JPH0645635B2 - カルボキシアルキルペプチド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する新規化合物、その製造、
これらの化合物を含有する組成物およびそれらの医薬と
しての使用に関する。

亜鉛含有金属プロテイナーゼ酵素の競合的可逆性阻害剤
である多くの化合物が開示されている。これらの競合的
可逆性阻害剤は、たとえばアンギオテンシン変換酵素(A
CE)に対する阻害剤である化合物である。このような阻
害剤の有用性はこれがデカペプチドアンギオテンシンＩ
のアンチオテンシンIIへの変換を阻止する作用をするこ
とにある。このアンチオテンシンIIは強力な昇圧物質で
ある。従って、ACE阻害剤は高血圧症の処置に潜在的用
途を有する。この種の化合物はたとえばヨーロツパ特許
出願A-0012401に記載されている。この酵素エンケフエ
リナーゼ（enkephelinase）の関連阻害剤はEPA 0054862
に記載されている。

本発明者はコラーゲン分解を開始させる哺乳動物コラゲ
ナーゼの阻害剤として作用する１群の化合物を発見した
〔ＥＣ３．４．２４．７〕。ここに、リウマチ性関節炎
における関節軟膏および骨の劣化の鍵酵素の１つとし
て、アエン金属プロテイナーゼ、コラゲナーゼを含むこ
とを関連づけるいや応のない証拠がある〔たとえばArth
ritis and Rheumatism.20,1231(1977年〕。コラーゲン
は軟骨および骨のタンパク質マトリツクスの主要成分の
１つである。強力なコラゲーナゼ阻害剤はコラーゲン溶
解活性が寄与因子であるリウマチ性関節炎および付随疾
病の処置に有用である。これらの病気には、角質潰瘍化
症、歯周辺病気、腫瘍浸潤およびジストロフイー性表皮
剥離水疱症が含まれる。

これらの化合物はACE阻害活性を実質的に持つていな
い。ACEはカルボキシジペプチダーゼであり、ペプチド
基質をＣ−末端から２個の残基に分裂させる。従つて、
Ｃ−末端カルボン酸が基質と阻害剤との両方の主要認知
部位であり；このイオン性結合基が除去されると、阻害
効力は劇的に減少する。他方、コラゲナーゼはエンドペ
プチターゼであり、従つてこの結合相互作用のための先
要要件を持つていない。さらに、コラーゲンの構造はア
ンギオテンシンＩと基本的に異なつている。前記したよ
うに、アンギオテンシンＩはデカペプチドであり、フエ
ニルアラニン−ヒスチジン結合の部位で分裂してオクタ
ペプチド（アンギオテンシン−II）およびジペプチド
（ヒスチジルロイシン）を生成する。コラーゲンはさら
に複合しており、三重らせん形であつて、らせんの各列
は1000程度のアミノ酸残基を含有し、コラケナーゼによ
り分裂する部位の周辺のアミノ酸の配列はアンギオテン
シンＩの分裂部位の周辺のものとは完全に異なつてい
る。コラゲナーゼはこの三重らせんを各鎖についてＮ−
末端から鎖にそつて約2/3の１つの場所で分裂する。コ
ラゲナーゼにより分裂されるアミド結合はグリシン−ロ
イシン結合またはグリシン−イソロイシン結合のどちら
かである。

本発明は一般式Ｉ の化合物およびその医薬として許容されうる塩を提供す
る。

式Ｉにおいて、 ｎは１〜４であり； Ｒ^１はヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシまたはヒ
ドロキシ−アミノを表わし； Ｒ^２は水素またはアルキルを表わし； Ｒ^３は水素、アルキル、置換アルキル〔ここで置換基は
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキ
シ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキ
ルスルフイニル（たとえばＳＯＣＨ_３）、アルキルスル
ホニル（たとえばＳＯ_２ＣＨ_３）、カルボキシ、カルボ
キシアミド（たとえばＣＯＮＨ_２）、カルボキシアルキ
ル（たとえばＣＯ_２ＣＨ_３）、カルボキシアラルキル
（たとえばＣＯ_２ＣＨ_２Ｐｈ）、アラルコキシカルボニ
ルアミノ（たとえばＮＨＣＯＯＣＨ_２Ｐｈ）、アミノ、
ジアルキルアミノ、アシルアミノ（たとえばＮＨＣＯＣ
Ｈ_３）、アロイルアミノ（たとえばＮＨＣＯＰｈ）およ
びトリハロメチル（たとえばＣＨ_３）から選ばれる１個
または２個以上の基であることができる〕、アラルキ
ル、置換アラルキル（ここでアリール部分上の置換基は
ハロゲン（たとえばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミ
ノ、アミノメチル（ＣＨ_２ＮＨ_２）、シアノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシスルホンアミ
ド、アルキルチオ、ニトロおよびフエニルから選ばれる
１個または２個以上の基であることができる〕またはヘ
テロアラルキルを表わし； ＹはＮＲ^４（ここでＲ^４はＨまたはアルキルを表わす）
を表わすか、またはＡ^１、Ａ^２が或る意味を表わす場合
にはまた直接化学結合を表わし； ＹがＮＲ^４を表わす場合に、 Ａ^１は式Ｒ^５の基〔ここでＲ^５は水素、アルキル、アラ
ルキル、アリール、置換アリール（ここで置換基はハロ
ゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シ、アラルコキシアミノ、アミノメチル、シアノ、アシ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、スルホンア
ミド、アルキルチオ、ニトロおよびフエニルから選ばれ
る１個または２個以上の基であることができる）、アシ
ル（たとえばＣＨ_３ＣＯ）、アロイル（たとえばＰｈＣ
Ｏ）、アラルキルアシル（たとえばＰｈＣＨ_２ＣＯ）、
アルコキシカルボニル（たとえば（ＣＨ_３）_３ＯＣＯ）
またはアラルコキシカルボニル（たとえばＰｈＣＨ_２Ｏ
ＣＯ）を表わすことができる〕を表わすか、または Ａ^１はまた式 〔式中Ｒ^６はＲ^５について前記に定義したとおりの意味
を有する基を表わし；Ｒ^７およびＲ^８は同一または異な
ることができ、水素、アルキルまたはアラルキルを表わ
すか、またはＲ^７とＲ^８とは一緒に２〜４個の炭素原子
を有するアルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と
ともに４〜６個の原子を有する窒素含有環を形成してい
てもよく；Ｒ^９は水素、アルキル置換アルキル（ここで
置換基はこの基について前記に定義したものと正確に同
一である）、アラルキル、置換アラルキル（ここで置換
基はこの基について前記に定義したものと正確に同じで
ある）、またはヘテロアラルキルを表わす〕の基を表わ
すことができ； Ａ^２は式 〔式中Ｒ^１０およびＲ^１１は同一または異なることがで
き、Ｒ^７について前記した意味を有する基を表わすか、
または一緒に２〜４個の炭素原子を有するアルキレン鎖
を表わして、隣接する窒素原子とともに４〜６個の原子
を有する窒素含有環を形成しており、Ｒ^１２はＲ^９につ
いて前記した意味を有する基を表わす〕の基を表わす。

さらにまた、Ａ^１およびＡ^２は一緒になつて、水素、ア
ルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、
または基Ｒ^１３ＣＯ〔ここでＲ^１３は水素、アルキル、
アルコキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、置
換アリール（Ｒ^３に定義したとおりの）、置換アラルキ
ル（Ｒ^３について定義したとおりの）、置換アラルコキ
シ（ここでアラルコキシの芳香族基上の置換基はアラル
キルについて定義したとおりである）、フエネテニル
（ＰｈＣＨ＝ＣＨ−）、フエネチニル（ＰｈＣ≡Ｃ
−）、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルア
ミノまたはジアルキルアミノを表わすこともできる。

本発明のもう１つの態様において、Ｙはまた直接化学結
合を表わすことができる。この場合に、Ａ^１およびＡ^２
は一緒になつて、水素、アルキル、アリール、アルコキ
シ、アラルコキシ、置換アリール（Ｒ^３と同様）、置換
アラルコキシ（Ｒ^３と同様であつて、アラルコキシの芳
香族基上の置換基はアラルキルについて定義したとおり
である）、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルチオ、ア
リールチオ、アラルキルチオ、カルボキシまたはカルボ
キシアルキルを表わすことができる。

Ａ^３は式Ｒ^１４または の基を表わし、ここでＲ^１４はアミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノまたはアラル
キルアミノを表わし；Ｒ^１５、Ｒ^１６および^１７は同一
または異なることができ、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２
について前記した意味を有する基をそれぞれ表わし；そ
してＲ^１８はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、置換アルキルアミノ（ここで置換基はアミノ、ヒド
ロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド、
カルボキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフイ
ニルまたはアルキルスルホニルである）、ヒドロキシア
ミノ、アルコキシアミノ、アラルキルアミノ、アルコキ
シ、アラルコキシまたはアルキルアミノアルコキシを表
わす〕の基を表わす。

全ての場合に、Ａ^３がアルキルアミノである場合には、
Ｒ^２およびＲ^３の１方は水素ではなく、そして他方はア
ルキルまたはヒドロキシアルキルであるという条件を有
する。

本明細書で使用するかぎり、基としてまたは基の１部分
として用いられている「アルキル」の用語は直鎖および
分枝鎖の両方のアルキル基並びにシクロアルキル基を含
むものとし、直鎖または分枝鎖の非環状アルキル基の場
合には１〜１０個の、好ましくは１〜６個の炭素原子を
有することができ（たとえば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル）および環状アルキル基の場合には、
３〜１０個の、好ましくは３〜７個の炭素原子を有する
ことができる（たとえばシクロペンチル、ノルボルニ
ル）。

「アリール」なる用語はフエニルまたはナフチルを意味
する。

「アラルキル」および「アラルコキシ」なる用語は特に
アルキル部分に１〜４個の炭素原子を含有する基であつ
て、その中のアリールは前記の意味を有する。

「ヘテロアラルキル」なる用語は、特にアルキル部分に
１〜４個の炭素原子を含有する基を意味する。「ヘテロ
アリール」なる用語は、たとえばピリジル、チエニル、
フリル、インドリル、イミダゾリルおよびチアゾリルを
包含する。

代表的な医薬として許容されうる付加塩は塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、
過クロル酸、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等のよ
うな鉱酸および有機酸から誘導される塩である。

本発明による化合物には、不斉炭素原子の存在の故に、
数個のキラル中心が存在する。これらの中心はラセミ化
されているか、またはいずれかの光学活性形であること
ができる。本発明により、驚くべきことに、下記の基に
星印で示されているキラル中心がＲ形である化合物が好
ましいことが見い出された： 本発明による或る群の化合物は好ましい化合物であつ
て、これらの化合物には次の化合物が含まれる： １群の好ましい化合物は基Ａ^３が次の意味を有する化合
物である： 〔式中Ｒ^１７は置換アルキル（ここで置換基はアルコキ
シ、アラルコキシ、アルコシカルボニルアミノ、アラル
コシキカルボニルアミノ、カルボキシアルキルまたはカ
ルボキシアラルキルである）、または置換アラルキル
（ここでアリール置換基はアルキル、アルコキシ、アル
キルチオまたはアラルコキシから選ばれる１個または２
個以上の基である）を表わす〕。

この好ましい１群の化合物において、Ｒ^３はアラルキル
またはヘテロアルキルを除く、前記意味を有するべきで
ある。

このＡ^３の定義内では、Ａ^１＋Ａ^２が一緒になつてＨを
表わし、Ｙが直接化学結合を表わし、Ｒ^２がＨを表わ
し、そしてＲ^３がアルキルまたは置換アルキル（ここで
置換基は１個または２個以上のトルフルオロメチル基で
ある）を表わす狭い群の化合物が好ましい。

従つて、好ましい化合物の狭い１群は式 （式中Ｒ^３およびＲ^１７は前記定義のとおりである）で
示すことができる。この群の中の最も好ましい化合物は
Ｒ^１７がベンジルオキシメチル（Ｐｈ ＣＨ_２ＯＣＨ_２
−）、１−ベンジルオキシエチル〔ＰｈＣＨ_２ＯＣＨ
（ＣＨ_３）−〕、４−ベンジルオキシフエニルメチル
（４−ＰｈＣＨ_２ＯＣ_６Ｈ_４ＣＨ_２−）または４−メト
キシフエニルメチル（４−ＣＨ_３ＯＣ_６Ｈ_４ＣＨ_２−）
である化合物である。

Ａ^３が好ましい定義を有する化合物の中の第２の狭い群
の化合物はＹがＮＲ^４を表わし、そしてＡ^１＋Ａ^２が基
Ｒ^１３ＣＯを表わし、Ｒ^１３がアルキル、アリール、ア
ラルキル、アラルコキシ、置換アリール、置換アラルキ
ルまたは置換アラルコキシ（これらの基の芳香族基上の
置換基は前記定義と正確に同一である）、またはアルキ
ルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノまたはジ
アルキルアミノを表わす化合物である。

従つて、この好ましい化合物の第２の狭い１群は式 で示すことができる。

特に好ましい化合物の例には、Ｒ^４がＨであり、そして
Ｒ^３、Ｒ^１７およびＲ^１８が第１の好ましい狭い群の化
合物について定義したとおりである化合物がある。この
狭い群内の一連の最も好ましい化合物はｎが２であり、
Ｒ^１３がベンジルオキシ（ＰｈＣＨ_２Ｏ）、置換ベンジ
ルオキシ（ここで芳香族基上の置換基は４−クロル、２
−クロル、４−メチル、４−ニトロまたは４−アミノか
ら選ばれる）、ベンジルアミノ（ＰｈＣＨ_２ＮＨ）、フ
エニルまたは置換フエニル（ここで芳香族基上の置換基
は４−クロル、２−クロル、４−メチル、４−ニトロま
たは４−アミノから選ばれる）である化合物である。

本発明のさらにもう１つの好ましい態様は式 の化合物およびその医薬として許容されうる酸付加塩に
ある。この式において、Ｘは水素アルコキシまたはベン
ジルオキシを表わし；Ｙはアルキル、アルキルチオアル
キル、基 （式中ｖは２または３である）、および基 （式中ｚは水素またはニトロを表わす）から選ばれる基
を表わし；Ｗ_１およびＷ_２はメチルまたはトリフルオロ
メチルを表わし；そしてＲ^１はヒドロキシまたはアルコ
キシを表わし；そして星印を付けた炭素の立体化学はＲ
である。

本発明による特別の化合物は例にその製造方法が記載さ
れている化合物である。

本発明による化合物はコラゲナーゼに対する阻害活性を
示す。これはCawstonおよびBarrettの方法〔Anal.Bioch
em.、９９、３４０〜３４５（１９７９年）〕に従つて
測定できる。この方法では、被験阻害剤またはその稀釈
物１mMを天然コラーゲンおよびコラゲーナーゼ（トリス
ＨＣ−ＣａＣ_２で緩衝したもの；pH7.6）とともに
３７℃で１６時間インキユベートする。コラーゲンはア
セチル^１４Ｃコラーゲンである。試料を遠心分離して、
未消化コラーゲンを沈降させ、放射能を有する上澄液の
適量を採取し、シンチレーシヨン計数器で加水分解の釈
度として分析する。１mM阻害剤またはその稀釈物の存在
下におけるコラゲナーゼ活性を阻害剤を含有しない対照
の活性と比較し、コラゲーナーゼの５０％阻害を示す阻
害剤の濃度として結果を得る。本発明の化合物の活性を
第２表に示す。

リウマチ性関節炎の処置に使用する場合に、本発明の化
合物はいずれか都合の良い経路で、好ましくはこのよう
な投与経路に適した医薬組成物の形でおよび意図する処
置に有効な投与量で投与できる。関節炎の処置では経口
により、または被患関節中に関節内注射することにより
投与すると都合が良い。体重７０kgの哺乳動物に対する
一日投与量は１０mg〜１ｇの範囲である。

本発明の化合物は経口投与用に錠剤、カプセルまたはエ
リキシル剤のような製剤として、または非経口投与用に
殺菌溶液または懸濁液として調剤することができる。本
発明による化合物１０〜５００mgを生理学的に許容され
うるベヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化
剤、風味剤等と配合して、受容されている調剤技法で単
位投与形と称される形にすることができる〔たとえば、
Remington′s Pharmaceutical Science Mach Publishin
g Co.、Easton、Penn、１９６５年参照〕。これらの組成物
または製剤中の活性物質の量は前記した範囲内の適当な
投与量が得られるような量である。

本発明による化合物はペプチド化学において類似化合物
について一般に既存である方法によつて製造できる。特
に、特定の反応に含まれない反応性基（たとえばアミ
ノ、カルボキシ、ヒドロキシ等）はその他の基の反応の
前にペプチド化学で標準的な方法により保護し、その後
脱保護することができる。

最終生成物の製造に使用される中間体は既知化合物であ
るか、または例に記載されているように、既知の方法に
より製造できる。

下記の製造方法は本発明による化合物の製造に使用でき
る一般的経路を示すものである。

方法１：経路Ａ この方法は還元的アミノ化を包含する： 式IIのケト酸（または誘導体）を式IIIのペプチドと縮
合させる。この縮合は適当な溶剤（たとえば、水性テト
ラヒドロフラン、メタノール）中で、６〜７のpHにおい
て、式Ｉの所望の化合物を生成するための還元に作用す
るナトリウムシアノホウ素水素化物の存在下に行なうと
好ましい。別法として、IIとIIIとを溶剤媒質中で反応
させて中間第一としてシツフの塩基を生成し、次いでこ
の生成物を接触的に還元して、たとえばラネーニツケル
または木炭上パラジウムの存在下に水素添加することに
より所望の式Ｉの化合物を生成することもできる。

方法１：経路Ａの別法として、式IIの化合物を下記の式
IVのアミノ酸（またはその保護誘導体）と方法１に示し
たものと同一条件下に縮合させて、式Ｖの中間体を生成
し、この中間体を次いで式Ａ^３のアミノ酸またはペプチ
ド誘導体とカツプリングさせて、式Ｉの化合物を生成す
ることもできる： 前記で引用したペプチド結合形成用の既知の方法および
下記の方法では、カプリング反応中に反応性基の保護を
包含する、たとえばアミンにはＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルまたはＮ−ベンジルオキシカルボニルを使用
し、後でこれらを除去する。縮合剤としては、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、４−ニトロフエノール、４
−ピコリルアルコールから誘導されるもののような活性
エステルの中間体を経て活性化できるＶ、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、水溶性カルボジイミド〔Ｎ−エチ
ル−Ｎ^１−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド〕、またはジフエニルホスホリルアジドのような
ペプチド化学で有用な代表的縮合剤を使用する。

方法１：経路Ｂ〔Ｒ^４＝Ｈの場合〕 下記の別の還元的アミノ化方法では、１方で基Ａ^１−Ａ
^２を付与し、そして他方で基Ｒ^３を付与する原料物質を
反転させる。換言すれば、この方法は方法１の経路Ａと
同一である。この方法はＲ^４＝Ｈである化合物の製造に
適用できる。

アミノ酸（または誘導体）VIは経路Ａに示した条件下に
ケトン(VII)と縮合させる。

方法１の経路Ｂの別法として、この合成を段階的方法で
実施することができ、この場合には、VIをケト酸（また
は誘導体）VIIIと縮合させて中間体IXを生成させる。IX
は既知の方法（前記にまとめて示した）により、次いで
アミノ酸またはペプチド誘導体Ａ^３と縮合させて、Ｉを
得ることができる。

方法２：経路Ａ この方法は実質的にアルキル化である。

この方法では、ペプチドIIIを相当するα−ハロ酸（ま
たは誘導体）Ｘまたはα−スルホニルオキシ酸により適
当な溶剤（たとえばＣＨ_２Ｃ_２、ＣＨ_３ＣＮ等）中
で、塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下にアル
キル化する。

