RU1838294C

RU1838294C - Амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот, обладающие гипотензивной активностью

Info

Publication number: RU1838294C
Application number: SU894614855A
Authority: RU
Inventors: Турбанти Луиджи; Чербай Гвидо; Крискуоли Марко
Original assignee: Лаборатори Гвидотти С.П.А.
Priority date: 1988-04-12
Filing date: 1989-08-28
Publication date: 1993-08-30
Also published as: AU3265589A; JPH026452A; NO177851B; DD294014A5; IN169836B; IN172059B; NO177851C; BG88028A; EP0337348B1; NO891484D0; IL89895A0; FI891712A0; DE68912811D1; IT8820172A0; KR900016097A; ATE101126T1; CA1314903C; BG60556B1; UA15920A; PL159413B1

Abstract

Использование: в медицине, т.к. обладают гипотензивной активностью. Сущность изобретени : продукты - амиды цикломети- лен-1,2-дикарбоновых кислот фор.мулы I2 (CH2 N-C-A где А - группа WH2)a(CH2k UAU / у соон оон Н1-н,снз,-сн2-снз,-сн(снз)2, -вд,-0 -СН2СН2СеН5, -СН2-СН2-СН2-СбНз; R2 - Н, СНз, -СН2-СНз. -СН(СНз)2. -СН2-СН2-СН3, -СН2-СН(, -СН2-СН2-СН2-СНз , -СН2-СбН5, -СбНб; Рз - Н. СНз, С2Н5, -СН2СеН5, нс-0-c-z.-c-z I II II Y 00 . Y- н, СНз, СН(СНз)а; Z - Н, СНз, С(СНз)з, CH(C2Hs)2, z. О,С1ЧГ) им т 0 или 1; п 1,2. Выход 50-99%. Реагент 1: циклометилен- 1,2-дикарбонова кислота или ее производное . Реагент 2: аминопроизводное гидроксамовой кислоты. 2 табл. 00 тж&amp; 00 ы 00 ю о

Description

Изобретение относитс к р ду новых амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот с аминогидроксановой кислотой, обладающих антигипертензивной активностью.

Предлагаемые соединени представлены следующей общей формулой

3

;C-CH-(CHi)mN-jf-A О

RfO-K,

где А

(СНг)п.(СНг)а

Q ш. Q соон соон

RI - Н, -СНз, -СНа-СНз, -СН(СНз)2, -CHfO i ,0 ,-снГснГCH,-);

1

:OJ

R2 - Н, СНз, -СН2-СНз, -СН(СН3)2,

-СН2-СН2-СН3, -СН2-СН(СНз)2, -СН2-СН2-СИ2-СНз , -СН2-СбН.5, -Сб-Н5; «з-Н; RA - Н, СНз, C2Hs, -СН2СбН5,

нс-0-c-z-c-z

Y О О

Y - Н, -СНз, -СН(СНз)2;

Z - Н, -СНз, -С(СНз)з, ,

-с%

1

m О или 1; п 1,2.

Более конкретно соединени изобретени включают р д амидов циклометилен- 1,2-дикарбоновых кислот с цис- или транс-конфигурацией, св занных с первичной или вторичной аминогруппой аминогид- роксамовой кислоты.

Предлагаемые соединени , исход из данных, полученных при испытании in vitro, обладают ингибирующим действием против АСЕ (фермента, посредством которого анги- отензин I превращаетс в сильный эндогенный агонист давлени ангиотензин II) и противогипертензивной (гипотензивной) активностью, котора , как считают, св зана с предшествующим действием, котора обнаруживаетс в случае некоторых соединений у непроизвольно гипертензивных крыс, особенно у животных, бодрствующих или анестезированных, на которых оказывает действие гипертони , индуцированна ан- гиотензином I.

Известны и широко используютс лекарственные препараты, ингибирующие АСЕ, дл лечени некоторых форм артериальной гипертонии/которые также используют дл лечени застойной сердечной недостаточности.

В качестве основного и главного АСЕ- ингибирующего лекарственного препарата использовали и используют в насто щее врем 1-(3-меркапто-2-метилпропионил)-1- пирролидин-2-карбоновую кислоту, известную также под нехимическим названием (DC) как кзптоприл и представленную формулой снз П

HSV СН

фермента превращени ангиотензина I как в плазматической, так и в определенныхтка- невых системах, сопровождаемое снижением концентраций сильного эндогенного

5 прессорного антагониста ангиотензина II.

С другой стороны, благодар тому, что АСЕ-ингибирование приводит также к снижению метаболизма брадикинина, повышение уровней этого сосудорасшир ющего и

Ю диуретического агента должно в некоторой степени разъ снить гипотензивное действие указанных лекарственных веществ,

В случа х гипертензии в сочетании с низкими уровн ми ангиотензина II эффект

15 АСЕ-ингибиторов можно было бы отнести за счет косвенного действи из-за вмешательства нейрогенной констрикции сосудов (при которой облегчаетс нервно-симпатическа трансмисси ).

20 Соединени изобретени отличаютс от указанных соединений и других ингибиторов АСЕ, описанных в литературе, тем, что их карбоксильный концевой участок (возможно способный к взаимодействию с опре25 деленными активными центрами ферментов АСЕ) состоит из амида цикломе- тилен-1,2-бикарбоновой кислоты (см. формулу Ilia), в то врем как во всех известных АСЕ-ингибиторах указанный участок состо30 ит из амида циклических или линейных аминокислот (формулы 1Mb и Illc).

(Шг)п.КЭДп,

35 WД О .

ГУ СООН Я / СООН IIр

оL

40

Щ а

ш ъ

/

45

сн н-си / Люон

о

Шс

снг

V

II

о

В насто щее врем кроме каптоприла к другим АСЕ ингибирующим средствам, широко используемым в фармацевтической области , относ тс эналаприл и лизиноприл. Терапевтическое действие указанных соединений , как полагают, происходит главным образом через ингибирование

С001 (П) 50Вследствие этой химической особенности , котора вл етс общей дл всех пред- лагаемых соединений, за вленные соединени кроме новизны имеют вное преимущество а структуре по сравнению с 55 известными соединени ми, благодар которой они обладают преимуществом также в отношении фармакологических и терапевтических свойств.

