NO177851B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av cyklometylen-1,2-bikarboksylsyreamider med terapeutisk aktivitet - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av cyklometylen-1,2-bikarboksylsyreamider med terapeutisk aktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO177851B
NO177851B NO891484A NO891484A NO177851B NO 177851 B NO177851 B NO 177851B NO 891484 A NO891484 A NO 891484A NO 891484 A NO891484 A NO 891484A NO 177851 B NO177851 B NO 177851B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
mmol
hydroxyamino
compounds
oxoethyl
Prior art date
Application number
NO891484A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891484D0 (no
NO891484L (no
NO177851C (no
Inventor
Luigi Turbanti
Guido Cerbai
Marco Criscuoli
Original Assignee
Guidotti & C Spa Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guidotti & C Spa Labor filed Critical Guidotti & C Spa Labor
Publication of NO891484D0 publication Critical patent/NO891484D0/no
Publication of NO891484L publication Critical patent/NO891484L/no
Publication of NO177851B publication Critical patent/NO177851B/no
Publication of NO177851C publication Critical patent/NO177851C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/57Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14The ring being saturated
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av amider cyklometylen-1,2-bikarboksylsyrer med aminohydroksaminsyre med anti-hypertensjonaktivitet.
Analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av terapeutiske aktive forbindelser med formel I
hvor R-l og R2 er CH3, CH3CH2, 83=1*4 = H og m er 0,1, er følgelig kjennetegnet ved at man utfører følgende trinn: (i) kondenserer en alkylmonoester av acyklometylen-1,2-bikarboksylsyre med formelen: hvori R<7> er -CH3 eller -C2H5 og n er et helt tall 0-1, med aminohydroksaminderivatet, med formelen: hvori R<1>, R<2> og m betyr det samme som ovenfor, og (ii) behandler den resulterende amidoesteren ved (a) katalytisk hydrering for å fjerne benzylgruppen når en forbindelse med formel (I) er ønsket, hvori R^ er metyl eller etyl (b) alkalisk hydrolyse og påfølgende katalytisk hydrering, når forbindelsene med formel (I) er ønsket, hvori R3 =R4 = R5 = H
kondensasjonstrinnet (i) utføres ved anvendelse av etyl-N'-[3-dietylaminopropyl]karbodiimid eller dicykloheksylkarbodiimid utført i et oppløsningsmiddel valgt blant vann, alifatiske alkoholer og klorerte alifatiske oppløsnings-midler, ved en temperatur på mellom -5°C og 60°C og når vann anvendes som oppløsningsmiddel er reaksjonstemperaturen mellom -5°C og romtemperatur og nevnte klorerte alifatiske oppløsningsmidler velges fra gruppen bestående av metylenklorid, kloroform og dikloretaner;
og den katalytiske hydreringen i trinn (ii) utføres i en alifatisk alkohol, med hydrogen ved romtemperatur og trykk i nærvær av en standard hydreringskatalysator og nevnte alkaliske hydrolyse utføres under milde betingelser, omfattende romtemperatur og vann som oppløsningsmiddel.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse består av en serie amider av cyklometylen-1,2-bikarboksyl-syrer med cis- eller trans-konfigurasjon, bundet til den primære eller sekundære aminogruppen av en aminohydroksaminsyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er utstyrt, på basis av resultatene av in vitro-testene, med en hemmende virkning mot ACE (enzymet som omdanner angiotensin I til den kraftfulle endogene trykkagonisten angiotensin II) og med en anti-hypertensjonsaktivitet, ansett å være knyttet til den tidligere typen, som er oppdaget for noen forbindelser i spontan hypertensiv rotte og spesielt i dyr, enten våkne eller ved bedøvning påvirket av hypertensjon indusert fra angiotensin I.
For behandling av de forskjellige formene av arteriell hypertensjon ACE-hemmende medikamenter kjent og mye anvendt som også ble anvendt for behandling av kongestiv hjerte-dekompesasj on.
Det første og hoved ACE-hemmende medikamentet har vært og er l-(3-merkapto-2-metyl-propionyl )-l^-pyrrolidin-2-karboksylsyre, også kjent med det ikke-kjemiske navnet (DCI) kaptopril og med formelen:
For tiden utgjør andre ACE-hemmende midler, bortsett fra kaptopril, anvendt innenfor det farmasøytiske området over hele verden enalapril og lysinopril. Det antas at den terapeutiske virkningen av disse forbindelsene hovedsakelig foregår gjennom hemming av omdanningsenzymet til angiotensin I, både plasmatisk og fra bestemte vevsystemer, med med-følgende reduksjon av nivåene av den kraftfulle endogene trykkantagonisten angiotensin II.
Derimot på grunn av det faktum at ACE-hemmingen også forårsaker reduksjon av bradykininmetabolismen, kan økningen av nivåene til disse vasodilaterende og diuretiske midlene delvis forklare anti-hypertensjonsvirkning til medikamentene.
Når det gjelder hypertensjon kombinert med lave nivåer angiotensin II, kan effekten av ACE-hemmerne være knyttet til en indirekte virkning på grunn av interferensen med den neurogene vasalkonstriksjonen (hvorved nerve-sympatisk transmisjon blir lettere).
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er forskjellige med hensyn på forbindelsene ovenfor og med hensyn på de andre ACE-hemmerne beskrevet i litteraturen på grunn av at deres karboksyliske endedel (som sannsynligvis kan reagere med bestemte aktive centre til ACE-enzymene) består av et amid av en cyklometylen-1,2-bikarboksylsyre (formel Illa) mens i alle kjente ACE-hemmerne består denne delen av et amid av cykliske eller lineære aminosyrer (formel IIIb og c).
På grunn av dette kjemiske trekket som er felles har alle forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, bortsett fra nyheten, et selv-innlysende strukturelt originalitetstrekk med hensyn på de kjente forbindelsene, hvorved disse forbindelsene er utstyrt med originale karaktertrekk også med hensyn på de farmako-terapeutiske egenskapene.
Fra et farmakologisk standpunkt omfatter forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen som nevnt, en ACE-hemmende virkning som er blitt beregnet in vitro-tester, som i testen for funksjonell aktivitet tilveiebringer en lengevarende anti-hypertensjonseffekt som lett fremkommer.
