KR100312539B1 - 피페라진유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(Ⅰ)의 신규 피페라진 유도체는 피브리노겐 수용체에의 피브리노겐의 결합을 억제하며 혈전증, 중풍, 심근경색, 염증, 죽상동맥경화증 및 종양의 치료에 사용될 수 있다:
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z (Ⅰ)

Description

피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z (Ⅰ)
상기 식에서 ,
R1, R2및 R7은 각각 -CtH2t-R9, 벤질, 하이드록시벤질, 이미다졸릴메틸 또는 인돌릴메틸이고;
R3은 H 또는 H2N-C(=NH)-이고;
R4및 R6은 각각 (H,H) 또는 =0 이고;
R5는 H, H2N-C(=NH)- 또는 H2N-C(=NH)-NH 이고;
R8은 OH, OA 또는 NHOH 이고;
R9는 H, OH, NH2, SH, SA, COOH, CONH2또는 NH-C(NH)-NH2이고;
A 는 각 경우에 탄소원자수 1 내지 4 의 알킬이고;
m 및 t 는 각각 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
n 및 r은 각각 0 또는 1이고;
p 는 0, 1 또는 2 이며;
피페라진 고리는 1 내지 4 개의 A 그룹으로 치환될 수 있다.
이와 유사한 화합물이 EP-A1-0 381 033 에 공지되어 있다.
본 발명의 목적은 유용한 성질을 가지는 신규 화합물, 특히, 약물의 제조에 사용될 수 있는 화합물을 개발하는 것이다.
이 목적은 본 발명에 의해 달성되었다. 일반식(I)의 화합물 및 그의 용매화물, 및 염은 우수한 내성과 함께 유용한 약리학적 성질을 가짐이 밝혀졌다. 특히, 이들 화합물은 피브리노겐, 피브로넥틴 및 폰 빌레브란트 인자가 혈소판의 피브리노겐 수용체(당단백질 IIb/IIIa)에 결합하는 것을 억제할 뿐만아니라 비트로넥틴, 콜라겐 및 라미닌과 같은 기타 접착 단백질 및 상기 인자들이 다양한 유형의 세포 표면에 있는 대응 수용체에 결합하는 것을 억제한다. 따라서, 이들 화합물은 세포-세포 및 세포-매트릭스간 상호작용에 영향을 미친다. 특히, 이들 화합물은 혈소판 트롬빈의 헝성을 억제하며 따라서 혈전증, 중풍, 심근경색, 염증 및 죽상동맥경화증의 치료에 사용될 수 있다. 또한 이들 화합물은 종양 세포의 전이를 억제함으로써 종양세포에도 영향을 미친다. 따라서 이들 화합물은 항종양제로서도 사용될 수 있다.
이 화합물의 성질은 EP-A1-0 462 960 에 기술된 방법에 따라 밝혀질 수 있다. 피브린의 피브리노겐에의 결합은 EP-A1-0 381 033 에 표시된 방법에 의해 밝혀질 수 있다. 혈전구 응집 억제작용은 문헌[Born, Nature 4832, 927-929, 1962]의 방법에 따라 시험관내 실험에서 밟혀질 수 있다.
또한 본 발명은
a) 일반식(I)의 화합물의 작용 유도체를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리함으로써 그로부터 일반식(I)의 화합물을 유리시키거나, 또는
b) 하기 일반식(II)의 카복실산 또는 그의 반응성 유도체중의 하나를 하기 일반식(III)의 아미노 화합물과 반응시키거나:
Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-G1-OH (Ⅱ)
H-G2(Ⅲ)
[여기서,
G1은 1) 존재하지 않기나, 2) -NH-CHR2-CO- 또는
3)이고;
G2는 1) -(NH-CHR2-CO)r-Z, 2) Z 또는
3) -NH-CpH2p-CHR7-CO-R8이고 ;
R1, R2및 R7은 각각 -CtH2t-R9, 벤질, 하이드록시벤질, 이미다졸릴메틸 또는 인돌릴메틸이고;
R8은 OH, OA 또는 NHOH 이고;
m 및 t 는 각각 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
n 및 r 은 각각 0 또는 1 이고;
p 는 0, 1 또는 2 이다], 또는
(c) R3또는 R5가 H2N-C(=NH)- 인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여,일반식(I)과 동일하지만 라디칼 R3또는 R5가 각각 CN 그룹인 니트릴에 암모니아를 첨가하고/첨가하거나,
경우에 따라, 일반식(I)의 카복실산(R8=OH)을 상응하는 에스테르(I, R8=OA)로 전환시키거나 또는 상응하는 하이드록삼산(I, R8=NHOH)으로 전환시키고/전환시키거나,
H 원자를 아미딘-형성제로 처리하여 아미디노 그룹으로 대체하거나, 또는 일반식(I)(R8=OA)의 에스테르를 비누화하고/비누화하거나,
일반식(I)의 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 그의 염중의 하나로 전환시킴을 특징으로 하는, 일반식(I)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 일부 화합물은 키랄 센터를 가지므로 몇몇 부분입체 이성질체 형태로 형성될 수 있다. 이들 모든 형태(예컨대 D 및 L 형) 및 이들의 혼합물(예컨대 DL 형)은 일반식(I)에 포함된다.
상기 및 하기에서, Y, Z, R1내지 R9, A, G1, G2, m, n, p, r 및 t 는 별도 표기가 없는 한 일반식(I), (II) 또는 (III)에서 정의한 바와 같다.
그룹 A 는 각각의 경우에 1 내지 4, 바람직하게는 1 또는 2 의 탄소원자를 가지는 알킬 그룹, 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸 등이다. 몇몇 A 그룹이 일반식(I)의 화합물에 존재할 경우 이들은 서로 같거나 다를 수 있다.
변수 m 은 0 또는 1 이 바람직하고, t 는 0 이 바람직하나 1, 2, 3 또는 4 이고, n 은 1 이 바람직하나 0 일 수도 있고, r 은 0 이 바람직하나 1 일 수도 있고, p 는 1 이 바람직하나 0 또는 2 일 수도 있다.