С фармакологической точки зрени предлагаемые соединени , как ужеуказывафермента превращени ангиотензина I как в плазматической, так и в определенныхтка- невых системах, сопровождаемое снижением концентраций сильного эндогенного

прессорного антагониста ангиотензина II.

диуретического агента должно в некоторой степени разъ снить гипотензивное действие указанных лекарственных веществ,

АСЕ-ингибиторов можно было бы отнести за счет косвенного действи из-за вмешательства нейрогенной констрикции сосудов (при которой облегчаетс нервно-симпатическа трансмисси ).

Соединени изобретени отличаютс от указанных соединений и других ингибиторов АСЕ, описанных в литературе, тем, что их карбоксильный концевой участок (возможно способный к взаимодействию с определенными активными центрами ферментов АСЕ) состоит из амида цикломе- тилен-1,2-бикарбоновой кислоты (см. формулу Ilia), в то врем как во всех известных АСЕ-ингибиторах указанный участок состоит из амида циклических или линейных аминокислот (формулы 1Mb и Illc).

(Шг)п.КЭДп,

WД О .

ГУ СООН Я / СООН IIр

оL

40

Щ а

ш ъ

/

45

сн н-си / Люон

о

Шс

лось, обладаютс АСЕ-ингибирующему действию , установленному в испытани х In vitro, во врем которых при исследовании функциональной активности обнаружен легко возникающий и пролонгированный гипотензивный эффект.

Соединени согласно изобретению могут быть получены с помощью р да способов.

В соответствии с первым способом цик- лометилен-1,2-дикарбоновую кислоту, особенно ее кислотную часть, конденсируют с аминопроизводным, содержащим замещенную бензилом или алкилом гидроксамо- вую группу.

Продукт конденсации, в свою очередь, если замещающей группой вл етс бензил , подвергаетс каталитическому гидри- рованию дл удалени бензильной группы с получением в результате этого соединени формулы I, где Рз и R - водород. В пределах данного способа стадию конденсации можно проводить двум методами, а именно: метод а) с помощью реакции указанного аминопроизводного с ангидридом цикломе- тилен-1,2-дикарбоновой кислоты; метод Ь) по реакции указанного аминопроизводного с дикарбоновой кислотой в присутствии конденсирующего, агента. Конденсирующим агентом может быть любой из известных , но предпочтительно использо вание либо этил-N -(З-диметиламинопропил)кар- бодиимида (WSC) или дициклогексилкарбо- диимида (DCC).

В соответствии с вторым способом конденсацию осуществл ют исход из сложных аминоэфиров по методике первого способа, в результате чего получаютс соответствующие амидопроизводные, а затем они превращаютс в соответствующее производное гидроксамовой кислоты взаимодействием с гидроксиламином или М-алкилгидроксилами- ном, где алкил - метил и этил.

В данном случае также предусмотрены оба указанных метода а) и Ь) реакции конденсации .

Согласно третьему способу получени соединений изобретени формулы I, где m 1, ангидрид дикарбоновой кислоты или саму циклометилен-1,2-дикарбоновую кислоту непосредственно конденсируют с аминсо- держащей гидроксамовой кислотой,

Согласно четвертому способу получени предлагаемых соединений алкиловый моноэфир циклометилен-1,2-дикарбоновой

кислоты конденсируют с аминопроизводным . содержащим гидроксамовую группу, защищенную бензильной группой.

Полученный в результате сложный ами- 5 доэфир альтернативно подвергают:

с) каталитическому гидрированию дл удалени бензильной группы с получением соединений формулы I, где RS - метил, этил;

d) щелочному гидролизу и последующе- 0 му каталитическому гидрированию с получением соединений формулы I, где

R3 R4 Rs-H.

Амидогидроксамовые кислоты, полученные в соответствии с раскрытыми 5 вкратце указанными способами, можно использовать в качестве исходных соединений дл получени дополнительного р да производных, представленных общей формулой I при взаимодействии с ангидридом 0 формулы

()2Q

и i О

где Z имеет указанные значени , с получе- 5 нием соединений формулы I, где Рз и/или RA означает

II

О

0Если, наоборот, промежуточное амидо- соединение, полученное до удалени защитной бензильной группы подвергаетс взаимодействию с ацилоксиметилгалогени- дом, получают промежуточное соединение,

5 которое в результате каталитического гид- рировани дл удалени бензильной группы приводит к образованию амидопроизводно- го формулы I, где

R,- НС-О-С-7, 0s . I II

ТО

где Y и Z имеют указанные значени .

Наконец, если соединение формулы I, где Rs-СНз, С2Нб, CeHs-Chte, вз лмодейст- 5 вуют с ацилоксиметилгалогенидом и из пол- ученногр промежуточного соединени удал ют защитную группу у исходной функции этерифицированной карбоновой кислоты , то получают соединени формулы I, где

oKIT нс-ft-c-z

Y О

В приводимых ниже схемах проиллюстрированы указанные способы синтеза пред лагаемых соединений. 5

Схема

RiК

№а I О- Ъ

Rfi-OHN4, /Cnocofffr

0 -cH-iCH2v-NH/Х-ощч J .

. -л с-сн-ссн,).0 с-сн- (сн2)т

, - ,-COOH (СНг)а I

COOH

(CfcVt .-№K Tk-O - HOBW 1 ;

г / --- C-CH-(CH2)mN-C. COOH -N-C COOH 0

схема Z . :

. - RI НзСООО-СН-(СНг) v

«:Нг)г1 , (ИЬ)Л

R2 Г Ri Ri-O i2 УЧ н,нон HON i . i л 4-c соон- -- п сн-чснг)-с COOH

IIu n

о.

Схема J

№)a

HOHN 0

v HOHN f1 W- )-CH4CHz)m-NH(Ј ( ЛСООИ

ч J .

л с-сн-ссн,).0 с-сн- (сн2)т

Схема 4

г

COOR, CeHrCH H - WH,)m-in

(СНг)и соон----------

0- (СНг)а

И,

(CHj)a„ . ....

