокси-2-тиенил)метил]амино}пропил)-5-метил-Х/Н’-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-хинолинилметил)амино]пропил}-5-метил-Н3,Н3дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-хинолинилметил)амино]пропил}-5-метил-Н3,Н3дипропилизофталамид, №-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]амино}пропил)-5метил-Н3,Н3-дипропилизофталамид,
Ν1 -(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[( 1 -метил-1Н-индол-3 -ил)метил] амино }пропил)-5метил-М/Н’-дипропилизофталамид, №-[(18,2В)-3-{[(2-бутил-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Н3,Н3-дипропилизофталамид, метил-3-({[(2В,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)2-гидроксибутил]амино }метил)-1Н-индол-6-карбоксилат,
5-хлор-№-{(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}И3,И3-ди(2-пропинил)изофталамид, №-{(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропенилбензил)амино]пропил}-5-метилИ3,И3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-пропоксиэтил)амино]пропил}-5-метил-И,И-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(гексиламино)-2-гидроксипропил]-5-метил-И3,И3-дипропилизофталамид,
И-{(18,2Е)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-(3-метил-5-оксо-
5-(аминосульфонил)-N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.Nдипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(метиламино)сульфонил]N3.N3-дипропилизо фталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(диметиламино)сульфонил]-N3.N3-дипропилизофталамид.
5-бром-N1-[(18.2Β)-3-[(3-бромбензил)амино]-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-гидроксибензил)амино]пропил}-5-метил-N3.N3дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-циано-N3.N3-дипропилнзофталамида гидрохлорид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
5- хлор-Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-[(18,2В)-3-[(1-бензофуран-2-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилХ3,Х3-дипропилизофталамид,
- 227 007337
N1-[(18.2Β)-3-{[(1Β)-1-(3-бромфенил)этил]амино}-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-N3.N3-дипропилнзофталамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(4-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил)амино]пропил}-5-метил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-[бутил(бутирил)амино]-5метилбензамид.
N1-{1-бензил-2-гидρокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пρопил}-4-метил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N3-{1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-N1 .^-дипропилизофталамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-4-метил-N3.N3дипропилизо фталамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1-бутил-1Н-индол-6-карбоксамид.
N1-[(18.2Β)-3-анилнно-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-N3.N3-дипропилнзофталамид.
5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-дифторбензил-2-гидрокси-3-[(2-гидрокси-3-метилбензил)амино]пропил}-5-метилХ3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-((18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18,2В)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил] амино}пропил)-5-метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(1В)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино]-2-гидроксипропил}-5метил-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
5. Замещенный амин формулы (X) по п.1, где В!-арил означает фенил.
(5) -СО-ОН.
6-карбоксамид.
Ν1 -((18.2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [(2-оксо-2.3-дигидро-1.3-бензоксазол-6-ил)метил]амино }пропил)-5-метил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-((18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3.N3-дипропил-5{[(трифторметил)сульфонил]амино }изофталамид.
6- карбоксамид.
N-{(18.2Β)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-1-(1-пропилбутил)-1Н-индол-
6. Замещенный амин формулы (X) по п.1, где В1-арил означает фенил, замещенный двумя атомами -Р.
(6) -С^И.
7. Замещенный амин формулы (X) по п.6, где замещение на атом -Р представлено в виде 3,5дифторбензила.
(7) -(СН2)ο-4-СΟ-NΒN-2ΒN-3. где В14-2 и В14-3 являются одинаковыми или различными и выбраны из группы. включающей:
(a) -Н.
(b) -С1-С6-алкил. который может быть замещен одним заместителем. выбранным из группы. включающей:
8. Замещенный амин формулы (X) по п.1, где XN означает -СО-, где В^ означает В^арил, где В^арил означает фенил, замещенный одним заместителем -СО-NΒN-2ΒN-3, где замещение на фенил осуществляется в 1,3-положениях.
(8) -(СН2)0-4-СО-(С1-С12-алкил), (9) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкенил с одной, двумя или тремя двойными связями), (10) -(СН2)0-4-СО-(С2-С12-алкинил с одной, двумя или тремя тройными связями), (11) -(СН2)0-4-СО-(С3-С7-циклоалкил), (12) -(СН2)0-4-СО-В1-арил, где В^рил определен выше, (13) -(СН2)0-4-СО-В1-гетероарил, где В1-гетероарил определен выше, (14) -(СН2)0-4-СО-В1-гетероцикл. где В1-гетероцикл определен выше.
9. Замещенный амин формулы (X) по п.8, где В^2 и В^3 являются одинаковыми и представляют собой С3-алкил.
10. Замещенный амин формулы (X) по п.1, где XN означает -СО-, где Вм означает В^арил, где В^арил означает фенил, замещенный одним С1-алкилом и одним -СО-NΒN-2ΒN-3, где замещение на фенил осуществляется в 1,3,5-положениях.
11. Замещенный амин формулы (X) по п.10, где В14-2 и В14-3 являются одинаковыми и представляют собой С3-алкил.
12. Замещенный амин формулы (X) по п.1, где XN означает -СО-, где В^ означает В14-гетероарил, где В^гетероарил замещен одним заместителем -СО-NΒN-2ΒN-3.
13. Замещенный амин формулы (X) по п.12, где В24-2 и ΚΝ-3 являются одинаковыми и представляют собой С3-алкил.
14. Замещенный амин формулы (X) по п.1, где ВС представляет собой -(СВС-хВС-у)0-4-ВС-арил, где ВСарил означает фенил, -(СВс-хВС-у)0-4-ВС-гетероарил, -циклопентильное или -циклогексильное кольцо, слитое с ΒС-арил, или Вс -гетероарил, иЛи ВС-гетероцикл.
15. Замещенный амин формулы (X) по п.14, где ВС представляет собой -(СВС-хВС-у)0-4-Вс-арил, где ВСарил означает фенил.
(15) -(СН2)0-4-СО-ВЫ-4, где ВЫ-4 выбран из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидинил, гомоморфолинил, гомотиоморфолинил, гомотиоморфолинил-8-оксид, гомотиоморфолинил-8,8-диоксид, пирролинил и пирролидинил, где каждая группа может быть замещена одним, двумя, тремя или четырьмя С1-С6-алкилами, (16) -(СН2)0-4-СО-О-ВЫ-5, где ВЫ-5 выбран из группы, включающей:
(a) С1-С6-алкил, (b) -(СН2)0-2-(В1-арил), где В^-арил определен выше, (c) С2-С6-алкенил, содержащий одну или две двойные связи, (й) С2-С6-алкинил, содержащий одну или две тройные связи, (е) С3-С7-циклоалкил, (О -(СН2)0-2-(В1-гетероарил). где В1-гетероарил определен выше.
16. Замещенный амин формулы (X) по п.15, где фенил замещен в 3-положении или 3,5-положениях.
17. Замещенный амин формулы (X) по п.14, где ВС представляет собой -СН2-ВС-гетероарил.
