CN111530390B - 一种2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置和方法 - Google Patents
一种2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种2,4‑二氟‑3‑甲氧基苯甲酸的连续生产装置和方法，属于药物中间体技术领域。本发明通过将所述生产装置划分为三个温区，能够配合2,4‑二氟‑3‑甲氧基苯甲酸合成过程中温度的变化，避免由于不同反应过程中温度的巨大差异导致生产的不连续；本发明所述生产装置包括九个模块，生产过程中拔氢反应、硼酸化反应、氧化反应、甲基化反应和羧酸化反应以及生产过程中的三个淬灭分离分别在不同的模块中进行，能够实现2,4‑二氟‑3‑甲氧基苯甲酸的连续生产；本发明采用微通道反应器替代传统的反应器，增加了反应过程的热量交换，缩短了反应时间，提高了生产效率，降低了反应能耗。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体生产技术领域，特别涉及一种2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置和方法。
背景技术
喹诺酮类药物是一类合成的新型高效广谱抗菌药，主要作用于革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌的作用较弱，对其他抗生素耐药的细菌具有良好的抗菌作用。尽管喹诺酮类药物在治疗多种细菌感染中得到了广泛的应用，但其不合理使用导致细菌耐药性日趋成为严重的问题，研究表明，大多数耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)对现有的喹诺酮类药物均有耐药性，故对新型强效的喹诺酮类抗菌药的研究从未中止。
随着研究的深入，新型喹诺酮类抗菌药不断涌现，作为新型无氟喹诺酮类抗菌药的关键中间体2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的合成研究也在进行中。目前2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的合成路线主要如式I所示：
上述合成方法的主要问题在于第一步和最后一步的反应中反应温度在-80℃～-75℃，而中间反应过程的温度在室温～45℃之间，由于反应温度上的巨大差异，此合成方法只适用间歇性的生产，这影响了反应的连续性，使得生产效率大大降低。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产的装置和方法。使用本发明提供的生产装置和方法能够实现2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产且总反应时间短，生产效率高。
为了实现上述发明的目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置，包括依次连通的反应模块一、反应模块二、淬灭分离模块一、反应模块三、反应模块四、淬灭分离模块二、反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三；每个反应模块内部设有微通道反应器，所述微通道反应器独立由多个“凹”字型空腔结构通过微管串联而成；
所述连续生产装置分为第一温区、第二温区和第三温区；所述反应模块一、反应模块二和淬灭分离模块一属于第一温区；所述反应模块三、反应模块四和淬灭分离模块二属于第二温区；所述反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三属于第三温区；所述第一温区和第三温区为低温温区，所述第二温区为常温温区；
所述反应模块一、反应模块二、反应模块三、反应模块四、反应模块五和反应模块六还分别设有进样口；
所述淬灭分离模块一、淬灭分离模块二和淬灭分离模块三还分别设有出液口。
优选的，所述每个模块的持液量为1～100mL。
本发明提供了基于上述装置连续生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的方法，包括以下步骤：
(1)间二氟苯溶液和有机锂在第一温区的反应模块一的进样口进样，进行第一拔氢反应，得到第一拔氢反应液，所述第一拔氢反应液输送至反应模块二中；
(2)硼酸酯在反应模块二的进样口进样，与第一拔氢反应液进行硼酸化反应，得到硼酸化反应液；
(3)所述硼酸化反应液输送至淬灭分离模块一，经淬灭剂淬灭后得到第一水相和第一油相，所述第一油相中的反应产物为二氟苯取代硼酸，所述第一水相通过淬灭分离模块一的出液口排出，所述第一油相输送至第二温区的反应模块三；
(4)氧化剂在反应模块三的进样口进样，与第一油相中的二氟苯取代硼酸进行氧化反应，得到氧化反应液，所述氧化反应液输送至反应模块四中；
(5)甲基化试剂在反应模块四的进样口进样，与所述氧化反应液进行甲基化反应，得到甲基化反应液；
