PL172716B1 - Nowe pochodne piperazyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe pochodne piperazyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL172716B1
PL172716B1 PL94302069A PL30206994A PL172716B1 PL 172716 B1 PL172716 B1 PL 172716B1 PL 94302069 A PL94302069 A PL 94302069A PL 30206994 A PL30206994 A PL 30206994A PL 172716 B1 PL172716 B1 PL 172716B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
acid
benzyl
cbz
Prior art date
Application number
PL94302069A
Other languages
English (en)
Other versions
PL302069A1 (en
Inventor
Joachim Gante
Peter Raddatz
Horst Juraszyk
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL302069A1 publication Critical patent/PL302069A1/xx
Publication of PL172716B1 publication Critical patent/PL172716B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne piperazyny o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze 4 lub 5, Z oznacza grupe o wzorze 6 lub w przypadku, gdy Y stanowi grupe o wzorze 4, Z oznacza tez grupe o wzqrze 7, kazdy z symboli R1 , R2 i R7 oznacza grupe -CtH2t-R9 , benzyl, hydroksybenzyl, imidazolilometyl lub indolilometyl, R3 oznacza H lub H2N-C(=NH)-, kazdy z symboli R4 i R6 oznacza (H,H) lub = O, R5 oznacza H, H2N-C(=NH)- lub H2N-C( = NH)-NH, R8 oznacza OH, OA lub NHOH, R9 oznacza H, OH, NH2, SH, SA, COOH, CONH2 lub NH-C(=NH)-NH2, kazdy z symboli A oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, kazdy z symboli m i t oznacza liczbe 0,1, 2, 3 lub 4, kazdy z symboli n i r oznacza liczbe 0 lub 1, a p oznacza liczbe 0,1 lub 2, gdzie ponadto pierscienie piperazynowe moga byc podstawione 1-4 grupami A, oraz sole tych zwiazków 3 Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny o wzorze 1, w którym Y oznacza o wzorze grupe o wzorze 4 lub 5, Z oznacza grupe o wzorze 6 lub w przypadku, gdy Y stanowi grupe o wzorze 4, Z oznacza tez grupe o wzorze 7, kazdy z symboli R1 , R2 i R7 oznacza grupe -CtH2t-R9 b enzyl, hydroksybenzyl, imidazolilometyl lub ind o li l ometyl, R3 oznacza H lub H2N5 C(=NH)-, kazdy z symboli R4 i R6 oznacza (H,H) lub,= O, R5 oznacza H, H2N-C(=NH)- lub H2N-C(=NH)-NH, R8 oznacza OH, OA lub NHOH, R9 oznacza H, OH, NH2, SH, SA, COOH, CONH2 lub NH-C(=NH)-NH2, kazdy z symboli A oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, kazdy z symboli m i t oznacza liczbe 0,1, 2, 3 lub 4, kazdy z symboli n i r oznacza liczbe 0 lub 1, a p oznacza liczbe 0,1 lub 2, gdzie ponadto pierscienie piperazynowe moga byc podstawione 1-4 grupami A, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 uwalnia sie z jego funkcyjnej pochod- nej droga traktowania srodkiem solwolizujacym lub hydrogeno- lizujacym. Wzór 1 W zór 4 Wzór 5 W z ó r 6 Wzór 7 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne piperazyny i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych substancji.
Nowe związki obejmuje wzór 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze 4 lub 5, Z oznacza grupę o wzorze 6 lub w przypadku, gdy Y stanowi grupę o wzorze 4, Z oznacza też grupę o wzorze 7, każdy z symboli Rl R2 i R7 oznacza grupę -CtH2t-R9, benzyl, hydroksybenzyl, imidazolilometyl lub indolilometyl, R3 oznacza H lub H2N-C(=NH)-, każdy z symboli R4 i r6 oznacza (H,H) lub =O, R5 oznacza H, H2N-C(=NH)- lub H.2N-C(=NH)-NH, r8 oznacza OH, OA lub NHOH, R9 oznacza H, OH, NH2, SH, SA, COOH, C0NH2 lub NH-C(=NH)-NH2, każdy z symboli A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, każdy z symboli m i t oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4, każdy z symboli n i r oznacza liczbę 0 lub 1, a p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, gdzie ponadto pierścienie piperazynowe mogą być podstawione 1-4 grupami A.
Podobne związki są znane z opisu EP-Al-0 381 033.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
172 716
Rozwiązano to zadanie dzięki wynalazkowi. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 oraz ich solwaty i sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Hamują one zwłaszcza wiązanie się fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Willebranda na receptorze fibrynogenu płytek krwi (glikoproteina Ilb/IIIa), a także
X * X V ΧΚ-' X Z ‘ wiązanie się ich samych i dalszych przyczepnych protein, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, na odpowiednich receptorach na powierzchni różnych typów komórek. Związki te tym samym wywierają wpływ na wzajemne oddziaływanie komórka-komórka i komórka-macierz. Zapobiegają one zwłaszcza powstawaniu skrzepów płytek krwi 1 można je dzięki temu stosować do leczenia zakrzepicy, udaru mózgowego, zawału serca, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic. Ponadto związki te oddziaływają na komórki nowotworów, hamują tworzenie ich przerzutów.
Właściwości tych związków można określać metodami, które omówiono w opisie EP-A1-0 462 960. Zahamowanie wiązania się fibrynogenu na receptorze fibrynogenu można określać metodą, którą podano w opisie EP-A1-0 381 033. Działanie hamujące zlepianie się trombocytów można stwierdzać in vitro według metody Born’a (Naturę 4832, 927-929, 1962).
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wywarzania nowych pochodnych piperazyny o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich soli, polegający według wynalazku na tym, że związek o wzorze 1 uwalnia się z jego funkcyjnej pochodnej drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym.
Nadto można te nowe związki lub ich sole wytwarzać też w taki sposób, że kwas karboksylowy o wzorze 2, w którym G1 albo nie występuje, albo oznacza grupę -NHCHR2-CO- lub grupę o wzorze 8, a Y, R1, R2, m, n i r mają wyżej podane znaczenia, albo jedną z jego reaktywnych pochodnych, poddaje się reakcji z aminozwiązkiem o wzorze 3, w którym G2 oznacza grupę -(NH-CHR2-CO)r-Z, grupę Z, grupę -NH-CpHpCHR7-C0-R8, a Z, R2, R7, R8, r i p mają wyżej podane znaczenia, albo że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym R3 lub R5 oznacza grupę H2N-C(=NH)-, do nitrylu odpowiadającego wzorowi 1, lecz zawierającego grupę-CN zamiast rodnika R3 lub R5, przyłącza się amoniak, i/albo że kwas karboksylowy o wzorze 1 (R8 = OH) przeprowadza się w odpowiedni ester (o wzorze 1, R8 = 0Α) bądź w odpowiedni kwas hydroksamowy (o wzorze 1, R8 = NHOH) i/albo atom-H wymienia się na grupę amidynową drogą traktowania środkiem amidynującym albo ester o wzorze 1 (R8 = OA) zmydla się i/albo związek o wzorze 1 na drodze traktowania kwasem lub zasadą przeprowadza się w jedną z jego soli.
