NO883818L

NO883818L - Nye forbindelser.

Info

Publication number: NO883818L
Application number: NO883818A
Authority: NO
Inventors: Jan Olle Karlsson; Erik Morgan Herman Sohtell; Carl Ingemar Starke; Rolf Christer Westerlund
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1986-12-29
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1988-08-26
Also published as: WO1988005049A1; FI893155A0; DD272306A5; DK469588D0; JPH02501735A; AU600549B2; DK469588A; EP0273893A2; EP0273893A3; HUT49892A; AU1108488A; NO883818D0; KR890700131A; CN1039017A; SE8605573D0; FI893155A; ZA883315B

Description

Renin er et naturlig proteolytisk enzym som frigjøres i blodet fra nyren. Dets eneste kjente funksjon er å spalte sirkulerende angiotensinogen til angiotensin I, som er et decapeptid med følgende struktur:

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

Dette blir igjen videre spaltet av angiotensin-omdannende enzym (ACE), hvilket resulterer i dannelsen av oktapeptidet angiotensin II:

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Dette peptidet er ett av de mest sterktvirkende blodtrykks-forhøyende midler som er kjent. Dets biologiske aktivitet i dette henseende skyldes delvis en vasoregulerende effekt og delvis en aldosteron-formidlet antidiuretisk og antisaliure-tisk effekt.

En innsats for å regulere hypertensjon ved hjelp av renin-angiotensinsystemet har opptil nylig hovedsakelig vært rettet mot inhibering av ACE. Selv om dette prinsippet har vist seg å være klinisk nyttig, så har ikke-spesifisiteten til ACE blitt forfektet som en grunn for forskjellige bi-virkninger. Siden renin er sterkt spesifikt for angiotensinogen, kunne inhibitorer for dette enzym vise seg å være fordelaktige i bekjempelse av forskjellige former for hypertensjon.

Den tidligste innsats m.h.t. å fremstille renin-inhibitorer var hovedsakelig rettet mot enkle substratanaloger. Ved variasjoner i aminosyresekvensen lykkes Haber et al. i å øke deres virkningsfullhet. Ytterligere effektivitet ble oppnådd ved å erstatte den spaltbare ("scissile") dlpeptidenheten i inhibitorene med en ikke-spaltbar enhet slik som statin (Boger et al., Nature, 303, 81 (1983) eller forskjellige isosterer (Szelke et al., Nature, 299, 555 (1982). Forbin- deiser av dnne type viste seg å være meget virkningsfulle, men hadde kort virkningsvarighet. Dette skyldtes proteolytisk ustabilitet hos peptidene og således har mye av det senere arbeidet på dette området vært rettet mot å fremstille mindre inhibitorer med redusert antall potensielt spaltbare peptidbindinger. Når det gjelder noen senere publikasjoner på dette området, vises det til Matsuda et al., Chem. Lett. 1041 (1985), Plattner et al., 191th ASC-meeting, New York, (1986), Hanson et al., Biochem. Biphys. Res. Comm. 132, 155 (1985 ) og Toda et al., Eur. J. Pharm. 129, 393 (1986). Senere patentsøknader angående kortere inhibitorer innbefatter EP 186.977 (Sankyo), EP 189.182 (Abbott), EP 190.891 (Kissei), EP 172.346 (Abbott), EP 172.347 (Abbott) og EP 181.110 (Kissei).

Definisjoner og forkortelser

Def ini sj oner

Følgende definisjoner gjelder både beskrivelsen i foreliggende oppfinnelse og kravene med mindre annet er angitt. 1. Betegnelsen "aminosyre" Innbefatter aminosyrer av både naturlige og ikke-naturlig opprinnelse. 2. Alle aminosyrer kan ha enten L- eller D-konfigurasjon, men har fortrinnsvis L-konfigurasjonen med mindre annet er angitt. 3. Alle asymetriske sentere kan ha enten R- eller S-konfigurasjon med mindre annet er angitt.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye typer av korte renin-inhibitorer, deres syntese, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsene som aktive bestanddeler og anvendelsen av forbindelsene som legemidler for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og andre kardiovaskulære forstyrrelser.