(17) -(СН2)0-4-8О2-ЫВы-2Вы-3, где ВЫ-2 и ВЫ-3 определены выше, (18) -(СН2)0-4-8О-(С1-С8-алкил), (19) -(СН2)0-4-8О2-(С1 -С12-алкил), (20) -(СН2)0-4-8О2-(С3-С7-циклоалкил), (21) -(СН2)0-4-Ы(Н или ВЫ-5)-СО-О-ВЫ-5, где ВЫ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (22) -(СН2)0-4-Ы(Н или ВЫ-5)-СО-Ы(ВЫ-5)2, где ВЫ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (23) -(СН2)0-4-Ы-С8-Ы(Вы-5)2, где ВЫ-5 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (24) -(СН2)0-4-Ы(-Н или ВЫ-5)-СО-ВЫ-2, где ВЫ-5 и ВЫ-2 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (25) -(СН2)0-4-ЫВЫ-2ВЫ-3, где ВЫ-2 и ВЫ-3 могут быть одинаковыми или различными и определены выше, (26) -(СН2)0-4-ВЫ-4, где ВЫ-4 определен выше, (27) -(СН2)0-4-О-СО(С1-С6-алкил), (28) -(СН2)0-4-О-Р(О)-(ОВЫ-арил-1)2, где ВЫ-арил-1 представляет собой -Н или С1-С4-алкил,
- 217 007337 (29) -(СН2)0-4-О-СО-2(К2-5)2, где Κν-5 определен выше, (30) -(СН2)0-4-О-С8-2(Кн-5)2, где Κν-5 определен выше, (31) -(СН2)0-4-О-(К2-5)2, где Κν-5 определен выше, (32) -(СН2)0-4-О-(К2-5)2-СООН, где Κν-5 определен выше, (33) -(СН2)0-4-8-(К2-5)2, где Κν-5 определен выше, (34) -(СН2)0-4-О-(С1-С6-алкил, который может быть замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью атомами -Р), (35) С3-С7-циклоалкил, (36) С2-С6-алкенил с одной или двумя двойными связями, который может быть замещен С1-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси, или -ΝΚ1.3Κ1_β, где К!-а и К1-ь определены выше, (37) С2-С6-алкинил с одной или двумя тройными связями, который может быть замещен С1-С3алкилом, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН, -8Н, -Ο=Ν, -СР3, С1-С3-алкокси или -ΝΚ.1.3Κ.1_β, где К1-а и К1-ь определены выше, или (38) -(СН2)0-4-Ы(-Н или К2-5)-8О2-К2-2, где Κν-5 и Κν-2 могут быть одинаковыми или различными и являются такими, как описано выше, или (39) -(СН2)0-4-С3-С7-циклоалкил, (С) Κν .,.-Α-Κν а.., где Аа.. определен выше, (В) КN-арил-А-КN-гетероарил, где К2-арил и К2-гетероарил определены выше, (Е) Κ.N-арил-^^-Κ.N-1-гетероцикл, где Κ,Ν-гетероцикл имеет значение К1-гетероцикл, который определен выше, (Р) КN-гетероарил-А-КN-арил, где Κ,Ν-арил и К2-гетероарил определены выше, (θ) КN-гетероарил-А-КN-гетероарил, где Κ,Ν-гетероарил определен выше, (H) Κ.N-гетероарил-'^^-Κ.N-1-гетероцикл, где Κ.Ν-1-гетероцикл имеет значение К1-гетероцикл, который определен выше, и где ΒΝ-гетероарил определен выше, (I) Κν-гетероцикл-^-Ян-арил, где ^-гетероцикл имеет значение И который определен выше, и где ^2-.,,22 определен выше, (1) ΚN-гетероцикл-'^+ΚN-N-гетероарил, где Κ,Ν-гетероцикл имеет значение К1-гетероцикл, который определен выше, и Ян-гетероарил определен выше, и (К) К2-гетероцикл-А'-К2-2-гетероарил, где К2-гетероцикл и К2-1-гетероарил определены выше,
А представляет собой:
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-[(метилсульфонил) амино]-1.3 -тиазол-2-карбоксамид.
- 246 007337
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-гидрокси-3-(1пиперазинилкарбонил)бензамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-[(метилсульфонил) амино]-1,3 -тиазол-2-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино] - 1,3-оксазол-4-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил) амино]-1,3 -оксазол-5 -карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-3-(1-пиперазинилкарбонил)бензамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-метил-2-[(метилсульфонил)амино] - 1,3-оксазол-5 -карбоксамид,
N4-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил)амино]- 1,3-оксазол-4,5-дикарбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил) амино]-1,3 -оксазол-5 -карбоксамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрοкси-NЗ-метилизо фталамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-метил-2-[(метилсульфонил)амино] - 1,3-оксазол-5 -карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(этилсульфонил) амино]-1,3 -оксазол-4-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-[(метилсульфонил) амино]-1,3 -оксазол-2-карбоксамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифтοрбензил)-2-гидрοкси-3-[(3-метοксибензил)аминο]прοпил}-4-гидрοкси-N3метилизо фталамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-метил-5-[(метилсульфонил)амино] - 1,3-оксазол-2-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-[(этилсульфонил)амино]- 1,3-оксазол-4-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-метил-5-[(метилсульфонил)амино] - 1,3-оксазол-2-карбоксамид, №-{(1 §,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-Ы-этил-4-гидроксиизофталамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил)-5-|(метилсульфонил) амино]-1,3 -оксазол-2-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-2-[(этилсульфонил) амино]-1,3 -оксазол-4-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-[(метилсульфонил) амино]-3 -изоксазолкарбоксамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифтοрбензил)-3-[(3-этилбензил)аминο]-2-гидрοксипрοпил)-N3-этил-4-гидроксиизофталамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-[(метилсульфонил) амино]-3 -изоксазолкарбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-2-[(пропилсульфонил)амино]- 1,3-оксазол-4-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-3-[(метилсульфонил) амино]-5-изоксазолкарбоксамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифтοрбензил)-2-гидрοкси-3-[(3-йοдбензил)аминο]прοпил}-N3-этил-4-гидроксиизофталамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-[(метилсульфонил) амино]-5-изоксазолкарбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-[(пропилсульфонил)амино] - 1,3-оксазол-4-карбоксамид,
N-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-(гидроксиметил)-2|(метилсульфонил)амино]-1,3-оксазол-4-карбоксамид, ^-(циклопропилметил)-^ -{(1 §,2В)-1 -(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-|(3-йодбензил)амино ] пропил }-4-гидроксиизо фталамид,
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-1.3-оксазол-4-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-[(пропилсульфонил)амино]- 1.3-оксазол-2-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-3-(4-морфолинилкарбонил)бензамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-[(этилсульфонил) амино]-1.3 -оксазол-2-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-1.3-оксазол-4-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-[(этилсульфонил) амино]-1.3 -оксазол-2-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-3-(4-морфолинилкарбонил)бензамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-4-[(метилсульфонил)амино] - 1.3-оксазол-2-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]- 1.3-оксазол-4-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-[(метилсульфонил) амино]-1.3 -оксазол-2-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-4-гидрокси-3-(1-пиперидинилкарбонил)бензамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-метил-4-[(метилсульфонил)амино] - 1.3-оксазол-2-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил)амино]-1.3оксазол-4-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-4-[(метилсульфонил) амино]-1.3 -оксазол-2-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-4-гидрокси-3-(1пиперидинилкарбонил)бензамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-2-[(метилсульфонил)амино]-1.3-оксазол-4-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-2-[(метилсульфонил)амино]- 1.3-оксазол-4-карбоксамид.
№{(18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3 -этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-2-[(метилсульфонил)амино]- 1.3-оксазол-4-карбоксамид.
№((18.2К)-1-(3.5-дифторбензил)-3-{[1-(3-этилфенил)циклопропил]амино}-2-гидроксипропил)-4гидрокси-3-(1-пирролидинилкарбонил)бензамид.
№-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-{метил[(трифторметил)сульфонил]амино}-N3.N3-дипропилнзофталамид.