к ( ui г О

-VCH-CCH -U-C COOR1TLj ° CHl)ft N-C COOR7

о

II

о

ОН

Cxwfl 5

с УСН

.. .

н

но с-шчснг)т-к-с -e«Hg-- 0о г

Схед;аб

- . (CH2V

...: 11J у

с6 нг-о эд Исоон1

чснг)л

- . Л - -CII- (CH1)ruN-C . COO-Tlj

Схема 7

RI

ССНг)а

RI

К7

II -/ Rq галогг//

%-C-CH-(CH2)-№C GOOR6 (СНг)т0

n 0

(СНг)д(СН2)а

Ясоо,,----- -°-HV ;-(,4ooH О° 0 .

где m, n, Ri-Rs имеют указанные выше значени ; Ra -СН2 -СбНб, -СНз, -C2Hs; R -Hi -СНз, -CaHs.

RI

г

WH,)m-in

rO-HlK

0- (СНг)а

. ....

О

C

II

о

Hi

tCHjK

,р

бН5-снг (еНг)

I °

R,

HO-NHN fi r

о с-сн-(ш2)т-л-с -Л соон о

№U R« О

-г-С-0-Нчр г -ггн w « СН (CH2)m-N--C COOH

5 .

ъ

1

(ОЬ)а

о

Z-C-0-N Г . (3 C-CH-(CHz}m-N-f ЧСООН

0о

НО-Ш f

(СНг)д

Л

о-с-.сн-(снг)к-сх, соо-к5 о

RI

СН

При осуществлении первого способа реакцию конденсации можно проводить в растворителе, выбранном из таких растворителей , как вода, алифатические спирты, например метанол, этанол, бутанолы, и хлорированные алифатические растворители, например хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан, при температуре в интервале от -5 до 60°С, причем следует соблюдать осторожность, провод процесс при низкой температуре (в интервале от-5°С до комнатной температуры), если в качестве растворител используют воду или водную смесь,

Стадию каталитического гидрировани осуществл ют в алифатических спиртах, таких как метанол или этанол, с использованием водорода при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии стандартного катализатора, такого как палладий на угле.

.При проведении .второго способа конденсацию осуществл ют в услови х, указанных выше, однако следующа реакци с гидроксиламином предполагает использование спиртов в виде воды и растворител и протекает при.комнатной температуре.

В третьем способе реакцию конденсации провид т в водно-щелочной среде при температуре не выше 40°С, как правило при комнатной температуре.

По схеме 4 в данном описании первую стадию провод т при таких же услови х, как уже указывалось дл первого способа (схема 1, метод Ь).

Каталитическое гидрирование провод т аналогичным методом, тогда как дл альтернативного варианта, включающего щелочной гидролиз, услови дл его проведени должны быть м гкими (то есть реакцию провод т при комнатной температуре в течение 2 ч, использу в.оду в качестве растворител ).,

На схемах 5-7 показан синтез произ-. водных формулы f с использованием в качестве исходного материала конечных и промежуточных соединений, полученных согласно способам схем 1-4, учитыва значени , указанные дл замещающих групп.

Более конкретно, на схеме 5 показано получение производных формулы , 0-аци- лированных у гидроксамовой группы; в этом случае реакцию с ангидридом осуществл ют при низкой температуре (ниже 20°С), по крайней мере в начальной стадии, в присутствии каталитических количеств N,N -диме- тиламинопиридина.

На схемах 6 и 7 реакцию с ацетилокси- метилгалогенидом провод т при низкой температуре (ниже 20°С), по крайней мере в

начальной стадии, в безводных услови х в атмосфере азота.

Следующие примеры иллюстрируют получение нескольких соединений изобретени , следует иметь в виду, что указанные примеры, не предполагают ограничение объема изобретени .

Точки плавлени определ лись на приборе Кофлера и вл ютс не скорректиро0 ванными.

Все соединени имеют ИК- и 1Н ЯМР- спектры, согласующиес с приписанными им структурами, и данные элементного анализа с отклонени ми в пределах +0,4% от

5 расчетных значений, если не оговорено особо .

Некоторые растворители и реагенты указаны в традиционно используемых сокращени х: ТГФ - тетрагидрофуран, ДСС 0 дициклогексилкарбодимид, ACOEt - этила- цетат, WSC - этил-N. -(3-диметиламинопро- пил)карбодиимид.

Пример 1. цис-2((Гидроксиами- но)-2- оксоэтил амино}карбонил)циклогек5 санкарбонова кислота.

К раствору, содержащему 1,2 г (4,07 ммоль) 0-бензиламиноацетоксигидроксамо- вой кислоты трифторацетат в 30 мл НзО, прибавл ют 1,0 мл 4 н. NaOH с осаждением

0 кристаллического продукта.

К полученной суспензии прибавл ют при перемешивании при комнатной температуре 0,628 г (4,07 ммоль) ангидрида 1,2- циклогександикарбоновой кислоты п 1,02

5 мл 4 н. NaOH по капл м в течение 1 ч с поддержанием рН 1,0 реакционной смеси в . течение всего периода введени . Реакционную смесь, имеющую опалесцирующую окраску , выдерживают при перемешивании

0 при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, прозрачный раствор подкисл ют до рН 1 10%-но.й НС при охлаждении льдом, в результате происходит осаждение 0-бензилированного амидопро-.

5 изводного в виде кристаллов цвета слоновой кости, 0,9 г, выход 66%, т.пл. 141-143°С, 0,7 г (2,09 ммоль) указанного 0-бензилированного промежуточного соединени , растворенного в этаноле, гидрируют при

0 нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии 10% паллади на угле. Примерно через 4 ч поглощаетс вычисленное количество водорода, 51 мл. Этаноль- ный раствор после отфильтровани

5 катализатора выпариваетс досуха, и остаток , состо щий из гигроскопичных кристаллов , очищаетс с помощью кристаллизации из ацетона, дава ожидаемое амидопроиз- водное, 0,27 г, выход 53%, т.пл. 133-135°С (с разложением).