Det har således blitt funnet at forbindelsene med den generelle formel:

hvor

X= H eller en N-beskyttende gruppe

R1-( CE2)n-0-C(0)-

hvor n = 0-4; R<1>= en rett eller forgrenet alkylgruppe Inneholdende 1-6 karbonatomer,

og

B = fenylalaninyl; 0 = metyltyrosinyl; homofenylalanlnyl; cykloheksylalanlnyl; dlbenzylacetyl,

og

C = norvallnyl; valinyl; norleucinyl; leucinyl; histldlnyl; enten som sådan eller N-alkylert,

og

r<5>= en rett eller forgrenet alkylgruppe Inneholdende 1-6 karbonatomer; cykloheksylmetyl,

og

R^ = H; rett eller forgrenet alkyl Inneholdende 1-6 karbonatomer ,

og

Y =

a) -SCH(CH3)2

b) -S(0)2CH(CH3)2

enten som sådan eller 1 form av fysiologisk akseptable salter

og innbefattende optiske isomerer,

viser høye og spesifikke renin-inhiberende effekter.

Foretrukne forbindelser er dem hvor X er valgt fra Boe, H; B er valgt fra Phe, Tyr (Me), Cha, hPhe og Dba; C er valgt fra His, Nie, Mva, Me-Nva, Me-Nle og Me-His; R<5>er en cykloheksylmetyl gruppe; og R^ er metyl. Spesielt foretrukne forbindelser er de som er vist i tabell 1.

Et ytterligere formål med oppfinnelsen er fremstillingen av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse. Således oppnås syntesene av forbindelsene

vesentlig ved først å sammensette -delen, i det følgende betegnet isosteren, fulgt av en eller to koblingsreakjoner, eventuelt fulgt eller avbrutt inni-mellom av noen ytterligere manipulasjoner av den isostere delen, hvilket således leder til strukturer av nevnte type.

1. Syntese av isosterer

Isosterene fremstilles i overensstemmelse med følgende metoder :

Trinn 1

hvor en organometal1 isk reagens 2 angriper et aminoaldehyd (1) i en beskyttet form til dannelse av forbindelse 3 (Z = 0).

hvor et passende karboksylsyrederivat og et allfatlsk aldehyd 5 reagerer i en aldolreaksjon som, etter en Curtius-omleirlng av den frigjorte karboksylsyren, gir et oksazolidinon 6 som kan spaltes ved alkalisk hydrolyse til dannelse av den ønskede aminoalkoholen 3a (Z =0).

Trinn 2

Omdannelse av Z = 0 til Z = S(0)n

Oksygenet innføres som en eter eller ester. Ved ett eller annet trinn i syntesen gir spalting av eterne og reduksjon av esterne henholdsvis alkoholen 22.

Oksygenet i 22 erstattes med svovel ved først å omdanne den primære alkoholen til en avspaltningsgruppe.

Svovelet innføres deretter ved behandling av 24 med et tio-lat. Den resulterende tioeter 28 kan oksyderes til sulfon 30 før eller etter koblingen av aminosyrene.

Visse forholdsregler må tas når 24 syntetiseres:

I disse hydroksy-isosterene må den sekundære hydroksygruppen beskyttes, f.eks. i form av et oksazolidinon 24a.

Oksazolidinonringen kan deretter spaltes for oppnåelse av den frie aminoalkoholen 33.

II. Kobling av isosterene til aminosyrene

Dette foretas ved bruk av standard peptidsynteseteknikker slik som kobling av isosterene med hydroksybenzotriazolen og hydroksysuksinimidesterne av de passende N-beskyttede aminosyrene i to separate trinn, idet beskyttelsesgruppen på aminosyren C fortrinnsvis er T-Boc og den på aminosyren B er X. I de tilfeller hvor B er en dibenzylacetylgruppe benyttes standard amid-dannelsesreaksjoner. Isosteren kan alternativt kobles med et aktivert acylderivat av en X-B-C-rest.

II. Separering av diastereomerer

I de tilfeller hvor reaksjonene resulterer i en blanding av diastereomerer, separeres disse ved hjelp av standard kro-matografiske eller omkrystalliseringsteknikker.

Symbolene som er benyttet i formlene ovenfor i delene I-III, refererer til følgende:

med eller uten noen aminosyrerester festet til nitrogenet.

n = 0 eller 2.

