ES2210294T3 - Inhibidores lactamicos biciclicos de la enzima conversora de interleuquina-1beta. - Google Patents
Inhibidores lactamicos biciclicos de la enzima conversora de interleuquina-1beta.Info
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Abstract
SE DESCRIBEN COMPUESTOS, COMPOSICIONES Y METODOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE LA PROTEASA DE INTERLEUQUINA-1{BE}, DE FORMULA (A), EN LA QUE Y = (A) O (B) O (C), Z = VARIAS LACTAMAS BICICLICAS, CON UN PUENTE DE NITROGENO.
Description
Inhibidores lactámicos bicíclicos de la enzima
conversora de interleuquina-1\beta
Esta invención se refiere a una serie de
derivados bicíclicos novedosos que presentan inhibición in
vitro e in vivo de la enzima conversora de
interleuquina-1\beta, a composiciones que
contienen los derivados bicíclicos novedosos y a procedimientos
para su utilidad terapéutica. Más particularmente, los inhibidores
de la enzima conversora de interleuquina-1\beta
descritos en esta invención comprenden derivados bicíclicos
novedosos de aldehídos y metilcetonas
\alpha-sustituidas que poseen utilidad particular
en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de base
inmunitaria del pulmón, sistema nervioso central, y tejidos
conectivos.
La interleuquina 1\beta
(IL-1\beta) proteasa (también conocida como
enzima conversora de interleuquina-1\beta o ICE)
es la enzima responsable del procesamiento del precursor de
IL-1\beta de 31 kD biológicamente inactivo a la
forma biológicamente activa de 17 kD (Kostura, M.J.; Tocci, M.J.;
Limjuco, G; Chin, J.; Cameron, P.; Hillman, A.G.; Chartrain, N.A.;
Schmidt, J.A., Proc. Nat. Acad. Sci. (1989), 86,
5227-5231 y Black, R.A.; Kronheim, S.R.; Sleath,
P.R., FEBS Let., (1989), 247,
386-391). Además de actuar como una de las
respuestas tempranas del cuerpo a la lesión e infección, se ha
propuesto también que IL-1\beta actúa como
mediador de una amplia gama de enfermedades, incluyendo artritis
reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino,
septicemia, leucemia mielógena aguda y crónica y osteoporosis
(Dinarello, C.A.; Wolf, S.M., New Engl. J. Med., (1993),
328, 106). Se ha usado un antagonista natural del receptor de
IL-1\beta para demostrar la intermediación de
IL-1\beta en un número de enfermedades humanas y
modelos animales (Hannun, C.H.; Wilcox, C.J.; Arend, W.P.; Joslin,
G.G.; Dripps, D.J.; Heimdal, P.L.; Armes, L.G.; Sommer, A.;
Eisenberg, S.P.; Thompson, R.C., Nature, (1990), 343,
336-340; Eisenberg, S.P.; Evans, R.J.; Arend, W.P.;
Verderber, E.; Brewer, M.T. y Honnum CH.H; Thomposin, R.G.,
Nature (1990), 343, 341-346; Ohisson, K.;
Bjork, P.; Bergenfeldt, M.; Hageman, R.; Thompson, R.C.,
Nature (1990), 348 550-552;
Wakabayashi, G., FASEB, (1991), 338-343;
Pacifici, R.; y cols. Proc. Natl. Acad. Sci. (1989),
86, 2398-2402 y Yamamoto, I.; y cols,
Cancer Rsh (1989), 49, 4242-4246). El
papel específico de IL-1\beta en la inflamación e
inmunomodulación es apoyado por la reciente observación de que el
virus vacuna emplea un inhibidor de ICE para suprimir la respuesta
inflamatoria de su hospedador (Ray, C.A. y cols, Cell,
(1992), 69, 597-604).
La importancia de estas observaciones es
reconocida por los expertos en la técnica y diversos científicos
han propuesto y demostrado in vivo la utilidad de los
inhibidores de ICE para modificar ciertos estados de enfermedad
mediados por IL-1\beta. Algunos han sugerido el
desarrollo y uso terapéutico de un inhibidor de molécula pequeña de
la formación de IL-1\beta madura. (Véase, por
ejemplo, Miller, D.K. y cols. "The IL-1\beta
Converting Enzyme as a Therapeutic Target" en Immunosupressive
and Antiinflammatory Drugs; Annals of the New York Academy of
Sciences; Vol. 696, pág. 133-148, 1993). La
siguiente revisión del actual estado de la técnica de la
investigación sobre ICE apoya adicionalmente tal utilidad de los
inhibidores de ICE:
1) el documento WO 9309135, publicado el 11 de
mayo de 1993, enseña que las arilaciloxi y ariloximetil cetonas de
ácido aspártico con base peptídica son inhibidores potentes de ICE
in vitro. Estos compuestos también inhibían específicamente
ICE en la célula entera (in vivo) mediante su capacidad de
inhibir la formación de IL-1\beta madura en
células enteras. Estos inhibidores de ICE demostraron también ser de
utilidad en la reducción de fiebre e inflamación/hinchazón en
ratas.
2) Los pacientes con enfermedad de Lyme a veces
desarrollan artritis de Lyme. B. burgdorferi, el agente causante de
la enfermedad de Lyme es un inductor potente de la síntesis de
IL-1 por los mononucleocitos. (Miller y cols.
(Miller, L.C.; Lynch, E.A. Isa, S.; Logan, J.W.; Dinarello, C.A.; y
Steere, A.C., "Balance of synovial fluid
IL-1\beta and IL-1 Receptor
Antagonist and Recovery from Lyme Arthritis", Lancet
(1993), 341; 146-148) demostraron que en
pacientes que se recuperaron rápidamente de la artritis de Lyme, el
equilibrio de IL-1\beta y IL-1ra
en el fluido sinovial estaba a favor de IL-ra.
Cuando el equilibrio se inclinó a favor de
IL-1\beta, la enfermedad tardó significativamente
más en resolverse. La conclusión fue que el exceso de
IL-1ra bloqueó los efectos de la
IL-1\beta en los pacientes estudiados.
3) El antagonista del receptor
IL-1, Antril (Synergen), posee una actividad
antiinflamatoria significativa en pacientes con artritis reumatoide
activa. En un estudio multicentro de Fase II de intervalos de dosis,
175 pacientes recibieron dosis subcutáneas de 20 mg, 70 mg y 200 mg
de Antril. Se encontró que el antagonista era más efectivo cuando se
administraba diariamente. Después de tres semanas de tratamiento
diario, los pacientes mostraron un descenso de la inflamación
articular y una menor actividad de la enfermedad. Se proyecta
comenzar un segundo ensayo clínico de Fase II en 1994 (Scrip, Nº
1873, 1993).
4) IL-1 está presente en los
tejidos afectados en la colitis ulcerosa en humanos. En modelos
animales de la enfermedad, los niveles de
IL-1\beta se correlacionan con la gravedad de la
enfermedad. En el modelo, la administración de
IL-1ra redujo la necrosis tisular y el número de
células inflamatorias en el colon.
Véase Cominelli, F; Nast, C.C.; Clark, B.D.;
Schindler, R., Llerena, R.; Eysselein, V.E.; Thompson, R.C.; y
Dinarello, C.A.; "Interleukin-1 Gene Expresión,
Synthesis, and Effect of Specific IL-1 Receptor
Blockade in Rabbit Immune Complex Colitis" J. Clin.
Investigations (1990) Vol. 86, pág.
972-980.
5) El antagonista del receptor
IL-1, Antril (Synergen), posee una significativa
actividad antiinflamatoria en pacientes con artritis reumatoide
activa. En un estudio multicentro de Fase II de intervalos de dosis,
175 pacientes recibieron dosis subcutáneas de Antril de 20 mg, 70 mg
y 200 mg, siete veces, tres veces o una vez a la semana. Se encontró
que el antagonista era más efectivo cuando se administraba
diariamente. Después de tres semanas de tratamiento diario, los
pacientes mostraron un descenso de la inflamación articular y una
menor actividad de la enfermedad. (Scrip, Nº 1873, 1993).
6) IL-1ra suprime la inflamación
articular en el modelo PG-APS de artritis en ratas.
Véase Schwab, J.H.; Anderle, S.K.; Brown, R.R.; Dalldorf, F.G. y
Thompson, R.C., "Pro- and Anti-Inflammatory Roles
of Interleukin-1 in Recurrence of Bacterial Cell
Wall-Induced Arthritis in Rats". Infect.
Immun. (1991) 59; 4436-4442.
7) IL-1ra muestra eficacia en un
pequeño ensayo abierto de artritis reumatoide en seres humanos.
Véase Lebsack, M.E.; Paul, C.C.; Bloedow, C.C.; Burch, F.X.; Sack,
M.A.; Chase, W., y Catalana, M.A. "Subcutaneous
IL-1 Receptor Antagonist in Patients with Rheumatoid
Artritis", Arth. Rheum. (1991) 34; 545.
8) El receptor de IL-1 soluble
significativamente reduce clínicamente la fase tardía de la reacción
alérgica cutánea. Esto se demostró en un estudio prospectivo,
aleatorio, de doble ciego, controlado por placebo en 15 sujetos
alérgicos. Véase, Mullarkey, M.F. y cols. "Human Cutaneous
Allergic Late-Phase Response is Inhibited by Soluble
IL-1 Receptor", J. of Immunology, (1994)
152; 2033-2041.
9) IL-1 parece ser un factor de
crecimiento autocrino para la proliferación de células de leucemia
mielógena crónica. Tanto IL-1ra como
sIL-1R inhiben el crecimiento de colonias en células
extraídas de pacientes de leucemia. Véase, Estrov, Z.; Kurzrock, R.;
Wetzler, M.; Kantarjian, H.; Blake, M.; Harris, D.; Gutterman, J.U.;
y Talpaz, M., "Supression of Chronic Myelogenous Leukemia Colony
Growth by Interleukin-1 (IL-1)
Receptor Antagonist and Soluble IL-1 Receptors: a
Novel Application for Inhibitors of IL-1
Activity". Blood (1991) 78:
1476-1484.
10) Como en 6) anteriormente, pero para leucemia
mielógena aguda en lugar de leucemia mielógena. Véase, Estrov. Z.;
Kurzrock, R; Estey, E.; Wetzler, M.; Ferrajoli, A.; Harris, D.;
Blake, M.; Guttermann, J.U.; y Talpaz, M- "Inhibition of Acute
Myelogenous Leukemia Blast Proliferation by
Interleukin-1 (IL-1) Receptor
Antagonist and Soluble IL-1 Receptors". (1992)
Blood 79; 1938-1945.
El antagonista del receptor de
IL-1, Antril (Synergen), posee una actividad
antiinflamatoria significativa en pacientes con artritis reumatoide
activa. En un estudio multicentro de Fase II de intervalos de dosis,
175 pacientes recibieron dosis subcutáneas de Antril de 20 mg, 70 mg
y 200 mg. Se encontró que el antagonista era más efectivo cuando se
administraba diariamente. Después de tres semanas de tratamiento
diario, los pacientes mostraron un descenso de la inflamación
articular y una menor actividad de la enfermedad. Se proyecta
comenzar un segundo ensayo clínico de Fase II en 1994 (Scrip, Nº
1873, 1993).
Todavía debe desarrollarse completamente a nivel
comercial una terapia efectiva para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias mediadas por IL-1\beta. En
consecuencia, existe una necesidad de agentes terapéuticos efectivos
en el tratamiento y prevención de estas enfermedades.
Los inventores describen en esta invención
inhibidores de ICE sin base peptídica, específicamente donde
peptidomiméticos de lactamo bicíclicos condensados actúan como
elementos de reconocimiento de ICE. Una de las clases más potentes
de inhibidores de ICE descritas en la bibliografía es el tripéptido
i,
Z-Val-Ala-Asp-CH_{2}-X
(Figura 1: donde X = 2,6-diclorobenzoiloxi; Dolle,
R.E. y cols., J. Med. Chem. (1994), 37, 563) y los
tripéptidos relacionados descritos por Thornberry (Thornberry, N.A.
y cols., Biochemistry (1994), 33, 3934). Una
desventaja notoria de los inhibidores con base peptídica que pueden
potencialmente ser ampliamente metabolizados por el cuerpo y que
tienen una biodisponibilidad deficiente cuando se administran
oralmente. Por el contrario, una ventaja significativa de los
inhibidores con base peptidomimética comparados con sus homólogos
peptídicos es que el metabolismo y excreción in vivo de
tales agentes peptidomiméticos están muy atenuados, conllevando así
una biodisponibilidad oral mejorada de estos compuestos en animales
y humanos (Humphrey, M.J. y Ringrose, P.S., "Peptides and Related
Drugs: A Review of Their Absorption, Metabolism and Excretion",
Drug Metaolism Reviews, (1986), 17,
283-310; Plattner, J.J. y Norbeck, D.W.
"Obstacles to Drug Development from Peptide Leads", Drug
Discovery Technologies (1990), Capítulo 5,
92-126, C.R. Clark y W.H. Moos, editores; Horwood;
Chichester, Reino Unido).
Es por este motivo que los investigadores buscan
peptidomiméticos que actúen como sustitutos para la porción
peptídica de agentes farmacológicamente activos. El lactamo
bicíclico condensado en [7,6] presente en la Estructura ii) es un
peptidomimético de este tipo para la porción peptídica
P3-P2 (Val-Ala) del inhibidor
i (Estructura i). Además el sistema bicíclico condensado en
[7,6] bloquea los ángulos \Psi, \Phi en torno al enlace amida
P3-P2 en una configuración fija. Por lo tanto esta
invención se refiere al descubrimiento de una configuración
"bioactiva" favorable a ICE.
El lactamo bicíclico iii (Estructuras
iii-xii) es un sistema rígido con ángulos \Psi,
\Phi fijos. La rigidez del sistema ha sido confirmada por
cristalografía de rayos X (Attwood, M.R.; y cols., J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I (1986), 1011-1019). El
ángulo \Psi se ha establecido que es 163,9º. Lógicamente, en
virtud de la naturaleza bicíclica rígida del sistema de anillos
condensados, cualquier otro derivado de lactamo bicíclico [7,6] o un
análogo de iii tendrá ángulos \Psi, \Phi que se
aproximen mucho a los que se encuentran en iii y con la
configuración bioactiva necesaria para una unión de afinidad
elevada a ICE como se muestra en ii. Es por esta razón que
los inventores afirman entonces que cualesquiera anillos de lactamo
bicíclicos [7,6] o los relacionados [8,6]-, [7,5]- y [8,5]- y sus
derivados y análogos, potencialmente tendrán la propiedad de actuar
como sustitutos de iii. Por lo tanto, cuando se incorporan a
un inhibidor de ICE, estos peptidomiméticos serán activos contra la
enzima. Los ejemplos de anillos de lactamo iv-xii
cuyas síntesis se describen en la técnica y que representan
derivados y análogos de iii están presentes en las
Estructuras iii-xii.
Además, la estereoquímica en torno a los átomos
de carbono a los que están unidos los grupos funcionales -NH- y
-CO- como se muestra en las Estructuras iii-xii debe
ser "S" para lograr una máxima potencia contra ICE. Es decir,
que ambos grupos funcionales -NH- y -CO- deben estar hacia arriba y
en la misma cara del anillo de lactamo bicíclico.
Estructura
i
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estructura
ii
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Estructuras
iii-xii
El peptidomimético de lactamo bicíclico [7,6]
iii y los peptidomiméticos de lactamo bicíclicos
relacionados iv-xii:
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de la fórmula (A) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
(A)Z---
\delm{N}{H}---Y
en la
que:
y cuando R_{2} = OH entonces Y puede ser
también igual
a:
en la
que
n = 0,1;
R^{1} = H o deuterio;
R^{2} = OR^{4} o NHOH;
R^{4} = H, alquilo, cicloalquilo,
aralquilo;
R^{3} = H,
(CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{3},
(CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{2}CF_{3},
(CR^{8}R^{9})_{0-6}COOR^{5},
(CR^{8}R^{9})_{0-6}CONR^{6}R^{7},
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo,
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo,
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo,
CHN_{2}CH_{2}R^{10}, COR^{5};
en los que
R^{5} = H, alquilo, cicloalquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo, heteroaralquilo y cuando R^{6} y R^{7} se toman
conjuntamente pueden ser un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7
miembros.