Poszczególne ze związków o wzorze 1 wykazują centra chiralne i mogą przeto występować w wielu odmianach enancjomeiycznych. Wszystkie te odmiany (np. odmiany-D i -L) i ich mieszaniny (np. odmiany-D.L) są objęte wzorem 1.
W poprzedniej i następnej części opisu rodniki bądź parametry Y, Z, Ri-R9, A, Gl g2 m, n, p, r i t mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1, 2 lub 3, o ile wyraźnie nie podano inaczej.
Każda z grup A oznacza grupę alkilową o 1-4, korzystnie o 1 lub 2 atomach węgla, zwłaszcza oznacza metyl lub etyl, nadto propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, IIrz.-butyl lub ΙΙΙ-rz.-butyl. Jeśli w związku o wzorze 1 jest obecnych kilka grup A, to mogą one być jednakowe lub mogą różnić się od siebie.
Współczynnik m stanowi korzystnie liczbę 0 lub 1; t stanowi korzystnie liczbę 0, ale też liczbę 1, 2, 3 lub 4; n stanowi korzystnie liczbę 1, ale też liczbę 0; r stanowi korzystnie liczbę 0, ale też liczbę 1; p stanowi korzystnie liczbę 1, ale również liczbę 0 lub 2.
Grupy -NH-CHRAcO- i -NH-CpH2p-CHR7-CO- mogą stanowić w szczególności rodniki naturalnie występujących aminokwasów, korzystnie rodnik -NH-CH2-CO- (rodnik glicyny), a także rodniki L- lub D-alaniny, L- lub D-waliny, L- lub D-leucyny, L- lub D-izoleucyny, L- lub D-fenyloalaniny, L- lub D-tyrozyny, L- lub D-histydyny, L- lub D-tryptofanu, L- lub D-seryny, L- lub D-treoniny, L- lub D-ornityny, L- lub D-lizyny,
172 716
L- lub D-cysteiny, L- lub D-metioniny, kwasu L- lub D-aspaaaginowego, L- lub Dssparaginy, L- lub D-argininy. Grupa -NH-CpH2p-CHR7-CO- stanowi też korzystnie rodnik -NH-CH2CH2-CO- (rodnik β-alaniny) lub rodnik -NH-(CH2)3-CO- (rodnik kwasu 4-aminomaslowego).
Każdy z symboli R1, R2, R7 lub R9 stanowi korzystnie H. Symbol R3 stanowi korzystnie grupę H2N-C(=NH)- (amidyno). Każdy z symboli R4 i Ró stanowi korzystnie (H,H). Symbol R5 stanowi korzystnie grupę H2N-C(=NH)-NH- (guanidyno). R8 stanowi korzystnie grupę OH, dalej korzystnie grupę OA, zwłaszcza grupę 0CH3 lub OC2H5.
Odpowiednio do tego grupą -(CmH2m-CHR1)n-CO-(NH-CHR2-CO)r- jest korzystnie grupa -CO-, -CH2-CO-, -CO-NH-CH2-CO- lub -CH2CH2-CO-.
Pierścienie piperazynowe dodatkowo mogą być podstawione 1-4 grupami A, korzystnie 1-4 grupami metylowymi. Korzystnymi rodnikami podstawionymi pierścieni piperazynowych są 2-metylo-1,4-piperazynodiyl, 2,5-dwumetylo-1,4-piperazynodiyl, 2,6-dwumetylo-1,4-piperazynodiyl i 2,3,5,ó-czterometylo-1,4-piperazynodiyl.
Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników, umn i/lub parametrów ma iedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1a-1g, które odpowiadają wzorowi 1 i w których te bliżej nie omówione rodniki i/lub parametry mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, lecz jednak w których:
w la symbol Y oznacza grupę 0 wzorze 4;
w lb symbol Y oznacza grupę 0 wzorze 5;
w Ic symbol Y oznacza grupę 0 wzorze 4 a
symbol z oznacza grupę 0 wzorze 6;
w ld symbol Y oznacza grupę 0 wzorze 4 a
symbol z oznacza grupę 0 wzorze 7;
w le symbol Y oznacza grupę 0 wzorze 5 a
symbol z oznacza grupę 0 wzorze 6;
w 1F symbol Y oznacza grupę 0 wzorze 9;
w lg symbol Y oznacza grupę 0 wzorze 10.
Nadto korzystnymi są związki o umownych wzorach: 1h oraz 1ah-1gh, odpowiadający wzorom 1 oraz 1a-1g, w których jednak dodatkowo grupa -(CmH2m-CHR1)-CO-(NH-CHR2-CO)r- oznacza grupę -CO-, CH2-CO-, -CO-NHCH2-CO- lub -CH2CH2CO-.
Ponadto korzystnymi są związki o umownych wzorach: 1i, 1ai-1hi oraz 1ahi-1ghi, odpowiadających wzorom 1, 1a-1h oraz 1ah-1gh, w których jednak dodatkowo grupa -CpHzp-CHR-CO-R8 oznacza grupę -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -(CH2)3-COOH, -CH(COOH)-CH2COOH, -CH2COOA, -CH2CH2COOA, -(CH2)3-COOA lub -Ch(cOOA)-CH2COOA.
Związki o wzorze 1 a także substrzty Oo ich orrymryywariia zasadnizzo wywsazza się analogicznie do znanych metod, takich jzkie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-TCieme-Vealzg, Stuttgart; nadto w opisach EP-A1-0381033, EP-A1-0462960), z mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substrzty można nz życzenie ewentualnie wytwarzać też id situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przeaeagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
172 716
Związki ο wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, ze uwalnia się je z ich' funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizny bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi i, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują -grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy NH2 wykazują grupę -NH-R’, gdzie R’ oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które zamiast grupy -CJUt-R9 zawierają grupę -CtH.t-OR” i/lub zamiast grupy R8 zawierają grupę -OR”, gdzie R”oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie grupa zabezpieczająca aminę jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP)), aralkoksymetylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi są jednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie grupa acylowa należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych. są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyłoacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchlor<oetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, III-rz.-butoksykarbonyl (BOĆ), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.