この方法の別法として、合成を段階的方式で実施するこ
ともでき、この場合には、先ず中間体IXを生成し、次い
で前記の標準的方法によりペプチド誘導体Ａ^３と縮合し
て、方法１の経路Ａの別法について前記したとおりに、
式Ｉの化合物を生成する。

方法２：経路Ｂ 下記の別のアルキル化では、１方で基Ａ^１−Ａ^２−を付
与し、そして他方でＡ^３を付与する原料物質を逆行させ
る。換言すれば、この方法は方法２の経路Ａと同一であ
る。

アミノ酸（または誘導体）をα−ハロアセチルまたはα
−スルホニルオキシアセチルペプチド誘導体XIにより経
路Ａにおいて前記した条件下にアルキル化する。

方法２の経路Ｂの別法として、この合成を段階的方式で
行なうこともでき、この場合にはアミノ酸（または誘導
体）VIを置換α−ハロ酢酸またはα−スルホニルオキシ
酢酸(XII)と縮合させて中間体IX生成し、次いで標準的
方法によりペプチド誘導体Ａ^３と縮合させて、式Ｉの化
合物を生成する。

Ａ^１および（または）Ａ^２がアミノ酸残基を表わす場合
に、これらの残基は合成のいずれか都合の良い段階で標
準的カプリング方法により導入できることに留意される
べきである。

前記方法に必要な原料物質は文献から既知であるか、ま
たは既知の原料物質から標準的方法により、または例に
記載されている方法により製造できるかのいずれかであ
る。

式Ｉの化合物中のＲ^１がヒドロキシを表わす場合に、こ
れらの化合物は前記の化合物（Ｒ^１＝アルコキシまたは
アラルコキシ）から、水酸化ナトリウムまたはリチウム
を含有する適当な溶剤（たとえば水性メタノール）中で
加水分解することにより誘導することができる。別法と
して、Ｒ^１＝アラルコキシ（たとえばＰｈＣＨ_２Ｏ）で
ある場合に、この基は水素添加分解により除去できる。

前記したように、本発明によるアミド誘導体中には種々
の強力な不斉中心が存在する。特に、基（ＣＨ_２）_ｎ、
ＣＯＲ^１およびＮＨを担持する炭素原子は基ＮＨ、ＣＯ
Ａ^３、Ｒ^２およびＲ^３（Ｒ^２およびＲ^３が同時に水素で
ない場合）を担持する場合と同様に不斉である。前記合
成には原料物質としてラセミ体、エンナチオマーまたは
ジアステレオマーを使用できる。従つて、生成物はラセ
ミ形並びにいずれかその他の光学活性形を包含する。し
かしながら、前記したように、またその他のアエン金属
プロテイナーゼの阻害剤（たとえばアンギオテンシン変
換酵素）とは反対に、好適異性体は基（ＣＨ_２）_ｎ、Ｃ
ＯＲ^１およびＮＨを有する炭素原子の部位におけるＲ−
立体化学形であり、その他の不斉中心は天然アミノ酸の
立体化学を有する異性体である。

本発明による化合物は式Ｉの化合物の医薬として許容さ
れうる塩を包含する。このような塩は酸付加塩並びにア
ミン塩等を包含でき、化合物の製造について前記した方
法は最終工程として、化合物Ｉをこのような塩に変換す
る工程を包含し、または化合物をこのような塩から遊離
させることもできる。

コラゲナーゼに対して最も効果的に結合する化合物はＲ
^１がヒドロキシまたはヒドロキシアミノのどちらかであ
る化合物であるものと理解される。Ｒ^１がアルコキシま
たはアラルコキシである場合に、これらの化合物は親の
カルボン酸の経口活性先駆医薬として作用する；これら
のエステルは吸収されると、非特異性プラズマエステラ
ーゼにより迅速に加水分解されて、活性化合物を生成す
る。

次例は本発明をさらに十分に理解するために説明の目的
で示すものであつて、本発明をその範囲または精神にお
いて制限するものではない。

例１ Ｎ−（１−メトキシカルボニルエチル）−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミド Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
バリンＮ−ヘキシルアミド（２ｇ）を室温で４５分間、
トリフルオロ酢酸（２０ｍ）で処理する。過剰のトリ
フルオロ酢酸を減圧で除去し、残留物をメタノール（２
０ｍ）に溶解する。溶液のpHをトリエチルアミンでpH
１０に調整する。無水３Ａ分子篩（１０ｇ）、ナトリウ
ムシアノホウ素水素化物（0.75ｇ）およひピルビン酸メ
チル（1.5ｇ）を加え、反応混合物を室温で２日間攪拌
する。反応混合物を次いで濾過し、濾液を減圧下に濃縮
してガム状物を得る。残留物をジクロルメタン中に取
り、有機相を順に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次い
で１Ｍクエン酸溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。ジクロルメタンを蒸発させた後に単離した物質を
シリカゲル上でクロマトグラフイ処理し、ヘキサン中２
０％酢酸エチルないしヘキサン中６０％酢酸エチルの順
次増加濃度で展開する。ヘキサン中４０％酢酸エチルに
よる溶出液からＮ−〔１−（Ｓ）−メトキシカルボニル
エチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミ
ド（0.4ｇ）を得る。生成物をメタノール／水から針状
晶として結晶化させる；融点：７０〜７１℃；▲〔α〕
²⁰ _D▼＝−31.4°（Ｃ＝0.2、ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ
63.0；Ｈ10.2；Ｎ10.5；Ｃ_２１Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４として、
計算値：Ｃ63.1；Ｈ10.3；Ｎ10.5％）；^νmax（ヌジヨ
ール）：３４００，１７４０および１６１０cm^-1；(a)
δ（ＣＤＣ_３）0.9（１５Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２およびＣＨ_２ＣＨ _３）；1.3（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Hz，ＣＨ _３ＣＨ）；1.2-2.4（１２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ
（ＣＨ_３）_２，ＣＨＣＨ _２ＣＨおよび（ＣＨ_２）_４）；
3.0-3.4（５Ｈ，ｍ，３ｘ ＣＨおよびＣＨ _２ＮＨ）；
3.7（３Ｈ，ｓ；ＣＨ_３−Ｏ），4.3（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８
Hz，ＮＨ）；6.94（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）および7.85（１
Ｈ，ｄ，ＮＨ）． ヘキサン中５０％酢酸溶出液からＮ−〔１−（Ｒ）−メ
トキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
Ｎ−ヘキシルアミド（0.5ｇ）を得る。生成物はメタノ
ール／水から針状晶として結晶化する；融点：９８〜１
０１℃▲〔α〕²⁰ _D▼＝−４３°（Ｃ＝0.2，ＭｅＯ
Ｈ）；（実測値：Ｃ，62.7；Ｈ，10.2；Ｎ，10.5；Ｃ
_２１Ｈ_４１Ｎ_３Ｏ_４として、計算値：Ｃ，63.1；Ｈ，1
0.3；Ｎ，10.5％）；^νmax（ヌジヨール３２５０，３０
６０，１７３０cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.9（１５Ｈ，
ｍ，２ｘＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＣＨ_２ ＣＨ _３）；1.3
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，ＣＨ _３ＣＨ）；1.2-2.4（１２
Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ（ＣＨ_３）_２，ＣＨＣＨ _２ＣＨおよび
（ＣＨ _２）_４）；3.0-3.3（４Ｈ，ｍ，２ｘＮＨＣＨＣ
Ｏ，ＣＨ_２）；3.44（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，ｖａｌ α
−ＣＨ）；3.7（３Ｈ，ｓ ＣＨ_３−Ｏ）；4.28（１
Ｈ，ｑ．Ｊ＝７Hz，ＮＨ）；7.16（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；
および7.92（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ＮＨ）． 原料物質として使用するＮ−（第３ブチルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミド
は次のとおりにして製造する。

ジクロルメタン（３０ｍ）中のＮ−第３ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミド（１５ｇ）
を室温で４５分間トリフルオロ酢酸（３０ｍ）で処理
する。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧で除去し、残留物
をジクロルメタンに再溶解する。溶液のpHをトリエチル
アミンでpH７に調整し、Ｎ−第３ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシン（１３ｇ）、１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール（７ｇ）およびＤＣＣ（１０ｇ）を加え、
反応混合物を室温で一夜にわたり攪拌する。反応混合物
を濾過し、有機相を水性炭酸水素ナトリウム、１Ｍクエ
ン酸、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下に濃縮してガム状物を得る。このガム状生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理し、ペトロー
ル中２０％酢酸エチルないし５０％酢酸エチルの順次濃
度で展開し、Ｎ−第３ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミド（１９ｇ）を得
る。生成物をエーテル／ヘキサンから針状晶として結晶
化する；融点：１１５〜１１６℃；（実測値；Ｃ，63.
2；Ｈ，10.3；Ｎ，10.1；Ｃ_２２Ｈ_４３Ｎ_３Ｏ_４．１／
４Ｈ_２Ｏとして、計算値；Ｃ，63.2；Ｈ，10.5；Ｎ10.1
％）；^νmax（ヌジヨール）３３００，３０８０，１６
８０，１６３０および１５２０cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）
0.9（１５Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ（ＣＨ _３）_２およびＣＨ_２
ＣＨ _３）；1.1-2.3（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ _２）_４，ＣＨ
_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２，ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）_２）；1.45
（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ_３）_３）；3.25（２Ｈ，ｍ，ＮＨ
ＣＨ _２）；4.12（１Ｈ，ｍ，ロイシル残基からα−Ｃ
Ｈ）；4.2（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz．，バリル残基からの
α−ＣＨ）；5.07（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；6.55（１Ｈ，
ｍ，ＮＨ）および6.80（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Hz，Ｎ
Ｈ）． 前記方法で原料物質として必要なＮ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミドは次のとお
りに合成する： ジクロルメタン（２００ｍ）中の第３ブチルオキシカ
ルボニル−Ｌ−バリン（２５ｇ）を１−ヒドロキシ−ベ
ンゾトリアゾール（15.5ｇ）、ヘキシルアミン（11.6
ｇ）およびＤＣＣ（２６ｇ）で室温で２日間処理する。
溶液を濾過し、有機相を水性炭酸水素ナトリウム、水性
クエン酸（１Ｍ）および水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮し、第３ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−バリンＮ−ヘキシルアミド（２８ｇ）
を得る。生成物をメタノール−水から針状晶として結晶
化する；融点：７４〜７６℃；（実測値：Ｃ，63.8；
Ｈ，10.6；Ｎ，9.4；Ｃ_１６Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３として、計
算値：Ｃ，64.0；Ｈ，10.7；Ｎ，9.32％）；^νmax（ヌ
ジヨール）；３２８０および１６２０cm^-1；δ（ＣＤＣ
_３）0.8-1（９Ｈ，ｍ，３ ｘ ＣＨ _３）；1.3（８
Ｈ，ｍ，（ＣＨ _２）_４）；1.45（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ _３）
_３Ｃ）；2.1（１Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；3.3（２
Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２）；3.9（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Hzお
よび５Hz．，α−ＣＨ）；5.2（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，
ＣＯＮＨ）および6.26（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）． 例２ Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド Ｎ−ｂｏＣ−ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンメチルアミド
（３ｇ；7.7mM）を１：１ ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃ_２（１
００ｍ）に溶解する。１５分後に、溶剤を減圧下に除
去し、残留物を水（１００ｍ）中に取り、ＮａＨＣＯ
_３で中和し、ＣＨ_２Ｃ_２（３×１００ｍ）中に抽出
する。有機抽出液を乾燥させ、次いで減圧で蒸発させ、
白色固体（2.2ｇ）を得る。この生成物をＣＨ_２Ｃ_２
（５０ｍ）およびＤＭＦ（５ｍ）中で０°において
Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシン（1.3ｇ；６ｍＭ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（９６０mg；6.4mM）およびジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（1.3ｇ；6.5mM）で処理し、混合物を
室温に２時間にわたり加温する。さらに１２時間後に、
反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ_３で、次いでブラ
インで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で蒸発させ、固形
物（2.5ｇ；６８％）を得る。ＣＨ_２Ｃ_２／ヘキサン
から再結晶し、標題の化合物を得る；融点：６５〜６８
°； ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−3.3°（Ｃ＝0.2，ＭｅＯＨ）；（実
測値：Ｃ，66.72；Ｈ，7.61；Ｎ，8,72；Ｃ_２７Ｈ_３７
Ｎ_３Ｏ_５として、計算値：Ｃ，67.02；Ｈ，7.71；Ｎ，
8.69％）；^νmax（ヌジヨール）３２８０ｂｒ，１７３
５，１６３５および１５１０cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.
87および0.9（各３Ｈ，各ｄ，Ｊ＝４Hz．および2.5Hz，
（ＣＨ _３）_２ＣＨ）；1.1（１Ｈ，ｍ，（ＣＨ_３）_２Ｃ
Ｈ_２ＣＨ）；1.3（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5Hz．，ＣＨ _３Ｃ
Ｈ）；1.45（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ_３）_２ＣＨ _２ＣＨ）；1.
58ｂｒ（１Ｈ，ｓ，ＣＨＮＨＣＨ，ｅｘｃｈ）；2.77
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，ＮＨＣＨ _３）；3.0（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１２および８Hz，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；3.07（１
Ｈ，ｍ，（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ）；3.18（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１２および６Hz，ＣＨＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；3.
38（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝8.5Hz，ＣＨ_３ＣＨ）；3.68（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），4.62（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，ＮＨ
ＣＨ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯ）；5.02（２Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ _２Ｃ_６Ｈ_５）；6.71ｂｒ（１Ｈ，ｑ，Ｊ ｃａ ５H
z，ｅｘｃｈ．ＮＨＣＨ_３）；6.89および7.12（各２
Ｈ，各各ｄ，各Ｊ＝８Hz，Ｃ_６Ｈ_４）；7.4（５Ｈ，
ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）および7.75（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz、ｅｘ
ｃｈ，ＣＯＮＨＣＨＣＯ）；ｍ／ｅ 484（１００％，
〔Ｍ＋１〕^＋），３８１（２７）および１７２（２
８）． 前記製造に必要な２種の原料物質の合成を次に記載す
る。

(a) Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロシン（7.4ｇ；２０ｍＭ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（３ｇ；２０ｍＭ）、メチルアミン塩酸塩
（1.3ｇ；２０ｍＭ）およびＮ−メチルモルホリンをＣ
Ｈ_２Ｃ_２（２００ｍ）に溶解し、０℃に冷却する。
ジシクロヘキシルカルボジイミド（4.2ｇ；２０ｍＭ）
を加え、反応混合物を４時間にわたり室温まで加温す
る。さらに１２時間後に、反応混合物を濾過する。濾液
を飽和ＮａＨＣＯ_３、３Ｎクエン酸およびブラインで洗
浄し、乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させ、所望のＮ−
メチルアミドを得る。生成物をＣＨ_２Ｃ_２およびヘキ
サンから再結晶する（4.5ｇ；５８％）。融点：１６５
〜１７２℃；▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋15.2°（Ｃ＝0.2，Ｍｅ
ＯＨ）；（実測値：Ｃ，68.85；Ｈ，7.43；Ｎ，7.39；
Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４として、計算値：Ｃ，68,73；
Ｈ，7.34；Ｎ，7.29％；^νmax（ヌジヨール）３３３
０，１６８５，１６７２，１６５５および１５２０c
m^-1；δ（ＣＤＣ_３）1.4（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ _３）
_３Ｃ）；2.91（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＨＣＨ _３）；3.
0（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；4.26（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝7.5Hz，ＮＨＣＨ（ＣＨ_２）ＣＤ）；5.04（２Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５）；5.08ｂｒ（１Ｈ，ｓ，ｅｘｃ
ｈ，ＮＨ）；5.84ｂｒ（１Ｈ，ｓ，ｅｘｃｈ）；6.91お
よび7.09（各２Ｈ，各々ｄ，各々Ｊ＝８Hz．，Ｃ
_６Ｈ_４）および7.4（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）；ｍ／ｅ
３８５（６８％，〔Ｍ＋１〕^＋），３２９（１００），
２８５（６６）および２６７（５８）． (b) Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕
−Ｌ−ロイシン この化合物は下記に例示するようにＬ−ロイシンベンジ
ルエステルから２段階で製造する： Ｌ−ロイシンベジルエステル、パラ−トルエンスルホン
酸塩（１２０ｇ；0.3Ｍ）を無水メタノール（３００ｍ
）に溶解し、pH（含水pH紙）をＥｔ_３Ｎおよび酢酸に
よりpH６に調整する。無水メタノール（10.0ｍ）中の
ピルビン酸メチルエステル（62.4ｇ；0.6Ｍ）および３
Ａ分子篩を加える。混合物を５°に冷却し、次いでメタ
ノール（６００ｍ）中のＮａＢＨ_３ＣＮ（１００ｇ；
1.58Ｍ）を加える。３日間攪拌した後に、反応混合物を
濾過し、次いで減圧下に蒸発させる。残留する白色固体
をＨ_２Ｏ（５００ｍ）とＣＨ_２Ｃ_２（４×２００ｍ
）とに分配する。有機相を黄色油状物に蒸発させ、次
いでヘキサン（２５０ｍ）と１Ｍシユウ酸（４×２５
０ｍ）とに分配する。水性相をＮａＨＣＯ_３で中和
し、次いでＣＨ_２Ｃ_２（４×２５０ｍ）中に抽出す
る。有機相を乾燥させ、次いで減圧下に蒸発して、黄色
油状物（９０ｇ）を得る。生成物をＳｉＯ_２上で溶出液
としてヘキサン中ＥｔＯＡｃの順次濃度を使用してクロ
マトグラフイ処理する。先に流出するジアステレオマ
ー、Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−
Ｌ−ロイシンベンジルエステルが油状物として得られる
（２２ｇ；２０％）；▲〔α〕²⁰ _D▼＝−49.5°（Ｃ＝
0.2，ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，66.06；Ｈ，8.19；
Ｎ，4.75；Ｃ_１７Ｈ_２６ＮＯ_４として、計算値：Ｃ，6
6.42；Ｈ，8.19；Ｎ，4.54）；^νmax（ヌジヨール）１
７３５cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.89および0.92（各３
Ｈ，各各ｄ，各々Ｊ＝3.5Hz．，（ＣＨ _３）_２）；1.29
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz；ＣＨ _３）；1.5（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ _２ＣＨ）：1.74（２Ｈ，ｍ，ＮＨおよびＣＨ_２ ＣＨ
（ＣＨ_３）_２）；3.34（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，ＣＨＣＨ
_３），3.39（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ_２ＣＨ（ＮＨ）
ＣＯ）；3.69（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；5.15（２Ｈ，
ｍ，ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）および7.35（５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ
_５）；ｍ／ｅ ３０８（１００％，〔Ｍ＋１〕^＋）：２
３２（５３）および１７２（４４）． 遅れて流出するジアステレオマー、Ｎ−〔１−（Ｓ）−
メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシンベンジルエ
ステルは油状物として単離される（11.3ｇ；１０％）；
▲〔α〕²⁰ _D▼＝−1.73°（Ｃ＝0.2，ＭｅＯＨ）；（実
測値：Ｃ，66.42；Ｈ，8.30；Ｎ，4.54；Ｃ_１７Ｈ_２６
ＮＯ_４として、計算値：Ｃ，66.42；Ｈ，8.19；Ｎ，4.5
5％）^νmax（フイルム）１７３０cm^-1；δ（ＣＤＣ
_３）0.87および0.9（各３Ｈ，各各ｄ，各々Ｊ＝5.5H
z，（ＣＨ _３）_２ＣＨ）；1.27（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，
ＣＨ _３ＣＨ）；1.49（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ_３）_２−ＣＨＣ
Ｈ _２）；1.74（１Ｈ，ヘプテツト，Ｊ＝７Hz，（Ｃ
Ｈ_３）_２ＣＨ）；2.2（ｂｒ）（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），3.3
（２Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨＣＨ），3.65（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
_３）；5.13（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）および7.35
（５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）；ｍ／ｅ ３０８（１００％，
〔Ｍ＋１〕^＋）および１７２（１００）． Ｒ−ベンジルエステル（１３ｇ；４２ｍＭ）をメタノー
ル（３００ｍ）に溶解し、大気圧下に木炭上１０％パ
ラジウム上で水素添加する。触媒をセライトに通して濾
過し、濾液を減圧で蒸発させて、白色ガム状物を得る。
生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化し、所望のロイ
シン誘導体を白色結晶固体として得る（7.5ｇ；８２
％）；融点：１５０〜１５１°；（実測値：Ｃ，55.2
7；Ｈ，8,72；Ｎ，6.43．Ｃ_１０Ｈ_１９ＮＯ_４として、
計算値：Ｃ，55.3；Ｎ，8.81；Ｎ，6.45％）；▲〔α〕
²⁰ _D▼8.4（Ｃ＝0.2，ＭｅＯＨ）；^νmax（ヌジヨール）
３４００ｂｒ，２５００ｂｒおよび１７５５cm^-1；δ
（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.85（６Ｈ，ｍ，（ＣＨ _３）_２Ｃ
Ｈ_２）；1.17（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ _３ＣＨ）；1.
38（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ _２）；1.74（１
Ｈ，ヘプテツト，Ｊ＝６Hz，（ＣＨ_３）_２ＣＨ）；3.14
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，ＮＨＣＨ（ＣＨ_２）ＣＯ
_２Ｈ）；3.29（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ_３ＣＨ）およ
び3.6（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；ｍ／ｅ ２１８（１０
０％，〔Ｍ＋１〕^＋），１７２（２７）および１５８
（１７）． 例３ Ｎ−〔２−Ｎ−〔Ｎ−（２，４−ジニトロフエニル）−
Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル〕アミノ−１−（Ｒ）−メ
トキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−スレオニンＮ−メチルアミド この化合物をメチルＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）−２，３−ジア
ミノプロピオネートおよびベンジル４−メチル−２−オ
キソ−ペンタノエートから出発して、下記に示す工程で
製造する。