Ifølge et ytterligere aspekt angår oppfinnelsen en forbindelse med formelen:

hvor L er hydroksy eller en avspaltningsgruppe eller et syreaddisjonssalt derav, som er nyttig som et mellomprodukt i syntesen av en forbindelse som definert i krav 1.

Et ytterligere formål med oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsene ifølge oppfinnelse. De kan således formuleres for bruk i reduksjonen av blodtrykk i preparater slik som tabletter, kapsler eller eleksirer for oral elle rektal administrasjon eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral eller nasal administrasjon. Fra omkring 0,001 til 50 mg av en forbindelse sammenblandes deretter med en fysiologisk akseptabel bærer, eksipiens, bindemiddel, preservativ, stabilisator, smaksstoff, osv., i en enhetsdoseform, slik det er nødvendig ifølge akseptert farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv forbindelse i disse preparatene er slik at en egnet dose i det angitte området oppnås. Variasjoner og endringer som er åpenbare for en fagmann på formuleringsområdet skal omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Et annet formål med oppfinnelsen er anvendelsen av forbindelsene som legemidler for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt eller andre kardiovaskulære forstyrrelser. Ved administrasjon av et preparat inneholdende en av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse som aktiv bestanddel til en pasient som lider av hypertensjon, oppnås f.eks. en reduksjon i blodtrykk. Substansen administreres fortrinnsvis oralt, men parenterale, rektale og nasale veier kan også benyttes. Doseringen er fortrinnsvis 0,001-50 mg aktiv bestanddel og administreres fortrinnsvis 1-3 ganger pr. dag.

Beste måte for utførelse av oppfinnelsen

Følgende eksempler illustrerer prinsippene ved oppfinnelsen mer detaljert.

Eksempel 1

Fremstilling av

a) Fremstilling av

Mellomproduktet II ble fremstilt ifølge N. Cohen et al., J.

Org. Chem. 41, 3505 (1976) og mellomprodukt III ble fremstilt ifølge J. Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 (1985).

Til en omrørt blanding av 1,4 g (0,057 mol) pulverformig magnesium i 14 ml vannfri THF ble det tilsatt et iodkrystall og noen dråper av en oppløsning av 9,9 g (0,048 mol) av II i

20 ml tørr THF. Blandingen ble bragt til tilbakeløp og etter at reaksjonen hadde startet, ble resten av oppløsningen av II tilsatt i en slik hastighet at tilbakeløpskoking ble opprett-holdt. Etter at tilsetningen var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved tilbakeløp i ytterligere 1 time, deretter avkjølt til 0-5°C hvorved en oppløsning av 4,9 g (0,019 mol) av III i 35 ml tørr THF ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, og ble deretter helt på 30 ml mettet ammoniumkloridoppløsning og 30 ml vann. 120 ml eter ble tilsatt, og blandingen ble omrørt kraftig. Det vandige laget ble ekstrahert med 2 x 40 ml eter. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat, og eteren ble inndampet. Råproduktet ble kromatografert på silisiumdioksydgel og eluert med petroleumeter/etylacetat 5:1. Utbytte 3,4 g (4656) av la og 0,65 g (9*) av lb. b) Fremstilling av

Til en oppløsning av 1,5 g 3,9 mmol av I i 15 ml dimetylformamid ble det tilsatt 0,24 g (10 mmol) natriumhydrid (55$ dispersjon i mineralolje). Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, og deretter helt på 7 ml standard ammoniumkloridoppløsning og 7 ml vann. Blandingen ble ekstrahert med 3 x 30 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og inndampet til oppnåelse av 1,1 g (91$) av VIII som ble benyttet uten ytterligere rensing i det neste trinnet.

IX

c) Fremstilling av

En oppløsning av 1,1 g av VIII i 6 ml 4 M HC1 og 6 ml dioksan

ble oppvarmet på et 90°C vannbad i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet og deretter kromatografert på silisium-dloksydgel med etylacetat. Utbytte 0,50 g (56$) av IX. Alternativt kan VIII behandles med 2 ekv. av trimetyl-silyliodid i metylenklorid i 30 min. Den organiske fasen vaskes deretter med Na2S203(vandig), vann og tørkes (MgSC^) hvilket gir produktet.