- 242 007337 №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-{метил[(трифторметил)сульфонил]амино}-23,Н3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-23,23-дипропил5-{пропил[(трифторметил)сульфонил]амино}изофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(метилсульфонил)амино]-23,Н3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-[(фенилсульфонил)амино]-23,Н3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-[(3-циклопропилбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилМ/н’-дипропилизо фталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(1,3-тиазол-2-ил)бензил]амино}пропил)-5метил-23,Н3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(1,3-оксазол-2-ил)бензил]амино}пропил)-5метил-23,23-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-[(3-ацетилбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-23,23дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-[(3-ацетилбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-23,Н3-дипропил-
№-{(18.2В)-1-бензил-3-[(3 -этилбензил)амино] -2-гидроксипропил}-N3.N3-дипропил-5-{ [(трифторметил)сульфонил]амино}изофталамид.
№-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил5-{ [(трифторметил)сульфонил] амино }изофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3.N3-дипропил-5{[(трифторметил)сульфонил]амино }изофталамид.
№-((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(1К,28)-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]амино}пропил)-Ы3^3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-3-[(3,4-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3№-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(изобутиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино} пропил)-Ы3№-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-2-(изобутиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино}пропил)-Ы3№-дипропилизофталамид, ^-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-2-(изобутиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино}пропил)-Ы5№-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(изобутиламино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амино}пропил)-5-метил-Ы3^3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-изобутиламино)-2-оксоэтил]амино}пропил)-5-метил-Ы3^3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(18)-1-[(изобутиламино)карбонил]пропил}амино) пропил]-5-метил-Ы3№-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(1К)-1-[(изобутиламино)карбонил]пропил}амино) пропил]-5-метил-Ы3№-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3№-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-(этиламино)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ы3№-дипропилизофталамид,
Ν1-[(18,2К)-1-(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 -(изобутиламино)пропил]-5-метил-Н’.Н’-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3 -(изобутиламино)-2-метил-3 -оксопропил]амино } пропил)-5-метил-Ы3№-дипропилизофталамид,
- 223 007337 №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[4-(диметиламино)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил^Х3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-{[(18)-1-бензил-2-(изобутиламино)-2-оксоэтил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(18)-1-[(изобутиламино)карбонил]-2-метилпропил}амино)пропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[2-(диметиламино)этил]амино}-2-гдроксипропил)-5-метилК\Н3-дипропилизо фталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-пиридинилметил)амино]пропил}-5-метил^Х3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-{[(18)-1-[(бензилокси)метил]-2-(изобутиламино)-2-оксоэтил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}-5-метилН\Н3-дипропилизо фталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(1К)-1-[(изобутиламино)карбонил]-2-метилпропил}амино)пропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(18)-1-[(изобутиламино)карбонил]бутил}амино) пропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-1-(гидроксиметил)-2-(изобутиламино)-2оксоэтил]амино}пропил)-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-фенилэтил)амино]пропил}-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-{[(18)-2-(бензиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-1-фенилпропил]амино}пропил)-5-метилН\Н3-дипропилизо фталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-{[(18)-2-(этиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[( 18)-2-(изобутиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]амино}пропил)-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид,
Ν'-|(Ι8,2К)-1-(3,5 -дифторбензил)-2-гидрокси-3 -(изопентиламино)пропил]-5-метил-Н\Н3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-(циклогексиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-(бутиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксипропил)амино]пропил}-5-метил-^Х3дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]пропил}-5-метил^Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3{[(3К,58)-3,5-диметоксициклогексил]амино}-2-гидроксипропил)-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, диметил-(1К,38)-5-{[(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2-гидроксибутил]амино }-1,3-циклогександикарбоксилат, (1К,38)-5-{[(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2-гидроксибутил]амино }-1,3-циклогександикарбоксиловая кислота, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1К)-1-фенилпропил]амино}пропил)-5-метилК\Н3-дипропилизо фталамид, №-[(18,2К)-3-[(3-хлорбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-[(2-пропилпентил)сульфонил] бензамид, №-[(18,2К)-3-[([1,1'-дифенил]-3-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил^Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метилбензил)амино]пропил}-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-фенилпропил)амино]пропил}-5-метил-^Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}-5-метилН\Н3-дипропилизо фталамид,
- 224 007337
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифтορбензил)-2-гидροкси-3-[(2-тиенилметил)аминο]пροпил}-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино] пропил }-5-метил-Ы3Х3-дипропилизофталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-пиразинилметил)аминο]прοпил}-5-метил-N3,N3дипропилизо фталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3,5-дифторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-N3,N3дипропилизофталамид, №-{(18,2К.)-3-|( 1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}-Ы3Х3-дипропилизофталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифтοрбензил)-3-[(3,5-диметοксибензил)аминο]-2-гидроксипропил}-5-метилХх3-дипропилизофталамид,
N1-((1§,2Κ.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(Ίрифтοрметил)бензил]аминο}прοпил)-5-метилМ/Н’-дипропилизо фталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино] пропил }-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((1§,2Κ.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(Ίрифтοрметοкси)бензил]аминο}прοпил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропоксибензил)амино]пропил}-5-метилХ^-дипропилизофталамид,
N1-[(1§,2Κ.)-3-[(3-брοмбензил)аминο]-1-(3,5-дифтοрбензил)-2-гидрοксипрοпил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((1§,2Κ.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(5-метил-2-фурил)метил]амино}пропил)-5-метилХХ-дипропилизофталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино] пропил }-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино] пропил }-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(1§,2Κ.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино)пропил]Х^-дипропилизофталамид,
N1-[(1§,2Κ.)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метокси-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(1§,2Κ.)-3-(бензиламинο)-1-(3,5-дифтοрбензил)-2-гидрοксипрοпил]-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(1§,2Κ.)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-хлор-N3,N3-дипропилизофталамид,
N3-[(1§,2Κ.)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-N5,N5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
N1-[(1§,2Κ.)-3-бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-фтор-N3,N3-дипрοпилизοфталамид,
N2-[(1§,2Κ.)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-N5,N5-дипропил-2,5-тиофендикарбоксамид,
N4-[(1§,2Κ.)-3-(бензиламинο)-1-(3,5-дифтοрбензил)-2-гидрοксипрοпил]-N2,N2-дипропил-2,4-пиридиндикарбоксамид,
N4-[(1§,2Κ.)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-N6,N6дипрοпил-4,6-пиримидиндикарбоксамид,
N4(1 §,2В)-3 -(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-3 -(4-морфолинилкарбонил) бензамид,
N1-{(1§,2Β)-1-бензил-2-гидрοкси-3-[(3-метилбензил)аминο]прοпил}-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(1§,2Κ.)-3-{[(1Β)-1-[(бензилοкси)метил]-2-(изοбутиламинο)-2-οксοэтил]аминο}-1-(3,5-дифтοрбензил)-2-гдрοксипрοпил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((1§,2Κ.)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(1Κ.)-1-(гидроксиметил)-2-(изοбутиламинο)-2οксοэтил]аминο}прοпил)-5-метил-N3,N3-дипрοпилизο фталамид,
N1-[(1§,2Κ.)-1-бензил-2-гидрοкси-3 -(пентиламинο)прοпил]-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(1§)-3-({2-[4-(аминосульфонил)фенил]этил}амино)-1-бензил-2-гидрοксипрοпил]-N3,N3-дипрοпилизо фталамид,
N3-{(1§,2Β)-1-(3,5-дифтοрбензил)-2-гидрοкси-3-[(1,3-тиазοл-5-илметил)амино]пропил}-N5,N5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
18. Замещенный амин формулы (X) по п.14, где ВС представляет собой -СН2-ВС-гетероцикл.