(a) Ｎ−〔２−Ｎ−（ｔ＝ブチルオキシカルボニル）
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ
−ロイシンベンジルエステル ＴＨＦ（１５０ｍ）および酢酸（８ｍ）中のメチル
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−（Ｒ）−２，３−ジアミノプロピオネート
（２５ｇ）の攪拌した溶液に、ハロジウム処理した木炭
（１０％；２ｇ）を加え、混合物を２５°および７６０
mmHgで２時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液にＴＨ
Ｆ（５０ｍ）、ＴＨＦ（５０ｍ）中のベンジル４−
メチル−２−オキソペンタノエート〔５０ｇ；相当する
酸からベンジルアルコールでパラ−トルエンスルホン酸
の存在下に還流下に処理し、次いで水を共沸除去するこ
とにより得られる〕、次いで水（７０ｍ）を加える。
急速に攪拌した溶液のpHをトリエチルアミンでpH6.5に
調整し、ナトリウムシアノホウ素水素化物（4.5ｇ）を
0.5時間にわたり少しづつ加える。pHを酢酸の定期的添
加により6.5に保持する。２０°で１６時間後に、追加
のナトリウムシアノホウ素水素化物（２ｇ）を加え、攪
拌を２４時間続ける。反応混合物を減圧で濃縮し、残留
物をＣＨ_２Ｃ_２（２００ｍ）と水（１００ｍ）と
に分配する。水性相を新鮮なＣＨ_２Ｃ_２（２×１００
ｍ）で洗浄し、集めた有機抽出液を３Ｎクエン酸溶
液、水、最後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗
浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥させる。ＣＨ_２Ｃか
ら単離された油状物をシリカ上で、溶出液として増加す
る濃度の酢酸エチルを含有するＣＨ_２Ｃ_２を用いるク
ロマトグラフイにより精製し、所望のベンジルエステル
（9.6ｇ）をゆつくり結晶化する油状物として得る；融
点59.5〜６１°（エーテル−ヘキサンから）；▲〔α〕
²⁰ _D▼＝22.1°（Ｃ＝1.1，ＭｅＯＨ）；（実測値：Ｃ，
62.40；Ｈ，8.08；Ｎ，6.57；Ｃ_２２Ｈ_３４Ｏ_２Ｏ_６と
して、計算値：Ｃ，62.54；Ｈ，8.11；Ｎ，6.36％）；
^νmax（ＣＨＣ_３）１７３０および１７０５cm^-1；δ
（ＣＤＣ_３）0.89（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.3Hz，ＣＨ（Ｃ
Ｈ _３）_２）1.43（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ _３）_３）；1.50
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ）；1.76（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）_２およびＮＨ）；3.35（４Ｈ，ｍ，ＣＨ_２
Ｎおよび２ｘ α−ＣＨ）；3.67（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ_３）；4.98（ｂｒ）（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＯ），5.12
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.5Hz，ＣＨ_２Ｐｈ）および7.36（５
Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）；ｍ／ｅ ４２３（〔Ｍ＋
１〕^＋）． (b) Ｎ−〔２−Ｎ−（ｔ−ブチルオキキカルボニル）
アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メチル
アミド メタノール（５０ｍ）中の前記ベンジルエステル（６
ｇ）をＳ．Ｔ．Ｐ．で、１０％パラジウム処理木炭（１
００mg）上において0.5時間水素添加する。触媒を濾去
し、メタノールから採取した生成物をメタノール−エー
テルから再結晶させ、中間体カルボン酸（4.5ｇ）を得
る；融点：１４７〜１４８°。

この生成物の１部分（2.8ｇ）をＣＨ_２Ｃ_２（１００
ｍ）およびＤＭＦ（２３０ｍ）中で、０°において
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.3ｇ）およびＮ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（1.61ｇ）で処理する。０°で0.5時
間後に、ＣＨ_２Ｃ_２（１０ｍ）中のＬ−Ｏ−ベンジ
ル−スレオニンＮ−メチルアミド（1.86ｇ）を加え、混
合物を１時間にわたり２０°に温まるままにする。２０
°で３６時間後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、３Ｎクエン酸、最後にブラインで順次洗浄し、
次いで乾燥させ、減圧で蒸発させる。生成する油状物を
エーテル−ペンタンから結晶化して、Ｎ−〔２−Ｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−
メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−スレオニンＮ−メチルアミド（３ｇ）を得
る；融点：９５〜９７°；（実測値：Ｃ，60.42；Ｈ，
8.20；Ｎ，10.44；Ｃ_２７Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７として、計算
値：Ｃ，60.43；Ｈ，8.26；Ｎ，10.44％）；δ（ＣＤＣ
_３）0.94（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.2Hz．，ＣＨ（ＣＨ _３）
_２）；1.13（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.4Hz，ＣＨＣＨ _３）；1.4
3（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ _３）_３）；1.54-1.85（３Ｈ，
ｍ，ＣＨ _２ＣＨ）；1.95広い（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；2.82
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.8Hz，ＮＨＣＨ _３）；3.1-3.62（４
Ｈ，ｍ，ＮＣＨ_２，ＯＣＨおよびαＣＨ），3.65（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），4.3（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ），4.4
5（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝6.3および2.3Hz，α−ＣＨ）；4.5
4および4.62（各１Ｈ，各々ｄ，各々Ｊ＝11.6Hz，ＣＨ
_２Ｐｈ）；5.05広い（１Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＯ），7.05
（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_３），7.32（５Ｈ，ｍ，Ｃ
_６Ｈ_５）および7.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz，ＮＨ）． (c) Ｎ−〔２−Ｎ−〔Ｎ−（２，４−ジニトロフエニ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル〕アミノ−１−
（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−ロイシル−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メチルアミド ＣＨ_２Ｃ_２（３ｍ）中の前記ｔ−ブチルオキシカル
ボニル保護ペプチド（５３６mg）の攪拌溶液に、トリフ
ルオロ酢酸（３ｍ）を０°で加える。溶液を２０°に
温まるままにき、次いでこの温度で２時間攪拌する。有
機溶剤を蒸発させた後に、得られた残留物をＣＨ_２Ｃ
_２中に取り、溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧で蒸発させて、
Ｎ−〔２−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエ
チル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニン
Ｎ−メチルアミド（３３０mg）を生成する。ＣＨ_２Ｃ
（１０ｍ）中のこの生成物を１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（１３２mg）およびＮ−エチル−Ｎ′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１
９１mg）を含有する５°で攪拌したＣＨ_２Ｃ_２（１０
ｍ）中のＮ−〔Ｎ−（２，４−ジニトロフエニル）−
Ｌ−プロリル〕−Ｌ−ロイシン（３３０mg）の溶液に加
える。４°で１６時間後に、溶剤を減圧で除去し、酢酸
エチル中の残留物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、
最後に３Ｎクエン酸溶液で順次洗浄する。酢酸エチルか
ら単離された生成物をＣＨ_２Ｃ_２−エーテルから再結
晶させ、所望のペプチド（４４０mg）を得る；融点：１
３８〜１４２°；（実測値Ｃ，57.34；Ｈ，6.92；Ｎ，1
3.61；Ｃ_３９Ｈ_５６Ｎ_８Ｏ_１１として、計算値：Ｃ，5
7.62；Ｈ，6.94；Ｎ，13.78％）；^νmax（ＣＨＣ_３）
３２９５，１７３０および１６３５cm^-1；δ（ＣＤＣ
_３）0.95（１２Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.14
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝6.3Hz，ＣＨ _３ＣＨ）；1.3-2.15およ
び2.45（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ _２および２ｘＣＨ _２Ｃ
Ｈ）；2.74（３Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ _３）；3.3（３Ｈ，
ｍ，ＣＨ_２ＮおよびＣＨＯ）；3.56（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_２
Ｎおよびα−ＣＨ）；3.63（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.
06，4.25および4.56（それぞれ１Ｈ，２Ｈおよび１Ｈ、
各々ｍ，４ｘαＣＨ）；4.43および4.55（各１Ｈ，各々
ｄ，Ｊ＝11.7Hz，ＣＨ_２Ｐｈ）；7.00（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
9.5Hz，６−Ｈ、Ｃ_６Ｈ_３中）；7.28（５Ｈ，ｓ，Ｃ_６
Ｈ_５）；8.16（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝9.5および2.8Hz，５−
Ｈ Ｃ_６Ｈ_３中）および8.54（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2,8Hz，
３−Ｈ，Ｃ_６Ｈ_３中）；ｍ／ｅ ８１３（〔Ｍ＋
１〕^＋）． 前記工程(b)で使用したＯ−ベンジル−１−スレオニン
Ｎ−メチルアミドはＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンＮ−メチルアミドからＣ
Ｈ_２Ｃ_２中のトリフルオロ酢酸にさらすことにより製
造する。この原料物質はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニンおよびメチルアミン
からチロシン同族体について例２に記載した方法を使用
して製造する。

工程(c)で原料物質として使用したＮ−〔Ｎ−（２，４
−ジニトロフエニル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−ロイシン
はＮ−（２，４−ジニトロフエニル）−Ｌ−プロリンお
よびロイシンメチルエステルから１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールの存在下に縮合剤としてＮ−エチル−Ｎ′
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩を使用するカツプリング方法（例３に例示のとおり
の）を用い、次いでメチルエステルを２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で加水分解する（例５参照）ことにより製造す
る。

工程(a)で原料物質として使用するメチルＮβ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニ
ル−（Ｒ）−２，３−ジアミノプロピオネートは次のと
おりに製造する： 無水メタノール（６０ｍ）中のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−（Ｒ）−２，３−ジアミノプロピオン酸〔1
9.5ｇ；Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパ
ラギンからSynthesis、２６６、（１９８１年）にＬ−
異性体について記載されているとおりにして得られる〕
の攪拌懸濁液に、塩化チオニル（３０ｇ）を−２０°で
４０分間にわたり滴下して加える。反応混合物を１時間
にわたり２０°に加温し、次いで５０°で１時間加熱す
る。溶剤を除去した後に、得られた残留物をメタノール
−エーテルから再結晶させ、メチルＮα−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｒ−２，３−ジアミノプロピオネート塩
酸塩（22.5ｇ）を得る；融点：１７０〜１７２°；（実
測値：Ｃ，49.86；Ｈ，5.89；Ｎ，9.53；Ｃ_１２Ｈ_１７
Ｎ_２Ｏ_４Ｃとして、計算値：Ｃ，49.91Ｈ，5.93；
Ｎ，9.70％）；^νmax（ヌジヨール）３３０５，１７３
５および１６８８cm^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）3.00-3.32
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＮＨ_２）；3.7（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ
_３）；4.45（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；5.09（２Ｈ，ｓ，
ＣＨ_２Ｐｈ）；7.36（５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）；7.95（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.5Hz，ＮＨＣＯＯ）および8.28広い（３
Ｈ，ｓ，ＮＨ_３）；ｍ／ｅ ２５３（〔Ｍ＋
１〕^＋〕）。

この生成物の１部分（22.5ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍ）
中で、pHが１０になるまでＥｔ_３Ｎで処理する。５℃で
攪拌されているこの溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネー
ト（16.8ｇ）を５°で加える。２０°でさらに２時間後
に、反応混合物を濾過し、次いで減圧で蒸発させる。残
留物をエーテルと水とに分配する。水性層を新鮮なエー
テルで２回以上抽出し、集めた有機抽出液を氷冷１Ｎ塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で順次洗浄
する。エーテルから単離された油状物を酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶させ、メチルＮβ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−（Ｒ）
−２，３−ジアミノプロピオネート（22.5ｇ）を得る；
融点：８９〜９１°；（実測値：Ｃ，57.86；Ｈ，6.9
5；Ｎ，7.93；Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６として、計算値：
Ｃ，57.94；Ｈ，6.86；Ｎ，7.95％）；^νmax（ＣＨＣ
_３）３６００および１７００cm^-1；δ1.4（９Ｈ，ｓ，
Ｃ（ＣＨ _３）_３）；3.5広い（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｎ）；
3.72（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.4（１Ｈ，α−Ｃ
Ｈ）；5.09（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｐｈ）；5.2広い（１
Ｈ，ｓ，ＮＨＣＯＯ）；6.06（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Hz，
ＮＨＣＯＯ）および7.32（５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）。

例４ Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド 無水アセトニトリル（８００ｍ）中のロイシンベンジ
ルエステルパラ−トルエンスルホン酸塩（１１３ｇ）を
メチル２−ブロモプロピオネート（62.7ｍ）およびＮ
−メチルモルホリン（１００ｍ）で還流下に１６時間
処理する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸
エチル中に取り、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２
ＳＯ_４）、次いで蒸発させる。生成する油状物をシリカ
上で溶出液として１：４酢酸エチル−ヘキサンを使用し
てクロマトグラフイ処理し、先に流出する留分として、
Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシンベンジルエステル（４５ｇ）を得る。この生成
物を例２に前記した通りに処理し、標題の化合物を得
る。

例５ Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシエチル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 例２からのメチルエステル（1.5ｇ；3.1ｍＭ）をメタノ
ール（２０ｍ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（3.
5ｍ；3.5ｍＭ）で処理する。１８時間後に、pHを酢酸
でpH５に調整し、溶剤を次いで減圧下に除去し、白色固
体を得る。先ず水から、次いでメタノール−エーテルか
ら再結晶させ、Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシエチル〕
−Ｌ−ロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンＮ−メチ
ルアミドを白色粉末として得る（1.02ｇ）；融点：１９
５°；▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋7.2°（Ｃ＝0.2，ＭｅＯ
Ｈ）；（実測値：Ｃ，63.76；Ｈ，7.64；Ｎ，8.57；Ｃ
_２６Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５．Ｈ_２Ｏとして、計算値：Ｃ，64.0
5；Ｈ，7.65；Ｎ，8.62％）；^νmax（ヌジヨール）３５
４０（ｂｒ），３３３０および１６８０cm^-1；δ（ｄ^６
ＤＭＳＯ）0.82（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，（ＣＨ _３）_２Ｃ
Ｈ）；0.87（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，（ＣＨ _３）_２Ｃ
Ｈ）；1.13（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz．，ＣＨ _３ＣＨ）；1.
24（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz．，ＣＨＣＨ _２ＣＨ：1.59（１
Ｈ，ｍ，（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２）；2.63（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Hz，ＮＨＣＨ _３）；2.72（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１
および１２Hz，ＣＨＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；2.8（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ_３ＣＨ（ＮＨ）ＣＯ_２Ｈ）；2.95
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２および５Hz，ＣＨＣＨ _２Ｃ_６Ｈ
_４）；3.21（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，ＮＨＣＨ（ＣＨ_２
ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＣＯ）；4.53広い（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣ
Ｈ（ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４）ＣＯ）；5.08（２Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ
_４ＯＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５）；6.93および7.17（各２Ｈ，各々
ｄ，各々Ｊ＝7.5Hz，Ｃ_６Ｈ_４Ｏ）；7.48（５Ｈ，ｍ，
Ｃ_６Ｈ_５）；7.98ｂｒ（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz，ＮＨＣＨ
_３，ｅｘｃｈ）および8.1（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz．，Ｃ
ＨＣＯＮＨＣＨ，ｅｘｃｈ）；ｍ／ｅ ４７０（８８％
〔Ｍ＋１〕^＋），４５２（５１），４２４（２９），２
８５（１００）および１５８（４９）。

例６ Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシエチル〕−Ｌ−ロイシン
Ｎ−フエネチルアミド Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシンＮ−フエネチルアミド（７１０mg；2.1ｍＭ）
をＭｅＯＨ（５０ｍ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３
ｍ；３ｍＭ）で室温で処理する。１２時間後に、反応
混合物をＡｃＯＨで酸性にし、減圧下に蒸発し、得られ
た固体をＨ_２Ｏで洗浄し、次いで乾燥させ、標題の化合
物を得る（４００mg）；融点：２０１〜２０５°；（実
測値：Ｃ，66.44；Ｈ，8.55；Ｎ，9.11；Ｃ_１７Ｈ_２６
Ｎ_２Ｏ_３として、計算値：Ｃ，66.64；Ｈ，8.55；Ｎ，
9.14％）；^νmax（ヌジヨール）３３３０，１６６０お
よび１５３０cm^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.825（６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝6.2Hz，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），1.15（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝6.8Hz，ＣＨ _３ＣＨ），1.29（２Ｈ，ｍ，ＣＨ
_２ＣＨ），1.55（１Ｈ，ヘプテツト，Ｊ＝７Hz，ＣＨ
（ＣＨ_３）_２），2.71（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ _２Ｃ
_６Ｈ_５），3.0（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，ＣＨＣＨ_３），
3.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，α−ＣＨ），3.32（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Hz，ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２），7.12（５Ｈ，ｍ，
Ｃ_６Ｈ_５），7.5（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨおよびＣＨＮ
ＨＣＨ）および8.15（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz，ＮＨＣ
Ｈ_２）。

前記製造に必要なＮ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニ
ルエチル〕−Ｌ−ロイシンＮ−フエネチルアミドは次の
とおりにして合成する。

Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシン（1.39ｇ；６ｍＭ）、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３
−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
（1.16ｇ；６ｍＭ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（0.93ｇ；６ｍＭ）およびフエネチルアミン（0.7
ｇ；６ｍＭ）をＤＭＦ（５０ｍ）に−６°で溶解す
る。Ｎ−メチル−モルホリン（0.62ｇ；6.2ｍＭ）を加
え、反応混合物を室温まで温まるままにする。１２時間
後に溶剤を減圧で除去する。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍ）
中の残留物をＨ_２Ｏ（２×１００ｍ）で洗浄し、乾燥
させ、次いで減圧で蒸発させる。生成する油状物をＳｉ
Ｏ_２上で溶出液としてＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラ
フイにより精製し、Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボ
ニルエチル〕−Ｌ−ロイシンＮ−フエネチルアミドを油
状物として得る（1.84ｇ）。分析用に、この生成物の１
部分をＭｅＯＨに溶解し、無水のＥｔ_２Ｏ中ＨＣで処
理し、次いで減圧で蒸発させ、相当する塩酸塩を泡状物
として得る；（実測値：Ｃ，60.28；Ｈ，8.54；Ｎ，7.3
5；Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３．ＨＣ．Ｏ．４Ｈ_２Ｏとし
て、計算値：Ｃ，60.35；Ｈ，8.48；Ｎ，7.41％）；
〔α〕_Ｄ ^２０＝＋9.4°（ｃ＝0.2，ＭｅＯＨ）；^νmax
（ヌジヨール）３４００（ｂｒ），３１００（ｂｒ），
２５１０（ｂｒ），２４００（ｂｒ），１７４０，１６
７０および１５５０cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.92および
0.95（６Ｈ，各々ｄ，各々Ｊ＝７Hz，（ＣＨ_３）_２Ｃ
Ｈ），1.27（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，ＣＨ _３ＣＨ_２），
1.28（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ _３ＣＨ），1.3-1.7
（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ），2.85（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６H
z，ＣＨ_２ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５），3.21（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１０Hzおよび４Hz，α−ＣＨ），3.27（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝
6.5Hz，ＣＨ_３ＣＨ），3.54（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，Ｎ
ＨＣＨ _２ＣＨ_２），4.16および4.18（２Ｈ，各々ｑ，各
Ｊ＝6.5Hz，ＯＣＨ _２ＣＨ_３）および7.25（６Ｈ，ｍ，
Ｃ_６Ｈ_５およびＮＨＣＯ）。

前記製造に必要な原料物質はロイシンベジルエステルか
ら２段階で次のとおりにして合成する。

(a) Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕
−Ｌ−ロイシンベンジルエステル Ｌ−ロイシンベンジルエステル（186.65ｇ；0.843
Ｍ）、エチル２−ブロモプロピオネート（153.1ｇ；0.8
46Ｍ）およびＮ−メチルモルホリン（１６５ｍ；1.5
Ｍ）を無水ＣＨ_３ＣＮ（８００ｍ）に溶解し、１２時
間還流させる。溶剤を減圧で除去し、残留物をＨ_２Ｏ
（２）とＥｔＯＡｃ（３×１）とに分配する。有機
相をブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで減圧で蒸発さ
せる。生成する油状物をＳｉＯ_２上で溶出液としてヘキ
サン中7.5％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフイ処理
し、先に流出する留分として標題の化合物（７０ｇ）を
得る；（実測値：Ｃ，67.02；Ｈ，8.42；Ｎ，4.25；Ｃ
_１８Ｈ_２７ＮＯ_４として、計算値：Ｃ，67.26；Ｈ，8.4
7；Ｎ，4.36％）；^νmax（フイルム）１７３０cm^-1；δ
（ＣＤＣ_３）0.88および0.9（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝
6.5Hz，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）1.23（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７H
z，ＣＨ _３ＣＨ_２Ｏ），1.27（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，Ｃ
Ｈ _３ＣＨ），1.5（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ _２），1.7（１
Ｈ，ヘプテツト，Ｊ＝７Hz，ＣＨ（ＣＨ_３）_２），2.2
（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ），3.32（２Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ
ＣＨ），4.10および4.12（各１Ｈ，各ｑ，各Ｊ＝７Hz，
ＯＣＨ _２ＣＨ_３），5.12（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ _２Ｃ
_６Ｈ_５）および7.34（５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）；ｍ／ｅ
３２２（１００％：〔ｍ＋１〕）^＋，２６０（１５），
１８６（２６）および１１２（２８）。

(b) Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕
−Ｌ−ロイシン Ｎ−〔１−（Ｒ）−エトキシカルボニルエチル〕−Ｌ−
ロイシンベンジルエステル（69.09ｇ；0.215Ｍ）をＭｅ
ＯＨ（３００ｍ）に溶解し、１気圧で、木炭上５％パ
ラジウム（５ｇ）上において水素添加する。1.5時間後
に、触媒を濾去し、濾液を減圧で蒸発させ、固形物（4
6.8ｇ）を得る。生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから再結
晶させ、標題の化合物を得る（２４ｇ）；融点：１４９
〜１５０°；〔α〕_Ｄ ^２０＝8.8°（Ｃ＝1.4，ＭｅＯ
Ｈ）；（実測値：Ｃ，57.14；Ｈ，9.06；Ｎ，6.02；Ｃ
_１１Ｈ_２１ＮＯ_４として、計算値：Ｃ，57.12；Ｈ，9.1
5；Ｎ，6.06％）；^νmax（ヌジヨール）３０９０（ｂ
ｒ），２３００（ｂｒ），１７５５および１５６０c
m^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.86および0.87（６Ｈ，各
ｄ，各Ｊ＝6.5Hz，（ＣＨ _３）_２ＣＨ）；1.19（６Ｈ，
ｍ，ＯＣＨ_２ＣＨ _３およびＣＨＣＨ _３），1.36（２Ｈ，
ｍ，ＣＨＣＨ _２ＣＨ），1.74（１Ｈ，ヘプテツト，Ｊ＝
6.5Hz，ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２），3.14（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝6.2Hz，α−ＣＨ），3.27（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝6.8Hz，
ＮＨＣＨＣＨ_３）および4.07（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，Ｏ
ＣＨ _２ＣＨ_３）；ｍ／ｅ ２３２（１００％，〔ｍ＋
１〕^＋），１８６（３）および１５８（７）。

例７ Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−３−メチルチオプロピ
ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド この化合物はＤ−メチオニンメチルエステル塩酸塩、２
−オキソ−４−メチルペンタン酸およびＯ−メチル−２
−チロシンから下記の工程により製造する。

(a) Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボメトキシ−３−メチル
チオプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド Ｄ−メチオニンメチルエステル塩酸塩（１０ｇ；５０ｍ
Ｍ）および２−オキソ−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチ
ルエステル（9.3ｇ；５０ｍＭ）をＴＨＦ（７５ｍ）
およびＨ_２Ｏ（２５ｍ）に溶解する。pHをＮ−メチル
モルホリンにより6.5に調整し、ＮａＣＮＢＨ_３（６３
０mg；１０ｍＭ）を加え、２時間後にさらに４００mgを
加える。１８時間後に、反応混合物を減圧で蒸発させ、
次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍ）および飽和ＮａＨＣＯ
_３溶液（２×１００ｍ）に分配する。有機層から単離
された油状物をＳｉＯ_２上で、ヘキサン中の５〜１０％
ＥｔＯＡｃ順次濃度を用いてクロマトグラフイ処理す
る。先に流出する留分から所望の異性体が油状物として
得られる（1.4ｇ）。δ（ＣＤＣ_３）0.96（６Ｈ，
ｍ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），1.5（９Ｈ，ｍ，（ＣＨ_３）
_３Ｃ），1.4-2.0（５Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨおよびＳＣＨ
_２ＣＨ _２ＣＨ），2.1（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３Ｓ），2.62
（２Ｈ，ｍ，ＳＣＨ _２ＣＨ_２），3.17および3.38（各１
Ｈ，ｔ，各Ｊ＝７Hz，ＣＨＮＨＣＨＯおよび3.7（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）〕。後から流出する異性体がまた油
状物として得られる（1.2ｇ）。δ（ＣＤＣ_３）0.95
（６Ｈ，ｍ，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），1.5（９Ｈ，ｓ，
（ＣＨ_３）_３Ｃ），1.5−2.1（５Ｈ，ｍ，ＳＣＨ_２ＣＨ
_２ＣＨおよびＣＨ_２ＣＨ），2.09（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
_３Ｓ），2.6（２Ｈ，ｍ，ＳＣＨ _２ＣＨ_２），3.08およ
び3.22（各１Ｈ，各ｄｄ，各Ｊ＝７Hz，ＣＨＮＨＣＨ）
および3.7（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）〕。

前記からの先に流出するｔ−ブチルエステル（2.9ｇ；
９ｍＭ）をＴＦＡ（５０ｍ）およびＨ_２Ｏ（0.5ｍ
）に溶解する。３時間後に、混合物を減圧で蒸発さ
せ、トルエン（５０ｍ）を加え、溶液を減圧で再蒸発
させる。生成する油状物をＣＨ_２Ｃ_２（１００ｍ）
に溶解し、pHを７（含水pH紙）に調整する。Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（2.0ｇ；１０ｍＭ）
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.5ｇ；１
０ｍＭ）を加える。反応混合物を０°に冷却し、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（2.1ｇ；１０ｍＭ）で処理
し、室温までゆつくり温まるままにする。１８時間後
に、混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏおよび飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３溶液で洗浄する。乾燥後、溶媒を減圧で除去し、得
られた油状物をＳｉＯ_２上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：
１を用いてクロマトグラフイ処理する。相当する留分を
採取し、Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンから再結晶させ、標題の化
合物（1.4ｇ）を得る；融点：１０８〜１１１°；（実
測値：Ｃ，58.62；Ｈ，7.91；Ｎ，8.85；Ｃ_２３Ｈ_３５
Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして、計算値：Ｃ，59.07；Ｈ，7.97；
Ｎ，8.96％）；^νmax（ヌジヨール）３３８０（ｂ
ｒ），１７４０，１６１０および１５６０cm^-1；δ（Ｃ
ＤＣ_３）0.86および0.87（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝６H
z，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），1.15および1.4（各１Ｈ，各
ｍ，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２），1.6（１Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ），1.90（２Ｈ，ｍ，ＳＣＨ_２ＣＨ _２），2.08（３
Ｈ，ｓ，ＣＨ_３Ｓ），2.5（２Ｈ，ｍ，ＳＣＨ _２），2.7
7（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，ＮＨＣＨ _３），3.05（３Ｈ，
ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５およびα−ＣＨ）3.47（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５Hz，α−ＣＨ），3.7（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ _３），
3.8（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），4.63（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Hz，α−ＣＨ），6.69（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝６Hz，
ＮＨＣＨ_３），6.82および7.13（各２Ｈ，各ｄ，Ｊ＝９
Hz，Ｃ_６Ｈ_４）および7.53（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz，ＣＯ
ＮＨＣＨ）；ｍ／ｅ ４６８（１００％，〔ｍ＋
１〕^＋）および２３２（２７）。

(b) Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボキシ−３−メチルチオ
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド Ｎ−〔１−（Ｒ）−カルボメトキシ−３−メチルチオプ
ロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド（１００mg；0.2ｍＭ）をＭｅＯＨ（１
０ｍ）に溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（0.25ｍ；
0.25ｍＭ）で処理する。１８時間後に、さらに１Ｎ Ｎ
ａＯＨ（0.5ｍ；0.5ｍＭ）およびＨ_２Ｏ（２ｍ）を
加える。さらに１８時間後に、反応混合物をＡｃＯＨで
酸性にし、次いで減圧で蒸発させる。生成する白色固形
物をＣ_１８−シリカ上で溶出液としてＨ_２Ｏ中の１０％
〜４０％ＭｅＯＨの順次濃度を用いてクロマトグラフイ
処理する。相当する留分を集め、減圧で蒸発させる。残
留物を熱いＨ_２Ｏから再結晶させ、標題の化合物を得る
（２０mg）；融点；１７０〜１８０°；（実測値：Ｃ，
56.88；Ｈ，7.49；Ｎ，9.05；Ｃ_２２Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ
として、計算値：，．0.6Ｈ_２Ｏ：Ｃ，56.90；Ｈ，7.8
6；Ｎ，9.05％）；^νmax（ヌジヨール）３３４０，１６
５０および１６２５cm^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.82（６
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，（ＣＨ _３）_２ＣＨ），1.17および1.
5−1.9（５Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＳＣ
Ｈ_２ＣＨ _２），2.04（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３Ｓ），2.3（２
Ｈ，ｍ，−ＳＣＨ_２），2.6（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｎ
ＨＣＨ _３），2.6−2.95（３Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４お
よびα−ＣＨ），3.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，α−Ｃ
Ｈ），3.7（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），4.25（１Ｈ，ｍ，
−ＣＨ），6.8および7.12（２ｘ２Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝９H
z，Ｃ_６Ｈ_４），7.88（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz，ＮＨＣＨ
_３）および8.18（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz，ＮＨＣＨ）；ｍ
／ｅ ４５４（１００％，〔ｍ＋１〕^＋）。

前記工程(a)で用いたＯ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミドはＺ−Ｌ−チロシンから下記のとおりにして
製造する。

(i) Ｚ−Ｌ−チロシン−Ｏ−メチルエーテル Ｚ−Ｌ−チロシン（１５０ｇ；0.476Ｍ）を稀水性水酸
化ナトリウム（７５０ｍＨ_２Ｏ中４２ｇ；1.05Ｍ）に
攪拌しながら溶解する。次いでジメチル硫酸（５１ｍ
；0.54Ｍ）をこの溶液に室温で３０分間にわたり滴下
して加える。２時間後に、さらにＮａＯＨ（Ｈ_２Ｏ４０
ｍ中の4.2ｇ；0.105Ｍ）を加え、次いでジメチル硫酸
（5.1ｍ）を加え、その後反応混合物を室温で一夜に
わたり攪拌する。反応混合物を次いでpH２に酸性にし、
ＣＨ_２Ｃ_２で抽出し、ＣＨ_２Ｃ_２層を水性塩化ナト
リウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧
で濃縮し、粗生成物を生成する。酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させ、所望のメチルエーテル（１５５ｇ）を
得る；融点：１１４〜１１５°；（実測値：Ｃ，65.8
4；Ｈ，5.82；Ｎ，4.22；Ｃ_１８Ｈ_１９ＮＯ_５として、
計算値：Ｃ，65.64；Ｈ，5.81；Ｎ，4.25％）；^νmax
（ＣＨＣ_３）３４１２および１７１５cm^1-；δ（ＣＤ
Ｃ_３）3.1（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；3.76（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ _３）；4.66（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および
３Hz，α−ＣＨ）；5.1（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｃ
_６Ｈ_５）；5.23（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ＮＨ）；6.8
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３，Ｈ−５）；
7.05（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２，Ｈ−
６）；7.33（５Ｈ，広いｓ，Ｃ_６ Ｈ _５）；ｍ／ｅ ３３
０（６８％〔Ｍ＋１〕^＋），２８５（１００％〔Ｍ−Ｃ
Ｏ_２Ｈ〕^＋）。

(ii) Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 無水ＣＨ_２Ｃ中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（１５５ｇ；0.471Ｍ）を
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（63.6ｇ；0.471
Ｍ）に加え、次いでＣＨ_２Ｃ_２（１００ｍ）中のＤ
ＣＣ（97.2ｇ；0.471Ｍ）の溶液を０℃でゆつくり加え
る。１時間にわたつて室温に加温した後に、ＣＨ_２Ｃ
_２（２５０ｍ）中のメチルアミン（３０ｇ）の溶液を
反応混合物に滴下して加え、室温で一夜にわたり攪拌す
る。反応混合物を次いで濾過し、飽和水性重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し（×２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次い
で減圧で濃縮して、固形物を得る。酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶させ、所望のアミド（１４２ｇ）を得る；
融点：１６７−１７０°；（実測値：Ｃ，66.72；Ｈ，
6.58；Ｎ，8.29；Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ_４として、計算
値：Ｃ，66.65；Ｈ，6.48；Ｎ，8.18％）^νmax（ＣＨＣ
_３）３４４０，１７１０および１６７２cm^1-；δ（Ｃ
ＤＣ_３）2.70（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＣＨ _３）；2.
98（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；3.77（３Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ _３）；4.30（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝7.6および３Hz，α
−ＣＨ）；5.06（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５）；5.43
（１Ｈ，ｍ，ＯＣＯＮＨ）；5.84（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮ
Ｈ）；6.80（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３お
よびＨ−５）；7.15（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ
Ｈ−２およびＨ−６）；7.32（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６ Ｈ _５）；
ｍ／ｅ ３４３（１００％，〔ｍ＋１〕^＋）。

(iii) Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドエ
タノール（２００ｍ）およびＤＭＦ（２００ｍ）中
のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ
−チロシンＮ−メチルアミド（15.6ｇ；0.056Ｍ）の溶
液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）およびトルフルオロ酢酸
（４ｍ）を加える。次いでこの溶液に水素を３時間通
し、反応混合物を濾過し、減圧で濃縮する。残留物をＨ
_２Ｏ（１５０ｍ）に溶解し、重炭酸ナトリウムで中和
し、ＣＨ_２Ｃ_２（１５０ｍ×５）に抽出する。集め
た有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧
で濃縮して、油状物を生成し、次いで結晶化する。酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させ、Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミドを得る（9.0ｇ）；融点；９０
−９１°；（実測値：Ｃ，63.49；Ｈ，7.71；Ｎ，13.4
4；Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_２ＯＡとして、計算値：Ｃ，63.44；
Ｈ，7.74；Ｎ，13.45％）^νmax（ＣＨＣ_３）３３５０
および１６６０cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）1.3（２Ｈ，ｂ
ｒ，ＮＨ _２）；2.64（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.8および9.2H
z，ＣＨＣ_６Ｈ_４）；2.80（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＣ
Ｈ _３）；3.18（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝13.8Hzおよび４Hz，Ｃ
ＨＣ_６Ｈ_４）；3.55（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Hzおよび４H
z，α−ＣＨ）；3.78（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ _３）；6.85
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−
５）；7.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.2Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２お
よびＨ−６）；7.28（１Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）。

例８ Ｎ−〔４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルブチル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 無水アセトニトリル（１００ｍ）中のメチル５−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ブロモ−ペ
ンタノエート（10.3ｇ；0.03Ｍ）、Ｌ−ロイシル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（9.6ｇ；0.03
Ｍ）およびＮ−メチルモルホリンの溶液にヨウ化ナトリ
ウム（4.5ｇ；0.03Ｍ）を加える。混合物を次いで攪拌
し、２４時間加熱還流する。集めた反応混合物を次いで
濾過し、減圧で蒸発させ、油状物を生成させる。シリカ
上で溶出液として順次増加する濃度のジクロルメタン中
酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ処理する（2.8
ｇ）；融点：１２４−１２７°；（実測値：Ｃ，63.7；
Ｈ，7.52；Ｎ，9.56；Ｃ_３１Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７として、計
算値：Ｃ，63.68；Ｈ，7.58；Ｎ，9.58％）；^νmax（Ｃ
ＨＣ_３）３４００，１７１８および１６６０cm^-1；δ
（ＣＤＣ_３）0.85および0.87（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝
６Hz，ＣＨ）ＣＨ _３）_２）1.0−1.85（８Ｈ，ｍ，ＮＨ
ＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２，ＣＨ _２ＣＨおよびＮＨ）；2.74
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＣＨ_３）；2.96-3.42（６
Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２，α−ＣＨｘ２，ＣＨ _２Ｃ
_６Ｈ_４）；3.66（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；3.75（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ_３）；4.6（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Hzおよび
６Hz，α−ＣＨ）；5.0（１Ｈ，ｍ，ＯＣＯＮＨ）；5.1
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５）；6.71（１Ｈ，ｂｒ，Ｃ
ＯＮＨ）；6.80（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−
３およびＨ−５）；7.10（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙ
ｒ Ｈ−２およびＨ−６）；7.35（５Ｈ，ｍ，Ｃ
_６Ｈ_５）；7.56（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ ５８
５（１００％〔ｍ＋１〕^＋）。