d) Fremstilling av

En oppløsning av 0,50 g (1,9 mmol) av IX og 0,23 g (2,2 mmol) trietylamin i 5 ml metylenklorId ble avkjølt til 0°C. Metan-sulfonylklorid, 0,24 g (2,1 mmol), ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, og reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC. En 5 ml porsjon av petroleumeter ble tilsatt, og trietylammoniumklorid ble frafUtrert. Oppløs-ningen ble inndampet til oppnåelse av 0,75 g. (100$) av X som ble benyttet direkte i det neste trinnet. e) Fremstilling av

Til en oppløsning av 0,75 g 1,9 mmol ) av X i 5 ml tørr THF

ble det tilsatt en suspensjon av natriumisopropyltiolat-utviklet fra 0,18 g (2,3 mmol) isopropyltiol og 0,11 g (2,5 mmol) og natriumhydrid (5556 dispersjon i mineralolje) - i 5 ml tørr THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble overvåket ved hjelp av TLC. Deretter ble 15 ml metylenklorid og 5 ml vann tilsatt, og blandingen ble kraftig omrørt. De to lagene ble separert, og det vandige laget ble ekstrahert med 5 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat og deretter inndampet for oppnåelse av 0,62 g (100$) av XI som ble benyttet direkte i neste trinn.

f) Fremstilling av

En oppløsning av 0,50 g (1,6 mmol) av XI og 1,0 g 55$ meta-klorperbenzoesyre (3,2 mmol) i 20 ml metylenklorId ble omrørt I 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter vasket med 50 ml IM NaOH, deretter med vann og sluttlig tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble flammekromatografert på silisiumdioksydgel med petroleumeter-etylacetat 1/1. Utbytte: 0,43 g (78$).

g) Fremstilling av

En suspensjon av 0,43 g (1,2 mmol) av XIV og 0,28 g (5,0

mmol) kaliumhydroksyd i 10 ml etanol ble omrørt og oppvarmet til 100°C natten over. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med metylenklorid tre ganger. De kombinerte, organiske fraksjonene ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet begynte å krystalli-sere, og ble benyttet som sådant i det etterfølgende trinn. Utbytte: 0,34 g (86$).

h) Fremstilling av

En blanding av 0,29 g (1,4 mmol) av Boc-Nva-OH, og 0,37 g

(2,7 mmol) N-hydroksybenzotriazol i 6 ml meytlenklorid ble avkjølt til 0°C. N-cykloheksyl-N'-(morfolinoetyl)karbo-diimld-meto-p-toluensulfonat, CME-CDI, 0,66 g (1,6 mmol), ble tilsatt. Blandingen fikk nå romtemperatur og ble omrørt i 3 timer. Oppløsningsmiddelet ble inndampet, og en oppløsning av 0,34 (1,1 mmol) av XV i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt, og pH-verdien justert til 8 ved tilsetning av N-metyl-morfolin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten

over. Den ble deretter helt i vann og ekstrahert tre ganger med 50 ml porsjoner av etylacetat. Den kombinerte organiske fasen ble vasket to ganger med 50 ml 0,5M HC1, en gang med 50 ml IM NaOH, og sluttlig med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble benyttet som sådant i det neste trinnet. Utbytte: 0,41 g (75$).

i) Fremstilling av XVII

Hydroksybenzotriazolesteren av dibenzyleddiksyre ble fremstilt fra 0,21 g (0,87 mmol) dibenzyleddiksyre, 0,24 g (1,7 mmol )-N-hydroksybenzotriazol og 0,42 g (0,99 mmol) CME-CDI i 10 ml metylenklorid som beskrevet i det foregående trinnet. Forbindelse XVI, 0,41 g (0,79 mmol) ble oppløst i 1,8 ml metylenklorid, og 0,6 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Etter 1,5 timer ble blandingen inndampet, oppløst i 5 ml dimetylformamid og tilsatt til den ovenfor inndampede blanding. pH-verdien ble justert til 8 ved tilsetning av N-metylmorfol in, og reaksjonen ble hensatt under omrøring i 60 timer. Den samme opparbeidelsesmetoden ble benyttet som i foregående trinn. Råproduktet ble flammekromatografert på silisiumdioksydgel med petroleumeter-etylacetat 1/1. Utbytte: 0,33 g (65$).

Eksempel 2

Fremstilling av

a) Fremstilling av

En suspensjon av 0,62 g (1,9 mmol) av XI og 6,2 g barium-hydroksyd i 10 ml vann og 10 ml dioksan ble omrørt og oppvarmet til 100°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og metylenklorid ble tilsatt. De væske-formige lagene ble separert fra den faste resten som ble ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Produktet ble renset på sillsiumdioksyd, ved eluering med EtOAc:Me0H:H0Ac:H20 48:3:3:2.

Utbytte: 0,47 g (81$) av XII.

b) Fremstilling av XIII:

Målforbindelsen ble syntetisert ved standard peptid-koblinger

med Boc-Nva-OH og Boc-Phe-OH. Utbyttene i reaksjonen var 62$ og 35$, respektivt.

Eksempler 3- 6 (se tabeller 2 og 3)

Fremstillingen av disse forbindelsene ble oppnådd på lignende måte som beskrevet ovenfor i ekemplene 1 og 2.

Eksempel 7

Oppløsning for injeksjon

En oppløsning fremstilles fra følgende bestanddeler:

Den aktive bestanddelen oppløses i etanol/polyetylenglykol-blandingen. Vann tilsettes til sluttvolum, hvoretter opp-løsningen filtreres gjennom et sterilt 0,2 mikroM filter og fylles aseptisk i sterile ampuller (5 ml).

Eksempel 8

Oppløsning for injeksjon

En oppløsning fremstilles fra følgende bestanddeler:

Den aktive bestanddelen, natriumklorid og preservativer oppløses i hoveddelen av vannet, hvoretter volumet justeres til 1000 ml. Oppløsningen filtreres gjennom et sterilt 0,2 mikroM filter og fylles aspetisk i sterile ampuller (5 ml).

Eksempel 9

Oppløsning for nasal administrasjon

En oppløsning fremstilles fra følgende bestanddeler:

Den aktive bestanddelen og preservativene ble oppløst i glycerol og hoveddelen av vannet. Volumet justeres deretter til 1000 ml, og oppløsningen fylles i sterile polyetylen-beholdere.

Eksempel 10

Tabletter for oral administrasjon

1000 tabletter fremstilles fra følgende bestanddeler:

Den aktive bestanddelen og laktose blandes med vandig opp-løsning av polyvinylpyrrolidon. Blandingen tørkes og males for dannelse av granuler. Avicel-materialet og deretter magnesiumstearatet blir deretter tilblandet. Blandingen komprimeres deretter i et tablettapparat, hvilket gir 1000

tabletter, hver inneholdende 10 mg aktiv bestanddel.

Eksempel li

Gelatinkapsler for oral administrasjon

Gelatinkapsler fylles med en blanding av følgende bestanddeler :

Biologiske data

Virkningsstyrkene til forbindelsene I foreliggende oppfinnelse som renin-inhibitorer ble bestemt in vitro ved bruk av human renin/angiotensinogen-reaksjon. Analysen er basert på metoden ifølge Ikeda et al. (J. Clin. Endocrlnal Metab. 54, 423 (1982), og baserer seg på en radioimmunometrisk bestem-melse av mengden av angiotensin I som frigjøres fra angiotensinogen av renin i en ansamling av humanplasma.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst 1 0,1 M eddik-syre (10 mikroliter) og deretter tilsatt til humanplasma (200 mikroliter) inneholdende EDTA og 0,6 M citratbuffer (20 mikroliter). Etter Inkubering i 60 min. ved 37°C ble<125>I-merket angiotensin I Inneholdende 0,5 mg/ml pepstatin A tilsatt. Antistoffbelagte kuler ble tilsatt og den resulterende blanding inkubert i 3 timer ved romtemperatur. 2 ml destillert vann ble deretter tilsatt, hvoretter væsken ble fjernet med et sugeapparat. Radioaktiviteten til kulene ble deretter bestemt ved bruk av gamma-scintillasjonsteknikk.

De således oppnådde virkningsstyrkene til forbindelsene (se tabell 4) er gitt som middel for minst fire forsøk, og er uttrykt somPIC50, dvs. den negative logaritmen av molar-konsentrasjonen som skal til for å bevirke 50% inhibering.