Wyrażenie grupa zabezpieczająca hydroksyl jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystymi są grupy o 1 -20, zwłaszcza o l-lo atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są m.in. III-rz.butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toulenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami syntezy aminokwasów i peptydów, takimi jakie opisano np. w omówionych dziełach standardowych i zgłoszeniach patentowych, np. metodą faz Stałych według Merrifield’a.
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą
172 716 innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trój chlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzeno- lub p-toluenosuffonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.
Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupę-BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluoroctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HCl w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę-FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-50°C. Odszczepienie grupy-DNP udaje się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze 1 można też otrzymywać drogą bezpośredniej kondensacji kwasu karboksylowego (o wzorze 2) ze składnikiem aminowym (o wzorze 3). Jako będące reagentami kwasy karboksylowe nadają się np. związki o cząsteczkowym wzorze:
(a) Y^Cm^m-CHR^n-COOH, (b) Y-(CmH2M(^iHR1)n-CO-NH-CHR2-COOH lub (c) o wzorze 11;
jako reagenty aminowe zaś związki o cząstkowym wzorze:
(a) H-(NH-CHR2-CO)r-Z, (b) H-Z lub (c) H2N-CpH2p-(^ITR7-CO-Rs.
Celowo postępowanie to prowadzi się znanymi metodami syntezy peptydowej, takimi jakie opisano np. w Houben-Weyl, l.c., tom 15/11, strony 1-806 (1974).
Reakcja ta zachodzi korzystnie w obecności środka odwadniającego, np. karbodwuimidu, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid (DCCI) lub N-dwumetyloaminopropyloN’-etylokarbodwuimid (DAPECI), nadto bezwodnika kwasu propanofosfonowego (porównaj Angew.Chem. 92, 129 (1980)), azydku dwufenylofosforylu lub 2-etoksy-N-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinoliny, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 40°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C.
Zamiast związków o wzorze 2 bądź 3 można w tej reakcji stosować też odpowiednie reaktywne pochodne tych substancji, np. takie związki, w których grupy reaktywne są przejściowo zablokowane grupami zabezpieczającymi. Pochodne kwasu o wzorze 2
172 716 można stosować np. w postaci ich zaktywowanych estrów, które celowo tworzy się in situ, np. dodając HOBt lub N-hydroksysukcynlmld.
W celu wytworzenia amidyny o wzorze 1 (R3 lub R 5 = H2N-C(=NH)-) można nadto przełączać amoniak do nitrylu, który odpowiada wzorowi 1, lecz który zamiast R lub R zawiera grupę-CN. Przyłączenie to korzystnie następuje wieloetapowo w ten sposób, że na znanej drodze a) przekształca się za pomocą H2S ten nitryl w tioamid, który za pomocą środka alkilującego, np. za pomocą CH3I, przeprowadza się w odpowiedni S-alkiloimidotioester, który następnie w reakcji z NH3 tworzy amidynę, b) przekształca się nitryl za pomocą alkoholu, np. etanolu, w obecności HCl w odpowiedni imidoester 1 ten traktuje się amoniakiem, albo c) nitryl poddaje się reakcji z bls-(trójmetylosiliioj-amldkiem litowym i produkt ten następnie hydrollzuje się.
Substraty dla podanych wariantów sposobu, np. związki o wzorach 2 1 3, są po części znane. Jeżeli one nie są znane, to można je wytwarzać znanymi metodami, np. wyżej omówionymi metodami kondensacji 1 odszczepiania grup zabezpieczających.
W związku o wzorze 1 ewentualnie można zestryfikować grupę kwasu karboksylowego lub przeprowadzić w grupę kwasu hydroksamowego, albo zmydlić grupę estrową.
W celu zweryfikowania można kwas o wzorze 1 (R' = OH) traktować nadmiarem alkoholu o wzorze R-OH, celowo w obecności mocnego kwasu, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-50°C.
W celu wytworzenia kwasów hydroksamowych o wzorze 1 (R8 = NHOH) odpowiedni ester o wzorze 1 (R8 = OA) traktuje się hydroksylamlną, którą można uwolnić z jednej z jej soli, np. z chlowodorku, za pomocą alkoholanu litowca, np. metanolanu sodowego. Postępowanie to celowo prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika, np. alkoholu, takiego jak metanol, etanol lub izopropanol, w temperaturze około 0-40°C, korzystnie w temperaturze 15-30°C.
Nadto związek o wzorze i, w którym R8 oznacza OA, można przekształcić w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R8 oznacza OH, celowo na drodze selektywnej solwollzy jedną z wyżej omówionych metod, np. za pomocą NaOH lub KOH w układzie woda-dloksan w temperaturze 0-40°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C.
W związku o wzorze 1 można nadto atom-H drogą traktowania środkiem amidynującym wymienić na grupę amidynową. Jako substraty nadają się korzystnie pochodne piperazyny, w których R3 = H; jako środek amidynujący korzystnym jest 1-amidyno3.5-dwumetyloplrazol, który w szczególności stosuje się w postaci jego azotanu. Postępowanie to prowadzi się celowo z zastosowaniem dodatku zasady, takiej jak trójetyloamina lub etylo-dwuizopropyloamlna, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej, np, układu woda/dioksan, w temperaturze 0-120°C, korzystnie w temperaturze 6O-120°C.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykllczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- łub wlelozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, trójfluorooctowy, propionowy, piwallnowy, dwuetylooctowy, malanowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, ptoulenosulfonowy, nafteleno-mono- 1 -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia 1/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Nowe związki o wzorze 1 1 ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w- ten sposób, że je wraz z co najmniej
172 716 jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) albo pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty.
Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w gazie rozprężnym. Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo, jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów-’. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywt^^i^inia wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych znanych, w handlu dostępnych peptydów, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie patentowym EP-A-249096, korzystnie w dawkach około 5 mg -lg, zwłaszcza 50 - 500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1 - 20 mg/kg, zwłaszcza 1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość pH = 2-8, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia a FAB oznacza pik (M+M)+ w widmie masowym, otrzymanym metodą ''bombardowania szybkimi atomami.
Przykład I. Mieszaninę 10 g 3-(4-(4-(3-BOC-guanidyno)-benzoilo)-2-ketopiperazynylo-1)-propionianu etylowego, tt. 143°C;
FAB 462; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-(3-BOC-guanidyno)-benzoesowego z 3-(2-ketopiperazynylo-1)-propionianem etylowym), 400 ml dioksanu i 56 ml ln wodnego roztworu-NaOH miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 20°C.
Całość odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w wodzie, kilkakrotnie przemywa się octanem etylowym i dodaje HCl aż do osiągnięcia odczynu o wartości pH=4. Następnie ekstrahuje się octanem etylowym, suszy, odparowuje, otrzymany surowy kwas
3-(4-(4-(3-BOC-guanidyno)-benzoilo)-2-ketopiperazynylo-1)-propionowy rozpuszcza się
172 716 w 200 ml 4n HCl w dioksanie, miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując kwas 3-(4-(4-guanidynobenzoilo)-2-ketopiperazynylo-1)propionowy o tt. 110°C (z rozkładem).