前記製造に使用した原料物質は次のとおりにして合成す
る。

(a) Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド ＣＨ_２Ｃ_２（４０ｍ）およびＤＭＦ（１０ｍ）中
のＢＯＣ−Ｌ−ロイシン（5.26ｇ；0.021Ｍ）の０℃で
攪拌されている溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４ｇ；0.
021Ｍ）を加える。１５分後に、Ｎ−メチルモルホリン
（0.021Ｍ）を加え、次いで０°でさらに１０分後に、
ＣＨ_２Ｃ_２中のＯ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド（4.3ｇ；0.019Ｍ）の溶液を加える。反応混合物
を室温まで温まるままにし、一夜にわたり攪拌する。反
応混合物を減圧で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃ_２中に取
り、Ｈ_２Ｏ（２００ｍ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２
００ｍ）、稀ＨＣ（１Ｍ；２００ｍ）、飽和水性
ＮａＨＣＯ_３（２００ｍ）、次いで水（１５０ｍ）
で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧
で蒸発させて、固形物を得る。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶させ、Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
を白色結晶固体として得る（4.5ｇ），融点：１５９−
１６１；（実測値：Ｃ，62.65；Ｈ，8.33；Ｎ，9.96；
Ｃ_２２Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５として、計算値：Ｃ，62.69；
Ｈ，8.37；Ｎ，9.97％）；^νmax（ＣＤＣ_３）３４０
０，１７００および１６６２cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.
91（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７および１４Hz，ＣＨ（ＣＨ _３）
_２）；1.37（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ _３）_３）；1.47−1.
7（３Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；2.71（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝4.7Hz，ＮＨＣＨ _３），2.98および3.14
（各１Ｈ，各ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；3.78（３Ｈ，ｓ，
ＯＣＨ_３）；4.0および4.61（各１Ｈ，各ｍ，２ｘα−
ｃＨ）；4.86，（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＣＯＮＨ）；6.40
および6.55（各１Ｈ，各ｂｒ ｓ，ＣＯＮＨ ｘ２）；
6.82（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ
−５）；7.08（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.4Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２
およびＨ−６）；ｍ／ｅ ４２２（７０％，〔ｍ＋１〕
^＋），３６５（７０％，〔ｍ−５８〕^＋）。

ＣＨ_２Ｃ_２（４０ｍ）中のＮ−（第３ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド（7.0ｇ；Ｍ）の１０°で冷却した溶液
に、トルフルオロ酢酸（７０ｍ）を加え、生成する溶
液を室温で１時間攪拌する。反応混合物を次いで減圧で
濃縮し、残留物を水に溶解し、重炭酸ナトリウムで中和
し、次いでＣＨ_２Ｃ_２で抽出する。有機抽出液を乾燥
させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、次いで減圧下に蒸発さ
せ、Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチ
ルアミド（5.2ｇ）を得る；融点：１２８−１３２°；
（実測値：Ｃ，60.04；Ｈ，8.72；Ｎ，12.26；Ｃ_１７Ｈ
_２７Ｎ_３Ｏ_３として、計算値：Ｃ，60.16；Ｈ，8.61；
Ｎ，12,38％）；^νmax（ＣＤＣ_３）３３２５および１
６５５cm^-1；〔α〕_Ｄ ^２０＝10.2°（Ｃ＝2.00，ＭｅＯ
Ｈ）；δ（ＣＤ_３ＯＤ）0.88および0.92（各３Ｈ，各
ｄ；1.2−1.4（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；
1.44-1.8（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ（ＣＨ_３）_２）；2.73
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＣＨ_３）；2.82−3.3（４
Ｈ，ｍ，ＮＨ_２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；3.46（１Ｈ，ｍ，
ＣＨ）；3.76（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.58（１Ｈ，
ｑ，ｄｄ，Ｊ＝８および３Hz，α−ＣＨ）；6.56（１
Ｈ，ｂｒ，ＣＯＮＨ）；6.82（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，
Ｔｙｒ Ｈ−３およひＨ−５）；7.13（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；7.96（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Hz，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ ３２２（１００％
〔ｍ＋１〕^＋）。

(b) メチル５−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−２−ブロモ−ペンタノエート 稀Ｈ_２ＳＯ_４（2.5Ｎ；５００ｍ）中のε−Ｚ−オル
ニチン（53.2ｇ；0.1Ｍ）の攪拌溶液に、０℃でＫＢｒ
（６０ｇ；0.5Ｍ）を加える。この溶液に次いで、反応
温度を氷の添加により０°に維持しながら亜硝酸ナトリ
ウム（7.6ｇ；0.11Ｍ）を滴下して加える。０°で１時
間攪拌した後に、反応混合物を２時間の間に室温まで温
まるままにする。ジエチルエーテル（５００ｍ）を次
いで加え、水性層をジエチルエーテル（５００ｍ×
３）で再抽出する。集めたエーテル性抽出液を水で、次
いでブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過
し、減圧で濃縮して、油状物を生成する。

乾燥メタノール（３００ｍ）中の上記粗製ブロモ−酸
（４５ｇ；0.136Ｍ）の−３０°に冷却した溶液に、塩
化チオニル（33.7ｍ；0.405Ｍ）を温度が−１５°よ
り高くなりないように滴下して加える。反応混合物を２
時間の間に１０°に加温し、室温で３０分間、次いで４
０°で３０分間、攪拌する。生成する溶液を次いで減圧
下に濃縮し、ＣＨ_２Ｃ_２に溶解し、水、飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ_３および水で順次洗浄する。有機層から単離した
残留物をシリカ上でＣＨ_２Ｃ_２中の５％酢酸エチルを
用いてクロマトグラフイ処理し、標題の化合物を油状物
として得る（10.3ｇ）。（実測値：Ｃ，48.61；Ｈ，5.6
1；Ｎ，4.00；Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮＯ_４として、計算
値：Ｃ，48.85；Ｈ，5.27；Ｎ，4.07％）；δ（ＣＤＣ
_３）1.5−1.8および1.9−2.2（各２Ｈ，各ｍ，ＣＨ _２
ＣＨ _２），3.23（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz，ＮＣＨ_２），3.
77（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），4.25（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７
および１４Hz，α−ＣＨ），4.8−4.9（１Ｈ，広いｓ，
ＮＨ），5.10（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２）および7.35（５
Ｈ，広いｓ，Ｃ_６Ｈ_５）。

例９ Ｎ−〔４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−カルボキシブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール／水（１０：１；１１ｍ）中の例８からの
エステル（６５０mg；1.14Ｍ）の溶液に稀ＮａＯＨ（１
Ｎ；2.3ｍ）を加える。生成する混合物を室温で６時
間攪拌し、酢酸で酸性にし、次いで減圧下に半固形物に
濃縮する。生成物を酢酸エチルと水とに分配し、生成す
る固形物を濾取し、水および酢酸エチルて洗浄し、次い
で減圧下に乾燥させて、標題の化合物（５８５mg）を得
る；融点：１６４−１６９℃；（実測値；Ｃ，61.59；
Ｈ，7.24；Ｎ，9.40；Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_７として、計
算値：Ｃ，61.21；Ｈ，7.53；Ｎ，9.52％）；^λmax（ヌ
ジヨール）３３２０，１６９０および１６４５cm^-1；δ
（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.85（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ _３）_２）；0.96−1.8（７Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ
_３）_２，ＮＨＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ _２）；2.57（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５Hz，ＮＣＨ_３）；2.5−3.2）６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ
_２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４，α−ＣＨｘ２）；3.70（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ_３）；4.42（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；5.0
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５）；6.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およひＨ−５）；7.10（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；7.20
（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；7.35（５Ｈ，ｍ，Ｃ
_６Ｈ_５）；7.88（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；8.18（１Ｈ，
ｍ，ＣＯＮＨ）。

例１０ Ｎ−〔４−Ｎ−〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−プロリル−Ｌ
−ロイシルアミノ−１−（Ｒ）−カルボキシブチル〕−
Ｌ−ロイシル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド この化合物はＺ−プロリン、ロイシンメチルエステルお
よびＮ−〔４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドから下記
のとおりにして合成する。

(a) Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル ＣＨ_２Ｃ_２（２００ｍ）中のＺ−Ｌ−プロリン（1
2.7ｇ；0.051Ｍ）の０°に冷却した溶液に、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（7.0ｇ）、次いでＣＨ_２Ｃ
_２（５０ｍ）中のＤＣＣ（10.6ｇ）の溶液を加える。
０°で３０分後に、Ｌ−ロイシンエチルエステル（10.0
ｇ；0.05ｍＭ）を加え、次いでトリエチルアミン（１５
ｍ）を加え、反応混合物を次に一夜にわたり室温まで
攪拌加温するままにする。反応混合物を次いで濾過し、
飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍ×３）、Ｈ_２Ｏ（２
５０ｍ）、稀水性ＨＣ（１Ｍ；２５０ｍ×３）お
よび水（２５０ｍ×２）で順次洗浄する。有機層を乾
燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、
得られた油状物を次いで結晶化させる。酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶させ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシンエチルエステルを白
色結晶固体として得る（15.5ｇ；７８％）；融点：６７
−６８°；（実測値：Ｃ，64.55；Ｈ，7.79；Ｎ，7.2
2；Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５として、計算値：Ｃ，64.61；
Ｈ，7.74；Ｎ，7.17％）；^νmax（ＣＨＣ_３）１７４
０および１６８０cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.7−0.95
（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.18（３Ｈ，ｍ，Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ _３）；1.3−1.95および2.05−2.25（７Ｈ，
ｍ，ＣＨ_２ＣＨ_２，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；3.4
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｎ）；4.05（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ _２Ｃ
Ｈ_３）；4.25（２Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；4.98および5.05
（２Ｈとともに，それぞれｑ，Ｊ＝７Hz，およびｍ，ｃ
Ｈ _２Ｃ_６Ｈ_５）；7.35（５Ｈ，広いｓ，ｃ_６Ｈ_５）およ
び8.26（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ ３９１（１０
０％，〔ｍ＋１〕^＋）。

(b) Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン−Ｌ−ロイシンエチ
ルエステル エタノール（１００ｍ）中のＮ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシンエチルエステ
ル（7.5ｇ；0.02ｍＭ）の溶液に酢酸および１０％Ｐｄ
／Ｃ（0.8ｇ）を加える。水素雰囲気下に室温で３時間
攪拌した後に、反応混合物を濾過し、減圧下に油状物に
濃縮する。残留物をエーテルとすりまぜ、次いで酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶させ、Ｌ−プロリル−Ｌ−ロ
イシルエチルエステルを酢酸塩として得る（5.0ｇ）；
融点：８７−８９°。^νmax１７６０および１６６０cm
^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.94（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）
_２）；1.27（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，ＯＣＨ_２ＣＨ _３）；
1.45−2.35（７Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ _２，ＣＨ _２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２）；2.2（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３ＣＯ_２）；3.1（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｎ）；4.15（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；4.
19（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，ＯＣＨ _２ＣＨ_３）；4.55（１
Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；7.24（２Ｈ，ｂｒ，ＮＨ，ＣＯ_２
Ｈ）；7.87（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ
（１００％〔ｍ＋１〕^＋）〕。

ＣＨ_２Ｃ_２（５０ｍ）中の前記アミン（3.0ｇ；11.
7ｍＭ）の溶液にｐ−ニトロフエニルアセテート（２
ｇ；１２ｍＭ）を加える。反応混合物を３日間、室温で
攪拌した後に、ＣＨ_２Ｃ_２（３５０ｍ）で希釈し、
水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧下
に油状物に濃縮する。シリカ上で、溶出液として、１：
１ ＣＨ_２Ｃ_２／ＥｔＯＡｃを、次いで９：１ ＣＨ
_２Ｃ_２／ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフイ処理し、
Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシンエチルエス
テルを淡黄色油状物として得る（2.2ｇ）；（実測値：
〔ｍ＋１〕^＋＝299.19704；Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_４とし
て、計算値：〔ｍ＋１〕^＋＝299.19707；^νmax（ＣＨＣ
_３）３６００−３１００（広い），１７３５，１６７
５および１６２５cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.95（６Ｈ，
ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.25（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，
ＯＣＨ_２ＣＨ _３）；1.44−2.5（７Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ
_２，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；2.12（３Ｈ，ｓ，ＣＨ
_３ＣＯ）；3.36−3.7（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２Ｎ）；4.18
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，ＯＣＨ _２ＣＨ_３）；4.25−4.55
（１Ｈ，ｍ，ＣＨ Ｐｒｏ）；4.6（１Ｈ，ＣＨ Ｌｅ
ｕ）；6.38および7.35（１Ｈ，各ｄ，Ｊ＝７Hz，ＣＯＮ
Ｈ）。

(c) Ｎ−〔４−Ｎ−〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−ロイシル〕−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカ
ルボニルブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミド メタノール（８ｍ）中のＮ−〔４−Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−トキシカルボニ
ルブチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミド（５７０mg；0.97ｍＭ）の溶液に１０
％Ｐｄ／Ｃおよび稀ＨＣ（１Ｍ；２ｍ）を加える。
反応混合物を水素雰囲気下に室温で２時間攪拌した後
に、濾過し、減圧下に濃縮し、得られた固形物（４９０
mg；１００％）を次の工程で使用する。

前記エチルエステルからメタノール中で１当量の１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液により２０°で１６時間加水分解
し、次いでＣＨ_２Ｃ_２（２ｍ）およびＤＭＦ（２ｍ
）中の稀ＨＣで中和することにより得られたＮ−ア
セチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシン（２７１mg；1.06
ｍＭ）を０°で攪拌し、次いで１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（１６２mg；1.06ｍＭ）およびＮ−エチル−
Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（２４０mg；1.06ｍＭ）を加える。５分後に、Ｎ−メ
チルモルホリン（１８７mg；1.06ｍＭ）を加え、次いで
１５分後にアミン塩酸塩（前記で製造したもの）（４８
５mg；0.96ｍＭ）を加える。０〜４°で一夜にわたり攪
拌した後に、反応混合物を減圧で濃縮し、ＣＨ_２Ｃ_２
に溶解し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および稀ＨＣで
順次洗浄する。酸層を分離し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、
次いでＣＨ_２Ｃ_２で抽出する。有機抽出液を乾燥させ
（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで減圧下に蒸発させ、標題の化
合物を泡状物として得る（５７０mg）；融点：６８〜７
２°；（実測値：Ｃ，59.99；Ｈ，8.35；Ｎ，11.65；Ｃ
_３６Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８．１Ｈ_２Ｏとして、計算値：Ｃ，5
9.98；Ｈ，8.39；Ｎ，11.66％）；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）
0.82（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２ｘ２）；1.0−2.3
4（１４Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ _２ｘ２），ＣＨ _２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２ｘ２）；1.98および2.0（３Ｈとともに、各
ｓ，ＣＨ_３ＣＯ）；2.50−3.08（８Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６
Ｈ_４，ＣＨ_２Ｎ ｘ２および２ｘ α−ＣＨ）；2.56
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＣＨ_３Ｎ）；3.54（３Ｈ，ｓ，
ＯＣＨ_３）；3.70（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.0−4.5
（３Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；6.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８HzＴ
ｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；7.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.
6HzＴｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；7.5−8.35（４Ｈ，
ｍ，ＣＯＮＨ）。

(d) Ｎ−〔４−Ｎ−〔Ｎ−（アセチル）−Ｌ−プロリ
ル−Ｌ−ロイシル〕アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシブ
チル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド メタノール（５ｍ）中の前記エステル３８０mg；0.54
ｍＭ）の溶液に稀ＮａＯＨ（１Ｍ；１ｍ）を加える。
室温で一夜にわたり攪拌した後に、反応混合物を酢酸で
中和し、次いで減圧で濃縮する。逆転相シリカ上で溶出
液として１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏを用いてクロマトグ
ラフイ処理し、標題の化合物を得る（２８０mg）；融
点：９７−１０１°；（実測値：Ｃ，58.52；Ｈ，7.9
3；Ｎ，11.46；Ｃ_３６Ｈ_５６Ｎ_６Ｏ_８．1.5Ｈ_２Ｏとし
て、計算値：Ｃ，58.72；Ｈ，8.31；Ｎ，11.74％）。^ν
max（ヌジヨール）３７００−３１４０（広い）および
１６３５cm^-1；δ（ＣＤ_３ＯＤ）0.9（１２Ｈ，Ｍ，２
ｘＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.4−2.25（１４Ｈ，Ｍ，２ｘ
ＣＨ _２ＣＨ_２，２ｘＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；1.98お
よび2.0（３Ｈとともに，各ｓ，ＣＨ_３ＣＯ）；2.68お
よび2.72（３Ｈとともに，各ｓ，ＣＨ_３Ｎ），2.75−3.
8（８Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５，ＣＨ_２Ｎｘ２，２ｘＣ
Ｈ）；3.75（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.25−4.65（３
Ｈ，ｍ，α−ＣＨ），6.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔ
ｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；7.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.
6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）。

例１１ Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド この化合物はメチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−２−ブロモ−ブタノエートおよびＬ−ロイ
シル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドから
下記のとおりに製造する。

(a) Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ド アセトニトリル（２５０ｍ）中のメチル４−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ブロモブタノエ
ート（３０ｇ）、Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロ
シンＮ−メチルアミド（３０ｇ）およびＮ−メチルモル
ホリン（9.4ｇ）を攪拌し、一夜にわたり加熱還流す
る。上記アミン（1.1ｇ）を次いでさらに加え、溶液を
さらに４時間加熱還流する。反応混合物を次いで減圧下
に濃縮し、クロロホルムに溶解し、溶液を飽和水性重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層から単離した生成
物をシリカ上で溶出液として酢酸エチルを用いてクロマ
トグラフイ処理して、Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニル
プロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン
Ｎ−メチルアミドを得る；（11.7ｇ）；（実測値：Ｃ，
63.09；Ｈ，7.46；Ｎ，9.59；Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_４Ｏ_７と
して、計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，7.37；Ｎ，9.83％）；
^νmax（ＣＨＣ_３）３４００，１７２０および１６６
０cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.86（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ
_３）_２）；1.2−2.1（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ _２Ｃ
Ｈ，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２，ＮＨ）；2.77（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＣＨ_３）；2.95−3.45（５Ｈ，ｍ，Ｎ
ＨＣＨ _２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４，α−ＣＨ）；3.66および3.
76（各３Ｈ，各ｓ，２ｘＯＣＨ_３）；3.8および4.61
（各１Ｈ，各ｍ，２ｘＣＨ）；5.10（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２
Ｃ_６Ｈ_５）；5.21（１Ｈ，ｍ，ＯＣＯＮＨ）；6.72（１
Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；6.81（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔ
ｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；7.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.
6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；7.35５Ｈ，ｓ，
Ｃ_６Ｈ_５）；7.55（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ＣＯＮＨ）；
ｍ／ｅ ５７１（１００％〔ｍ＋１〕^＋）。

前記製造に必要なメチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−２−ブロモブタノエートはＬ−グルタ
ミン酸から下記のとおりにして製造する。

Ｌ−グルタミン酸（１０５ｇ；0.713Ｍ）を濃硫酸（３
００ｍ）に溶解し、ここにクロロホルム（３００ｍ
）を加える。この攪拌されている２相混合物に０°で
３０分間にわたり、ナトリウムアジド（６０ｇ；0.9モ
ル）を少しづつ加える。反応混合物を５〜１０°で３０
分間攪拌し、次いで室温までゆつくり温める。反応混合
物を８０°に１時間ゆつくり加熱し、反応混合物を次い
で冷却し、水（1.5）中に注ぎ入れ、水性層を分離採
取する。水性抽出液を希釈し（２０まで）、次いで１
４〜４０ミツシユのドーベツクス（Dowex）５０Ｗ×
８、Ｈ^＋樹脂に通す、カラムは水で、次いで１：１ ８
８０アンモニア／水で洗浄し、生成物を含有するフラク
シヨンを凍結乾燥させる。