Identifikasjonsdata for forbindelser ifølge oppfinnelsen

Eks. 3- HNMR. 500 MHz: ppm ( CDClg

1. 0,6-2,0 (m, 31H); derav 0,70 (t, 3H) , 1,14 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,38 (d, 3H) , 1,40 (d, 3H) . 2,20 (m, 1H); 2,3-3,12 (m, 8H); 3,37 (m, 1H); 3,59 (M, 1H); 3,88 (d, 1H); 4,20 (m, 1H); 5,60 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 10H). 2. 0,90 (t, 3H); 1,05 (d, 3H); 1,10-1,95 (m, 20H); 1,225 (dd, 6H); 1,40 (s, 9H); 2,40 (ddd, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,00 (dd, 1H); 3,10 (dd, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,90 (m, 1H); 4,30 (m, 2H); 4,90 (d, 1H); 6,35 (bs, 2H); 7,15-7,35 (m, 5H). 3. 0,7-1,9 (m, 40H); derav 0,91 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,39 (d,3H), 1,41 (d, 3H), 1,42 (s, 9H); 2,41(m, 1H); 2,78 (dd, 1H); 3,00 (dd, 1H); 3,14 (m, 3H); 3,633 (m, 1H); 3,90(m, 1H); 4,27 (m, 2H); 4,95 (bd, 1H); 6,39 (m, 2H); 7,1-7,4 (m, 5H). 4. 0,8-2,0 (m, 41H); derav 0,93 (t, 3H), 1,02 (d, 3H), l,23(d, 3H), 1,28 (d, 3H) , 1,45 (s, 9H); 2,40(ddd, 1H); 2,6-2,75 (m, 2H); 2,8-3,15 (m, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 4,91 (bd, 1H); 6,3-6,5 (m, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,10 (d, 2H). 5. 0,75-1,9 (ra, 40H); derav 0,92 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,41 (d, 3H); (s, 9H); 2,44 (m, 1H); 2,78 (dd, 1H); 2,96 (dd, 1H); 33,0-3,25 (ra, 4H); 3,62 (m, 1E); 3,80 (s, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,21 (m, 1H); 4,26 (m, 1H); 4,89 (m, 1H); 6,30 (m, 1H); 6,40 (m, 1H); 6,87 (d, 2H); 7,12 (dd, 2H). 6. Denne forbindelsen eksisterer som to konformere: 0,7-2,0 (m, 40H); derav 0,87 (t, 3H); 1,14 (d, 3H), 1,35 (d, 3H); 1,38 (s, 9H); 1,40 (d, 3H); 2,3-2,5 (m, 1H); 2,6-3,2 (m, 5H); 2,68 (s, 3H, hoved-konformer);

2,81 (s, 3H, mindre konformer); 3,59 (m, 1H); 4,00 (m, 1H); 4,43 (m, 1H, hoved-konformer); 4,48 (m, 1H, mindre konformer); 4,57 (m, 1H, hoved-konformer);

4,90 (m, 1H, mindre konformer); 5,26 (d, 1H); 7,1-7,4 (m, 5H)

Claims

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel:

hvor i X er H eller en N-beskyttende gruppe R <1-> (CH2 )n -0-C(0)- hvor n er 0-4; R <1> er en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, og B er fenylalanidyl; 0-metyltyrosinyl; homofenylalaninyl; cykloheksylalaninyl; dibenzylacetyl, og C er norvalinyl; valinyl; norleucinyl; leucinyl; histidinyl; enten som sådan eller N-alkylert, og R^ er en rett eller forgrenet alkylgruppe Inneholdende 1-6 karbonatomer eller en cykloheksylmetylgruppe, R^ er H eller en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, Y er valgt fra

enten som sådan eller 1 form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakte r 1-sert ved at X er valgt fra Boe og H, enten som sådan eller i form av fysiologisk aksepble salter og inkludert optiske isomerer.

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved atBer valgt fra Phe, Tyr(Me), Cha, hPhe og Dba, enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

4. Forbindelser ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved atCer valgt fra His, Nie, Nva, Me-Nva, Me-Nle og Me-His, enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

5. Forbindelser ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at R <5> er en cykloheksylmetylgruppe, enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

6. Forbindelser ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at R <6> er metyl, enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske Isomerer.

7. Forbindelser ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved atYer SCH(CH3 )2> enten som sådan eller 1 form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

8. Forbindelser ifølge ett eller flere av kravene 1-7, karakterisert ved atYer S( 0 )2CH( CH3 )2 , enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

9. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

enten som sådan eller i form av et fysiologisk akseptabelt salt og inkludert optiske isomerer.

10. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

11. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

12. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

13. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at en isoster med formelen:

hvor , r <6>0 g y er som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, kobles til passende aminosyrer ved hjelp av standard peptid-synteseteknikker, og i de tilfeller hvor reaksjonene resulterer i en blanding av diastereomerer, så separeres disse ved standard krromatografiske eller omkrystalliseringsteknikker, og om ønsket, dannelse av et fysiologisk akseptabelt salt og/eller isolering av en optisk isomer.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at utgangsmaterialet som er identifisert deri, fremstilles fra en forbindelse med formelen:

hvor L er en avspaltningsgruppe, ved innføring av svovel for å erstatte L med en isopropyltiogruppe, og, om nødvendig, oksyderer denne til en sulfon, og ved spalting av oksazolidinonringen.

15. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

hvor L er hydroksy eller en avspaltningsgruppe, eller et syreaddisjonsalt derav.

16. Anvendelse av en forbindelse som definert i krav 15, som et utgangsmaterlale eller et mellomprodukt i syntesen av renin-Inhiberende peptidanaloger.

17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at den er beregnet for bruk som en renin-inhibitor.

18. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at den er beregnet for bruk som et legemiddel for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt eller andre kardiovaskulære forstyrrelser .

19. Farmasøytisk preparat for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og andre kardiovaskulære forstyrrelser, karakterisert ved at det innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av hvilke som helst av forbindelsene ifølge krav 1-12, og ytterligere innbefattende en farmasøytisk bærer.

20. Anvendelse av en forbindelse Ifølge hvilket som helst av kravene 1-12, som en aktiv bestanddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat for oppnåelse av inhibering av renin i en human eller animalsk organisme.

21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12 som en aktiv bestanddel for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt og andre kardiovaskulære forstyrrelser .

22. Metode for behandling av hypertensjon, kongestiv hjertesvikt eller andre kardiovaskulære forstyrrelser, karakterisert ved at man til en vert som trenger slik behandling, administrerer en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-12.

23. Forbindelse, fremgangsmåte, farmasøytisk preparat, anvendelse og metode ifølge hvilket som helst av kravene 1-22 og vesentlig som beskrevet.

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel:

hvor X er H eller en N-beskyttende gruppe R <1-> (CH2 )n -0-C(0)- hvor n er 0-4; R <1> er en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, og B er fenylalanidyl; O-metyltyrosinyl; homofenylalaninyl; cykloheksylalaninyl; dibenzylacetyl, og C er norvalinyl; valinyl; norleucinyl; leucinyl; histidinyl; enten som sådan eller N-alkylert, og r <5> er en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer eller en cykloheksylmetylgruppe, r <6> er H eller en rett eller forgrenet alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer, Y er valgt fra a) -SCH(CH3 )2 b) -S(0)2 CH(CH3 )2 enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at X er valgt fra Boe og H, enten som sådan eller i form av fysiologisk aksepble salter og Inkludert optiske isomerer.

3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at B er valgt fra Phe, Tyr(Me), Cha, hPhe og Dba, enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

4. Forbindelser ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved atC er valgt fra His, Nie, Nva, Me-Nva, Me-Nle og Me-His, enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

6. Forbindelser ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at R^ er metyl, enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

7. Forbindelser ifølge ett eller flere av de foregående krav, karakterisert ved at Y er SCH(CH3 )2 , enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

8. Forbindelser ifølge ett eller flere av kravene 1-7, karakterisert ved atYer S(0)2CH(CH3 )2, enten som sådan eller i form av fysiologisk akseptable salter og inkludert optiske isomerer.

9. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

10. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

11. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

12. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

hvor R <5> , R*5 og Y er som definert i hvilket som helst av kravene 1-12, kobles til passende aminosyrer ved hjelp av standard peptid-synteseteknikker, og i de tilfeller hvor reaksjonene resulterer i en blanding av diastereomerer, så separeres disse ved standard krromatografiske eller omkrystal1 i seringsteknikker, og om ønsket, dannelse av et fysiologisk akseptabelt salt og/eller isolering av en optisk isomer.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at utgangsmater ialet som er identifisert deri, fremstilles fra en forbindelse med formelen:

15. Forbindelse, karakterisert ved formelen: