CN108530319A - 肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：在连续反应器中连续即时生成游离羟胺，使游离羟胺与RCH2CHO进行缩合反应，得到肟；其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基，肟进一步通过连续化方案脱水形成腈。应用本发明的技术方案，连续即时生成游离羟胺，避免了大量游离羟胺给工艺生产带来的风险，通过连续反应设备进行反应，简化了现有技术中中和、萃取、浓缩等过程，降低了生产成本。而且在反应过程中，溶剂能够做到完全回收，三废的排放量得到极大降低，反应操作以及后处理操作简化，降低了生产成本和原材料成本，同时也提高了放大生产的工艺安全。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法。
背景技术
腈类化合物是非常重要的起始原料，被广泛应用于化学、生物、医药等领域。合成腈类化合物的方法很多，最常用的方法是由肟类化合物脱水来制备腈类化合物。
Appel(Chem.Ber.1971,104,1030-1034)报道了在PPh3/CCl4条件下将肟转化为腈，但体系会产生较多量的三苯基氧磷固体，带来后处理困难和废固。Denton(Tetrahedron2012,682899-2905)进一步改良了该肟脱水成腈合成方法，使用5％催化量的三苯基氧磷在草酰氯条件下，高效的对各自肟底物以高收率得到各自取代腈化合物，但该合成方法中，草酰氯成本较高，不利于商业化成本竞争。
Paquin(Synthesis 2015,47,3758–3766)报道了使用二乙基氨基二氟硫嗡四氟硼酸盐为脱水试剂，在温和的条件下，对各自肟和酰胺以高收率获得腈化合物，该脱水试剂成本高，合成难，原子经济性差，三废大。
Thomas(Synthesis 1990,22,129–130)报道了肟类化合物在甲基或乙基氰基甲酸酯条件下，以较高的收率得到各种取代的腈类化合物，该合成方法条件温和，但使用氰基甲酸酯为脱水试剂，相应成本增加，而且提高后处理反应的复杂性。
Asano(Biosci.Biotechnol.Biochem,2001，65,2666-2672)报道了肟类化合物在脱氢酶的作用下，脱去羟基来完成腈类化合物的合成，不过该反应存在着一定的局限性，酶的活性较差，一种酶只能对应一种底物，底物普适性极差，反应的收率低，反应较难控制。
综上，现有技术中腈类化合物的制备中主要存在以下技术问题：1)反应体系使用有机溶剂和游离羟胺，游离羟胺极不稳定，存在极大的工艺安全风险；2)反应过程需要中和、萃取、浓缩等操作，较为复杂和繁琐，同时增加了生产成本；3)现有工艺使用的肟脱水成腈的催化剂昂贵或者产生大量的固体废物，导致总体原料成本增加；4)溶剂无法做到完全回收，三废排放多，面临环境污染的压力。
发明内容
本发明旨在提供一种肟类化合物及腈类化合物连续合成的方法，以简化腈类化合物合成工艺，减低生产成本。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种肟类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：在连续反应器中连续即时生成游离羟胺，使游离羟胺与进行缩合反应，得到肟；其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基。
进一步地，游离羟胺与在连续反应器中进行缩合反应，得到的缩合反应产物流入分液柱进行分液得到肟。
进一步地，游离羟胺是盐酸羟氨溶液和碱性水溶液在连续反应器中连续即时生成的。
进一步地，碱性水溶液选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠和乙酸钾组成的组中的一种或多种的溶液。
进一步地，存在于溶剂中，溶剂选自由水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
进一步地，为异戊醛，溶剂为水。
进一步地，溶剂的用量为用量的1mL/g～10mL/g；优选为3mL/g～4mL/g。
进一步地，盐酸羟胺的用量为1.0～2.0当量，优选为1.2～1.5当量；碱的用量为1.0～2.0当量，优选为1.2～1.5当量。
根据本发明的另一方面，提供了一种腈类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：S1，采用上述任一种肟类化合物连续合成的方法制备得到肟；S2，肟在催化量金属盐的催化下加热脱水得到腈类化合物；其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基。
进一步地，S2中，肟在催化量金属盐的催化下加热脱水是在连续反应器中进行的，并且通过连续蒸馏分离得到腈类化合物。
进一步地，金属盐选自由醋酸铜、氯化铜、硫酸铜、乙酸铁、乙酸亚铁和三氯化铁组成的组中的一种或多种，金属盐的用量为物质量的0.5％～10％，优先为2～5％。。
应用本发明的技术方案，连续即时生成游离羟胺，避免了大量游离羟胺给工艺生产带来的风险，通过连续反应设备进行反应并实现连续蒸馏，简化了现有技术中中和、萃取、浓缩等过程，降低了生产成本。而且在反应过程中，溶剂能够做到完全回收，三废的排放量得到极大降低，反应操作以及后处理操作简化，降低了生产成本和原材料成本，同时也提高了放大生产的工艺安全。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
根据本发明一种典型的实施方式，提供了一种肟类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：在连续反应器中连续即时生成游离羟胺，使游离羟胺与(RCH2CHO)进行缩合反应，得到肟；其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基。
应用本发明的技术方案，连续即时生成游离羟胺，避免了大量游离羟胺给工艺生产带来的风险，通过连续反应设备进行反应并实现连续蒸馏，简化了现有技术中中和、萃取、浓缩等过程，降低了生产成本。而且在反应过程中，溶剂能够做到完全回收，三废的排放量得到极大降低，反应操作以及后处理操作简化，降低了生产成本和原材料成本，同时也提高了放大生产的工艺安全。
优选的，游离羟胺与在连续反应器中进行缩合反应，得到的缩合反应产物流入分液柱进行分液得到肟。反应体系通过分液柱进行分离，得到肟，无需额外的后处理操作即可进行下一步反应，操作简便有效，便于实现连续化生产。
根据本发明一种典型的实施方式，游离羟胺是盐酸羟氨溶液和碱性水溶液在连续反应器中连续即时生成的。优选的，碱性水溶液选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠，、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠和乙酸钾组成的组中的一种或多种的溶液。
根据本发明一种典型的实施方式，S1中，存在于溶剂中，溶剂选自由水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
优选的，为异戊醛，溶剂为水。在本实施方式中，使用水作为溶剂，廉价的异戊醛作为原料，通过连续反应器来完成反应，连续现场生产游离羟胺，然后通过连续设备，与异戊醛在10～80℃的温度下进行缩合反应，得到肟，有效的避免了使用有机溶剂和大量游离羟胺给工艺生产带来的风险。优选的，溶剂的用量为用量的1mL/g～10mL/g；优选为3mL/g～4mL/g。