19. Замещенный амин формулы (X) по п.14, где Вс представляет собой циклогексильное кольцо, слитое с фенильным кольцом.
20. Замещенный амин формулы (X) по п.1, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, включающей соли таких кислот, как уксусная, аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, кислая соль угольной кислоты, кислая соль серной кислоты, кислая соль винной кислоты, масляная, кальциевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, камфиловая, угольная, хлорбензойная, лимонная, этилендиаминтетрауксусная, 1,2-этандисульфоновая, лаурилсерная, этансульфоновая, этансульфиновая, муравьиная, фумаровая, глюкогептоноевая, глюконовая, глутаминовая, гликолиларсаниловая, гексамовая, гексилрезорциновая, гидрабаминовая, бромисто-водородная, соляная, йодводородная, оксинафтойная, изэтионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, метилазотная, метилсерная, слизевая, муконовая, 2-нафталинсульфоновая, азотная, щавелевая, пнитрометансульфоновая, памовая, пантотеновая, фосфорная, двузамещенная соль фосфорной кислоты, однозамещенная соль фосфорной кислоты, фталевая, полигалактуроновая, пропионовая, салициловая,
- 220 007337 стеариновая, янтарная, сульфаминовая, сульфаниловая, сульфоновая, серная, танниновая, винная, 8хлортеофиллиновая и толуолсульфоновая.
21. Замещенный амин формулы (X) по п.1, который выбран из группы, включающей №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-2-гидрокси-З-[(З-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-МЗ,М3дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-(З,5-дифторбензил)-З-[(2-фурилметил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-[(18,2Я)-1-бензил-З-(этиламино)-2-гидроксипропил]-МЗ,МЗ-дипропилизофталамид, №-[(18,2Я)-1-бензил-З -(бензиламино)-2-гидроксипропил^]-Ν3,Ν3-дипропилизофталамид, №-[(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З -(изопропиламино)пропил]-Х,Л-дипропилизофталамид, №-[(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З -(4-толуидин)пропил]-Х,Л-дипропилизофталамид, №-((18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-{[2-(4-метоксифенил)этил]амино}пропил)-Х,Л-дипропилизофталамид, №-((18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(З-метоксибензил)амино]пропил}-Л,Л-дипропилизофталамид, этил{[(З8)-З-{З-[(дипропиламино)карбонил]бензоил}амино-2-гидрокси-4-фенилбутил]амино}(фенил)ацетат,
Ν1 -((18)-1 -бензил-2-гидрокси-З-{ [18)-2-гидрокси-1 -(гидроксиметил)-2-(4-нитрофенил)этил]амино } пропил)-Х,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-З-[(2-хлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-З-[(4-хлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х,Л-дипропилизофталамид, №-((18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-{[2-(2-гидроксиэтокси)этил]амино}пропил)-Л,Л-дипропилизофталамид, №-[(18,2Я)-1-бензил-З -(2,З-дигидро-1Н-инден-1иламино)-2-гидроксипропил]-Х,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(2-гидроксипропил)амино]пропил}-Л,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(тетрагидро-2-фуранилметил)амино]пропил}-Л,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-З-[(2,2-диэтоксиэтил)амино]-2-гидро ксипро пил }-ИЗХЗ-дипропилизофталамид, №-[(18,2Я)-1-бензил-З-(бутиламино)-2-гидроксипропил]-Х,Л-дипропилизофталамид, №-[(18,2Я)-1-бензил-З-(циклогексиламино)-2-гидроксипропил]-Х,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(2-пиридинилметил)амино]пропил}-Х,Л-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2Я)-З-[(2-аминобензил)амино]-1 -бензил-2-гидроксипропил}-Х,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(З-пиридинилметил)амино]пропил}-Х,Л-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-{ [2-( 1 -пирролидинил)этил] амино }пропил)-ИЗХЗ-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(2-гидрокси-2-фенилэтил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-З-[(З-бутоксипропил)амино]-2-гидроксипропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(З-изопропоксипропил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-[(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-(изопентиламино)пропил]-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(З-фенилпропил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(2-метоксиэтил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(2-феноксиэтил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(2-пропоксиэтил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, Ν1-{(18,2Я)-1-бензил-З-[(З,З-диметилбутил)амино]-2-гидроксипропил }-ИЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(4-фенилбутил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-((18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(З-йодбензил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №{(18)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(4-нитробензил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, Ν1-{(18,2Я)-1-бензил-З-[(З -хлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид, Ν1-{(18,2Я)-1-бензил-З-{ [2-(4-хлорфенил)этил]амино }-2-гидроксипропил)-ИЗХЗ-дипропилизофталамид, №-((18,2Я)-1-бензил-2-грокси-З-{[2-(2-пиридинил)этил]амино}пропил)-НЗ,Л-дипропилизофталамид, №-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-З-[(4-пиридинилметил)амино]пропил}-НЗ,Л-дипропилизофталамид,
- 221 007337 №-((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[2-(1-метил-2-пирролидинил)этил]амино }пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2,3-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[2-(трифторметокси)бензил]амино}пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2-хлор-6-феноксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[4-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2,3-дихлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3,5-дихлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3,5-дифторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[4-(трифторметокси)бензил]амино}пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-[(18,2В)-3-({2-[4-(аминосульфонил)фенил]этил}амино)-1-бензил-2-гидроксипропил]-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(4-метоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(4-метилбензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3,4,5-триметоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(трифторметокси)бензил] амино }пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3,5-диметоксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2,4-диметоксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-3-[([1,1'-дифенил]-3-илметил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3,4-дихлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(2-фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(трифторметил)бензил] амино }пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(2-метилбензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [(1В)-1 -фенилэтил] амино }пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(18)-1-фенилэтил]амино}пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-((18,2В)-1-бензил-3-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[2-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [(18)-1-(1 -нафтил)этил]амино }пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [(1В)-1 -(1-нафтил)этил] амино }пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(4-гидрокси-3-метоксибензил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид, №-{(18,2В)-1-бензил-3-[(3,4-дигидроксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1-{(18)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксипропил)амино]пропил}-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1 -((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [(18)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино }пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
Х1 -((18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [(1В)-2-гидрокси-1 -метилэтил] амино }пропил)-Х3,Х3-дипропилизофталамид, №-[(18,2В)-1-бензил-2-гидрокси-3 -(2-пропиниламино)пропил]-Х3,Х3-дипропилизофталамид,
- 222 007337 №-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-(2-фторфенил)этил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3№-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2К)-1-бензил-3-{ [2-(3 -фторфенил)этил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3^3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-(4-фторфенил)этил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3№-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2К)-1-бензил-3-{ [2-(4-бромфенил)этил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3№-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18)-1 -бензил-2-гидрокси-3-{ [2-(3 -метоксифенил)этил]амино }пропил)-Ы3№-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-(2.4-дихлорфенил)этил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3№-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2К)-1-бензил-3-{ [2-(3 -хлорфенил)этил] амино }-2-гидроксипропил)-Ы3^3-дипропилизофталамид, №-((18)-1-бензил-3-{[2-(2,5-диметоксифенил)этил]амино}-2-гидроксипропил)-Ы3^3-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[2-(4-метилфенил)этил]амино}пропил)-Ы3№-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2К)-1-бензил-3-{[(1К)-1-бензил-2-гидроксиэтил]амино }-2-гидроксипропил)-Ы3№-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(4-морфолинил)пропил]амино }пропил)-Ы3№-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3 -(изобутиламино)пропил]-Ы3№-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[2-(4-морфолинил)этил]амино}пропил)-Ы3№-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(2-гидроксибутил)амино]пропил}-Ы3^3-дипропилизофталамид.