R^{8} y R^{9} son independientemente H o
alquilo;
R^{10} = alquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR^{5},
SR^{5}R^{6},
O(CO)_{0-1}arilo,
O(CO)_{0-1}heteroarilo,
OP(O)R^{11}R^{12},
R^{11} y R^{12} se seleccionan opcionalmente
de H, OH, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi,
heteroaralquiloxi;
R^{13} = H, alquilo, arilo, aralquilo;
R^{14} y R^{15} se seleccionan opcionalmente
de H, alquilo, arilo o, cuando se toman conjuntamente, R^{14} y
R^{15} es un anillo arilo;
X^{1} = O, S, NR^{28} donde R^{28} = H,
alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo;
R^{16} = H, Cl, alquilo,
(CR^{8}R^{9})_{0-6}-arilo;
R^{17} y R^{18} son independientemente H o
alquilo;
X^{2} = CH_{2}, O, NR^{28};
R^{19} = H, alquilo, cicloalquilo,
alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y
heteroaralquilo;
R^{20} = H, alquilo, CF_{3},CF_{2},
CF_{3}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7}, cicloalquilo,
alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroarilo
y donde R^{21} = H o alquilo;
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}
y R^{27} se seleccionan independientemente de H, alquilo,
cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroaralquilo y R^{29}; y donde R^{24} y R^{25} cuando se
toman conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;
X^{3} = O, S;
R^{29} = F, Cl, CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
(CF_{2})_{0-3}-H,
COOR^{5}, CONR^{30}R^{31}, donde R^{30} y R^{31} se
seleccionan opcionalmente de R^{6} y R^{7},
en las
que
q = 0, 1;
m = 0, 1, 2, 3;
O = 0, 1, 2;
X^{4} = H, alquiltio;
R^{32}=
R^{33} y R^{34} son opcionalmente H, alquilo,
arilo o cuando se toman conjuntamente, R^{33} y R^{34} son
arilo, heteroarilo o un enlace doble;
R^{35} y R^{36} son opcionalmente un átomo de
oxígeno o sin enlace;
R^{37} = H, alquilo;
R^{38} = se selecciona independientemente de H,
alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
R^{40}-SO_{2},
R^{41}-CO, R^{50}O-CO, R^{51}NR^{5}-CO;
R^{41}-CO, R^{50}O-CO, R^{51}NR^{5}-CO;
en el que R^{40} = R^{5} o HNR^{5};
R^{41} = alquenilo, aralquenilo,
heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo,
R^{42}-OCOR^{5},
R^{43}-COR^{5},
R^{42}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5},
R^{42}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5},
R^{42}-SR^{5},
R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47},
R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48},
R^{42}-OR^{5}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{43}-R^{44}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}, R^{43}-NR^{47}R^{48}, R^{42}OH, R^{43}-CF_{3};
R^{42}-OR^{5}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47}, R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48}, R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{43}-R^{44}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}, R^{43}-NR^{47}R^{48}, R^{42}OH, R^{43}-CF_{3};
en los que R^{42} =
(CR^{8}R^{9})_{1-7} y R^{43} =
(CR^{8}R^{9})_{0-6};
R^{44} = H, alquilo,
-(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo;
arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo,
-(CH_{2})_{2-6}-R^{49};
en los que p = 1-4;
R^{49} = alcoxi, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, OH, COOR^{47}, CONR^{47}R^{48}, o
NR^{47}R^{48};
en el que R^{48} es independientemente H,
alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
CH_{2}CH_{2}O-alquilo y
C(O)-R^{49};
R^{47} es independientemente H, alquilo,
cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo;
y cuando R^{47} y R^{48} se toman
conjuntamente, pueden ser igual a un anillo de cinco, seis o siete
miembros del tipo:
donde p = 1-4 y N =
0-1;
R^{49} es alquilo, aralquilo, heteroarilo y
heteroaralquilo;
R^{45}=
R^{46} =
donde p =
1-4;
R^{50} y R^{51} = se seleccionan
independientemente de alquilo
R^{43}-cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo, heteroaralquilo, R^{42}-alquenilo,
R^{42}-heteroaralquenilo,
R^{42}-alquinilo,
R^{42}-aralquinilo,
R^{42}-heteroaralquinilo,
R^{43}-R^{46},
R^{42}-R^{49},
R^{52}-R^{45},
R^{42}-COOR^{47},
R^{42}-CONR^{47}R^{48},
R^{52}-OCOR^{5},R^{52}-COR^{5},
R^{52}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5},
R^{52}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5},
R^{52}-SR^{5},
R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47},
R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48},
R^{52}-OR^{5},
R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47},
R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}
R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}R^{44}, R^{52}-NR^{47}R^{48},
R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}R^{44}, R^{52}-NR^{47}R^{48},
donde R^{52} =
(CR^{8}R^{9})_{2-6};
Como se usa en la presente memoria el término
"sales farmacéuticamente aceptables" incluye las sales de
adición de ácidos y bases.
El término "sales de adición de ácidos" se
refiere a aquellas sales que mantienen la efectividad y propiedades
biológicas de las bases libres y que no son indeseables
biológicamente o de otro modo, formadas con ácidos inorgánicos tales
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
salicílico y similares.
El término "sales de adición de bases"
incluye las derivadas de bases inorgánicas tales como las sales de
sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc,
cobre, manganeso, aluminio y similares. Las particularmente
preferidas son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y
magnesio derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente
aceptables que incluyen las sales de aminas primarias, secundarias,
terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas,
aminas cíclicas y resinas de intercambio de iones básicas
naturales, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, trimetilamina,
diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaínas,
hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina,
metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina,
N-etilpiperidina, resinas poliamínicas y similares.
Las bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas son
isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetamina,
diciclohexilamina, colina y cafeína.
Como se emplean anteriormente y durante toda la
descripción, los siguientes términos, a no ser que se indique lo
contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados:
"Alquilo" se define como un hidrocarburo
alifático saturado que puede ser de cadena lineal o ramificado que
tiene hasta 12 átomos de carbono y puede ser metilo, etilo, propilo
y así sucesivamente e isómeros estructurales de propilo, butilo,
pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo.
"Cicloalquilo" se define como un
hidrocarburo alifático saturado que contiene de desde al menos 3
hasta 8 átomos de carbono. Los grupos preferidos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo.
"Arilo" se define como un anillo fenilo o
naftilo o un anillo fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más
de los átomos de hidrógeno ha sido sustituido con el mismo o
diferentes sustituyentes seleccionados de
R^{43}-R^{5}, R^{43}CN,
R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo,
R^{43}-OR^{5},
R^{43}-R^{38},
R^{43}-NR^{5}OH,
R^{43}-CF_{3}, R^{43}CF_{2}CF_{3},
R^{43}-COOR^{5},
R^{43}-CONR^{6}R^{7},
R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}
heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CON^{47}R^{48}, R^{43}-CON^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)
(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}
NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}SO_{2}-R^{42}-CONR_{6}R_{7}, R^{43}-OCOR^{47}, R^{43}-COR^{5},
R^{43}NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}CONR^{47}
R^{48}, R^{43}-O-R^{43}R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; donde R^{53} = alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo.
heteroarilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CON^{47}R^{48}, R^{43}-CON^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)
(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}
NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}SO_{2}-R^{42}-CONR_{6}R_{7}, R^{43}-OCOR^{47}, R^{43}-COR^{5},
R^{43}NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}CONR^{47}
R^{48}, R^{43}-O-R^{43}R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; donde R^{53} = alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo.
"Heteroarilo" se define como un sistema de
anillos mono- o bicíclico no sustituido u opcionalmente sustituido
de aproximadamente 5 a aproximadamente 12 átomos de carbono y donde
cada anillo monocíclico puede poseer de 0 a aproximadamente 4
heteroátomos, y cada anillo bicíclico puede poseer de
aproximadamente 0 a aproximadamente 5 heteroátomos que se
seleccionan de N, O y S con la condición de que dichos heteroátomos
no estén junto a átomos de oxígeno y/o azufre y donde los
sustituyentes, que se numeran de 0 a aproximadamente 5 pueden
localizarse en cualquier posición apropiada del sistema de anillos y
se seleccionan opcionalmente de los sustituyentes listados para los
que se describen para arilo. Ejemplos de tales sistemas de anillos
mono- y bicíclicos que en modo alguno se pretende que limiten el
alcance de esta invención, incluyen benzofurano, benzotiofeno,
indol, benzopirazol, cumarina, isoquinolina, pirrol, tiofeno,
furano, tiazol, imidazol, pirazol, triazol, quinolina, pirimidina,
piridina, piridona, pirazina, piridazina, isotiazol, isoxazol y
tetrazol.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo
sustituido con un radical arilo. Por ejemplo bencilo.
"Heteroaralquilo" se refiere a un grupo
alquilo sustituido con un radical heteroarilo. Por ejemplo
(4-piridil)metilo.
"Alcoxi" se refiere a un átomo sustituido
con un radical alquilo. Por ejemplo metoxi, etoxi, fenoxi,
benciloxi.
"Halo" quiere decir yodo, bromo, cloro y
fluoro.
La especificación
"(CR_{8}R_{9})_{2-4}" se refiere a
un enlace alquilo compuesto por al menos 2 pero no más de 4 átomos
de carbono donde dichos átomos de carbono están sustituidos
independientemente con los radicales que descritos por R^{8} y
R^{9}. Ejemplos de tales enlaces incluyen, pero sin limitación,
etilo, propilo, butilo, 2-metiletilo,
-(MeHCCH_{2}-), y
2,2-dimetiletil(Me_{2}CCH_{2}-).
"Aroxi" se refiere a un átomo de O
sustituido con un radical arilo. Por ejemplo fenoxi.
"Heteroaroxi" se refiere a un átomo de O
sustituido con un radical heteroarilo. Por ejemplo piridiniloxi.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo
insaturado que puede ser de cadena lineal o ramificada y tener uno o
más enlaces dobles que tienen hasta 12 átomos de carbono y pueden
ser etenilo, propenilo, hexadienilo, y así sucesivamente e isómeros
estructurales de los mismos.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo
insaturado que puede ser de cadena lineal o ramificada y tener uno o
más enlaces triples que tienen hasta 12 átomos de carbono y pueden
ser etilo, propilo, 4-metilpentilo, y así
sucesivamente e isómeros estructurales de los mismos.