Cyklometylen-1,2-bikarboksylsyre, spesielt de sure delene, blir følgelig kondensert med et aminoderivat som har en alkyl- eller benzylsubstituert hydroksamingruppe.
Kondensasjonsproduktet undergår, hvis den substituerende gruppen er benzyl, katalytisk hydrogenering for fjerning av benzylgruppen og tilveiebringer dermed en forbindelse med formel (I) hvor R<3> og R<4> er hydrogen. Innenfor denne fremgangsmåten kan kondensasjonstrinnet bli utført på to måter, dvs.: fremgangsmåte a) ved omsetning av nevnte aminoderivat med anhydridet til cyklometylen-1,2-bikarbok-sylsyre,
fremgangsmåte b) reaksjon av nevnte aminoderivat med bikarboksylsyren i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel. Den sistnevnte er av kjent type og er fortrinnsvis enten etyl-N'-/3-dimetyl-amino-propyl/karbodiimid (WSC)
eller dicykloheksylkarbodiimid (DCC).
Ifølge en annen fremgangsmåte blir kondensasjonen utført begynnende fra aminoestre som i den første fremgangsmåten, hvorved de korresponderende amidoderivatene blir fremstilt og deretter omdannet til det korresponderende hydroksamin-derivatet ved omsetning med hydroksylamin eller N-alkylhydroksylamin, hvori alkyl betyr metyl og etyl.
Ifølge en tredje fremgangsmåte som er nyttig for fremstilling av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel (I), hvor m = 1, blir anhydridet av bikarboksylsyren eller selve cyklometylen-1,2-bikarboksylsyren direkte kondensert til amino-hydroksyaminsyren.
Ifølge en fjerde fremgangsmåte blir en alkylmonoester av en cyklometylen-1,2-bikarboksylsyre kondensert med et aminoderivat som har en hydroksamingruppe beskyttet med en benzylgruppe.
Den resulterende amidoesteren blir alternativt:
c) katalytisk hydrert for å fjerne benzylgruppen, som fører til forbindelsene med formel (I), hvori R^ = metyl, etyl; d) utsatt for alkalisk hydrolyse og påfølgende katalytisk hydrering for å tilveiebringe forbindelsene med formel (I)
hvori R3 = R4 = R5 = E.
Til slutt, hvis en forbindelse med formel (I) hvori R<5> = CH3, C2H5, C5E5-CH2, blir omsatt med et acyloksy-metylhalogenid og hvis den beskyttende gruppen ved den begynnende forestrede karboksylfunksjonen blir fjernet fra den resulterende mellomproduktforbindelsen, blir forbindelsene med formel (I) hvori
tilveiebragt.
Følgende skjema illustrerer fremgangsmåten til de ovenfor definerte fremgangsmåtene. Ved utføring av den første fremgangsmåten kan kondensasjonstrinnet bli utført i et oppløsningsmiddel valgt fra vann, alifatiske alkoholer, såsom f.eks. metanol, etanol, butanol og klorerte alifatiske oppløsningsmidler, såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan og ved en temperatur på mellom —5°C og 60°C, forsiktighet må utvises ved lav temperatur (mellom —5°C og romtemperatur) når oppløsningsmidlet til reaksjonen er vann eller en vandig blanding.
Deretter blir det katalytiske hydreringstrinnet utført i alifatiske alkoholer, såsom metanol eller etanol, med hydrogen ved romtemperatur og omgivende trykk i nærvær av en standard katalysator såsom Pd på karbon.
Ved utføring av den andre fremgangsmåten blir kondensasjonen utført med de før nevnte betingelsene, mens den neste reaksjonen med hydroksylamin anvender alkoholer som vann og oppløsningsmidlene og foregår ved romtemperatur.
I den tredje fremgangsmåten utføres kondensasjonen i vandig alkalisk miljø ved en temperatur ikke høyere enn 40°C og vanligvis ved romtemperatur.
Med hensyn på skjema 4 foregår det første trinnet under de samme betingelsene som allerede er angitt for den første fremgangsmåten (skjema 1), fremgangsmåte (b).
Den katalytiske hydreringen blir på lignende måte utført, mens for alternative som omfatter alkalynhydrolyse, må betingelsene være milde (romtemperatur i to timer og vann som oppløsningsmiddel). Skjemaene 5, 6 og 7 vedrører fremstilling av derivater med formel (I) begynnende fra sluttforbindelser eller mellomforbindelser til fremgangsmåtene i skjemaene 1 til 4, de angitte betydningene til substitusjonsgruppene er tatt hensyn til.
I skjema 5 er derivater av formel (I) O-acylert ved hydroks-amingruppen fremstilt; i dette tilfellet "blir reaksjonen med anhydridet utført ved lav temperatur (lavere enn 20°C) i hvert fall i den opprinnelige delen, i nærvær av katalytiske mengder N-N'-dimetylaminopyridin.
I skjemaene 6 og 7 blir omsetningen med acyloksy-metylhalid utført ved lav temperatur (lavere enn 20°C) i hvert fall i den opprinnelige delen, i vannfritt miljø og under nitrogen.
Følgende eksempler illustrerer fremstilling av noen forbindelser ifølge oppfinnelsen; og eksemplene skal ikke begrense denne.
Smeltepunktene er blitt tatt på et Kofler-smeltepunktappa-ratur og er ikke blitt korrigert.
Alle forbindelsene hadde IR- og <1>HNMR-spektra i samsvar med deres angitte strukturer og elementanalyser innenfor +0,4$ av de beregnede verdiene.
Noen oppløsningsmidler og reagenser er angitt med vanlige anvendte forkortelser: THF = tetrahydrofuran, DCC = dicykloheksylkarbodiimid, AcOEt = etylacetat, WSC = etyl-N'-/3-dimetylaminopropyl/karbodi imid.
Eksempel 1
Cis- 2r rN- r2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl1aminolkarbonyl1 - cykloheksankarboksylsyre
Til en oppløsning av 1,2 g (4,07 mmol ) O-benzyl-aminoaceto-hydroksaminsyretrifluoracetat i 30 ml H2O ble 1,0 ml 4N NaOH tilsatt, som forårsaker utfelling av et krystallinsk produkt.