Ν1 -((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [2-(2-тиенил)этил]амино}пропил)-Ы3^3-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(4-гидроксибутил)амино]пропил}-Ы3№-дипропилизофталамид.
Ν1 -((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [(18)-2-гидрокси-1 -фенилэтил] амино }пропил)-Ы3№-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-3-[(2,4-дихлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3№-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[(1К)-2-гидрокси-1-фенилэтил]амино}пропил)-Ы3№-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-3-[(4-трет-бутилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-Ы3№-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(1-фенилэтил)амино]пропил}-Ы3^3-дипропилизофталамид.
22. Замещенный амин формулы (X) по п.21, который выбран из группы, включающей
- 234 007337
Ν1-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино ] пропил }-3-метил-Ы3,Ы3дипропилизофталамид,
Н1-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2-фурилметил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-Н3,Ы3-дипропилизофталамид,
Н1-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-Н3,Ы3-дипропилизофталамид,
Н1-((18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[2-(2-гидроксиэтокси)этил]амино}пропил)-Н3,Н3-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2Я)-3-[(2-аминобензил)амино]-1 -бензил-2-гидроксипропил }-Н3,Ы3-дипропилизофталамид,
Н1-{(18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-йодбензил)амино]пропил}-Н3,Ы3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-3-{[2-(трифторметокси)бензил]амино}пропил)-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(18,2Я)-1-бензил-3-[(3,5-дихлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3,N3-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2Я)-1-бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(трифторметокси)бензил] амино }пропил)-N3,N3-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2Я)-1-бензил-3-[(3,5-диметоксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(18,2Я)-1-бензил-3-[([1,1'-дифенил]-3-илметил)амино]-2-гидроксипропил}-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(18,2Я)-1-бензил-3-[(3,4-дихлорбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3,N3-дипропилизофталамид,
Ν1 -(18,2Я)-1 -бензил-2-гидрокси-3-{ [3 -(трифторметил)бензил] амино }пропил)-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(18)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксипропил)амино]пропил}-N3,N3-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2Я)-1-бензил-3-[(3,4-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(изобутиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино} пропил)-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-2-(изобутиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино}пропил)-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-2-(изобутиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино}пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N3-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-2-(изобутиламино)-1-метил-2-оксоэтил]амино}пропил)-N5,N5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(изобутиламино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]аминобпропил^-метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[2-(изобутиламино)-2-оксоэтил]амино}пропил)-5метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(18)-1-[(изобутиламино)карбонил]пропил}амино) пропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(1Я)-1-[(изобутиламино)карбонил]пропил}амино) пропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-3-бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
Ν1 -((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3 -(изобутиламино)-2-метил-3 -оксопропил]амино } пропил)-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-3-{[(18)-1-бензил-2-(изобутиламино)-2-оксоэтил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидоксипропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(18)-1-[(изобутиламино)карбонил]-2-метилпропил}амино)пропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-пиридинилэтил)амино]пропил}-5-метил-N3,N3дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-3-{[(18)-1-[(бензилокси)метил]-2-(изобутиламино)-2-оксоэтил]амино}-1-(3,5-дифторбензилЮ-гидроксипропил^-метил-ЩЩ-дипропилизофталамид,
N1-{(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}-5-метилN3,N3-дипропилизофталамид,
N1-[(18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-({(18)-1-[(изобутиламино)карбонил]бутил}амино) пропил]-5-метил-N3,N3-дипропилизофталамид,
N1-((18,2Я)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(18)-1-(гидроксиметил)-2-(изобутиламино)-2-оксоэтил] амино } пропил )-5- метил-Ν3 ,Ν3 -дипропилизо фталамид,
- 235 007337 №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-фенилэтил)амино]пропил}-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-(изопентиламино)пропил]-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид,
Ы1-[(18,2К)-3-(циклогексиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-(бутиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксипропил)амино]пропил}-5-метил-Ыз,Ыздипропилизофталамид, (1К,38)-5-{[(2К,38)-4-(3,5-дифторфенил)-3-({3-[(дипропиламино)карбонил]-5-метилбензоил}амино)-2-гидроксибутил]амино }-1,3-циклогександикарбоновая кислота, №-[(18,2К)-3-[([1,1'-дифенил]-3-илметил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метилЫз,Ыз-дипропилизо фталамид,
Ы1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -йодбензил)амино]пропил)-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метилбензил)амино]пропил}-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-фенилпропил)амино]пропил}-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}-5-метилЫз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-тиенилметил)амино]пропил}-5-метил-Ыз,Ыздипропил-изофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино] пропил }-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-пиразинилметил)амино]пропил}-5-метил-Ыз,Ыздипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3,5-диметоксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилЫз,Ыз-дипропилизо фталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-5-метилЫз,Ыз-дипропилизо фталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифтобензил)-2-гидрокси-3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино] пропил}-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}пропил)-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-изопропоксибензил)амино]пропил}-5-метилЫз,Ыз-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-[(3-бромбензил)амино]-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(5-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино] пропил }-5-метил-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метокси-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид №-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-хлор-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид,
Ыз-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ы5,Ы5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид, №-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-фтор-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид, №-{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метилбензил)амино]пропил}-Ыз,Ыз-дипропилизофталамид,
Ыз-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}-Ы5,Ы5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
Ы-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}[1,1'-дифенил]-3карбоксамид, №-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-Ыз-(2-метоксиэтил)-Ыз-пропилизофталамид,
- 236 007337
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1К)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино]пропил}-5-метил-М3,М-дипропилизофталамид,
М1-[(1К)-3-{[3,5-бис(трифторметил)бензил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[4-хлор-3-(трифторметил)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-нитробензил)амино]пропил}-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-бензил-3-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-2-гидроксипропил)-М3,М3-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2К)-1-бензил-3-[(3 -этоксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-М3,М3-дипропилизофталамид,
Ν1-{(18,2К)-1-бензил-3-[(3 -бром-4-фторбензил)амино]-2-гидроксипропил}-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3,5-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилМ3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-этоксибензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-феноксиэтил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)метил]амино}пропил)-5метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-М3-метил-М3-пропилизофталамид,
М3-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[3-(трифторметил)бензил]амино}пропил)-М5,М5дипропил-3,5 -пиридиндикарбоксамид,
М3-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(1-метил-1-фенилэтил)амино]пропил}-М5,М5-дипропил-3,5-пиридиндикарбоксамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(7-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид, изомер В,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3-фурилметил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(тетрагидро-3-фуранилметил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-пропоксибензил)амино]пропил}-5-метил-М3,М3дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-пиридинилметил)амино]пропил}-5-метилМ3,М3-дипропилизофталамид,
М1-[(18,2К)-3-(бензиламино)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]-5-гидрокси-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-((18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{[1-метил-1-(3-метилфенил)этил]амино}пропил)-5метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(18)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталиниламино]пропил}-5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(2,5-диметилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-метилМ3,М3-дипропилизо фталамид,
М1-[(18,2К)-3-{[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]амино}-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидроксипропил]5-метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
М1-[(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(2-гидрокси-5-метилбензил)амино]пропил}-5метил-М3,М3-дипропилизофталамид,
23. Замещенный амин формулы (X) по п.1, который выбран из группы, включающей №{(18,2К)-1-бензил-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-(2-пропилпентаноил)бензамид, №{(18,2К)-1-(3,5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-(2-этилпентаноил)5-метилбензамид, №{(18,2К)-1-бензил-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-метил-5-(2-пропилпентаноил) бензамид, №{(18,2К)-1-бензил-3-[(3-этинилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-метил-5-(2-пропилпентаноил)бензамид,
- 241 007337
N-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-(2-этилбутаноил)5-метилбензамид.