上記で得られた粗生成物を水（１）に溶解し、ここに
塩基性炭酸銅（１００ｇ）を加える。攪拌した混合物を
４０分間加熱還流し、熱い溶液を濾過する。溶液を３５
°に冷却し、ＮａＨＣＯ_３（６０ｇ）およびＣＨＣ_３
（３００ｍ）を加える。３０分間室温で攪拌した後
に、ベンジルオキシカルボニルクロリド（７５ｍ）を
加え、混合物を室温で一夜にわたり攪拌する。追加のベ
ンジルオキシカルボニルクロリド（３０ｍ）を加え、
攪拌をさらに２４時間続ける。沈殿した結晶銅錯体を濾
取し、水で洗浄し、ＥＤＴＡ（ジＮａ塩）（１２０ｇ）
の水（1.5）溶液に加える。生成する混合物を攪拌
し、３時間加熱還流し、次いで５°に冷却する。５°で
４０時間後に、結晶生成物を濾取し、水およびアセトン
で洗浄し、４５°で減圧下に乾燥させる。

上記からの４−Ｚ−アミノ−酪酸（１２０ｇ）を稀硫酸
（１Ｍ；６００ｍ）、水（２００ｍ）および臭化カ
リウム（２５０ｇ）の混合物に懸濁する。単一相を形成
するに十分な水（２００ｍ）を加える。生成する溶液
を−７〜−９°で攪拌し、Ｈ_２Ｏ中の亜硝酸ナトリウム
（４４ｇ）の溶液を１時間にわたり滴下して加える。−
７°で３０分後に、混合物を１時間にわたり室温に温め
る。ジエチルエーテル（1.5）を加え、分離した水性
層を追加のエーテルで洗浄する。乾燥したエーテル性抽
出液を減圧で濃縮し、メタノール（１）中に入れた残
留物を０°に冷却し、塩化チオニル（６５ｍ）を滴下
して処理する。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物をジ
エチルエーテルと飽和水性重炭酸ナトリウムとに分配す
る。エーテルから単離した生成物をシリカ上で抽出液と
してヘキサン中の順次増加濃度の酢酸エチルを用いてク
ロマトグラフイ処理し、放置すると結晶化する油状物と
してメチル４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ−２−ブロモ−ブタノエート（９０ｇ）を得る；融
点：４６〜５０°；（実測値：Ｃ，47.17；Ｈ，5.01；
Ｎ，4.16；Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＮＯ_４として、計算値：
Ｃ，47.29；Ｈ，4.88；Ｎ，4.24％）；δ（ＣＤＣ
_３）2.08−2.45（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２）；3.37（２Ｈ，
ｍ，ＮＨＣＨ _２）；3.76（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.32
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Hzおよび６Hz，ＣＨ）；4.97
（１Ｈ，広いｓ，ＯＣＯＮＨ）；5.09（２Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ_２）および7.34（５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）。

(b) Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 前記エステル（１７１mg；0.3ｍＭ）のメタノール（１
０ｍ）中の攪拌溶液に、稀ＮａＯＨ（１Ｎ；0.6ｍ
）を０°で加える。０°で一夜にわたり攪拌した後
に、追加のＮａＯＨ（１Ｎ；0.3ｍ）を加え、溶液を
次いで室温で６時間攪拌する。反応混合物を次いで酢酸
で酸性にし、減圧で固形物に濃縮する。この生成物をメ
タノール／Ｈ_２Ｏから再結晶させ、標題の化合物を得る
（１５０mg）；融点：１７０−１７２°；（実測値：
Ｃ，60.97；Ｈ，7.11；Ｎ，9.68；Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ
_７＋0.8Ｈ_２Ｏとして、計算値；Ｃ，60.99；Ｈ，7.34；
Ｎ，9.18％）；^νmax（ヌジヨール）３３３０，１６９
０および１６４０cm^-1；δ（ＣＤ_３ＯＤ）0.88（６Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４Hzおよび７Hz，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.
2−1.95（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ _２，ＣＨ _２ＣＨ
（ＣＨ_３）_２）；2.69（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３）；2.75−
3.65（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４，および
α−ＣＨｘ２）；3.74（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.54
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Hzおよび６Hz，α−ＣＨ）；5.
08（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５）；6.82（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；7.12（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；
7.35（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）。

例１２ Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイ
シル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド ＣＨ_２Ｃ_２（５ｍ）中のＮ−（第３ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシルＮ−
メチルアミド（4.2ｇ；0.01Ｍ）の溶液に１８°でトリ
フルオロ酢酸（８ｍ）を加える。室温で２時間攪拌し
た後に、反応混合物を減圧で濃縮し、次いで乾燥エーテ
ルとすりまぜてガム状物を生成する。この生成物をメタ
ノール（２５ｍ）中に取り、メチル４−Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−ブタノエー
ト（4.0ｇ；0.05Ｍ）〔Synthesis、（１９８２年）、４
１〕を加え、溶液のpHを次いでトリエチルアミンにより
6.5に調整する。０°で攪拌したこの溶液に、ナトリウ
ムシアノホウ素水素化物（４００mg）を少しづつ加え
る。この間、pHを酢酸の添加により6.5に定期的に再調
整する。１時間後に、追加のナトリウムシアノホウ素水
素化物（４００mg）を加え、反応混合物を室温で一夜に
わたり攪拌する。減圧で濃縮した後に、残留物をＣＨ_２
Ｃ（１００ｍ）と水（５０ｍ）とに分配する。Ｃ
Ｈ_２Ｃ_２層を分離採取し、稀ＨＣ（１Ｍ；２０ｍ
）、水（２５ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２
×３０ｍ）で順次洗浄し、乾燥させ、次いで油状物に
蒸発させる。シリカ上で溶出液としてＣＨ_２Ｃ_２中の
順次増加濃度の酢酸エチルを使用してクロマトグラフイ
処理し、泡状物として標題の化合物を得る（1.8ｇ）。
生成物の物理データは例１１に前記したデータと同一で
あつた。

例１３ Ｎ−〔３−アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕
−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチル
アミド メタノール（１０ｍ）中の前記例１１からの酸（３２
０mg；0.56ｍＭ）を稀ＨＣ（１Ｍ；１ｍ）で処理す
る。この溶液を木炭上１０％パラジウム（６０mg）上で
室温において９０分間水素添加し、濾過し、次いで減圧
下に圧縮して、標題の化合物をその２塩酸塩として得
る；融点：１４９−１５２°（ＣＨ_２Ｃ_２−エーテル
から）；実測値：Ｃ，48.17；Ｈ，6.98；Ｎ，10.09；Ｃ
_２１Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_５．２ＨＣ＋0.5ＣＨ_２Ｃとし
て、計算値：Ｃ，48.01；Ｈ，6.93；Ｎ，10.42％）；^ν
max（ヌジヨール）３６５０−２４００（ｂｒ），１７
３０および１６５０cm^-1；δ（ＣＤ_３ＯＤ）0.92および
0.95（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝１５Hz，ＣＨ（Ｃ
Ｈ _３）_２）；1.45−1.90（３Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ
_３）_２）；2.25（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ _２）；2.68
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；3.04（４Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２
およびＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；3.58（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Hz
および６Hz，α−ＣＨ）；3.77（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ_３）；3.94（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Hzおよび４Hz，α−
ＣＨ）；4.64（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Hzおよび６Hz，α
−ＣＨ）；6.88（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−
３およびＨ−５）および7.10（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，
Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）。

例１４ Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド (a) Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロ
ピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド エーテル性ＨＣ（2.6Ｍ溶液１ｍ）を含有するメタ
ノール（２５ｍ）中のＮ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニ
ルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド（1.24ｇ；ｍＭ）を１０％パラジウ
ム含有木炭（0.3ｇ）上で２０°において６時間水素添
加する。溶液を濾過し、減圧下に濃縮して、Ｎ−〔３−
Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピ
ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
チルアミド２塩酸塩を泡状物として得る（1.2ｇ）。生
成物はさらに精製することなく、次の工程で使用する。

氷浴中で冷却した乾燥ＣＨ_２Ｃ_２（６ｍ）中のＮ−
〔３−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプ
ロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ
−メチルアミド２塩酸塩（４００mg；0.808ｍＭ）の懸
濁液に、乾燥ＣＨ_２Ｃ_２中のｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルクロリド（４００mg）を加える。ここに乾
燥ＣＨ_２Ｃ_２（２ｍ）中のＮ−メチルモルホリン
（２７０mg；2.67ｍＭ）の溶液を滴下して加える。０°
で３０分後に、追加の乾燥ＣＨ_２Ｃ_２（１ｍ）中の
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド（４００
mg）を加え、次いで乾燥ＣＨ_２Ｃ（１ｍ）中のＮＭ
Ｍ（１００mg）の溶液を加える。０°でさらに0.5時間
後に、反応混合物をＣＨ_２Ｃ_２（２０ｍ）で稀釈
し、水（２０ｍ）、水性クエン酸溶液（２０ｍ）お
よび飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍ）で順次洗浄す
る。有機抽出液を減圧で濃縮し、シリカ上で溶出液とし
てＣＨ_２Ｃ_２中の急速に増加する濃度の酢酸エチルを
用いてクロマトグラフイ処理し、標題を化合物を泡状物
として得る（４５０mg；９８％）；（実測値：〔ｍ＋
１〕^＋＝616.3012。Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_５Ｏ_９として、計算
値：〔ｍ＋１〕^＋＝616.2983）；max（ＣＨＣ_３）３
３８０，１７４２および１６６０cm^-1；ｍ／ｅ ６１６
（５％〔ｍ＋１〕^＋）；１５３（１００％〔Ｏ_２ＮＣ_６
Ｈ_４ＣＨ_２ＯＨ〕^＋）。δ（ＣＤＣ_３0.87（６Ｈ，
ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.1−2.0（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣ
Ｈ_２ＣＨ _２，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２，ＮＨ）2.76（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＣＨ_３）；2.9−3.5（６Ｈ，ｍ，
ＮＨＣＨ _２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４），α−ＣＨｘ２）3.68お
よび3.77（各３Ｈ，各ｓ，２ｘＯＣＨ_３）；4.60（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Hz，および６Hz，α−ＣＨ）；5.10
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４ＮＯ_２）；5.45（１Ｈ，
ｍ，ＯＣＯＮＨ）；6.50（１Ｈ，広いｓ，ＯＣＯＮ
Ｈ）；6.82（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３お
よびＨ−５）；7.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ
Ｈ−２およびＨ−６）；7.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
ＣＯＮＨ）；7.52（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz，ベンゾイルＨ
−２およびＨ−６）；8.21（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz，ベン
ゾイルＨ−３およびＨ−５）。

(b) Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−
Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルア
ミド メタノール（６ｍ）中の前記エステル（３６０mg；0.
58ｍＭ）の溶液に、０°で稀ＮａＯＨ（１Ｎ；1.2ｍ
）を加える。０°で４８時間放置した後に、溶液を酢
酸で酸性にし、次いで減圧下に固形物に濃縮する。酢酸
エチルおよび水とすりまぜて、標題の化合物を得る（５
６mg）；融点：１６７−１７０°；（実測値：Ｃ，56.5
6；Ｈ，6.58；Ｎ，11.21；Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_９＋0.8
Ｈ_２Ｏとして、計算値：Ｃ，56.54；Ｈ，6.64；Ｎ，11.
37％）；^νmax（ヌジヨール）３２５０，１６９０およ
び１６４２cm^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.8（６Ｈ，ｍ，
ＣＨ（ＣＨ _３）_２；1.1−2.0（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_２Ｃ
Ｈ _２，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；2.57（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Hz，ＮＣＨ_３）；2.62−3.85（７Ｈ，ｍ，ＮＣ
Ｈ_２，α−ＣＨｘ２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４，ＯＨ）；3.67
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.43（１Ｈ，ｍ，α−Ｃ
Ｈ）；5.10（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２）；6.78（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；7.13（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；
7.95（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；8.07（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.
6Hz，ベンゾイルＨ−２およびＨ−６）；8.25（１Ｈ，
ｍ，ＣＯＮＨ）；8.31（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，ベンゾ
イルＨ−３およびＨ−５）；9.12（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮ
Ｈ）。

例１５ Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンゾイル）アミノ−１−（Ｒ）−カ
ルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−チロシンＮ−
メチルアミド この化合物はＮ−〔３−Ｎ−アミノ−１−（Ｒ）−メト
キシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドから下記のとおりにし
て２工程で製造する。

(a) Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンゾイル）アミノ−１−
（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 乾燥ＣＨ_２Ｃ_２（３０ｍ）中のＮ−〔３−Ｎ−アミ
ノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
２塩酸塩（５３９mg；１ｍＭ）およびベンゾイルクロリ
ド（１８６mg；１ｍＭ）の攪拌した懸濁液にＮ−メチル
モルホリン（４３９mg；4.3ｍＭ）を０°で滴下して加
える。反応混合物を次いで一夜にわたり攪拌し、減圧下
に濃縮し、次いでシリカ上で溶出液として順次増加濃度
のメタノール中酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ処
理し、標題の化合物を得る（３５０mg）；融点：１４５
−１４８°；（実測値：Ｃ，63.97；Ｈ，7.38；Ｎ，10.
20；Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_４Ｏ_６＋0.2Ｈ_２Ｏとして計算値：
Ｃ，64.00；Ｈ，7.48；Ｎ，10.29％）・δ（ＣＤＣ
_３）0.85および0.86（各３Ｈ，各ｄ，各Ｊ＝6.5Hz，
ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.18−1.80（４Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ
_２ＣＨ _２ＣＨおよびＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２，ＮＨ）；
2.0（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３および６Hz，ＣＨ _２ＣＨ
（ＣＨ_３）_２）；2.75（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＣ
Ｈ_３）；3.06および3.4−3.7（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２，
ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４およびα−ＣＨｘ２）；3.64および3.74
（各３Ｈ，各ｓ，２ｘＯＣＨ_３）4.60（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１５Hzおよび６Hz，α−ＣＨ）；6.5および6.75（各
１Ｈ，各ｍ，２ｘＣＯＮＨ）；6.82（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.
6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およひＨ−５）；7.15（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；7.5
（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_４）および7.77（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Hz，ＣＯＮＨ）． (b) Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンゾイル）アミノ−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミド メタノール（１０ｍ）中の前項のエステル（１５０m
g；0.27ｍＭ）の溶液に稀ＮａＯＨ（１Ｎ；１ｍ）を
加え、溶液を室温で３日間攪拌する。反応混合物を酢酸
で酸性にし、次いで減圧で濃縮する。残留物をメタノー
ル−Ｈ_２Ｏから再結晶させ、標題の化合物を得る（１１
０mg）；融点：１７５−１７７°；（実測値：Ｃ，61.4
1；Ｈ，7.71；Ｎ，10.17；Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_６＋1.2
Ｈ_２Ｏとして、計算値：Ｃ，61.34；Ｈ，7.34；Ｎ，10.
22％）；^νmax（ヌジヨール）３３２０および１６４０c
m^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.82（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ
_３）_２）；1.05−2.0（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ _２，
ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；2.58（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５H
z，ＮＣＨ_３；3.65−4.55（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２），
ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４およびα−ＣＨｘ２）；3.68（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ_３）；4.42（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；6.78
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−
５）；7.11（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２お
よびＨ−６）；7.46（３Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨおよびＣ_６Ｈ
_５からの２プロトン）；7.86（３Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５から
の３プロトン）；8.20（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ＣＯＮ
Ｈ）；8.51（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）。

例１６ Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンゾイル）アミノ−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド この化合物は例１５にＮ−ベンゾイル誘導体について記
載した方法を、第１工程でベンゾイルクロリドの代りに
ｐ−ニトロベンゾイルクロリドを使用する以外は正確に
繰返して製造する。中間体エステルを加水分解した後
に、生成する固形物をメタノール−水から再結晶させ、
標題の化合物を得る（４５０mg）；融点：１７０−１８
０°；（実測値：Ｃ，57.38；Ｈ，6.82；Ｎ，11.86；Ｃ
_２８Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_８＋0.8Ｈ_２Ｏとして、計算値：Ｃ，5
7.39；Ｈ，6.64；Ｎ，11.95％；^νmax（ヌジヨール）３
３４０および１６４５cm^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.82
（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２；1.05−2.05（５Ｈ，
ｍ，ＮＣＨ_２ＣＨ _２ＣＨ，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；
2.58（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨ_３）；2.6−3.65（６Ｈ，ｍ，
ＮＨＣＨ _２α−ＣＨｘ２およびＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_４）；3.7
（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ_３）；4.45（１Ｈ，ｍ，α−Ｃ
Ｈ）；6.8（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およ
びＨ−５）；7.12（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ
−２およびＨ−６）；7.88（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；8.
08（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ベンゾイルＨ−２およびＨ−
６）；8.2（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ＣＯＮＨ）；8.33
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ベンゾイルＨ−３およびＨ−
５）および8.88（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）。

例１７ Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−アミノベンゾイル）アミノ−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 例１６からの酸（３５１mg）をメタノール（２５ｍ）
に溶解し、この溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４００mg）およ
び稀エーテル性ＨＣ（2.6Ｍ；２ｍ）を加える。反
応混合物を水素雰囲気下に室温で2.5時間攪拌した後
に、標題の化合物を泡状物として得る（２９０mg）；融
点：１５５−１６０°；（実測値：Ｃ，50.39；Ｈ，6.6
8；Ｎ，10.23；Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_６３ＨＣ＋１Ｈ_２
Ｏとして、計算値：Ｃ，50.26；Ｈ，6.62；Ｎ，10.46
％）^νmax（ヌジヨール）３６５０−２１２０（広
い），１７３０および１６４５cm^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳ
Ｏ）0.81および0.87（各３Ｈ，各ｓ，ＣＨ（ｃ
Ｈ _３）_２）；1.3−1.8（３Ｈ，ｍ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２）；2.05（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ _２Ｃ
Ｈ）；2.58（３Ｈ，ｄ，ＮＣＨ_３）；2.75および2.98
（２Ｈとともに、各ｍ，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４）；3.2−3.5
（３Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２およびα−ＣＨ）；3.7（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；3.97（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；4.
58（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；6.83（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6H
z，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；7.01（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８Hz，ベンゾイルＨ−３およびＨ−５）；7.10（２
Ｈ，ｄ，Ｊ−6.8Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；
7.81（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ベンゾイルＨ−２およびＨ
−６）；8.17（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；8.67（１Ｈ，
ｍ，ＣＯＮＨ）；9.11（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ＣＯＮ
Ｈ）および9.5（３Ｈ，ｂｒ，ＮＨ _３）。

例１８ Ｎ−〔３−（Ｎ′−ベンジル）カルバモイル−１−
（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メ
チル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド この化合物は次の工程に従い製造する。

(a) Ｎ−〔３−（Ｎ′−ベンジル）カルバモイル−１
−（Ｒ）−メトキシカルボニルプロピル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド 乾燥ＣＨ_２Ｃ（１０ｍ）中のＮ−〔３−Ｎ−アミノ
−１−（Ｒ）−メトキシ−カルボニルプロピル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシルＮ−メチルアミド
２塩酸塩（４０６mg；0.78ｍＭ）の攪拌した懸濁液に、
ベンジルイソシアネート（１０４μ；1.56ｍＭ）を０
°で加える。乾燥ＣＨ_２Ｃ（５ｍ）中のＮ−メチル
モルホリン（１８９mg；1.87ｍＭ）の溶液を次いで５分
間にわたり滴下して加える。０°で３０分後に、追加の
ベンジルイソシアネート（２５μ）を加え、０°でさ
らに３０分後に、この処理を再び行なう。反応混合物を
室温まで３時間の間に温まるままにする。水（５０ｍ
）およびＣＨ_２Ｃ_２（５０ｍ）を次いで加え、有
機抽出液から単離した生成物をシリカ上で溶出液として
ＣＨ_２Ｃ_２中の５％ＭｅＯＨを用いてクロマトグラフ
イ処理し、標題の化合物を得る（２２３mg）；融点：６
１〜６９°； （実測値：Ｃ，62.77；Ｈ，7.64；Ｎ，12.03；Ｃ_３０Ｈ
_４３Ｎ_５Ｏ_６＋0.3Ｈ_２Ｏとして、計算値：Ｃ，62.65；
Ｈ，7.64；Ｎ，12.18％）；δ（ＣＤＣ_３）0.87（６
Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）1.10−2.0（６Ｈ，ｍ，Ｎ
ＨＣＨ_２ＣＨ _２，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＮＨ）
2.64（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＣＨ _３）；2.85−3.54
（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４およびα−Ｃ
Ｈｘ２）；3.67および3.78（各３Ｈ，各ｓ，２ｘＯＣＨ
_３）；4.37（２Ｈ，ｄｄ，１５Hzおよび２Hz，ＣＨ _２Ｃ
_６Ｈ_５）；4.56（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Hzおよび６Hz，
α−ＣＨ）；5.16，5.42および6.44（各１Ｈ，各々広い
ｓ，３ｘＣＯＮＨ）6.80（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙ
ｒ Ｈ−３およびＨ−５）；7.08（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6H
z，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；7.3（５Ｈ．ｍ．Ｃ
_６Ｈ_５）および7.7（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ＣＯＮ
Ｈ）。

(b) Ｎ−〔３−（Ｎ′−ベンジル）カルバモイル−１
−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−
メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（２５ｍ）中の前項のエステル（２４０m
g；0.42ｍＭ）の溶液に、稀ＮａＯＨ（１Ｎ；1.5ｍ）
を室温で加える。室温で一夜にわたり放置した後に、反
応混合物を酢酸で酸性にし、減圧下に濃縮する。逆転相
シリカ上で溶出液として増加する濃度のＨ_２Ｏ中メタノ
ールを用いてクロマトグラフイ処理し、標題の化合物を
得る（１０７mg）；融点：１０４−１０８°；（実測
値：Ｃ，60.88；Ｈ，7.44；Ｎ，12.12；Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ
_５Ｏ_６Ｈ_２Ｏとして、計算値：Ｃ，60.71；Ｈ，7.55；
Ｎ，12.20％）；^νmax（ヌジヨール）３３００および１
６４０cm^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.8）６Ｈ，ｍ，ＣＨ
（ＣＨ _３）_２）0.95−1.85（５Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ_２ＣＨ
_２およびＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；2.2−3.4（６Ｈ，
ｍ，ＮＨＣＨ _２，α−ＣＨｘ２およびＣＨ _２Ｃ
_６Ｈ_４）；2.56（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，ＮＨＣＨ _３）；
3.70（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.22（２Ｈ，ｍ，ＣＨ _２
Ｃ_６Ｈ_５）；4.45（１Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；6.0および
6.42（各１Ｈ，各々ｍ，２ｘＣＯＮＨ）；6.82（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）；7.12
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−
６）；7.28（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）；7.94（１Ｈ，ｍ，
ＣＯＮＨ）および8.25（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Hz，ＣＯＮ
Ｈ）。

例１９ Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシンＮ−
フエネチルアミド ＣＨ_２Ｃ_２（１００ｍ）およびＤＭＦ（１０ｍ）
の混合物中のＮ−（第３ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロ
イシン（１０ｇ；0.04Ｍ）を０°に冷却し、ここに１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.2ｇ；0.04Ｍ）を加
え、次いでＣＨ_２Ｃ_２中のＤＣＣ（8.2ｇ；0.04モ
ル）の溶液を滴下して加える。０°で１０分後に、ＣＨ
_２Ｃ_２（１５ｍ）中のフエネチルアミン（4.84ｇ；
0.04Ｎ）の溶液を滴下して加え、攪拌した溶液を次いで
一夜にわたり室温まで温める。反応混合物を濾過し、減
圧で濃縮し、次いで酢酸エチル（１５０ｍ）に溶解す
る。酢酸エチル溶液を水（４０ｍ）、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ_３（５０ｍ×２）、水性クエン酸（５０ｍ）お
よび飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５０ｍ）で順次洗浄す
る。溶媒を蒸発させた後に、残留物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させ、Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）
−Ｌ−ロイシル−Ｎ−フエネチルアミドを白色粉末とし
て得る。（9.6ｇ）； 融点：８６−８８°；^νmax（ＣＨＣ_３）３４１５お
よび１６７０cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）0.85（６Ｈ，ｍ，
ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.35（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（ＣＨ_３）
_３）；1.3−1.75（３Ｈ，ｍ，ＣＨ _２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２）；2.69（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ _２Ｃ_６
Ｈ_５）；3.3−3.6（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ_２）＋4.05（１
Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；4.9（１Ｈ，ｍ，ＯＣＯＮＨ）；
6.2（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；7.2−7.4（５Ｈ，ｍ，Ｃ
_６Ｈ_５）。

Ｎ−（第３ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシンＮ−フ
エネチルアミド（6.17ｇ；モル）を１：１ＴＦＡ／ＣＨ
_２Ｃ_２混合物（６０ｍ）に溶解する。２０°で６時
間攪拌した後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ_２
Ｃ（５０ｍ）中に入れた残留物を飽和水性ＮａＨＣ
Ｏ_３（１００ｍ）で洗浄する。水性抽出液をＣＨ_２Ｃ
（５０ｍ×３）で逆抽出し、集めた有機抽出液を減
圧で濃縮して油状物を生成する。かくして得られた粗製
のＬ−ロイシンＮ−フエネチルアミドを次の工程でこの
まま使用する。

乾燥アセトニトリル（１０ｍ）中のメチル４−Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−ブロモ−ブ
タノエート（３３０mg；１ミリモル）の溶液に、Ｌ−ロ
イシンＮ−フエネチルアミド（２３５mg；１ｍＭ）およ
びＮ−メチルモルホリン（１１０mg；１ｍＭ）を加え
る。溶液を一夜にわたり加熱還流し、ヨウ化ナトリウム
（１５０mg；１ｍＭ）を加え、反応混合物をさらに７時
間再加熱還流する。反応混合物を次いで濾過し、減圧で
油状物を濃縮する。残留物をシリカ上で溶出液として
１：１ ＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いてクロマトグラフ
イ処理し、Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシカルボニルプロ
ピル〕−Ｌ−ロイシンＮ−フエネチルアミド（３１０m
g）を得る。次いでシリカ上でクロマトグラフイ処理す
ると、Ｒジアステレオマーが油状物として得られる。

メタノール（４ｍ）中の前記Ｒ異性体（１１０mg）の
溶液に稀ＮａＯＨ（１Ｎ；0.5ｍ）を加える。２０°
で一夜にわたり放置した後に、反応混合物を酢酸で酸性
にし、減圧で固形物に濃縮する。逆転相シリカ上で溶出
液として１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏを用いてクロマトグ
ラフイ処理し、標題の化合物を白色粉末として得る（５
５mg）； 融点：１３０−１３５°；（実測値：Ｃ，65.62；Ｈ，
7.59；Ｎ，8.85；Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_５＋0.3Ｈ_２Ｏと
して、計算値：Ｃ，65.75；Ｈ，7.55；Ｎ，8.85％）^νm
ax（ヌジヨール）１６９０，１６５５および１６３０cm
^-1；δ（ｄ^６ＤＭＳＯ）0.83（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ _３）_２）；1.1−1.85（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ_２ＣＨ _２Ｃ
Ｈ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２およびＮＨ）；2.69（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.2Hz，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５）；3.0−3.6（７Ｈ，ＮＣ
Ｈ_２ｘ２，α−ＣＨｘ２，ＣＯ_２Ｈ）；5.0（２Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_５）；7.1−7.5（１０Ｈ，ｍ，Ｃ_６
Ｈ_５ｘ２）；8.05（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）。

例２０ Ｎ−〔５−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−メトキシカルボニルペンチル）−Ｌ−ロイ
シル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（５０ｍ）中の粗製メチル６−Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−２−オキソ−ヘキサノ
エート（7.03ｇ；２４ｍＭ）〔Tet.lett.、（１９８２
年）、２３、１８７５〕およびＬ−ロイシル−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド（1.86ｇ；６ｍＭ）
の攪拌した溶液に、酢酸を加えてpHを6.5にする。溶液
のpHを酢酸の添加により6.5に連続的に再調整しなが
ら、ナトリウムホウ素水素化物（４００mg；6.5ｍＭ）
を次いで滴下して加える。室温で1.5時間後に、追加の
ナトリウムシアノホウ素水素化物（４００mg）を加え、
pHを酢酸により6.5に再び再調整する。室温でさらに１
時間後に、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ_２Ｃ_２
（５０ｍ）中に残留物を水（３０ｍ）、稀ＨＣ
（１Ｍ；３０ｍ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３で順次
洗浄する。有機層から単離した生成物をシリカ上で溶出
液としてＣＨ_２Ｃ中の増加する濃度の酢酸エチルを用
いてカラムクロマトグラフイにより精製し、標題の化合
物を油状物として得る（３６０mg）；（実測値：〔ｍ＋
１〕^＋＝ｘｘｘ．ｘｘｘｘ．Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７とし
て、計算値：〔ｍ＋１〕^＋＝ｘｘ．ｘｘｘｘ）；δ（Ｃ
ＤＣ_３）0.88ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.0−1.86（１０
Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ（ＣＨ _２）_３），ＣＨ _２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２およびＮＨ）；2.74（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｎ
ＣＨ_３）；2.85−3.4（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２，ＣＨ _２
Ｃ_６Ｈ_４およびα−ＣＨｘ２）；3.65および3.75（各３
Ｈ，各々ｓ，２ｘＯＣＨ_３）；4.64（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１３Hzおよび６Hz，α−ＣＨ）；5.10（２Ｈ，ｓ，ＣＨ
_２Ｃ_６Ｈ_５）；6.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ
Ｈ−３およびＨ−５）；7.10（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，
Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）；7.35（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６
Ｈ_５）および7.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Hz，ＣＯＮ
Ｈ）。

例２１ Ｎ−〔５−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−（Ｒ）−カルボキシペンチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ
−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（１０ｍ）中の例２０からのエステル（１
４０mg；0.23ｍＭ）の溶液に０°で稀ＮａＯＨ（１Ｎ；
0.5ｍ）を加える。０°で４８時間後に、追加のＮａ
ＯＨ（１Ｎ；0.4ｍ）を加え、溶液を２０°でさらに
２４時間攪拌する。反応混合物を次いで酢酸で酸性に
し、減圧下に濃縮して、得られた半固形物を酢酸エチル
と水とに０°で分配させることにより精製する。生成す
る固形物を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄し、次い
で減圧で乾燥させ、標題の化合物を得る（１１０mg）；
融点：１２２−１２８°；（実測値：〔ｍ＋１〕^＋＝58
5.3290Ｃ_３１Ｈ_４４Ｎ_４Ｏ_７として、計算値：〔ｍ＋
１〕^＋＝585.3288）^νmax（ヌジヨール）３３４０，１
６８８および１６４０cm^-1；δ（ＣＤ_３ＯＤ）0.88（６
Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.0−1.86（９Ｈ，ｍ，
ＮＨＣＨ_２（ＣＨ _２）_３およびＣＨ _２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２）；2.74（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３）；2.8−3.6
（６Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４およびα−Ｃ
Ｈｘ２）；3.77（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.60（１Ｈ，
ｍ，α−ＣＨ）；5.10（２Ｈ，ｓ，ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５）；
6.78（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ
−５）；7.05（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；7.10（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝8.6Hz Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ−６）および
7.35（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）；ｍ／ｅ ５８５（１％、
〔ｍ＋１〕^＋），５６７（２０％〔ｍ＋１−Ｈ
_２Ｏ〕^＋）。

例２２ Ｎ−〔５−Ｎ−〔Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル〕アミノ
−１−（Ｒ）−カルボキシペンチル〕−Ｌ−ロイシル−
Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド メタノール（２０ｍ）中のＮ−〔５−Ｎ−（ベンジル
オキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカル
ボニルペンチル）−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チ
ロシンＮ−メチルアミド（４００mg；0.66ｍＭ）を稀Ｈ
Ｃ（１Ｎ；1.2ｍ）およびＰｄＣ_２（５０mg）で
処理する。反応混合物を水素下に室温で２０分間攪拌
し、次いで濾過する。生成する溶液を減圧で濃縮する
と、Ｎ−〔５−アミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニ
ルペンチル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシ
ンＮ−メチルアミド塩酸塩が油状物として得られる。こ
の生成物をＣＨ_２Ｃ_２（２０ｍ）およびＤＭＦ（５
ｍ）に溶解し、生成する溶液にＮ−メチルモルホリン
（３００mg）およびＮ−アセチル−Ｌ−プロリンｐ−ニ
トロフエニルエステル（１９１mg）を加える。２０°で
７２時間後に、反応混合物を減圧で濃縮し、酢酸エチル
（２０ｍ）中の残留物をクエン酸水溶液で洗浄する。
これらの水性洗浄液を減圧下に濃縮し、生成した油状物
を逆転相シリカ上で、溶出液としてＨ_２Ｏ中の増加する
濃度のメタノールを用いるクロマトグラフイにより精製
し、Ｎ−〔５−Ｎ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリル）ア
ミノ−１−（Ｒ）−メトキシカルボニルペンチル〕−Ｌ
−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミ
ドを得る（３５０mg）； δ（ＣＤＣ_３）0.84（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Hzおよび
７Hz，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.05−2.4（１３Ｈ，ｍ，
ＮＨＣＨ_２（ＣＨ _２）_３，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２およ
びＣＨ_２ＣＨ_２）；2.08（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ_３）；2.
70（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３）；2.76−3.82（８Ｈ，ｍ，Ｎ
ＣＨ_２，ＮＨＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４およびα−ＣＨｘ２）；3.
66および3.74（各３Ｈ，ｓ，２ｘＯＣＨ_３）；4.32（１
Ｈ，ｍ，α−ＣＨ）；4.56（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３Hzお
よび６Hz，α−ＣＨ）；6.80（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，
Ｔｙｒ Ｈ−３およびＨ−５）および7.12（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝8.6Hz，ＴｙｒＨ−２およびＨ−６）。〕 上記生成物（１３０mg）のメタノール（５ｍ）中の溶
液を０°で稀ＮａＯＨ（１Ｎ，0.5ｍ）で処理する。
室温で一夜にわたり放置した後に、追加のＮａＯＨ（１
Ｎ，0.2ｍ）を加え、この処理を６時間後に再び行な
う。２０°で１８時間後に、反応混合物を酢酸で酸性に
し、減圧で油状物に濃縮する。逆転相シリカ上で溶出液
として水中の増加する濃度のメタノールを用いてクロマ
トグラフイ処理し、標題の化合物を得る（１００mg）；
融点：９７−１０１°；（実測値：〔ｍ＋１〕^＋＝590.
3552Ｃ_３０Ｈ_４７Ｎ_５Ｏ_７として、計算値：〔ｍ＋１〕
^＋＝590.3554）；^νmax（ヌジヨール３２８０（ｂｒ）
および１６２５（ｂｒ）cm^-1；δ（ＣＤ_３ＯＤ）0.94
（６Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ _３）_２）；1.2−2.4（１３Ｈ，
ｍ，ＮＨＣＨ_２（ＣＨ _２）_３，ＣＨ _２ＣＨ（ＣＨ_３）_２
およびＣＨ_２ＣＨ_２）；2.12（２Ｈ，ｓ，ＣＯＣ
Ｈ_３）；2.68（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３）；2.75−4.1（８
Ｈ，ｍ，ＮＣＨ_２，ＮＨＣＨ _２，ＣＨ _２Ｃ_６Ｈ_４および
α−ＣＨｘ２）；3.77（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.33お
よび4.58（各１Ｈ，各々ｍ，２ｘ２ＣＨ）；6.85（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−３およひＨ−５）；
7.16（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz，Ｔｙｒ Ｈ−２およびＨ
−６）および8.03（１Ｈ，ｍ，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｅ ５
９０（２％，〔ｍ＋１〕^＋，５７２（１０％〔ｍ＋１−
Ｈ_２Ｏ^＋）。

例２３ Ｎ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシエチ
ル）アミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕−Ｌ−ア
ラニンＮ−ブチルアミド メタノール−（３０ｍ）中のＮ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−
〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル）アミノ−
４，４−ジメチルペンタノイル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブ
チルアミドメタノール（３０ｍ）中のＮ−〔２−
（ｓ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチ
ル）アミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕−Ｌ−ア
ラニンＮ−ブチルアミド（６５mg）を２０°で１Ｎ水酸
化ナトリウム（３ｍ）により６時間処理する。過剰の
酢酸を次いで加え、溶媒を減圧で蒸発させる。残留物を
逆転相シリカ（ＲＦ１８）上で溶出液として水中の２０
〜８０％の増加する濃度のメタノールを用いてクロマト
グラフイ処理する。水中７０％メタノールで溶出する留
分から標題の化合物が凍結乾燥粉末として得られる（３
０mg）；融点：１３７−１３８°；（実測値：〔ｍ＋
１〕^＋＝344.2548。Ｃ_１７Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_４として、計算
値：〔ｍ＋１〕^＋＝344.2549）；δ（Ｄ_２Ｏ）0.9（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz，ＣＨ_２ＣＨ _３）；0.94（９Ｈ，ｓ，
Ｃ（ＣＨ_３）_３）；1.2−1.8（６Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_２
およびＣＨ_２）；1.4（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，Ｃ
Ｈ_３）；1.52（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，ＣＨ_３）；3,18
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz，ＮＨＣＨ _２）；3.66（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝５Hz，ＣＨＣＯ）；3.88（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０
Hz，ＣＨＣＨ_２）および4.38（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz，Ｃ
ＨＣＨ_３）。

前項の製造に必要な原料物質は下記のとおりにして合成
する。

(a) ベンジル２−ブロモ−４，４−ジメチルペンタノ
エート ４，４−ジメチルペンタン酸（４０ｇ）〔Chem.Lett.，
（１９８０年）、５７１〕を塩化チオニル（４０ｇ）で
２０°で１６時間処理し、混合物を減圧下に蒸留して、
４，４−ジメチルペンタノイルクロリドを得る（３８
ｇ）； 沸点：５２−５８°１０mmHg）；δ（ＣＤＣ_３）0.94
（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ_３）_３；1.66（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９
Hz，ＣＨ_２）および2.88（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Hz，ＣＨ_２
ＣＯ）。

この生成物の１部分（２０ｇ）を１１０°で臭素（２０
ｇ）により４時間処理する。追加の臭素（５ｇ）を次い
で加え、反応を１時間続ける。減圧下に蒸留して、２−
ブロモ−４，４−ジメチルペンタノイルクロリドを得る
（２６ｇ）；沸点：９２−９６°（１０mmHg）；δ（Ｃ
Ｄｍ_３）1.0（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ_３）_３）；1.94
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および５Hz，ＣＨＣＨＢｒ）；
2.42（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および８Hz，ＣＨＣＨＢ
ｒ）および4.64（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８および５Hz，ＣＨ
Ｂｒ）。

ＣＨ_２Ｃ_２（１００ｍ）中の上記ブロモ−酸（１２
ｇ）をベンジルアルコール（8.8ｇ）およびＮ−メチル
モルホリン（4.06ｇ）により０°で１６時間処理する。
溶液を次いで稀ＨＣおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で
順次洗浄する。溶媒の蒸発後に、残留物をシリカ上で２
０％エーテル−ヘキサンによるクロマトグラフイにより
精製し、所望のブロモエステル（11.2ｇ）を油状物とし
て得る（11.2ｇ）；（実測値：Ｃ，56.3；Ｈ，6.4；Ｂ
ｒ，26.8；Ｃ_１４Ｈ_１９Ｂｒ，Ｏとして、計算値：ｃ，
56.2；Ｈ，6.4；Ｂｒ，26.7％）；^νmax２９４０および
１７３０cm^-1δ（ＣＤＣ_３）0.88（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ
_３）_３Ｃ）；1.92（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および４Hz，
ＣＨＣＨＢｒ）；2.38（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および１
０Hz，ＣＨＣＨＢｒ）；4.34（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０お
よび４Hz ＣＨＢｒ）；5.2（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２−Ｃ
_６Ｈ_５）および7.4（５Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）。

(b) ベンジル２−（Ｓ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−メトキ
シカルボニルエチル）アミノ−４，４−ジメチルペンタ
ノエート 乾燥ジメチルスルホキシド（２５０ｍ）中のベンジル
−２−ブロモ−４，４−ジメチルペンタノエート（２０
ｇ）をＤ−アラニンメチルエステル塩酸塩（9.33ｇ）、
Ｎ−メチルモルホリン（6.78ｇ）およびテトラブチルア
ンモニウムヨーダイド（24.7ｇ）により９０°でアルゴ
ン雰囲気下に２日間処理する。反応混合物を室温まで冷
却させ、水（５００ｍ）中に注ぎ入れ、生成物をジク
ロルメタン（３×２５０ｍ）中に抽出することにより
採取する。有機抽出液から単離した生成物をシリカ上で
クロマトグラフイ処理し、増加する濃度のヘキサン−エ
ーテルで展開して精製する。３０％エーテル−ヘキサン
から溶出する留分からベンジル４，４−ジメチルペント
−２−エノエート（１４ｇ）を得る。４０％エーテル−
ヘキサン溶出留分から標題の化合物がガム状物として得
られる（３５０mg）；（実測値：〔ｍ＋１〕^＋＝322.20
22。Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_１Ｏ_４として、計算値：〔ｍ＋１〕
^＋＝322.2018）；^νmax（フイルム）１７３５cm^-1；δ
（ＣＤＣ_３）0.90（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ_３）_３）；1.
28（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz ＣＨＣＨ _３）；2.46および2.
68（２Ｈ，各々ｄｄ，Ｊ＝１２および５Hz，ＣＨ_２（Ｃ
Ｈ_３）_３）；3.30（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５Hz， ＣＨ−ＣＨ
_３）；3.36（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz，ＣＨ−ＣＨ_２）；3.
66（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；5.12（２Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ_２）および7.36（５Ｈ，ｓ，Ｃ_６Ｈ_５）。

ヘキサン中４５％エーテル溶出液からベンジル２−
（Ｒ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチ
ル）−アミノ−４，４−ジメチルペンタノエートが得ら
れる（３４０mg）；（実測値：〔ｍ＋１〕^＋＝322.202
2。Ｃ_１１Ｈ_２７ＮＯ_４として、計算値：322.2018）；
^νmax（フイルム）３３６０および１７３５cms^-1；δ
（ＣＤＣ_３）0.90（９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ_３）_３）；1.
28（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz，ＣＨＣＨ _３）；1.44および1.
72（２Ｈ，各々ｄｄ，Ｊ＝５および12.5Hz，ＣＨ_２）；
3.32（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Hz，ＣＨＣＨ_３）；3.44（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz，ＣＨＣＨ_２）；3.69（３Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ_３），5.24（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_２）および7.36（５
Ｈ，ｍ，Ｃ_６Ｈ_５）。

(c) Ｎ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−メトキシ
カルボニルエチル）アミノ−４，４−ジメチルペンタノ
イル〕−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミド メタノール（５０ｍ）中の前項のベンジルエステル
（４５０mg）を木炭上パラジウム（１０％；４００mg）
で水素の１気圧下に連続攪拌しながら処理する。水素吸
収が終了した時点で（１５分）、溶液を濾過し、濾液を
減圧で濃縮し、２−（Ｓ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−エトキ
シカルボニルエチル）アミノ−４，４−ジメチルペンタ
ン酸（２１０mg）を得る；融点：１２０〜１２４°（エ
ーテルから）。

ＣＨ_２Ｃ_２（５０ｍ）中のこの生成物（２００mg）
をＬ−アラニンＮ−ブチルアミド塩酸塩（２０mg）、Ｎ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩（２００mg）および１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１２０mg）により０°で処理する。
反応混合物のpHをＮ−メチルモルホリンの添加により７
に調整する。２０°で１６時間後に、溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液および１Ｎクエン酸溶液で順次洗浄す
る。ジクロルメタンの蒸発後に単離された生成物をシリ
カ上でクロマトグラフイ処理し、ジクロルメタン中の２
０％酢酸エチルからジクロルメタン中の６０％酢酸エチ
ルの順次増加濃度で展開し、標題の化合物を無色油状物
として得る（１１０mg）；（実測値：〔ｍ＋１〕^＋＝35
8.2705；Ｃ_１８Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として、計算値：〔ｍ＋
１〕^＋＝358.2706）；（ＣＤＣ_３）0.92（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝7.5Hz，ＣＨ_２ＣＨ _３）1.0（９Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_３）；1.36および1.40（各３Ｈ，各々ｔ，Ｊ＝６
Hz，２ｘＣＨ_３）；1.2−1.9（６Ｈ，ｍ，３ｘＣ
Ｈ_２）；3.24（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２）；3.46（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６Hz，ＣＨ）；3.77（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３），
4.46（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz，ＣＨＣＨ_２）；4.5（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz，ＣＨ），7.15１Ｈ，ｍ，ＮＨ）およ
び7.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Hz，ＮＨ）。

工程(c)で使用したＬ−アラニンＮ−ブチルアミド塩酸
塩はＮ−第３ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンＮ−ブ
チルアミドから、ＣＨ_２Ｃ_２中のＴＦＡにさらし、次
いでエーテル性ＨＣで処理することにより製造する。
この原料化合物はＮ−第３ブトキシ−Ｌ−アラニンおよ
びｎ−ブチルアミンから、Ｎ−第３ブトキシ−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミンについて例２に記
載の方法に従うが、メチルアミン塩酸塩の代りにブチル
アミンを使用して製造する。

例２４ Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシエチル）−Ｓ−ノルロイ
シル−Ｓ−アラニンＮ−ブチルアミド この化合物は第３ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシ
ン、Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミドおよび２−ブロモプ
ロピオン酸メチルエステルから次の工程に記載のとおり
に製造する。

(a) 第３ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ
−アラニンＮ−ブチルアミド ＣＨ_２Ｃ_２（２００ｍ）中の第３ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−ノルロイシン（13.2ｇ）をＬ−アラニンＮ−ブ
チルアミド（5.25ｇ）、ＤＣＣ（7.77ｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（５ｇ）により０°で処理
する。反応混合物のpHをＮ−メチルモルホリンで７に調
整し、次いで一夜の間に室温まで温める。沈殿した尿素
を濾去し、濾液を飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およ
び１Ｎクエン酸で順次洗浄する。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、溶剤を減圧で蒸発させる。残留物をシ
リカ上で溶出液としてジクロルメタン中の３０〜７０％
の順次増加濃度の酢酸エチルを用いてクロマトグラフイ
処理する。ジクロルメタン中５０％酢酸エチル溶出液か
ら、標題の化合物が得られる（7.6ｇ）；生成物は酢酸
エチルから針状晶として結晶化させる；融点：１０８−
１１２°；（実測値：Ｃ，60.8；Ｈ，9.8；Ｎ，11.8；
Ｃ_１８Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_４として計算値：Ｃ，60.5；Ｈ，9.
9；Ｎ，11.75％）；^νmax（ヌジヨール）３２８０，３
３４０ １６７５および１６４０cms^-1δ（ＣＤＣ
_３）0.9および0.91（各３Ｈ，各々ｔ，各Ｊ＝５Hz，
２ｘＣＨ_３）；1.1−1.9（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_３お
よび（ＣＨ_２）_２）；1.38（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Hz，６Ｈ
_２ ＣＨＣＨ _３）；1.44（９Ｈ，ｓ，Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_３）；3.24（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５Hz ＮＨＣ
Ｈ_２）および4.1および4.48（各１Ｈ，各々ｍ，２ｘＣ
Ｈ）。

(b) Ｌ−ノルロイシン−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミ
ド ジクロルメタン（２０ｍ）中の第３ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−ノルロイシン−Ｌ−アラニンＮ−ブチルアミド
（５ｇ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍ）で室温で２時
間処理する。溶剤を減圧で蒸発させ、水中に入れた残留
物を過剰の炭酸水素ナトリウムで処理し、遊離のアミン
をジクロルメタン中に採取する。ＣＨ_２Ｃ_２を蒸発さ
せ、残留物をエーテル−ヘキサンから結晶化させると標
題の化合物が得られる（3.1ｇ）；融点：８３−８４
°；（実測値：Ｃ，60.7；Ｈ，10.4；Ｎ，16.0；Ｃ_１３
Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２として、計算値：ｃ，60.6；Ｈ，10.6；
Ｎ，16.3％）；^νmax（ヌジヨール）：３３６０，３２
８０，１６３５および１６７５cm^-1；δ（ＣＤＣ_３）
0.94（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Hz，２ｘＣＨ_２ＣＨ _３）；1.40
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Hz ＣＨ−ＣＨ _３）；1.4−1.9（１
０Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_３および（ＣＨ_２）_２）；3.26
（２Ｈ，ｄｔ，各Ｊ＝５Hz，ＮＨ−ＣＨ _２−）；3.35
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４および８Hz，ＣＨ−ＣＨ_２）；4.
50（１Ｈ，ｄｑ，各Ｊ＝６Hz，ＣＨ−ＣＨ_３）；6.9
（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）；7.86（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，Ｎ
Ｈ）。

(c) Ｎ−（１−（Ｒ）−メトキシカルボニルエチル）
−Ｓ−ノルロイシン−Ｓ−アラニンＮ−ブチルアミド アセトニトリル（１０ｍ）中のＬ−ノルロイシン−Ｌ
−アラニンＮ−ブチルアミド（１ｇ）をＮ−メチルモル
ホリン（0.4ｇ）およびメチル２−ブロモプロピオネー
ト（0.64ｇ）により還流下に１６時間処理する。溶剤を
減圧で除去し、ジクロルメタン中の残留物を１Ｍクエン
酸、水および飽和水性炭酸水素ナトリウムで順次洗浄す
る。ＣＨ_２Ｃの蒸発後の残留物をシリカ上で溶出液と
してＣＨ_２Ｃ_２中の増加濃度の酢酸エチルを使用して
クロマトグラフイ処理する。ＣＨ_２Ｃ_２中６０％酢酸
エチル溶出液から、Ｎ−（１−（Ｓ）−メトキシカルボ
ニルエチル）−Ｓ−ノルロイシル−Ｓ−アラニンＮ−ブ
チルアミドが得られる；（２１０mg）；（実測値：〔ｍ
＋１〕^＋＝344.2547。Ｃ_１７Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_４として、計
算値：〔ｍ＋１〕^＋＝344.2582）；^νmax（ヌジヨー
ル）３３２０および１７４０cms^-1；δ（ＣＤＣ_３）
0.95（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Hz，２ｘＣＨ_２ＣＨ _３）；1.36
および1.40（各３Ｈ，各々ｄ，各Ｊ＝６Hz，２ｘＣＨＣ
Ｈ _３）；1.2−1.8（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_２および
（ＣＨ_２）_３）；2.98（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４および５H
z，ＣＨＣＨ_２）；3.24（３Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ _２および
ＣＨＣＯ）；3.7（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ_３）；4.56（１
Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５Hz，ＣＨ）および7.04および7.9（各
１Ｈ，各々ｍ，２ｘＮＨ）。

ＣＨ_２Ｃ_２中の６５％酢酸エチルの後続溶出液から標
題の化合物が得られる（１９０mg），融点：８４−８８
°（炭酸エチルから）；（実測値：Ｃ，5.92；Ｈ，9.
5；Ｎ，12.2；Ｃ_１７Ｈ_３３Ｎ_３Ｏ_４として、計算値：
Ｃ，59.6；Ｈ，9.4；Ｎ，12.3％）；^νmax（ヌジヨー
ル）３２８０および１７４０cms^-1；δ（ＣＤＣ_３）
0.94（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz，２ｘＣＨ_２ＣＨ _２）；1.38
および1.42（各３Ｈ，各々ｄ，各Ｊ＝５Hz，２ｘＣＨＣ
Ｈ _３）；1.3−1.9（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_２）；3.06
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５および８Hz，ＣＨＣＨ_２）；3.24
（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５および６Hz，ＮＨＣＨ _２）；3.46
（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz，ＣＨＣＯ）；3.72（３Ｈ，ｓ，
ＯＣＨ_３）；4.67（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝５および７Hz，Ｃ
ＨＣＨ_３）；6.84（１Ｈ，ｍ，ＮＨ）および7.82（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz，ＮＨ）。

(d) Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシエチル）−Ｓ−ノ
ルロイシル−Ｓ−アラニンＮ−エチルアミド ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍ）中の前項のメチルエステル（１
５０mg）を１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍ）で、室温において
７２時間処理する。過剰の酢酸を加え、溶剤を減圧で蒸
発させる。残留物を逆転相シリカ（ＲＰ１８）上で水中
の０〜６０％メタノールの順次増加濃度の溶出液を使用
してクロマトグラフイ処理する。水中５０％メタノール
溶出液から標題の化合物（１１０mg）を得る；エーテル
／ヘキサンから針状晶；融点：１８５−１９０°；（実
測値：Ｃ，56.7；Ｈ，9.2；Ｎ，12.4；Ｃ_１６Ｈ_３１Ｎ
_３Ｏ_４・Ｈ_２Ｏとして、計算値：Ｃ，56.8；Ｈ，9.5；
Ｎ，12.4％）；^νmax（ヌジヨール）３２００および１
６５０cm^-1；δ（ＣＤ_３ＯＤ）0.92および0.94（各３
Ｈ，各々ｔ，各Ｊ＝６Hz，２ｘＣＨ_２ＣＨ _３）；1.36お
よび1.48（各３Ｈ，各々ｄ，各Ｊ＝６Hz，２ｘＣＨＣＨ
_３）；1.2−1.9（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ_２）_２および（Ｃ
Ｈ_２）_３）；3.20（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Hz ＮＨ−Ｃ
Ｈ _２）；3.56（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Hz，ＣＨＣＯ_２Ｈ）；
3.88 例２５〜１３１の化合物およびそれらの製造経路を次表
に例示する。

例１〜２４に例示した方法を使用して、第１表の例２５
〜１３１の化合物を製造する。

Ｎ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（１−（Ｒ）−カルボキシエチ
ル）アミノ−４，４−ジ−（トリフルオロメチル）ブタ
ノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
およびＮ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピ
ル）アミノ−４，４−ジ−（トリフルオロメチル）ブタ
ノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
化合物は例１〜２４に記載されている方法により同様に
製造する。

本発明による代表的化合物の活性を下記の第２表に示
す。

フロントページの続き (72)発明者 マイクル・ハン イギリス国オクソン・ワツトリングトン・ ブルツク・ストリ−ト34 (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ，Ｃｈｅｍ．，11［３」 （1968），612−615 Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，27 ［９」（1972），755−772

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、ｎは１−４であり、 Ｒ^１はヒドロキシまたはアルコキシであり、 Ｒ^３は１−４個の炭素原子を有するアルキルまたは１も
   しくは２個のトリフルオロメチルで置換されたアルキル
   であり、 Ｒ^４は水素またはメチルであり、 Ｒ^１３は１−７個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
   のアルキル、フェニルまたはナフチルであるアリール、
   アルアルキルまたはアルアルコキシ（但し、アルキル部
   分は１−４個の炭素原子を有する）であり、かつ、一緒
   になったＲ^１３ＣＯは２，４−ジニトロフェニル−プロ
   リル−ロイシル、アセチル−プロリル−ロイシル、ベン
   ジルオキシカルボニル−ロイシル、ベンジルオキシカル
   ボニル−プロリル、ベンジルオキシカルボニル−プロリ
   ル−ロイシル、またはベンジルオキシカルボニル−プロ
   リル−プロリルを表わし、 Ｒ^１７は１−４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
   のアルキル、置換基がアルコキシまたはアルアルコキシ
   である置換アルキル、置換基がアルコキシまたはアルア
   ルコキシである置換アルアルキルであり、そして Ｒ^１８はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノま
   たはＯＣ_４Ｈ_９である） で表わされる化合物およびその医薬として許容される
   塩。
2. 【請求項２】式 （式中、ｎは１−４であり、 Ｒ^１はＯＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣ_２Ｈ_５であり、 Ｒ^３はＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＦ_３）
   _２であり、 Ｒ^４は水素であり、 Ｒ^１３はベンジルオキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシ、
   フェニル、Ｐ−ニトロフェニル、ｐ−アミノフェニル、
   Ｎ−アセチル−プロリル、メチル、（ＣＨ_３）_３ＣＯ、
   Ｐｈ（ＣＨ_２）_２、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２、ＣＨ
   _３Ｏ、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２Ｏ、ＰｈＣＨ＝ＣＨ、２
   −Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４、４−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４、４−ＣＨ_３−
   Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２Ｏ、４−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２Ｏ、ＨＯ
   ＯＣ（ＣＨ_２）_２、４−ＣＨ_３−Ｃ_６Ｈ_４、ＰｈＣ
   Ｈ_２、２−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４ＣＨ_２Ｏ、４−ＣＨ_３Ｏ−Ｃ
   _６Ｈ_４ＣＨ_２Ｏ、ボルニル−Ｏ−、２−ＣＨ_３−Ｃ_６Ｈ
   _４ＣＨ_２Ｏ、Ｐｈ（ＣＨ_２）_２Ｏ、ＰｈＣＨ_２Ｎ（ＣＨ
   _３）、２−ナフチル、１−ナフチル、１−ナフチル−Ｃ
   Ｈ_２Ｏ、２−ナフチル−ＣＨ_２ＯまたはＰｈＣ＝Ｃ−で
   あり、かつ、一緒になったＲ^１３ＣＯは２，４−ジニト
   ロフェニル−プロリル−ロイシル、アセチル−プロリル
   −ロイシル、ベンジルオキシカルボニル−ロイシル、ベ
   ンジルオキシカルボニル−プロリル、ベンジルオキシカ
   ルボニル−プロリル−ロイシルまたはベンジルオキシカ
   ルボニル−プロリル−プロリルを表わし、 そしてＲ^１８はＮＨＣＨ_３またはＯＣ_４Ｈ_９である） で表わされる化合物およびその医薬として許容される塩
   である特許請求の範囲第１項の化合物。
3. 【請求項３】Ｎ−〔４−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
   ル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシブチル〕−Ｌ−ロ
   イシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドお
   よびその医薬として許容されうる塩である特許請求の範
   囲第１項の化合物。
4. 【請求項４】Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
   ル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−
   ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミド
   およびその医薬として許容されうる塩である特許請求の
   範囲第１項の化合物。
5. 【請求項５】Ｎ−〔３−Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキ
   シカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキシプロピ
   ル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
   チルアミドおよびその医薬として許容されうる塩である
   特許請求の範囲第１項の化合物。
6. 【請求項６】Ｎ−〔３−Ｎ−（ベンゾイル）アミノ−１
   −（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル−Ｏ−
   メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドおよびその医薬
   として許容されうる塩である特許請求の範囲第１項の化
   合物。
7. 【請求項７】Ｎ−〔３−（Ｎ′−ベンジル）カルバモイ
   ル−１−（Ｒ）−カルボキシプロピル〕−Ｌ−ロイシル
   −Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチルアミドおよびそ
   の医薬として許容されうる塩である特許請求の範囲第１
   項の化合物。
8. 【請求項８】Ｎ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−１−（Ｒ）−カル
   ボキシエチルアミノ−４，４−ジ−（トリフルオロメチ
   ル）ブタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メチ
   ルアミドおよびその医薬として許容されうる塩である特
   許請求の範囲第１項の化合物。
9. 【請求項９】Ｎ−〔２−（Ｓ）−Ｎ−（３−Ｎ−（ベン
   ジルオキシカルボニル）アミノ−１−（Ｒ）−カルボキ
   シプロピル）アミノ−４，４−ジ−（トリフルオロメチ
   ル）−ブタノイル〕−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＮ−メ
   チルアミドおよびその医薬として許容されうる塩である
   特許請求の範囲第１項の化合物。