Пример 2. тракс-2({Г -{2-{гидроксиа- мино)-2- оксоэтил -Ы-этиламино}карб.о- нмл)циклогексанкарбонова кислота,

К раствору, содержащему б г (45,7 ммоль) этилового эфира этиламиноуксусной кислоты в 130 мл хлористого метилена, прибавл ют при перемешивании при 5°С 7,05 г (45,7 ммоль) ангидрида транс-1,2-циклогек- сандикарбоновой кислоты и полученный раствор выдерживают при комнатной тем- пературе о течение 20 ч.

После серии промывок 40 мл 5%-ной HCI и двум по 40 мл порци ми насыщенного водного раствора хлористого натри ре- акционный раствор де гидратируют с использованием безводного сульфата натри и упаривают досуха в вакууме с получением 13 г (выход 99%) хроматографически чистого, твердого продукта белого цвета, состо щего из транс-2((гидроксиами- но)-2-оксоэтил -М- этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбоновой. кислоты. Метил-М-эт-ил-карбамоил-1-циклогексан- карбонова кислота.

К раствору, содержащему 6 г (21,03 ммоль) указан ной кислоты в 30 мл метанола, прибавл-чют при перемешивании при 5°С 2,77 г (69,4 ммоль) NaOH в 30 мл метанола, а затем 1.6 г (23,1 ммоль) хлоргидрата гид- роксиламина.

Полученную суспензию выдерживают при интенсивном перемешивании при 15°С в течение 4 ч, а затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре, получа 9,8 г смолообразного, бесцветного остатка. Указанный остаток раствор ют при перемешивании в 10 мл воды и полученный прозрачный раствор подкисл ют до рН 6 HCI, подсаливают до насыщени хлористым натрием и затем экс- трагируют порци ми по 20 и 10 мл этилаце- тата.

Объединенные органические экстракты дегидратируют над сульфатом магни и после упаривани досуха в вакууме получают 5,59 г бесцветного кристаллического продукта . Полученный продукт смешивают с 50 мл хлороформа и полученную суспензию фильтруют в вакууме, а остаток обрабатывают 90 мл 1,2-дихлорэтана с образованием суспензии, которую выдерживают при комнатной температуре без перемешивани . После фильтровани в вакууме получают 4,58 г (выход 80%) требуемого продукта в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 137- 139°С(по Кофлеру).

Пример 3. цис-2-({1Ч- 2-Бензил-3-(гид- роксиамино) -3-оксопропил амино}карбо- нил)циклогексанова кислота.

К раствору, содержащему 4 г (20,0 ммоль) 2-бензил-З-аминопропионовой-гид- роксамовой кислоты (полученной при взаимодействии метилового эфира 2-бензил-З-аминогфопионовой кислоты с гидроксиламином) в 70 мл Н20 и 6 мл 4 ч NaOH, прибавл ю ри перемешивании при в теченче 1 ч одновременно 3,1 г (20,0 ммоль) ангидрида 1,2-циклогександи- карбоновой кислоты и 4 мл 4 н. NaOH при поддержании рН реакционной смеси при 11 в течение всего времени введени реактивов .

После 2 ч перемешивани при 20-25°С смесь подкисл ют до рН 1 10%-ной HCf и экстрагируют , СНС1з выпаривают и после кристаллизации остатка цвета слоновой кости из ацетона получают целевое со единение в виде белых кристаллов, 1,48 г, выход 26,6%, т.пл. 171-175°С.

При м е р 4. цие-2-((гидроксиами- но)-2-оксоэтил -2- М-метиламино}карбонил) циклогексанкарбонова кислота.

К перемешанному раствору ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты (1,60 г, 10,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота прибавл ют раствор, содержащий трифторацетат 0-бензилсарко- зингидроксзмовой кислоты (3,08 г, 10,0 ммоль) и триэтиламин (3,0 мл. 21,5 ммоль) в дихлорэтане (30 мл). Полученную смесь промывают охлажденным 5%-ным раствором HCI (10 см3х 2), нейтрализуют 10%-ным раствором NaHCOa и сушат MgSO/i. Растворитель упаривают при пониженном давлении и после кристаллизации остатка из смеси ацетон/простой эфир получают промежуточный 0-бензилированный амид (3,40 г, 95%) в виде белых кристаллов, т.пл, 130°С. Это соединение (2,35 г, 6,75 ммоль) гидриру- ют в метаноле (30 мл) в присутствии 10% паллади на угле в течение 2 ч. После упаривани растворителей при пониженном давлении при. 5°С полученный родукт кристаллизуют в дихлорметане с получением названного соединени (1,25 г, 71%) ь виде белых кристаллов: т.пл. 131-133°С.

Пример 5. цис-2-({М-{2-{Гидроксиами- но)-2-оксоэтил -М-фениламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота.

К раствсфу, содержащему 1,32 г (33 ммоль) NaOH в 32 мл метанола, прибавл ют при перемешивании при 10°С 3,19 г (10 ммоль) цис-2-((метокси}-2-оксоэтил}-Ы- фениламино}карбонил) циклогексанкарбо- новой кислоты (полученной из ангидрида цис-1,2-циклогександикарбоновой кислоты и метилового эфира N-фениламиноуксусной кислоты по аналогичной методике, описанной в примере 2, а затем 0,764 г (11 ммоль)

хлоргидрата гидроксиламина. Полученную суспензию выдерживают при 15°С при перемешивании в течение 6 ч, а затем оставл ют сто ть в течение ночи.

После упаривани досуха в вакууме остаток раствор ют в 5 мл воды, суспензию обрабатывают норитом, фильтруют и в конце подкисл ют до рН 3 охлажденной 10%-ной HCI. Смолистый осадок экстрагируют двум порци ми по 60 мл хлористого метилена, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натри . После дегидратации над безводным сульфатом натри и упаривани в вакууме получают 2,7 г (выход 84%) бесцветного смолистого твердого продукта . Полученный продукт очищают при растворении его в 27 мл ацетона. После продолжительного выдерживани при 0°С дл повторного осаждени получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 160-161°С.

Пример 6. транс-2((Гидроксиа- мино)-2- оксоэтил -Ы-метиламино}кэрбо- нил)циклопентанкарбонова кислота.