Denne suspensjonen blir under omrøring ved romtemperatur tilsatt 0,628 g (4,07 mmol) 1,2-cykloheksanbikarboksylsyre-anhydrid og 1,02 ml 4N NaOH, porsjonsvis, i løpet av en time slik at reaksjonsblandingen blir opprettholdt ved pH 1,0 i løpet av hele tilsetningstiden. Reaksjonsblandingen med opaleserende aspekt blir opprettholdt under omrøring ved romtemperatur i 2 timer og deretter, etter filtrering, blir den klare oppløsningen gjort sur til pH 1 med 10$ HC1 under avkjøling med is, som dermed tilveiebringer utfelling av O-benzylamidoderivatet i form av elfenbenhvite krystaller, 0,9 g, utbytte 66$, smp. 141-143°C.
0,7 g (2,09 mmol) av dette O-benzylmellomproduktet, løst opp i 45 ml etanol blir hydrert ved romtemperatur og omgivelsestrykk i nærvær av 10$ Pd på karbon. Den beregnede mengden hydrogen, 51 ml, blir absorbert i løpet av 4 timer. Etanol-oppløsningen blir etter filtrering av katalysatoren, avdampet til tørrhet og resten bestående av hygroskopiske krystaller blir renset ved krystallisering fra aceton førende til det ventede amidoderivatet, 0,27 g utbytte 53$, smp. 133-135°C (med dekomponering).
Eksempel 2
Tr ans- 2 f f2-( hydroksyamino )- 2- oksoetvll - N- etvlaminol - karbonyl! cykloheksankarboksylsyre
En oppløsning av 6 g (45,7 mmol) etyl-N-etyl-aminoacetat i 130 ml metylenklorid blir tilsatt under omrøring ved 5"C med 7,05 g (45,7 mmol) trans-1,2-cykloheksanbikarboksylsyrean-hydrid og den resulterende oppløsningen blir opprettholdt ved romtemperatur i 20 timer.
Etter et antall vaskinger med 40 ml 5% HC1 og med to porsjoner 40 ml mettet vandig oppløsning av natriumklorid, blir reaksjonsoppløsningen dehydrert på vannfri natriumsulfat og avdampet til tørrhet under vakuum for å tilveiebringe 13 g (utbytte: 99$) av en kromatografisk ren, hvit fast rest, bestående av trans-2[[N-[2-etoksy-2-oksoetyl]-N-etylamino]-karbonyl]cykloheksankarboksylsyre. metyl-N-ety1-karbamoy1-1-cykloheksankarboksylsyre. Oppløsningen av 6 g (21,03 mmol) av denne syren i 30 ml metanol blir tilsatt under omrøring ved 5°C til 2,77 g (69,4 mmol) NaOH i 30 ml metanol, og, deretter 1,6 g (23,1 mmol) hydroksylaminhydroklorid.
Den resulterende suspensjonen blir omsatt under omfattende røring ved 15°C i 4 timer, deretter blir reaksjonsblandingen avdampet til tørrhet, under vakuum ved romtemperatur for å tilveiebringe en 9,8 g harpiksholdig, fargeløs rest. Denne resten blir løst opp ved omrøring i 10 ml vann og den klare oppløsningen blir gjort sur opptil pH 2 med 6N HC1, saltet til metning med natriumklorid og til slutt ekstrahert med porsjoner på 20 og 10 ml etylacetat.
De kombinerte organiske ekstraktene blir dehydrert på MgS04, og avdampet til tørrhet under vakuum for å tilveiebringe 5,59 g fargeløs krystallinsk rest. Dette produktet blir blandet med 50 ml kloroform, og den resulterende suspensjonen filtrert under vakuum og resten behandlet med 90 ml 1,2-dikloretan for å danne en suspensjon som blir opprettholdt i hvile ved romtemperatur.
Ved filtrering under vakuum blir 4,58 g tilveiebragt (utbytte: 8056) av det ventede produktet, som fargeløse krystaller, smp. 137-139°C (Kofler).
Eksempel 3
Cis- 2- f fN- f2-( 2- benzyl- 3-( hydroksyamino )- 3- oksopropyl~ lamino1 - karbonylcykloheksankarboksylsyre
En oppløsning av 4 g (20,0 mmol) 2-benzyl-3-amino-propion-syre-hydroksaminsyre (fremstilt ved omsetning av metylesteren av 2-benzyl-3-aminopropionsyre med hydroksylamin) i 70 ml E2O og 6 ml 4N NaOH blir tilsatt under omrøring og ved en temperatur på 20-25°C blir samtidig i løpet av en time tilsatt 3,1 g (20,0 mmol) 1,2-cykloheksanbikarboksylsyre-anhydrid og 4 ml 4N NaOH som opprettholder blandingen ved pH 11 i løpet av hele tilsetningstiden.
Etter omrøring i 2 timer ved 20-25°C, blir blandingen gjort sur til pH 1 med 10% HC1 og ekstrahert med CHC13. CHCI3 blir avdampet og resten med elfenbenhvit farge blir krystallisert fra aceton som tilveiebringer den ventede forbindelsen i hvit krystallform, 1,48 g med utbytte 2b, b%, smp. 171-175°C.
Eksempel 4
Cis- 2 f fN- r2-( hvdroksvamino)- 2- oksoetyll- 2- N- metvlaminol-karbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Til en omrørt oppløsning av cis-cykloheksandikarboksyl-anhydrid (1,60 g, 10,4 mmol) i diklormetan (20 ml), under nitrogen, ble en oppløsning av O-benzylsarkosinhydroks-aminsyretrifluoracetat (3,08 g, 10,0 mmol) og trietylamin (3,0 ml, 21,5 mmol) i diklormetan (30 ml) tilsatt, og blandingen ble vasket etter tre timer med kald 5% HC1 (10 cm<3 >x 2), nøytralisert med 10$ NaHCOs og tørket med MgS04. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk og resten ble krystallisert fra aceton/eter for å gi "0-benzylamid"-mellomproduktet (3,40 g, 95%) som hvite krystaller, smp. 130°C. Denne forbindelsen (2,35 g, 6,75 mmol) ble hydrert i metanol (30 ml) i nærvær av 10% Pd/C i 2 timer. Etter avdamping av oppløsningsmidlene under redusert trykk ved 5°C, ble produktet tatt opp i diklormetan for å gi tittelforbindelsen (1,25 g, 71$) som hvite krystaller; smp. 131-133°C.
Eksempel 5
Cis- 2- f rN- r2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- N- fenylaminol-karbonyl1cykloheksankarboksylsyre
En oppløsning av 1,32 g (33 mmol) NaOH i 32 ml metanol blir under omrøring ved en temperatur på 10°C satt til 3,19 g (10 mmol) cis-2-[[N-[2-metoksy-2-oksoetyl]-N-fenylamino]-karbonyl]cykloheksankarboksylsyre (fremstilt fra anhydridet av cis-1,2-cykloheksanbikarboksylsyre og metyl-N-fenyl-aminoacetat ifølge en fremgangsmåte som den som er beskrevet i eksempel 2), deretter blir 0,764 g (11 mmol) hydroksylaminhydroklorid tilsatt. Den resulterende suspensjonen blir opprettholdt under omrøring ved 15<0>C i 6 timer, deretter latt stå over natt.
Etter avdamping til tørrhet under vakuum, blir resten tatt opp i 55 ml vann og suspensjonen behandlet med "narit", filtrert og til slutt gjort surt ved avkjøling med 1056 HC1 opp til pH 3. Den resinholdige utfellingen blir ekstrahert med deler 60 ml metylenklorid og de kombinerte organiske ekstraktene blir vasket med vann mettet med natriumklorid, dehydrert på vannfri natriumsulfat og avdampet under vakuum til 2,7 g (utbytte 8456) av en fargeløs harpiksholdig, fast rest. Sistnevnte blir renset ved oppløsning i 27 ml aceton, som det igjen felles ut fra ved omfattende henstand ved 0°C som fører til den ventede forbindelsen som fargeløse krystaller, smp. 160-161°C.
Eksempel 6
Trans- 2f rN- r2-( hvdroksvamino )- 2- oksoet. yll - N- metylaminol - karbonyl1- cyklopentankarboksylsyre
1,16 g (7,34 mmol) trans-1,2-cyklopentanbikarboksylsyre blir oppløst i en I^O/t-butanol-oppløsning. Oppløsningen blir satt til 1,42 g (7,34 mmol) O-benzyl-N-metyl-aminoacetohydroks-aminsyre og deretter blir pH'en justert til 4,5 med IN NaOH. 1,30 g (7,34 mmol) WSC blir tilsatt som porsjoner ved å opprettholde pH'en på 4,5. Etter 22 timer med røring ved romtemperatur blir reaksjonsoppløsningen ekstrahert tre ganer med CHCI3. Ved avdamping av kloroformoppløsningen blir 0-benzylamidoderivatet tilveiebragt i form av hvite krystaller, 1,15 g (utbytte 4756). Det slik oppnådde produktet blir løst opp i 10 ml metanol og hydrert katalytisk ved 20°C ved omgivende trykk i nærvær av 1056 Pd på karbon, hvorved den ventede forbindelsen blir tilveiebragt i form av hvite krystaller, smp. 107-111°C, 0,7 g, utbytte 8356.
Forbindelsene som er listet nedenfor er blitt fremstilt ifølge eksemplene ovenfor, men for å gjøre beskrivelsen kortere er de ikke gjentatt, idet bare de kjemiske para-metrene til de samme forbindelsene er angitt.
I de ytterligere eksemplene som følger, er eksemplene 7, 8, 9, 10, 11, 12 og 13 blitt utført ved gjentagning av eksempel 4, med utgangspunkt i egnede reaktanter.
Eksemplene 14, 15 og 16 er blitt utført ved respektivt å gjenta eksempel 1, 5 og 2.
Eksempel 7
Trans-( IR. 2R1- 2 f TN- f2-( hvdroksvamino)- 2- oksoetyll- N- etvl-aminolkarbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Til en omrørt oppløsning av 2,0 g (11,6 mmol) (lR,2R)-(-)-1,2-cykloheksandikarboksylsyre og 1,52 g (11,6 mmol) etyl-N-etylaminoacetat i 60 ml THF ved 5°C ble 2,38 g (11,6 mmol) DCC tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 5°C i 2 timer og ved romtemperatur over natt. Utfelt dicykloheksylurea ble filtrert av, og oppløsningsmidlet avdampet. Den gjenværende oljen ble løst opp i CHgC^, vasket med vann (10 ml), deretter med 15 ml vandig 5% NaHCOs.
Den vandige ekstrakten ble vasket med CH2CI2 (10 ml), surgjort med 6N HC1, deretter ekstrahert med 20 ml CH2CI2, og ekstraktene ble tørket (Na2S04) og avdampet for å gi "amido-ester "-mellomproduktet; 1,9 g, 585é utbytte, som oljeaktige krystaller.
Dette mellomproduktet ble behandlet med hydroksylaminhydroklorid ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, for å gi 1,38 g (87$) av den rene tittelforbindelsen som et hvitt faststoff; [a]D°° = 10,7 (C 1,5 etanol).
Eksempel 8
Cis- 2 f l" N- ri-( 2- fenyletyl )- 2-( hydroksyamino )- 2- oksoetyll - N-metylaminolkarbonylicykloheksankarboksylsyre
Til en omrørt oppløsning av 1,24 g (8,0 mmol) cis-cyklo-heksandikarboksylsyreanhydrid i 50 ml CH2CI2 ble 100 ml av en CH2Cl2-oppløsning inneholdende 2,24 g (8,0 mmol) 0-benzyl-2-metylamino-4-fenyl-butanhydroksaminsyre og 0,81 g (8,0 mmol) trietylamin sakte tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 5 timer ved romtemperatur. CH2CI2 ble avdampet ved redusert trykk og resten ble løst opp i vandig 5% NaOH; surgjøring av denne oppløsningen med konsentrert EC1 ga 2,5 g (6856) av "0-benzylamid"-mellomproduktet, som ble hydrert i 20 ml metanol, med 0,24 g 1056 (Pd/C) ved romtemperatur og omgivelsestrykk i 2 timer.
Etter filtrering av katalysatoren, ga avdamping av oppløs-ningsmidlet i vakuum en rest som ble løst opp i 10 ml varm aceton, den acetonholdige oppløsningen ble avkjølt og den første utfelte delen (0,1 g) ble filtrert ut.
Oppløsningen ble latt stå i 4 dager ved 0°C når en annen del krystaller begynte å utfelle; det faste stoffet ble samlet ved filtrering (0,27 g) og behandlet med varm aceton (20 ml) under omrøring i en halv time. Den varme suspensjonen ble filtrert og det tilveiebragt et hvitt fast stoff (smp. 165-169°C) som korresponderer med en av to racemiske forbindelser definert ved det kjemiske tittelnavnet.