그룹 -NH-CHR2-CO- 및 -NH-CpH2p-CHR7-CO- 는 특히, 천연 아미노산의 라디칼, 바람직하게는 -NH-CH2-CO-(글리신 라디칼)이거나 또는 L- 또는 D-알라닌, L- 또는 D-발린, L- 또는 D-루신, L- 또는 D-이소루신, L- 또는 D-페닐알라닌, L- 또는 D-티로신, L-또는 D-히스티딘, L- 또는 D-트립토판, L- 또는 D-세린, L- 또는 D-트레오닌, L- 또는 D-오르니틴, L- 또는 D-리신, L- 또는 D-시스테인, L- 또는 D-메티 오닌, L- 또는 D-아스파트산, L- 또는 0-아스파라긴 및 L- 또는 D)-아르기닌이다.
그룹 -NH-CpH2p-CHR7-CO- 는 -NH-CH2CH2-CO-(β-알라닌라디칼) 또는 -NH-(CH2)3-CO-(4-아미노부틸산라디칼)이 바람직하다.
R1, R2, R7및 R9는 각각 H 가 바람직하다. R3은 H2N-C(=NH)-(아미디노)가 바람직하다. R4및 R6은 각각 (H,H)이 바람직하다. R5는 H2N-C(=NH)-NH-(구아니디노)가 바람직하다. R8은 바람직하게는 OH 이거나 또는 OA, 특히 OCH3또는 OC2H5이다.
따라서, 그룹 -(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2CO)r- 은 -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO-또는 -CH2CH2-CO- 가 바람직하다.
피페라진 고리는 1 내지 4 개의 A 그룹, 바람직하게는 1 내지 4 개의 메틸그룹으로 부가적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 피페라진 고리는 2--메틸피 페라진-1,4-디일, 2,5-디메틸피페라진-1,4-디일, 2,6-디메틸피페라진-1,4-디일 및 2,3,5,6-테트라메틸피페라진-1,4-디일이다.
일반식(I)의 바람직한 화합물은 표시된 라디칼, 그룹 및/또는 변수 중의 적어도 하나가 주어진 바람직한 의미중의 하나를 가지는 화합물이다. 바람직한 화합물의 일부 군은 일반식(I)에 상응하는 잎반식(Ia) 내지 (Ig)의 화합물로서, 이때특정되지 않은 라디칼 및/또는 변수는 일반식(I)에서 정의한 바와 같으나 단
다른 바람직한 화합물은 일반식(I) 및 (Ia) 내지 (Ig)중 그룹-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r- 이 또한 -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- 또는 -CH2CH2CO- 인, 일반식(Ih) 및 (Iah) 내지 (Igh)의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 일반식(I), (Ia) 내지 (Ih) 및 (Iah) 내지 (Igh)중 그룹 -CpH2p-CHR7-CO-R8이 또한 -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH)-CH2COOH, -CH2COOA, -CH2CH2COOA, -(CH2)3-COOA 또는 -CH(COOA)-CH2COOA 인, 일반식(Ii), (Iai) 내지 (Ihi) 및 (Iahi) 내지 (Ighi)의 화합물이다.
일반식(I)의 화합물 및 이들의 제조를 위한 출발 화합물은 공지 방법, 예컨대 문헌[Houben-Weyl, Methoden der organischen chemie(Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stutt gart; EP-A1-0381033 및 EP-A1-0462960]에 기술된 방법에 따라 상기 반응에 대한 공지의 적당한 반응 조건하에서 제조할 수 있다. 또한 본 명세서에 상세히 기술하지는 않았지만 공지의 변형방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
필요하다면, 출발물질도 동일 반응계에서 제조됨에 따라 이들 화합물이 반응혼합물로부터 단리될 필요없이 즉시 반응하여 일반식(I)의 화합물이 형성되도록 할수도 있다.
일반식(I)의 화합물은 그의 작용성 유도체를 가용매분해, 특히 가수분해 또는 가수소분해에 의해 유리시킴으로써 제조할 수 있다.
가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발물질은, 일반식(I)의 화합물로서 하나 또는 그 이상의 유리 아미노 및/또는 하이드록시 그룹 대신에 적당하게 보호된 아미노 및/또는 하이드록시 그룹을 가지는 화합물; 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호 그룹을 가지는 화합물; 특히 바람직하게는 H2N 그룹 대신에 R1-NH 그룹(이때, R1은 아미노-보호 그룹이다)을 가지고/가지거나 하이드록시 그룹의 H 원자 대신에 하이드록시 보호 그룹을 가지는 화합물, 예컨대 그룹 -CtH2t-R9대신에 그룹-CtH2t-OR' 및/또는 그룹 R8대신에 그룹-OR"(이때, R" 는 하이드록시 보호 그룹이다)을 가지는 일반식(I)의 화합물이다.
또한 동일하거나 상이한 몇몇 보호된 아미노 및/또는 하이드록시 그룹이 출발 화합물의 분자에 존재할 수도 있다. 존재하는 보호 그룹이 서로 다를 경우, 이들은 대부분의 경우 선택적으로 제거될 수 있다.
"아미노-보호 그룹"은 일반적으로 알려져 있으며 화학 반응으로부터 아미노그룹을 보호하기에(아미노 그룹을 차단하기에) 적합하나 원하는 화학반응이 분자의 다른 부위에서 이루어진 후 용이하게 제거될 수 있는 그룹을 의미한다.