1,16 г (7,34 ммоль) транс-1,2-циклопен- тандикарбоновой кислоты солюбилизируют в растворе вода/трет-бутанол. К полученному раствору прибавл ют 1,42 г (7,34 ммоль) О-бензил-N- метиламиноацетогидроксамО вой кислоты и довод т рН до 4,5, использу 1 н. NaOH. Затем прибавл ют порци ми 1,30 г (7,34 ммоль) этил-М -З-диметилами- нопропилкарбодиимида при поддержава- нии рН при 4,5. Через 22 ч при перемешивании при.комнатной температуре реакционный раствор экстрагируют трем порци ми . После выпаривани хлороформа получают 0-бензилированное амидопроизводное в виде белых кристаллов , 1,15 г (выход 47%). Полученный таким образом продукт раствор ют в 10 мл метанола и осуществл ют каталитическое гидри- рование при 20°С в присутствии 10% паллади на угле при обычном давлении, в результате получают ожидаемый продукт в виде белых кристаллов, т.пл. 107-111°С, 0,7 г, выход 83%.

Соединени , которые перечислены далее , получают по методикам предыдущих примеров, но и цел х сокращени объема описани их получение не приведено, а указаны только химические характеристики некоторых соединений.

Приводимые далее примеры 7-13 осуществл ют по методике примера 4.

Примеры 14, 15 и 16 выполн ют по аналогичным методикам примеров 1, 5 и 2.

Пример 7. Tpanc-(1R,2R)-2-({N- 2-{OK- соамино)-2- оксозтил -М-этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота.

К перемешанному раствору, содержащему , 2,0 г (11,6 ммоль) (1R,2R)(-)-1,2-цикло- гександикарбоновой кислоты и 1,52 г (11,б ммоль) этилового эфира N-этиламиноуксус- ной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана при 5°С, прибавл ют 2,38 г (11,6 ммоль) дицик0 логексилкарбодиимида. Реакционный раствор перемешивают при 5°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Осажденную дициклогексилмочевину отфильтровывают , а растворитель упаривают.

5 Полученное масло раствор ют в CHaCla, промывают водой (10 мл), а затем 15 мл 5%-ного водного раствора №НСОз.

Водный экстракт промывают хлористым метиленом (10 мл), подкисл ют 6 н.

0 сол ной кислотой, затем экстрагируют 20 мл хлористого метилена и экстракты сушат сульфатом натри и упаривают, получа промежуточный сложный амидоэфир : 1,9 г, 58% выход, масл нистые кристаллы.

5Промежуточный амидоэфир обрабатывают хлоригидратом гидроксиламина по методике , описанной в примере 2, получа 1,38 г (87%) чистого целевого соединени в виде

-ТР Q белого твердого продукта: а о 10,7(С

1.5, эта пол).

Пример 8. цис-2-((2 Фенилэтил)- 2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил -М-метила- мино}карбонил)циклогексанкарбонова

5 кислота.

К перемешанному раствору, содержа , щему 1,24 г (8,0 ммоль) ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты в 50 мл

хлористого метилена, медленно прибавл 0 ют при комнатной температуре раствор CHaClz, содержащий 2,24 (8,0 ммоль) 0-бен- зил-2-метиламино-4- фенилбутангидрокса- мовой кислоты и 0,81 г (8,0 ммоль) триэтиламина. Затем реакционную смесь

5 перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении, а полученный осадок раствор ют в водном 5%-ном растворе NaOH; после подкислени раство0 ра концентрированным раствором HCI получают 2,5 г (68%) промежуточного 0-бензилироаанного амида, который гидри- руют в 20 мл метанола с использованием 0,24 г 10% паллади на угле при комнатной

5 температуре и нормальном давлении в течение 2ч.

После отфильтровывани катализатора и упаривани растворител в вакууме получают осадок, который раствор ют в 10 мл гор чего ацетона. Затем ацетоновый раствор охлаждают, а осажденную первую порцию продукта (0,1 г) отфильтровывают.

Раствор выдерживают 4 дн при 0°С, после чего начинает осаждатьс втора порци кристаллов; твердый продукт отфильтровывают (0,27 г) и обрабатывают гор чим ацетоном (20 мл) при перемешивании в течение 0,5 ч. После фильтровани гор чей суспензии получают твердый белый продукт (т.пл. 165-169°С), соответствующий одному из двух рецематов, указанных в заголовке химическим наименованием.

Ацетоновый фильтрат упаривают с получением осадка, который после перекристаллизации из дает твердый продукт белого цвета, соответствующий второму рацемическому соединению, указанному химическим названием целевого соединени .

Пример 9. цис-(15.2И}-2-({ГЯ2-{Гид- ро кс нам и но) -2-оксозтил -М-метилами- но}карбонил)циклогексанова кислота.

2-Метоксикарбонил-(1Р{,25) -цикло- гексанкарбоновую кислоту получают по методике, описанной в литературе (P. Mohretal., Helv, Chlm, Acta, 1983 г, вып. 66, с. 2501). af°578 +4,23°, (С 5,5, этанол), масл нистый продукт, выход 63,1%.