"Aralquenilo y heteroaralquenilo" se
refieren a un grupo alquenilo sustituido en un anillo arilo o
heteroarilo. Por ejemplo ArCH=CH-,
ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}HC=C-,
CH_{3}CH_{2}CH(Ar)CH_{2}CH_{2}CH=CH-, y así
sucesivamente.
"Aralquinilo y heteroaralquinilo" se
refieren a un grupo alquinilo sustituido por un anillo arilo o
heteroarilo. Por ejemplo ArC=C-, ArCH_{2}CH_{2}CH_{2}C=C-, y
así sucesivamente.
La presente invención se refiere también a la
composición farmacéutica y procedimiento de tratamiento de estados
de enfermedad o trastornos mediados por IL-1\beta
proteasa en un mamífero que necesite un tratamiento de este tipo que
comprende la administración de inhibidores de
IL-1\beta proteasa de la fórmula (I) como agente
activo. Estos estados de enfermedad y trastornos incluyen:
enfermedades infecciosas, tales como meningitis y salpingitis;
choque séptico, enfermedades respiratorias; afecciones
inflamatorias, tales como artritis, colangitis, colitis,
encefalitits, endocerolitis, hepatitis, pancreatitis y lesiones por
repercusión, enfermedades de base inmunitaria, tales como
hipersensibilidad; enfermedades autoinmunitarias, tales como
esclerosis múltiple; enfermedades óseas; y ciertos tumores y
leucemias.
La presente invención tiene utilidad particular
en la modulación del procesamiento de IL-1\beta
para el tratamiento de artritis reumatoide. Se sabe que los niveles
de IL-1\beta están elevados en el fluido sinovial
de pacientes con la enfermedad. Además, IL-1\beta
estimula la síntesis de enzimas que se cree que están implicadas en
la inflamación, tales como colagenasa y PLA2, y produce una
destrucción articular que es muy similar a la artritis reumatoide
tras la inyección intraarticular en los animales.
En la práctica de esta invención se administra
una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una
composición farmacéutica del mismo al sujeto que necesite o que
desee un tratamiento de este tipo. Estos compuestos o composiciones
pueden administrarse por cualquiera de una variedad de vías
dependiendo del uso final específico, incluyendo vía oral,
parenteral (incluyendo la administración subcutánea,
intraarticular, intramuscular e intravenosa), vía rectal, bucal
(incluyendo vía sublingual), transdérmica o intranasal. La vía más
adecuada en cualquier caso dado dependerá del uso, el ingrediente
activo particular, y el sujeto implicado. El compuesto o composición
puede administrarse también por medios de liberación controlada,
implante de liberación lenta o formulaciones inyectables como se
describe con más detalle en la presente memoria.
En general, para los usos que se describen en la
presente invención, es recomendable administrar el ingrediente
activo en cantidades entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg de peso
corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg de
peso corporal. Para la terapia de seres humanos, el ingrediente
activo se administrará preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20-50
mg/kg/día. Esta administración puede lograrse en una única
administración, mediante distribución en diversas aplicaciones o
mediante liberación lenta para lograr los resultados más efectivos.
Cuando se administra en forma de dosis única, la administración
estará, preferiblemente, en el intervalo de aproximadamente 0,1
mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg.
La dosis exacta y el régimen de administración de
estos compuestos y composiciones dependerán necesariamente de las
necesidades de la persona individual que se está tratando, el tipo
de tratamiento, y el grado de padecimiento o necesidad. En general,
la administración parenteral requiere una dosis menor que otros
métodos de administración que son más dependientes de la
absorción.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden como
ingrediente activo un compuesto de la presente invención mezclado
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, no tóxico. Como se
menciona anteriormente, tales composiciones pueden prepararse para
usarse para la administración parenteral (subcutánea,
intraarticular, intramuscular o intravenosa), en particular en forma
de soluciones o suspensiones líquidas; para la administración oral
o bucal, en particular en forma de comprimidos o cápsulas; o
intranasalmente, en particular en forma de polvos, gotas nasales o
aerosoles.
Cuando se administran por vía oral (o rectal) los
compuestos usualmente se formularán en forma de monodosis tal como
un comprimido, cápsula, supositorio o sello. Tales formulaciones
típicamente incluyen un vehículo o diluyente sólido, semisólido o
líquido. Los diluyentes y vehículos ejemplares son lactosa,
dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga,
fosfato cálcico, aceite mineral, manteca de cacao, aceite de
teobroma, alginatos, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa,
monolaurato de polioxietilen-sorbitan,
hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco y
estearato de magnesio.
Las composiciones pueden prepararse por
cualquiera de los procedimientos notorios en la técnica
farmacéutica, por ejemplo como se describe en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 17ª edición, Mack Publishing Company,
Easton, PA, 1985. Las formulaciones para la administración
parenteral pueden contener como excipientes comunes agua estéril o
solución salina, alquilenglicoles tales como propilenglicol,
polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen
vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. Los ejemplos de
vehículos para la administración parenteral incluyen agua,
vehículos acuosos tales como solución salina, solución de Ringer,
solución de dextrosa, y solución de Hank y vehículos no acuosos
tales como aceites fijos (tales como maíz, semilla de algodón,
cacahuete y sésamo), oleato etílico, y miristato de isopropilo. Un
vehículo preferido es la solución salina y los compuestos son los
suficientemente solubles en agua para formularse en forma de
solución para todas las necesidades que se prevén. El vehículo puede
contener cantidades menores de aditivos tales como sustancias que
potencian la solubilidad, la cualidad isotónica, y la estabilidad
química, por ejemplo antioxidantes, tampones y conservantes. Para
la administración oral, la fórmula puede potenciarse mediante la
adición de sales biliares y también mediante la adición de
acilcarnititinas (Am. J. Physiol. 251:332 (1986)). Las
formulaciones para la administración nasal pueden ser sólidas o
contener como excipientes por ejemplo lactosa o dextrano, o pueden
ser soluciones acuosas u oleaginosas para la administración en
forma de gotas nasales o spray dosificado. Para la administración
bucal, los excipientes típicos incluyen azúcares, estearato
cálcico, estearato magnésico, almidón pregelatinizado, y
similares.
Cuando se formulan para la administración nasal,
la absorción a través de la membrana mucosa nasal es potenciada por
ácidos tensioactivos, tales como por ejemplo, ácido glicólico, ácido
cólico, ácido taurocólico, ácido etocólico, ácido desoxicólico,
ácido quenodesoxicólico, ácido deshidrocólico, ácido
glicodesoxicólico, y similares (Véase, B.H. Vickery, "LHRH and its
Analogs-Contraception and Therapeutic
Applications", Pt. 2, B.H. Vickery y J.S. Nester, Editores, MTP
Press, Lancaster, Reino Unido, 1987).
Los compuestos de esta invención se prepararon
usando los procedimientos de síntesis generales como se describen en
los Esquemas 1, 2, 3, 4 y 5. Se trata á-bromometilcetona del ácido
Z-aspártico (Esquema 1; Fórmula 1; Z =
benciloxicarbonilo) con un alcohol o un ácido carboxílico en
presencia de KF usando DMF como disolvente para dar las metilcetonas
del ácido Z-aspártico sustituidas en á (Fórmula 2).
La preparación de bromuro (Fórmula 1) y su conversión en los
compuestos de la Fórmula 2 se logra usando los procedimientos que
se describen en A. Krazn y cols. (Biochemistry, (1991),
30, 4678-4687). Subsiguientemente, el grupo Z
se elimina para generar una amina en el extremo N (Fórmula 3) en
condiciones hidrogenolíticas. Los reactivos y condiciones
típicamente usados para llevar a cabo la separación hidrogenolítica
del grupo Z son gas hidrógeno, temperatura y presión ambientes,
paladio al 5% sobre carbono como catalizador en un disolvente
alcohólico por ejemplo, metanol que opcionalmente contiene dos
equivalentes de ácido clorhídrico. No es necesario purificar la
amina libre intermedia (o la sal clorhidrato si se usa ácido
clorhídrico en la hidrogenolisis), aunque este material tiene que
estar seco y libre de alcohol para la subsiguiente reacción de
acoplamiento para que dé un buen rendimiento. La amina (Fórmula 3)
así obtenida se condensa después con el ácido carboxílico bicíclico
(Fórmula 4) para dar intermedios de la Fórmula 5. Generalmente es
necesario activar primero el ácido carboxílico bicíclico en forma
de cloruro de ácido o anhídrido mixto y después hacerlo reaccionar
con la amina libre (o sal clorhidrato ) en presencia de una base
orgánica, por ejemplo, N-metilmorfolina. De forma
alternativa, el acoplamiento del ácido carboxílico bicíclico con la
amina intermedia se lleva a cabo usando reactivos/condiciones de
acoplamiento de amida empleados en la química de acoplamiento
peptídico ("The Practice of Peptide Synthesis", M. Bodanszky,
Springer-Verlag, NY, 1984; The Peptides. Vol
1-3, E. Gross y J. Meienhofer, Editores, Academic
Press, NY 1981). La transformación sintética restante para generar
inhibidores de ICE es la hidrólisis de la función éster
terc-butílico. Ésta se lleva a cabo exponiendo el
éster terc-butílico (Fórmula 5) a una solución al
25% de ácido trifluoroacético (TFA) en cloruro de metileno a 25ºC.