Analogicznie z 4-(4-(3-BOC-guanidyno)-benzoiIo)-2-ketopiperazynylo-(1)-octanu etylowego (olej; FAB 448; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-(3-BOC-guanidyno)-benzoesowego z 2-ketopiperazynylo-(1)-octanem etylowym) na drodze zmydlania i następnego odszczepienia grupy-BOC otrzymuje się: kwas 4-(4-guanidynobenzoilo)2- ketopiperazynylo-(l)-octowy o tt. 98°C (z rozkładem).
Analogicznie z kwasu 4-(4-BOC-amidynobenzamidoacetnło)-piperazynylo-(1)octowego (FAB 448; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-B(OC-anMdynobeezzmidooctowego z pipernznoylo-(1)-octanem benzylowym, prowadzącej do 4-(4-BOC-amidynoBenznmiybncetnlo)-piperaznoylo-(1)-octanu Benzylowego, i hydrogenolizj grupy estru benzylowego) otrzymuje się; kwas 4-(4-amidynobezzamidoncetylo)-piperazynylo-(1)-octowy, FAB 348.
Przykład II. Roztwór 1 g 4-(4-(4-(3-CBZ-guanidyro)-benzoilo)-piperazyovkb-i(1)-maślaou benzylowego (FAB 558: otrzymanego na drodze kondensacji kwasu
4-(3-CBZ-guani<yyno)-eeozoesowego z 4-(pipernznnnloa1)-maślanem benzylowym) w miesznoizie 38 ml metnoolu, 6 ml wody i 6 ml kwasu octowego uwodorniania się na 0,6 g 5% katalizatora Pd/C w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 0,1 MPn nż do zakończenia wchłazinnia-H2. Następnie sączy się, przesącz odparowuje się, pozostałość przekrystalizowuje się z acetonu i otrzymuje się kwas 4-(4-(4-guanidyooBenzoilo)-piperaznnnlb-1)-masłowy, FAB 334.
Analogicznie drogą hydrogenolizy:
z 3-(3-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-(1)-acetamiyo)-benzamiyo)-propionianu benzylowego (FAB 601; otrzymanego za drodze reakcji piperazyzylo-(1)-octazu ΠΙ-rz.-butyiowegb z N-CBZaSametyloizotiomoczoikiem, prowadzącej Db 4-CBZ-amiynoopiperazynylo-(1)-octazu ΙΙΙ-rz.-butnlowego, odszczepienia grupy ΙΙΙ-rz.-butylowej za pomocą 4n HCl w Dioksanie i kondensacji otrzymanego kwasu 4-CBZ-amidnzopiperazynnlo-(1)-octowego zn pomocą 3-(3-aminobenzamido)-propionianu benzylowego) otrzymuje się kwas 3-(3-(4amiyyzbpiperaznzylo-(1)-acetamiyoj-be.zzamiyo)-pi^np^ib^r^tiw^' o tt. 270°C (z rozkładem);
z 3-(3-(4-CBZ-piperazynylo-(l)-karboz.amido-acetnmiyo)-benznmiyo)-propionianu benzylowego (FAB 602; otrzymanego za drodze reakcji l-CBZ-piperazyzy z 3-(3-(izocyjanatoacetamiyo)-benznmiyo)-propionianem Benzylowym) otrzymuje się kwas 3-(3(piperazynnlo-(1)-knrbonamidoacetamidb)-benzamiyo)-propionowy o tt. 123°C;
z 3-(3-(4-CBZ-nmidyzopiperazyoylo-(1)-knreonamiyoacetamiyo)-eezoamido)-propioziazu Benzylowego (FAB 664; otrzymanego nn Drodze reakcji 1-CBZ-nmiDynopiperazyzy z 3-(3-izocyjanatoaceeamidobenzamido)-propioziazem benzylowym) otrzymuje się kwas 3-(3-(4-amid^opiperazynylo-(lAkarbonnmiyoncetamiyo^benzamiyoApropiozowy, chlorowodorek, FAB 420;
z 4-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-(1)-acetylo)-piperazynylo-(1)-octnou benzylowego (Rf=0,44 (dwuchloromeean/meeanol=9:l); otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-CBZ-amiyynopiperazynylo-(1)-octowego z piperazyzylo-(1)-octanem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(4-amidyzopiperazyziylo-(1)-acetylo)-pipernzynylo-(1)-octown b tt. 272°C (z rozkładem);
z 3-(3-(4-CBZ-2-ketopiperaznoylo-(1)-acetnmido)-eenzamido)-propionianu benzylowego (FAB 573; otrzymanego Drogą kondensacji kwasu 4--CBZ-2-ketopiperazynnio -(l)-octowego z 3-(3-aminobenzamido)-propionianem benzylowym otrzymuje się kwas
3- (3-(2-ketopiperazyzylo-(1)-acetamiyo)-eezzamklo)-propioriowy o tt. 225°C;
z 3-(4-CBZ-2-ketopiperazynyjo-a(.)-acetnmiyo)-eeozamidooctanu benzylowego (FAB 559; otrzymanego z kwasu 3-(4-CBZ-2-ketopiperazynylo-(1)-ncetmido)-benzoesowegb 1 Benzylowego estru glicyny) otrzymuje się kwas 3-(2-ketopiperazynylo-(1)-acetamidb)-eezzamidooctown o tt. l67°C;
172 716 z 3-(4-CBZ-amidyno-2-ketopipera^zynylo-(1)-acetamido)-benzamidooctanu benzylowego (FAB 601; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-amidyno-2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzoesowego z benzylowym estrem glicyny) otrzymuje się kwas 3-(4-amidyno-2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzamidooctowy o tt. >300°C;
z 3-(3-(4-CBZ-2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzamido)-propionianu benzylowego (FAB 573; otrzymanego z kwasu 3-(4-CBZ-2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)benzoesowego i benzylowego estru β-alaniny) otrzymuje się kwas 3-(3-(2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-propionowy, FAB 349;
z 3-(3-(4-C'BZ-amidyno-2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzamido)-propionianu benzylowego (FAB 615; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZamidyno-2-ketopiperazynylo-('l)-acetamido)-ben7.oesowego z benzylowym estrem B-alaniny) otrzymuje się kwas 3-(3-(4-amidyno-2-keto-piperazynylo-(1)-acetamido)-benzamido)-propionowy o tt. 283°C (z rozkładem);
z 4-(4-CBZ-piperazynylo-(1)-karbonamidoacetylo)-piperazynylo-(1)-octanu benzylowego (FAB 538; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-CBZ-piperazynylo-(1)karbonamidooctowego z piperĄzynylo-(1)-octanemi benzvlowvm) otrzvmuie się kwas