Образец неполного эфира (2,7 г, 14,5 ммоль) раствор ют в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждают примерно до 0°С. Затем к полученному раствору последовательно прибавл ют раствор, содержащий трифто- рацетат 0-бензилсаркозингидроксамовой кислоты (4,47 г, 14,5 ммоль) и триэтиламин (2 мл, 14,5 ммоль) в (10 мл), 1-гидро- ксибензотриазол (16,20% воды. 2,45 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и дицик- логексилкарбодиимид(3,29 г, 14,65ммоль)в тетрагидрофуране (15 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывани дициклогексилмоче- вины и упаривани растворителей остаток раствор ют в этилацетате. После отфильтровывани оставшейс дициклогексилмоче- вины раствор промывают последовательно водой (2x20 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (3x20 мл), водой (20 мл), 5%-ным раствором МаНСОз (3x20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушат сульфатом магни и упаривают в вакууме. Полученное масло очищают с помощью мгновенной хроматог- рафии (смесь этилацетат/петролейный эфир, 80/20). Масл нистый продукт (2,55 г, 45%) имеет а 20578 +14,89°С (С 6.2. этанол). Полученное масло (2,27 г-, 6,27 ммоль) раствор ют в 1М водном растворе МаОН (50 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуое. Раствор подкисл ют 10%-ной HCI при 0°С и экстрагируют (3x30 мл). Органический слой экстрагируют 5%-ным раствором 5 NaHCOa (3x20 мл), основной раствор подкисл ют 10%-HOi1 HCI при 0°С и экстрагируют (3x20 мл). Органический слой сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. После кристаллизации остатка из ацетона 10 получают белый твердый продукт (1,42 г, 65%), т.пл. 110-113°С; +12.7 (С - 5,0, этанол). Предшествующее соединение (0,82 г, 2,36 ммоль) гидрируют с использованием 10% паллади на угле (100 мг) в мета5 ноле (40 мл), затем фильтруют, а растворитель отгон ют в вакууме. После кристаллизации остатка из смеси метанол/простой эфир получают белый твердый продукт (300 мг, 50%), т.пл. 127-128°С,

0 а 2°578 - + 26,1° (С 1,5, этанол).

Пример 10. цис-2({1М- 1-Бензил-2-(ме- токсиамино)-2-оксоэтил -N-метилами- но}карбонил)циклогексан карбонова кислота.

5 К перемешанной суспензии, содержащей Т,28 г (8,32 ммоль) ангидрида цис-цик- логександикарбоновой кислоты в 50 мл CHaCla, прибавл ют по капл м 120 мл раствора хлористого метилена, содержащего 2

0 г (8,3 ммоль) М-метил-0- метилфенилаланил- гидроксамовой кислоты (соль муравьиной кислоты) и 0,84 г (8,32 ммоль) триэтиламина с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в те5 чение 5 ч. Реакционную смесь промывают дважды 5%-ным раствором HCI и водой, а затем экстрагируют 10%-ным водным раствором МаНСОз. Экстракты охлаждают и подкисл ют концентрированной сол ной

0 кислотой с получением твердого продукта, после кристаллизации которого из метанола получают названное соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 168-171°С,

Пример 11. транс -КМ-деЧМ1 Тидро5 кси-N -метиламино)-2-оксоэтил}-К|-этилами- но}карбонил)циклoreксанкарбонова кислота.

К перемешанному раствору, содержащему 4,28 г (15 ммоль) транс-2-({М-{2-(эток0 си)-2-оксоэтил -М-этиламино}карбонил)цик- логексанкарбоновой кислоты (промежуточный амидоэфир, описанный в примере 2) в . 21 мл метанола прибавл ют при 5°С 2,0 г (49,5 ммоль) МаОН, растворенного в 21 мл

5 метанола, а затем 1,38 г (16,5 ммоль) хлор- гидрата N-метилгидроксиламина. После перемешивани смеси при 10°С в течение 4 ч растворитель отгон ют ва вакууме, а остаток раствор ют в 10 мл воды и 10 мл этилацетата . Перемешанную смесь медленно подкисл ют 5%-ным раствором HCI, органический слой отдел ют, водный раствор экстрагируют повторно 10 мл этилацетата. Экстракты сушат (NazSO/i) растворитель отгон ют при пониженном давлении с осаждением осадка, после рекристаллизации которого из простого эфира получают 3,4 г (79%) названного соединени в виде .белого твердого вещества, т.пл. 132°С.

Пример 12. Метиловый эфир цис-({М 2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил -М- метиламин о} карбон и ore кса и карбон овой кислоты.

2-Метоксикарбонилциклогексанкарбо- новую кислоту (1,5 г, 8,06 ммоль) раствор ют в хлористом метилене (10 мл) и прибавл ют раствор, содержащий трифторацетэт 0-бен- зилсаркозингидроксамовой кислоты (2,48 г, 8,06 ммоль) и триэтиламин (1,1 мл, 8,06 ммоль). Полученный раствор охлаждают до 0°С, при быстром перемешивании прибавл ют дициклогексилкарбодиимид (1,66 г, 8,0.6 ммоль), растворенный в хлористом метилене (20 мл). После выдерживани реакционного раствора при 0°С в течение 0,5 ч смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч с образованием дицик- логексилмочевины, которую затем отдел ют фильтрованием. После упарива- ни растворител остаток раствор ют в эти- лацетате и после отфильтровывани остаточной дициклогексилмочевины (ДЦМ) промывают последовательно водой (30 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (3x20 мл), водой, 5%-ным раствором ЫаНСОз(Зх20 мл) и водой (30 мл), Органический слой сушат над MgS04 и упаривают в вакууме. Получают масл нистый продукт (1,85 г, 62%). Предшествующее соединение (1,57 г, 4,34 ммоль) гидрируют в метаноле (50 мл) с использованием 10% Pd на активном угле (0,15 г).

После отфильтровывани катализатора раствор упаривают в вакууме и полученное масло кристаллизуют из смеси ацетон/диэ- тиловый эфир. Получают белое твердое ве- щество(0,71 г, 60%), т.пл. 102°С.

Пример 13. транс-2((Ацетилок- сиамино)-2- оксоэтил -М-этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота.

К перемешанной суспензии, содержащей 2,0 г(7,3 ммоль)транс-2({М- 2-гидрокси- амино)-2-оксоэтил -М-этиламино} карбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (пример 2) в 20 мл хлористого метилена, при 5°С прибавл ют 2,1 г (21,2 ммоль)уксусного ангидрида, а затем по капл м 1,48 г (14,7 ммоль) триэтиламина. К полученному раствору затем прибавл ют 0,4 г (0,36 ммоль)

Ы,№-диметиламинопиридина и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре .

Реакционную смесь промывают дважды

10 мл 5%-ного водного раствора HCI, затем насыщенным водным раствором NaC (10 мл), сушат (CaCte) и отгон ют растворитель. Остаточное масло промывают простым эфиром и после его перекристаллизации и смеси простой эфир/хлористый метилен (2:1) получают названное соединение в виде белых кристаллов, т,пл, 140-141°С.