La desesterificación usualmente se completa en 3 horas. La
separación del TFA volátil y el disolvente orgánico da como
resultado el ácido aspártico (Fórmula 6). El rendimiento de la
reacción es cuantitativo en la mayoría de los casos, siempre que el
material inicial de éster terc-butílico sea de
pureza elevada. La purificación, si es necesaria, puede llevarse a
cabo mediante recristalización o técnicas cromatográficas que son
notorias para los expertos en la técnica. La concentración de TFA
puede variar en el intervalo de 5%-100% y pueden usarse otros
disolventes orgánicos tales como cloroformo. Además, puede usarse
una solución ácido clorhídrico anhidro tres molar en acetato de
etilo en lugar de la solución de TFA-cloruro de
metileno con una eficiencia igual.
El Esquema 2 esquematiza la síntesis de los
biciclos que contienen aldehído. El material inicial para sus
síntesis es la semicarbazona de aspartilo (Fórmula 7). El grupo Z se
separa mediante condiciones de hidrogenación estándar para dar la
amina correspondiente (Fórmula 8). Ésta se acopla después al ácido
carboxílico bicíclico (Fórmula 4) usando condiciones de acoplamiento
análogas a las descritas anteriormente. Es necesaria una doble
desprotección para liberar el ácido beta-carboxílico
(ácido trifluoroacético) y el alfa-aldehído
(formaldehído acuoso al 37%, ácido acético, metanol) dando los
compuestos de la Fórmula 10.
El Esquema 3 esquematiza un procedimiento
sintético alternativo para introducir grupos R^{38} en la función
amino bicíclica mejorando más el alcance de esta invención. Los
biciclos ya sea en forma de sus amidas de ácidos libres, ésteres o
ácido aspártico que contienen un grupo Z (Fórmula 11) pueden
someterse a condiciones de hidrogenolisis (similares a las que se
describen anteriormente) para dar los biciclos de amino
correspondientes (Fórmula 12). El resto amino puede hacerse
reaccionar con cloruros de ácidos, ácidos carboxílicos activados
(condiciones análogas a las usadas para acoplar la Fórmula 3 y 4
como se describe en el Esquema 1 anterior), o cloruros de sulfonilo,
o isocianatos para dar lactamos bicíclicos que contienen R^{38}
con diversidad estructural en R^{38}.
El lactamo bicíclico de la Fórmula 4 (Esquema 4)
se preparó usando procedimientos conocidos, véase: Attwood y cols.,
CA100 (17): 139158j CA, "Bicyclic Carboxylic Acids and their Alkyl
and Aralkyl Esters", GB 82-13850 820512; y GB
83-5505 830228; Hassall; C.H. y cols. J. Chem.
Soc. Perkin I, 1451-1454 (1979), y Hale, K.J. y
cols.; Tetrahedron Letters (1992), 33,
7613-7616. El éster se trató con hidrazina en
condiciones estándar (Véase, Green, T.W.; "Protective Groups in
Organic Synthesis"; John Wiley & Sons, 1981) para dar la
amina libre (Fórmula 15) con rendimiento elevado. Este material se
hizo reaccionar con cloruro de benciloxicarbonilo y después con TFA
usando también condiciones estándar (Fórmula 15 \rightarrow
Fórmula 16 \rightarrow Fórmula 4). Los detalles de esta serie de
reacciones se proporcionan más abajo.
En el Esquema 5, se presentan las síntesis de
otros derivados de lactamo bicíclicos. Los lactamos bicíclicos de
las Fórmulas 17-26 son conocidos en la técnica. Para
la síntesis de las Fórmulas 17, 18 y 19 véase la patente de
Hoffman-La Roche; para la síntesis de la fórmula 20,
véase Flynn, G.A.; y cols. J. Amer. Chem. Soc. (1987),
109, 7914-7915; para la síntesis del
compuesto de la fórmula 21, véase Robl, J.A.; y cols. J. Amer.
Chem. Soc. (1994), 116, 2348-2355; para
la síntesis de los compuestos de la fórmula 22-24
véase, Robl, J.A. Tetrahedron Letters (1994), 35,
393-396; para la síntesis de los compuestos de las
fórmulas 25 y 26, véase Wyvratt, M.J. y cols. en "Peptides
Structure and Function", Proceeding of the Eighth American
Peptide Symposium, Editores V.J. Hrubry y D.H. Rich, páginas
551-554, 1983 y Wuratt, Matthew J., Jr. (Merck and
Co., Inc.) documento Sudafricano ZA 85 07 527 (Cl.C07D), 28 de mayo
de 1986, solicitud de patente de Estados Unidos 655818, 1 de oct
de 1984.
Mediante analogía con las reacciones que se
presentan en los Esquemas 1-4, los médicos expertos
en la técnica verían fácilmente que las Fórmulas
17-26 pueden transformarse en las clases inhibidoras
de lactamo bicíclicos de las Fórmulas 27-36. El
grupo protector de ftaloilo en el grupo amino puede tratarse con
hidrazina de forma análoga a la transformación de la Fórmula 14
\rightarrow 15 en el Esquema 4. De hecho, una transformación de
este tipo se reseña para las Fórmulas 17-26 en la
bibliografía (véase la lista anterior de las referencias). Esto
daría una amina libre o su sal que podría tratarse con
PhCH_{2}OCOCl o cualquier grupo reactivo para dar inhibidores que
contienen R^{38} como en las fórmulas 28-37. En
lo que se refiere a la hidrólisis de la función éster de las
Fórmulas 17-26, puede usarse TFA para los casos en
los que los ésteres son ésteres terc-butílicos
(análogos a la Fórmula 16, Esquema 4). En los casos en los que el
éster es un éster etílico o metílico, puede usarse el anión
hidróxido acuoso para efectuar la hidrólisis. Después de hidrolizar
el éster al ácido correspondiente, la función ácido se usa a su vez
en el acoplamiento a los derivados del ácido aspártico (de forma
análoga a la Fórmula 4 \rightarrow 5 (Esquema 1) y Fórmula 4
\rightarrow 9 (Esquema 2)) dando compuestos del tipo que se
describen en las Fórmulas 27-36.
\newpage
Esquema
1
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
Esquema
4
Esquema
5
Los siguientes sistemas de anillos bicíclicos son
conocidos en la bibliografía y las siguientes clases de compuestos
pueden prepararse por analogía con los Esquemas 1, 2, 3 y 4:
\newpage
Esquema 5
(continuación)
\newpage
Esquema 5
(continuación)
donde
W = OH, OtBu, OMe, OEt,
Z = PhCH_{2}OCO-(benciloxicarbonilo);
X =
O(CO)_{0-1}arilo,
O(CO)_{0-1}heteroarilo,
OP(O)R^{11}R^{12},
donde arilo, heteroarilo, X^{1}, X^{2},
X^{3} y R^{38} son como se describe
anteriormente.
Se trató una suspensión de
(1S,9S)-t-butiloctahidro-10-oxo-9-ftalimido-6H-piridazino[1,2-a][1,2]diazepin-1-carboxilato
(Fórmula 14: 4,13 g, 10 mmol) en etanol (41,3 ml) con hidrato de
hidrazina (1,1 g, 22 mmol). Después de agitar la mezcla durante 1 h
a temperatura ambiente, se evaporaron los disolventes y se formó un
azeótropo con el residuo con tolueno. Se añadió ácido acético
acuoso 2M (41,3 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h y después se
filtró. El filtrado se basificó con carbonato sódico anhidro y se
añadieron 100 ml de diclorometano. Después se añadieron carbonato
sódico anhidro (1,59 g, 15 mmol) y cloroformiato bencílico (2,14 ml,
15 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó
durante 3 h. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4})
y el producto (Fórmula 16) se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida usando acetato de etilo al 50%-hexano.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,4-7,25 (mm, 5H), 5,58 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,08
(s, 2H), 4,7-4,48 (m, 2H), 3,56-3,4
(m, 1H), 2,84-2,63 (m, 2H), 2,4-2,3
(m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H),
1,86-1,44 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
A una solución en agitación de éster
terc-butílico (Fórmula 16: 3,88 g, 9 mmol) en
cloruro de metileno (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético (50 ml)
y se continuó agitando durante 5 h. Se evaporaron los disolventes y
se formó un azeótropo dos veces con tolueno (30 ml) para dar el
producto (Fórmula 4) con un rendimiento casi cuantitativo. Espectro
de masas: 376 (M+H).