(6)所述甲基化反应液输送至淬灭分离模块二中，经淬灭剂淬灭后得到第二水相和第二油相，所述第二油相的反应产物为2,6-二氟苯甲醚，所述第二水相通过淬灭分离模块二的出液口排出，所述第二油相输送至第三温区的反应模块五；
(7)有机锂在反应模块五的进样口进样，与第二油相中的2,6-二氟苯甲醚进行第二拔氢反应，得到第二拔氢反应液，所述第二拔氢反应液输送至反应模块六中；
(8)CO2在反应模块六的进样口进样，与第二拔氢反应液进行羧酸化反应，得到羧酸化反应液；
(9)所述羧酸化反应液输送至淬灭分离模块三，经淬灭剂淬灭后得到第三水相和第三油相，所述第三油相的反应产物为2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，所述第三水相通过淬灭分离模块三的出液口排出。
优选的，处于所述第一温区中模块的温度为-40～0℃，压力为6～20bar；处于所述第二温区中模块的温度为10～70℃，压力为6～15bar；处于所述第三温区中模块的温度为-40～0℃，压力为6～10bar。
优选的，所述间二氟苯溶液的溶剂为惰性溶剂，所述惰性溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯和乙苯中的一种或几种；所述间二氟苯溶液中间二氟苯与惰性溶剂的质量比为1:1～1.5；
所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三正丙酯和硼酸三正丁酯中的一种或几种；
所述有机锂独立为正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异丙基锂、二异丙胺基锂和六甲基二硅基胺基锂中的一种或几种。
优选的，所述间二氟苯溶液的进样速率为15～40mL/min；
所述间二氟苯与硼酸酯的摩尔比为1：1～2；
步骤(1)中所述间二氟苯与有机锂的摩尔比为1：1～3。
优选的，所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸和过氧叔丁醇中的一种或几种；
所述间二氟苯与氧化剂的摩尔比为1：1～2。
优选的，所述甲基化试剂为一碘甲烷、一溴甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和三氟甲磺酸甲酯中的一种或几种；
所述甲基化试剂与间二氟苯的摩尔比为1:2～3:1。
优选的，所述间二氟苯与反应模块五中进样的有机锂的摩尔比为1：1～3；所述CO2与有机锂的摩尔比为2～4:1。
优选的，所述淬灭剂独立为水或稀盐酸；所述间二氟苯与淬灭剂的流量比独立为1：1～4；所述稀盐酸的质量浓度为10～32％。
本发明提供了一种2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置，包括依次连通的反应模块一、反应模块二、淬灭分离模块一、反应模块三、反应模块四、淬灭分离模块二、反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三；每个反应模块内部设有微通道反应器，所述微通道反应器独立由多个“凹”字型空腔结构通过微管串联而成；所述连续生产装置分为第一温区、第二温区和第三温区；所述反应模块一、反应模块二和淬灭分离模块一属于第一温区；所述反应模块三、反应模块四和淬灭分离模块二属于第二温区；所述反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三属于第三温区；所述第一温区和第三温区为低温温区，所述第二温区为常温温区。本发明通过将所述生产装置划分为三个温区，能够配合2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸合成过程中温度的变化，避免由于不同反应过程中温度的巨大差异导致生产的不连续；本发明所述生产装置包括九个模块，生产过程中拔氢反应、硼酸化反应、氧化反应、甲基化反应和羧酸化反应以及生产过程中的三个淬灭分离分别在不同的模块中进行，能够实现2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产；本发明采用微通道反应器替代传统的反应器，增加了反应过程的热量交换，缩短了反应时间，提高了生产效率，降低了反应能耗。
附图说明
图1为本发明每个模块中微通道反应器的实物图；
图2为本发明的生产流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置，包括依次连通的反应模块一、反应模块二、淬灭分离模块一、反应模块三、反应模块四、淬灭分离模块二、反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三；每个反应模块内部设有微通道反应器，所述微通道反应器独立由多个“凹”字型空腔结构通过微管串联而成；
所述连续生产装置分为第一温区、第二温区和第三温区；所述反应模块一、反应模块二和淬灭分离模块一属于第一温区；所述反应模块三、反应模块四和淬灭分离模块二属于第二温区；所述反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三属于第三温区；所述第一温区和第三温区为低温温区，所述第二温区为常温温区；
所述反应模块一、反应模块二、反应模块三、反应模块四、反应模块五和反应模块六还分别设有进样口；
所述淬灭分离模块一、淬灭分离模块二和淬灭分离模块三还分别设有出液口。
在本发明中，所述2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置包括依次连通的反应模块一、反应模块二、淬灭分离模块一、反应模块三、反应模块四、淬灭分离模块二、反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三。在本发明中，每个模块的形状优选为正方体形，材质优选为碳化硅。在本发明中，每个模块的持液量优选为1～100mL，更优选为30～50mL。在本发明中，所述每个模块内部设有微通道反应器，所述微通道反应器由多个“凹”字型空腔结构通过微管串联而成，其实物图如图1所示；在本发明中，所述微通道反应器的长度独立优选为0.6～1米，每个微通道反应器的空腔结构的个数独立优选为50～500个，微管内径独立优选为0.2～1mm。本发明对所述空腔结构和微管的材质没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的导热材料即可，具体的如玻璃。本发明通过使用“凹”字型空腔结构串联而成的反应器，能够增加反应过程中的热量交换。
在本发明中，所述连续生产装置分为第一温区、第二温区和第三温区；所述反应模块一、反应模块二和淬灭分离模块一属于第一温区；所述反应模块三、反应模块四和淬灭分离模块二属于第二温区；所述反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三属于第三温区；所述第一温区和第三温区为低温温区，所述第二温区为常温温区。本发明通过将连续生产装置分为不同的温区，能够配合2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸合成过程中温度的变化，使反应连续进行。
在本发明中，所述反应模块一、反应模块二、淬灭分离模块一、反应模块三、反应模块四、淬灭分离模块二、反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三分别与换热器连通。在本发明中，所述换热器优选为循环换热器。本发明通过所述换热器来控制每个温区的温度。在本发明中，所述换热器的换热方式优选为夹套介质循环换热。
在本发明中，所述反应模块一、反应模块二、反应模块三、反应模块四、反应模块五和反应模块六还分别设有进样口；所述淬灭分离模块一、淬灭分离模块二和淬灭分离模块三还分别设有出液口。
在本发明中，所述连续生产装置还优选包括泵，所述泵优选位于每个反应模块的进料口前，每股进料对应一台泵。在本发明中，所述泵优选为隔膜泵。本发明通过所述泵来实现每个模块内物料的顺利流动。
本发明提供了一种使用上述装置连续生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的方法，包括以下步骤：
(1)间二氟苯溶液和有机锂在第一温区的反应模块一的进样口进样，进行第一拔氢反应，得到第一拔氢反应液，所述第一拔氢反应液输送至反应模块二中；
(2)硼酸酯在反应模块二的进样口进样，与第一拔氢反应液进行硼酸化反应，得到硼酸化反应液；
(3)所述硼酸化反应液输送至淬灭分离模块一，经淬灭剂淬灭后得到第一水相和第一油相，所述第一油相中的反应产物为二氟苯取代硼酸，所述第一水相通过淬灭分离模块一的出液口排出，所述第一油相输送至第二温区的反应模块三；
(4)氧化剂在反应模块三的进样口进样，与第一油相中的二氟苯取代硼酸进行氧化反应，得到氧化反应液，所述氧化反应液输送至反应模块四中；
(5)甲基化试剂在反应模块四的进样口进样，与所述氧化反应液进行甲基化反应，得到甲基化反应液；
(6)所述甲基化反应液输送至淬灭分离模块二中，经淬灭剂淬灭后得到第二水相和第二油相，所述第二油相的反应产物为2,6-二氟苯甲醚，所述第二水相通过淬灭分离模块二的出液口排出，所述第二油相输送至第三温区的反应模块五；
(7)有机锂在反应模块五的进样口进样，与第二油相中的2,6-二氟苯甲醚进行第二拔氢反应，得到第二拔氢反应液，所述第二拔氢反应液输送至反应模块六中；
(8)CO2在反应模块六的进样口进样，与第二拔氢反应液进行羧酸化反应，得到羧酸化反应液；
(9)所述羧酸化反应液输送至淬灭分离模块三，经淬灭剂淬灭后得到第三水相和第三油相，所述第三油相的反应产物为2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，所述第三水相通过淬灭分离模块三的出液口排出。
本发明使间二氟苯溶液和有机锂在第一温区的反应模块一的进样口进样，进行第一拔氢反应，得到第一拔氢反应液，所述第一拔氢反应液输送至反应模块二中。在本发明中，所述间二氟苯溶液和有机锂在同一个进样口同时进样。在本发明中，所述第一温区中反应模块一、反应模块二和淬灭分离模块一的温度和压力均相同；所述反应模块一、反应模块二和淬灭分离模块一的温度优选为-40～0℃，更优选为-30～-20℃；所述反应模块一、反应模块二和淬灭分离模块一的压力优选为6～20bar，更优选为15～17bar。
在本发明中，所述间二氟苯溶液的溶剂优选为惰性溶剂，所述惰性溶剂优选为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯和乙苯中的一种或几种；所述间二氟苯溶液中间二氟苯与惰性溶剂的质量比优选为1:1～1.5，更优选为1:1.2～1.4。本发明优选在氮气保护下配制所述间二氟苯溶液。
在本发明中，所述有机锂优选为正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异丙基锂、二异丙胺基锂和六甲基二硅基胺基锂中的一种或几种。
在本发明中，所述间二氟苯溶液的进样速率优选为15～40mL/min，更优选为20～30mL/min；所述间二氟苯与有机锂的摩尔比优选为1:1～3，更优选为1:2。本发明根据所述有机锂与间二氟苯的摩尔比来设置有机锂的进样速率。在本发明的一个具体实施例中，所述间二氟苯的进样速率为22.5mL/min，所述硼酸酯的进样速率为1.8mL/min，所述有机锂的进样速率为1mL/min。
本发明使硼酸酯在反应模块二的进样口进样，与第一拔氢反应液进行硼酸化反应，得到硼酸化反应液。在本发明中，所述硼酸酯优选为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三正丙酯和硼酸三正丁酯中的一种或几种。所述间二氟苯与硼酸酯的摩尔比优选为1:1～2，更优选为1:1.5。本发明根据所述硼酸酯与间二氟苯的摩尔比来设置硼酸酯的进样速率。在本发明的一个具体实施例中，所述硼酸酯的进样速率为1.8mL/min。
在本发明中，所述反应模块二中液体的输送流速优选为20～30mL/min；在本发明中，液体在反应模块二中停留的时间即为硼酸化反应的时间；所述硼酸化反应的时间优选为5～15s。
在本发明中，所述硼酸化反应液的主产物为二氟苯取代硼酸；所述第一取代反应的反应式如式1所示；
硼酸化反应后，所述硼酸化反应液输送至淬灭分离模块一，经淬灭剂淬灭后得到第一水相和第一油相，所述第一油相中的反应产物为二氟苯取代硼酸，所述第一水相通过淬灭分离模块一的出液口排出，所述第一油相输送至第二温区的反应模块三。
在本发明中，所述淬灭剂优选为水或稀盐酸；所述间二氟苯与淬灭剂的流量比优选为1:1～4，更优选为1:2～3,；所述稀盐酸的质量浓度优选为10～32％，更优选为15～25％。
得到第一油相后，氧化剂在反应模块三的进样口进样，与第一油相中的二氟苯取代硼酸进行氧化反应，得到氧化反应液，所述氧化反应液输送至反应模块四中。在本发明中，所述第二温区中反应模块三、四和淬灭分离模块二的温度和压力均相同；在本发明中，所述第二温区的中模块的温度优选为10～70℃，更优选为40～50℃；所述第二温区模块内的压力优选为6～15bar，更优选为9～10bar。
在本发明中，所述氧化剂优选为过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸和过氧叔丁醇中的一种或几种；所述间二氟苯与氧化剂的摩尔比优选为1:1～2，更优选为1:1.5。本发明根据所述氧化剂与间二氟苯的摩尔比来设置氧化剂的进样速率。在本发明的具体实施例中，当所述间二氟苯的进样速率为22.5mL/min时，所述氧化剂的进样速率为0.7mL/min。
在本发明中，所述反应模块三中液体的输送流速优选为20～30mL/min；在本发明中，液体在反应模块三中停留的时间即为氧化反应的时间；所述氧化反应的时间优选为15～30s。
在本发明中，所述氧化反应的主产物为2,6-二氟苯酚；所述氧化反应的反应式如式2所示：
得到所述氧化反应液后，甲基化试剂在反应模块四的进样口进样，与所述氧化反应液进行甲基化反应，得到甲基化反应液。在本发明中，所述甲基化试剂优选为一碘甲烷、一溴甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和三氟甲磺酸甲酯中的一种或几种；所述甲基化试剂与间二氟苯的摩尔比优选为1:2～3:1，更优选为1:2～2:1。本发明根据所述甲基化试剂与间二氟苯的摩尔比来设置甲基化试剂的进样速率。在本发明的具体实施例中，当所述间二氟苯的进样速率为22.5mL/min时，所述甲基化试剂的进样速率为3.4mL/min。
在本发明中，所述反应模块四中液体的输送流速优选为20～30mL/min；在本发明中，液体在反应模块四中停留的时间即为甲基化反应的时间；所述甲基化反应的时间优选为20s。
在本发明中，所述甲基化反应的主产物为2,6-二氟苯甲醚；所述甲基化反应的反应式如式3所示：
得到所述甲基化反应液后，所述甲基化反应液输送至淬灭分离模块二中，经淬灭剂淬灭后得到第二水相和第二油相，所述第二油相的反应产物为2,6-二氟苯甲醚，所述第二水相通过淬灭分离模块二的出液口排出，所述第二油相输送至第三温区的反应模块五。在本发明中，所述淬灭剂的种类和用量与上文相同，在此不再赘述。
得到第二油相后，有机锂在反应模块五的进样口进样，与第二油相中的2,6-二氟苯甲醚进行第二拔氢反应，得到第二拔氢反应液，所述第二拔氢反应液输送至反应模块六中。在本发明中，所述第三温区中反应模块五、六和淬灭分离模块三的温度和压力均相同，在本发明中，所述第三温区中模块的温度优选为-40～0℃，更优选为-30～-20℃；所述第三温区模块内的压力优选为6～10bar，更优选为7～8bar。在本发明中，所述有机锂优选为正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异丙基锂、二异丙胺基锂和六甲基二硅基胺基锂中的一种或几种。在本发明中，所述间二氟苯与有机锂的摩尔比优选为1:1～3，更优选为1:2。本发明根据所述有机锂与间二氟苯的摩尔比来设置有机锂的进样速率。在本发明的具体实施例中，所述有机锂的进样速率为1mL/min。
得到所述第二拔氢反应液后，CO2在反应模块六的进样口进样，与第二拔氢反应液进行羧酸化反应，得到羧酸化反应液。在本发明中，所述CO2与有机锂的摩尔比优选为2～4:1，更优选为3:1；本发明根据所述CO2与有机锂的摩尔比来设置CO2的进样速率。在本发明的具体实施例中，所述CO2的进样速率为400mL/min。在本发明中，所述反应模块六中液体的输送流速优选为20～30mL/min；在本发明中，液体在反应模块六中停留的时间即为羧酸化反应的时间；所述羧酸化反应的时间优选为5～10s。
在本发明中，所述羧酸化反应的反应式如式4所示：
得到羧酸化反应液后，所述羧酸化反应液输送至淬灭分离模块三，经淬灭剂淬灭后得到第三水相和第三油相，所述第三油相的反应产物为2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，所述第三水相通过淬灭分离模块三的出液口排出。在本发明中，所述淬灭剂的种类和用量与上文相同，在此不再赘述。
完成所述连续生产后，本发明还包括对淬灭分离模块三出料后的第三油相进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对淬灭分离模块三出料后的第三油相依次进行萃取、洗涤和浓缩，得到2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸纯品。
在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为甲苯；所述萃取的温度优选为30～50℃，时间优选为5～10min。萃取完成后，本发明对萃取后的油相进行洗涤、所述洗涤用洗涤剂优选为水。在本发明中，所述浓缩的方式优选为减压蒸馏，所述减压蒸馏的温度优选为100～120℃。
下面结合实施例对本发明提供的2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置和方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
(1)间二氟苯溶液和有机锂在第一温区的模块一中进样，硼酸酯在模块二中进样，经淬灭分离模块一淬灭分离后得到硼酸化反应液；
(2)所述硼酸化反应液进入第二温区的模块三与氧化剂进行反应，得到氧化反应液；
(3)甲基化试剂在模块四进样，与所述氧化反应液发生甲基化反应，得到甲基化反应液；
(4)所述甲基化反应液经过淬灭分离模块二淬灭分离后所得油相进入第三温区的模块五与有机锂反应，CO2在模块六进样，反生羧酸化反应；淬灭剂水在淬灭/分离模块三中进样，对所述羧酸化反应液进行淬灭，分离模块出的油相经处理得到2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸。
其中，所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表1。
实施例2
采用实施例1的步骤生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，其所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表1。
实施例3
采用实施例1的步骤生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，其所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表1。
表1实施例1～3所用原料种类、进样速率、温区温度和总生产时间
注：实施例1～3原料摩尔配比：间二氟苯:硼酸三甲酯:正丁基锂:过氧化氢:硫酸二甲酯:正丁基锂:CO2＝1.0:1.0:1.0:1.0:1.0:1.0:1.0。