根据本发明一种典型的实施方式，提供了一种腈类化合物连续合成的方法。该方法包括以下步骤：S1，采用上述任一种肟类化合物连续合成的方法制备得到肟；S2，肟在催化量金属盐的催化下加热脱水得到腈类化合物；其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基。
在本技术方案中，同样因为连续即时生成游离羟胺，避免了大量游离羟胺给工艺生产带来的风险，通过连续反应设备进行反应并实现连续蒸馏，简化了现有技术中中和、萃取、浓缩等过程，降低了生产成本。而且在反应过程中，溶剂能够做到完全回收，三废的排放量得到极大降低，反应操作以及后处理操作简化，降低了生产成本和原材料成本，同时也提高了放大生产的工艺安全。
优选的，金属盐选自由醋酸铜、氯化铜、硫酸铜、乙酸铁、乙酸亚铁和三氯化铁组成的组中的一种或多种，这些金属盐廉价易得，适合于工业化生产，在保证催化效果的基础上，能够有效控制生产成本。
优选的，S2中，肟在催化量金属盐的催化下加热脱水是在连续反应器中进行的，并且通过连续蒸馏分离得到腈类化合物，这样可以有效实现腈类化合物与溶剂及金属盐等的分离，液便于溶剂的回收利用。
在本发明一种典型的实施方式中，羟胺为盐酸羟胺，盐酸羟胺的用量为1.0～2.0当量，优选当量为1.2～1.5当量；碱为氢氧化钠，氢氧化钠的用量为1.0～2.0当量，优选当量为1.2～1.5当量；
金属盐为醋酸铜，醋酸铜的用量为肟物质量的0.5％～10％，优先为2～5％；溶剂为乙腈，乙腈用量为肟的1～10mL/g，优选4～5mL/g。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品105.5g，收率90％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR(连续搅拌反应器系统)，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈72g，收率88％。
底物合成实现500g级别尝试，产品收率稳定，纯度高，重复性好。
实施例2
与实施例1不同之处在使用盐酸羟胺/氢氧化钠用量为1.0当量。
S1，将盐酸羟氨(81.2g，1.16mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(46.4g，1.16mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品100.8g，收率86％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈72g，收率88％。
实施例3
与实施例1不同之处在使用盐酸羟胺/氢氧化钠用量为2.0当量。
S1，将盐酸羟氨(162.4g，2.32mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(92.8g，2.32mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品109g，收率93％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈72g，收率88％。
实施例4
与实施例1不同之处为第一阶段反应温度为10℃。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里10℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品99.6g，收率85％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈72g，收率88％。
实施例5
与实施例1不同之处为反应温度为80℃。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里80℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品106.6g，收率91％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈72g，收率88％。
实施例6
与实施例1不同之处为水用量为1mL/g。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(50mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(50mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品99.6g，收率85％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈72g，收率88％。
实施例7
与实施例1不同之处为水用量为10mL/g。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(500mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(500mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品102g，收率87％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈72g，收率88％。
实施例8
与实施例1不同之处为醋酸铜用量0.5％。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品105.5g，收率90％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将2.25g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈69g，收率84％
实施例9
与实施例1不同之处为醋酸铜用量10％。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品105.5g，收率90％；
S2，将100g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将18g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈69.8g，收率85％
实施例10
与实施例1不同之处为S2中乙腈用量为10V。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异戊醛(100g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品105.5g，收率90％；
S2，将100g肟用200mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在800mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集128～132℃馏分，得到异戊腈68.2g，收率83％。
实施例11
与实施例1不同之处为异丁醛。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，异丁醛(83.5g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品96.9g，收率96％；
