JP2008505929A - オキシム誘導体ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C. § 119(e)のもとで、米国仮特許出願60/586,245、2004年7月9日出願、米国仮特許出願60/608,142、2004年9月9日出願、米国仮特許出願60/626,491、2004年11月10日出願、米国仮特許出願60/656,872、2005年3月1日出願、および米国仮特許出願60/681,139、2005年5月16日出願、に基づく優先権を主張し、全体を本明細書に援用する。
本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。
アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の状態、障害および疾患を表わす。たとえばアルツハイマー病は、脳におけるアミロイドタンパク質の異常な沈着により起きると考えられている。アミロイド-ベータペプチド、A-ベータまたはベータA4としても知られるこれらのアミロイドタンパク質の沈着は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のタンパク質分解性開裂の結果である。
本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。本発明は、式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである)、およびアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。前記のように、アミロイドーシスはA-ベータタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害および状態を表わす。
他の態様において本発明は、その必要がある患者において少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの活性を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、後記に定めるものである)を投与することを含む方法を提供する。
以下の詳細な記述を含めた本明細書および特許請求の範囲の全体に、下記の定義を適用する。
本明細書において用語”アルキル”は、1〜20個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基を表わす。アルキル基は、少なくとも1つの二重結合および/または少なくとも1つの三重結合を含んでもよい。本明細書においてアルキルは、置換されていないか、あるいは1以上の位置において種々の基で置換されている。たとえばそれらのアルキル基は、独立してアルキル、アルコキシ、-C(O)H、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミド、アルカノイルアミノ、アミジノ、アルコキシカルボニルアミノ、N-アルキルアミジノ、N-アルキルアミド、N,N'-ジアルキルアミド、アラルコキシカルボニルアミノ、ハロゲン、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルなどから選択される少なくとも1つの基で置換されていてもよい。さらに、それらのアルキル内の少なくとも1個の炭素が、-C(O)-で交換されていてもよい。
用語”Tmax”は、ホストにおいて化合物の最大血漿濃度に達する時間を表わす。
本発明は、新規化合物、およびそれらの化合物を用いてアミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態、障害または疾患を処置する方法に関する。アミロイドーシスは、アミロイドタンパク質の異常な沈着に関連する一群の疾患、障害または状態を表わす。
式中:
R1は、
その際、
X、YおよびZは、独立して-C(H)0-2-、-O-、-C(O)-、-NH-、および-N-から選択され;
その際、(IIf)環の少なくとも1つの結合は二重結合であってもよく;
R50、R50aおよびR50bは、独立して-H、-ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-C(O)-アルキル、-NR7R8、-NO2、-S(O)0-2-アルキル、-アルキル、-アルコキシ、-O-ベンジル(独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、-C(O)-NR7R8、-アルキルオキシ、-アルコキシアルコキシアルコキシ、および-シクロアルキル
から選択され;
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、OH、NR5R6、CN、ハロアルコキシ、NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され;あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R7およびR8は、独立して-H、-アルキル(独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、-シクロアルキル、および-アルキル-O-アルキルから選択され;
R2は、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2(ハロゲン)、-C(O)-CH(ハロゲン)2、
Uは、-C(O)-、-C(=S)-、-S(O)0-2-、-C(=N-R21)-、-C(=N-OR21)-、-C(O)-NR20-、-C(O)-O-、-S(O)2-NR20-、および-S(O)2-O-から選択され;
U'は、-C(O)-、-C(=N-R21)-、-C(=N-OR21)-、-C(O)-NR20-、および-C(O)-O-から選択され;
Vは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-[C(R4)(R4’)]1-3-D、および-(T)0-1-RNから選択され;
V'は、-(T)0-1-RN’から選択され;
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよく;
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-N-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-、または-C(=N-O-アルキル)-で交換されていてもよく;
RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-(O)0-1-アルキル、-C(O)-OH、-(CH2)0-3-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立してC1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
R101およびR'101は、独立してH、アルキル、-(C(O))0-1-(O)0-1-アルキル、-C((O))-OH、およびアリールから選択され;
R4およびR4’は、独立して水素、アルキル、-OH、-(CH2)0-3-シクロアルキル、-(CH2)1-3OH、フッ素、-CF3、-OCF3、-O-アリール、アルコキシ、-C3-C7シクロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;あるいは
R4およびR4’は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し;その際、環の1、2または3個の炭素は-O-、-N(H)-、-N(アルキル)-、-N(アリール)-、-C(O)-、または-S(O)0-2で交換されていてもよく;
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく;
Tは、-NR20-および-O-から選択され;
R20は、H、-CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され;
R21は、H、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され;
RNは、-OH、-NH2、-NH(アルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-N(アルキル)(シクロアルキル)、-N(シクロアルキル)(シクロアルキル)、-R'100、アルキル-R100、-(CRR')0-6R100、-(CRR')1-6-O-R'100、-(CRR')1-6-S-R'100、-(CRR')1-6-C(O)-R100、-(CRR')1-6-SO2-R100、-(CRR')1-6-NR100-R'100、-(CRR')1-6-P(O)(O-アルキル)2、アルキル-O-アルキル-C(O)OH、および-CH(RE1)-(CH2)0-3-E1-E2-E3から選択され;
RN’は、-SO2R'100であり;
RおよびR'は、独立して水素、C1-C10アルキル(独立してOHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、C1-C10アルキルアリール、およびC1-C10アルキルヘテロアリールから選択され;
R100およびR'100は、独立して
シクロアルキル、
アルコキシ、
ヘテロシクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
-アリール-W-アリール、
-アリール-W-ヘテロアリール、
-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール-W-アリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、
-W-R102、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-アリール、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-C1-C10アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよく;その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C(O)-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい)、
-アルキル-O-アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)、
-アルキル-S-アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)、および
-シクロアルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)
から選択され;
その際、R100およびR'100に含まれる環部分は、独立して-OR、-NO2、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-(CH2)0-4-O-P(=O)(OR)(OR')、-(CH2)0-4-C(O)-NR105R'105、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-C(O)NR102R102'、-(CH2)0-4-C(O)-(C1-C12アルキル)、-(CH2)0-4-C(O)-(CH2)0-4-シクロアルキル、-(CH2)0-4-R110、-(CH2)0-4-R120、-(CH2)0-4-R130、-(CH2)0-4-C(O)-R110、-(CH2)0-4-C(O)-R120、-(CH2)0-4-C(O)-R130、-(CH2)0-4-C(O)-R140、-(CH2)0-4-C(O)-O-R150、-(CH2)0-4-SO2-NR105R'105、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8アルキル)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12アルキル)、-(CH2)0-4-SO2-(CH2)0-4-シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-O-R150、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-N(R150)2、-(CH2)0-4-N(R150)-CS-N(R150)2、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-R105、-(CH2)0-4-NR105R'105、-(CH2)0-4-R140、-(CH2)0-4-O-C(O)-(アルキル)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R110)2、-(CH2)0-4-O-C(O)-N(R150)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R150)2、-(CH2)0-4-O-(R150)、-(CH2)0-4-O-R150'-C(O)OH、-(CH2)0-4-S-(R150)、-(CH2)0-4-N(R150)-SO2-R105、-(CH2)0-4-シクロアルキル、および-(C1-C10)-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく;
RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-(CH2)0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C(O)RE5、-C1-C4アルキル-NHC(O)RE5、-(CH2)0-4RE8、-O-(C1-C4アルカノイル)、-C6-C10アリールオキシ(独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C(O)-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アルコキシ、-アリール-(C1-C4アルコキシ)、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-(CH2)1-4-RE2、-(CH2)1-4-NH-RE2、-O-(CH2)0-3-RE2、-S-(CH2)0-3-RE2、-(CH2)0-4-NHC(O)-(CH2)0-6-RE352、および-(CH2)0-4-(RE353)0-1-(CH2)0-4-RE354から選択され;
RE2は、-SO2-(C1-C8アルキル)、-SO-(C1-C8アルキル)、-S-(C1-C8アルキル)、-S-C(O)-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C(O)-C1-C2アルキル、および-C(O)-NRE4RE10から選択され;
RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され;
RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され;
RE5は、シクロアルキル、アルキル(独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C(O)NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アリール(独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)、および-NRE6RE7から選択され;
RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、およびアリール-C1-C4アルキルから選択され;
RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C(O)NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され;
RE9は、H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され;
RE350は、Hおよびアルキルから選択され;
RE351は、アリール-(C1-C4アルキル)、アルキル(独立してハロゲン、シアノ、ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C(O)NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-(C1-C4アルキル)、および-SO2-(C1-C4アルキル)から選択される1または2個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、および-N(アルキル)(アルキル)から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリールアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、および-N(アルキル)(アルキル)から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され;
その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S(O)0-2-アルキル、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)(アルキル)、-CO2-アルキル、-NH-S(O)0-2-アルキル、-N(アルキル)S(O)0-2-アルキル、-S(O)0-2-ヘテロアリール、-S(O)0-2-アリール、-NH(アリールアルキル)、-N(アルキル)(アリールアルキル)、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され;
その際、RE352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
RE353は、-O-、-C(O)-、-NH-、-N(アルキル)-、-NH-S(O)0-2-、-N(アルキル)-S(O)0-2-、-S(O)0-2-NH-、-S(O)0-2-N(アルキル)-、-NH-C(S)-、および-N(アルキル)-C(S)-から選択され;
RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)(アルキル)、-C(O)NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され;
その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル(C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)から選択され;
RE11は-Hおよびアルキルから選択され;あるいは
RE1とRE11は結合して-(CH2)1-4-を形成し;
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C(O)-から選択され;
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル(独立してN、OおよびSから選択される少なくとも1個の基を含む)、-C6-C10アリール、-OH、-N(E3a)(E3b)、-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、-C3-C8シクロアルキル(独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アルコキシ、アリール(独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、およびアリールアルキル(独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)から選択され;
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、アリール、-SO2-(C1-C4)アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され;あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成し;
その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく;
Wは、-(CH2)0-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R135)-、-CR(OH)-、および-C(O)-から選択され;
R102およびR102'は、独立して水素およびC1-C10アルキル(独立してハロゲン、アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)から選択され;
R105およびR'105は、独立して-H、-R110、-R120、シクロアルキル、-(C1-C2アルキル)-シクロアルキル、-(アルキル)-O-(C1-C3アルキル)、および-アルキル(独立して-OH、アミン、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)から選択され;あるいは
R105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し;その際、1つの員子は-O-、-S(O)0-2-、および-N(R135)-から選択されるヘテロ原子であってもよく;炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく;炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C(O)-で交換されていてもよく;
R110は、アリール(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C(O)-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C(O)-O-アリール、-NR105R'105、-SO2-(C1-C8アルキル)、-C(O)-R180、R180、-C(O)NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C(O)-(アルキル)、-NH-C(O)-OH、-NH-C(O)-OR、-NH-C(O)-O-アリール、-O-C(O)-(アルキル)、-O-C(O)-アミノ、-O-C(O)-モノアルキルアミノ、-O-C(O)-ジアルキルアミノ、-O-C(O)-アリール、-O-(アルキル)-C(O)-O-H、-NH-SO2-(アルキル)、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され;
R120は、ヘテロアリール(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R125は、それぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N(アルキル)2、-SO2-(C1-C4アルキル)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-アルキル、-C(O)-N(アルキル)2、アルキル(独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-C1-C3アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、およびアルコキシ(1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい)から選択され;
R130は、ヘテロシクロアルキル(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-(CH2)0-2-(アリール)、-(CH2)0-2-(ヘテロアリール)、および-(CH2)0-2-(ヘテロシクロアルキル)から選択され;
R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキル(独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ-アルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノアルキル、および-C(O)Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)から選択され;
R150は、独立して水素、シクロアルキル、-(C1-C2アルキル)-シクロアルキル、-R110、-R120、およびアルキル(独立して-OH、-NH2、C1-C3アルコキシ、R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)から選択され;
R150'は、独立してシクロアルキル、(C1-C3アルキル)-シクロアルキル、R110、R120、およびアルキル(独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)から選択され;
R180は、独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニル S-オキシド、ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、ピロリニル、およびピロリジニルから選択され;
その際、各R180基は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C(O)Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく;
その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C(O)-で交換されていてもよく;
RCは、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf):
その際、
A1およびA2は、独立して-(CH2)1-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-NH-、-NR220-、-C(=N-R230)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
A3、A4、A5、およびA6は、独立して-CH2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、-N(S(O2)アルキル)-、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、-C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
R230は、独立して-H、-OH、R215(-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい)、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-C(O)H、-O-R215(-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい)、-O-アルキル、-O-アルキル-OH、-O-アルキル-NH2、-O-アルキル-C(O)H、-NH2、-NHR215、-N(R215)2、-NR235R240、および-CNから選択され;
その際、R230内のアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも1個の炭素は、独立して-C(O)-またはヘテロ原子で交換されていてもよく;
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)内のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの二重結合を含んでもよく;
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)において、A1、A2、A3、A4、またはA5のうち少なくとも1つは、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
その際、式(IIIe)および(IIIf)において、A1、A2、およびA6は、-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、および-N(S(O2)アルキル)-から選択され、(IIIe)および(IIIf)内のアリール環基の少なくとも1個の炭素は、独立して-N-、-NH-、-O-、-C(O)-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく;
その際、RCに直接または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、RCに直接または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
Rxは、-アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され;
その際、RxaおよびRxbは、独立して-アリール、-ヘテロアリール、-シクロアルキルおよび-ヘテロシクロアルキルから選択され;
その際、Rxのアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、Rxのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、Rxのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、独立して-NH-、-N-、-N(CO)0-1R215-、-N(CO)0-1R220-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、および-NS(O)0-2R200から選択される基で交換されていてもよく;
R200は、それぞれの場合、独立して-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、-OH、-NO2、-ハロゲン、-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CO)0-1R215、-(CO)0-1R220、-(CH2)0-4-C(O)0-1-NR220R225、-(CH2)0-4-C(O)0-1-NH(R215)、-(CH2)0-4-C(O)-アルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、-(CH2)0-4-C(O)-O-R215、-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、-(CH2)0-4-O-(R215)、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-O-アルキル(少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい)、および-アダマンタンから選択され;
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル(独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R205は、それぞれの場合、独立して-アルキル、-ハロアルコキシ、-(CH2)0-3-シクロアルキル、-ハロゲン、-(CH2)1-6-OH、-O-アリール、-OH、-SH、-(CH2)0-4-C(O)H、-(CH2)0-6-CN、-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、-(CH2)0-6-C(O)-R235、-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、-OCF3、-CF3、-アルコキシ、-アルコキシカルボニル、および-NR235R240から選択され;
R210は、それぞれの場合、独立して-(CH2)0-4-OH、-(CH2)0-4-CN、-(CH2)0-4-C(O)H、-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、-アルカノイル、-S-アルキル、-S(O)2-アルキル、-ハロゲン、-アルコキシ、-ハロアルコキシ、-NR220R225、-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、-ヘテロシクロアルキル、-ヘテロアリール、-(CH2)0-4-NR235R240、-(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、-(CH2)0-4-S-(R215)、-(CH2)0-4-NR235-C(O)H、-(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、-(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、-C(O)-NHR215、-C(O)-アルキル、-C(O)-NR235R240、および-S(O)2-NR235R240から選択され;
R215は、それぞれの場合、独立して-アルキル、-(CH2)0-2-アリール、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(CH2)0-2-ヘテロアリール、-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および-CO2-CH2-アリールから選択され;その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して-H、アルキル、-(CH2)0-4-C(O)H、アルキルヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノ、-S(O)2-アルキル、アルカノイル(少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(アルキル)、-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、ハロアルキル、-(CH2)0-2-シクロアルキル、-(アルキル)-O-(アルキル)、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R270は、それぞれの場合、独立して-R205、アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、-NR235R240、-OH、-CN、シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、-C(O)-アルキル、-S(O)2-NR235R240、-C(O)-NR235R240、-S(O)2-アルキル、および-(CH2)0-4-C(O)Hから選択され;
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して-H、-OH、-CF3、-OCF3、-OCH3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、アルキル、アルカノイル、-SO2-アルキル、およびアリールから選択される。
他の態様において、Uは、-C(O)-NR20-および-C(O)-O-から選択される。
その際、
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル-(C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)から選択され;RE1は-NH2であり、RE11は-Hおよびアルキルから選択され;あるいはRE1とRE11は結合して-(CH2)1-4-を形成し;
E2は、結合、-SO2、-SO、-S、および-C(O)から選択され;
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル(独立してN、OおよびSから選択される少なくとも1個の基を含む)、-OH、-N(E3a)(E3b)、-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、-C3-C8シクロアルキル(独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アルコキシ、アリール(独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、およびアリールC1-C4アルキル(独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)から選択され;
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、-C2-C6アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され;あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成していてもよく;その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい。
他の態様において、Uは-C(O)-であり、Tは-N(R20)-または-O-である。
他の態様において、Uは-C(O)-であり、Tは-NH-である。
他の態様において、Uは、-C(O)-および-S(O)0-2-から選択され;Vは-[C(R4)(R4’)]1-3-Dである。
他の態様において、Uは、-C(O)-および-S(O)0-2-から選択され;Vはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;その際、Vに含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよい。
本発明の1態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩であり、その際、RおよびR'は独立して水素および-C1-C10アルキル(OHから選択される少なくとも1個の基で置換されている)から選択される。
他の態様において、R100およびR'100は、独立してアルコキシから選択される。
他の態様において、R200は-(CH2)0-4-C(O)-NH(R215)である。
他の態様において、E1はC1-C4アルキルである。
他の態様において、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-、および-C(=N-O-アルキル)-、-(CO)0-1-(O)0-1-アルキル、および-(CO)0-1-OHから選択される基で交換されていてもよい。
他の態様において、ホストは動物である。
他の態様において、少なくとも1種類の式(I)の化合物を医薬的に許容できるキャリヤーまたは希釈剤と組み合わせて投与する。
他の態様において、その状態は認知症である。
本発明の他の態様は、ホストにおける病的形態のA-ベータに関連する状態の予防、遅延、停止または退行のための方法であって、その必要がある患者に有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、前記に定めたものである)を投与することを含む方法を提供する。
他の態様において、その状態は認知症である。
キットの他の態様において、療法有効薬剤は酸化防止薬、抗炎症薬、ガンマ-セクレターゼ阻害薬、神経栄養薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、スタチン類、A-ベータ、および抗A-ベータ抗体から選択される。
他の態様において、ホストはヒトである。
本発明の化合物と治療の方法は、当業者により、該化合物の化学構造の知識に基づいて製造することができる。本発明の治療の方法に利用する化合物の製造の化学は、当業者に知られている。事実、本発明の治療の方法に利用する化合物を製造するための1より多い方法がある。当該技術分野には、製造の方法の具体的な例を見出すことができる。例えば、Zuccarello et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 4898-4906;Benedetti et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 9348-9353;Kang et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5528-5531;Kempf et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 320-330;Lee et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1145-1155 と、そこで引用される参考文献;Chem. Pharm. Bull. (2000), 48(11), 1702-1710;J. Am. Chem. Soc. (1974), 96(8), 2463-72;Ind. J. Chem., §B: Organic Chemistry(Medicinal Chemistry (2003), 42B(4), 910-915 が含まれる);及び J. Chem. Soc.§C: Organic (1971), (9), 1658-60 を参照のこと。また、米国特許第6,150,530号、5,892,052号、5,696,270号、及び5,362,912号と、そこで引用される参考文献も参照のこと。これらは、参照により本明細書に組み込まれる。
以下の方法では、様々な高速液体クロマトグラフィー(HPLC)手順を利用した:
方法[1]は、20%[B]:80% [A]〜70%[B]:30%[A]勾配を1.75分で利用してから、2mL/分に固定する。ここで[A]=水中0.1%トリフルオロ酢酸;[B]=アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸、Phenomenex Luna C18 (2) 4.6 mm X 30 cm カラム、3ミクロンパッキング、210nm検出、35℃。
スキーム1
スキーム2
3-ブロモイソプロピルベンゼン(25ミリモル)の20mLの乾燥THF溶液を10mLの還流THF中1.22g(50ミリモル)のマグネシウムくずへ窒素下に20分にわたり滴下して、この混合物をさらに25分間還流させて、グリニャール試薬を生成した。このグリニャール溶液を冷やし、CuBr-ジメチルスルフィド錯体(0.52g, 2.5ミリモル)の乾燥THF懸濁液へカニューレにより-25℃で加えた。この懸濁液を-25℃で20分間撹拌してから、1,4-シクロヘキサンジオン、モノエチレンケタール(3.9g, 25ミリモル)の15mLのTHF溶液を5分にわたり滴下した。この混合物をそのまま周囲温度へ徐々に温めた。ヘプタン中20%〜30%酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーの後で、アルコール(1)(5.6g, 20ミリモル, 80%)を無色のオイルとして得た。これを冷却すると、白い固形物へ結晶した:1H NMR (CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.0 (m, 4H), 2.91 (hept, J = 7 Hz, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.82 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.70 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 259.2 (M-OH)。
8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アルコール(1)(5.5g, 20ミリモル)を120mLのCH2Cl2中のアジ化ナトリウム(2.9g, 45ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(TFA, 13mL, 170ミリモル)と0℃で反応させて、この反応物をTFAの滴下後そのまま2時間撹拌した。この反応物を18mLの濃NH4OHの滴下により失活させた。
200mLのエタノール中2.2g(7.3ミリモル)の8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アジド(2)を0.7gの10%パラジウム担持カーボンの存在下に16psiの水素下で4.5時間還元した。濾過と、トルエン共沸物との溶媒の除去により白い固形物を得て、これをペンタンで摩砕して、2.14g(6.4ミリモル, 87%)の(3)を白い固形物として得た:1H NMR (CDCl3) d 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.91 (br, 3H), 3.96 (m, 4H), 2.90 (hept., J = 7 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.0-1.85 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H); MS (CI) m/z 259.2 (M-NH2)。
スキーム3
8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミン酢酸塩(3)(3.2ミリモル)を中和して、還流イソプロパノール(15mL)において[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4)(0.6g, 2.0ミリモル)と15.5時間反応させた。この反応混合物を濃縮し、CH2Cl2中4%メタノール(2%のNH4OHを含有する)で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、粗生成物を過剰の8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミンより分離させた。次いで、この粗生成物をCH2Cl2中10%〜20%アセトンで溶出させるシリカゲルで再びクロマトグラフ処理して、0.600g(1.04ミリモル, 52%)の(5)を無色のオイルとして得た:1H NMR (CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.69 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.64 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.35 (s, 9 H), 1.24 (d, J = 7 Hz, 6 H); MS (CI) m/z 575.4 (MH+)。
(1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピルカルバミン酸tert-ブチル(5)(0.600g, 1.04ミリモル)を脱保護し、アセチル化し、鹸化して、CH2Cl2中の32.5%アセトン及び2.5%メタノールで溶出させるシリカゲルのクロマトグラフィーの後で、アセトアミド(6)(335mg, 0.65ミリモル, 62%)を、エチルエーテルからの濃縮によって、白い固形物として得た:1H NMR (CDCl3) d 7.31-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.69-6.61 (m, 3H), 5.9 (br, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.73 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.88 (s+m, 5 H), 1.62 (m, 2H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6 H); MS (CI) m/z 517.4 (MH+)。
5mLのエタノールと5mLの水中のN-((1S,2R)-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{8-(3-イソプロピルフェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-アミノ}プロピル)アセトアミド(6)(255mg, 0.49ミリモル)へ6mLのトリフルオロ酢酸を加えて、この混合物を窒素下に2時間還流させた。これを濃縮して、10% Na2CO3水溶液と酢酸エチルに取った。有機相を10% Na2CO3で2回以上、次いで塩水で洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濃縮して無色のオイルとした。エチルエーテルからの真空での蒸発により、(7)(140mg, 0.30ミリモル, 60%)を白い固形物として得た:1H NMR (CDCl3) δ 7.35-7.18 (m, 4H), 6.71-6.64 (m, 3H), 5.65 (br, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 8.5, 14 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.4-2.25 (m, 8H), 1.87 (s, 3H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (CI) m/z 473.4 (MH+)。メタノール溶媒中のLC-MSスペクトルは、ヘミケタール生成による小さなシグナルを505.4(MH+CH3OH)に示した。IR (拡散反射率); 3311, 2958, 1710, 1646, 1628, 1595, 1550, 1544, 1460, 1372, 1315, 1116, 983, 846, 707 cm-1。
8-(3-tert-ブチル-フェニル)-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イルアミン塩酸塩(337mg, 1.03ミリモル)の氷酢酸(9mL)及び水(4mL)溶液を75℃まで21時間加熱すると、この時点で、この反応は、HPLC分析により完了とみなされた。この反応混合物を2.5N NaOH溶液で塩基性にしてから、酢酸エチル(3 X 25mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄(塩水)し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、減圧で濃縮した。材料は、HPLC/MSによれば純粋であった:保持時間=1.18分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 246 (MH+, 33), 229 (M-NH2 +, 100), 228 (28), 173 (47)。
4-アミノ-4-(3-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキサノン(441mg, 1.8ミリモル)を乾燥塩化メチレン(10mL)に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL, 1.8ミリモル)と炭酸ジtert-ブチル(400 mg, 1.83ミリモル)を室温で連続して加えた。19時間後、この反応物を減圧で濃縮して、所望される生成物をクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサンでのRf=0.35)により単離した。生じるオイルを次の反応へ導いた:保持時間=2.57分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 369 (24), 368 (100), 272 (42), 211 (24)。
[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-4-オキソ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(155mg, 0.45ミリモル)をベンゼン(約20mL)中のトリエチルアミン(0.010mL, 0.07ミリモル)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.38mL, 2.9ミリモル)とともに加熱して、ディーン・スタークトラップと冷却器の付いた丸底フラスコにおいて還流させた。ベンゼンを元の容量の約1/3へ蒸留してから、新鮮なベンゼンを加えて、蒸留を続けた。反応物がTLCにより出発材料の非存在を示すまで(約24時間)、この方法を繰り返した。溶媒を蒸発させた。粗製の[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-ジメチルアミノメチレン-4-オキソ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをさらに精製せずに次の反応に使用した。
[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(84mg, 0.23ミリモル)をジオキサン中4N塩酸(2mL, 8ミリモル)に室温で90分間溶かすと、この時点で、この反応は、HPLC分析により完了とみなされた。この反応混合物を減圧で濃縮して、塩酸アミン塩を1N NaOH水溶液とクロロホルム中33%イソプロパノールの間に分画することによって塩基性にした。有機層を分離して、水層を追加の33% IPA/CHCl3で2回抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過して、濃縮した。LC/MS分析は、90%純粋な材料を示し、これを後続の反応へ導いた:25% MeOH/CH2Cl2でのRf=0.098;保持時間=0.98分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 270 (6), 254 (23), 253 (100), 197 (12)。
[2-(3,5-ジフルオロフェニル)-1-オキシラニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(80.2mg, 0.268ミリモル)をイソプロパノール(1mL)中の5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミン(61mg, 0.227ミリモル)と合わせた。この混合物を80℃まで16時間加熱して、この時点でこの反応混合物を減圧で濃縮し、粗製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、61mg(47%)の所望される生成物を得た:10% MeOH/CH2Cl2でのRf=0.40;保持時間=1.84分、方法[7]; 質量スペクトル(ESI) 591 (20), 570 (42), 569 (100)。
(2R, 3S)-[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(61mg, 0.11ミリモル)をジオキサン中4N塩酸(2mL)に室温で溶かした。90分後、この反応混合物を減圧で濃縮した。粗製の残渣を1N NaOH水溶液とジクロロメタンの間に分画した。層を分離して、水層をジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機洗液を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮して、泡沫(50mg)を得て、これをさらに精製せずに後続の工程に使用した。
メタノール(1mL, 30.28ミリモル)の水素化ナトリウム(0.24g, 6.05ミリモル)への添加により in situ でナトリウムメトキシドを作製した。この混合物を45分間撹拌して、その後でアセトアミジン塩酸塩(0.50 g, 5.26ミリモル)を加えた。1時間後、[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-ジメチルアミノメチレン-4-オキソ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルのメタノール(2mL)溶液を加えて、この反応混合物を冷却器の下に70℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮して、粗生成物をCH2Cl2中5% CH3OHで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.60g(0.15ミリモル, 64%)の[6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(1)を得た:保持時間(分)=2.00, 方法[7]。MS (ESI) 396.2 (M+H)。
CH2Cl2(1.5mL)に溶かした[6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.60g, 1.51ミリモル)の冷却溶液へトリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度へ温めながらそのまま2.5時間撹拌した。この反応混合物を1N NaOHで失活させて、CHCl3に続いてCHCl3中25%イソプロピルアルコールの溶液で抽出した。有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.49(0.17ミリモル, 定量的)の粗製の6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルアミンを得た:保持時間(分)=1.02, 方法 [7]。MS (ESI) 296.2 (M+H)。
密封管へイソプロピルアルコール(1.5mL)の溶液中の2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-オキシラン(0.45g, 1.50ミリモル)及び6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルアミン(0.494g, 1.51ミリモル)を加えた。この反応混合物を120℃で3時間加熱し、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をCH2Cl2中5% CH3OHで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.14gの[3-[6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た:保持時間(分)=1.88, 方法 [7]。MS (ESI) 595.3 (M+H)。
CH2Cl2(1mL)に溶かした[3-[6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]- カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.14g, 1.92 ミリモル)の冷却溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度へ温めながらそのまま2.5時間撹拌した。この反応混合物を1N NaOHで失活させて、CHCl3に続いてCHCl3中25%イソプロピルアルコールの溶液で抽出した。有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.498(0.97ミリモル, 51%)の粗製の3-アミノ-1-[6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールを得た:保持時間(分)=1.33, 方法[7]。MS (ESI) 495.3 (M+H)。
3-アミノ-1-[6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オール(4)(0.48g, 0.97ミリモル)のCH2Cl2(6mL)溶液へN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシアミン(0.23mL, 1.71ミリモル)を加えた。この反応混合物をそのまま周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、粗生成物をCH2Cl2中5% CH3OHに続くCH2Cl2及びNH4OH中10% CH3OHで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.30gのN-[3-[6-(3-tert-ブチル-フェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キナゾリン-6-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを得た。HPLC精製により、ジアステレオマーの混合物のトリフルオロ酢酸塩を得た:保持時間(分)=1.35, 方法 [7];1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.44 (d, J = 2 Hz, 1H), δ 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7.29 (s, 2H), δ 7.17-7.14 (m, 1H), δ 6.69 (m, 3H), δ 4.06 (ブロード s, 1H), δ 3.35-3.25 (m, 3H), δ 3.02-2.84 (m, 4H), δ 2.77-2.71(m, 2H), δ 2.68 (s, 3H), δ 2.42 (d, J = 4 Hz, 2H), δ 2.37 (d, J= 4 Hz, 2H), δ 1.85 (s, 3H), δ 1.81 (s, 2H), δ 1.31 (s, 9H); MS (ESI) 537.3 (M+H)。
0℃へ冷やしたCH3OH(2.6mL)中の[1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-ジメチルアミノメチレン-4-オキソ-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.42g, 1.04ミリモル)の溶液へCH3OH(0.9mL)に溶かしたヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(0.15g, 1.29ミリモル)を滴下した。この反応物を周囲温度へ温めながら1時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で失活させて、CHCl3に続いてCHCl3中25%イソプロピルアルコールの溶液で抽出した。有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をCHCl3中5%イソプロピルアルコールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.29gの[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル] カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た:保持時間(分)=2.65, 方法[1]。MS (ESI) 371.2 (M+H)。
CH2Cl2(1mL)に溶かした[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.29 g, 0.78ミリモル)の冷却溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度へ温めながらそのまま1時間撹拌した。この反応混合物を1N NaOHで失活させて、CHCl3に続いてCHCl3中25%イソプロピルアルコールの溶液で抽出した。有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.16(0.59ミリモル, 76%)の粗製の5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルアミンを得た:保持時間(分)=1.33, 方法[1]。MS (ESI) 254.2 (M+H)。
密封管へイソプロピルアルコール(0.7mL)の溶液中の2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-オキシラン(0.16 g, 0.55ミリモル)及び5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルアミン(0.16g, 0.57ミリモル)を加えた。この反応混合物を120℃で3時間加熱し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をCHCl3中5%イソプロピルアルコールで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.05gの[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
CH2Cl2(1mL)に溶かした[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.16g, 0.28ミリモル)の冷却溶液へトリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この反応混合物を周囲温度へ温めながらそのまま1時間撹拌した。この反応混合物を1N NaOHで失活させて、CHCl3に続いてCHCl3中25%イソプロピルアルコールの溶液で抽出した。有機層を採取し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、0.19(0.40ミリモル, 定量的)の粗製の3-アミノ-1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オールを得た:保持時間(分)=1.76, 方法[1]。MS (ESI) 470.2 (M+H)。
3-アミノ-1-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾールe-5-イルアミノ]-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ブタン-2-オール(0.19g, 0.41ミリモル)のCH2Cl2(2mL)溶液へN,N-ジアセチル-O-メチルヒドロキシアミン(0.09mL, 0.77ミリモル)を加えた。この反応混合物をそのまま周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して、粗生成物をCH2Cl2中5% CH3OHで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、0.15gのN-[3-[5-(3-tert-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミドを得た。HPLC精製により、ジアステレオマーの混合物のトリフルオロ酢酸を得た:保持時間(分)=2.19, 方法[9]。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.33 (m, 4 H), δ 7.21(s, 1H), δ 7.16 (s, 1H), δ 7.06 (d, J= 7 Hz, 1H), δ 6.97 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 6.73-6.62 (m, 6H), δ 5.93 (d, J= 8 Hz, 1H), δ 5.16 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 4.07-4.04 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H) δ 3.67-3.63 (m, 1H), δ 3.53-3.49 (m, 1H), δ 3.43-3.35 (m, 1H), δ 3.09-2.30 (m, 28H), δ 1.92 (s, 3H), δ 1.70 (s, 3H), δ 1.34 (s, 9H) δ 1.26 (s, 9H); MS (ESI) 534.2 (M+H)。
2,4-ジブロモチオフェン(2.24 g, 9.25ミリモル)のEt2O(4mL)撹拌溶液へ窒素下に0℃で塩化イソプロピルマグネシウム(2.0M, 4.78 mL, 9.56ミリモル)を加えた。この反応物を30分間撹拌して、グリニャール試薬を形成した。この時間の後で、この反応物を-78℃へ冷やして、2-メチルプロパン-2-スルフィン酸(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-アミドのEt2O(及び、溶解用に最小のトルエン)溶液をこの反応物へ加えた。2-メチルプロパン-2-スルフィン酸(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-アミドの添加後、この反応物をそのまま室温へ温めて、3時間撹拌した。次いで、この反応物を0℃へ冷やして、水で失活させた。この混合物をEtOAc(2x)で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物をTLC(100% EtOAc)、LC、及びLC/MSにより分析した。次いで、この溶液を濃縮して、Biotage Horizon(65+M シリカゲル, 10%〜100% EtOAC/Hex 51mL-1836mL, 100% EtOAc 51mL-612mL, 100% EtOAc 51mL-1224mL)で精製した。適切な分画を合わせて(最終溶出)、濃縮して、チオフェン生成物を無色の泡沫として収率72%で得た:1H NMR (CDCl3) δ 7.18 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.43 (s, 1H), 2.43-2.20 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 4H), 1.17 (s, 9H);保持時間(分)=3.66(方法[8]);MS (ESI) 122.0。
上記のスルホニル化アミン(983mg, 2.22ミリモル)へHCl(p-ジオキサン中4.0M, 5.56mL, 22.2ミリモル)とp-ジオキサン(4mL)を加えた。この反応物を室温で2時間撹拌して、LC/MSによりモニタリングした。酸の添加に続いて白い沈殿が生成して、反応の残りの間存続した。この時間の後で、反応物を濃縮して薄黄色いオイルとし、脱保護した生成物をHCl塩として得た。この生成物を粗製のまま工程3に使用した:保持時間(分)=2.47(方法[8]);MS (ESI) 300.9。
上記アミン(837mg, 2.63ミリモル)へAcOH:H2O(11.5mL)の80:20溶液を加えた。この反応物を75℃へ加熱して、そのままこの温度で2時間撹拌した。LC/MS分析の後で、この反応物をそのまま室温へ冷やしてから、濃縮した。次いで、生じる薄橙色の固形物をEtOAcに再び溶かして、2M NaOHで塩基性のpH(10)とした。次いで、水相を追加量のEtOAcで抽出して、すべての有機物を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を収率81%で得た:保持時間(分)=1.47(方法[8]);MS (ESI) 273.9 (79Br 同位体)。
上記ケトン(584mg, 2.13ミリモル)のDCM(8mL)撹拌溶液へBoc無水物(697mg, 3.20ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま室温で一晩撹拌した。翌朝、この反応物をTLC(4:1 Hex/EtOAc, MeOH/DCM)とLC/MSにより分析した。上記の結果に基づいて、より多くのBoc無水物(1当量)を加えて、この反応物をそのまま一晩撹拌し続けた。この時間の後で、この反応物を濃縮して、Biotage Horizon(40+M シリカゲル)で精製した。適切な分画を合わせ(TLC 4:1 Hex/EtOAc)、濃縮して、所望の生成物を収率82%で得た:1H NMR (CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
トルエン(20mL)中の上記ケトン(657mg, 1.76ミリモル)へ室温で窒素下にtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(0.4mL, 1.93ミリモル)を加えた。次いで、この反応物を80℃へ加熱して、そのまま一晩撹拌した。翌朝、この反応物をTLCにより分析して、完了したことを確認した。この反応物をそのまま冷やしてから、濃縮して、工程6にそのまま使用した:保持時間(分)=2.08(方法[8]); MS (ESI) 430.9。
上記エナミン(557mg, 1.91ミリモル)のEtOH(20mL)撹拌溶液へ室温でヒドラジン(119μl, 3.81ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま一晩撹拌して、LC/MSとTLC(DCM中10% MeOH)によりモニタリングした。翌朝、この反応物を濃縮してから、Biotage Horizon(40+M シリカゲル, 5%〜75% B:20% MeOH/DCM, 21mL-1512mL)で精製した。適切な分画を合わせ、濃縮して、黄色い泡沫を収率73%で得た:保持時間(分)=2.17(方法[8]);MS (ESI) 399.8。
上記インダゾール(557mg, 1.40ミリモル)のp-ジオキサン(2mL)撹拌溶液へHCl(p-ジオキサン中4.0M, 1.75 mL, 6.99 ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま2時間撹拌して、TLC (20% MeOH/DCM)、LC、及びLC/MSによりモニタリングした。この時間の後で、この反応物を濃縮して、高真空に48時間置いた。この時間の後で、この反応物をLCとLC/MSにより分析して、完了していないことを確認した。故に、この乾燥反応物へp-ジオキサン(2mL)とHCl(p-ジオキサン中4.0M, 1.75mL, 6.99ミリモル)を加えて、そのままさらに2時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮し、エーテル/DCMで摩砕して、所望の生成物を淡い橙色がかった黄色い固形物として収率93%で採取した:1H NMR (DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.80 (br s, 2H), 3.33 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H);保持時間(分)=2.20(方法[8]); MS (ESI) 300.1 (60), 283.1 (81Br, 100)。
1-(3-tert-ブチルフェニル)-4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(691mg, 2.0ミリモル)のトルエン(5mL)撹拌溶液へtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(454μL, 2.2 ミリモル)を加えた。この反応物を85℃で一晩撹拌した。この反応物を濃縮して、粗製のまま次の工程に使用した。
1-(3-tert-ブチルフェニル)-3-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-オキソシクロヘキシルカルバミン酸(E)-tert-ブチル(801mg, 2.0ミリモル)の6mLのエタノールの撹拌溶液へヒドラジン一水和物(150μL, 3.0ミリモル)を加えた。この反応物をそのまま3時間撹拌した。この反応物を濃縮して、DCM/MeOH(95:5)で溶出させるbiotage 40Sカラムを使用して精製して、500mg(収率67%)のオフホワイトの泡沫を得た。LCMSは、所望される材料へ対応した:保持時間(分)=2.45 (方法[8]); MS (ESI) 370.0。
5-(3-tert-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルカルバミン酸tert-ブチル(499 mg, 1.35ミリモル)を2mLのジオキサンに取り、HCl(ジオキサン中4N溶液の3.38mL)の添加を続けた。この反応物を4時間撹拌してから、濃縮して、350mg(収率96%)の白い固形物を得た。1H-NMR (CD3OD) δ 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 3.77 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.10-2.94 (m, 1H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 2H), 1.30 (s, 9H);保持時間(分)=1.70 (方法[8]); MS (ESI) 253.3。
25mLのDCMと5mLのIPA中2.5g(9.48ミリモル)のt-Boc-Leuクロロメチルケトンへ150mLのDCM中2.4g(9.76ミリモル, 1.03当量)のアルミニウムsec-ブトキシドと0.45gのメタンスルホン酸(4.74ミリモル, 0.5当量)を-5℃で1.5時間以内に加えた。この反応をHPLC/MSによりモニタリングすると、新たなピークがRt(保持時間)=2.036分(方法 [1]), MS 210.1/288.1にある一方で、出発材料はRt=2.270分、MS 164.1/286.1にあった。この混合物を濃縮して、2.22gの[1-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
65mLのエタノール中2.2g(8.3ミリモル)の[1-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルへ15mLのエタノール中640mg(9.94ミリモル, 1.2当量)の87%水酸化カリウムを0℃で15分間加えた。この反応をTLC(20% EtOAc/ヘキサン)、Rf=0.58(PMA/硫酸/EtOH 染色/燃焼)によりモニタリングした。この混合物を水で失活させ、エーテルで抽出し、乾燥させ、ストリッピングして、1.89gを白い固形物として得た。HPLC/MS:Rt=2.062分(方法[1]), m/e=174.1/252.2。
本質的に実施例16の記載と同じ手順に従って、この化合物を製造した。MS 499.3。
本質的に実施例16の記載と同じ手順に従って、この化合物を製造した。HPLC/MS Rt=1.450分(方法[1]), MS 441.3。
25mLのDCMと5mLのIPA中2.5g(9.48ミリモル)のt-Boc-Leuクロロメチルケトンへ150mLのDCM中2.4g(9.76ミリモル, 1.03当量)のアルミニウムsec-ブトキシドと0.45gのメタンスルホン酸(4.74ミリモル, 0.5当量)を-5℃で1.5時間以内に加えた。この反応をHPLC/MSによりモニタリングすると、新たなピークがRt(保持時間)=2.036分(方法 [1]), MS 210.1/288.1にある一方で、出発材料はRt=2.270分、MS 164.1/286.1にあった。この混合物を濃縮して、2.22gの[1-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
65mLのエタノール中2.2g(8.3ミリモル)の[1-(2-クロロ-1-ヒドロキシ-エチル)-3-メチル-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルへ15mLのエタノール中640mg(9.94ミリモル, 1.2当量)の87%水酸化カリウムを0℃で15分間加えた。この反応をTLC(20% EtOAc/ヘキサン)、Rf=0.58(PMA/硫酸/EtOH 染色/燃焼)によりモニタリングした。この混合物を水で失活させ、エーテルで抽出し、乾燥させ、ストリッピングして、1.89gを白い固形物として得た。HPLC/MS:Rt=2.062分(方法[1]), m/e=174.1/252.2。
本質的に実施例16の記載と同じ手順に従って、この化合物を製造した。MS 533.3。
本質的に実施例16の記載と同じ手順に従って、この化合物を製造した。HPLC/MS Rt=1.413分(方法 [1]), MS 475.3/497.2。
N-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-{5-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-チオフェン-2-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ}-2-ヒドロキシ-プロピル)-アセトアミド:保持時間(分)=1.549分、方法[1]; MS(ESI) 531.2 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.61-6.73 (m, 3H), 5.97 及び 5.84 (2 x d, J= 9.0 Hz, 2 x 0.5H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.13-2.76 (m, 8 H), 2.39 (s, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 0.87 (s, 9H).13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.4, 164.6, 161.5, 142.0, 139.7, 128.2, 121.1, 113.5, 112.2, 102.1, 77.3, 71.1, 70.9, 57.2, 53.1, 52.8, 44.8, 44.2, 36.3, 35.7, 33.5, 31.5, 29.5, 23.3, 19.2。
N-[1-(3,5-ジフルオロベンジル)-2-ヒドロキシ-3-(5-チオフェン-2-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-プロピル]-アセトアミド:保持時間(分)=1.034分、方法[1]; MS(ESI) 461.1 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.76-6.61 (m, 3H), 6.04 及び 5.93 (2 x d, J= 9.0 Hz, 2 x 0.5H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.43-3.40 (m, 1H), 3.09-2.58 (m, 8H), 2.55-2.31 (m, 2H), 1.87 (s, 3H)。
N-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(2-メチル-5-(3-(チオフェン-3-イル)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド:
保持時間(分)=1.310, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) 7.95-7.80 (s, 1H), 7.79-7.62 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.35 (d, 2H), 6.88-6.70 (d, 2H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.47 (m, 1H), 3.17-2.95 (m, 2H), 2.94-2.72 (m, 1H), 2.62-2.38 (m, 2H), 2.32-2.08 (m, 1H), 1.77-1.58 (d, 2H); 13C NMR (75 MHz, MeOD-d4) 170.4, 164.3 (dd, J = 246.9, 13.2 Hz, 2C), 152.7, 141.8, 139.6, 136.4, 135.2, 129.5, 128.3, 127.6, 124.8, 121.5, 117.3, 110.7 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz, 2C), 101.9, 77.8, 60.7, 53.0, 46.7, 46.2, 43.1, 40.8, 36.7, 23.6, 21.8;MS (ESI) 551.2。
N-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(2-メチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド:
保持時間(分)=1.237, 方法[1]; 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) 7.68-7.52 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 1H), 6.90-6.68 (d, 2H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64-3.49 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.88-2.68 (m, 1H), 2.67-2.37 (m, 2H), 2.27-1.97 (m, 1H), 1.85-1.58 (d, 2H); 13C NMR (75 MHz, MeOD-d4) 170.4, 164.2 (dd, J = 246.9, 13.2 Hz, 2C), 152.5, 141.8, 134.7, 128.9 (dd, J = 96.2, 10.4 Hz, 2C), 128.1, 126.1, 117.3, 110.7 (dd, J = 17.3, 8.1 Hz, 2C), 101.8, 77.6, 60.4, 53.1, 46.7, 46.2, 43.0, 40.7, 36.6, 23.5, 21.6;MS (ESI) 469.2。
効率、経口バイオアベイラビリティ、選択性、または血液-脳浸透などの特性を、当業者に既知の技術およびアッセイにより評価することができる。その様な特性を決定するための例示的なアッセイは、以下の通りである。
本発明の処置方法および化合物は、APP695アイソフォームまたはその変異体に関して番号付けしたMet595とAsp596との間、またはAPP751またはAPP770等の別のアイソフォームまたはそれらの変異体の対応する部位(“ベータセクレターゼ部位”と呼ばれることもある)でのAPPの切断を阻害する。多数の理論が存在するが、β-セクレターゼ活性の阻害は、A-βの生成を阻害すると考えられている。
様々な形態のβ-セクレターゼ酵素が知られており、利用可能であり、そして酵素活性および酵素活性の阻害をアッセイするために有用である。これらには、天然型、組換え型、そして合成型の酵素が含まれる。ヒトβ-セクレターゼは、β部位APP切断酵素(BACE)、BACE1、Asp2、およびメマプシン(memapsin)2として知られており、そしてたとえば、U.S.特許5,744,346、そして公開されたPCT特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、およびWO 00/17369において、並びに刊行文献(Hussain et al., 1999, Mol. Cell. Neurosci., 14:419-427;Vassar et al., 1999, Science, 286:735-741;Yan et al., 1999, Nature, 402:533-537;Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540;およびLin et al., 2000, Proceedings Natl. Acad. Sciences USA, 97:1456-1460)において特性決定された。合成型の酵素は、たとえば、WO 98/22597およびWO 00/17369にも記載されている。β-セクレターゼは、ヒト脳組織から抽出しそして精製することができ、そしてたとえば組換え酵素を発現する哺乳動物細胞等の細胞において生成させることができる。
APPのβ-セクレターゼ-媒介性切断の阻害を示すアッセイは、Kang et al., 1987, Nature, 325:733-6に記載される695アミノ酸の“正常”アイソタイプ、Kitaguchi et. al., 1981, Nature, 331:530-532に記載される770アミノ酸のアイソタイプ、およびスウェーデン変異(Swedish Mutation;KM670-1NL)(APP-SW)、ロンドン変異(London Mutation;V7176F)、およびその他のものなどの変異体を含む、既知の型のAPPのいずれを利用してもよい。たとえば、既知の変異体をレビューしたものとして、U.S.特許5,766,846およびHardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234も参照。別の有用な基質には、たとえば、WO 00/17369において開示された二塩基アミノ酸修飾、APP-KK、β-セクレターゼ切断部位を含有するAPPの断片および合成ペプチド、野生型(WT)またはたとえば、U.S.特許5,942,400およびWO 00/03819において記載される様な変異型(たとえばSW)が含まれる。
APP切断物の生成物特性は、たとえば、Pirttila et al., 1999, Neuro. Lett., 249:21-4およびU.S.特許5,612,486において記載される様な、様々な抗体を使用するイムノアッセイにより測定することができる。A-βを検出するために有用な抗体には、たとえば、A-βペプチドのアミノ酸1-16上のエピトープを特異的に認識するモノクローナル抗体6E10(Senetek, St. Louis, MO)、それぞれヒトA-β1〜40および1〜42に対して特異的な抗体162および164(New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY)、およびU.S.特許5,593,846に記載される残基16および17のあいだの部位であるA-βのジャンクション領域を認識する抗体が含まれる。APPの残基591〜596の合成ペプチドに対して生成した抗体およびスウェーデン変異(Swedish mutation)の590-596に対して生成したSW192抗体もまた、U.S.特許5,604,102および5,721,130に記載されるように、APPおよびその切断生成物のイムノアッセイにおいて有用である。
β-セクレターゼ切断部位でのAPP切断を決定するためのアッセイは、当該技術分野において周知である。例示的なアッセイは、たとえば、U.S.特許5,744,346および5,942,400において記載され、そして以下の実施例において記載される。
本発明の化合物の阻害活性を示すために使用することができる例示的なアッセイは、たとえば、WO 00/17369、WO 00/03819、およびU.S.特許5,942,400および5,744,346中に記載される。その様なアッセイは、細胞フリーのインキュベーションにおいてまたはA-β-セクレターゼおよびA-β-セクレターゼ切断部位を有するAPP基質を発現する細胞を使用する細胞インキュベーションにおいて、行うことができる。
多数の細胞ベースのアッセイが、β-セクレターゼ活性および/またはA-βを遊離するためのAPPプロセッシングを解析するために使用することができる。APP基質のA-β-セクレターゼ酵素との細胞内での接触そして本発明の化合物阻害剤の存在下または非存在下での接触を利用して、化合物のβ-セクレターゼ阻害活性を示すことができる。有用な阻害性化合物の存在下におけるアッセイは、非阻害対照と比較して、少なくとも約10%の酵素活性の阻害を提供することが好ましい。
様々な動物モデルを使用して、上述したように、β-セクレターゼ活性および/またはA-βを放出するためのAPPのプロセッシングを解析することができる。たとえば、APP基質とβ-セクレターゼ酵素とを発現するトランスジェニック動物を使用して、本発明の化合物の阻害活性を示すことができる。特定のトランスジェニック動物モデルは、たとえば、U.S.特許5,877,399、5,612,486、5,387,742、5,720,936、5,850,003、5,877,015、および5,811,633中に、そしてGames et al., 1995, Nature, 373:523中に記載された。アルツハイマー病の病態生理と関連する特徴を示す動物が好ましい。本発明の化合物を本明細書中で記載されるトランスジェニックマウスに投与することは、化合物の阻害活性を示すための代替的な方法を提供する。医薬的に有効なキャリア中での本発明の化合物の投与および適切な処置的量で標的組織に到達する投与経路を介した本発明の化合物の投与もまた、好ましい。
本発明の処置方法および化合物は、MBP-C125アッセイを使用することにより阻害活性について解析される。このアッセイは、モデルAPP基質、アッセイされた化合物によるMBP-C125SWのβ-セクレターゼ切断の相対的阻害を、非処置対照と比較して決定する。アッセイパラメータの詳細な記載は、たとえば、U.S.特許5,942,400中に見いだすことができる。簡単に述べると、基質は、マルトース結合タンパク質(MBP)およびAPP-SW(スウェーデン変異)のカルボキシ末端125アミノ酸から形成される融合ペプチドである。β-セクレターゼ酵素は、Sinha et al., 1999, Nature, 40:537-540に記載される様にヒト脳組織に由来するか、完全長酵素(アミノ酸1-501)として組換え的に生成し、そしてWO 00/47618に記載される様に、たとえば、組換えcDNAを発現する293 細胞から調製することができる。
6点の濃度曲線のため、式(I)の化合物を、試験する化合物につき、96-ウェルプレートの1列に、1:1希釈系列に希釈する(濃度あたり2ウェル)。各試験化合物をDMSO中で調製し、10 mMのストック溶液に調製する。ストック溶液をDMSO中で連続希釈し、6点の希釈曲線の最高点で200μMの最終化合物濃度を得る。190μLの52 mM NaOAc、7.9%DMSO、pH 4.5を予め添加した対応するV底プレートの列Cの2つのウェルのそれぞれに対して、10μLの各希釈物を添加する。NaOAc希釈した化合物プレートを、スピンさせて沈殿物をペレット化し、そして30μLの氷冷酵素-基質混合物(30μLあたり、2.5μL MBP-C125SW基質、0.03μL酵素、および24.5μL氷冷0.09%TX100)が添加された対応する平底プレートに対して、20μL/ウェルを移す。最高点の200μMの化合物の最終反応混合物は、5%DMSO、20μM NaOAc、0.06%TX100、pH 4.5中に含まれる。
β-セクレターゼにより切断可能でありそしてN-末端ビオチンを有し、そしてCys残基でのオレゴングリーンの共有結合により蛍光を発生する合成APP基質を使用して、本発明において使用する阻害剤化合物の存在下または非存在下にて、β-セクレターゼ活性をアッセイする。有用な基質には、
ビオチン-SEVNL-DAEFRC[オレゴングリーン]KK、
ビオチン-SEVKM-DAEFRC[オレゴングリーン]KK、
ビオチン-GLNIKTEEISEISY-EVEFRC[オレゴングリーン]KK、
ビオチン-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL-DAEFRC[オレゴングリーン]KK、および
ビオチン-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC[オレゴングリーン]KK
が含まれる。
APPのβ-セクレターゼ切断部位を含有する合成基質を使用して、たとえば、公開されたPCT出願WO 00/47618に記載される方法を使用することにより、β-セクレターゼ活性をアッセイする。P26-P4'SW基質は、以下の配列(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEFのペプチドである。P26-P1基質は、以下(ビオチン)CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLの配列を有する。
合成オリゴペプチドを、β-セクレターゼの既知の切断部位を取り込むように調製し、そして場合により、蛍光部分や発色部分などの検出可能タグを含ませる。その様なペプチドの例、並びにそれらの生成物および検出方法の例は、U.S.特許5,942,400中に記載される。切断生成物を、当該技術分野において周知な方法にしたがって、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、または検出すべきペプチドに適した蛍光検出方法もしくは発色検出方法を使用して、検出することができる。
β-セクレターゼ活性の阻害の解析のための例示的なアッセイは、ヒト胚性腎臓細胞株HEKp293(ATCCアクセッションNo. CRL-1573)を使用する。この細胞は、天然に存在するLys651Met652からAsn651Leu652への二重変異(APP751について番号付け)(一般的にはスウェーデン変異と呼ばれる)を含有するAPP751で形質転換されており、そしてU.S.特許5,604,102に記載される様に、A-βを過剰生産することが示されたものである(Citron et al., 1992, Nature, 360:672-674)。
様々な動物モデルを使用して、β-セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングすることができる。本発明において有用な動物モデルの例には、マウス、モルモット、イヌなどが含まれる。使用される動物は、野生型モデルであっても、トランスジェニックモデルまたはノックアウトモデルであってもよい。さらに、哺乳動物モデルは、本明細書中に記載されるように、APP695-SW等のAPPにおける変異を発現することができる。トランスジェニック非ヒト哺乳動物モデルの例は、U.S.特許5,604,102、5,912,410および5,811,633中に記載される。
アルツハイマー病に罹患する患者は、脳内におけるA-βの量の増加を示す。アルツハイマー病患者は、本発明の治療方法の対象となる(すなわち、選択された投与様式に適したキャリア中に製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与すること)。投与は、試験期間中、毎日繰り返される。day 0から初めて、認知テストおよび記憶テストを、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
アルツハイマー病の素因を有する患者またはアルツハイマー病を発症するリスクを有する患者を、家族性遺伝パターン(たとえば、スウェーデン変異の存在)の認識によるかおよび/または診断パラメータをモニタリングすることによるか、のいずれかにより、同定することができる。アルツハイマー病の素因を有するものとしてまたはアルツハイマー病を発症するリスクを有するものとして同定された患者には、選択された投与様式に適したキャリア中で製剤化されたある量の化合物阻害剤を投与する。投与は、試験期間中毎日繰り返される。day 0にはじめて、認知試験または記憶試験を、たとえば、1ヶ月に1回、行う。
本発明は、効果的な式(I)の化合物に関するものである。効率は、以下の様にして、濃度の%として計算する:
効率=(1−(投与群における全A-β/ビヒクル対照における全A-β)×100%
ここで、“投与群における全A-β”は、化合物で処置した組織(たとえばラット脳)におけるA-βの濃度に対応し、そして“ビヒクル対照における全A-β”は、組織中のA-βの濃度に対応し、A-β産生の%阻害として得られる。統計的な有意性は、Mann Whitney t-testを使用してp-値<0.05により決定する。たとえば、Dovey et al., J. Neurochemistry, 2001, 76:173−181を参照。
式(I)の化合物は、β-セクレターゼ対catDについて、選択的であってもよい。ここで、比catD:β-セクレターゼは1よりも大きく、選択性は、以下の様にして計算される:
選択性=(catDについてのIC50/β-セクレターゼについてのIC50)×100%
ここで、IC50は、catDレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50%低下させるために必要な化合物の濃度である。
選択性=(catEについてのIC50/β-セクレターゼについてのIC50)×100%
ここで、IC50 は、catEレベルまたはβ-セクレターゼレベルを50%低下させるために必要な化合物の濃度である。選択性は、比IC50(catE):IC50(BACE)として報告される。
以下の実施例においては、各値は4回の実験の平均であり、そして1つの化合物についての複数の値は、1種よりも多い実験が行われたことを示す。
本発明は、経口的に生物学的利用可能な式(I)の化合物を包含する。一般的に、経口生物学的利用能は、全身性循環に到達する経口的に投与された用量のフラクションのことをいう。経口生物学的利用能は、試験化合物の静脈内投与(IV)および経口投与(PO)両方の後、決定することができる。
ここで、Dは用量であり、そしてAUCは0〜24時間までの血漿濃度-時間曲線下領域(area-under-the-plasma-concentration-time-curve)である。AUCは、AUC =((C2+C1)/2)×(T2−T1)による線形台形則(linear trapezoidal rule)から計算する。ここで、Cは濃度であり、そしてTは時間である。
本発明は、血液-脳関門を容易に通り抜けるβ-セクレターゼ阻害剤に関する。化合物の血液-脳関門を通過する能力に影響を与える因子には、化合物の分子量、全極性表面積(Total Polar Surface Area;TPSA)、およびlog P(親油性)が含まれる。たとえば、Lipinski, C.A., et al., Adv. Drug Deliv. Reviews, 23:3-25(1997)を参照。当業者は、化合物が血液-脳関門を通過することができる特性を決定するための方法を知っているだろう。たとえば、Murcko et al., Designing Libraries with CNS Activity, J. Med. Chem., 42(24), pp. 4942-51(1999)を参照。logP値の計算は、Daylight clogPプログラム(Daylight Chemical Information Systems, Inc.)を使用して行った。たとえば、Hansch, C., et al., Substitutent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York(1979);Rekker, R., The Hydrophobic Fragmental Constant, Elsevier, Amsterdam(1977);Fujita, T., et al., J. Am. Chem. Soc., 86, 5157(1964)を参照。TPSAは、Ertl, P., et al.(J. Med. Chem., 43:3714-17 (2000))中で概説された方法にしたがって計算された。
Claims (26)
- 式(I)の化合物
[式中:
R1は、
その際、
X、YおよびZは、独立して
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-
から選択され;
その際、(IIf)環の少なくとも1つの結合は二重結合であってもよく;
R50、R50aおよびR50bは、独立して
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-NO2、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-O-ベンジル(独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-C(O)-NR7R8、
-アルキルオキシ、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキル
から選択され;
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され;あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R7およびR8は、独立して
-H、
-アルキル(独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択され;
R2は、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2(ハロゲン)、-C(O)-CH(ハロゲン)2、
Uは、-C(O)-、-C(=S)-、-S(O)0-2-、-C(=N-R21)-、-C(=N-OR21)-、-C(O)-NR20-、-C(O)-O-、-S(O)2-NR20-、および-S(O)2-O-から選択され;
U'は、-C(O)-、-C(=N-R21)-、-C(=N-OR21)-、-C(O)-NR20-、および-C(O)-O-から選択され;
Vは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-[C(R4)(R4’)]1-3-D、および-(T)0-1-RNから選択され;
V'は、-(T)0-1-RN’から選択され;
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよく;
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-N-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-、または-C(=N-O-アルキル)-で交換されていてもよく;
RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-(O)0-1-アルキル、-C(O)-OH、-(CH2)0-3-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
R101およびR'101は、独立して-H、アルキル、-(C(O))0-1-(O)0-1-アルキル、-C((O))-OH、およびアリールから選択され;
R4およびR4’は、独立して水素、アルキル、-OH、-(CH2)0-3-シクロアルキル、-(CH2)1-3OH、F、-CF3、-OCF3、-O-アリール、アルコキシ、-C3-C7シクロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;あるいは
R4およびR4’は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し;その際、環の1、2または3個の炭素は-O-、-N(H)-、-N(アルキル)-、-N(アリール)-、-C(O)-、または-S(O)0-2で交換されていてもよく;
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく;
Tは、-NR20-および-O-から選択され;
R20は、-H、-CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され;
R21は、-H、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され;
RNは、-OH、-NH2、-NH(アルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-N(アルキル)(シクロアルキル)、-N(シクロアルキル)(シクロアルキル)、-R'100、アルキル-R100、-(CRR')0-6R100、-(CRR')1-6-O-R'100、-(CRR')1-6-S-R'100、-(CRR')1-6-C(O)-R100、-(CRR')1-6-SO2-R100、-(CRR')1-6-NR100-R'100、-(CRR')1-6-P(O)(O-アルキル)2、アルキル-O-アルキル-C(O)OH、および-CH(RE1)-(CH2)0-3-E1-E2-E3から選択され;
RN’は、-SO2R'100であり;
RおよびR'は、独立して水素、-C1-C10アルキル(独立して-OHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、-C1-C10アルキルアリール、および-C1-C10アルキルヘテロアリールから選択され;
R100およびR'100は、独立して
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-アリール-W-アリール、
-アリール-W-ヘテロアリール、
-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール-W-アリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、
-W-R102、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-アリール、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-C1-C10アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよく;その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C(O)-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい)、
-アルキル-O-アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)、
-アルキル-S-アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)、および
-シクロアルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)
から選択され;
その際、R100およびR'100に含まれる環部分は、独立して-OR、-NO2、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-(CH2)0-4-O-P(=O)(OR)(OR')、-(CH2)0-4-C(O)-NR105R'105、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-C(O)NR102R102'、-(CH2)0-4-C(O)-(C1-C12アルキル)、-(CH2)0-4-C(O)-(CH2)0-4-シクロアルキル、-(CH2)0-4-R110、-(CH2)0-4-R120、-(CH2)0-4-R130、-(CH2)0-4-C(O)-R110、-(CH2)0-4-C(O)-R120、-(CH2)0-4-C(O)-R130、-(CH2)0-4-C(O)-R140、-(CH2)0-4-C(O)-O-R150、-(CH2)0-4-SO2-NR105R'105、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8アルキル)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12アルキル)、-(CH2)0-4-SO2-(CH2)0-4-シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-O-R150、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-N(R150)2、-(CH2)0-4-N(R150)-CS-N(R150)2、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-R105、-(CH2)0-4-NR105R'105、-(CH2)0-4-R140、-(CH2)0-4-O-C(O)-(アルキル)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R110)2、-(CH2)0-4-O-C(O)-N(R150)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R150)2、-(CH2)0-4-O-(R150)、-(CH2)0-4-O-R150'-C(O)OH、-(CH2)0-4-S-(R150)、-(CH2)0-4-N(R150)-SO2-R105、-(CH2)0-4-シクロアルキル、および-(C1-C10)-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく;
RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-(CH2)0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C(O)RE5、-C1-C4アルキル-NHC(O)RE5、-(CH2)0-4RE8、-O-(C1-C4アルカノイル)、-C6-C10アリールオキシ(独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C(O)-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アルコキシ、-アリール-(C1-C4アルコキシ)、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-(CH2)1-4-RE2、-(CH2)1-4-NH-RE2、-O-(CH2)0-3-RE2、-S-(CH2)0-3-RE2、-(CH2)0-4-NHC(O)-(CH2)0-6-RE352、および-(CH2)0-4-(RE353)0-1-(CH2)0-4-RE354から選択され;
RE2は、-SO2-(C1-C8アルキル)、-SO-(C1-C8アルキル)、-S-(C1-C8アルキル)、-S-C(O)-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C(O)-C1-C2アルキル、および-C(O)-NRE4RE10から選択され;
RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され;
RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され;
RE5は、シクロアルキル、アルキル(独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C(O)NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アリール(独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)、および-NRE6RE7から選択され;
RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、およびアリール-C1-C4アルキルから選択され;
RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C(O)NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され;
RE9は、-H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され;
RE350は、-Hおよびアルキルから選択され;
RE351は、アリール-(C1-C4アルキル)、アルキル(独立してハロゲン、-シアノ、-ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C(O)NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-(C1-C4アルキル)、および-SO2-(C1-C4アルキル)から選択される1または2個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、および-N(アルキル)(アルキル)から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリールアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、および-N(アルキル)(アルキル)から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され;
その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S(O)0-2-アルキル、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)(アルキル)、-CO2-アルキル、-NH-S(O)0-2-アルキル、-N(アルキル)S(O)0-2-アルキル、-S(O)0-2-ヘテロアリール、-S(O)0-2-アリール、-NH(アリールアルキル)、-N(アルキル)(アリールアルキル)、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され;
その際、RE352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
RE353は、-O-、-C(O)-、-NH-、-N(アルキル)-、-NH-S(O)0-2-、-N(アルキル)-S(O)0-2-、-S(O)0-2-NH-、-S(O)0-2-N(アルキル)-、-NH-C(S)-、および-N(アルキル)-C(S)-から選択され;
RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)(アルキル)、-C(O)NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され;
その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル(-C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)から選択され;
RE11は-Hおよびアルキルから選択され;あるいはRE1とRE11は結合して-(CH2)1-4-を形成し;
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C(O)-から選択され;
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル(独立して-N-、-O-および-S-から選択される少なくとも1個の基を含む)、-C6-C10アリール、-OH、-N(E3a)(E3b)、-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、-C3-C8シクロアルキル(独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アルコキシ、アリール(独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、およびアリールアルキル(独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)から選択され;
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、-アリール、-SO2-(C1-C4)アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され;あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成し;
その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく;
Wは、-(CH2)0-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R135)-、-CR(OH)-、および-C(O)-から選択され;
R102およびR102'は、独立して水素および-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)から選択され;
R105およびR'105は、独立して
-H、
-R110、
-R120、
-シクロアルキル、
-(C1-C2アルキル)-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(C1-C3アルキル)、および
-アルキル(独立して-OH、アミン、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)
から選択され;あるいは
R105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し;その際、1つの員子は-O-、-S(O)0-2-、および-N(R135)-から選択されるヘテロ原子であってもよく;炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく;炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C(O)-で交換されていてもよく;
R110は、アリール(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C(O)-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C(O)-O-アリール、-NR105R'105、-SO2-(C1-C8アルキル)、-C(O)-R180、R180、-C(O)NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C(O)-(アルキル)、-NH-C(O)-OH、-NH-C(O)-OR、-NH-C(O)-O-アリール、-O-C(O)-(アルキル)、-O-C(O)-アミノ、-O-C(O)-モノアルキルアミノ、-O-C(O)-ジアルキルアミノ、-O-C(O)-アリール、-O-(アルキル)-C(O)-O-H、-NH-SO2-(アルキル)、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され;
R120は、ヘテロアリール(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R125は、それぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N(アルキル)2、-SO2-(C1-C4アルキル)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-アルキル、-C(O)-N(アルキル)2、アルキル(独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-C1-C3アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、およびアルコキシ(1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい)から選択され;
R130は、ヘテロシクロアルキル(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-(CH2)0-2-(アリール)、-(CH2)0-2-(ヘテロアリール)、および-(CH2)0-2-(ヘテロシクロアルキル)から選択され;
R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキル(独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ-アルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノアルキル、および-C(O)Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)から選択され;
R150は、独立して
-水素、
-シクロアルキル、
-(C1-C2アルキル)-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル(独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)
から選択され;
R150'は、独立して
-シクロアルキル、
-(C1-C3アルキル)-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル(独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)
から選択され;
R180は、独立して
-モルホリニル、
-チオモルホリニル、
-ピペラジニル、
-ピペリジニル、
-ホモモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル S-オキシド、
-ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、
-ピロリニル、および
-ピロリジニル
から選択され;
その際、各R180基は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C(O)Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく;
その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C(O)-で交換されていてもよく;
RCは、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf):
その際、
A1およびA2は、独立して-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-NH-、-NR220-、-C(=N-R230)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
A3、A4、A5、およびA6は、独立して-CH2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、-N(S(O2)アルキル)-、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、-C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
R230は、独立して-H、-OH、R215(-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい)、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-C(O)H、-O-R215(-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい)、-O-アルキル、-O-アルキル-OH、-O-アルキル-NH2、-O-アルキル-C(O)H、-NH2、-NHR215、-N(R215)2、-NR235R240、および-CNから選択され;
その際、R230内のアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも1個の炭素は、独立して-C(O)-またはヘテロ原子で交換されていてもよく;
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)内のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの二重結合を含んでもよく;
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)において、A1、A2、A3、A4、またはA5のうち少なくとも1つは、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
その際、式(IIIe)および(IIIf)において、A1、A2、およびA6は、-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、および-N(S(O2)アルキル)-から選択され、(IIIe)および(IIIf)内のアリール環基の少なくとも1個の炭素は、独立して-N-、-NH-、-O-、-C(O)-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく;
その際、RCに直接または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、RCに直接または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
Rxは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され;
その際、RxaおよびRxbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;
その際、Rxのアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、Rxのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、Rxのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は独立して、独立して
-NH-、
-N-、
-N(CO)0-1R215-、
-N(CO)0-1R220-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、および
-NS(O)0-2R200
から選択される基で交換されていてもよく;
R200は、それぞれの場合、独立して
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-(CH2)0-4-C(O)0-1-NR220R225、
-(CH2)0-4-C(O)0-1-NH(R215)、
-(CH2)0-4-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-C(O)-O-R215、
-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R215)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-O-アルキル(少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい)、および
-アダマンタン
から選択され;
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル(独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R205は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)1-6-OH、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
-(CH2)0-6-C(O)-R235、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、
-OCF3、
-CF3、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され;
R210は、それぞれの場合、独立して
-(CH2)0-4-OH、
-(CH2)0-4-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-アルカノイル、
-S-アルキル、
-S(O)2-アルキル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225、
-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-NR235R240、
-(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)H、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、
-C(O)-NHR215、
-C(O)-アルキル、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)2-NR235R240
から選択され;
R215は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリール
から選択され;
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
-H、
-アルキル、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキルヒドロキシ、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S(O)2-アルキル、
-アルカノイル(少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい)、
-C(O)-NH2、
-C(O)-NH(アルキル)、
-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(アルキル)、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され;
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R270は、それぞれの場合、独立して
-R205、
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-アリール、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、
-S(O)2-アルキル、および
-(CH2)0-4-C(O)H
から選択され;
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して
-H、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N(CH3)2、
-(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、
-アルキル、
-アルカノイル、
-SO2-アルキル、および
-アリール
から選択される]。 - R1は-CH2-アリールから選択され、その際、アリール環は独立してハロゲン、C1-C2アルキル、C1-C2アルコキシ、および-OHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R1は、3-アリルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、3-ベンジルオキシ-5-フルオロ-ベンジル、4-ヒドロキシ-ベンジル、3-ヒドロキシ-ベンジル、3-プロピル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-プロピルアミノ-ベンジル、5-クロロ-チオフェン-2-イル-メチル、5-クロロ-3-エチル-チオフェン-2-イル-メチル、3,5-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル、2-エチルアミノ-3,5-ジフルオロ-ベンジル、ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-ピペリジン-4-イル-メチル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル-メチル、5-ヒドロキシ-6-オキソ-6H-ピラン-2-イル-メチル、2-ヒドロキシ-5-メチル-ベンズアミド、3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3,5-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-4-ヒドロキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘプチルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヘキシルオキシ-ベンジル、3-フルオロ-5-ヒドロキシ-ベンジル、および3-フルオロ-ベンジルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2は、-C(O)-CH3、-C(O)-CH(ハロゲン)2および-C(O)-CH2(ハロゲン)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- A5は、-C(=N-OH)-、-C(=N-O-CH3)-、-C(=N-O-CH2CH3)-、-C(=N-O-CH2CH2OH)-、-C(=N-O-CH2CH2NH2)-、-C(=N-NHCH3)-、および-C(=N-CN)-から選択され、A1、A2、A3、およびA4は-CH2-である、請求項5に記載の化合物。
- RCは、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-シクロヘキシル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル、5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イル、1-(アクリル酸メチルエステル)-4-(t-ブチル-フェニル)-シクロヘキサン-4-イル、1-(アクリルアミド)-4-(t-ブチル-フェニル)-シクロヘキサン-4-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキサ-1-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキサ-1-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキサ-1-イル、4-メトキシイミノ-1-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシル、1-(3-フラン-3-イル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-[3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)-シクロヘキシル、4-メトキシイミノ-1-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシル、2-アセチル-5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イル、1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシル、およびエチル2-(4-(3-t-ブチルフェニル)シクロヘキシリデン)アセテートから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Rxは、3-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(1-エチル-プロピル)-フェニル、3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル、3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェニル、3-(1-メチル-シクロプロピル)-フェニル、3-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル、3-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-2-イル)-フェニル、3-(2-クロロ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-シアノ-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(2-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(3,5-ジメチル-3H-ピラゾール-4-イル)-フェニル、3-(3,6-ジメチル-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-シアノ-ピラジン-2-イル)-フェニル、3-(3-ホルミル-フラン-2-イル)-フェニル、3-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル、3-(3H-イミダゾール-4-イル)-フェニル、3-(3-メチル-ブチル)-フェニル、3-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(4-シアノ-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(4-フルオロ-ベンジル)-フェニル、3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-フェニル、3-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-アセチル-チオフェン-3-イル)-フェニル、3-(5-ホルミル-チオフェン-2-イル)-フェニル、3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-フェニル、3-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-フェニル、3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル、3-[1-(2-t-ブチル-ピリミジン-4-イル)-シクロヘキシルアミノ、3-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イル-フェニル、3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル-フェニル、3-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-フェニル、3-アセチル-5-t-ブチル-フェニル、3'-アセチルアミノ-ビフェニル-3-イル、3-アダマンタン-2-イル-フェニル、3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-フェニル、3-ブロモ-5-t-ブチル-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-シクロブチル-フェニル、3-シクロペンチル-フェニル、3-シクロプロピル-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチニル-フェニル、3-フルオロ-5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-フェニル、3-フラン-3-イル-フェニル、3-イミダゾール-1-イル-フェニル、3-イソブチル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-イソオキサゾール-3-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-4-イル-フェニル、3-イソオキサゾール-5-イル-フェニル、3-ペンタ-4-エニル-フェニル、3-ペンチル-フェニル、3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、3-ピラジン-2-イル-フェニル、3-ピリジン-2-イル-フェニル、3-ピロリジン-2-イル-フェニル、3-sec-ブチル-フェニル、3-t-ブチル-4-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-4-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-4-エチル-フェニル、3-t-ブチル-4-メチル-フェニル、3-t-ブチル-4-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-5-クロロ-フェニル、3-t-ブチル-5-シアノ-フェニル、3-t-ブチル-5-エチル-フェニル、3-t-ブチル-5-フルオロ-フェニル、3-t-ブチル-5-メチル-フェニル、3-t-ブチル-5-トリフルオロメチル-フェニル、3-t-ブチル-フェン-1-イル、3-t-ブチル-フェニル、3-チアゾール-2-イル-フェニル、3-チアゾール-4-イル-フェニル、3-チオフェン-3-イル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、4-アセチル-3-t-ブチル-フェニル、4-t-ブチル-ピリジン-2-イル、4-t-ブチル-ピリミジン-2-イル、5-t-ブチル-ピリダジン-3-イル、6-t-ブチル-ピリダジン-4-イル、6-t-ブチル-ピリミジン-4-イル、3-ピリジン-4-イル-フェニル、3-ピリミジン-5-イル-フェニル、および3-ピラゾール-1-イル-フェニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Rxは3-t-ブチル-フェン-1-イルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が下記のものから選択される、請求項1に記載の化合物:N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸メチルエステル、2-[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-(N,N-ジ-R215)-アセトアミド、2-[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-(N,N-ジメチル)-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-(3-フラン-3-イル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{4-メトキシイミノ-1-[3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[2-アセチル-5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸エチルエステル、4-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-酪酸、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)メタンスルホンアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[2-メチル-5-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)メタンスルホンアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(5-(3-(フラン-3-イル)フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(2-メチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(6-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フルオロアセトアミド、N-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(5-(チオフェン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(5-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フルオロアセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、およびN-(1-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル)アセトアミド。
- 少なくとも1種類のアスパラギン酸プロテアーゼの阻害が有益となる少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、
ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物:
[式中:
R1は、
その際、
X、YおよびZは、独立して
-C(H)0-2-、
-O-、
-C(O)-、
-NH-、および
-N-
から選択され;
その際、(IIf)環の少なくとも1つの結合は二重結合であってもよく;
R50、R50aおよびR50bは、独立して
-H、
-ハロゲン、
-OH、
-SH、
-CN、
-C(O)-アルキル、
-NR7R8、
-NO2、
-S(O)0-2-アルキル、
-アルキル、
-アルコキシ、
-O-ベンジル(独立して-H、-OHおよびアルキルから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-C(O)-NR7R8、
-アルキルオキシ、
-アルコキシアルコキシアルコキシ、および
-シクロアルキル
から選択され;
その際、R50、R50aおよびR50b内のアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、独立してアルキル、ハロゲン、-OH、-NR5R6、-CN、ハロアルコキシ、-NR7R8、およびアルコキシから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R5およびR6は、独立して-Hおよびアルキルから選択され;あるいは
R5およびR6およびそれらが結合している窒素は、5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R7およびR8は、独立して
-H、
-アルキル(独立して-OH、-NH2、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-シクロアルキル、および
-アルキル-O-アルキル
から選択され;
R2は、-C(O)-CH3、-C(O)-CH2(ハロゲン)、-C(O)-CH(ハロゲン)2、
Uは、-C(O)-、-C(=S)-、-S(O)0-2-、-C(=N-R21)-、-C(=N-OR21)-、-C(O)-NR20-、-C(O)-O-、-S(O)2-NR20-、および-S(O)2-O-から選択され;
U'は、-C(O)-、-C(=N-R21)-、-C(=N-OR21)-、-C(O)-NR20-、および-C(O)-O-から選択され;
Vは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-[C(R4)(R4’)]1-3-D、および-(T)0-1-RNから選択され;
V'は、-(T)0-1-RN’から選択され;
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個の独立して選択されるRB基で置換されていてもよく;
その際、VおよびV'に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、-N-、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-C(=N-H)-、-C(=N-OH)-、-C(=N-アルキル)-、または-C(=N-O-アルキル)-で交換されていてもよく;
RBは、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-CF3、-OCF3、-O-アリール、-CN、-NR101R'101、アルキル、アルコキシ、-(CH2)0-4-(C(O))0-1-(O)0-1-アルキル、-C(O)-OH、-(CH2)0-3-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され;
その際、RBに含まれるアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル基は、独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、-C1-C4ハロアルキル、-C1-C4ハロアルコキシ、ハロゲン、-OH、-CN、および-NR101R'101から選択される1または2個の基で置換されていてもよく;
R101およびR'101は、独立して-H、アルキル、-(C(O))0-1-(O)0-1-アルキル、-C((O))-OH、およびアリールから選択され;
R4およびR4’は、独立して水素、アルキル、-OH、-(CH2)0-3-シクロアルキル、-(CH2)1-3OH、F、-CF3、-OCF3、-O-アリール、アルコキシ、-C3-C7シクロアルコキシ、アリール、およびヘテロアリールから選択され;あるいは
R4およびR4’は、それらが結合している炭素と一緒になって、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し;その際、環の1、2または3個の炭素は-O-、-N(H)-、-N(アルキル)-、-N(アリール)-、-C(O)-、または-S(O)0-2で交換されていてもよく;
Dは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;その際、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは1または2個のRB基で置換されていてもよく;
Tは、-NR20-および-O-から選択され;
R20は、-H、-CN、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され;
R21は、-H、アルキル、ハロアルキル、およびシクロアルキルから選択され;
RNは、-OH、-NH2、-NH(アルキル)、-NH(シクロアルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、-N(アルキル)(シクロアルキル)、-N(シクロアルキル)(シクロアルキル)、-R'100、アルキル-R100、-(CRR')0-6R100、-(CRR')1-6-O-R'100、-(CRR')1-6-S-R'100、-(CRR')1-6-C(O)-R100、-(CRR')1-6-SO2-R100、-(CRR')1-6-NR100-R'100、-(CRR')1-6-P(O)(O-アルキル)2、アルキル-O-アルキル-C(O)OH、および-CH(RE1)-(CH2)0-3-E1-E2-E3から選択され;
RN’は、-SO2R'100であり;
RおよびR'は、独立して水素、-C1-C10アルキル(独立して-OHから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、-C1-C10アルキルアリール、および-C1-C10アルキルヘテロアリールから選択され;
R100およびR'100は、独立して
-シクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル、
-アルコキシ、
-アリール、
-ヘテロアリール、
-アリール-W-アリール、
-アリール-W-ヘテロアリール、
-アリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール-W-アリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロアリール、
-ヘテロアリール-W-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロシクロアルキル-W-アリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロアリール、
-ヘテロシクロアルキル-W-ヘテロシクロアルキル、
-W-R102、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-アリール、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、
-CH[(CH2)0-2-O-R150]-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-C1-C10アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよく;その際、アルキル基の1、2または3個の炭素は独立して-C(O)-および-NH-から選択される基で交換されていてもよい)、
-アルキル-O-アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)、
-アルキル-S-アルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)、および
-シクロアルキル(1、2または3個のR115基で置換されていてもよい)
から選択され;
その際、R100およびR'100に含まれる環部分は、独立して-OR、-NO2、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、-(CH2)0-4-O-P(=O)(OR)(OR')、-(CH2)0-4-C(O)-NR105R'105、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-C(O)NR102R102'、-(CH2)0-4-C(O)-(C1-C12アルキル)、-(CH2)0-4-C(O)-(CH2)0-4-シクロアルキル、-(CH2)0-4-R110、-(CH2)0-4-R120、-(CH2)0-4-R130、-(CH2)0-4-C(O)-R110、-(CH2)0-4-C(O)-R120、-(CH2)0-4-C(O)-R130、-(CH2)0-4-C(O)-R140、-(CH2)0-4-C(O)-O-R150、-(CH2)0-4-SO2-NR105R'105、-(CH2)0-4-SO-(C1-C8アルキル)、-(CH2)0-4-SO2-(C1-C12アルキル)、-(CH2)0-4-SO2-(CH2)0-4-シクロアルキル、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-O-R150、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-N(R150)2、-(CH2)0-4-N(R150)-CS-N(R150)2、-(CH2)0-4-N(R150)-C(O)-R105、-(CH2)0-4-NR105R'105、-(CH2)0-4-R140、-(CH2)0-4-O-C(O)-(アルキル)、-(CH2)0-4-O-P(O)-(O-R110)2、-(CH2)0-4-O-C(O)-N(R150)2、-(CH2)0-4-O-CS-N(R150)2、-(CH2)0-4-O-(R150)、-(CH2)0-4-O-R150'-C(O)OH、-(CH2)0-4-S-(R150)、-(CH2)0-4-N(R150)-SO2-R105、-(CH2)0-4-シクロアルキル、および-(C1-C10)-アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく;
RE1は、-H、-OH、-NH2、-NH-(CH2)0-3-RE2、-NHRE8、-NRE350C(O)RE5、-C1-C4アルキル-NHC(O)RE5、-(CH2)0-4RE8、-O-(C1-C4アルカノイル)、-C6-C10アリールオキシ(独立してハロゲン、-C1-C4アルキル、-CO2H、-C(O)-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アルコキシ、-アリール-(C1-C4アルコキシ)、-NRE350CO2RE351、-C1-C4アルキル-NRE350CO2RE351、-CN、-CF3、-CF2-CF3、-CoCH、-CH2-CH=CH2、-(CH2)1-4-RE2、-(CH2)1-4-NH-RE2、-O-(CH2)0-3-RE2、-S-(CH2)0-3-RE2、-(CH2)0-4-NHC(O)-(CH2)0-6-RE352、および-(CH2)0-4-(RE353)0-1-(CH2)0-4-RE354から選択され;
RE2は、-SO2-(C1-C8アルキル)、-SO-(C1-C8アルキル)、-S-(C1-C8アルキル)、-S-C(O)-アルキル、-SO2-NRE3RE4、-C(O)-C1-C2アルキル、および-C(O)-NRE4RE10から選択され;
RE3およびRE4は、独立して-H、-C1-C3アルキル、および-C3-C6シクロアルキルから選択され;
RE10は、アルキル、アリールアルキル、アルカノイルおよびアリールアルカノイルから選択され;
RE5は、シクロアルキル、アルキル(独立してハロゲン、-NRE6RE7、C1-C4アルコキシ、-C5-C6ヘテロシクロアルキル、-C5-C6ヘテロアリール、-C6-C10アリール、-C3-C7シクロアルキルC1-C4アルキル、-S-C1-C4アルキル、-SO2-C1-C4アルキル、-CO2H、-C(O)NRE6RE7、-CO2-C1-C4アルキル、および-C6-C10アリールオキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C1-C4ハロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、および-C2-C4アルカノイルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アリール(独立してハロゲン、-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、および-C1-C4ハロアルキルから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)、および-NRE6RE7から選択され;
RE6およびRE7は、独立して-H、アルキル、アルカノイル、アリール、-SO2-C1-C4アルキル、およびアリール-C1-C4アルキルから選択され;
RE8は、-SO2-ヘテロアリール、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロシクロアルキル、-SO2-C1-C10アルキル、-C(O)NHRE9、ヘテロシクロアルキル、-S-アルキル、および-S-C2-C4アルカノイルから選択され;
RE9は、-H、アルキル、および-アリールC1-C4アルキルから選択され;
RE350は、-Hおよびアルキルから選択され;
RE351は、アリール-(C1-C4アルキル)、アルキル(独立してハロゲン、-シアノ、-ヘテロアリール、-NRE6RE7、-C(O)NRE6RE7、-C3-C7シクロアルキル、および-C1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロシクロアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-C2-C4アルカノイル、-アリール-(C1-C4アルキル)、および-SO2-(C1-C4アルキル)から選択される1または2個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリール(独立して-OH、-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、および-N(アルキル)(アルキル)から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、ヘテロアリールアルキル(独立して-C1-C4アルキル、-C1-C4アルコキシ、ハロゲン、-NH2、-NH(アルキル)、および-N(アルキル)(アルキル)から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから選択され;
その際、RE351に含まれるアリール、ヘテロシクロアルキル、-C3-C8シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル基は、独立してハロゲン、-CN、-NO2、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-C1-C6チオアルコキシ、-C1-C6チオアルコキシ-アルキル、およびアルコキシアルコキシから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
RE352は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、-S(O)0-2-アルキル、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)(アルキル)、-CO2-アルキル、-NH-S(O)0-2-アルキル、-N(アルキル)S(O)0-2-アルキル、-S(O)0-2-ヘテロアリール、-S(O)0-2-アリール、-NH(アリールアルキル)、-N(アルキル)(アリールアルキル)、チオアルコキシ、およびアルコキシから選択され;
その際、RE352に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
RE353は、-O-、-C(O)-、-NH-、-N(アルキル)-、-NH-S(O)0-2-、-N(アルキル)-S(O)0-2-、-S(O)0-2-NH-、-S(O)0-2-N(アルキル)-、-NH-C(S)-、および-N(アルキル)-C(S)-から選択され;
RE354は、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-CO2H、-CO2-アルキル、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)(アルキル)、-C(O)NH2、-C1-C8アルキル、-OH、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)(アルキル)、および-アルキル-CO2-アルキルから選択され;
その際、RE354に含まれる各基は、独立してアルキル、アルコキシ、-CO2H、-CO2-アルキル、チオアルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルカノイル、-NO2、-CN、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されていてもよく;
E1は、-NRE11-および-C1-C6アルキル(-C1-C4アルキルから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)から選択され;
RE11は-Hおよびアルキルから選択され;あるいはRE1とRE11は結合して-(CH2)1-4-を形成し;
E2は、結合、-SO2-、-SO-、-S-および-C(O)-から選択され;
E3は、-H、-C1-C4ハロアルキル、-C5-C6ヘテロシクロアルキル(独立して-N-、-O-および-S-から選択される少なくとも1個の基を含む)、-C6-C10アリール、-OH、-N(E3a)(E3b)、-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、チオアルコキシおよびハロアルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、-C3-C8シクロアルキル(独立して-C1-C3アルキルおよびハロゲンから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、アルコキシ、アリール(独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、およびアリールアルキル(独立してハロゲン、アルキル、アルコキシ、-CNおよび-NO2から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)から選択され;
E3aおよびE3bは、独立して-H、-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、-C1-C4アルコキシ、-C3-C8シクロアルキル、および-OHから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、-C2-C6アルキル、-C2-C6アルカノイル、-アリール、-SO2-(C1-C4)アルキル、-アリールC1-C4アルキル、および-C3-C8シクロアルキルC1-C4アルキルから選択され;あるいは
E3a、E3bおよびそれらが結合している窒素は、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択される環を形成し;
その際、各環は、独立してアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルおよびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく;
Wは、-(CH2)0-4-、-O-、-S(O)0-2-、-N(R135)-、-CR(OH)-、および-C(O)-から選択され;
R102およびR102'は、独立して水素および-C1-C10アルキル(独立してハロゲン、アリール、および-R110から選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)から選択され;
R105およびR'105は、独立して
-H、
-R110、
-R120、
-シクロアルキル、
-(C1-C2アルキル)-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(C1-C3アルキル)、および
-アルキル(独立して-OH、アミン、およびハロゲンから選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)
から選択され;あるいは
R105およびR'105は、それらが結合している原子と一緒に、3、4、5、6または7員炭素環式環を形成し;その際、1つの員子は-O-、-S(O)0-2-、および-N(R135)-から選択されるヘテロ原子であってもよく;炭素環式環は1、2または3個のR140基で置換されていてもよく;炭素環式環の少なくとも1個の炭素は-C(O)-で交換されていてもよく;
R110は、アリール(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R115は、それぞれの場合、独立してハロゲン、-OH、-C(O)-O-R102、-C1-C6チオアルコキシ、-C(O)-O-アリール、-NR105R'105、-SO2-(C1-C8アルキル)、-C(O)-R180、R180、-C(O)NR105R'105、-SO2NR105R'105、-NH-C(O)-(アルキル)、-NH-C(O)-OH、-NH-C(O)-OR、-NH-C(O)-O-アリール、-O-C(O)-(アルキル)、-O-C(O)-アミノ、-O-C(O)-モノアルキルアミノ、-O-C(O)-ジアルキルアミノ、-O-C(O)-アリール、-O-(アルキル)-C(O)-O-H、-NH-SO2-(アルキル)、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され;
R120は、ヘテロアリール(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R125は、それぞれの場合、独立してハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、-OH、-CN、-SO2-NH2、-SO2-NH-アルキル、-SO2-N(アルキル)2、-SO2-(C1-C4アルキル)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-アルキル、-C(O)-N(アルキル)2、アルキル(独立してC1-C3アルキル、ハロゲン、-OH、-SH、-CN、-CF3、-C1-C3アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、およびジアルキルアミノから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい)、およびアルコキシ(1、2または3個のハロゲンで置換されていてもよい)から選択され;
R130は、ヘテロシクロアルキル(1または2個のR125基で置換されていてもよい)であり;
R135は、独立してアルキル、シクロアルキル、-(CH2)0-2-(アリール)、-(CH2)0-2-(ヘテロアリール)、および-(CH2)0-2-(ヘテロシクロアルキル)から選択され;
R140は、それぞれの場合、独立してヘテロシクロアルキル(独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ-アルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノアルキル、および-C(O)Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)から選択され;
R150は、独立して
-水素、
-シクロアルキル、
-(C1-C2アルキル)-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル(独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)
から選択され;
R150'は、独立して
-シクロアルキル、
-(C1-C3アルキル)-シクロアルキル、
-R110、
-R120、および
-アルキル(独立して-OH、-NH2、-C1-C3アルコキシ、-R110、およびハロゲンから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよい)
から選択され;
R180は、独立して
-モルホリニル、
-チオモルホリニル、
-ピペラジニル、
-ピペリジニル、
-ホモモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル、
-ホモチオモルホリニル S-オキシド、
-ホモチオモルホリニル S,S-ジオキシド、
-ピロリニル、および
-ピロリジニル
から選択され;
その際、各R180基は、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノアルキル、モノアルキルアミノ-アルキル、ジアルキルアミノ-アルキル、および-C(O)Hから選択される1、2、3または4個の基で置換されていてもよく;
その際、R180の少なくとも1個の炭素は-C(O)-で交換されていてもよく;
RCは、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf):
その際、
A1およびA2は、独立して-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-NH-、-NR220-、-C(=N-R230)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
A3、A4、A5、およびA6は、独立して-CH2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、-N(S(O2)アルキル)-、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、-C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
R230は、独立して-H、-OH、R215(-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい)、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、-アルキル-OH、-アルキル-NH2、-アルキル-C(O)H、-O-R215(-OH、-NH2、-C(O)H、および-CNで置換されていてもよい)、-O-アルキル、-O-アルキル-OH、-O-アルキル-NH2、-O-アルキル-C(O)H、-NH2、-NHR215、-N(R215)2、-NR235R240、および-CNから選択され;
その際、R230内のアルキルまたはシクロアルキルの少なくとも1個の炭素は、独立して-C(O)-またはヘテロ原子で交換されていてもよく;
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、および(IIIf)内のシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、少なくとも1つの二重結合を含んでもよく;
その際、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、および(IIId)において、A1、A2、A3、A4、またはA5のうち少なくとも1つは、-C(=N-R230)-、-C(=N-NH(アルキル))-、-C(=N-N(アルキル)(アルキル))-、C(=N-O-(CH2)1-4-OH)-、-C(=CH-R230)-、-C(=N-C(O)-R230)-、および-C(=CH-C(O)-R230)-から選択され;
その際、式(IIIe)および(IIIf)において、A1、A2、およびA6は、-(CH2)0-2-、-CH(R200)-、-C(R200)2-、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-NH-、-NR220-、-N(CO)0-1R200-、および-N(S(O2)アルキル)-から選択され、(IIIe)および(IIIf)内のアリール環基の少なくとも1個の炭素は、独立して-N-、-NH-、-O-、-C(O)-、および-S(O)0-2-から選択される基で交換されていてもよく;
その際、RCに直接または間接的に結合しているアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR200から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、RCに直接または間接的に結合しているシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
Rxは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、および-Rxa-Rxbから選択され;
その際、RxaおよびRxbは、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され;
その際、Rxのアリールまたはヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、Rxのシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、Rxのヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基の少なくとも1個の炭素は、独立して
-NH-、
-N-、
-N(CO)0-1R215-、
-N(CO)0-1R220-、
-O-、
-C(O)-、
-S(O)0-2-、および
-NS(O)0-2R200
から選択される基で交換されていてもよく;
R200は、それぞれの場合、独立して
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-OH、
-NO2、
-ハロゲン、
-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CO)0-1R215、
-(CO)0-1R220、
-(CH2)0-4-C(O)0-1-NR220R225、
-(CH2)0-4-C(O)0-1-NH(R215)、
-(CH2)0-4-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロシクロアルキル、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-アリール、
-(CH2)0-4-(CO)0-1-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-C(O)-O-R215、
-(CH2)0-4-SO2-NR220R225、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-アルキル、
-(CH2)0-4-S(O)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-O-R215、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R220、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-N(R215)2、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-C(O)-R220、
-(CH2)0-4-O-C(O)-アルキル、
-(CH2)0-4-O-(R215)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-O-アルキル(少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい)、および
-アダマンタン
から選択され;
その際、R200に含まれるアリールおよびヘテロアリール基はそれぞれ、独立してR205、R210、およびアルキル(独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、R200に含まれるシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R205は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-ハロアルコキシ、
-(CH2)0-3-シクロアルキル、
-ハロゲン、
-(CH2)1-6-OH、
-O-アリール、
-OH、
-SH、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-(CH2)0-6-CN、
-(CH2)0-6-C(O)-NR235R240、
-(CH2)0-6-C(O)-R235、
-(CH2)0-4-N(HまたはR215)-SO2-R235、
-OCF3、
-CF3、
-アルコキシ、
-アルコキシカルボニル、および
-NR235R240
から選択され;
R210は、それぞれの場合、独立して
-(CH2)0-4-OH、
-(CH2)0-4-CN、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-アルカノイル、
-S-アルキル、
-S(O)2-アルキル、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR220R225、
-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-ヘテロシクロアルキル、
-ヘテロアリール、
-(CH2)0-4-NR235R240、
-(CH2)0-4-NR235(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-S-(R215)、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)H、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-(アルコキシ)、
-(CH2)0-4-NR235-C(O)-R240、
-C(O)-NHR215、
-C(O)-アルキル、
-C(O)-NR235R240、および
-S(O)2-NR235R240
から選択され;
R215は、それぞれの場合、独立して
-アルキル、
-(CH2)0-2-アリール、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(CH2)0-2-ヘテロアリール、
-(CH2)0-2-ヘテロシクロアルキル、および
-CO2-CH2-アリール
から選択され;
その際、R215に含まれるアリール基は、独立してR205およびR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
その際、R215に含まれるヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、独立してR210から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R220およびR225は、それぞれの場合、独立して
-H、
-アルキル、
-(CH2)0-4-C(O)H、
-アルキルヒドロキシ、
-アルコキシカルボニル、
-アルキルアミノ、
-S(O)2-アルキル、
-アルカノイル(少なくとも1個のハロゲンで置換されていてもよい)、
-C(O)-NH2、
-C(O)-NH(アルキル)、
-C(O)-N(アルキル)(アルキル)、
-ハロアルキル、
-(CH2)0-2-シクロアルキル、
-(アルキル)-O-(アルキル)、
-アリール、
-ヘテロアリール、および
-ヘテロシクロアルキル
から選択され;
その際、R220およびR225に含まれるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立してR270から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよく;
R270は、それぞれの場合、独立して
-R205、
-アルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-アリール、
-ハロゲン、
-アルコキシ、
-ハロアルコキシ、
-NR235R240、
-OH、
-CN、
-シクロアルキル(独立してR205から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもよい)、
-C(O)-アルキル、
-S(O)2-NR235R240、
-C(O)-NR235R240、
-S(O)2-アルキル、および
-(CH2)0-4-C(O)H
から選択され;
R235およびR240は、それぞれの場合、独立して
-H、
-OH、
-CF3、
-OCH3、
-NH-CH3、
-N(CH3)2、
-(CH2)0-4-C(O)-(Hまたはアルキル)、
-アルキル、
-アルカノイル、
-SO2-アルキル、および
-アリール
から選択される]。 - 少なくとも1種類の式(I)の化合物が下記のものから選択される、請求項11に記載の方法:N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-エトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エトキシイミノ)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[4-(2-アミノ-エトキシイミノ)-1-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-2-ヒドロキシイミノ-ヘキサヒドロ-ピリミジン-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(メチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-シアノイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾ[c]イソオキサゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸メチルエステル、2-[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-(N,N-ジ-R215)-アセトアミド、2-[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-(N,N-ジメチル)-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(2-ヒドロキシ-エチリデン)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-(ジメチル-ヒドラゾノ)-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-3-[1-(3-フラン-3-イル-フェニル)-4-メトキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-2-ヒドロキシ-プロピル}-アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-{4-メトキシイミノ-1-[3-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-シクロヘキシルアミノ}-プロピル)-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-ピリジン-4-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-ピリミジン-5-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[4-メトキシイミノ-1-(3-ピラゾール-1-イル-フェニル)-シクロヘキシルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-[3-[2-アセチル-5-(3-t-ブチル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、N-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-メチレン-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピル]-アセトアミド、[4-[3-アセチルアミノ-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミノ]-4-(3-t-ブチル-フェニル)-シクロヘキシリデン]-酢酸エチルエステル、4-[3-[1-(3-t-ブチル-フェニル)-4-ヒドロキシイミノ-シクロヘキシルアミノ]-1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-プロピルカルバモイル]-酪酸、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-yアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)メタンスルホンアミド、N-{1-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-2-ヒドロキシ-3-[2-メチル-5-(3-チオフェン-3-イル-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ]-プロピル}-アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)メタンスルホンアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-4-(5-(3-(フラン-3-イル)フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[d]イソオキサゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-フェニルブタン-2-イル)アセトアミド、N-(1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(2-メチル-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(6-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-6-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フルオロアセトアミド、N-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(5-(チオフェン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-((2S,3R)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(5-(4-ネオペンチルチオフェン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)ブタン-2-イル)アセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)-2-フルオロアセトアミド、N-(4-(5-(3-t-ブチルフェニル)-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)アセトアミド、およびN-(1-(5-(3-t-ブチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-5-イルアミノ)-2-ヒドロキシ-5-メチルヘキサン-3-イル)アセトアミド。
- アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬またはその医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を含む組成物を投与することを含む方法。
- アスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼであり、状態がアルツハイマー病である、請求項11に記載の方法。
- アスパラギン酸プロテアーゼがベータ-セクレターゼであり、状態が認知症である、請求項11に記載の方法。
- アミロイドーシス関連の少なくとも1つの状態を予防または治療する方法であって、ホストに、療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の選択的ベータ-セクレターゼ阻害薬を含む組成物、さらに少なくとも1種類の式(I)の化合物と複合体形成したベータ-セクレターゼまたはその医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を含む組成物を投与することを含む方法。
- ホストにおいてベータ-セクレターゼ活性を阻害する方法であって、ホストに有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を投与することを含む方法。
- 患者においてベータ-セクレターゼ仲介によるアミロイド前駆体タンパク質の開裂に影響を及ぼす方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を投与することを含む方法。
- アミロイド前駆体タンパク質のMet596とAsp597(APP-695アミノ酸イソ型についての番号)の間、またはそのイソ型もしくは変異体の対応する部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を投与することを含む方法。
- アミロイド前駆体タンパク質またはその変異体のアミノ酸間に部位における開裂を阻害する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を投与することを含み、その際、アミノ酸間の部位が
Met652とAsp653(APP-751イソ型についての番号)の間;
Met671とAsp672(APP-770イソ型についての番号)の間;
APP-695スウェーデン変異体のLeu596とAsp597の間;
APP-751スウェーデン変異体のLeu652とAsp653の間;または
APP-770スウェーデン変異体のLeu671とAsp672の間
に対応する方法。 - A-ベータの産生を阻害する方法であって、患者に療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を投与することを含む方法。
- A-ベータの沈着または斑を特徴とする疾患を予防、遅延、停止または退行する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を投与することを含む方法。
- A-ベータの沈着または斑がヒトの脳におけるものである、請求項22に記載の方法。
- 阻害薬をベータ-セクレターゼと相互作用させる方法であって、その必要がある患者に療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を投与し、その際、少なくとも1種類の化合物が下記の少なくとも1つのベータ-セクレターゼサブサイト:S1、S1'およびS2'と相互作用する方法。
- 少なくとも1種類の式(I)の化合物(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を含む医薬組成物の薬物動態パラメーターを改変する方法であって、さらにCmax、Tmax、および半減期から選択される少なくとも1つのパラメーターを増大させることを含む方法。
- 患者においてある状態を処置する方法であって、療法有効量の少なくとも1種類の式(I)の化合物またはその少なくとも1種類の医薬的に許容できる塩、誘導体または生物活性代謝産物(式中、R1、R2およびRCは、請求項11に定めたものである)を患者に投与することを含む方法。
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