Det acetoniske filtratet ble avdampet til en rest som ble omkrystallisert fra CHCI3 og ga et hvitt faststoff (smp. 137-139°C) som korresponderer med den andre racemiske forbindelsen definert ved det kjemiske tittelnavnet.
Eksempel 9
Cls-( lS. 2R)- 2rrN- r2-( hvdroksvamlnol- Z- oksoetvll- N- metvl-amlnolkarbonvll cykloheksankarboksylsyre
2-metoksykarbonyl-(IR,2S)-cykloheksankarboksylsyre ble tilveiebragt ifølge litteraturen (P. Mohr et al., Heiv. Chim. Acta, 1983, bb, 2501), /578 <=><+> 4,23° (C=5,5, etanol); o.p. = 63,156.
En prøve av halvesteren (2,7 g, 14,5 mmol) ble løst opp i THF (10 ml) og avkjølt ved 0°C. En oppløsning av 0-benzyl-sarkosinhydroksaminsyretrifluoracetat (4,47 g, 14,5 mmol) og trietylamin (2 ml, 14,5 mmol) i CHCI3 (10 ml), 1-hydroksy-benzotriazol (16-2056 vann, 2,45 g, 14,5 mmol) i THF (20 ml) og dicykloheksylkarbodiimid (3,29 g, 14,65 mmol) i THF (15 ml) ble deretter tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved romtemperatur over natt. Etter filtrering av dicycloheksylurea og avdamping av oppløsningsmidlene, ble resten løst opp i AcOEt. Etter filtrering av gjenværende dicycloheksylurea, ble oppløsningen vasket med vann (2 x 20 ml), 1056 sitronsyre (3 x 20 ml), vann (20 ml), 556 NaHC03
(3 x 20 ml) og vann (20 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04 og avdampet i vakuum. Oljen ble renset ved flamme-kromatografi (AcOEt/petroleter = 80/20). Det oljeaktige produktet (2,55 g, 4556 ) viste [a]§9s = +14,89° (C=6,2, etanol). Oljen (2,27 g, 6,27 mmol) ble løst opp i IM vandig NaOH (50 ml) og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble surgjort med 1056 HC1 ved 0°C og ekstrahert med CHCI3 (3 x 30 ml). Det organiske laget ble ekstrahert med 556 NaHC03 (3 x 20 ml), den basiske oppløs-ningen ble surgjort med 1056 HC1 ved 0°C og ekstrahert med CHCI3 (3 x 20 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04 og avdampet i vakuum. Resten krystalliserte fra aceton, og ga et hvitt faststoff (1,42 g, 6556); smp. 110-113°C; [cx]§9s = +12,7° (C=5,0, etanol). Den påfølgende forbindelsen (0,82 g, 2,36 mmol) ble hydrert med 1056 Pd på trekull (100 mg) i metanol (40 ml) og, etter filtrering, ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum. Resten krystalliserte fra metanol/eter som
ga et hvitt faststoff (300 mg, 50$); smp. 127-128°C, [oc]§9s +26,1" (C=l,5, etanol).
Eksempel 10
Cis- 2 - f fN- ri- benz. yl- 2-( metoksyamino )- 2- oksoetyll - N- metyl-aminolkarbonyllcykloheksankarboksylsyre
Til en omrørt suspensjon av 1,28 g (8,32 mmol) cis-cyklo-heksandikarboksylsyreanhydrid i 50 ml CH2CI2 ble 120 ml av en CH2Cl2-oppløsning inneholdende 2 g (8,3 mmol) N-metyl-0-metyl-fenylalanyl-hydroksaminsyre (formatsalt) og 0,84 g (8,32 mmol) trietylamin dråpevis tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 5$ HC1 og med vann, og ble deretter ekstrahert med 10% vandig NaHC03. Ekstraktene ble avkjølt og surgjort med konsentrert HC1 for å gi et fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller, smp. 168-171°C.
Eksempel 11
Trans- 2 f fN- f2-( N'- hydroksy- N'- metylamino)- 2- oksoetyll- N-etylaminolkarbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Til en omrørt oppløsning bestående av 4,28 g (15 mmol) trans-2[[N-[2-(etoksy)-2-oksoetyl]-N-etylamino]karbonyl]-cyklo-heksan-karboksylsyre ("amidoester"-mellomproduktet beskrevet i eksempel 2) i 21 ml metanol ved 5°C ble satt til 2,0 g (49,5 mmol) NaQH løst opp i 21 ml metanol og deretter ble 1,38 g (16,5 mmol) N-metyl-hydroksylaminhydroklorid tilsatt. Etter at blandingen ble omrørt ved 10°C i 4 timer, ble oppløsningsmidlet fjernet under vakuum og resten ble løst opp i 10 ml vann og 10 ml etylacetat. Den omrørte blandingen ble sakte surgjort med 5% HC1 og det organiske laget ble separert og den vandige oppløsningen ble igjen ekstrahert med 10 ml etylacetat. Ekstraktene ble tørket (Na2SC"4) og oppløsnings-midlet ble destillert under redusert trykk for å gi en rest som, omkrystallisert fra eter, ga 3,4 g ( 79%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, smp. 132°C.
Eksempel 12
Metyl- cis- 2r rN- r2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- N- roetylamino]-karbonyl]- cykloheksankarboksylat
2-metoksykarbonyl-cykloheksankarboksylsyre (1,5 g, 8,06 mmol) ble oppløst i CH2CI2 (10 ml) og en oppløsning av 0-benzyl-sarkosin-hydroksaminsyre-trifluoracetat (2,48 g, 8,06 mmol) og trietylamin (1,1 ml, 8,06 mmol) i CH2CI2 (10 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble avkjølt ved 0°C og dicykloheksylkarbodiimid (1,66 g, 8,06 mmol) i CH2C12 (20 ml) ble tilsatt med rask omrøring. Etter en halv time ved 0°C ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer og resulterende dicykloheksylurea (DCU) ble fjernet ved filtrering. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten løst opp i AcOEt og, etter filtrering av resten DCU, ble den vasket omfattende med vann (30 ml), 10SÉ sitronsyre (30 x 20 ml), vann (30 ml), 5% NaEC03 (3 x 20 ml) og vann (30 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04 og avdampet i vakuum. Et oljeaktig produkt ble tilveiebragt (1,85 g, 62$).