S2，将100g肟(1.15mol)用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将5.2g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度95％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集107～108℃馏分，得到异丁腈63.5g，收率80％。
实施例12
与实施例1不同之处为庚醛。
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，庚醛(132.5g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品145.2g，收率97％；
S2，将115g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接精馏，收集161～164℃馏分，得到已腈89g，收率90％。
实施例13
与实施例1不同之处为苯乙醛
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，苯乙醛(139.2g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品150g，收率96％；
S2，将135g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接浓缩掉溶剂后，减压蒸馏在13Torr下收集109～112℃馏分，得到苯乙腈99g，收率85％。
实施例14
与实施例1不同之处为苯甲醛
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，苯甲醛(123g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品136g，收率97％；
S2，将121g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系直接浓缩掉溶剂后，减压蒸馏在15Torr下收集75～83℃馏分，得到苯甲腈82.4g，收率80％。
实施例15
与实施例1不同之处为糠醛
S1，将盐酸羟氨(121g，1.74mol)溶在水(200mL)中搅拌澄清后，用泵A以3.66g/min的速度，氢氧化钠(69.7g，1.74mol)溶在水(200mL)用泵B以3.07g/min的速度与泵B同时打入到第一段15.9米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里，待两股物料充分混合并冷却后，糠醛(111.4g，1.16mol)用泵C以1.14g/min的速度与混合物料同时打入到第二段51米长的盘管中，盘管浸没在冰水浴里70℃油浴中，出口取样HPLC，产品纯度为97％～99％，流出的体系进入1L分液柱中进行分液操作得到产品121g，收率94％；
S2，将111g肟用100mL乙腈溶解均匀后，标记为溶液A，将4.5g醋酸铜溶解在400mL乙腈中，搅拌均匀后即为溶液B。3级CSTR串联在90℃油浴中，每级CSTR体积为50mL。用泵A以1.35g/min的速度泵溶液A到第一级CSTR，用泵B以2.64g/mL泵溶液B到第一级CSTR，三级CSTR总保留时间为0.5h，第三级CSTR取样GC，原料转化完全，体系纯度98％，泵料完毕后，体系浓缩后快速柱层析的得到2-氰基呋喃69.7g，收率75％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
1)路线步骤短，简化反应过程，减少了单元操作，提高了反应的总收率；
2)避免使用有机溶剂，使用廉价的催化量的金属盐，加快反应速率，提高了反应的转化收率；
3)在连续反应设备中的物料反应量小，增大了传热比表面积，提高了工艺安全性，提高物料混合程度，进而提高了反应速度和体系的纯度；
4)连续设备体积小，占地小，投资成本低。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种肟类化合物连续合成的方法，其特征在于，包括以下步骤：在连续反应器中连续即时生成游离羟胺，使所述游离羟胺与进行缩合反应，得到肟；其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述游离羟胺与所述在连续反应器中进行缩合反应，得到的缩合反应产物流入分液柱进行分液得到所述肟。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述游离羟胺是盐酸羟氨溶液和碱性水溶液在连续反应器中连续即时生成的。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述碱性水溶液选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、三乙胺、二异丙基乙基胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙酸钠和乙酸钾组成的组中的一种或多种的水溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，存在于溶剂中，所述溶剂选自由水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述为异戊醛，所述溶剂为水。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂的用量为用量的1mL/g～10mL/g；优选为3mL/g～4mL/g。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述盐酸羟胺的用量为1.0～2.0当量，优选为1.2～1.5当量；碱的用量为1.0～2.0当量，优选为1.2～1.5当量。
9.一种腈类化合物连续合成的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，采用如权利要求1至8中任一项所述的肟类化合物连续合成的方法制备得到肟；
S2，所述肟在催化量金属盐的催化下加热脱水得到腈类化合物；
其中，R为直链或支链烷基，取代或非取代芳基，取代或非取代杂环或环状烷基。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述S2中，所述肟在催化量金属盐的催化下加热脱水是在连续反应器中进行的，并且通过连续蒸馏分离得到所述腈类化合物。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述金属盐选自由醋酸铜、氯化铜、硫酸铜、乙酸铁、乙酸亚铁和三氯化铁组成的组中的一种或多种。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述金属盐的用量为物质量的0.5％～10％，优先为2～5％。
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| CN112830912A (zh) * | 2020-06-02 | 2021-05-25 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 固体酸催化连续制备2,5-呋喃二甲醛肟的方法 |
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