Пример 14. цис-2({Ы-(1-Метил-2-(Ы -ацетокси-N -ацетилзмино)-2-оксоэтил -1Чметиламино}карбонил )циклогексанкарбо- нова кислота.

К раствору, содержащему соединение, полученное в примере 4 (330мг, 1,28 ммоль), триэтиламин (0,55 мл, 3,95 ммоль) и N.N-диметиламинопиридин (10 мг) в дихлорметане (1.0 мл), перемешанному в атмосфере азота и охлажденному до 0°С, прибавл ют уксусный ангидрид (270 мг, 2,65 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры, а дл

проверки окончательного ацил-ировани гидроксамового остатка некоторое количество его провер ют с использованием трех- хлористого железа (3). Затем смесь промывают последовательно 10%-ным раствором НС (2x10 мл), 5%-ным раствором NaHCOa (2x10 мл), водой и сушат с использованием MgS04. Растворитель отгон ют при пониженном давлении при комнатной температуре с выходом сырого продукта,

после кристаллизации которого из диэтило- вого эфира получают твердое вещество бе лого цвета (306 мг, 70%), т.пл. 108-109°С.

Пример 15. Ацетоксиметиловый эфир цис-2-((гидроксиамино-2-ок.созтил -метиламино} карбонил)циклогексанкарбо- новой кислоты.

Смесь, состо щую из про.межуточного 0-бензилизированного амида, полученного в примере 4 (4,5 г, 13 ммоль), и триэтиламина

(1,8 мл, 13 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл), прибавл ют по капл м в атмосфере азота к раствору, содержащему иодметилаце- тат (3,0 г, 15 ммоль) в растворителе (20 мл), охлажденному до -5°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем нагревают до комнатной температуры. Осажденное белое вещество отфильтровывают, а фильтратупа- ривают в вакууме. Полученный осадок раствор ют в этилацетате (20 мл), промывают

5%-ным раствором ЫаСОз (2x20 мл), водой и сушат (MgS04),

После отгонки растворител при пониженном давлении получают промежуточный 0-бензилированный ацетоксиметиламид

(3,88 г, 71%) в пиде желтого в зкого масла, после гидрировани которого в течение 6 ч в тетрагидрофуране (30 мл) в присутствии 10% паллади на угле получают названное соединение (количественный выход в виде белого стеклообразного продукта,

Пример 6. Метиловый эфир цис-2-({М- 2-(ацетоксиметилокси) амино-2-оксоэтил}-№- метиламино}карбонил)циклргексанкарбо- новой- кислоты.

К перемешанной смеси, содержащей соединение примера 12 (1 г, 3,6 ммоль) и триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), прибавл ют иодметилаце- тат (0,74 г, 3,6 ммоль) в растворителе (10 мл) в атмосфере азота. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 98 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и большую часть растворител упаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дихлорметаном и охлажденным 5%-ным водным раствором HCI, органический слой промывают 5%-ным раствором HCI, 10%-ным раствором МаНСОз, водой и сушат над MgSO.

Растворитель упаривают при пониженном давлении, получа названное соединение (0,9 г, 79%) в виде масла бледно-желтого цвета.

В приводимых ниже примерах: соединени 17-23, 27-34, получены по методике примера 4, использу соответствующие исходные соединени , соединение 24 получено по методике примера 1, соединени 25, 26, 37-41 получены по методике примера 2, соединение 47 по методике примера 10, соединени 43-45 по методике примера 11, соединение 35 по методике примера 8.

Пример 17. цис-2((Гидроксиа- мино)-2-оксопропил амино}карбонил)цик- логексанкарбонова кислота. Белые кристаллы, т.пл. 145-148°С.

Пример 18. цис-2({М- 1-Бензил-2-(гид- рокс иамино)-2-оксоэтил амино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота. Белые кристаллы, т.пл. 115-118°С.

Пример 19. цис-2((2-Фенилэ- тил)-2-(гидроксиамино)-2- оксоэтил ами- но}карбонил)циклогексанкарбонова кислота. Белые кристаллы, т.пл. 83-85°С.

Пример 20. цис-2((3-Фенилпро- пил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил амино- карбонил)циклогексанкарбонова кислота, Белые кристаллы, т.пл. 148-150°С.

Пример 21. транс-2-((Гидрокси- амино)-2-оксоэтил)-М- метиламино карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота. Белые кристаллы, т.пл, 172-174°С.

П р и м е р 22. цис-2-({М-{1-(2-Фенилэ- тил)-2-(гидроксиамино) -2-оксозтил амино}карбонил )циклопентанкарбонова кислота . Белые кристаллы, т.пл. 147-148°С.

Пример 23. цис-2-({М-{1-{3-Фенилпропил )-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил ами5 но}карбонил)циклопентанкарбоновз

кислота. Белые к металлы, т.пл. 122-126°С.

Пример 4. цис-2-{{М-{2-Бензил-3-(гидрс

ксиамино) -3-оксопропил амино}карбон 1л)циклопентанкар5онова кислота. Кристаллы цвета

10 слоновой косш, т.пл. 143-146°С.

Пример 25. транс-2-((Гидрокси- амино)-2-оксоэтил -М-фениламино}карбо- нил) циклогексанкарбонова кислота. Белые кристаллы, т.пл. 151-152°С. 15П р и м е р 26. цис-2-((Гидроксиэ- мино)-2-оксоэтил -1 - этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота. Белые кристаллы, т.пл. 172-174°С.

П р и м е р 27, цис-2-({М- 1-Метил-2-(гидро- 0 ксиамино)-2-оксоэтил -Ы-метиламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота. Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 83-84°С.)

Пример 28. транс-2-{{Г -{1-Метил-2 (гидроксиамино):2- оксоэтил -М-метилами5 но}карбонил)циклогексанкарбонова

кислота. Белые кристаллы, т.пл. 132-134°С.

. Пример 29. цис-2-((1-Бензил-2 (гидроксиамино)-2- оксозтил -М-метиламино}карбони л) циклогексанкарбонова

0 кислота. В зкое масло.