Den påfølgende forbindelsen (1,57 g, 4,34 mmol) ble hydrert i metanol (50 ml) med 10 Pd på trekull (0,15 g). Etter filtrering av katalysatoren ble oppløsningen avdampet i vakuum og oljen ble krystallisert fra aceton/dietyleter. Et hvitt faststoff ble tilveiebragt (0,71 g, 60$); smp. 101-102°C.
Eksempel 13
Trans- 2- f rN- r2-( acetyloksyamino)- 2- oksoetyll- N- etylaminol-karbonyl]- cykloheksankarboksylsyre
Til en omrørt suspensjon av 2,0 g (7,3 mmol) trans-2-[[N-[2-(hydroksyamino)-2-oksoetyl]-N-etylamino]karbonyl]-cykloheksankarboksylsyre (eksempel 2) i 20 ml CH2CI2 ved 5°C ble 2,1 g (21,2 mmol) eddikanhydrid tilsatt og deretter dråpevis 1,48 g (14,7 mmol) trietylamin. Den tilveiebragte oppløs-ningen ble deretter tilført 0,04 g (0,36 mmol) 4-N.N-dimetylamino-pyridin og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2 x 10 ml vandig 5% HC1, deretter med mettet vandig NaCl (10 ml), tørket (CaClg), og oppløsningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende oljen ble vasket med eter og omkrystallisert fra eter-CH2Cl2 (2:1) for å gi tittelforbindelsen som hvite krystaller; smp. 140-141°C.
Eksempel 14
Cis- 2- f TN- T2-( N'- acetoksy- N'- acetvlamino)- 2- oksoetvll- N-metviaminolkarbon<y>l1c<y>kloheksankarboks<y>ls<y>re
Til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 4 (330 mg, 1,28 mmol), trietylamin (0,55 ml, 3,95 mmol) og N,N-dimetylamino-pyridin (10 mg, mengde) i diklormetan (10 ml), ble omrørt under nitrogen og avkjølt ved 0°C, ble eddikanhydrid (270 mg, 2,65 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet i romtemperatur og en aliquot ble undersøkt med jerntriklorid for å bekrefte fullstendig acylering av hydroksamindelen. Deretter ble blandingen vasket med 10% EC1 (2 x 10 ml), 5% NaHC03 (2 x 10 ml), vann og til slutt tørket med MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk ved romtemperatur og råproduktet ble krystallisert fra dietyleter for å gi et hvitt, fast stoff (306 mg, 70$); smp. 108-109°C.
Eksempel 15
Acetoksymetyl cis- 2 f fN-[ 2 -( hydroksyamino- 2- oksoetyll- N-metylaminolkarbonyl1cykloheksankarboksylat
En blanding av eksempel 4 "0-benzylamid"-mellomproduktet (4,5 g, 13 mmol) og trietylamin (1,8 ml, 13 mmol) ble løst opp i vannfri THF (30 ml) ble dråpevis tilsatt under nitrogen til en oppløsning av jodmetylacetat (3,0 g, 15 mmol) i samme oppløsningsmiddel (20 ml) avkjølt til -5°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter varmet ved romtemperatur. Det utfelte hvite, faste stoffet ble filtrert av, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp i AcOEt (20 ml), vasket med 5% NaC03 (2 x 20 ml), vann og tørket (MgS04).
Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi "O-benzylacetoksymetyl"-derivatet (3,88 g, 71%) som en gul viskøs olje, som ble hydrert (6 timer) i THF (30 ml) i nærvær av 10% Pd/C for å gi tittelforbindelsen (kvantitativ mengde) som hvitt glass.
Eksempel 16
Metyl cis- 2f fN- r2-( acetoksymetyloksy) amino- 2- oksoetyl1- N-metylaminolkarbony11cykloheksankarboksylat
Til en omrørt blanding av forbindelsen i eksempel 12 (1 g, 3,6 mmol) og trietylamin (0,52 ml, 3,7 mmol) i vannfri THF (25 ml) ble jodmetylacetat (0,74 g, 3,6 mmol) tilsatt i samme oppløsningsmiddel (10 ml) under nitrogen. Blandingen ble latt stå ved romtemperatur i 98 timer. Det utfelte faste stoffet ble filtrert ut og det meste av oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom diklormetan og kald 5% vandig HC1, det organiske laget ble vasket med 5% HC1, 10% NaHC03, vann og tørket med MgS04.
Oppløsningsmidlet bie avdampet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (0,9 g, 79%) som en svak gul olje.
I de ytterligere eksemplene:
- ble forbindelsene 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 og 34 fremstilt ifølge eksempel 4 ved anvendelse av de riktige utgangsforbindelsene; forbindelse 24 ifølge eksempel 1; - forbindelsene 25, 26, 36, 37, 38, 39, 40 og 41 ifølge eksempel 2;
forbindelse 42 ifølge eksempel 10;
forbindelsene 43, 44 og 45 ifølge eksempel 11; forbindelse 35 ifølge eksempel 8.
Eksempel 17
Cis- 2 f rN- r3-( hydroksyamino)- 3- oksopropyl~ l aminol karbonyl 1 - cykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 145-148°C.
Eksempel 18
Cis- 2f fN-[" 1- benzyl- 2-( hydroksyamino )- 2- oksoetvilaminol-karbon<y>l1c<y>kloheksankarboks<y>ls<y>re
Hvite krystaller, smp. 115-118°C.
Eksempel 19
Cis- 2lTN- ri-( 2- fenyletyl)- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll-aminolkarbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 83-85°C.
Eksempel 20
Cis- 2f fN- Tl- C3- fenylpropyl)- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll-aminolkarbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 148-150°C.
Eksempel 21
Trans- 2 f fN- f2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- N- metviaminol-karbon<y>l1c<y>kloheksankarboksyls<y>re
Hvite krystaller, smp. 172-174<>C.
Eksempel 22
Cis- 2f rN-( l-( 2- fenvletvl)- 2-( hydroksvamino)- 2- oksoetvll-aminolkarbonyl1cyklopentankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 147-148°C.
Eksempel 23
Cis- 2f fN- fl-( 3- fenylpropyl1- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll-aminolkarbonyl1cyklopentankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 122-126°C.
Eksempel 24
Cis- 2- f rN- r2- benzyl- 3-( hydroksyamino)- 3- oksopropyllaminol-karbonyl1cyklopentankarboksylsyre
Elfenbenhvite krystaller, smp. 143-146°C.
Eksempel 25
Trans- 2 f fN- f2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyl1- N- fenylaminol-karbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 151-152°C.
Eksempel 26
Cis- 2f rN- r2-( hydroksyamino )- 2- oksoetyll- N- etylaminolkarbo-nyllcykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 172-174°C.
Eksempel 27
Cis- 2f fN- ri- metyl- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyIl- N- metyl-aminolkarbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Elfenbenhvite krystaller, smp. 83-84°C.
Eksempel 28
Trans- 2- f fN- fl- metyl- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyli- N-metylaminolkarbonylicykloheksankarboksylsyre Hvite krystaller, smp. 132-134°C.
Eksempel 29
Cis- 2f rN- ri- benzyl- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- N- metyl-aminolkarbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Viskøs olje.
Eksempel 30
Trans- 2- f rN- ri- benzyl- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- N-metylaminolkarbony11cykloheksankarboksylsyre Elfenbenhvite krystaller, smp. 144-147°C.
Eksempel 31
Trans- 2f fN- fl-( 2- fenyletyl)- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetvll- N-metylaminolkarbonylicykloheksankarboksylsyre Viskøs olje.
Eksempel 32
Cis- 2- r rN- f3- fenvlpropyl)- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- tø-rnet vi aminol karbonyl 1 cykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 192°C (dek).
Eksempel 33
Trans- 2- f fN-|" l-( 3- fenylpropyl)- 2-( hydroksyamino )- 2- oksoety 11 - N- metylaminolkarbonylicykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 150-155°C.
Eksempel 34
Cis- 2 f fN- Tl- f2- fenvletyl)- 2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- tø-me tylaminolkarbonylicyklopentankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 150-151°C.
Eksempel 35
Trans- 2f [" tø- ri- benzyl- 2-( hydroksyamino )- 2- oksoetyll - N-etviaminolkarboks<y>lic<y>kloheksankarboks<y>ls<y>re
To racemiske forbindelser:
Fargeløse krystaller, smp. 167-169°C
Elfenbenhvite krystaller, smp. 96"C (dek.).
Eksempel 36
Trans- 2- f rtø- r2- benzyl- 3-( hydroksyamino)- 3- oksopropyll- N-etviaminolkarbonylicykloheksankarboksylsyre
Hvitt faststoff, smp. 94°C.
Eksempel 37
Cis- 2 f fN- f3-( hydroksyamino)- 3- oksopropyll- N- etylaminol-karbonylicykloheksankarboksylsyre
Fargeløse krystaller, smp. 146-148°C.
Eksempel 38
Trans- 2- f rN- r3-( hydroksyamino)- 3- oksopropyll - N- etylaminol - karbon<y>l1c<y>kloheksankarboks<y>ls<y>re
Fargeløse krystaller, smp. 148-150°C.
Eksempel 39
Cis- 2f fN- f2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- N- propvlamino]-karbon<y>l1c<y>kloheksankarboks<y>ls<y>re
Fargeløse krystaller, smp. 84-86°C.
Eksempel 40
Trans- 2- f fN- f2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyli- N- propylaminol-karbonyl1cykloheksankarboksylsyre
Fargeløse krystaller, smp. 132-133°C.
Eksempel 41
Trans- 2 f fN- f2-( hydroksyamino)- 2- oksoetyll- tø-( 2- propyl) aminol-karbon<y>l1c<y>kloheksankarboks<y>ls<y>re
Fargeløse krystaller, smp. 131°C.
Eksempel 42
Trans- 2- f fN- ri- benzyl- 2-( metoksyamino)- 2- oksoetyll- tø-me tyl aminol karbony 11 cykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 100-102°C.
Eksempel 43
Cis- 2rrtø- r2-( N,- hvdroksy- N'- metvlamino)- 2- oksoetvll- tø-me tyl aminol karbony 11 cykloheksankarboksylsyre
Hvite krystaller, smp. 144°C.
Eksempel 44
Trans- 2- f fN-( 2-( N'- hydroksy- N'- metylamino)- 2- oksoetylltø-etylaminolkarbonyll cykloheksankarboksylsyre
Fargeløse krystaller, smp. 129°C.
Eksempel 45
Trans- 2 f ftø- f3-( N'- metyl- tø'- hydroksyamino)- 3- oksopropyll- tø-etylaminolkarbonylicykloheksankarboksylsyre
Viskøs olje.
Den ACE-hemmende aktiviteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er blitt beregnet ved bestemming av hemmingen av hydrolysen av det ippuril-glycil-glycin-kunstige substratet av ACE Innbefattet i rotteserumet. ICsg-verdiene er blitt beregnet av regresjonsanalysen til den lineære delen av loggdose/prosent hemmingskurven.
I tabellen nedenfor er IC50 (nM)- og ED5Q i.v.-verdiene til en gruppe av forbindelser representative for forbindelsene ifølge oppfinnelsen blitt rapportert.
Dose-avhengig antihypertensiv aktivitet til de valgte forbindelsene ble beregnet etter intravenøs administrasjon til bedøvede ganglion-blokkerte rotter. Hemming av økning av blodtrykket indusert ved gjentatte i.v.-injeksjoner av angiotensin I ble målt og EDsø-verdiene, oppført i tabellen, ble beregnet ved maksimal effekt (1 min. for alle testforbin-delsene).
Halveringstiden (t^) til antihypertensiv virkning ble også beregnet og oppført.
Forbindelse 4, som hvert eneste ACE-hemmende middel, har ikke virket inn på trykksvaret til angiotensin II, opptil en dose på 1 mg/kg i.v.