Los siguientes ilustran adicionalmente los
compuestos de la presente invención.
Parte
A
Se disolvió el compuesto 1 (1,25 g, 3,3 mmol) en
THF (20 ml). La solución se enfrió a -15ºC y se añadió
N-metilmorfolina (440 \mul, 4 mmol) seguido de
cloroformiato de etilo (342 \mul, 3,6 mmol). Después de agitar
durante 15 minutos a -15ºC, se añadió el compuesto 2 (1,93 g, 4
mmol) junto con N-metilmorfolina (440 \mul, 4
mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a -15ºC y se calentó
a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo
(220 ml) y la solución se lavó con agua (100 ml) y bicarbonato
saturado (50 ml) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía
en gel de sílice eluyendo con un gradiente de
EtOAc-hexano (10-70%) dio 1,5 g
(58%) del producto 3 acoplado.
Parte
B
El compuesto 3 (1 g, 1,29 mmol) se disolvió en
200 ml de etanol absoluto. A esto se añadió HCl 6 N (2,1 ml, 2,58
mmol) y Pd negro (100 mg). La solución se redujo en un agitador Paar
(30 psi de H_{2}) durante 4 h. La TLC (EtOAc al 70% / hexano)
mostró una caída en la R_{f} de 0.75 a 0,00. El Pd se separó por
filtración y el disolvente se evaporó para dar un rendimiento
cuantitativo de la sal clorhidrato de la amina 4.
Parte
C
A 4 (1,18 g, 1,68 mmol) en cloruro de metileno
(40 ml a 0ºC) se añadió 5 (456 mg, 252 mmol). Después se añadió
N-metilmorfolina (920 \mul, 8,4 mmol) junto con
dimetilaminopiridina (20 mg). La mezcla resultante se agitó 30
minutos a 0ºC y 1 h a 25ºC. La mezcla de reacción se lavó con
bicarbonato saturado. La purificación mediante cromatografía en gel
de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/cloruro de metileno
(MeOH al 2-10%) dio 1,5 g (76%) del producto
acilado 6. Este material se trató después con una solución al 25%
de TFA en CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto objetivo usando
las condiciones que se describen para la preparación de la Fórmula
4. Espectro de masas: 776 (M+H).
\newpage
Parte
A
En un matraz de base redonda de 200 ml se
colocaron H-Asp(OtBu)semicarbazona 7
(269 mg, 1,17 mmol), ácido de diazepina 1 (504 mg, 1,35 mmol, 1,1
eq), 1-hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
(BOP) (672 mg, 1,52 mmol, 1,3 eq), HOBT (206 mg, 1,52 mmol, 13 eq)
junto con DMF anhidro (60 ml). Después se añadió
diisopropiletilamina (0,8 ml, 4,68 mmol, 4 eq). La mezcla de
reacción se agitó hasta la mañana siguiente a 25ºC y después se
evaporó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} (saturado), H_{2}O (3x), y salmuera. La fase
orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se
evaporó para dar cristales blancos (295 mg, 57%).
Espectro de masas: m/z 558 (M+H).
Parte
B
En un matraz de base redonda se añadieron 2,0
mmol de 8 junto con 70 ml de ácido trifluoroacético al 25% en
diclorometano. Después de agitar durante 2 horas se separaron los
disolventes al vacío para dar un residuo semisólido. El residuo se
disolvió en 30 ml de MeOH a los que se añadieron 9 ml cada uno de
HOAC glacial y de formaldehído acuoso al 37%. La mezcla se agitó
durante 2 horas y se añadieron 50 ml de agua. El MeOH se separó a
vacío y la solución acuosa se diluyó adicionalmente con agua y se
extrajo con EtOAc. El procesado y purificación adicional mediante
cromatografía en gel de sílice dieron el aldehído del Ejemplo 2 con
un rendimiento total de aproximadamente 50% de 1.
Espectro de masas: m/z 475 (M+H).
Usando la metodología que se describe para la
preparación del Ejemplo 1 y 2 y con referencia a los Esquemas 1, 2 y
3, se prepararon los siguientes compuestos:
Espectro de masas: m/z 677 (M+H).
Espectro de masas: m/z 715 (M+H).
Espectro de masas: m/z 749 (M+H).
Espectro de masas: m/z 716 (M+H).
Espectro de masas: m/z 719 (M+H).
Espectro de masas: m/z 809 (M+H).
Espectro de masas: m/z 823 (M+H).
Espectro de masas: m/z 715 (M+H).
Espectro de masas: m/z 705 (M+H).
Espectro de masas: m/z 791 (M+H).
Espectro de masas: m/z 746 (M+H).
Espectro de masas: m/z 759 (M+H).
Espectro de masas: m/z 742 (M+H).
Espectro de masas: m/z 687 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: m/z 688 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: m/z 760 (M+H).
Espectro de masas: m/z 759 (M+H).
Espectro de masas: m/z 805 (M+H).
Espectro de masas: m/z 446 (M+H).
Espectro de masas: m/z 519 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: m/z 663 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: m/z 750 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: m/z 743 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas: m/z 463 (M+H).
Espectro de masas: m/z 446 (M+H).
\newpage
Espectro de masas: m/z 557 (M+H).
Se obtuvieron velocidades de inactivación de
segundo orden usando el ensayo enzimático descrito en Dolle, R.E. y
cols. J. Med. Chem. (1994), 37, 563. Nótese que los
aldehídos de los Ejemplos 2, 21, 22 y 26-28 son
inhibidores reversibles y presentan una cinética de unión lenta. En
el caso de estos inhibidores reversibles, el ensayo in vitro
para obtener la K_{i}* reversible se modificó como sigue:
Se determinaron los valores de K_{i}* para los
inhibidores reversibles preincubando ICE con diversas
concentraciones de inhibidor en HEPES 10 mM (un tampón común de
laboratorio; pH 75), glicerol al 25%, ditiotretitol 1 mM durante 30
minutos a 37ºC en una placa de 96 pocillos de poliestireno. La
actividad de ICE restante se midió añadiendo
Succinil-Tirosina-Valina-Alanina-Ácido
aspártico-aminometilcumarina (Bachem Bioscience,
Inc.) y controlando el aumento de la fluorescencia a 37ºC usando un
lector de fluorescencia en placas Fluoroskan II. Se calculó la
K_{i}* a partir de una gráfica de 1/v en función de i como se ha
descrito anteriormente (Morrison, J.F. y Cleland, W.W. (1983)
Biochemistry 22, 5507-5513.
Los compuestos del ejemplo 1,
3-20, y 23-25 poseen inhibición de
IL-1\beta proteasa (K_{obs}/[I] = >10.000
M^{-1}s^{-1}) mientras que los compuestos de los ejemplos 2, 21,
22 y 26-28 poseen también inhibición de
IL-1\beta proteasa (K_{i}* = <10 \muM).
La inhibición in vivo (CI_{50}) se
determinó de la forma siguiente:
Se aislaron monocitos humanos a partir de
unidades de leucoforesis heparinizadas obtenidas a través de
Biological Specialty Corporation (Lansdale, PA). Se purificaron los
monocitos por centrifugación en gradiente en
Ficoll-Hupaque (Pharmacia Fine Chemicals,
Piscataway, NJ) y se obtuvieron poblaciones de monocitos puras al
95% mediante elutriación centrífuga. El ensayo se realizó en
muestras duplicadas de monocitos humanos aislados recientemente,
cultivados en suspensión a 37ºC y rotados suavemente en tubos de
polipropileno de fondo cónico (Sardstedt Inc, Princeton, NJ). Se
volvieron a suspender los monocitos humanos con una concentración de
5 x 10^{6} células/ml en 1 ml de RPMI 1640 (un tampón tisular
común de M.A. Bioproducts, Walkersville, MD) que contenía suero de
ternero fetal al 1% (FCS) (HyClone, Logan, UT) y 50 \mug/ml de
gentamicina (Gibco, Grand Island, NY). Las células se trataron con
un compuesto de la invención (es decir, un compuesto de
experimentación) o con un compuesto no inhibidor (compuesto control,
típicamente DMSO al 0,03%) durante 15 minutos y después se activó
con Staphylococcus aureus fijo al 0,01% (The Enzyme Center, Maiden,
MA) durante 1 hora. Después se centrifugaron las células y se
volvieron a suspender en 1 ml de medio RPMI con cisteína, sin
metionina que contenía FCS dializado al 1% (Hyclone). Las células se
trataron previamente con un compuesto de experimentación o con
compuesto control durante 15 minutos, después de lo cual se añadió
con S. aureus fijo al 0,01% más marcador Tran 35-S
100 \muCi (ICN, Irving, CA) y las células se incubaron a 37ºC
durante 1 hora. Después de la incubación, se centrifugaron las
células, se lavaron una vez en solución salina tamponada con fosfato
y se volvieron a suspender en 1 ml de RPMI que contenía suero de
ternero fetal al 1%. De nuevo se volvieron a pretratar las células
con un compuesto de experimentación o de control durante 15 minutos
y después S. aureus al 0,01% durante 2 horas. Al final de la
incubación, se centrifugaron las células y se guardaron los
sobrenadantes para realizar una inmunoprecipitación. Las células se
lavaron una vez en solución salina tamponada con fosfato y después
se lisaron en RIPA, un medio celular continuo tamponado que contenía
fluoruro de fenilmetilsulfonilo 2 mM, yodoacetato 10 mM, pepstatina
a 1 \mug/ml, leupeptina a 1 \mug/ml y TIU aprotinina 0,5.
Para las inmunoprecipitaciones, se añadió un
volumen igual de leche en polvo al 1% en tampón RIPA más 50 \mul
de proteína A sefarosa CL-4B (Pharmacia,
Piscataway, Nueva Cork) resuspendida a los sobrenadantes y 1 ml de
leche en polvo al 4% que contenía proteína A sefarosa
CL-4B a los lisados celulares y las muestras se
rotaron durante 30 minutos a 4ºC. Después se precipitaron las
perlas por centrifugación, las muestras se transfirieron a tubos
nuevos y se incubaron hasta la mañana siguiente con 40 \mug de
anticuerpo policlonal de conejo contra IL-1\beta
humana (Genzyme, Cambridge, MA). Después, las proteínas
IL-1\beta se precipitaron con 70 \mul de
proteína A sefarosa CL-4B, se resuspendieron en 60
\mul de tampón de muestra SDS y se separaron en geles de
SGD-PAGE al 15%. Se realizó una autorradiografía de
los geles desecados y se cuantificó la cantidad de radiactividad
(recuentos por minuto) usando un analizador Betascope 603.
En el ensayo de búsqueda de pulsado de monocitos,
cada parámetro del experimento se evaluó por duplicado. Se
recolectaron los datos del BetaScope usando un ordenador personal,
después se transfirieron al sistema VAX para calcular la cpm media y
la desviación típica de la media. Cuando se evaluaron los
compuestos de experimentación, se calculó el porcentaje de
inhibición de la liberación de IL-1\beta madura de
la forma siguiente:
100 x [1-(células tratadas
con estímulos + compuesto de experimentación - células no
estimuladas)/
( células tratadas con estímulos + compuesto
de control - células no
estimuladas)
Estos valores de inhibición porcentual se usaron
después para calcular el valor CI_{50} para cada compuesto. Dado
que el ensayo de búsqueda de pulsado de monocitos humanos usa
células primarias de diferentes donantes, cada compuesto de
experimentación se evaluó en 2-3 experimentos
separados, usando monocitos de 2-3 donantes
diferentes.
Para los ejemplos 1-25, las
CI_{50} in vivo fueron < 10 \muM.
Claims (20)
1. Un compuesto de la fórmula (A) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el
que:
Y es
o
n es 0
ó1;
R^{1} es H o deuterio;
R^{2} es OR^{4} o NHOH;
R^{4} es H, alquilo, cicloalquilo,
aralquilo;
R^{3} es H,
(CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{3},
(CR^{8}R^{9})_{0-6}CF_{2}CF_{3},
(CR^{8}R^{9})_{0-6}COOR^{5},
(CR^{8}R^{9})_{0-6}CONR^{6}R^{7},
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}arilo,
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo,
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo,
CHN_{2},CH_{2}R^{10} o COR^{5};
R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo;
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de H, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo o R^{6} y R^{7} tomados
conjuntamente son un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 ó 7
miembros;
R^{8} y R^{9} son independientemente H o
alquilo;
R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo, heteroaralquilo, H, halo, SR^{5}, SR^{5}R^{6},
O(CO)_{0-1}arilo,
O(CO)_{0-1}heteroari-
lo, OP(O)R^{11}R^{12},
lo, OP(O)R^{11}R^{12},
R^{11} y R^{12} son independientemente H, OH,
alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroaralquilo, alcoxi, aroxi, aralquiloxi, heteroaroxi o
heteroaralquiloxi;
R^{13} es H, alquilo, arilo o aralquilo;
R^{14} y R^{15} son independientemente H,
alquilo o arilo o, cuando se toman conjuntamente, R^{14} y
R^{15} son un anillo arilo;
X^{1} es O, S o NR^{28} donde R^{28} es H,
alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;
R^{16} es H, Cl, alquilo o
(CR^{8}R^{9})_{0-6}-arilo;
R^{17} y R^{18} son independientemente H o
alquilo;
X^{2} es CH_{2}, O o NR^{28};
R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo,
alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo;
R^{20} es H, alquilo,
CF_{3},CF_{2}CF_{3}, COOR^{5}, CONR^{6}R^{7},
cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo
o heteroarilo
R^{21} es H o alquilo;
R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}
y R^{27} se seleccionan independientemente de H, alquilo,
cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo,
heteroaralquilo o R^{29}; o donde R^{24} y R^{25} cuando se
toman conjuntamente pueden ser arilo o heteroarilo;
X^{3} es O o S;
R^{29} es F, Cl, CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
(CF_{2})_{0-3}-H,
COOR^{5}, CONR^{30}R^{31}, donde R^{30} y R^{31} son
independientemente R^{6} y R^{7},
Z es
\newpage
q es 0 ó 1;
m es 0, 1, 2 ó 3;
O es 0, 1 ó 2;
X^{4} es H o alquiltio;
R^{32} es
R^{33} y R^{34} son independientemente H,
alquilo o arilo o cuando se toman conjuntamente, R^{33} y R^{34}
son arilo, heteroarilo o un enlace doble;
R^{35} y R^{36} son independientemente un
átomo de oxígeno o sin enlace;
R^{37} es H o alquilo;
R^{38} es se selecciona independientemente de
H, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
R^{40}-SO_{2}, R^{41}-CO,
R^{50}O-CO o
R^{51}NR^{5}-CO;
R^{40} es R^{5} o HNR^{5};
R^{41} es alquenilo, aralquenilo,
heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo,
R^{42}-OCOR^{5},
R^{43}-COR^{5},
R^{42}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5},
R^{42}-NR^{47}(=NR^{6})NR^{5},
R^{42}-SR^{5},
R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47},
R^{42}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48},
R^{42}-OR^{5},
R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47},
R^{42}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48},
R^{42}-NR^{5}SO_{2}R^{6},
R^{43}-R^{44},
R^{43}-R^{45},
R^{43}-R^{46},
R^{43}-NR^{47}
R^{48}, R^{42}-OH, R^{43}-CF_{3};
R^{48}, R^{42}-OH, R^{43}-CF_{3};
R^{42} es
(CR^{8}R^{9})_{1-7} y R^{43} es
(CR^{8}R^{9})_{0-6};
R^{44} es H, alquilo,
-(CH_{2})_{0-4}-cicloalquilo;
arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo o
-(CH_{2})_{2-6}-R^{49};
p es 1, 2, 3 ó 4;
R^{49} es alcoxi, CH_{2}F, CHF_{2},
CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, OH, COOR^{47}, CONR^{47}R^{48} o
NR^{47}R^{48};
cada R^{48} es independientemente H, alquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
CH_{2}CH_{2}O-alquilo o
C(O)-R^{49};
cada R^{47} es independientemente H, alquilo,
cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo;
o cuando R^{47} y R^{48} tomados
conjuntamente, son un anillo de cinco, seis o siete miembros del
tipo:
R^{49} es alquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo;
R^{45} es
R^{46} es
R^{50} y R^{51} se seleccionan
independientemente de alquilo R^{43}-cicloalquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo,
R^{42}-alquenilo,
R^{42}-heteroaralquenilo,
R^{42}-alquinilo,
R^{42}-aralquinilo,
R^{42}-heteroaralquinilo,
R^{43}-R^{46},
R^{42}-R^{49},
R^{52}-R^{45},
R^{42}-COOR^{47},
R^{42}-CONR^{47}R^{48},
R^{52}-OCOR^{5},R^{52}-COR^{5},
R^{52}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5},
R^{52}-NR^{47}(=NR^{6})R^{5},
R^{52}-SR^{5},
R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47},
R^{52}-S(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}R^{48},
R^{52}-OR^{5},
R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COOR^{47},
R^{52}-O(CR^{8}R^{9})_{1-6}COONR^{47}
R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}-R^{44} o R^{52}-NR^{47}R^{48} y R^{52} es (CR^{8}R^{9})_{2-6};
R^{48}, R^{52}-NR^{5}SO_{2}R^{6}, R^{52}-R^{44} o R^{52}-NR^{47}R^{48} y R^{52} es (CR^{8}R^{9})_{2-6};
entendiéndose que alquilo, alquenilo y alquinilo
se refieren a hidrocarburos alifáticos que pueden ser de cadena
lineal o ramificada, que tienen hasta 12 átomos de carbono;
cicloalquilo es un hidrocarburo alifático que
contiene de 3 a 8 átomos de carbono;
arilo es un anillo fenilo o naftilo o un anillo
fenilo o naftilo sustituido en el que uno o más de los átomos de
hidrógeno ha sido sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de R^{43}-R^{5},
R^{43}-CN, R^{43}-NO_{2},
R^{43}-halo, R^{43}-OR^{5},
R^{43}-R^{38},
R^{43}-NR^{5}OH,
R^{43}-CF_{3}, R^{43}CF_{2}CF_{3},
R^{43}-COOR^{5},
R^{43}-CONR^{6}R^{7},
R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo,
R^{43}-CF_{2}(CR^{8}
R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}); alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; donde R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroalquilo; y
R^{9})_{0-6}arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}); alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}-NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; donde R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroalquilo; y
heteroarilo es un sistema de anillos mono- o
bicíclico no sustituido u opcionalmente sustituido de 5 a 12 átomos
de carbono, donde cada anillo monocíclico tiene de 0 a 4
heteroátomos, y cada anillo bicíclico tiene de 0 a 5 heteroátomos
que se seleccionan de N, O y S, con la condición de que dichos
heteroátomos no estén junto a átomos de oxígeno o azufre, en el que
dicho heteroarilo está independientemente sustituido con
0-5 sustituyentes localizados en cualquier posición
apropiada del sistema de anillos y se selecciona de
R^{43}-R^{5}, R^{43}-CN,
R^{43}-NO_{2}, R^{43}-halo,
R^{43}-OR^{5},
R^{43}-R^{38},
R^{43}-NR^{5}OH,
R^{43}-CF_{3}, R^{43}CF_{2}CF_{3},
R^{43}-COOR^{5},
R^{43}-CONR^{6}R^{7},
R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}heteroarilo,
R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}
arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; donde R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroalquilo.
arilo, R^{43}-CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-6}alquilo, R^{43}-CONR^{47}R^{48}, R^{43}-CONR^{30}R^{31}, R^{43}-NR^{5}R^{38}, R^{43}-P(O)(OH)(OR^{5}), alquenilo, aralquenilo, heteroaralquenilo, alquinilo, aralquinilo, heteroaralquinilo, R^{43}-SO_{2}R^{5}, R^{43}-SO_{2}NR^{6}R^{7}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-NR^{5}SO_{2}R^{53}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-SO_{2}-R^{42}-CONR^{6}R^{7}, R^{43}-OCOR^{5}, R^{43}-COR^{5}, R^{43}NR^{47}C(=NR^{6})R^{5}, R^{43}-S-R^{43}-R^{5}, R^{43}-S-R^{42}COOR^{47}, R^{43}-O-R^{42}-COOR^{47}, R^{43}-S-R^{42}CONR^{47}R^{48}, R^{43}-O-R^{43}-R^{5}, R^{43}-O-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{52}-O-R^{46}, R^{43}S-R^{52}-R^{45}, R^{43}-S-R^{46}, R^{43}-R^{45}, R^{43}-R^{46}; donde R^{53} es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroalquilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que:
R^{2} es OR^{4}; y
R^{3} es H, COR^{5}, COOR^{5},
CONR^{6}R^{7},
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-5}arilo,
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-5}heteroarilo,
CF_{2}(CR^{8}R^{9})_{0-5}alquilo,
CHN_{2} o CH_{2}R^{10}.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en el que:
R^{10} es alquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo, heteroaralquilo, halo,
O(CO)_{0-1}arilo,
O(CO)_{0-1}heteroarilo,
OP(O)R^{11}R^{12},
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3 en el que:
R^{10} es halo,
O(CO)_{0-1}arilo,
OCO-heteroarilo,
OP(O)R^{11}R^{12},
cada R^{11} y R^{12} es independientemente
alquilo, aralquilo o
arilo;
R^{19} es arilo;
R^{20} es alquilo, CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
COOR^{8} o CONR^{6}R^{7}; y
R^{22} es arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4 en el que:
Z es
o
donde X^{3} es o; q es 0 ó 1; m es 1 ó 2; o es
1; R^{33} y R^{34} son independientemente H y cuando se toman
conjuntamente son arilo o un enlace doble; y R^{37} es
H.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
5 en el que:
R^{4} es H o alquilo;
R^{3} es H o CH_{2}R^{10};
R^{10} es halo, OCO-arilo,
o
R^{19} es arilo;
R^{20} es alquilo, CF_{3} o CF_{2}CF_{3};
y
R^{21} es H.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 en el que:
Z es
m es 1 ó 2; X^{3} es 0; y q es o ó
1.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 en el que:
Z es
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8 en el que:
Z es
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 7-9 en el que:
Y es
n es
0;
R^{3} es H,
CH_{2}-OCO-arilo, o
y
R^{21} es H o alquilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona delgrupo constituido por:
2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona
del ácido
[9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona
del ácido
[9-(4-(dimetilaminometil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona
del ácido
[9-[N-[4-metilpiperazino)metil]benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona
del ácido
[9-(4-(N-metilpiperacinilmetil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico
y 2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona
del ácido
[9-(4-(N-(2-metil)imidazolilmetil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-as-
pártico.
pártico.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona del grupo constituido por:
2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona
del ácido
[9-(5-bencimidazoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-formoil]-L-aspártico,
2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona
del ácido
[9-(5-benzotriazoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona
del ácido
[9-(N-carboetoxi-5-benzotriazoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
2,6-dicloroben-
zoiloximetil-cetona del ácido [9-(N-carboetoxi-5-bencimidazoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]
[1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, y 2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona del ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-10-oxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico.
zoiloximetil-cetona del ácido [9-(N-carboetoxi-5-bencimidazoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a]
[1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, y 2,6-diclorobenzoiloximetil-cetona del ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-10-oxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona del grupo constituido por:
5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona
del ácido
[9-(4-dimetilaminometil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
5-(1-(4-fenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona
del
ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, 5-
(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona del ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, 5-(1-(2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona de ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico y 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona del ácido [9-benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico.
ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, 5-
(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona del ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, 5-(1-(2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona de ácido [9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico y 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona del ácido [9-benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona del grupo constituido por:
5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona
del ácido
[9-(4-carboximetiltio)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona
del ácido
[9-(4-carboxietiltio)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona
del ácido
[9-isobutoxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-
cetona del ácido [9-(4-carboetilbenzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, 5-(1-(4-cloro-2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona del ácido [9-(4-carboxipropil)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloxi-
metil-cetona del ácido [9-benciloxicarbonilamino)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico y 5-(1-(2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona del ácido [9-(4-dimetilaminometil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico.
cetona del ácido [9-(4-carboetilbenzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, 5-(1-(4-cloro-2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona del ácido [9-(4-carboxipropil)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico, 5-(1-(4-clorofenil)-3-trifluorometil)pirazoloxi-
metil-cetona del ácido [9-benciloxicarbonilamino)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico y 5-(1-(2-piridinil)-3-trifluorometil)pirazoloximetil-cetona del ácido [9-(4-dimetilaminometil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona del grupo constituido por: aldehído del ácido
[9-benciloxicarbonilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
aldehído del ácido
[9-benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
aldehído del ácido
[9-(4-carboximetoxi)bencilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
aldehído del ácido
[9-(2-fluorobenzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico,
aldehído del ácido
[9-(2-piridinoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico
y aldehído del ácido
[9-(N-[4-metilpiperazino)metil)benzoilamino)octahidro-6,10-dioxo-6H-piridazino[1,2a][1,2]diazepin-1-formoil]-L-aspártico.
16. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-15 y un vehículo farmacéuticamenteaceptable.
17. Un uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en la
fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de
interleuquina-1\beta proteasa en un mamífero que
necesite un tratamiento de ese tipo.
18. Un uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad
o trastorno seleccionado de enfermedades infecciosas, enfermedades
respiratorias, afecciones inflamatorias, enfermedades con base
inmunitaria, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades óseas,
tumores, y leucemia en un mamífero que necesite un tratamiento de
ese tipo.
19. Un uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad
o trastorno seleccionado de meningitis, salpingitis, choque
séptico, artritis, colangitis, colitis, encefalitis, endocerolitis,
hepatitis, pancreatitis, lesión por repercusión, hipersensibilidad,
esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad
inflamatoria del intestino, septicemia, leucemia mielógena aguda,
leucemia mielógena crónica, osteoporosis, y colitis ulcerosa en un
mamífero que necesite un tratamiento de ese tipo.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
en el que la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide, leucemia
mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, o esclerosis
múltiple.
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