CN105348045B - 一种利用连续流反应合成五氟苯酚的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利用连续流反应合成五氟苯酚的方法。本方法利用微通道反应器的特有设计,能够实现中间体不经过分离的两步连续反应,实现连续生产，同时每步反应都有独立的温度控制，可以实现在釜式反应器中无法达到的多温区反应；最优条件三步反应总收率在80％以上，产品液相检测纯度在99％以上。本发明大大缩短了生产周期，提高了转化率，减少了副反应，降低了生产成本，操作工艺简单，工艺稳定，污染小，安全性高，产品纯度高，无放大效应更适合于工业大规模生产。

Description

一种利用连续流反应合成五氟苯酚的方法

技术领域

本发明涉及一种五氟苯酚的合成方法，特别涉及一种利用连续流多温区反应合成五氟苯酚的方法。

背景技术

五氟苯酚，全名是2,3,4,5,6-五氟苯酚，分子式是C₆HF₅O，分子量184.06，白色固体，熔点35℃，沸点143℃，闪点72℃。

五氟苯酚目前在市场上主要用于医药及液晶材料的中间体，是制备高性能的OLED显示材料和制备抗丙肝药物索菲布韦的关键中间体；还是植物生长调节剂；在多肽合成等方面有着很重要的应用。其市场需求越来越大，而且质量要求越来越高。

目前国内关于五氟苯酚制备的方法有所报道，一种方法以五氟溴苯为原料，经过高压催化、水解、酸化制备五氟苯酚，虽然步骤较少，但反应周期很长，同时高温、高压给工业生产带来很大的安全隐患。一种方法以五氟溴苯为物料，与镁粉反应制备格氏试剂，再与硼酸酯反应得到苯硼酸，最后再氧化得到五氟苯酚。其中第一步格氏试剂的制备，瞬间放出大量的热，生产上有很大的安全隐患；第二步格氏试剂与硼酸酯的反应液，需严格控制低温度才能保证不产生连续杂质，能耗较高。一种方法将五氟苯经过锂化、酯化、水解、氧化一锅法制备五氟苯酚，该方法的缺点是锂化及后续的酯化反应都需要极低的反应温度(-60℃～-80℃)，工业生产能耗较高且不易实现。五氟苯酚制备的工艺一般采用常规的釜式反应器，釜氏反应器为避免放热效应只能选择较低的温度下缓慢滴加，否则温度过高很容易产生格氏试剂之间的偶联反应，工业生产中这种方法明显周期长，能耗高，五氟苯硼酸的制备在釜氏反应器中加料同样需要缓慢滴加，在釜氏反应器中很难避免的一个问题就是局部浓度过大，而该步反应若有局部浓度过大就会生成连续杂质，产物的纯度和收率会大受影响，反应在釜式反应器中都存在对空气中的水分和氧气比较敏感的问题，产物遇水和氧气容易分解，以上这些缺点在工业生产中都存在不可预知的安全隐患。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的不足，提供了一种操作简单、反应速度快、生产周期短、成本低同时产品纯度高的利用连续流多温区反应合成五氟苯酚的方法。

一种利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，按照如下步骤进行：

(1)五氟苯硼酸的连续制备

此步物料1、物料2和物料3，三种物料分别经过预热；在两个温区反应，分别经两块和三块反应模块完成反应。

以五氟溴苯为原料在微通道反应器内经过格氏交换与硼酸酯反应直接合成五氟苯硼酸，在I和II两个不同温区借助微通道反应器高效的传质传热作用,避免反应放出的大量热量，无须在低温下操作，在接近室温的温和的条件下操作。同时微通道反应器由于持液量小、热效应可控，通过调整计量泵的流量能实现格氏试剂与硼酸酯理论量的混合反应，从根本上能够抑制连续杂质的生成，反应的转化率和收率能够大为提高。该合成方法的技术方案如下：

将第一微通道反应器加热干燥，随后用氮气置换，将五氟溴苯溶解于醚类溶剂中配置成均相混合溶液，制成物料1，五氟溴苯与醚类溶剂的质量比为1:1～1:10；将格氏试剂用醚类溶剂稀释至浓度为0.5mol/L～2mol/L，制成物料2；将硼酸酯溶解于醚类溶剂中配置成均相混合溶液，制成物料3，硼酸酯与醚类溶剂的质量比为1:1～1:10；配置10％的盐酸直接进入淬灭模块。

物料1经计量泵1进入预热模块1，预热温度与温区I相同；物料2经计量泵2进入预热模块2,预热温度与温区I相同；经过预热后的物料1和物料2同时进入反应模块1，经过反应模块1和反应模块2；反应后进入预热模块3预热，预热温度与温区II相同；物料3经计量泵3进入预热模块4，预热温度与温区II相同；物料1和物料2反应液经预热模块3预热后与经预热模块4预热后的物料3，同时进入反应模块3，经过反应模块3、反应模块4和反应模块5反应后,反应物与经计量泵4的10％稀盐酸同时进入淬灭模块，淬灭模块温度与温区II相同。淬灭后反应物流出反应器，经过萃取、旋蒸后得到五氟苯硼酸粗品，结晶得到五氟苯硼酸；

该方案使用的微通道反应系统由多块模块和两个温区组成。模块的材质为特种玻璃、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氟乙烯等。反应系统可抗腐蚀，反应的最大安全压力为15～18bar。模块类型为心型结构与直行结构，直行结构用于物料的预热，心形结构分为单进单出与两进一出两种类型，两进一出用于物料预热后的混合反应，而单进单出用于延长反应的停留时间，反应模块的多少具体由反应的停留时间决定。

(2)五氟苯酚的制备

该步反应将上步得到的五氟苯硼酸加入双氧水氧化而得到五氟苯酚，釜氏操作中该步反应周期长，反应条件苛刻。工业生产中大量的双氧水加热分解产生的氧气能够强烈的助燃，与有机物接触可能有燃后爆炸的危险，存在较大的安全隐患。使用微通道反应器实现该步反应，由于微通道反应器传质传热效率高，反应速度快，同时由于持液量很小，极少量双氧水加热大大降低了危险性。该步反应的技术方案为：

将得到的五氟苯硼酸加入有机溶剂中，五氟苯硼酸与有机溶剂的质量比为1:1～1:10，制成物料4；取双氧水为物料5。

物料4经计量泵5进入第二微通道反应器的预热模块5，预热温度与反应温度相同；物料5经计量泵6进入预热模块6，预热温度与反应温度相同；物料4和物料5分别经预热模块5和预热模块6预热后，同时进入反应模块6，再经过1-8个反应模块完成反应，得到反应物加入到过量的10％亚硫酸氢钠溶液中，萃取，干燥后减压精馏得到五氟苯酚。

所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃，优选四氢呋喃。

所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三乙酯或硼酸三丁酯，优选硼酸三甲酯。

所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、甲酸、二氯甲烷或三氯甲烷，优选乙醇。

所述格氏试剂为乙基溴化镁、丙基溴化镁、异丙基溴化镁中的任意一种，优选乙基溴化镁。

步骤(1)中通过控制计量泵的流量来调节物料1与物料2的摩尔比为1:1～1:1.5，调节物料1与物料3的摩尔比为1:1～1:3，温区I反应温度为-15℃～40℃，停留时间为15s～60s，温区II反应温度为-30℃～15℃，停留时间为30s～120s，反应压力0～10bar。

步骤(2)中通过控制计量泵的流量来调节物料4与物料5的摩尔比为1:1～1:3，该步反应过程在微通道反应器内的停留时间为1～5min，反应温度为20℃～60℃，反应压力为0～10bar。

所述的反应模块为单进料单出料模块或两进料一出料模块；反应模块类型为心型结构。

所述的预热模块为直行换热模块。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明的方法采用两个微通道反应器合成五氟苯酚，反应时间短，大大缩短了生产周期，传质效率是釜式反应器的10到100倍以上，独立的换热层，使得单位面积的换热效率是普通釜式反应器的1000倍以上，可以精确控制反应的温度，投料方式采用的是流体驱动技术，压力泵控制流体的流速也就控制了物料之间不同的物料比，物料在一定浓度的基础上调整泵的流速就可以改变不同物料的比例；本发明的方法利用微通道反应器的特有设计,能够在中间体不经过分离的情况下实现两步反应的连续生产，同时每步反应都有独立的温度控制，可以实现在釜式反应器中无法达到的多温区反应；并且无需中试和试生产，直接由小试到大生产的无缝对接，实现连续稳态生产和本质安全。本发明阐述的合成五氟苯酚的方法可有效提高转化率，减少了副反应，降低了生产成本；操作工艺较为简单，而且工艺稳定，污染小，安全性高，产品纯度高，更适合于工业大规模生产；在优化条件下本发明的产品收率≥80％；纯度≥99.0％。

附图说明

图1是本发明第一微通道反应器结构及流程图。

图2是本发明第二微通道反应器结构及流程图。

图3是本发明反应模块和预热模块微观结构图。

图4是对比例2第一微通道反应器结构及流程图。

具体实施方式

下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。

本发明的五氟苯酚合成路线如下：

以下实施例所使用的微通道反应器的直通预热模块持液体积为9ml，每个心形反应模块持液体积为8.2ml。实验中所用试剂均为工业级。

实施例1

(1)将所有物料流经的模块用氮气置换；

(2)称取五氟溴苯242g，溶解于600ml的四氢呋喃形成均相溶液为物料1；量取2mol/L的乙基溴化镁溶液500ml为物料2；称取硼酸三甲酯243g，溶解于300ml的四氢呋喃形成均相溶液为物料3；配置10％的盐酸用于淬灭反应；

(3)控制物料1流速为20ml/min；控制物料2流速为16ml/min；控制物料3流速为15ml/min；控制10％的盐酸流速为15ml/min；如图1和图3所示，物料1经计量泵1进入预热模块1，预热温度与温区I相同；物料2经计量泵2进入预热模块2,预热温度与温区I相同；物料1与物料2的摩尔比是1:1，经过预热后的物料1和物料2同时进入反应模块1，经过反应模块1和反应模块2，温区I的停留时间为27s，反应温度为25℃；两个心型模块反应后进入预热模块3预热，预热温度与温区II相同，物料3经计量泵3进入预热模块4，预热温度与温区II相同，物料1与物料3的摩尔比是1:2，物料1和物料2反应液经预热模块3预热后与经预热模块4预热后的物料3同时进入反应模块3，经过反应模块3、反应模块4和反应模块5，温度II的停留时间为40s，反应温度为0℃；经三个心型模块反应后与经计量泵4的10％盐酸同时进入淬灭模块，淬灭模块温度与温区II相同，淬灭后反应物流出反应器；

(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集30min反应液，其中原料五氟溴苯进料207g，加入600ml乙酸乙酯分两次萃取五氟苯硼酸，有机相干燥后旋蒸除去溶剂得到五氟苯硼酸粗品，加入600ml二氯甲烷结晶、过滤、干燥后得到五氟苯硼酸白色结晶粉末162.5g，产率91.5％；

(5)称取五氟苯硼酸140g，加入500ml的无水乙醇为物料4；量取30％的双氧水溶液400ml为物料5；

(6)控制物料4流速为16ml/min；控制物料5溶液流速为12ml/min；如图2和图3所示，物料4经计量泵5进入预热模块5，预热温度与反应温度相同；物料5经计量泵6进入预热模块6，预热温度与反应温度相同；物料4和物料5分别经预热模块5和预热模块6预热后，同时进入反应模块6，经过反应模块6至反应模块13，通过八个心型模块完成反应；该温区温度为40℃，停留时间为2.5min，物料4与物料5的摩尔比是1:1.5；

(7)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集25min反应液，其中原料五氟苯硼酸进料110g，加入10％的亚硫酸钠溶液除去过量的双氧水，水相加入400ml二氯甲烷萃取，干燥，减压精馏得到白色晶体五氟苯酚86.3g，收率90.3％，三步反应总收率82.6％，产品经液相色谱检测纯度99.6％。

实施例2

(1)将所有物料流经的模块用氮气置换；

(2)称取五氟溴苯255g，溶解于900ml的四氢呋喃形成均相溶液为物料1；量取1.5mol/L的乙基溴化镁溶液700ml为物料2；称取硼酸三甲酯502g，溶解于300ml的四氢呋喃形成均相溶液为物料3；配置10％的盐酸用于淬灭反应；

(3)控制物料1流速为30ml/min；控制物料2流速为12ml/min；控制物料3流速为13ml/min；控制10％的盐酸流速为13ml/min；如图1和图3所示，物料1经计量泵1进入预热模块1，预热温度与温区I相同；物料2经计量泵2进入预热模块2,预热温度与温区I相同；物料1与物料2的摩尔比是1:1.5，经过预热后的物料1和物料2同时进入反应模块1，经过反应模块1和反应模块2，温区I的停留时间为25s，反应温度为10℃；三个心型模块反应后进入预热模块3预热，预热温度与温区II相同；物料3经计量泵3进入预热模块4，预热温度与温区II相同，物料1与物料3的摩尔比是1:2，物料1和物料2反应液经预热模块3预热后与经预热模块4预热后的物料3，同时进入反应模块3，经过反应模块3、反应模块4和反应模块5，温度II的停留时间为35s，反应温度为-10℃；经三个心型模块反应后与经计量泵4的10％盐酸同时进入淬灭模块，灭模块温度与温区II相同，淬灭后反应物流出反应器；

(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集30min反应液，其中原料五氟溴苯进料230g，加入700ml乙酸乙酯分两次萃取五氟苯硼酸，有机相干燥后旋蒸除去溶剂得到五氟苯硼酸粗品，加入600ml二氯甲烷结晶、过滤、干燥后得到五氟苯硼酸白色结晶粉末180.0g，产率91.22％；

(5)称取五氟苯硼酸160g，加入600ml的无水乙醇为物料4；量取30％的双氧水溶液500ml为物料5；

(6)控制五氟苯硼酸料液流速为14ml/min；30％双氧水溶液流速为12ml/min；如图2和图3所示，物料4经计量泵5进入预热模块5，预热温度与反应温度相同；物料5经计量泵6进入预热模块6，预热温度与反应温度相同；物料4和物料5分别经预热模块5和预热模块6预热后，同时进入反应模块6，经过反应模块6至反应模块13,通过八个心型模块完成反应；该温区温度为50℃，停留时间为2.5min，物料4与物料5的摩尔比是1:2；

(7)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集35min反应液，其中原料五氟苯硼酸进料135g，加入10％的亚硫酸钠溶液除去过量的双氧水，水相加入500ml二氯甲烷萃取，干燥，减压精馏得到白色晶体五氟苯酚109g，收率93.0％，三步反应总收率84.8％，产品经液相色谱检测纯度99.5％。

实施例3

(1)将所有物料流经的模块用氮气置换；

(2)称取五氟溴苯247g，溶解于450ml的乙醚形成均相溶液为物料1；量取1mol/L的异丙基溴化镁溶液1L为物料2；称取硼酸三乙酯298g，溶解于500ml的乙醚形成均相溶液为物料3；配置10％的盐酸用于淬灭反应；

(3)控制物料1流速为15ml/min；控制物料2流速为15ml/min；控制物料3流速为18ml/min；控制10％的盐酸流速为10ml/min；如图1和图3所示，物料1经计量泵1进入预热模块1，预热温度与温区I相同；物料2经计量泵2进入预热模块2,预热温度与温区I相同；物料1与物料2的摩尔比是1:1.2，经过预热后的物料1和物料2同时进入反应模块1，经过反应模块1和反应模块2，温区I的停留时间为35s，反应温度为-10℃；两个心型模块反应后进入预热模块3预热，预热温度与温区II相同；物料3经计量泵3进入预热模块4，预热温度与温区II相同，物料1与物料3的摩尔比是1:1.5，物料1和物料2反应液经预热模块3预热后与经预热模块4预热后的物料3，同时进入反应模块3，经过反应模块3、反应模块4和反应模块5，温度II的停留时间为40s，反应温度为-20℃；经三个心型模块反应后与经计量泵4的10％盐酸同时进入淬灭模块，淬灭模块温度与温区II相同，淬灭后反应物流出反应器；

(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集35min反应液，其中原料五氟溴苯进料225.5g，加入700ml乙酸乙酯分两次萃取五氟苯硼酸，有机相干燥后旋蒸除去溶剂得到五氟苯硼酸粗品，加入600ml二氯甲烷结晶、过滤、干燥后得到五氟苯硼酸白色结晶粉末180g，产率93.0％；

(5)称取五氟苯硼酸160g，加入500ml的乙酸为物料4；量取30％的双氧水溶液500ml为物料5；

(6)控制物料4流速为15ml/min；控制物料5流速为12ml/min；如图2和图3所示，物料4经计量泵5进入预热模块5，预热温度与反应温度相同；物料5经计量泵6进入预热模块6，预热温度与反应温度相同；物料4和物料5分别经预热模块5和预热模块6预热后，同时进入反应模块6，经过反应模块6至反应模块13,通过八个心型模块完成反应；该温区温度为35℃，停留时间为3min，物料4与物料5的摩尔比是1:2.5；

(7)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集30min反应液，其中原料五氟苯硼酸进料145g，加入10％的亚硫酸钠溶液除去过量的双氧水，水相加入500ml三氯甲烷萃取，干燥，减压精馏得到白色晶体五氟苯酚115.5g，收率91.7％，三步反应总收率85.3％，产品经液相色谱检测纯度99.3％。

实施例4

(1)将所有物料流经的模块用氮气置换。

(2)称取五氟溴苯242g，溶解于600ml的八甲基环四硅氧烷形成均相溶液为物料1；量取2mol/L的乙基溴化镁溶液500ml为物料2；称取硼酸三甲酯243g，溶解于150ml的八甲基环四硅氧烷形成均相溶液为物料3；配置5％的苹果酸用于淬灭反应；

(3)控制物料1流速为20ml/min；控制物料2流速为10ml/min；控制物料3流速为10ml/min；控制5％的苹果酸流速为18ml/min；如图1和图3所示，物料1经计量泵1进入预热模块1，预热温度与温区I相同；物料2经计量泵2进入预热模块2,预热温度与温区I相同；物料1与物料2的摩尔比是1:1.2，经过预热后的物料1和物料2同时进入反应模块1，经过反应模块1和反应模块2，温区I的停留时间为35s，反应温度为20℃；两个心型模块反应后进入预热模块3预热，预热温度与温区II相同；物料3经计量泵3进入预热模块4，预热温度与温区II相同，物料1与物料3的摩尔比是1:2，物料1和物料2反应液经预热模块3预热后与经预热模块4预热后的物料3，同时进入反应模块3，经过反应模块3、反应模块4和反应模块5，温度II的停留时间为50s，反应温度为10℃；三个心型模块反应后与经计量泵4的5％苹果酸同时进入淬灭模块，淬灭模块温度与温区II相同，淬灭后反应物流出反应器；

(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集30min反应液，其中原料五氟溴苯进料200g，加入600ml乙酸乙酯分两次萃取五氟苯硼酸，有机相干燥后旋蒸除去溶剂得到五氟苯硼酸粗品，加入600ml二氯甲烷结晶、过滤、干燥后得到五氟苯硼酸白色结晶粉末162g，产率94.5％；

(5)称取五氟苯硼酸150g，加入750ml的无水乙醇为物料4；量取30％的双氧水溶液500ml为物料5；

(6)控制物料4流速为15ml/min；控制物料5溶液流速为10ml/min；如图2和图3所示，物料4经计量泵5进入预热模块5，预热温度与反应温度相同；物料5经计量泵6进入预热模块6，预热温度与反应温度相同；物料4和物料5分别经预热模块5和预热模块6预热后，同时进入反应模块6，经过反应模块6至反应模块13,通过八个心型模块完成反应；该温区温度为40℃，停留时间为2.8min，物料4与物料5的摩尔比是1:1.5；

(7)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集45min反应液，其中原料五氟苯硼酸进料135g，加入10％的亚硫酸溶液除去过量的双氧水，水相加入500ml二氯甲烷萃取，干燥，减压精馏得到白色晶体五氟苯酚111.5g，收率95.2％，三步反应总收率89.9％，产品经液相色谱检测纯度99.7％。

对比例1

五氟苯基溴化镁的制备：

称取326.12g的五氟溴苯加入1.5L的四氢呋喃中，氮气置换保护，将用镁粉与溴乙烷自制得到的2mol/L的乙基溴化镁660ml加入到五氟溴苯溶液中，控制内温在-20-0℃，反应放热剧烈，3h滴加完毕，20℃下氮气保护保温搅拌30min，备用。

五氟苯硼酸的制备：

称取276.59g的硼酸三甲酯加入600ml的四氢呋喃中，氮气保护下滴入上面制备得到的五氟苯基溴化镁中，控制反应内温-20～0℃，约2h滴加完毕。-20～0℃保温搅拌30min，加入3.3L的10％稀盐酸至反应体系中，搅拌15min，加入1.6L的乙酸乙酯萃取，分液，水相加入2L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，加入2L的饱和食盐水洗涤一次，水相弃去，有机相加入无水硫酸钠干燥2h，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去有机溶剂，得到五氟苯硼酸粗品，加入1.2L的二氯甲烷，室温下保温搅拌30min，过滤，少量二氯甲烷洗涤，室温真空干燥得五氟苯硼酸204.24g。两步反应总收率73.00％，液相纯度99.2％。

五氟苯酚的制备：

称取200g上步制备得到的五氟苯硼酸加入1L的二氯甲烷中，加入267.55g的30％双氧水和9.63g的四丁基硫酸氢铵，40℃下保温搅拌3h。反应结束后降温至室温，加入10％NaHSO₃溶液淬灭过量的双氧水，分液，水相加入500ml的二氯甲烷萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相减压浓缩旋干，得到残余物减压精馏得到五氟苯酚，153.96g。收率88.61％，三步反应总收率64.69％。液相纯度99.2％。

由上可见，该路线在合成五氟苯硼酸时为避免剧烈放热以及局部浓度过大需要在低温下将格氏试剂与硼酸酯缓慢滴加至反应体系中，耗时较长，能耗高，该方案在大规模工业生产时可能存在生产及安全隐患，为考察该方法是否存在放大效应，发明人对上面的方案进行了重现和放大，数据如下：

五氟苯基溴化镁的制备：

称取3.5Kg的五氟溴苯加入15.5L的四氢呋喃中，氮气置换保护，将用镁粉与溴乙烷自制得到的2mol/L的乙基溴化镁7.1L加入到五氟溴苯溶液中，控制内温在-20～0℃，12h滴加完毕，20℃下氮气保护保温搅拌45min，备用。

五氟苯硼酸的制备：

称取3Kg的硼酸三甲酯加入6.5L的四氢呋喃中，氮气保护下滴入上面制备得到的五氟苯基溴化镁中，控制反应内温-20℃～0℃，约8h滴加完毕。-20-0℃保温搅拌45min，加入35L的10％稀盐酸至反应体系中，搅拌30min，加入15L的乙酸乙酯萃取，分液，水相加入21L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，加入21L的饱和食盐水洗涤一次，水相弃去，有机相加入无水硫酸钠干燥5h，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去有机溶剂，得到五氟苯硼酸粗品，加入12.5L的二氯甲烷，室温下保温搅拌50min，过滤，少量二氯甲烷洗涤，真空干燥得五氟苯硼酸1.96Kg。两步反应总收率65.40％，液相纯度98.5％。

五氟苯酚的制备：

称取1.8Kg上步制备得到的五氟苯硼酸加入9L的二氯甲烷中，加入2.4Kg的30％双氧水和86.5g的四丁基硫酸氢铵，40℃下保温搅拌4h。反应结束后降温至室温，加入10％NaHSO₃溶液淬灭过量的双氧水，分液，水相加入4.5L的二氯甲烷萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，有机相减压浓缩旋干，得到残余物减压精馏得到五氟苯酚，1.408Kg。收率90.05％，三步反应总收率58.89％，液相纯度99.0％。

结果显示在釜式反应器中该方案存在非常明显的放大效应，在反应规模放大后，五氟苯硼酸的制备过程中收率较小试低很多，纯度略低于小试；同时反应在滴加过程中需严格控温，常规反应釜换热效率低下，因此滴加过程耗时极长，能耗巨大，在大规模工业生产中该方案很难获得令人满意的结果。而微通道反应器利用高效的传质传热性能、持液量小等连续流反应优势，无需中试和试生产，实现由实验到大生产的无缝对接，从本质上解决了放大效应和避免了安全风险。

对比例2

(1)将所有物料流经的模块用氮气置换；

(2)称取五氟溴苯242g，溶解于600ml的四氢呋喃形成均相溶液为物料1；量取2mol/L的乙基溴化镁溶液500ml为物料2；称取硼酸三甲酯243g，溶解于300ml的四氢呋喃形成均相溶液为物料3；配置10％的盐酸用于淬灭反应；

(3)控制物料1流速为18ml/min；控制物料2流速为10ml/min；控制物料3流速为15ml/min；控制10％的盐酸流速为13ml/min，物料1与物料2的摩尔比是1:1.2，物料1与物料3的摩尔比是1:2；如图4和图3所示，物料1经计量泵1进入预热模块1；物料2经计量泵2进入预热模块2；经过预热后的物料1和物料2同时进入反应模块1，经过反应模块1和反应模块2，停留时间为35s，反应温度为5℃，反应液与经计量泵3进入预热模块4的物料3同时进入反应模块3，经过反应模块3、反应模块4和反应模块5，该步骤停留时间为40s，反应温度为5℃；经三个心型模块反应后与经计量泵4的10％盐酸同时进入淬灭模块，淬灭温度为5℃，淬灭后反应物流出反应器；

(4)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集30min反应液，其中原料五氟溴苯进料220g,加入650ml乙酸乙酯分两次萃取五氟苯硼酸，有机相干燥后旋蒸除去溶剂得到五氟苯硼酸粗品，加入600ml二氯甲烷结晶、过滤、干燥后得到五氟苯硼酸白色结晶粉末135g，产率71.5％；

(5)称取五氟苯硼酸130g，加入500ml的二氯甲烷为物料4；量取30％的双氧水溶液400ml为物料5；

(6)控制物料4流速为18ml/min；控制物料5溶液流速为12ml/min；如图2和图3所示，物料4经计量泵5进入预热模块5，预热温度与反应温度相同；物料5经计量泵5进入预热模块6，预热温度与反应温度相同；物料4和物料5分别经预热模块5和预热模块6预热后，同时进入反应模块6，经过反应模块6至和反应模块13,通过八个心型模块完成反应；该温区温度为40℃，停留时间为3min，物料4与物料5的摩尔比是1:1.5；

(7)当反应器内各股物料达到稳定状态后收集25min反应液，其中原料五氟苯硼酸进料120g,加入10％的亚硫酸溶液除去过量的双氧水，水相加入450ml二氯甲烷萃取，干燥，减压精馏得到白色晶体五氟苯酚86.2g，收率82.7％，三步反应总收率59.2％，产品经液相色谱检测纯度98.8％。

在上述步骤(3)的反应过程中，没有设置温区，第一步反应和第二步反应采用的温度相同，结果与实施例1-4相比，反应的产率降低。

以上公开的仅为本发明的具体实施例，但是，本发明并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化都应落入本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，其特征在于，按照如下步骤进行：

(1)五氟苯硼酸的连续制备

将第一微通道反应器加热干燥，随后用氮气置换，将五氟溴苯溶解于醚类溶剂中配置成均相混合溶液，制成物料1，五氟溴苯与醚类溶剂的质量比为1:1～1:10；将格氏试剂用醚类溶剂稀释至浓度为0.5mol/L～2mol/L，制成物料2；将硼酸酯溶解于醚类溶剂中配置成均相混合溶液，制成物料3，硼酸酯与醚类溶剂的质量比为1:1～1:10；配置10％盐酸用于淬灭反应；

物料1经计量泵1进入预热模块1，预热温度与温区I相同；物料2经计量泵2进入预热模块2,预热温度与温区I相同；经过预热后的物料1和物料2同时进入反应模块1，经过反应模块1和反应模块2反应后进入预热模块3预热，预热温度与温区II相同；物料3经计量泵3进入预热模块4，预热温度与温区II相同；物料1和物料2的反应产物经预热模块3预热后与经预热模块4预热后的物料3，同时进入反应模块3，经过反应模块3、反应模块4和反应模块5反应后,反应液与经过计量泵4的10％盐酸同时进入淬灭模块，淬灭模块温度与温区II相同；淬灭后反应物流出反应器，经过萃取、旋蒸后得到五氟苯硼酸粗品，结晶得到五氟苯硼酸；

(2)五氟苯酚的制备

将上步得到的五氟苯硼酸加入有机溶剂，五氟苯硼酸与有机溶剂的质量比为1:1～1:10，制成物料4；取双氧水为物料5；

物料4经计量泵5进入第二微通道反应器的预热模块5，预热温度与反应温度相同；物料5经计量泵6进入预热模块6，预热温度与反应温度相同；物料4和物料5分别经预热模块5和预热模块6预热后，同时进入反应模块6，再经过1-8个反应模块完成反应，得到反应物加入到过量的10％的亚硫酸氢钠溶液中，萃取，干燥后减压精馏得到五氟苯酚；

所述的反应模块为两进料一出料模块；反应模块类型为心型结构。

2.根据权利要求1所述的利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，其特征在于，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚或2-甲基四氢呋喃中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，其特征在于，所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三乙酯或硼酸三丁酯中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、甲酸、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，其特征在于，所述格氏试剂为乙基溴化镁、丙基溴化镁、异丙基溴化镁中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(1)中通过控制计量泵的流量来调节物料1与物料2的摩尔比为1:1～1:1.5，调节物料1与物料3的摩尔比为1:1～1:3，温区I反应温度为-15℃～40℃，停留时间为15s～60s，温区II反应温度为-30℃～15℃，停留时间为30s～120s，反应压力0～10bar。

7.根据权利要求1所述的利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，其特征在于，步骤(2)中通过控制计量泵的流量来调节物料4与物料5的摩尔比为1:1～1:3，该步反应过程在微通道反应器内的停留时间为1～5min，反应温度为20℃～60℃，反应压力为0～10bar。

8.根据权利要求1所述的利用连续流反应合成五氟苯酚的方法，其特征在于，所述的预热模块为直行换热模块。