4-(piperAizyinvlo-(1)-karbonamidoacetyio)-piperazynvlo-(1)-octowv o tt. 150°C (z rozkładem);
z 4-(4-CBZ-amidynopiperazvnylo-(1)-karbonamidoacelylo)-piperazvnylo-(1)-octanu benzylowego (FAB 580; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-CBZ-amidynopiperazynvlo-(1)-karbonamidooctowego z piperazynylo-(1)-octanem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(4-amidynopiperazynvlo-(1)-karbonamidoacetylo)-piperaźymylo(1)-octowy o tt. 190-195°C (z rozkładem);
z 4-(4-(3-^4iBZ-gi^«'ani<^;yino)^l^^nzoil(^o)-^-^l^t^ttoj^pjp^^^^izz^I^n/yo_((-)-octanu benzylowego (FAB 544; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-(3-CBZ-guanidyno)-benzoesowego z 2-ketopiperazvnylo-(1)-octanem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(4-guanidynobenzoilo)l2-keto-piperazvnvlo-(1)-octowy o tt. 98°C (z rozkładem);
z 3-(4-CBZ-piperazvnylo-(1)-karbonamidoacetamido)-benzamidooctanu benzylowego (FAB 588; otrzymanego z kwasu 3-(4-CBZ-piperazynylo-(1)-karbonamidoacetamido)-benzoesowego i benzylowego estru glicyny) otrzymuje się kwas 3l(pipera2vnvlo-(1)-karbonamidoaceίamido)-benzamidooctowy o tt. 188°C;
z 3-(4-CBZ-amidyno-ppperazynylo-(122-karbonamidoacetamido)-benzamidooctanu benzylowego (FAB 639; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-CBZ-amidynOlpiperazynylo-( 1)-karbonamidooctowego z 3-aminobenzamidooctanem benzylowym) otrzymuje się kwas 3-(4-amidyno-piperazvnylo-(1)-karbonamidoacetamido)-benzamiidooctowy o tt. 234°C;
z 3-(4-CBZ-amidvno-piperazvnylo-(1)-acetamido)-benzamidooctanu benzylowego (FAB 587; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-amidyno-piperazynylo-(1)acetamido)-benzoesowego z benzylowym estrem glicyny) otrzymuje się kwas 3-(4-amidyno-piperazvnylo-(1)-acetamido)-benzamidooctowy o tt. 180-185°C (z rozkładem);
z 4-(4-(4-CBZ-amidvno-piperazynylo-(1)-acetylo)-piperazvnylo-1)-maślanu benzylowego (FAB 565; otrzymanego drogą kondesacji kwasu 4-ĆBZ-amidyno-piperazynylo-dj-octowego (o tt. 124°C) z 4-(piperazynylo-1)-maślanem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(4-(4-amidyno-piperazvnylo-(1)-acetylo)-piperazvnvlo-1)-masłowy o tt. 253°C (z rozkładem);
z 3-(4-(4-(3-CBZ-guanidynobenzoilo)-2-ketopiperazynylo-1)-propionianu benzylowego (FAB 558; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-(3-CBZ-guanidvno)-benzoesowego z 3-(2-keto-piperazvnylo-1)(propionianem benzylowym) otrzymuje się kwas 3-(4-(4-guanidynobenzoilo)-2-ketopiperazynvlo-1)-propionowy o tt. 11o°C (z rozkładem);
z 3-(3-(4-CBZ-piperazynvlo-(1)-karbonamido)(benzamido)-propionianu benzylowego (FAB 545; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4(CBZ-piperazynvlo-(1)172 716 karbonamido)-benzoesowego i benzylowego estru β-alaniny) otrzymuje się kwas 3-(3(piperazynylo-(1)-karbonamido)-benzamido)-propionowy, FAB 321;
z 3-(3-(4-CBZ-amid;yiopiperazynylo-(1)-karbonamido)-benzamido)-propionianu benzylowego (FAB 587; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-('1)-karbonamido)-benzoesowego z benzylowym estrem β-alaniny) otrzymuje się kwas 3-(3-(4-amidynopiperazynylo-(1)-karboyamido)-beyzoamido)-propionowy o tt. 223°C (z rozkładem);
z 3-(4-CBZ-piperazynylo-(1)-karbonamido)-benzamidooctanu benzylowego (FAB 531; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-piperazynylo-(1)-karbonamido)benzoesowego z benzylowym estrem glicyny) otrzymuje się kwas 3-(piperazynylo-(1)karbonamido)-benzamidooctowy, FAB 307;
z 3-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-(1)-karbonamido)-benzamidooctanu benzylowego (FAB 573; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ- amidynopiperazynylo(1)-karbonamido)-benzoesowego z benzylowym estrem glicyny) otrzymuje się kwas 3-(4-amidynopiperazynylo-('1)-karbonamido)-benzamidooctowy o tt. 117°C;
z N-(3-(<^^<^]^;Z-2-]ketopipera^zynylo-(1)-acetamido)-benzoilo)-L-asparaginianu dwubenzylowego (FAB 707; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzoesowego z L-asparaginianem dwubenzylowym) otrzymuje się kwas N-(3-(2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzoilo)-L-asparagmowy, FAB 393;
z N-(3-(4-CBZ-amidyno-2-ketopiperazynylo-(l)-acetamido)-benzamido)-l.,-aspar aginianu dwubenzylowego (FAB 749; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZamidyno-2-ketopiperazynylo -(1)-acetamido)-benzoesowego z L-asparaginianem dwubenzylowym) otrzymuje się kwas N-(3-(4-amidyno-2-ketopiperazyyylo-(1)-acatamido)-benzoilo)-L-asparaginowy o tt. 179°C;
z 4-(3-(4-CBZ-piperazynylo-(1)-karboyamido)-benzamido)-maślanu benzylowego (FAB 559; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-piperazynylo-(1)-karbonamido)-benzoesowego z 4-aminomaślanem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(3-(piperazynylo-(1)-karbonamido)-benzamido)-masłowy, FAB 335;
z 4-(3-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-(1)-karbonamido)-benzamido)-maślanu benzylowego (FAB 601; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-(1)-karboyamido)-beyzoesowego z 4-aminomaślanem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(3-(4-amidynopiperazynylo-(.1.)-karbonamido)-benzamido)-masłowy o tt. 215°C;
z 4-(3-(4-CBZ-2-ketopiperazynylo-(1)-ace.tamido)-benzamido)-maślanu benzylowego (FAB 587; otrzymanego- drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzoesowego z 4-aminomaślanem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(3-(2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzamido)-masłowy, FAB 363;
z 4-(3-(4-CBZ-amidyno-2-ketoj:)iperazynylo-(()-acetamido)-benzamido)-maślanu benzylowego (FAB 629; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-amidyno-2ketopiperazyyylo-(1)-acetamido)-beyzoesowego z 4-aminomaślayem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(3-(4 -amidyno-2-ketopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzamido)-masłowy o tt.269°C;
z 4-(3-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzamido)-maślanu benzylowego (FAB 615; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-(1)-acetamido)-benzoesowego z 4-aminomaślanem benzylowym) otrzymuje się kwas 4-(3-(4-CBZ-amidYnopiperazynylo-(1)-acetamido)-beyzamido)-maslowy o tt. 115°C;
z 3-(3-(4-CBZ-amidynopiperazynylo-(1)-propionamido)-benzamidooctanu benzylowego (FAB 601; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(3-(4-CBZ-amidyyopiperazynylo-(1)-propionamido)-benzoesowego z benzylowym estrem glicyny) otrzymuje się kwas 3-(3-(4-amidynopiperazyyylo-(1)-propioyamido)-beyzamidooctowy, o tt. 268°C; FAB 377;
172 716 z 3-(3-(3-(4-CBZ-amiidynopipera:yrtiylo-(1)-propionamido)-benzam1do)-propionianu benzylowego (FAB 615; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 3-(3-(4-CBZ-am1dynopiperazynylo-(])-prop1onam1do)-benzoesowego z benzylowym estrem β-alanlny) otrzymuje się kwas 3-(3-(3-(4-CBZ-amidynopipera:ymylo-(r)-prop1onamido)-benzamido’)-propionowy o tt. 200°C; FAB 391; ' ' ' ' * ' z 3-(4-(4-CBZ-am1dy'nopiperazynylo-(1)-karbonamidoacetylo)-p1perazynylo-1)-propionianu benzylowego (FAB 594; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-CBZ-amidynop1pera/ynylo-(1)-karbonamidooctowego z 3-(piperazynylo-1)-prop1onianem benzylowym) otrzymuje się kwas 3-(4-(4-CBZ-amidynop1perazyny4o-(1)-karbonamidoacetylo)-p1perazynylo-1)-propionowy o tt. 141°C; FAB 370;
z 3-(4-(4-CBZ-am1dynop1pera/ynylo-(1)-acetylo)-piperazynylo-1)-propion1anu benzylowego (FAB 551; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-CBZ-amidynopipera5ynylo-(1)-octowego z 3-(piperazynylo-1)-propion1anem benzylowym) otrzymuje się kwas
3- (4-(4-amidynopipera/ynylo-(1)-acetylo)-p1perazynylo-(1)-propionowy o tt. 280°C;
z 3-(3-(4-CBZ-am1dynop1perazynylo-(1)-acetamido)-ben/amido)-propiomanu metylowego (FAB 525; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-CBZ-amldynop1pera/ynylo-(1)-octowego z 3-(3-aminobenzamido)-propionianem metylowym) otrzymuje się 3-(3-(4-amidynopiperazynylo-(1)-acetamido)-ben/amido)-propionian metylowy, dwuchlorowodorek, tt. 222°C;
z 3-(4-(4-(3-CBZ-guan1dyno)-benzo1lo)-p1perazynylo-1)-propionianu benzylowego (FAB 544; otrzymanego drogą kondensacji kwasu ©(S-CBZ-guaniidynctybenzzoesowego z 3-(piperazynylo-1)-prop1on1anem benzylowym) otrzymuje się kwas 3-(4-(4-guanidynobenzoilo)-piperazynylo-1)-propionowy, FAB 320;
z 4-(4-(3-CBZ-guanidyno)-benzamidoacetylo)-p1perazynylo-(1)-octanu benzylowego (FAB 587; otrzymanego drogą kondensacji kwasu 4-(3-CBZ-guanidyno)-benzamldooctowego z pipera/ynylo-(1)-octanem benzylowym) otrzymuje się kwas
4- (4-guanidyywbenzaim1doacetylo)-p1perazynylo-(1)-octcwy, FAB 363.
Przykład III. Mieszaninę 1,86 g kwasu 4-aminopiperazynylo-(1)-octowego, 2,22 g 3-(3-aaniiobenzam1do)-prop1onianu metylowego, 1,92 g chlowodorku DAPECl, 1,01 g N-metylomorfollny i 70 ml DMF miesza się w ciągu 16 godziny w temperaturze 20°(C Następnie odparowuje się, pcddaje zwykłej obróbce za pomocą układu octan etylowy/5% roztwór NaHCO3, otrzymując 3-(3-(4-amidyiopiperazynylo-(1)-acetamido)benzamido)-propicnian metylowy, którego dwuchlorowodorek wykazuje tt. 222°C.
Przykład IV. (a) Świeżo z C4H9L1 i 1,13 g s/eścicmetylodisilazanu sporządzony roztwór L1-N(Si(CH3)3)2 w 20 ml THF mieszając wkrapla się w temperaturze -78°C do roztworu 3,15 g 3-S4-(4-ctyanobelo/oiio)-piρgra/yoylo-1)-nrop1oo1aou etylowego (FAB 316; otrzymanego drogą reakcji chlorku 4-cylJlnoben/o1lu z piperazynylo-(1)-propionianem etylowym) w 50 ml THF. Całość mieszając ogrzewa się do temperatury 20°C, do niej dodaje się wcdny roztwór kwasu solnego, przemywa się octanem etylowym, dodaje ług sodowy dc odczynu o wartości pi 1=7,5, poddaje zwykłej obróbce 1 odparowuje, otrzymując 3-(4-(4-amidynobenzoilo)-p1pera/ynylo-1)-prop1on1an etylowy, FAB 333.
Analogicznie z 4-(4-(4-cyjarKcbenzo1lc)-p1perazynyIo-1)-tnaślanu etylowego (FAB 330) otrzymuje się 4-(4-(4-amidynobenzoilo)-piperazynylo-l)-maślan etylowy, FAB 347.
(b) Z poprzednizgd pod (a) wspomnianych eytrów alkilowych analogicame zo przykładu 1 drogą zmydlgoig otrzymuje się: kwas 3-S4-(4-am1dynobeo/o1lo)-p1nerazynylo-1)-prcpiooowy, FAB 305; kwas 4-S4-(4-amidynobenzo1lo)-pφera/yoy4o-1)-masłowy, FAB 319.
Przykład V. Roztwór 201 mg azotanu 1-am1dyoo-3,5-dmmgtylop1ra/olu w 17 ml dioksanu i 5 ml wody zadaje się za pomocą 0,17 ml gtylo-dwu1/opropylogminy i miesza w ciągu 15 minut. Następnie dodaje się 357 mg chlorowodorku kwasu :3-(3Spφera/yoylc-Sl)-karbollay^ido)-ben/gm^ido)-pΓopioolOwego [FAB 321; otrzymanego drogą reakcji 3-(3-aminαbeozgmidc)-prop1ooiaou bgo/ylowgeo z dwufosgengm, prowa172 716 dzącej do 3-(3-izociyanaSobenzarmdQ)-proplonianu benzylowego, przyłączenia 1-BOCpiperazyny, prowadzącego do 3-(3-(4-BOC-piperazynylo-(1)-karbonamido)-benzamiao)propionianu benzylowego, odszczepienia grupy-BOC za pomocą 4n HCl w dioksanie, prowadzącego do chlorowodorku 3-(3-(piperazydyIo-(1)-karbodamiao)-benzamiao)-propiodiadu benzylowego (FAB 411) i hydrogedolizy na 5% katalizatorze Pd/C] i dodaje się dalszą porcję 0,17 Ml etylo-dwuizopaopylozmidy, mieszaninę tę ogrzewa się w ciągu 45 godzin w stanie wrzenia, odparowuje się, pozostałość rozpuszcza się w wodzie, roztwór ten przemywa się eterem, po czym octanem etylowym, ponownie odparowuje się I otrzymuje się kwas 3-(3-(4-amidynopiperzzynylo-(1)-karbodamido)-benzzmiao)-proplonowy o tt. 234°C (z rozkładem).
Przykład VI. Za pomocą azotanu 1-zmiayno-3,5-dwumetylopirazo)lu analogicznie do przykładu V:
z kwasu 3-(4-(plperzzydylo-(1)-karbonamldoacetylo)-plperzzynylo-1)-paopionowego otrzymuje się kwas 3-(4-(4-zmIdydopiperaz^-dylo-(1)-kzabonam^iaostce^t^ylo)pIperatynylo-1)-proplonowy o tt. 141°C;
z kwasu 3-(3-(piperazydylo-1j-propiodzmiao)-beaz.zmildoGctGwego otrzymuje się kwzs 3-(3-(4-zmidynopipeazzydylo-1)-propiz)nzmiao)-benzamidooctowy o tt. 268°C;
z kwasu 3-(3-(3-(pipera:tynylo-1)-propionamiao)-bentamido)-propionowego otrzymuje się kwas 3-(3-(3-(4-amidynopiperazynylo-1)-propionamido)-benzamiao)-propiodowy o tt. 200°C;
z kwasu 3-(3-(2-(piperazynyio-(1)-propionamido)-benzamido)-propionowego otrzymuje się kwzs 3-(3-(2-(4-amidynopiperazynylo-1)-propionamido)-benzamiao)-propiodowy o tt. 171°C;
z kwasu 3-(3-(plperatynylo-(1)-propionamido)-benzamIao)-proplonowego otrzymuje się kwas 3-(3-(4-amiaynopiperzzynylo-(1)-acetamiao)-benzamido)-propionowy, którego dwuchlorowodorek wykazuje tt. 272°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmacuetycznych, zawierających związki o wzorze 1 lub ich sole.
Przykład VII. Tabletki. Mieszaninę 1kg substancji czynnej o wzorze 1, 4kg iakoozy,
1,2 kg skrobi zaie^rdiz^i^^i-a^te, 200 g talku i 100 g stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10mg' substancji czynnej.
Przykład VIII. Drażetki. Analogicznie do przykładu VII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi kukurydzianej, talku, trzgakantu i barwnika.
Przykład IX. Kapsułki. Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób dzpełniz się zz pomocą 500 g substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 500 mg substancji czynnej.
Przykład X. Fiolki do wstrzykiwań. Roztwór 100 g substancji czynnej w 4 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 50 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Czopki. Mieszaninę 50 g substancji czynnej o wzorze 1 stapia się z 10 g lecytyny sojowej i 140 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Kzżdy czopek zwiera 250 mg substancji czynnej.
172 716
172 716
Υ - (CmHZrn- CHR1)- CO - (NH-CHF&U- Z
Wzór 1
Y- (CnB2m-CHR1)n-C0-G1-0H
H-G2
Wzór 3
Wzór 2 .R4
F^-NN-
Wzór 4
Wzór 5 ,R6
- rfji-Cp h2p- chr7-co- r8
Wzór 6
NH© z)
CO-NH - C-By CHR CO Ri;
Wzór 7
- (NH - CHR2- C0)r- NH -Π
GOWzór 8
172 716
LkM
I l2> Ί _P/S κ ιι_ί\ ι\π;
R
Wzór 9
Wzór 10
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe pochodne piperazyny o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze 4 lub 5, Z oznacza grupę o wzorze 6 lub w przypadku, gdy Y stanowi grupę o wzorze 4, Z oznacza też grupę o wzorze 7, każdy z symboli R1, R2 i R7 oznacza grupę -CtH2t-R9, benzyl, hydroksybenzyl, imidazolilometyl lub indolilometyl, R3 oznacza H lub H2N-C(=NH)-, każdy z symboli R4 i R6 oznacza (H,H) lub = O, R5 oznacza H, H2N-C(=NH)- lub H2N-C(=NH)-NH, R8 oznacza OH, OA lub NHOH, R9 oznacza H, OH, NH2, SH, SA, COOH, CONH 2 lub NH-C(=NH)-NH2, każdy z symboli A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, każdy z symboli m i t oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4, każdy z symboli n i r oznacza liczbę 0 lub 1, a p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, gdzie ponadto pierścienie piperazynowe mogą być podstawione 1-4 grupami A, oraz sole tych związków.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 3-(3-(4-amidyno-1-piperazynyloacedamido)-benzamido)-propionowy.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny o wzorze 1, w którym Y oznacza o wzorze grupę o wzorze 4 lub 5, Z oznacza grupę o wzorze 6 lub w przypadku, gdy Y stanowi grupę o wzorze 4, Z oznacza też grupę o wzorze 7, każdy z symboli Ri, R2 i R7 oznacza grupę -CtH2t-R9, benzyl, hydroksybenzyl, imidazolilometyl lub indolilometyl, R3 oznacza H lub H2N-C(=NH)-, każdy z symboli R4 i R6 oznacza (H,H) lub =O, R5 oznacza H, H2N-C(=NH)- lub H2N-C(=NH)-NH, R3 oznacza OH, OA lub NHOH, R9 oznacza H, OH, NH2, SH, SA, COOH, CONH2 lub NH-C(=NH)-NH2, każdy z symboli A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, każdy z symboli m i t oznacza liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4, każdy z symboli n i r oznacza liczbę 0 lub 1, a p oznacza liczbę 0, 1 lub 2, gdzie ponadto pierścienie piperazynowe mogą być podstawione 1-4 grupami A, oraz ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 1 uwalnia się z jego Funkcyjnej pochodnej drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym.
* * *
PL94302069A 1993-01-29 1994-01-28 Nowe pochodne piperazyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL172716B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4302485A DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1993-01-29 Piperazinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL302069A1 PL302069A1 (en) 1994-08-08
PL172716B1 true PL172716B1 (pl) 1997-11-28

Family

ID=6479203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94302069A PL172716B1 (pl) 1993-01-29 1994-01-28 Nowe pochodne piperazyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5908843A (pl)
EP (1) EP0608759B1 (pl)
JP (1) JPH06271549A (pl)
KR (1) KR100312539B1 (pl)
CN (1) CN1056141C (pl)
AT (1) ATE204570T1 (pl)
AU (1) AU670649B2 (pl)
CA (1) CA2114361A1 (pl)
CZ (1) CZ288122B6 (pl)
DE (2) DE4302485A1 (pl)
DK (1) DK0608759T3 (pl)
ES (1) ES2162825T3 (pl)
GR (1) GR3036838T3 (pl)
HU (1) HU222013B1 (pl)
NO (1) NO312550B1 (pl)
PL (1) PL172716B1 (pl)
PT (1) PT608759E (pl)
RU (1) RU2154639C2 (pl)
SK (1) SK281842B6 (pl)
UA (1) UA34429C2 (pl)
ZA (1) ZA94615B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU1608397A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
SG124234A1 (en) * 1996-07-25 2006-08-30 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
PL331599A1 (en) * 1996-08-14 1999-08-02 Zeneca Ltd Substituted derivatives of pyrimidine and their pharmaceutical application
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
ATE242774T1 (de) 1997-02-13 2003-06-15 Astrazeneca Ab Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
AU5999698A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
FR2781221B1 (fr) 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en alpha
FR2781220B1 (fr) * 1998-07-17 2000-10-13 Lafon Labor Piperazinones substituees en beta
DE19835950A1 (de) * 1998-08-08 2000-02-10 Merck Patent Gmbh Piperazinonderivate
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6713472B1 (en) 1999-07-26 2004-03-30 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazine or pyrazine derivatives
CN1703395A (zh) * 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
CA2527211A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Samaritan Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv benzamide compounds
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
EP1909797A4 (en) * 2005-08-02 2013-02-27 Neurogen Corp DIPIPERAZINYL KETONE AND RELATED ANALOG
EP3897636B1 (en) 2018-12-19 2024-12-11 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
TW202039434A (zh) * 2018-12-19 2020-11-01 美商西建公司 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU791238A3 (ru) * 1979-07-11 1980-12-23 Делаланд С.А. (Фирма) Способ получени 1- (3- -метиланилино- 2-окси)пропил -4-(3,4,5-триметоксициннамоил)-пиперазина
WO1982003861A1 (fr) * 1981-05-08 1982-11-11 Tominaga Michiaki Derives d'aniline, procedes de preparation et toniques cardiaques
CS244821B2 (en) * 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4007869A1 (de) * 1990-03-13 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CZ16394A3 (en) 1994-08-17
PL302069A1 (en) 1994-08-08
HUT70042A (en) 1995-09-28
NO940308D0 (no) 1994-01-28
CA2114361A1 (en) 1994-07-30
EP0608759A2 (de) 1994-08-03
KR940018372A (ko) 1994-08-16
CZ288122B6 (cs) 2001-04-11
CN1056141C (zh) 2000-09-06
ES2162825T3 (es) 2002-01-16
NO312550B1 (no) 2002-05-27
CN1099759A (zh) 1995-03-08
DE59409833D1 (de) 2001-09-27
KR100312539B1 (ko) 2002-02-19
DK0608759T3 (da) 2001-12-03
EP0608759A3 (de) 1994-10-05
ZA94615B (en) 1994-09-13
SK6894A3 (en) 1994-08-10
AU5470294A (en) 1994-08-04
ATE204570T1 (de) 2001-09-15
JPH06271549A (ja) 1994-09-27
UA34429C2 (uk) 2001-03-15
EP0608759B1 (de) 2001-08-22
RU2154639C2 (ru) 2000-08-20
NO940308L (no) 1994-08-01
PT608759E (pt) 2002-02-28
GR3036838T3 (en) 2002-01-31
US5908843A (en) 1999-06-01
HU222013B1 (hu) 2003-03-28
DE4302485A1 (de) 1994-08-04
AU670649B2 (en) 1996-07-25
SK281842B6 (sk) 2001-08-06
HU9400249D0 (en) 1994-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172716B1 (pl) Nowe pochodne piperazyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperazyny PL PL PL PL PL PL PL PL
US4996358A (en) Hydroxylamine bearing amino acid derivatives as collagenase inhibitors
RU2072359C1 (ru) Производные уксусной кислоты или их гидраты, или их сольваты, или их фармацевтически приемлемые соли
US5036054A (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
US5430024A (en) Peptides bearing N-terminal amidino moieties and their use as inhibitors of platelet aggregation
PL182291B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne oksazolidynonu, sposób ich wydarzania i preparat farmaceutyczny PL PL PL PL
PL178131B1 (pl) Nowe związki i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków w postaci soli
SK35490A3 (en) Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and using
IE893918L (en) Novel aminobenzoates
PL180462B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne oksazolidynonu PL PL PL PL PL PL PL PL
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
HU204848B (en) Process for producing peptide derivatives with renin-inhibiting effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
HUT70048A (en) Neurotensine-receptor-active 1-naphtyl-pyrazol-3-carboxamides process for producing them and pharmaceutical compositions containing them as active components
CA2237382A1 (en) Substituted 6- and 7-amino-tetrahydroisoquinolinecarboxylic acids
IE57747B1 (en) New peptide derivatives and salts thereof,pharmaceutical preparations containing them,and process and intermediates for their manufacture
SK281754B6 (sk) Derivát oxazolidinóndikarboxylovej kyseliny, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie
US20050228017A1 (en) Novel anticancer compounds
WO1993009101A1 (en) Mercapto-amide derivatives as inhibitors of the neutral endopeptidase
US5221667A (en) Renin inhibiting peptides having an α-heteroatom amino acid at the P3 position
PT94278A (pt) Processo para a preparacao de peptidos inibidores de renina e sua utilizacao em medicamentos
US5126451A (en) Renin inhibitors containing α-heteroatom amino acids
US7256194B2 (en) Compounds that inhibit factor Xa activity
AU2002351814A1 (en) Novel anticancer compounds
MXPA98003750A (en) Acids 6- and 7-amino-tetrahidroisoquinolina-carboxilicos sustitui