이와같은 그룹의 대표적인 예로는 특히 치환되지 않거나 또는 치환된 아실, 아릴(예컨대 2,4-디니트로페닐(DNP)), 아르알콕시메틸(예컨대 벤질옥시메틸(BOM)) 또는 아르알킬(예컨대 벤질, 4-니트로벤질, 트리페닐메틸)그룹 등을 들 수 있다. 원하는 반응(또는 일련의 반응)후 아미노 보호 그룹은 제거되기 때문에 이들의 성질 및 크기는 별로 중요하지 않으나 1 내지 20 개, 특히 1 내지 8개의 탄소원자를 가지는 것이 바람직하다. "아실 그룹"은 본 발명과 관련하여 가장 넓은 의미로 해석한다. 이 그룹은 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로환상 카복실산 또는 설폰산으로부터 유래된 아실 그룹, 바람직하게는 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 특히, 아르알콕시카보닐 그룹을 포함한다. 이와같은 아실 그룹의 대표적인 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아르알카노일; 벤조일 또는 톨루일과 같은 아로일; 페녹시아세틸과 같은 아릴옥시알카노일; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC) 또는 2-요오도메톡시카보닐과 같은 알콕시카보닐 및 벤질옥시 카보닐(CBZ), 4-메톡시벤질옥시카보닐 또는 9-플루오로메톡시카보닐(FMOC)과 같은 아르알콕시카보닐 등을 들 수 있다. 바람직한 아미노-보호 그룹은 BOC, DNP 및 BOM 뿐만 아니라 CBZ, 벤질 및 아세틸이다.
"하이드록시-보호 그룹"은 일반적으로 공지되어 있으며 화학 반응으로부터 하이드록시 그룹을 보호하기에 적합하나 원하는 화학 반응이 분자의 다른 부위에서 이루어진 후 용이하게 제거될 수 있는 그룹을 의미한다. 이와같은 그룹의 대표적인 예로는 상기 치환되지 않거나 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실 그룹 뿐만아니라 알킬 그룹을 포함한다. 하이드록시-보호 그룹의 성질 및 크기는 이들이 원하는 화학반응 또는 일련의 반응 후 제거될 수 있는 한 중요하지 않다. 바람직한 그룹으로는 1 내지 20 개, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소원자를 가지는 그룹이다. 하이드록시 보호 그룹의 예로는 특히, 3급-부틸, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔설포닐 및 아세틸 등을 들 수 있으며 벤질 및 아세틸이 특히 바람직하다.
출발 화합물로 사용되어질 일반식(I)의 화합물의 작용성 유도체는 참조 표준문헌 및 특허 문헌[예컨대 Merrifield's solid phase method]에 기술된 바와 같은 기존 아미노산 및 펩티드 합성법에 따라 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 그의 작용성 유도체로부터 유리시키는 방법은 사용되는 보호 그룹에 따라 예컨대 강산, 용이하게는 트리플루오로아세트산 또는 과염소산 또는 염산 또는 황산과 같은 기타 무기 강산, 트리클로로아세트산과 같은 강 유기 카복실산, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔-설폰산과 같은 설폰산으고 이루어질 수 있다. 부가적인 불활성 용매가 존재할 수도 있으나 항상 필요한 것은 아니다.
적당한 불활성 용매로는 유기, 예컨대 아세트산과 같은 카복실산, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드, 디클코로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 그밖의 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코을 및 물 등을 들 수 있다. 상기 용매의 혼합물도 적합하다. 트리플루오로 아세트산은 다른 용매를 첨가하지 않고 과량으로 사용하는 것이 바람직하며 과염소산은 아세트산과 과염소산의 9:1 비의 혼합물 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 절단을 위한 반응 온도는 약 0 내지 약 50℃ 가 용이하며 작업 온도는 약 15 내지 30℃ (실온)가 바람직하다.
BOC 그룹은 예컨대 디클로로메탄중의 40% 트리클로로아세트산 또는 디옥산중의 약 3 내지 5N HCl 로 15 내지 60℃에서 제거되는 것이 바람직하며 FMOC 그룹은 예컨대 DMF 중의 약 5 내지 20% 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘 용액으로15 내지 50℃ 에서 제거될 수 있다. DNP 그룹은 예컨대 DMF/물 중의 약 3 내지 10% 2-메르캅토에탄올 용액으로 15 내지 30℃ 에서 제거될 수 있다.
가수소분해 반응으로 제거될 수 있는 보호 그룹(예컨대 BOM, CBZ 또는 벤질)은 예컨대 촉매의 존재(예컨대 용이하게는 목탄과 같은 지지체에 고정된 팔라듐)하에서 수소로 처리하여 제거할 수 있다. 이 목적에 적합한 용매는 상기한 바와 같으며, 예컨대, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 또는 DMF 와 같은 아미드이다. 일반적으로, 가수소분해는 약 0 내지 100℃ 의 온도, 약 1 내지 200 바아의 압력, 바람직하게는 20 내지 30℃ 및 1 내지 10 바와의 압력에서 실시한다. CBZ 그룹의 가수소분해는 예컨대 메탄올중의 5 내지 10% Pd/C 상의 20 내지 30℃ 온도에서 성공적으로 이루어진다.
일반식(I)의 화합물은 카복실산 성분(일반식 II)과 아미노 성분(일반식 III)의 직접적인 축합 반응으로도 얻어질 수 있다.
적합한 카복실산 성분의 예로는 부분 구조식:
(a) Y-(CmH2m-CHR1)n-COOH,
(b) Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-NH-CHR2-COOH 또는
(c) Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-NH-의 화합물이며,
적합한 아미노 성분의 예로는 부분 구조:
(a) H-(NH-CHR2-CO)r-Z,
(b) H-Z 또는
(c) H2N-CpH2p-CHR7-CO-R8의 화합물이다.
상기 축합 반응은 예컨대 문헌[Houben-Wey1, loc. cit., Volume 15/II, 1-806(1974)]에 기술된 기존 펩티드 합성법에 따라 용이하게 이루어진다.
이 반응은 바람직하게는 약 -10 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃ 온도에서 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, THF 또는 디옥산과 같은 에테르, DMF 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드, 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴 중에서 탈수화제, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드(DCCI) 또는 N-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드(DAPECI)와 같은 카보디이미드, 또는 프로판포스폰산 무수물(Angew. Chem. 92. 129(1980)), 디페닐포스포릴아자이드 또는 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린의 존재하에서 이루어진다.
이 반응에서, 일반식(II) 또는 (III)는 이들 물질의 적당한 반응 유도체, 예컨대 중간 생성물로서 반응 그룹이 보호 그룹으로 차단된 화합물로 대체될 수 있다. 산 유도체(II)는 예컨대 이들의 활성화된 에스테르 형태로 사용될 수 있으며 이 에스테르 형태는 예컨데 HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드의 첨가에 의하여 동일 반응계에서 용이하게 형성될 수 있다.
일반식(I)(R3또는 R5는 H2N-C(=NH)- 이다)의 아미딘은 R3또는 R5대신에 CN그룹을 포함하는 일반식(I)의 니트릴에 암모니아를 첨가함으로써 제조할 수 있다. 첨가반응은 하기와 같은 공지 방법에 따라 몇 단계로 바람직하게 이루어진다:
a) 니트릴을 H2S 를 사용하여 티오아미드로 전환시키고 이것을 예컨대 CH3I 와 같은 알킬화제를 사용하여 상응하는 S-알킬 이미도티오에스테르로 전환시키고 다시 NH3와 반응시켜 아미딘을 생성하는 단계;
b) 니트릴을 HCl 의 존재하에 에탄올과 같은 알코올을 사용하여 상응하는 이미도에스테르로 전환시키고, 이것을 암모니아로 처리하는 단계; 또는
2) 니트릴을 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 반응시킨 다음 생성물을 가수분해하는 단계.
상기 방법의 일부 출발물질, 예컨대 일반식(II) 및 (III)의 화합물은 알려져 있다. 알려져 있지 않은 화합물은 공지방법, 예컨대 축합 및 보호 그룹의 제거와 관련하여 전술한 방법에 의해 제조할 수 있다.
필요한 경우에는, 일반식(I)의 화합물에서 카복실산 그룹은 하이드록삼산 그룹으로 전환되거나 에스테르화될 수 있거나 또는 에스테르 그룹은 비누화될 수 있다.
에스테르화 반응을 위해서는, 일반식(I)(R8=OH)의 산은 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃ 의 온도에서 염산 또는 황산과 같은 강산의 존재하에서 과량의 일반식 R-OH 의 알코올로 용이하게 처리할 수 있다.
일반식(I)(R8=NHOH)의 하이드록삼산을 제조하기 위하여, 일반식(I)(R8=OA)의 상응하는 에스테르는 하이드록실아민으로 용이하게 처리되며, 이때 상기 에스테르는 그의 염중의 하나, 예컨대 하이드로클로라이드로부터 알칼리 금속 알코올레이트, 예컨대 나트륨 에틸레이트와 함께 유리될 수 있다. 이 반응은 약 0 내지 40, 바람직하게는 15 내지 30℃ 온도에서 불활성 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올의 존재하에서 용이하게 이루어진다.
또한 R8이 OA 인 일반식(I)의 화합물은 0 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃ 온도에서 물/디옥산중의 NaOH 또는 KOH 로 상기 방법중의 한 방법에 따라, 선택적 가용매분해반응시켜 R8이 OH 인 일반식(I)의 상응하는 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.
더우기, 일반식(I)의 화합물에서 H 원자는 아미딘-형성제로 치리하여 아미디노 그룹으로 대체될 수 있다. 적당한 출발 화합물은 R3이 H 인 피페라진 유도체가 바람직하다. 바람직한 아미딘-형성제는 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸이며 이것은 특히 그의 니트레이트 형태로 사용된다. 이 반응은 0 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 120℃ 의 온도에서, 불활성 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 물/디옥산에 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민을 첨가함으로써 용이하게 이루어진다.
일반식(I)의 염기는 산을 사용하여 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이 반응에 특히 적합한 산은 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 산이다. 따라서 무기산, 예컨대 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화 수소산, 오르토인산과 같은 인산 및 설팜산 뿐만 아니라, 유기산, 특히 지방족산, 지환족산, 아르지방족산, 방향족산 또는 헤테로환상 일염기 또는 다염기 카복실산, 황산 또는 아황산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄 또는 에탄-설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, P-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노설폰산, 나프탈렌디설폰산 및 라우릴설폰산 등을 사용할 수 있다. 예컨대 피크레이트와 같은 약학적으로 허용가능하지 않은 산과의 염은 일반식(I)화합물을 정제 및/또는 단리하는데 사용될 수 있다.
일반식(I)의 신규 화합물 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염은 필요하다면 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 적어도 하나의 부형제 또는 보조제와 함께 적합한 제형으로 전환시킴으로써 약학적 제제의 제조에 사용할 수 있다. 생성된 제제는 사람 또는 가축 치료 약물로서 사용될 수 있다. 가능한 부형제는, 흡입 스프레이 헝태의 투여 또는 비경구 투여 또는 장내투여(예컨대 경구투여 또는 직장투여)에 적합하며 본 발명의 신규 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예컨대 물, 식물성유, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트 및 기타 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 콩 레시틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 셀룰로스 등이다.
특히 정제, 피복정제, 캡슐, 시립, 쥬스 또는 점액제는 경구 투여에 사용되며, 위액에 견딜 수 있는 코팅 또는 막으로 덮인 필름-피복 정제 및 캡슐이 특히 유용하다. 좌약은 직장 투여에 사용되며, 용액, 특히 오일 또는 수성 용액 뿐만 아니라 현탁액, 유화액 또는 이식편은 비경구 투여에 적합하다.
흡입 스프레이 형태로 투여하는 경우에는, 분사 가스 혼합물에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 스프레이를 사용할 수 있다. 미세화된 형태의 활성 성분을 사용하는 것이 용이하며 하나 이상의 부가적인 생리학적 허용 용매, 예컨대 에탄올을 함유할 수도 있다. 흡입 용액은 기존의 흡입 수단을 이용하여 투여할 수 있다. 또한 신규 화합물을 동결 건조하거나 생성된 동결건소물을 사용하여 에컨대 주사제를 제조할 수 있다. 이와같은 제제는 멸균하고/하거나, 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충물질, 착색 및/또는 향미제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 필요한 경우에는 이들 제제는 하나 또는 그 이상의 다른 활성성분, 예컨대 하나 또는 그 이상의 비타민을 함유할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 물질은 단위제형당 약 5mg 내지 1g, 바람직하게는 50 내지 500mg 의 투여량으로 다른 공지의 시중에서 입수할 수 있는 펩티드, 특히 유럽 특허출원 제 249096 호에 기술된 화합물과 유사하게 투여된다. 1일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 1 내지 10ms 이다. 그러나, 개개 환자에 대한 특정 투여량은 광범위한 요소, 예컨대, 사용되는 특정 화합물의 효과, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 음식물, 투여횟수 및 시간, 분비속도, 약물의 조합 및 치료하려는 특정질환의 심각도에 좌우된다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 및 하기에서, 모든 온도는 섭씨(℃)이다. 이하 실시예에서, "통상적인후처리'란 다음을 의미한다: 물은 필요할 경우 첨가한다. PH는 최종 생성물의 성분에 따라 2 내지 8 로 조정한다. 추출 공정은 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 실시한다. 유기층은 분리제거하고 황산 나트륨상에서 건조, 증발시키고, 잔사는 실리카겔상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제한다. 질량 스펙트럼에서의 FAB-(M++l) 피크는 고속 원자 충돌법(Fast Atom Bombardment method)으로 얻었다.
실시예 1
에틸 3-(4-(4-(3-BOC-구아니디노)벤조일)-2-옥소피페라진-1-일)프로피오네이트[융점 143℃; FAB 462; 4-(3-BOC-구아니디노)벤조산을 에틸 3-(2-옥소피페라진-1-일)프로피오네이트와 축합시켜 얻어짐] 10g, 디옥산 400㎖ 및 1N 수성 NaOH 용액 56㎖ 의 혼합물을 20℃ 에서 5 시간 교반하였다. 증발시키고, 잔사를 물에 용해하고 용액을 에틸 아세테이트로 수회 세척하고 HCl 를 첨가하여 PH 를 4 로 조정하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 건조, 증발시키고 생성된 조 화합물 3-(4-(4-(3-BOC-구아니디노)벤조일)-2-옥소피페라진-1-일)프로피온산을 디옥산중의 4N HCl 200㎖ 에 용해하고 용액을 20℃ 에서 3 시간 교반한 다음 기존 방법에 따라 처리하여 3-(4-(4-구아니디노벤조일)-2-옥소피페라진-1-일)프로피온산을 얻었다. 융점 110℃(분해).
4-(4-구아니디노벤조일)-2-옥소피페라진-1-일아세트산(융점 98°, 분해)은 비누화반응 및 그 다음의 BOC 그름 절단에 의하여 에틸 4-(4-(3-BOC-구아니디노)벤조일-2-옥소피페라진-1-일아세테이트[오일 ; FAB 448; 4-(3-BOC-구아니디노)벤조산을 에틸 2-옥소피페라진-1-일아세테이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 유사하게 믿었다.
4-(4-아미디노벤즈아미도아세틸)피페라진-1-일아세트산(FAB 348)은 4-(4-BOC-아이 디노벤즈아미도아세틸)피페라진-1-일아세트산[FAB 448; 4-BOC-아미디노벤즈아미도아세트산을 벤질 피페라진-1-일아세테이트와 축합시켜 벤질 4-(4-BOC-아미디노 벤즈아미도아세틸)피페라진-1-일아세테이트를 얻고 벤질 에스테르 그룹을 가수소분해시킴으로씨 얻어짐]으로부터 유사하게 얻었다.
실시예 2
메탄올 38㎖, 물 6㎖ 및 아세트산 6㎖ 혼합물중의 벤질 4-(4-(4-(3-CBZ-구아니디노)벤조일)피페라진-1-일)부티레이트[FAB 558; 4-(3-CBZ-구아니디노)벤조산을벤질 4-(피페라진-1-일)부티레이트와 축합시켜 얻어짐] 1g 의 혼합물을 1 바아 압력, 20℃ 에서 5% Pd/C 0.6g 상에서 H2의 흡수가 중지될 때까지 수소화시켰다. 여과하고, 여액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 4-(4-(4-구아니디노벤조일)피페라진-1-일)부티르산(FAB 334)을 얻었다.
하기 화합물을 가수소분해로 유사하게 얻었다: 벤질 3-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일 아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트[FAB 601: 3급-부틸 피페라진-1-일 아세테이트를 N-CBZ-S-메틸이소티오우레아와 반응시켜 3급-부틸 4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세테이트와 반응시키고 디옥산중의 4H HCl 로 3급-부릴 그룹을 절단시키고 생성 4-CEZ-아미디노피패라진-1-일 아세트산을 벤질 3-(3-아미노벤즈아미도)프로피오네이트와 축합시킴으로써 얻어짐으로부터 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산, 융점 270℃(분해);
벤질 4-(4-구아니디노벤즈아미도아세틸)피페라진-1-일아세테이트[융점 248℃; 4-구아니디노벤조산을 벤질 4-아미노아세틸피페라진-1-일아세테이트와 축합시킴으로써 얻어짐]로부터 4-(4-구아니디노벤즈아미도아세틸)피페라핀-1-일아세트산, 하이드로클로라이드(융점 124℃ (분해));
벤질 3-(3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도)프로 피오네이트[FAB 602; 1-CBZ-피페라진을 벤질 3-(3-(이소시아네이토아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트와 반응시켜 얻어짐]로부터 3-(3-(피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산, 융점 123℃;
벤질 3-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트[FAB 664; 1-CBZ-아미디노피페라진을 벤질 3-(3-이소시아네이토아세트아미도벤즈아미도)프로피오네이트와 반응시켜 얻어짐]로부터 3-(3-(4-6-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산, 하이드로클로라이드 FAB 420;
벤질 4-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세틸)피페라진-1-일아세 테이트[Rf 0.44(디클로로메탄/메탄올 9:1); 4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세트산을 벤질 피페라진-1-일아세테이트와 반응시켜 얻어짐]로부터 4-(4-아미디노피페라진-1-일아세틸)피페라진-1-일아세트산, 융점 272℃(분해);
벤질 3-(3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트[FAB 573: 4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트산을 벤질 3-(3-아미노벤즈아미도)프로피오네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(3-(2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산, 융점 225℃;
벤질 3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일-아세트아미도)벤즈아미도아세테이트[FAB 559; 3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산 및 벤질 글리시네이트로부터 얻어짐]로부터 3-(2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도아세트산, 융점 167℃;
벤질 3-(4-CBZ-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도아세테이트[FAB 601, 3-(4-CBZ-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산을 벤질글리시네이트와 축합시킴으로써 얻어짐]로부터 3-(4-아미디노-2-옥소피페가진-1-일 아세트아미도)벤즈아미도아세트산, 융점 ＞300℃;
벤질 3-(3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트(FAB 573; 3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산과 벤질 β -알라니네이트로부터 얻어짐]로부터 3-(3-(2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산, FAB 349;
벤질 3-(3-(4-CBZ-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트[FAB 615; 3-(4-CBZ-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산과 벤질 β -알라니네이트를 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산, 융점 283℃ (분해) .
벤질 4-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도아세틸)피페라진-1-일아세테이트 [FAB 538; 4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도아세트산을 벤질 피페라진-1-일-아세테이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(피페라진-1-일카복스아미도아세틸)피페라진-1-일아세트산, 융점 150℃(분해);
벤질 4-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세틸)피페라진-1-일아세테이트[FAB 580; 4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트산을 벤질 피페라진-1-일아세테이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세틸)피페라진-1-일아세트산, 융점 190-195℃(분해);
벤질 4-(4-(3-CBZ-구아니디노)벤조일)-2-옥소피페라진-1-일아세네이트[FAB 544; 4-(3-CBZ-구아니디노)벤조산을 벤질 2-옥소피페라진-1-일아세테이트)와 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(4-구아니디노벤조일)-2-옥소피페라진-1-일아세트산, 융점 98℃(분해);
벤질 3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도아세테이트[FAB 588: 3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤조산과 벤질 글리시네이트로부터 얻어짐]로부터 3-(피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도아세트산, 융점 188℃;
벤질 3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도아세테이트[FAB 630; 4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미디노아세트산을 벤질 3-아미노벤즈아미도아세테이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도아세트산, 융점 234℃;
벤질 3-(4-CBZ-아미 디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도아세테이트 [FAB 587; 3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤조산을 벤질 글리시네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도아세트산, 융점 180-185℃(분해);
벤질 4-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세틸피페라진-1-일)부티페이트[FAB 565; 4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세트산(융점 124℃)과 벤질 4-(피페라진-1-일)부티레이트를 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(4-(4-아미디노피페라진-1-일아세틸)피페라진-1-일)부티르산, 융점 253℃(분해);
벤질 3-(4-(4-(3-CBZ-구아니디노)벤조일)-2-옥소피페라진-1-일)프로피오네이트[FAB 558; 4(3-CBZ-구아니디노)벤조산을 벤질 3-(2-옥소피페라진-1-일)프로피오네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(4-(4-구아니디노벤조일)-2-옥소피페라진-1-일)프로피온산, 융점 110℃;
벤질 3-(3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피오네이트 [FAB 545; 3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도)벤조산과 벤질 β -알라니네이트를 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(3-(피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피온산, FAB 321;
벤질 3-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피오네이트[FAB 587; 3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤조산을 벤질 β-알라니네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피온산, 융점 234℃(분해);
벤질 3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도 아세테이트[FAB 531; 3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도)벤조산을 벤질 글리시네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도아세트산, FAB 307;
벤질 3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도아세테이트 [FAB 573; 3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤조산을 벤질 글리시네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도아세트산, 융점 117℃;
디벤질 N-(3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조일)-L-아스파테이트[FAB 707; 3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산을 디벤질 L-아스파테이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 N-(3-(2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조일)-L-아스파트산, FAB 393;
디벤질 N-(3-(4-CBZ-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조일)-L-아스파테이트[FAS 749; 3-(4-CBZ-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도:)벤조산을 디벤질 L-아스파테이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 N-(3-(4-아미디노-2-옥소피페리진-1-일아세트아미도)벤조일)-L-아스파트산, 융점 179℃;
벤질 4-(3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)부티레이트[FAB 559; 3-(4-CBZ-피페라진-1-일카복스아미도)벤조산을 벤질 4-아미노부티레이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(3-(피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)부티르산, FAB 335;
벤질 4-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)부티레이트[FAB 601; 3-(4-CBZ-아미디노퍼페라진-1-일카복스아미도)벤조산을 벤질 4-아미노부티레이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)부티르산, 융점 215℃;
벤질 4-(3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)부티레이트 [FAB 587; 3-(4-CBZ-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산을 벤질 4-아미노부티레이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(3-(2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)부티르산, FAB 363;
벤질 4-(3-(4-CBZ-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)부티레이트[FAB 629; 3-(4-CBZ-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산을 벤질 4-아미노부티레이트와 축합시켜 얻어짐]로부티 4-(3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)부티르산, 융점 269℃;
벤질 4-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)부티레이트[FAB 615; 3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤조산을 벤질 4-아미노부티레이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)부티르산, 융점 115℃;
벤질 3-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤즈아미도아세테이트[FAB 601; 3-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤조산을 벤질글리시네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤츠아미도아세트산, FAB 377, 융점 268℃;
벤질 3-(3-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤즈아미도)프로피오네이트[FAB 615; 3-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤조산을 벤질 β -알라니네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤즈아미도)프로피온산, FAB 391, 융점 200℃;
벤질 3-(4-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세틸)피페라진-1-일)프로피오네이트[FAB 594; 4-CBZ-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트산을 벤질-3-(피페라진-1-일)프로피오네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(4-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세틸)피페라진-1-일)프로피온산, FAB 370, 융점 141℃;
벤질 3-(4-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세틸)피페라진-1-일)프로피오네이트[FAB 551; 4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세트산을 벤질 3-(피페라진-1-일)프로피오네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(4-(4-아미디노피페라진-1-일아세틸)피페라진-1-일)프로피온산, 융점 280℃;
메틸 3-(3-(4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트[FAB 525: 4-CBZ-아미디노피페라진-1-일아세트산을 메틸 3-(3-아미노벤즈아미도)프로피오네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 메틸 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트, 디하이드로클로라이드, 융점 222℃;
벤질 3-(4-(4-(3-CBZ-구아니디노)벤조일)피페라진-1-일)프로피오네이트[FAB 544; 4-(3-CBZ-구아니디노)벤조산을 벤질 3-(피페라진-1-일)프로피오네이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 3-(4-(4-구아니디노벤조일)피페라진-1-일)프로피온산, FAB320;
벤질 4-(4-(3-CBZ-구아니디노)벤즈아미도아세틸)피페라진-1-일아세테이트 [FAB 587; 4-(3-CBZ-구아니디노)벤즈아미도아세트산을 벤질 피페라진-1-일아세테이트와 축합시켜 얻어짐]로부터 4-(4-구아니디노벤즈아미도아세틸)피페라진-1-일아세트산, FAB 363.
실시예 3
(a) 4-아미노피페라진-1-일아세트산 1.86g, 메틸 3-(3-아미노벤즈아미도)프로피오네이트 2.22g, DAPECI 하이드로클로라이드 1.92g, N-메틸모르폴린 1.01g 및 DMF 70㎖ 의 혼합물을 20℃ 에서 16 시간 교반하였다. 증발시키고 잔사를 에틸아세테이트/5%, NaHCO3용액으로 공정 처리하여 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트를 얻었다. 디하이드로클로라이드, 융점 222℃,
축합 반응으로 다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
4-구아니디노벤조산과 메틸 4-(피페라진-1-일)부티레이트로부터 메틸 4-(4-(4-구아니디노벤조일)피페라진-1-일)부티레이트;
4-구아니디노벤조산과 메틸 4-아미노아세틸피페라진-1-일아세테이트로부터 메틸 4-(4-구아니디노벤즈아미도아세틸)피페라진-1-일아세테이트,
3-(피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)-벤조산과 메틸 글리시네이트로부터 메틸 3-(피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도아세테이트;
3-(4-아미디노피레라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤조산과 메틸 β -알라니네이트로부터 메틸 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트;
4-아미디노피페라진-1-일아세트산과 메틸 피페라진-1-일아세테이트로부터 메틸 4-(4-아미디노피페라진-1-일아세틸)피페라진-1-일아세테이트;
3-(2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산과 메틸 2 -알라니네이트로부터 메틸 3-(3-(2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트;
3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산과 메틸 글리시네이트로부터 메틸 3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도아세테이트;
3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산과메틸 β-알라니네이트로부터 메틸 3-(3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트;
4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트산과 메틸 피페라진-1-일아세테이트로부터 메틸 4-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세틸)피페라진-1-일아세테이트;
4-구아니디노벤조산과 메틸 2-옥소피페라진-1-일아세테이트로부터 메틸 4-(4-구아니디노벤조일)-2-옥소피페라진-1-일아세테이트;
3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤조산과 메틸 글리시네이트로부터 메틸 3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트아미도)벤즈아미도아세테이트;
3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤조산과 메틸글리시네이트로부터 메틸 3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도아세테이트;
4-아미디노피페라진-1-일아세트산과 메틸 4-(피페라진-1-일)부티레이트로부터 메틸 4-(4-(4-아미디노피페라진-1-일아세틸)피페라진-1-일)부티레이트;
4-구아니디노벤조산과 메밀 3-(2-옥소피페라진-1-일)프로피오네이트로부터 메틸 3-(4-(4-구아니디노벤조일)-2-옥소피페라진-1-일)프로피오네이트;
3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤조산과 메틸 β -알라니네이트로부터 메틸 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피오네이트;
3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤조산과 메틸 글리시네이트로부터 메틸 3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도아세테이트;
3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산과 디메틸 L-아스파테이트로부터 디메틸 N-(3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조일)-L-아스파테이트;
3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤조산과 메틸 4-아미노부티레이트로부터 메틸 4-(3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)부티레이트;
3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤조산과 메틸 4-아미노부티레이트로부터 메틸 4-(3-(4-아미디노-2-옥소피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)부티레이트;
3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤조산과 메틸 글리시네이트로부터 메틸 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤즈아미도아세테이트;
3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤조산과 메틸 β -알라니네이트로부터 메틸 3-(3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일)프로피온아미도)벤즈아미도)프로피오네이트;
4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세트산과 메틸 3-(피페라진-1-일)프로피오네이트로부터 메밀 3-(4-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도아세틸)피페라진-1-일)프로피오네이트;
4-아미디노피페라진-1-일아세트산과 메틸 3-(피페라진-1-일)프로피오네이트로부터 메틸 3-(4-(4-아미디노피페라진-1-일아세틸)피페라진-1-일)프로피오네이트;
3-(4-아미디노피페라진-1-일아세틸)벤조산과 에틸 β-알라니네이트로부터 에틸 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피오네이트.
실시예 4
(a) C4H9Li 및 헥사메틸디실라잔 1.13g 으로부터 새로 제조된, THF 20㎖ 중의 Li-N(Si(CH3)3)2용액을 THF 50㎖ 중의 에틸 3-(4-(4-시아노벤조일)피페라진-1-일)프로피오네이트[FAB 316: 에틸 피페라진-1-일프로피오네이트와 4-시아노벤조일 클로 라이드를 반응시켜 얻어짐] 3.15g 용액에 -78℃ 에서 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 방치하여 20℃ 까지 온도를 상승시키고 교반하면서 수성 염산을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 를 7.5 로조정하고 혼합물을 기존 공정에 따라 처리하고 증발시켜 에틸 3-(4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-일)프로피오네이트를 얻었다. FAB 333.
에틸 4-(4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-일)부티레이트, FAB 347 를 에틸 4-(4-(4-시아노벤조일)피페라진-1-일)부티레이트(FAB 330)로부터 유사하게 얻었다.
(b) 실시예 1 과 유사한 비누화 반응에 의하여, (a) 의 에틸 에스테르로부터 3-(4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-일)프로피온산, FAB 305 및 4-(4-(4-아미디노벤조일)피페라진-1-일)부티르산 FAB 319 를 얻었다.
실시예 5
디옥산 17㎖ 및 물 5㎖ 중의 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸니트레이트 201mg 용액에 에틸디이소프로필아민 0.17㎖ 를 첨가하고 혼합물을 15 분간 교반하였다. 3-(3-(피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피온산 하이드로클로라이드[FAB 321; 벤질 3-(3-아미노벤즈아미도)프로피오네이트를 디포스겐과 반응시켜 벤질 3-(3-이소시아네이토벤즈아미도)프로피오네이트를 얻고, 1-BOC-피페라진을 첨가하여 벤질 3-(3-(4-BOC-피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피오네이트를 얻고, 디옥산중의 4N HCl 로 BOC 그룹을 제거하여 벤질 3-(3-(피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피오네이트 하이드로클로라이드(FAB 411)를 얻고 이를 5% Pd/C 상에서 가수소분해시킴으로써 얻어짐] 357mg 및 에틸디이소프로필아민 0.17㎖을 차례로 첨가하고, 이 혼합물을 45 시간 가열하고 증발시켰다. 잔사를 물에 용해하고 용액을 에테르로 세척한 다음 에틸아세테이트로 세척하고 다시 증발시켜 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일카복스아미도)벤즈아미도)프로피온산을 얻었다. 융점 234℃(분해).
실시예 2 에 개시된 4-아미디노피페라진 유도체는 상응하는 피페라진 유도체로부티 유사하게 얻었다.
실시예 6
실시예 5 와 유사하게, 1-아미디노-3,5-디메틸피라졸 니트레이트로 다음 화합물을 얻었다:
3-(4-(1-피페라지닐카복스아미도아세틸)-1-피페라지닐)프로피온산으로부터 3-(4-(4-아미디노-1-피페라지닐카복스아미도아세틸)-1-피페라지닐)프로피온산, 융점 141°;
3-(3-(1-피페라지닐)프로피온아미도)벤즈아미도아세트산으로부터 3-(3-(4-아미디노-1-피페라지닐)프로피온아미도)벤즈아미도아세트산, 융점 268°;
3-(3-(3-(1-피페라지닐)프로피온아미도)벤즈아미도)프로피온산으로부터 3-(3-(3-(4-아미디노-1-피페라지닐)프로피온아미도)벤즈아미도)프로피온산, 융점 200° ;
3-(3-(2-(1-피페라지닐)프로피온아미도)벤즈아미도)프로피온산으로부터 3-(3-(2-(4-아미디노-1-피페라지닐)프로피온아미도)벤즈아미도)프로피온산, 융점 171° ;
3-(3-(1-피페라지닐아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산으로부터 3-(3-(4-아미디노-1-피페라지닐아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산, 디하이드로클로라이드, 융점 272°.
하기 실시예는 약학적 제제에 관한 것이다.
실시예 A: 정제
일반식(I)의 활성 성분 1kg, 락토스 4kg, 옥수수 전분 1.2kg, 활석 200g 및 스테아르산 마그네슘 100g 의 혼합물을 기존 방법에 따라 정제로 압축시켜 각각 활성 성분 100mg 을 함유하는 정제를 제조하였다.
실시예 B: 피복 정제
실시예 A 와 유사한 압축 공정에 따라 정제를 형성한 다음 기존 공정에 따라 수크로스, 옥수수 전분, 활석, 트라가칸트 및 착색제로 코팅시켰다.
실시예 C: 캡슐
일반식(I)의 활성 성분 500g 을 기존 방법으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 매 캡슐당 활성 성분 500mg 을 함유하는 캡슐을 제조하였다.
실시예 D: 주사용 바이알
2차-증류수 4ℓ 중의 일반식(I)의 활성 성군 100g 의 용액을 2N 염산으로 pH 6.5 로 조정하고 멸균 조건하에서 여과하고 주사용 바이알에 주입시켰다. 멸균 상태하에서 동결건조시킨 후, 바이알을 밀봉하였다. 각 주사용 바이알은 활성 성분 50mg을 함유한다.
실시예 E: 좌약
콩 레시틴 10g 및 카카오 버터 140g 과 일반식(I)의 활성 성분 50g 의 혼합물을 용융시키고 주형에 주입시키고 방치하여 냉각하였다. 각 좌약은 활성 성분 250mg 을 함유한다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염:
    Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R1, R2및 R7은 각각 독립적으로 -CtH2t-R9, 벤질 또는 하이드록시벤질이고;
    R3은 H 또는 H2N-C(=NH)-이고;
    R4는 (H,H) 또는 =0 이고;
    R5는 H2N-C(=NH)-NH-이고;
    R6은 (H,H)이고;
    R8은 OH, OA 또는 NHOH 이고;
    R9는 H 또는 COOH 이고;
    A 는 각 경우에 독립적으로 탄소원자수 1 내지 4 의 알킬이고;
    m 및 t 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    n 및 r 은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고;
    p 는 0, 1 또는 2 이며;
    피페라진 고리는 1 내지 4 개의 A 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 3-(3-(4-아미디노피페라진-1-일아세트아미도)벤즈아미도)프로피온산.
  3. 하기 일반식(I)의 화합물의 작용성 유도체를 가용매분해제 또는 가수소분해제로 처리함으로써 그로부터 하기 일반식(I)의 화합물을 유리시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    Y-(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r-Z (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R1, R2및 R7은 각각 독립적으로 -CtH2t-R9, 벤질 또는 하이드록시벤질이고;
    R3은 H 또는 H2N-C(=NH)-이고;
    R4는 (H,H) 또는 =0 이고;
    R5는 H2N-C(=NH)-NH-이고;
    R6은 (H,H)이고;
    R8은 OH, OA 또는 NHOH 이고;
    R9는 H 또는 COOH 이고;
    A 는 각 경우에 독립적으로 탄소원자수 1 내지 4 의 알킬이고;
    m 및 t 는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 이고;
    n 및 r 은 각각 독립적으로 0 또는 1 이고;
    p 는 0, 1 또는 2 이며;
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