Hvis det blir tatt hensyn til at forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser veldig lav akutt toksisitet, med LD50 høyere enn 1000 mg/kg ved intravenøs administrering til mus, er det innlysende at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er veldig godt egnede for terapeutisk anvendelse hvor doseringer i samme størrelses-orden som kaptopril forutsees.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske aktive forbindelser med formel I hvor R1 og R2 er CH3, CH3CH2, R3=R4 = H og m er 0,1,karakterisert ved at man utfører følgende trinn: (i) kondenserer en alkylmonoester av acyklometylen-1,2-bikarboksylsyre med formelen:
    hvori R<7> er -CH3 eller -C2H5 og n er et helt tall 0-1, med aminohydroksaminderivatet, med formelen:
    hvori R<1>, R<2> og m betyr det samme som ovenfor, og (ii) behandler den resulterende amidoesteren ved (a) katalytisk hydrering for å fjerne benzylgruppen når en forbindelse med formel (I) er ønsket, hvori R<5> er metyl eller etyl (b) alkalisk hydrolyse og påfølgende katalytisk hydrering, når forbindelsene med formel (I) er ønsket, hvori R<3> = R<4> = R5 = H
NO891484A 1988-04-12 1989-04-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av cyklometylen-1,2-bikarboksylsyreamider med terapeutisk aktivitet NO177851C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8820172A IT1224627B (it) 1988-04-12 1988-04-12 Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891484D0 NO891484D0 (no) 1989-04-11
NO891484L NO891484L (no) 1989-10-13
NO177851B true NO177851B (no) 1995-08-28
NO177851C NO177851C (no) 1995-12-06

Family

ID=11164400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891484A NO177851C (no) 1988-04-12 1989-04-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av cyklometylen-1,2-bikarboksylsyreamider med terapeutisk aktivitet

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5095137A (no)
EP (1) EP0337348B1 (no)
JP (1) JPH026452A (no)
KR (1) KR900016097A (no)
CN (1) CN1037344A (no)
AT (1) ATE101126T1 (no)
AU (1) AU611796B2 (no)
BG (1) BG60556B1 (no)
CA (1) CA1314903C (no)
DD (1) DD294014A5 (no)
DE (1) DE68912811T2 (no)
DK (1) DK173689A (no)
ES (1) ES2061759T3 (no)
FI (1) FI891712A (no)
HU (1) HU206194B (no)
IL (1) IL89895A0 (no)
IN (2) IN169836B (no)
IT (1) IT1224627B (no)
MX (1) MX15635A (no)
NO (1) NO177851C (no)
NZ (1) NZ228688A (no)
PL (1) PL159413B1 (no)
PT (1) PT90254B (no)
RO (1) RO104347B1 (no)
RU (2) RU2004538C1 (no)
UA (1) UA15920A (no)
YU (1) YU73889A (no)
ZA (1) ZA892674B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1252708B (it) * 1991-12-23 1995-06-26 Guidotti & C Spa Labor Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
IT1264860B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Guidotti & C Spa Labor Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US6028213A (en) 1998-04-16 2000-02-22 Eastman Chemical Company Optically active cis-1,3-cyclohexanedicarboxylic acid monoesters with high enantiomeric purity and process for their preparation
EP2046739B1 (en) * 2006-07-24 2015-08-26 UCB Biopharma SPRL Substituted aniline derivatives
WO2008156816A2 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
WO2008156831A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
CN101970015B (zh) 2008-01-08 2014-05-07 兰休斯医疗成像公司 作为显像剂的n-烷氧基酰胺共轭物
US8877157B2 (en) 2009-07-08 2014-11-04 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4687841A (en) * 1985-10-18 1987-08-18 Monsanto Company Peptide hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BG60556B1 (bg) 1995-08-28
KR900016097A (ko) 1990-11-12
RU1838294C (ru) 1993-08-30
FI891712A (fi) 1989-10-13
PT90254B (pt) 1994-07-29
FI891712A0 (fi) 1989-04-11
DK173689D0 (da) 1989-04-11
IT8820172A0 (it) 1988-04-12
NO891484D0 (no) 1989-04-11
ES2061759T3 (es) 1994-12-16
HUT50105A (en) 1989-12-28
NO891484L (no) 1989-10-13
AU3265589A (en) 1989-10-19
IN169836B (no) 1991-12-28
JPH026452A (ja) 1990-01-10
IT1224627B (it) 1990-10-04
UA15920A (uk) 1997-06-30
US5095137A (en) 1992-03-10
DE68912811T2 (de) 1994-06-16
IL89895A0 (en) 1989-12-15
CN1037344A (zh) 1989-11-22
NO177851C (no) 1995-12-06
RO104347B1 (en) 1993-04-15
PL159413B1 (pl) 1992-12-31
RU2004538C1 (ru) 1993-12-15
EP0337348A3 (en) 1990-05-30
EP0337348A2 (en) 1989-10-18
ZA892674B (en) 1989-12-27
NZ228688A (en) 1992-03-26
MX15635A (es) 1993-12-01
HU206194B (en) 1992-09-28
BG88028A (bg) 1993-12-24
DE68912811D1 (de) 1994-03-17
CA1314903C (en) 1993-03-23
EP0337348B1 (en) 1994-02-02
PL278804A1 (en) 1990-01-08
DK173689A (da) 1989-10-13
IN172059B (no) 1993-03-27
DD294014A5 (de) 1991-09-19
AU611796B2 (en) 1991-06-20
ATE101126T1 (de) 1994-02-15
PT90254A (pt) 1989-11-10
YU73889A (en) 1991-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4918105A (en) Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present
US4129566A (en) Derivatives of dehydrocyclicimino acids
KR100312539B1 (ko) 피페라진유도체
JPH0437070B2 (no)
DD283998A5 (de) Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen
CZ289356B6 (cs) Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva
AU599367B2 (en) Novel amino acid derivatives
US4816560A (en) Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0045161B1 (en) Amides of 4-oxo-5-amidohexanoic acid derivatives
NO177851B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av cyklometylen-1,2-bikarboksylsyreamider med terapeutisk aktivitet
NZ209187A (en) Benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions
Vaughan Jr Preliminary investigations on the preparation of optically active peptides using mixed carbonic—carboxylic acid anhydrides
DD151745A5 (de) Verfahren zur herstellung von tripeptiden
DE3000628C2 (no)
US4187216A (en) Dipeptide derivatives
US5644028A (en) Process for producing peptide derivatives and salts therefor
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
IE45095B1 (en) Dipeptide derivatives
NO790568L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av halogensubstituerte merkaptoacylaminosyrer
HU200985B (en) Process for production of active esthers of carbonic acid
US4400511A (en) 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
FI75175C (fi) Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider.
EP0594588A1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
NO883818L (no) Nye forbindelser.