测试例1
对实施例1～3所得产物进行液相色谱分析，所用仪器为岛津液相色谱仪，型号为LC-16，分析条件见表2。
表2液相色谱分析条件
| 流动相 | 乙腈：磷酸(pH2.5)＝50(v)：50(v) |
| 波长 | 254nm，检测器为紫外可见吸收检测器 |
| 流速 | 1.0mL/min |
| 温度 | 30℃ |
| 色谱柱 | InertsilODS-SP柱 |
实施例1～3所得产物液相色谱分析结果如表3所示。
表3实施例1～3所得产物液相色谱分析结果
由表3可知，本发明所述装置和方法能够实现2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产且总生产时间短，效率高，所得产物液中2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的含量高。
实施例4
采用实施例1的步骤生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，其所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表4。
实施例5
采用实施例1的步骤生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，其所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表4。
实施例6
采用实施例1的步骤生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，其所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表4。
表4实施例4～6所用原料种类、进样速率、温区温度和总生产时间
注：实施例4～6原料摩尔配比：间二氟苯:硼酸三甲酯:正丁基锂:过氧化氢:硫酸二甲酯:正丁基锂:CO2＝1.0:1.0:1.0:1.0:1.0:1.0:1.0。
测试例2
使用测试例1的方法对实施例4～6所得产物进行液相色谱分析，所得结果见表5。
表5实施例4～6所得产物液相色谱分析结果
由表5可知，本发明所述装置和方法能够实现2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产且总生产时间短，效率高，所得产物液中2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的含量高。
实施例7
采用实施例1的步骤生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，其所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表6。
实施例8
采用实施例1的步骤生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，其所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表6。
实施例9
采用实施例1的步骤生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，其所用原料种类、进样速率、每个温区的温度以及总生产时间见表6。
表6实施例7～9所用原料种类、进样速率、温区温度和总生产时间
注：实施例7原料摩尔配比：间二氟苯:硼酸三甲酯:正丁基锂:过氧化氢:硫酸二甲酯:正丁基锂:CO2＝1.0:1.0:1.0:1.0:1.0:1.0:1.0；
实施例8原料摩尔配比：间二氟苯:硼酸三甲酯:正丁基锂:过氧化氢:硫酸二甲酯:正丁基锂:CO2＝1.0:1.5:1.5:2.0:2.0:1.5:1.5；
实施例9原料摩尔配比：间二氟苯:硼酸三甲酯:正丁基锂:过氧化氢:硫酸二甲酯:正丁基锂:CO2＝1.0：2.0：2.0：2.0：2.0：2.0：2.0。
测试例3
使用测试例1的方法对实施例7～9所得产物进行液相色谱分析，所得结果见表7。
表7实施例7～9所得产物液相色谱分析结果
由表7可知，本发明所述装置和方法能够实现2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产且总生产时间短，效率高，所得产物液中2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的含量高。常规釜式工艺生产总收率在70～75％，该连续流工艺总收率可以达到80～85％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种连续生产2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)间二氟苯溶液和有机锂在第一温区的反应模块一的进样口进样，进行第一拔氢反应，得到第一拔氢反应液，所述第一拔氢反应液输送至反应模块二中；
(2)硼酸酯在反应模块二的进样口进样，与第一拔氢反应液进行硼酸化反应，得到硼酸化反应液；
(3)所述硼酸化反应液输送至淬灭分离模块一，经淬灭剂淬灭后得到第一水相和第一油相，所述第一油相中的反应产物为二氟苯取代硼酸，所述第一水相通过淬灭分离模块一的出液口排出，所述第一油相输送至第二温区的反应模块三；
(4)氧化剂在反应模块三的进样口进样，与第一油相中的二氟苯取代硼酸进行氧化反应，得到氧化反应液，所述氧化反应液输送至反应模块四中；
(5)甲基化试剂在反应模块四的进样口进样，与所述氧化反应液进行甲基化反应，得到甲基化反应液；
(6)所述甲基化反应液输送至淬灭分离模块二中，经淬灭剂淬灭后得到第二水相和第二油相，所述第二油相的反应产物为2,6-二氟苯甲醚，所述第二水相通过淬灭分离模块二的出液口排出，所述第二油相输送至第三温区的反应模块五；
(7)有机锂在反应模块五的进样口进样，与第二油相中的2,6-二氟苯甲醚进行第二拔氢反应，得到第二拔氢反应液，所述第二拔氢反应液输送至反应模块六中；
(8)CO2在反应模块六的进样口进样，与第二拔氢反应液进行羧酸化反应，得到羧酸化反应液；
(9)所述羧酸化反应液输送至淬灭分离模块三，经淬灭剂淬灭后得到第三水相和第三油相，所述第三油相的反应产物为2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸，所述第三水相通过淬灭分离模块三的出液口排出；
处于所述第一温区中模块的温度为-40～0℃，压力为6～20bar；处于所述第二温区中模块的温度为10～70℃，压力为6～15bar；处于所述第三温区中模块的温度为-40～0℃，压力为6～10bar；
2,4-二氟-3-甲氧基苯甲酸的连续生产装置包括依次连通的反应模块一、反应模块二、淬灭分离模块一、反应模块三、反应模块四、淬灭分离模块二、反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三；每个反应模块内部设有微通道反应器，所述微通道反应器独立由多个“凹”字型空腔结构通过微管串联而成；
所述连续生产装置分为第一温区、第二温区和第三温区；所述反应模块一、反应模块二和淬灭分离模块一属于第一温区；所述反应模块三、反应模块四和淬灭分离模块二属于第二温区；所述反应模块五、反应模块六和淬灭分离模块三属于第三温区；所述第一温区和第三温区为低温温区，所述第二温区为常温温区；
所述反应模块一、反应模块二、反应模块三、反应模块四、反应模块五和反应模块六还分别设有进样口；
所述淬灭分离模块一、淬灭分离模块二和淬灭分离模块三还分别设有出液口。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述间二氟苯溶液的溶剂为惰性溶剂，所述惰性溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、甲苯和乙苯中的一种或几种；所述间二氟苯溶液中间二氟苯与惰性溶剂的质量比为1:1～1.5；
所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三正丙酯和硼酸三正丁酯中的一种或几种；
所述有机锂独立为正丁基锂、异丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正丙基锂、异丙基锂、二异丙胺基锂和六甲基二硅基胺基锂中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述间二氟苯溶液的进样速率为15～40mL/min；
所述间二氟苯与硼酸酯的摩尔比为1：1～2；
步骤(1)中所述间二氟苯与有机锂的摩尔比为1：1～3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化剂为过氧化氢、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸和过氧叔丁醇中的一种或几种；
所述间二氟苯与氧化剂的摩尔比为1：1～2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲基化试剂为一碘甲烷、一溴甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和三氟甲磺酸甲酯中的一种或几种；
所述甲基化试剂与间二氟苯的摩尔比为1:2～3:1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述间二氟苯与反应模块五中进样的有机锂的摩尔比为1：1～3；所述CO2与有机锂的摩尔比为2～4:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述淬灭剂独立为水或稀盐酸；所述间二氟苯与淬灭剂的流量比独立为1：1～4；所述稀盐酸的质量浓度为10％。
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