Пример 30. транс-2-{{ 1-{1-Бензил-2-(гид- роксиамино) -2-оксоэтил}-М-метиламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота. Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 144-147°С. 5Пример 3.1. транс-2-((2-Фенилэ- тил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил -Ы-мети- ламино}карбонил)циклогексанкзрбо нова кислота. В зкое масло.

Пример 32. цис-2-((3-Фенилп- 0 ропил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил -К - метиламино}карбонил)циклогексан: зрбо- нова кислота. Белые кристаллы, т.пл. 192°С (разл ожекие).

Пример 33. транс-2-((3-Фенил- 5 пропил)-2-(гидроксиамино) -2-оксоэтил}-М- метиламино}карбонил)циклогексанкарбо- нова кислота, Белые кристаллы, т.пл. 150- 155°С.

Пример 34. цис-2-((2-Фенилэ- 0 тил)-2-(гидроксиамино)-2- оксоэтил -Ы-мети- ламино}карбонил)циклопентанкарбонова кислота. Белые кристаллы, т.пл. 150-151°С. П р и м е р 35. транс-2-({М-{1-Бензил-2-{гид- роксиамино)-2- оксоэтил)-К|-этиламино}карбо- 5 нил)циклогексанкарбонова кислота. Два рацемических соединени : бесцветные кристаллы , т.пл. 167-169°С, кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 9б°С (разложение).

П р и м е р 36. транс-2-({М- 2-Бензил-3- (гидроксиамиио) -3-оксопропил -М-этилами- .

но}карбонил)циклогексанкарбонова кислота . Белое твердое вещество, т.пл. 94°С.

П р им е р 27. цис-2-({М-{3-{Гидроксиа- мино)-3-оксопропил -г 1- этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 146-148°С.

Пример 38. транс-2-({М- 3-{Гидрокси- амино)-3-оксопропил -М-этиламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 148-150°С.

Пример 39. цис-2-((Гидроксиа- мино)-2-оксоэтил -М- пропиламино}карбо- нил)циклогексанкарбонова кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 84-86°С.

Пример 40. транс-2-({М-{2-{Гидрокси- амино)-2-оксоэтил}-М- пропиламино}карбо- нил)цмклогексанкарбонова кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 132-133°С.

Пример 41. транс-2-((Гидрокси- амино)-2-оксоэтил -М-(2-пропил)амино}кар- бонил)циклогексанкарбонова кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл, 131°С.

Пример 42, транс-2-({М- 1-Бензил-2- (метоксиамино)-2- оксоэтил -М-метилами- но}карбонил)циклогексанкарбонова кислота. Белые кристаллы, т.пл. 100-102°С.

Пример 43, цис-2-{{М-{2-{М -Гидрокси- N -метил амино)-2- оксоэтил -М-метилами- но}карбонил)циклогексанкарбонова кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 144°С.

Прим е р 44. TpaHC-2({N-{2-(N -rHflpoKcn- N -метиламино)-2- оксоэтил)-М-этилами- но}карбонил)циклогексанкарбонова кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 129°С.

Пример 45. транс-2((Ы -Метил- N -гидроксиамино)-3- оксопропил -М- эти- ламино}карбонил)циклогексанкарбонова кислота. В зкое масло.

В табл.1 приведена характеристика соединений 1-45.

АСЕ-ингибирующа активность предлагаемых соединений оценивалась с помощью определени ингибировани гидролиза иппурил-глицилглицинового субстрата посредством АСЕ, содержащегос в сыворотке крысы. Значени ИКзо рассчитывались с помощью анализа регрессии линейной функции логарифмической кривой зависимости доза-процент ингибировани ,

В табл.2 приведены значени МК5о(н/м) и ЭДбо (в.в) группы соединений, которые вл ютс типичными представител ми соединений изобретени .

Зависима от дозы гипотензивна активность выбранных соединений рассчитана после внутривенного введени их анестезированной крысе с нервной блокадой . Ингибирование гипертензии определ ют при индуцированном повторном внутривенном введении ангиотензина 1. а

значени ЭДзо, приведенные в табл.2, определены во врем максимального эффекта (1 мин дл всех испытуемых соединений). Кроме того, определены и приведены значе- ни полупериода (Ti/) антигипертензивно- го Действи .

Соединение 4, как любой АСЕ-ингиби- рующий агент, не оказывало вли ни , наоборот реакци давлени на ангистензин II возрастала при дозе 1 мг/кг (внутривенно).

Предлагаемые соединени , имеющие очень низкую токсичность, ЛДзо составл ет более 1000 мг/кг при внутривенном введе-. нии мышам, поэтому прекрасно подход т дл терапевтического использовани в тех случа х, когда предусмотрены дозировки таких же количеств, как каптоприла.

Соединени изобретени дл данного типа терапевтического использовани предпочтительно приготавливать в виде фармацевтических композиций, в виде пре- паративных форм, которые можно принимать перорально (таблетки, капсулы); указанные фармацевтические композиции содержат в качестве активного компонента любое соединение формулы I, а также традиционные носители и наполнители.

Claims

Формула изобретени

Амиды циклометилен-1,2-дикарбоно- вых кислот общей формулы

Д. 1 . V

C-CH-(CH2)N-C-A

где А - группа

(СНг))п / или

0

5

0

5

0

5

0

5

0

соон соон RV- Н, СНз, -СН2-СНз, СН(СНз)2,

-снг-хО

-СН2СН2СбН5 ,-СН2 ГСН2-СН2-СбН5; R2 - Н, СНз, -СН2-СНЗ, -СН(СНз)2,

--СН2-СН2-СНЗ, -ОН2-СН(СНз)2, -СН2-СН2-СН2-СНЗ , -СН2-СбН5, -СбН5; R3- Н, СНз, С2Н5, -СН2СбН5,

нс-о-с

0О

Y - Н, СНз, СН(СНзЬ:

Z - Н, СНз, С(СНз)з, CH(C2Hs)2.

-z,-G-z

55

XD,C

иии

m 0 или 1;

п 1,2,

обладающие гипотензивной активностью.

Таблица 1

Продолжение табл. 1

Таблица 2