N1-{(18.2Β)-1-бензил-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-(2-пропилпентаноил)изофталамид.
Ν1-{(18.2В)-1-бензил-3-[(3 -этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-(2-этилпентаноил)-5-метилбензамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-5-(2-пропилпентаноил)изофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-(2-пропилпентаноил)изофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-3-метил-5-(2пропилпентаноил)бензамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-3-метил-5-(2-пропилпентаноил)бензамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [3 -(3 -пиридинил)бензил]амино}пропил)-5-метилN3.N3-дипропилизо фталамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-{ [3 -(4-пиридинил)бензил]амино}пропил)-5-метилN3.N3-дипропилизо фталамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил5-(1-пропинил)изофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3.N3-дипропил-5(1-пропинил)изофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-(3.5-дифторбензил)-3-[(3-этилбензил)амино]-2-гидроксипропил}-N3.N3-дипропил-5(2-пропинил)изофталамид.
Ν1-{(18.2В)-1-(3.5-дифторбензил)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил5-(2-пропинил)изофталамид.
N1-[(18.2Β)-3-(бензиламино)-2-гидрокси-1 -(1-нафтилметил)пропил]-N3.N3-дипропил- 1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-[(18.2Β)-3-(бензиламино)-1 -(4-фторбензил)-2-гидроксипропил]-N3.N3-дипропил-1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-{(18.2Β)-1-(4-фторбензил)-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-5-метил-N3.N3-дипропилизофталамид.
Ν1-[(18.2В)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]-1-(1-нафтилметил)пропил]-5-метил-N3.N3-дипропилизофталамид.
N1-{(18.2Β)-1-[4-(бензилокси)бензил]-2-гидрокси-3-[(3-метоксибензил)амино]пропил}-N3.N3-дипропил-1.3.5-бензолтрикарбоксамид.
N1-[(18.2Β)-2-гидрокси-3-[(3 -метоксибензил)амино]-1-(1-нафтилметил)пропил]-N3.N3-дипропил-
24. Способ ингибирования бета-секретазной активности, включающий экспонирование указанной выше бета-секретазы с эффективным для ингибирования количеством соединения формулы (X) (X) где В.1, К2, Кз, Κν и Кс определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли.
25. Способ по и.24, где указанную выше бета-секретазу подвергают действию указанного выше соединения в условиях ίη νίΐίο.
26. Способ по и.24, где указанную выше бета-секретазу подвергают действию указанного выше соединения в клетке.
27. Способ по и.26, где клетка является клеткой из организма животного.
28. Способ по и.27, где животное представляет собой человека.
EA200201247A 2000-06-30 2001-06-29 Соединения для лечения болезни альцгеймера EA007337B1 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21532300P 2000-06-30 2000-06-30
US25273600P 2000-11-22 2000-11-22
US25595600P 2000-12-15 2000-12-15
US26849701P 2001-02-13 2001-02-13
US27977901P 2001-03-29 2001-03-29
US29558901P 2001-06-04 2001-06-04
PCT/US2001/021012 WO2002002512A2 (en) 2000-06-30 2001-06-29 Compounds to treat alzheimer's disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201247A1 EA200201247A1 (ru) 2003-10-30
EA007337B1 true EA007337B1 (ru) 2006-08-25

Family

ID=27559082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201247A EA007337B1 (ru) 2000-06-30 2001-06-29 Соединения для лечения болезни альцгеймера

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7214715B2 (ru)
EP (1) EP1353898A2 (ru)
JP (1) JP2004502669A (ru)
KR (1) KR20030058960A (ru)
CN (1) CN100366605C (ru)
AR (1) AR031852A1 (ru)
AU (1) AU2001273137A1 (ru)
BR (1) BR0112000A (ru)
CA (1) CA2410651A1 (ru)
CZ (1) CZ20024194A3 (ru)
EA (1) EA007337B1 (ru)
EE (1) EE200200716A (ru)
HU (1) HUP0303037A3 (ru)
IL (1) IL153214A0 (ru)
MX (1) MXPA02012608A (ru)
NO (1) NO20026199L (ru)
NZ (3) NZ547529A (ru)
PE (1) PE20020276A1 (ru)
PL (1) PL359864A1 (ru)
SK (1) SK18442002A3 (ru)
UY (1) UY26813A1 (ru)
WO (1) WO2002002512A2 (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1299352B1 (en) * 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
CA2417127A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 The University Of Queensland Compounds and inhibitors of phospholipases
AR035960A1 (es) 2001-04-23 2004-07-28 Elan Pharm Inc Epoxidos sustituidos y procesos para prepararlos
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
RS13004A (en) 2001-07-11 2006-10-27 Elan Pharmaceuticals Inc. N-(3-amino-2-hydroxy-propyl)substituted alkylamide compounds
JP2005535559A (ja) * 2001-10-29 2005-11-24 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー アルツハイマー病を治療するためのヒドロキシ置換アミド
US7176242B2 (en) 2001-11-08 2007-02-13 Elan Pharmaceuticals, Inc. N,N′-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
BR0214293A (pt) * 2001-11-19 2005-04-19 Upjohn Co Composto e métodos para tratar um paciente que tenha, ou de prevenir um paciente de adquirir, uma doença ou condição e para produzir um composto ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo
AU2002360508A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
EA008389B1 (ru) * 2002-06-20 2007-04-27 Фармация Энд Апджон Компани Ллс Способ получения производных 5-(1,3-оксазол-2-ил)бензойной кислоты
AU2003254844A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted amino compounds and use thereof
AU2003268550A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. 1, 3-diamino-2-hydroxypropane prodrug derivatives
US7566730B2 (en) * 2002-09-10 2009-07-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted aminoethers for the treatment of Alzheimer's disease
UY27967A1 (es) * 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
EP1542964A2 (en) * 2002-09-27 2005-06-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of alzheimer's disease
TW200509968A (en) * 2002-11-01 2005-03-16 Elan Pharm Inc Prevention and treatment of synucleinopathic disease
US9034337B2 (en) * 2003-10-31 2015-05-19 Prothena Biosciences Limited Treatment and delay of outset of synucleinopathic and amyloidogenic disease
WO2004043916A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
DK1581492T3 (da) * 2002-11-28 2008-11-10 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-3-substituerede indoler med serotoninreceptoraffinitet, fremgangsmåde til fremstilling heraf og en farmaceutisk sammensætning indeholdende disse
GB0228410D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
UY28279A1 (es) * 2003-04-21 2004-11-30 Pharmacia & Amp Fenacilo 2 -hidroxi - 3 - diaminoalcanos
CA2523232A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. (hetero) arylamide 2-hydroxy-3-diaminoalkanes for use in the treatment of alzheimer's disease
US7598250B2 (en) 2003-08-08 2009-10-06 Schering Corporation Cyclic amine BACE-1 inhibitors having a heterocyclic substituent
WO2005016876A2 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Schering Corporation Cyclic amine bace-1 inhibitors having a benzamide substituent
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
DE602004014170D1 (de) 2003-10-03 2008-07-10 Merck & Co Inc Benzylether- und benzylamino-beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer-krankheit
US20050255488A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-17 Genaissance Pharmaceuticals NTRK1 genetic markers associated with age of onset of Alzheimer's Disease
US7674599B2 (en) 2003-11-08 2010-03-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of using antibodies to detect alpha-synuclein in fluid samples
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1697308B1 (en) * 2003-12-19 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US20050239836A1 (en) 2004-03-09 2005-10-27 Varghese John Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
WO2005087714A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of amyloidosis using bi-cyclic aspartyl protease inhibitors
WO2005087752A2 (en) * 2004-03-09 2005-09-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
JP2008505929A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド オキシム誘導体ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬
US7385085B2 (en) 2004-07-09 2008-06-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Oxime derivative substituted hydroxyethylamine aspartyl protease inhibitors
EP1781625B1 (en) 2004-07-22 2010-12-15 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
CN101027297B (zh) 2004-07-28 2010-09-08 先灵公司 大环β-分泌酶抑制剂
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
AU2005286844A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Comentis, Inc Bicyclic compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
WO2006043710A1 (ja) * 2004-10-19 2006-04-27 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
US7745470B2 (en) 2005-03-10 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Isophthalates as beta-secretase inhibitors
BRPI0608581A2 (pt) * 2005-03-14 2010-01-19 Transtech Pharma Inc derivados de benzazol, composiÇÕes e mÉtodos de uso como inibidores de b-secretase
CN101198583A (zh) * 2005-04-08 2008-06-11 科门蒂斯公司 抑制β-分泌酶(SECRETASE)活性的化合物及其使用方法
EP1871739A1 (en) * 2005-04-08 2008-01-02 Comentis, Inc. Compounds which inhibit beta-secretase activity and methods of use thereof
BRPI0612545A2 (pt) * 2005-06-14 2010-11-23 Schering Corp compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
US7476764B2 (en) * 2005-08-04 2009-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Phenylcarboxyamides as beta-secretase inhibitors
US7812025B2 (en) 2005-08-12 2010-10-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Brain/neuronal cell-protecting agent and therapeutic agent for sleep disorder
WO2007047305A1 (en) 2005-10-12 2007-04-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating amyloidosis using cyclopropyl derivative aspartyl protease inhibitors
WO2007110727A2 (en) * 2006-03-27 2007-10-04 Pfizer Products Inc. Amide stabilized hydroxyethylamines
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008034959A1 (fr) * 2006-09-22 2008-03-27 Renault Trucks Circuit de refroidissement d'un moteur thermique de vehicule automobile
RU2009123532A (ru) * 2006-11-23 2010-12-27 Новартис АГ (CH) Производные 2-гидрокси-1,3-диаминопропана
MX2009006228A (es) 2006-12-12 2009-06-22 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa.
EP2121633A2 (en) 2007-02-12 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
CN101348456B (zh) * 2007-07-17 2011-05-11 中国科学院上海药物研究所 苄基哌啶类化合物及其制备方法和用途
KR20100051668A (ko) * 2007-07-26 2010-05-17 코멘티스, 인코포레이티드 베타-세크레타제 활성을 억제하는 이소프탈아미드 유도체
WO2009042694A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Comentis, Inc. (3-hydroxy-4-amino-butan-2-yl) -3- (2-thiazol-2-yl-pyrrolidine-1-carbonyl) benzamide derivatives and related compounds as beta-secretase inhibitors for treating
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US8163953B2 (en) 2008-04-18 2012-04-24 University Of Connecticut Compounds for lysosomal modulation and methods of use
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010107384A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Medivir Ab Aspartyl protease inhibitors
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
WO2012069428A1 (en) 2010-11-22 2012-05-31 Noscira, S.A. Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions
CN102558157B (zh) * 2010-12-20 2014-04-30 中国科学院上海药物研究所 羟乙基三唑类化合物或氨乙基三唑类化合物及其制备方法和用途
CN103275070A (zh) * 2013-05-10 2013-09-04 郑彪 调节单核细胞增殖的四环化合物及其应用
CN106748892B (zh) * 2017-01-18 2018-09-18 四川大学 靶向自噬激动剂及其在神经退行性疾病治疗药物中的应用
CN108530319A (zh) * 2018-05-17 2018-09-14 辽宁凯莱英医药化学有限公司 肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1599907A (en) 1977-04-26 1981-10-07 Glaxo Lab Ltd Isoindolines
JPS5753564Y2 (ru) 1977-06-01 1982-11-19
CH624011A5 (ru) 1977-08-05 1981-07-15 Battelle Memorial Institute
FR2416008A1 (fr) 1978-02-02 1979-08-31 Oreal Lyophilisats de liposomes
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4394448A (en) 1978-02-24 1983-07-19 Szoka Jr Francis C Method of inserting DNA into living cells
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4870009A (en) 1982-11-22 1989-09-26 The Salk Institute For Biological Studies Method of obtaining gene product through the generation of transgenic animals
US4668770A (en) 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4474778A (en) * 1983-11-09 1984-10-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam containing compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
US4512988A (en) * 1984-03-01 1985-04-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acylamino oxo or hydroxy substituted alkylamino thiazines and thiazepines
US4636491A (en) 1984-03-27 1987-01-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having improved solubility
US4604402A (en) * 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4736866B1 (en) 1984-06-22 1988-04-12 Transgenic non-human mammals
US4880781A (en) 1984-08-06 1989-11-14 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing an N-alkyl-histidine moiety
JPS6150912A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Shionogi & Co Ltd リポソ−ム製剤の製造法
US4814270A (en) 1984-09-13 1989-03-21 Becton Dickinson And Company Production of loaded vesicles
US4749792A (en) 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4665193A (en) 1984-12-14 1987-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester renin inhibitors
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US4753788A (en) 1985-01-31 1988-06-28 Vestar Research Inc. Method for preparing small vesicles using microemulsification
US5175281A (en) 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5250565A (en) 1987-02-10 1993-10-05 Abbott Laboratories Indole-,benzofuran-,and benzothiophene-containing lipoxygenase-inhibiting compounds
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
AU2123288A (en) 1987-08-07 1989-03-09 Upjohn Company, The Renin inhibiting peptides with nonpeptide linkages
DE3941235A1 (de) 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag Neue peptide, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5912410A (en) 1990-06-15 1999-06-15 Scios Inc. Transgenic non-human mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
WO1991019810A1 (en) 1990-06-15 1991-12-26 California Biotechnology Inc. Transgenic non-human mammal displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
CA2086414A1 (en) 1990-07-06 1992-01-07 Geoffrey B. Dreyer Retroviral protease inhibitors
US5482947A (en) 1990-11-19 1996-01-09 Talley; John J. Retroviral protease inhibitors
US5648511A (en) 1990-11-19 1997-07-15 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in the synthesis of retroviral protease inhibitors
ES2151618T3 (es) * 1990-11-19 2001-01-01 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
US5510487A (en) 1990-11-19 1996-04-23 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
WO1992013069A1 (en) 1991-01-21 1992-08-06 Imperial College Of Science, Technology & Medicine Test and model for alzheimer's disease
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5206161A (en) 1991-02-01 1993-04-27 Genentech, Inc. Human plasma carboxypeptidase B
US5753652A (en) 1991-07-03 1998-05-19 Novartis Corporation Antiretroviral hydrazine derivatives
IE922316A1 (en) 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
US5516784A (en) 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
JPH07506720A (ja) 1992-01-07 1995-07-27 アテナ　ニューロサイエンシーズ，　インコーポレイテッド アルツハイマー病のトランスジェニック動物モデル
EP0628035A4 (en) 1992-02-26 1995-03-29 Smithkline Beecham Corp RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS.
EP0560268B1 (en) 1992-03-13 1995-01-04 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
US5502187A (en) 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
US5441870A (en) 1992-04-15 1995-08-15 Athena Neurosciences, Inc. Methods for monitoring cellular processing of β-amyloid precursor protein
US5376542A (en) 1992-04-27 1994-12-27 Georgetown University Method for producing immortalized cell lines using human papilluma virus genes
US5766846A (en) 1992-07-10 1998-06-16 Athena Neurosciences Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
AU669223B2 (en) 1992-08-25 1996-05-30 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5760076A (en) 1992-08-25 1998-06-02 G.D Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5830897A (en) 1992-08-27 1998-11-03 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5723490A (en) * 1992-09-08 1998-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US5578606A (en) 1992-10-30 1996-11-26 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonyl urea derivatives useful as retroviral protease inhibitors
DE69329544T2 (de) 1992-12-22 2001-05-31 Eli Lilly And Co., Indianapolis HIV Protease hemmende Verbindungen
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
MX9308025A (es) 1992-12-22 1994-08-31 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de la proteasa del virus dela inmunodeficiencia humana, procedimiento para supreparacion y formulacion farmaceutica que los contiene.
US5461067A (en) 1993-02-25 1995-10-24 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CZ184194A3 (en) * 1993-08-09 1995-03-15 Lilly Co Eli Aspartylprotease inhibitor and method of identifying thereof
DE69415326T2 (de) 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
AU702293B2 (en) 1993-10-27 1999-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Transgenic animals harboring APP allele having Swedish mutation
AU1602995A (en) * 1994-01-11 1995-08-01 Affymax Technologies N.V. Methods for the solid phase synthesis of glycoconjugates
US5733882A (en) 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
US5475138A (en) 1994-07-07 1995-12-12 Pharm-Eco Laboratories Incorporated Method preparing amino acid-derived diaminopropanols
PT708085E (pt) 1994-10-19 2002-11-29 Novartis Ag Eteres antivirais de isosteros de substrato de aspartato protease
US5492910A (en) * 1994-11-17 1996-02-20 Bristol-Myers Squibb Co. Retrocarbamate protease inhibitors
US6001813A (en) 1994-11-21 1999-12-14 Cortech Inc. Val-pro containing α-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
AUPM982594A0 (en) * 1994-12-02 1995-01-05 University Of Queensland, The HIV protease inhibitors
US5481011A (en) 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
US5804560A (en) 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US6017887A (en) 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
DE69633003T2 (de) 1995-01-27 2005-08-18 Novo Nordisk A/S Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
US5545640A (en) 1995-04-04 1996-08-13 Bio-Mega/Boehringer Ingeleheim Research Inc. Protease inhibiting succinic acid derivatives
AU6383396A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Athena Neurosciences, Inc. Beta-secretase, antibodies to beta-secretase, and assays for detecting beta-secretase inhibition
US5744346A (en) 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
US5886046A (en) * 1996-01-19 1999-03-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dicarbonyl-containing compounds
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
CA2251066A1 (en) 1996-05-07 1997-11-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing oxiranemethanamine derivatives
US5922770A (en) 1996-07-22 1999-07-13 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US5703129A (en) * 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
CA2271294A1 (en) 1996-11-20 1998-05-28 Oklahoma Medical Research Foundation Cloning and characterization of napsin, an aspartic protease
US6153652A (en) 1996-11-22 2000-11-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6191166B1 (en) 1997-11-21 2001-02-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis
US6127556A (en) 1996-12-31 2000-10-03 G. D. Searle & Co. Epoxide formation by continuous in-situ synthesis process
WO1998033795A1 (en) * 1997-02-04 1998-08-06 The Regents Of The University Of California Nanomolar, non-peptide inhibitors of cathepsin d
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US6221670B1 (en) 1997-03-21 2001-04-24 Scios Inc. Methods to identify β-amyloid reducing agents
EP0983228A4 (en) * 1997-05-08 2002-08-07 Smithkline Beecham Corp PROTEASE INHIBITORS
US5962506A (en) 1997-07-07 1999-10-05 Pharmacopeia, Inc. Glycol and hydroxyphosphonate peptidomimetics as inhibitors of aspartyl proteases
WO2000003819A1 (en) 1998-07-17 2000-01-27 The Penn State Research Foundation Full form roll finishing technique
SG113454A1 (en) 1998-09-24 2005-08-29 Upjohn Co Alzheimer's disease secretase
CA2359785A1 (en) 1999-02-10 2000-08-17 John P. Anderson .beta.-secretase enzyme compositions and methods
EP1178800A4 (en) 1999-03-24 2002-07-31 Univ California TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES WITH ASPARTYL PROTEASE INHIBITORS
CA2377221A1 (en) 1999-09-13 2001-03-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoyl aminolactams and related structures as inhibitors of a.beta. protein production
CO5770112A1 (es) 1999-09-23 2007-06-29 Upjohn Co Secretasa de la enfermedad de alzheimer, substratos de la app y sus usos
DE60124080T2 (de) * 2000-03-23 2007-03-01 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Verbindungen und verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
EP1299352B1 (en) 2000-06-30 2005-12-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303037A2 (hu) 2004-03-01
EE200200716A (et) 2004-08-16
NZ522899A (en) 2005-06-24
NO20026199L (no) 2003-02-21
JP2004502669A (ja) 2004-01-29
SK18442002A3 (sk) 2004-07-07
CN100366605C (zh) 2008-02-06
CN1447789A (zh) 2003-10-08
CZ20024194A3 (cs) 2004-01-14
PL359864A1 (en) 2004-09-06
BR0112000A (pt) 2003-06-03
AR031852A1 (es) 2003-10-08
WO2002002512A2 (en) 2002-01-10
MXPA02012608A (es) 2003-05-14
PE20020276A1 (es) 2002-04-06
CA2410651A1 (en) 2002-01-10
AU2001273137A1 (en) 2002-01-14
NZ547529A (en) 2008-04-30
HU0303037D0 (en) 2003-11-28
WO2002002512A3 (en) 2003-08-21
US20020128255A1 (en) 2002-09-12
IL153214A0 (en) 2003-07-06
UY26813A1 (es) 2002-01-31
EP1353898A2 (en) 2003-10-22
HUP0303037A3 (en) 2006-02-28
NZ538542A (en) 2006-09-29
EA200201247A1 (ru) 2003-10-30
US7214715B2 (en) 2007-05-08
NO20026199D0 (no) 2002-12-23
KR20030058960A (ko) 2003-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007337B1 (ru) Соединения для лечения болезни альцгеймера
US7294642B2 (en) 1,3-Diamino-2-hydroxypropane pro-drug derivatives
US7498436B2 (en) Substituted hydroxyethylamines
AU2002359376B8 (en) N, N&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
JP4278511B2 (ja) Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）置換アルキルアミド化合物
US7144897B2 (en) Hydroxy alkyl amines
JP2004502664A (ja) アルツハイマー病処置用化合物
CZ20024191A3 (cs) Vodný roztok meloxicamu
WO2005030709A1 (en) Novel sulfone amide derivatives capable of inhibiting bace
US20070213407A1 (en) Compounds to treat Alzheimer&#39;s disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU