HU206194B - Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU206194B HU206194B HU891735A HU173589A HU206194B HU 206194 B HU206194 B HU 206194B HU 891735 A HU891735 A HU 891735A HU 173589 A HU173589 A HU 173589A HU 206194 B HU206194 B HU 206194B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbonyl
- cis
- hydroxyamino
- acid
- priority
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 65
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- -1 -CH2-CH3 Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical group C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 47
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 17
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical class NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- FXCUVWDFSRKEDR-YGFGXBMJSA-N (1r,2r)-2-[[1-(methoxyamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H](CCCC1)C(O)=O)N(C)C(C(=O)NOC)CC1=CC=CC=C1 FXCUVWDFSRKEDR-YGFGXBMJSA-N 0.000 claims description 2
- PJHAKRAYWRQDBE-NXEZZACHSA-N (1r,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-propan-2-ylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O PJHAKRAYWRQDBE-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- JKNMTAOVNQUIJP-YJEKIOLLSA-N (1r,2r)-2-[[2-benzyl-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]-ethylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H](CCCC1)C(O)=O)N(CC)CC(C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 JKNMTAOVNQUIJP-YJEKIOLLSA-N 0.000 claims description 2
- ZPMKITFPNZSTHS-NXEZZACHSA-N (1r,2r)-2-[ethyl-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropyl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CCN(CC)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O ZPMKITFPNZSTHS-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 4
- JBZXNOYXRHIMNB-UHFFFAOYSA-N 1-carbamoylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1(C(O)=O)CCCCC1 JBZXNOYXRHIMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- LYNLJRWPCQRLBT-UHFFFAOYSA-N 1-carbamoylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1(C(O)=O)CCCC1 LYNLJRWPCQRLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- VDUIPQNXOQMTBF-UHFFFAOYSA-N n-ethylhydroxylamine Chemical compound CCNO VDUIPQNXOQMTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- SLGVIIIYWJHUDW-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylcarbamoyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCNC(=O)C1(C(O)=O)CCCCC1 SLGVIIIYWJHUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical group CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 4
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- URSVZAHRKCGZOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-n-phenylmethoxyacetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CNCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 URSVZAHRKCGZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- MUTGBJKUEZFXGO-UHFFFAOYSA-N hexahydrophthalic anhydride Chemical compound C1CCCC2C(=O)OC(=O)C21 MUTGBJKUEZFXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GQRQILVWCFCYCH-CFCGPWAMSA-N (1r,2r)-2-[[1-(hydroxyamino)-1-oxopropan-2-yl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)C(C)N(C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O GQRQILVWCFCYCH-CFCGPWAMSA-N 0.000 description 1
- UIJCYCZRMDMXOX-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-2-[[2-(acetyloxyamino)-2-oxoethyl]-ethylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)ONC(=O)CN(CC)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O UIJCYCZRMDMXOX-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- VIPHGPCCWVUWJA-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCC[C@H]1C(O)=O VIPHGPCCWVUWJA-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- RLCYHTLRZHWBBQ-CHWSQXEVSA-N (1r,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-phenylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC(=O)NO)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O RLCYHTLRZHWBBQ-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- AHDXOBSQZGFFDM-NXEZZACHSA-N (1r,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-propylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(CCC)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O AHDXOBSQZGFFDM-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- BMSGFEVGHRIDSM-YGFGXBMJSA-N (1r,2r)-2-[ethyl-[1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H](CCCC1)C(O)=O)N(CC)C(C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 BMSGFEVGHRIDSM-YGFGXBMJSA-N 0.000 description 1
- HFYNEGDIVGRLAN-RKDXNWHRSA-N (1r,2r)-2-[ethyl-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(CC)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O HFYNEGDIVGRLAN-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- QSAWQNUELGIYBC-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O QSAWQNUELGIYBC-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC[C@H]1C(O)=O ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- BOVPVRGRPPYECC-RQJHMYQMSA-N (1r,2s)-2-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1C(O)=O BOVPVRGRPPYECC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N (1s,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(O)=O QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N (3as,7as)-3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1CCC[C@@H]2C(=O)OC(=O)[C@H]21 MUTGBJKUEZFXGO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGXPSQHUQLGMG-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-4-phenyl-n-phenylmethoxybutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CONC(=O)C(NC)CCC1=CC=CC=C1 PYGXPSQHUQLGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPRAEVXIDWHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxomethylidene)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1=C=O ODPRAEVXIDWHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQZRSVDAIOAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-benzamidoacetyl)amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 CYQZRSVDAIOAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNOPUSITMMCCI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-phenylmethoxyacetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 QCNOPUSITMMCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVPVRGRPPYECC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxycarbonylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1C(O)=O BOVPVRGRPPYECC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXIDUNQMRFCFO-UHFFFAOYSA-N 3-(ethyliminomethylideneamino)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCN=C=NCCCNC VIXIDUNQMRFCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- KSDIHKMNSYWRFB-UHFFFAOYSA-N chrysen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=C(N)C=C4C=CC3=C21 KSDIHKMNSYWRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 108010023596 hippuryl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CNO RGZRSLKIOCHTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCI NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QOEALULCQUCMOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(aminomethyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(CN)CC1=CC=CC=C1 QOEALULCQUCMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJUWKPNWWCOPG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-anilinoacetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=CC=C1 SZJUWKPNWWCOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADJGGDAWUGNAJ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-(methylamino)acetamide Chemical compound CNCC(=O)NO RADJGGDAWUGNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Polyamides (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 20 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 206 194 Β
A találmány ciklometilén-1,2-dikarbonsavak egy sor új, amino-hidroxámsavval alkotott és magas vérnyomás ellenes hatású amidjára, előállítási eljárásukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, amelyben A (a) vagy (b) általános képletű csoport,
R1 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, benzil-, 2fenil-etil-, 3-fenil-propil-csoport,
R2 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, 2metil-prop-l-il-, n-butil- vagy fenilcsoport,
R’ hidrogénatom, metil-, etil- vagy acetilcsoport,
R4 hidrogénatom, metil-, etil-, benzil- vagy -C(O)Z csoport és Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R5 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy
-CHiO-C(O)-Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése az előbbi.
m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0, 1,2 vagy 3.
A találmány szerinti vegyületek közelebbről ciszvagy transz-konfigurációjú ciklometilén-1,2-dikarbonsavak valamely amino-hidroxámsav primer- vagy szekunder aminocsoportjával alkotott amidjai.
A találmány szerinti vegyületek in vitro vizsgálatok szerint ACE-gátló tulajdonságúnk, azaz azt az enzimet gátolják, amely az angiotenzin I-et a hatékony, belső nyomást előidéző angiotenzin ΙΙ-vé alakítja, és a vegyületek magas vérnyomás elleni hatásúak, amely hatásról azt tartják, hogy az előzővel kapcsolatos és amely spontán magas vérnyomású patkányokban cs különösen olyan éber vagy anesztetizált állatokban mutatható ki, amelyekben angiotenzin I-gyel magas vérnyomást indukáltunk.
Ismertek az artériái is magas vérnyomás néhány formájának kezelésére alkalmas ACE-gátló szerek, ezeket széles körben használják, többek között pangásos kardiális dekompenzáció kezelésére is. Az első és fő ACEgátló szer az l-(3-merkapto-2-metil-propionil)-l-pirrolidin-2-karbonsav, amely a nem kémiai (DCI) „kaptopril” néven is ismert, és szerkezete a (II) képletnek felel meg.
Jelenleg a kaptopril mellett a gyógyászatban világszerte használt más ACE-gátló az enalapril és a lizinopril. Úgy tartják, hogy ezen vegyületek hatása főként azáltal érvényesül, hogy az angiotenzin I-et átalakító enzimet gátolják mind a protoplazmában, mind meghatározott szövetrendszerekben, ami az erőteljes endogén nyomás antagonista engiotenzin II szintjének csökkenésével jár.
Másrészt annak következtében, hogy az ACE-gáílás a bradikinin metabolizmusát is csökkenti, ezért értágító és diuretikus szer szintjének növekedése részben megmagyarázhatja a szóbanforgó gyógyszerek magas vérnyomás elleni hatását.
Alacsony angiotenzin II szinttel kombinált magas vérnyomás esetében az ACE-gátlók hatását egy indirekt hatás is kísérheti, amely a neurogén érszűkületet interferenciája révén lép fel (ezáltal a szimpatikus idegi transzmisszió könnyebbé válik).
A találmány szerinti vegyületek a fenti és az irodalomból ismert más ACE-gátló vegyületektől abban különböznek, hogy a karboxilcsoportot tartalmazó végük, amely feltehetően az ACE enzimek meghatározott aktív centrumaival való kölcsönhatásra képes, valamely ciklometilén-1,2-dikarbonsav amidja [(Illa) képletű csoport], míg az összes ismert ACE-gátló ezen része egy gyűrűs vagy nyíliláncú aminosav-amidja [(Illb) és (lile) képletű csoportok].
A fenti kémiai sajátosság következtében, amely minden találmány szerinti vegyületre jellemző, ezek a vegyületek amellett hogy újak, az ismert vegyületekkel szemben nyilvánvaló szerkezeti eredetiséggel bírnak és ezáltal ezek a vegyületek a gyógyászati hatásukat illetően is eredeti jellemzőkkel rendelkeznek.
Gyógyászati szempontból, mint azt már említettük, a találmány szerinti vegyületek ACE-gátló hatásúak, amely hatást in vitro vizsgálatokkal határoztuk meg, és amely a funkciós hatásvizsgálatban gyorsan fellépő és hosszan tartó magas vérnyomás elleni hatásként jelenik meg.
A találmány további tárgyát az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások képezik.
Az egyik eljárás szerint ciklometilén-l,2-dikarbonsavat, közelebbről a savas részét alkil- vagy benzilcsoporttal helyettesített hidroxámsav aminoszármazékával kondenzáljuk.
A kondenzációs terméket aztán, ha a helyettesítő csoport benzilcsoport, katalitikusán hidrogénezzük a benzilcsoport eltávolításra, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R3 és R4 hidrogénatom. Az eljárás kondenzációs lépését kétféleképpen végezhetjük el:
a) - az aminszármazékot a ciklometilén-1,2-dikarbonsav anhidridjéval reagáltatjuk;
b) - az aminszármazékot a diarbonsavval kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk. A kondenzálószer valamely ismert típushoz tartozó szer, előnyösen etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid (WSC) vagy diciklohexil-karbodiimid (DCC).
Egy másik eljárás szerint az első eljáráshoz hasonlóan amino-észter kiindulási anyagot használunk a kondenzációhoz, ekkor a megfelelő amidszármazékot kapjuk, amelyet aztán hidroxil-aminnal vagy N-alkil-hidroxil-aminnal (ahol az alkilcsoport metil- vagy etilcsoportot jelent) a megfelelő hidroxámsav-származékká alakítunk.
Ebben az esetben is mindkét előbbi kondenzációs eljárást alkalmazhatjuk.
Olyan (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1, használható az az eljárás, amelynek megfelelően a dikarbonsav anhidridjét vagy magát a ciklometilén-1,2-dikarbonsavat közvetlenül az amino-hidroxámsavval kondenzáljuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy a ciklometilcn-dikarbonsav monoalkilészterét olyan aminszármazékkal reagáltatjuk, amelynek hidroxámcsoportja benzilcsoporttal védett.
HU 206 194 Β
A kapott amidoésztert aztán lúgosán hidrolizáljuk, és aztán katalitikusán hidrogénezzük; ebben az esetben olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyben R4 hidrogénatom.
A fentebb röviden ismertetett eljárásokkal kapott amido-hidroxámsavakat aztán további (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk pl. oly módon, hogy ezeket (Z—CO—)2O általános képletű anhidriddel vagy egy megfelelő aciloxi-metil-halogeniddel reagáltatjuk, amelyben Z jelentése a fenti, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R4 (ZC(O)- általnos képletű csoport, vagy R5 jelentése Z-C(0)-O-CH2- általános képletű csoport.
A fenti eljárásokat az 1-6. reakcióvázlatokon mutatjuk be; a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadott.
Az első eljárás szerinti kondenzációs lépést oldószerben, így vízben, alifás alkoholokban, például metanolban, etanolban, butanolokban és klórozott alifás oldószerekben, így metilén-kloridban, kloroformban, diklór-etánban és -5 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük, ügyelve arra, hogy alacsony, -5 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozzunk, ha az oldószer víz vagy valamilyen vizes elegy.'
A katalitikus hidrogénezést alifás alkoholokban, például metanolban vagy etariolban, környezeti nyomáson és szobahőmérsékleten, szokásos katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük.
A második eljárásnál a fentebb említett körülmények között hajtjuk végre a kondenzációt, míg a hidroxil-aminos reakcióhoz oldószerként vizet vagy alkoholokat használunk és szobahőmérsékleten dolgozunk.
A harmadik eljárás szerinti kondenzációt vizes, lúgos közegben, 40 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten és általában szobahőmérsékleten végezzük. ·
A 4. reakcióvázlaton látható első lépést az első eljárás (1. reakcióvázlat) b) módszerénél megadott körülmények között hajtjuk végre.
A katalitikus hidrogénezést is hasonlóan végezzük, míg az alkálikus hidrolízist magába foglaló alternatív módszernél a körülményeknek enyhéknek kell lenniök (szobahőmérséklet, két órás reakcióidő, oldószer; víz).
Az 5. reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekhez a szükséges kiindulási anyagok az 1-4. reakcióvázlat szerinti eljárások közbenső vagy végtermékei, figyelembe véve a helyettesítő csoportok megadott jelentéseit.
Az 5. reakcióvázlat szerint például a hidroxámsavcsoportján O-acilezett (I) általános képletű vegyületet állítunk elő; ebben az esetben az anhidriddel való reakciót legalább a kezdeti szakaszban alacsony, 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, katalitikus mennyiségű Ν,Ν-dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük.
A 6. reakcióvázlat szerint az aciloxi-metil-halogeniddel a reakciót legalább a kezdeti szakaszban alacsony (20 °C-nál alacsonyabb) hőmérsékleten végezzük vízmentes körülmények között, nitrogén atmoszférában.
A következő példák, a korlátozás szándéka nélkül, néhány találmány szerinti vegyűlet előállítását mutatják be.
Az olvadáspontokat Kofler olvadáspontmeghatározó készüléken mértük és az értékek korrigálatlanok.
Minden vegyűlet IR- és ’H-NMR-spektruma megfelelt a várt szerkezetnek, és az elemi analízisértékek ± 0,4%-on belül megfeleltek a számított értékeknek, kivéve, ha ezt feltüntettük.
Az oldószereket és reagenseket esetenként általánosan használt rövidítéssel jelöljük:
THF = tetrahidrofurán; DCC = diciklohexil-karbodiimid; AcOEt = etil-acetát; WSC= etil-N’-(3-metilamino-propil)-karbodiimid.
1. példa cisz-2-{[N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-amino]karbon il }-ciklohexánkarbonsav
1,2 g (4,07 mmól) (O-benzil)-amino-acetohidroxámsav-trifluor-acetát 30 ml vízzel készült odatához 1,0 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk, ennek hatására kristályos termék válik ki. Ehhez a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten, keverés' közben 0,628 g (4,07 mmól) 1,2-ciklohexán-dikarbonsavanhidridet és 1,02 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk részletekben, egy óra alatt oly módon, hogy az adagolás ideje alatt a reakcióelegy pH-ja 1,0 legyen. A reakcióelegyet, amely opálossá válik, szobahőmérsékleten még további két órán át keverjük, majd szűrés után a tiszta oldatot jeges hűtés közben 10%-os sósavval 1-es pH-ig savanyítjuk, ekkor az O-benzil-amido-származék szürkésfehér színű kristályok formájában kiválik. Hozam 0,9 g (66%) op. 141-143 °C.
Ebből a benzil-származék közbenső termékből 0,7 g-ot (2,09 mmól) 45 ml etanolban oldunk, és szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A számított 51 ml hidrogén felvétele 4 óra alatt megy végbe. A katalizátor kiszűrése után az etanolos oldatot szárazra pároljuk, és a higroszkópos kristályokat tartalmazó maradékot acetonból való kristályosítással tisztítjuk, így az amidszármazékot kapjuk. Hozam 0,27 g (53%), op. 133-135 °C (bomlik).
2. példa transz-2-{[N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-etilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav g (45,7 mmól)N-etil-amino-ecetsav-etil-észter 130 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés közben és 5 °C-on 7,05 g (45,7 mmól) transz-1,2-ciklohexándikarbonsavanhidridet adunk, és a kapott oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet néhányszor 40 ml 5%-os sósavval, két alkalommal 4040 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 13 g kromatográfiásan tiszta fehér, szilárd maradékot kapunk, amely transz-2-(N-etoxikarbonilmetil)-N-etÍl-aminokarbonil-l-ciklohexánkarbonsav.
Ebből a savból 6 g-ot (21,03 mmól) 30 ml metanolban oldunk és keverés közben, 5 °C-on 2,77 g
HU 206 194 Β (69,4 mmól) nátrium-hidroxid 30 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá, majd 1,6 g (23,1 mmól) hidroxil-amin-hidrokloriddal elegyítjük.
A kapott szuszpenziót 15 °C-on négy órán át élénken keverjük, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk szobahőmérsékleten, vákuumban, így 9,8 g gyantaszerű, színtelen maradékot kapunk. Ezt a maradékot keverés közben 10 ml vízben oldjuk, és a tiszta oldatot 6 n sósavval pH 2-re savanyítjuk, majd nátrium-kloriddal telítjük és végül 20 és 10 ml etil-acetáttal extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk, így 5,59 g színtelen kristályos maradékot kapunk. Ezt a terméket 50 ml kloroformban felvesszük, és a kapott szuszpenziót szívatással szűrjük, majd a maradékot 90 ml 1,2-diklóretánnal felszuszpendáljuk és szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Szívatással való szűrés után 4,58 g (80%) kívánt terméket kapunk színtelen kristályok formájában, amelyek 137-139 °C-on olvadnak (Kofler).
3. példa cisz-2-{[N-(2-Benzil-3-/hidroxi-amino/-3-oxo-propil)-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav g (20,0 mmól) 2-benzil-3-amino-propionil-hidroxámsav (amelyet 2-benzil-3-amino-propionsav-metiIészter és hidroxil-amin reagáltatásával állítottunk elő) 70 ml vízzel és 6 ml 4 n nátrium-hidroxiddal készült oldatához keverés közben és 20-25 °C-on, 3,1 g (20 mmól) 1,2-ciklohexán-dikarbonsavanhidridet és 4 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk egyidejűleg, 1 óra alatt oly módon, hogy a reakcióelegy pH-ja az adagolás közben 11 legyen.
A keverést 20-25 °C-on két órán át folytatjuk, majd az elegyet 10%-os sósavval pH 1-ra savanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot bepároljuk és a szürkésfehér színű maradékot acetonból kristályosítjuk, így 1,48 g (26,6%) fehér színű kristályos termék formájában kapjuk a kívánt vegyületet, amely 171-175 °C-on olvad.
4. példa cisz-2-{[-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-metilaminoj-karbonil }-ciklohexánkarbonsav
1,60 g (10,4 mmól) cisz-ciklohexán-dikarbonsavanhidrid 20 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben és nitrogén alatt 3,08 g (10,0 mmól) Obenzil-szarkozin-hidroxáinsav-trifluor-acetát és 3,0 ml (21,5 mmól) trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 óra múlva 2x10 ml 5%-os hideg sósavval mossuk, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot aceton és éter elegyéből kristályosítjuk, így 3,40 g (95%) O-benzil-amid közbenső terméket kapunk fehér, kristályos anyag formájában, amely 130 °C-on olvad. 2,35 g (6,75 mmól) fenti vegyületet 30 ml metanolban 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében két órán át hidrogénezünk. Az oldószert csökkentett nyomáson és 5 °C hőmérsékleten lépároljuk, a terméket diklór-metánban felvesszük, így 1,25 g (71%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér színű, kristályos anyag formájában, amely 131-133 °C-on olvad.
5. példa cisz-2-{[-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-fenilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
1,32 g (33 mmól) nátrium-hidroxid 32 ml metanollal készült oldatához keverés közben, 10 °C-on 3,19 g (10 mmól) cisz-{[N-(2-metoxi-2-oxo-etil)-N-fenil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsavat, amelyet a 2. példa szerint eljárva, cisz-l,2-cikohexán-dikarbonsavanhidridből és metil-N-fenil-amino-acetátból állítottunk elő, majd 0,764 g (11 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. A keletkezett szuszpenziót 15 °C-on 6 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 55 ml vízben felvesszük és aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd 10%-os sósavval hűtés közben pH 3-ra savanyítjuk. A gyantás csapadékot 2x60 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,7 g (84%) színtelen, gyantaszeríl szilárd anyag marad vissza. Ezt a maradékot 27 ml acetonban okijuk, és 0 °C-on hagyjuk állni, így a kívánt vegyület színtelen kristályok formájában válik ki, olvadáspont 160-161 °C.
6. példa transz-2-{[-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-metilamino]-karbonil}-ciklopentánkarbonsav
1,16 g (7,34 mmól) transz- 1,2-ciklopentán-dikarbonsavat víz és terc-butanol elegyében oldunk. Az oldathoz 1,42 g (7,34 mmól) O-benzil-N-metil-amino-aceto-hidroxámsavat adunk és az elegy pH-ját 1 n nátrium-hidroxiddal 4,5-re állítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd az oldatot három alkalommla kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlása után az O-benzil-amido-származékot 1,15 g (47%) fehér színű, kristályos anyag formájában kapjuk. A terméket 10 ml metanolban feloldjuk és 20 °C-on és környezeti nyomáson, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük, így 0,7 g (83%) kívánt vegyületet kapunk 107-111 °C-on olvadó fehér, kristályos anyag formájában.
A következőkben felsorolt vegyületeket az előző példákban ismertetett eljárások szerint állítjuk elő, a rövidség kedvéért azonban leírásuktól eltekintünk, csak a kémiai paramétereiket adjuk meg.
A következő 7-13. példák esetében a 4. példában leírtak szerint járunk el, a megfelelő reaktánsokból kiindulva.
A 14-15. példák esetében viszont az 1., 5. és 2. példa szerinti eljárást alkalmazzuk.
7. példa transz-(lR,2R)-2-{[N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxoetil)-N-etil-amino]-karbonil }-ciklohexánkarbonsav
2,0 g (11,6 mmől) (lR,2R)-(-)-l,2-ciklohexán-dikarbonsav és 1,52 g (11,6 mmól) etil-N-etil-amino4
HU 206 194 Β acetát 60 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 °Con 2,38 g (11,6 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az oldatot 5 °C-on két órán át és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó olajat diklór-metánban oldjuk, 10 ml vízzel, majd 15 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes extraktumot 10 ml metilén-kloriddal mossuk, majd 6 n sósavval megsavanyítjuk és 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szántjuk, majd bepároljuk, így 1,9 g (58%) olajos kristályos anyag formájában az amido-észter közbenső terméket kapjuk.
Ezt a közbenső terméket a 2. példában leírt módon hidroxil-amin-hidrokloriddal regáltatjuk, így 1,38 g (87%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában. [α)}§°= 10,7 (c = 1,5, etanol).
8. példa cisz-2-([N-(l-/2-Fenil-etil/-2-(hidroxi-aminö)-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
1,24 g (8,0 mmól) cisz-cikohexán-dikarbonsavanhidrid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten lassan 2,24 g (8,0 mmól) O-benzil-2-metil-amino-4-fenil-butánhidroxámsav és 0,81 g (8,0 mmól) trietil-amin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát adagoljuk lassan. A reakcióelegyet ezután 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson a metilén-kloridot ledesztilláljuk, és a maradékot 5%-os vizes nátrium-hidroxidban oldjuk; tömény sósavval való savanyítás után 2,5 g (68%) O-benzilamid közbenső terméket kapunk, amelyet 20 ml metanolban, 0,24 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson két órán át hidrogénezünk.
A katalizátor kiszűrése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10 ml forró acetonban oldjuk, az acetonos oldatot hűlni hagyjuk, és az először kivált 0,1 g anyagot kiszűrjük.
Az oldatot négy napon át 0 °C-on tartjuk, ezalatt megindul a kristályos anyag kiválása: a szilárd anyagot kiszűrjük, és a 0,27 g terméket 20 ml forró acetonnal félórán át keverjük. A forró szuszpenziót szűrjük, így a cím szerinti vegyületek két racém alakjának egyikét kapjuk 165-169 °C-on olvadó, fehér, szilárd anyag formájában.
Az acetonos szűrletet bepároljuk, a maradékot kloroformból átkristályosítjuk, így 137-139 °C-on olvadó fehér, szilárd anyag formájában a cím szerinti másik racém vegyületet kapjuk.
9. példa cisz-(lS,2R)-2-([N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
2-Metoxi-karbonil-(lR,2S)-ciklohexánkarbonsavat P-Mohr és munkatársai módszerével (Helv. Chim. Acta, 1983., 66., 2501) állítunk elő, [a]578 -+4,23° (c0,5, etanol), op.: 69,1 °C.
A félészterből 2,7 g-ot (14,5 mmól) 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Egymást követően 4,47 g (14,5 mmól) O-benzil-szarkozinhidroxámsav-trifluor-acetát és 2 ml (14,5 mmól) trietilamin 10 ml kloroformmal készült oldatát, majd 1620% vizet tartalmazó 2,45 g (14,5 mmól) 1-hidroxibenzotriazol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és végül 3,29 g (14,65 mmól) diciklohexil-karbodiimid 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-on egy órán át és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A dicikohexil-karbamidot kiszűrjük, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, a maradék diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és az oldatot 2x20 ml vízzel, 3x20 ml 10%-os citromsavval, 20 ml vízzel, 3x20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetát és petroléter 80: 20 térfogatarányú elegyével „pillanat”-kromatografáljuk. A 2,55 g (45%) olajos termék forgatási értéke: [a]278 =+14,89° (c = 6,2, etanol). Az olajból 2,27 g-ot (6,27 mmól) 50 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxidban oldunk, majd az elegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 10%-os sósavval 0 °C-on megsavanyítjuk, és 3x30 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget 3x20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, a bázikus oldatot 10%-os sósavval 0 °C-on megsavanyítjuk és 3x20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítjuk, így 1,42 g (65%), 110-113 °C-on olvadó fehér, szilárd anyagot kapunk; [a]2 78 = +12,7° (c = 5,0, etanol). Ebből a vegyületből 0;82 g-ot (2,36 mmól) 100 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 40 ml metanolban hidrogénezünk, és szűrés után az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol és éter elegyéből kristályosítva 300 mg (60%) fehér, szilárd terméket kapunk, amely 127-128 °C-on olvad; [α] j78 = +26,1° (c = 1,6, etanol).
10. példa cisz-2-{[N-(l-Benzil-2-/metoxi-amino/-2-oxo-etil)N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
1.28 g (8,32 mmól) cisz-ciklohexán-dikarbonsavanhidrid 50 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 2 g (8,3 mmól) N-metil-O-metil-(fenil-alanil)hidroxámsav-formiát és 0,84 g (8,32 mmól) trietilamin 120 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük öt órán át. A reakcióelegyet két alkalommal 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumokat lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk, így szilárd anyag válik ki, amelyet metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában, op. 168-171 °C.
11. példa transz-2-{[N-(2-/N’-Hidroxi-N’-metil-amino/-2oxo-etil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
4.28 g (15 mmól) transz-2-{[N-(2-etoxi-2-oxo-etil)5
HU 206 194 Β
N-etil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav (a 2. példában leírt amidoészter közbenső termék) 21 ml metanollal készült oldatához 5 °C-on 2,0 g (19,5 mmól) nátrium-hidroxid 21 ml metanollal készült oldatát és aztán 1,38 g (16,5 mmól) N-metil-hidroxil-amin-hidrokloridot adunk. Az elegyet 10 °C-on négy órán át keverjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 10 ml víz és 10 ml etil-acetát elegyében oldjuk. A kevert elegyet lassan 5%-os sósavval megsavanyítjuk, a szerves réteget elválasztjuk, és a vizes oldatot ismét 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot éterből átkristályosítjuk, így 3,4 g (79%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd anyag formájában, amely 132 °C-on olvad.
12. példa
Metil-cisz-2-([N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-Nmetil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarboxilát
1,5 g (8,06 mmól) 2-metoxi-karbonil-ciklohexánkarbonsavat 10 ml metilén-kloridban oldunk és 2,48 g (8,06 mmól) O-benzil-szarkozin-hidroxámsav-trifluoracetát és 1,1 ml (8,06 mmól) trietil-amin 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és gyors keverés közben 1,66 g (8,06 mmól) diciklohexil-karbodiimid 20 ml metilénkloriddal készült oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 0 °C-on fél órán át, szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot szűréssel elkülönítjük. Az oldószer lepárolása után a maradékot etil-acetátban oldjuk, a maradék diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és az oldatot egymást követően 30 ml vízzel, 3x20 ml 10%-os citromsavval, 30 ml vízzel, 3x20 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 30 ml vízzel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,85 g (62%) olajos terméket kapunk.
A fenti vegyületböl 1,57 g-ot (4,34 mmól) 50 ml metanolban, 0,15 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése után az oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat aceton és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 0.71 g (60%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amely 101-102 °C-on olvad.
13. példa transz-2-([N-(2-/Acetil-oxi-amino/-2-oxo-etil)-Netil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
2,0 g (7,3 mmól) transz-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-N-etiI-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav (2. példa) 20 ml metilén-kloriddal készült kevert szuszpenziójához 5 ’C 2,1 g (21,2 mmól) ecetsavanhidridet, majd cseppenként 1,48 g (14,7 mmól) trietil-amint adunk. Az így kapott oldatot 0,04 g (0,36 mmól) 4-dimetil-amino-piridin hozzáadása után három órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A reakcióelegyet 2x10 ml 5%-os vizes sósavval, 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, kalcium-kloridon szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat éterrel mossuk és éter és metilén-klorid 2: 1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok formájában, op. 140-141 °C.
14. példa cisz-2-{[N-(2-/N’-acetoxi-N’-acetil-amino/-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
330 mg (1,28 mmól) 4. példa szerinti vegyület, 0,55 ml (3,95 mmól) trietil-amin és 10 mg N,N-dimetil-amino-piridin 10 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben és 0 °C-on 270 mg (2,65 mmól) ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és egy kis mintát kivéve ferri-kloriddal ellenőrizzük, hogy a hidroxámsavrész acilezése teljesen végbement-e. Ezután az elegyet 2x10 ml 10%-os sósavval és 2x10 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, végül magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson és szobahőmérsékleten eltávolítjuk, a nyers terméket dietil-éterből átkristályosítjuk, így 306 mg (70%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amely 108-109 °C-on olvad.
/ 5. példa
Acetoxi-metil-cisz-2-{[N-(2-/hidroxi-amono/-2oxo-etil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarboxilát
4,5 g (13 mmól) 4. példa szerinti O-benzil-amid közbenső tennék N-metil-származékát és 1,8 ml (13 mmól) trietil-amint 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és nitrogén atmoszférában 3,0 g (15 mmól) jód-metilacetát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és 0 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. Az elegyet 30 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kivált fehér, szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetátban oldjuk és 2x20 ml nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így 3,88 g (71%) sárga színű viszkózus olaj formájában az O-benzil-acetoxi-metil-származékot kapjuk, amelyet 6 órán át 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 30 ml tetrahidrofuránban hidrogénezünk, így kvantitatív hozamban kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér színű, üvegszerű anyag formájában.
'HNMR (CC14): 5,72 (s, 2H, -COO-CH2-OCO); 4,20 (m, 2H,-N-CH-CO); 3,16 (s, 3H, N-CH3); 2,10 (s,
3H, O-CO-CH3).
A következő példák közül
- a 16., 17., 18., 19., 20., 21., 22., 26., 27., 28., 29., 30., 31., 32. és 33. példa szerinti vegyületeket a megfelelő kiindulási vegyületekből kiindulva a 4. példában leírt eljárással,
- a 23. példa szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással,
- a 25., 25., 35., 36., 37., 38., 39. és 40. példa szerinti vegyületeket a 2. példában leírt eljárással,
- a.41. példa szerinti vegyületet a 11. példában leírt eljárással,
HU 206 194 Β
- a 42., 43. és 44. példa szerinti vegyületet all. példa szerinti eljárással, és
- a 34. példa szerinti vegyületet a 8. példában leírt eljárással állítjuk elő.
16. példa cisz-2-{[N-(3-/Hidroxi-amino/-3-oxo-propil)-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 145-148 °C.
17. példa cisz-2-{[N-(l-Benzil-2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 115-118 °C.
18. példa cisz-2-{[N-(l-/2-Fenil-etil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 83-85 °C.
19. példa cisz-2-{[N-(l-/3-Fenil-propil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-amino]-karonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 148-150 °C.
20. példa transz-2-{[N-2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etiI)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 172-174 °C.
21. példa cisz-2-{[N-(l-/2-Fenil-etil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-amino]-karboni 1 }-ciklopentánkarbonsa v
Fehér kristályok, op. 147-148 °C.
22. példa cisz-2-{[N-(l-/3-Fenil-propil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-amino]-karboni 1 }-cik!opentánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 122-126 °C.
23. példa cisz-2-{[N-(2-Benzil-3-/hidroxi-amino/-3-oxo-propil)-amino]-karbonil}-ciklopentánkarbonsav
Csontszínű kristályok, op. 143-146 °C.
24. példa transz-2-{[N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-fenil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 151-152 °C.
25. példa cisz-2-{[N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-etilamino]-karbonil-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 172-174 °C.
26. példa cisz-2-{[N-(l-Metil-2-/hidroxi-amino/-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Csontszínű kristályok, op. 83-84 °C.
27. példa transz-2-{[N-(l-Metil-2-/hidroxi-amino/-2-oxoetiI)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 132-134 °C.
28. példa cisz-2-{[N-(l-Benzil-2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Viszkózus olaj.
29. példa transz-2-([N-(l-Benzil-2-/hidroxi-amino/-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Csontszínű kristályok, op. 144-147 °C.
30. példa transz-2-{[N-(l-/2-Fenil-etil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbon.
sav
Viszkózus olaj.
31. példa cisz-2-{(N-(l-/3-Fenil-propil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbon· sav
Fehér kristályok, op. 192 °C (bomlik).
32. példa transz-2-{[N-(l-/3-Fenil-propil/-2-/hidroxi-amino/2-oxo-etiI)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 150-155 °C.
33. példa cisz-2-{[N-(l-/2-Fenil-etil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-N-metil-amino]-karboniI}-ciklopentánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 150-151 °C.
34. példa transz-2-{[N-(l-Benzil-2-/hidroxi-amino/-2-oxoetil)-N-etil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Két racém vegyület:
színtelen kristályok, op. 167-169 °C;
csontszínű kristályok, op. 96 °C (bomlik).
35. példa transz-2-{[N-(2-Benzil-3-/hidroxÍ-amino/-3-oxopropil)-N-etil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér, szilárd anyag, op. 94 °C.
36. példa cisz-2-{[N-(3-/Hidroxi-amino/-3-oxo-propil)-N-etilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Színtelen kristályok, op. 146-148 °C.
37. példa transz-2-{[N-(3-/Hidroxi-amino/-3-oxo-propil)-Netil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Színtelen kristályok, op. 148—150.
HU 206 194 Β
38. példa cisz-2-{[N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-propilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Színtelen kristályok, op. 84-86 °C.
39. példa transz-2-{[N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-propil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Színtelen kristályok, op. 132-133 °C.
40. példa transz-2-{[N-(2-/Hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-(2propi l)-am inoj-karbonil }-ciklohexánkarbonsav
Színtelen kristályok, op. 131 °C.
41. példa transz-2-{[N-(l-Benzil-2-/metoxi-amino/-2-oxoetil)-N-metiI-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 100-102 °C.
42. példa cisz-2-{[N-(2-/N’-Hidroxi-N’-metil-amino/-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Fehér kristályok, op. 144 °C.
43. példa transz-2-{[-N-(2-/N'-Hidroxi-N’-metil-amino/-2oxo-propil)-N-etil-amino]-karbonil}-cikIohexánkarbonsav
Színtelen kristályok, op. 129 °C.
44. példa transz-2-{[N-(3-/N'-Metil-N’-hidroxi-amino/-3oxo-propil)-N-etil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav
Viszkózus olaj.
A találmány szerinti eljárással előállított egyes vegyületek kitermelési adatait és elemanalízis eredményeit a következőkben mutatjuk be.
| Vegyüld | Kiterme- lés | C | H | N | Fizikai jellemző |
| talált (számított) | |||||
| 1 | 48.71 (49.21) | 6,50 (6,55) | 11,28 (11,47) | ||
| 2 | 51,45 (52,93) | 7.11 (7,40) | 9,87 (10,28) | ||
| 3 | 61,41 (62,09) | 6,86 (6.89) | 7,59 (8,04) | ||
| 4 | 50.84 (51.15) | 6.88 (7.02) | 10,05 (10,85) | ||
| 5 | 17% | 59,65 (60.00) | 6,39 (6.29) | 8,51 (9,74) | |
| 6 | 48.91 (49,18) | 6.72 (6,55) | 11,34 (11,47) | ||
| 7 | 53,70 (52,90) | 7,54 (7,40) | 9,95 (10,28) | op.: 133-136 |
| Vegyüld | Kiterme- | c | H | N | Fizikai jel- |
| lés | talált (sz.ámított) | lemző | |||
| 8 | 49% | 62,22 (62,95) | 7,32 (7.17) | 7,70 (7,73) | op.: 137-139 |
| 4% | 62.58 (62,95) | 7,50 (7.17) | 7,75 (7,73) | op.: 165-169 | |
| 9 | 51.07 (51,15) | 7.27 (7,02) | 10.59 (10,85) | ||
| 10 | 8% | 62,41 (62.94) | 7,37 (7,17) | 7,37 (7,73) | |
| 11 | 55.10 (54,49) | 8.02 (7,68) | 9,43 (9.78) | ||
| 12 | 52,02 (52.96) | 7,22 (7,35) | 9,52 (10.29) | ||
| 13 | 22% | 52,95 (53,49) | 6,59 (6,99) | 8,53 (8,91) | |
| 14 | 52,77 (52,62) | 6,51 (6,48) | 8,19 (8,18) | ||
| 15 | 50,24 (50,90) | 6,79 (7,06) | 8,07 (8,48) | ||
| 16 | 20% | 51,53 (51,18) | 6,60 (6.67) | 10.50 (10,84) | |
| 17 | 50% | 59,64 (61,07) | 6,68 (6,58) | 8,12 (8,38) | |
| 18 | 95% | 61.83 (62,09) | 7,40 (6,89) | 7,96 (8,04) | |
| 19 | 15% | 62,44 (63,00) | 7,55 (7,17) | 7,57 (7,73) | |
| 20 | 48% | 51,12 (51,16) | 7,16 (6,97) | 10,84 (10,85) | |
| 21 | 56% | 60,99 (61.09) | 7.00 (6,58) | 8,29 (8,37) | |
| 22 | 85% | 60,54 (59,27) | 6,70 (7,40) | 7,82 (8,63) | |
| 23 | 47% | 59,87 (61,10) | 6,95 (6,58) | 8,28 (8,38) | |
| 24 | 39% | 59,40 (60,00) | 5,90 (6.29) | 8,25 (8,74) | |
| 25 | 10% | 51,68 (52,93) | 7,91 (7,40) | 9.72 (10,28) | |
| 26 | 20% | 51,64 (52,96) | 7.28 (7,34) | 11,01 (10,28) | |
| 27 | 81% | 52,79 (52,94) | 7,31 (7,35) | 9,82 (10,29) | |
| 28 | 10% | 62,44 (62,08) | 7,37 (6,95) | 8,22 (8,04) | |
| 29. | 29% | 61,38 (62,03) | 7,84 (8,04) | 6,64 (6,89) | |
| 30 | 8% | 61,93 (63,00) | 6,38 (7,17) | 7,11 (7,73) | |
| 31 | 10% | 62,99 (63,84) | 6,83 (7,44) | 7,11 (7,44) |
HU 206 194 Β
| Vegyület | Kiterme- lés | C | H | N | Fizikai jellemzö |
| talált (számított) | |||||
| 32 | 25% | 63,14 (63,84) | 7,56 (7,44) | 7,48 (7,44) | |
| 33 | 12% | 61,72 (62,08) | 6,89 (6,89) | 8,39 (8,04) | |
| 34 | 12% | 61,86 (62,97) | 7,49 (7,23) | 7,86 (7,73) | |
| 5% | 62,12 (62,97) | 6,87 (7,23) | 7,45 (7,73) | ||
| 35 | 17% | 64,19 (63,80) | 7,73 (7,50) | 7,43 (7,44) | |
| 36 | 47% | 53,59 (54,53) | 7,76 (7,74) | 9,43 (9,78) | |
| 37 | 37% | 53,84 (54,53) | 7,66 (7,74) | 10,24 (9,78) | |
| 38 | 67% | 55,24 (54,53) | 7,80 (7,74) | 9,78 (9,78) | |
| 39 | 94% | 54,15 (54,53) | 7,78 (7,74) | 9,09 (9,78) | |
| 40 | 83% | 54,65 (54,53) | 7,99 (7,74) | 9,10 (9,78) | |
| 41 | 17% | 62,86 (63,00) | 7,58 (7,18) | 7,51 (7,70) | |
| 42 | 35% | 52,34 (52,90) | 7,18 (7,40) | 9,97 (10,28) | |
| 43 | 61% | 55,10 (54,49) | 8,02 (7,68) | 9,53 (9,78) |
A találmány szerinti vegyületek ACE-gátló hatását ACE-t tartalmazó patkány szérumban a hippuril-glicilglicin mesterséges szubsztrát hidrolízisének gátlása alapján határoztuk meg. Az IC50 értékeket a 10 g dózis/%-os gátlás görbe lineáris részének regressziós analízisével számítottuk.
A következő táblázatban a találmány szerinti vegyületek egy csoportjának IC50-értékeit (nmól-ban) és i.v. ED50-értékeit foglaljuk össze.
A kiválasztott vegyületek dózisfüggő antihípertenzív hatását anesztetizált ganglion-blokkolt patkányoknak való intravénás adagolás után határoztuk meg. Az angiotenzin I ismételt intravénás adagolásával kiváltott vémyomásemelkedés gátlását mértük és az ED50-értékeket a maximális hatás elérésekor (ami minden vizsgált vegyület esetében egy perc elteltével következett be) számítottuk.
Az antihipertenzív hatás félidejét (t)/2) szintén számítottuk és felüntettük.
| Az előállítási példa száma | ACE-gátlás lCjo(nmól) | Antihipertenzív hatás | |
| ED5o(i.v.)mg/kg | tia (min) | ||
| 1. | 1600 | ||
| 4. | 6 | 0,035 | 15 |
| Az előállítási példa száma | ACE-gátlás ICsnlnmól) | Antihipertenzív hatás | |
| ED5o(i.v.)mg/kg | t,/2 (min) | ||
| 9, | 3,5 | 0,016 | |
| 21. | 20 | 0,060 | 15 |
| 18. | 400 | ||
| 29. | 30 | ||
| 30. | 30 | ||
| 19. | 28 000 | ||
| 8. | 62 | ||
| 3. | 3500 | ||
| 6. | 730 | ||
| 20. | 10 000 | ||
| 32. | 135 | ||
| 26. | 25(15) | 0,113 | |
| 2. | 8 | 0,038 | 14 |
| 7. | 7,6 | 0,022 | |
| 14. | 280 | 1,5 | |
| kaptopril | 1,2 | 0,011 | 9 |
A 4. vegyület, az ACE-gátló szerektől eltérően, nem befolyásolta az angiotenzin Il-re adott nyomás-választ 1 mg/kg i.v. dózisig.
Ha figyelembe vesszük, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása nagyon kicsi, az LD50-értéke nagyobb, mint 1000 mg/kg intravénás adagolás esetén egérben, nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek kiválóan alkalmasak gyógyászati felhasználásra a kaptoprilhoz hasonló nagyságrendű dózisokban.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen orálisan adagolható formájúak, így tabletták, kapszulák és hasonlóak; ezek a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a szokásos hordozókkal és segédanyagokkal együtt tartalmazzák.
A gyógyászati készítmények előállítása a szakterületen ismert standard eljárásokkal történik.
Claims (38)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű ciklometilén-l,2-dikarbonsav-amidok - a képletben A (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom,R1 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, benzil-, 2fenil-etil-, 3-fenil-propil-csoport,R2 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, 2metil-prop-l-il-, n-butil- vagy fenilcsoport,R3 hidrogénatom,R4 jelentése hidrogénatom, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0,1,2 vagy 3 - előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (IV) általános képletű hidroxámsavat - a1 HU képletben R1 és R2, valamint m jelentése a fenti, R3 hidrogénatom és R6 hidrogénatom vagy védőcsoport egy (V) általános képletű ciklometilén-l,2-karbonsavval vagy származékával reagáltatunk, a képletben n jelentése a fenti, R5 jelentése hidrogénatom, és a kondenzációs termékből az R6 védőcsoportot eltávolítjuk, vagyb) egy (VI) általános képletű amino-észtert - a képletben R1, R2 és m jelentése a fenti - (V) általános képletű ciklometilén-1,2-dikarbonsavval vagy ennek az egyik karboxilcsoporton képezett származékával kondenzálunk, a képletben n jelentése a fenti, és a kapott amino-származékot hidroxil-aminnal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 198(8.04. 12.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás cisz-2-(N-hidroxi-amino-karbonil-metil)-karbamoil-lciklohexánkarbonsav, transz-2-(N-hidroxi-amino-karbonil-metil-N-etil)-karbamoil-1-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-/N-(2-hidroxi-amino-karbonil-3-fenil)-propil/karbamoil-l-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-(N-hidroxi-amino-karbonil-metil-N-metiI)-karbamoil-1-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-(N-hidroxi-amino-karbonil-metil-N-fenil)-karbamoil-1-ciklohexánkarbonsav, transz-2-(N-hidroxi-amino-karbonil-metil-N-metiI)karbamoil-l-ciklopentánkarbonsav, cisz-2-/N-(l-hidroxi-amino-karbanil)-etil/-karbamoil1 -ciklohexánkarbonsav, cisz-2-/N-(l-hidroxi-amino-karbonil-2-feniI)-etil/-karbamoil-1 -ciklohexánkarbonsav, cisz-2-ZN-(l-hidroxi-amino-karbonil-3-fenil)-propil/karbamoil-1-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-/N-(l-hidroxi-amino-karbonil-4-fenil)-butiI/karbamoil-1 -ciklohexánkarbonsav, transz-2-(N-hidroxi-amino-karbonil-metil-N-metil)karbamoil-1-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-/N-(l-hidroxi-amino-karboníl-3-fenil)-propil/karbamoil-l-eiklopentánkarbonsav, cisz-2-/N-(l-hidroxi-amino-karbonil-4-fenil)-butil/karbamoil-l-ciklopentánkarbonsav, cisz-2-/N-(2-hidroxi-amino-karbonil-3-fenil)-propil/karbamoil-I-ciklopentánkarbonsav, transz-2-(N-hidroxi-amino-karbonil-metil-N-fenil)karbamoil-1-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-(N-hidroxi-amino-karboniI-metil-N-etil)-karbamoil-1 -ciklohexánkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.04. 12.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy R6 helyén védőcsoportként benzil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04. 12.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1, a többi helyettesítő jelentése pedig a megadott, azzal jellemezve, hogy a ciklometilén-1,2-dikarbonsavat vagy anhidridjét amino-hidroxámsavval vizes-lúgos kö10194 B 2 zegben, 40 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten kondenzáljuk. (Elsőbbsége: 1988. 04. 12.)
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.04. 12.)
- 6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakcióban kiindulási anyagként ciklometilén-1,2-dikarbonsav anhidridjét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1988.04. 12.)
- 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklometilén-1,2-dikarbonsavval a kondenzációt kondenzálószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1988.04. 12.)
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy kondenzálószerként etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 04. 12.)
- 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az R6 védőcsoportot, amennyiben benzil-csoport, katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1988. 04. 12.)
- 10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt oldószerként vízben, alifás alkoholban vagy klórozott alifás oldószerekben -5 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1988. 04. 12.)
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha oldószerként vizet használunk, a reakciót -5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988. 04. 12.)
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klórozott alifás oldószerként metilén-kloridot, kloroformot vagy diklór-etánt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.04. 12.)
- 13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy a katalitikus hidrogénezést alifás alkoholban, hidrogénnel, szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson, egy szokásos hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége. 1988. 04. 12.)
- 14. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha R6 jelentése hidrogénatom, a kondenzációt vizes-lúgos közegben, 40 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988.04. 12.)
- 15. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a koncenzációt a 4., 5., 6., 8., 9. vagy 10. igénypont valamelyike szerint végezzük. (Elsőbbsége: 1988.04. 12.)
- 16. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxil-aminnal a reakciót vízben, alkoholban vagy ezek elegyében mint oldószerben és szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1988. 04. 12.)
- 17. Eljárás (I) általános képletű ciklometilén-1,2-dikarbonsav-amidok - a képletbenA (a) vagy (b) általános képletű csoport,R1 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, benzil-, 2fenil-etil-, 3-fenil-propil-csoport,R2 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, 2metil-prop-l-il-, n-butil- vagy fenilcsoport,R3 hidrogénatom, metil-, etil- vagy acetilcsoport,HU 206 194 ΒR4 hidrogénatom, metil-, etil-, benzilcsoport, vagy -C(O)Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,R5 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy -CH2O-C(O)-Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése az előbbi, m értéke 0 vagy 1, és n értéke 0,1,2 vagy 3előállítására azzal jellemezve, hogya) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű hidroxámsavat - a képletben R1, R2 és R3 valamint m jelentése a fenti és R6 hidrogénatom vagy védőcsoport - egy (V) általános képletű ciklometilén-l,2-karbonsavval vagy ennek egy származékával reagáltatunk, a képletben R5 és n jelentése a fenti, adott esetben a kondenzációs termékből az R6 védőcsoportot eltávolítjuk, és az adott esetben jelenlévő karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk, vagyb) R4 és R5 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidrogénatomot, metil- vagy etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VI) általános képletű amino-észtert - e képletben R1, R2 és m jelentése a fenti - (V) általános képletű ciklometilén-l,2-dikarbonsavval vagy ennek az egyik a karboxil-csoporton képzett származékával kondenzálunk - e képletben R5 és n jelentése a fenti - és a kapott amino-származékot hidroxil-aminnal vagy N-metilvagy N-etil-hidroxil-aminnal reagáltatjuk, vagyc) R5 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VIII) általános képletű ciklometilén-l,2-dikarbonsav-monoalkilésztert, amelyben R7 metil- vagy etilcsoport és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, egy (VIII) általános képletű amino-hidroxámsav-származékkal, a képletben R1, R2, R3 és m jelentése a fenti, kondenzálunk és kívánt esetben a kapott amidoésztert (i) R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására lúgosán hidrolizáljuk, majd katalitikusán hidrogénezzük, vagy (d) R3 és R5 helyén hidrogénatomot és R4 helyén Z-C(O)- általános képletű csoportot vagy R3 helyén hidrogénatomot vagy acetilcsoportot és R4 helyén acetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben a többi helyettesítő jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű hidroxámsavat, amelyben R1, R2, R3, m és n jelentése a fenti, egy (ZCO)2O általános képletű anhidriddel, a képletben Z jelentése a fenti, vagy ecetsavanhidriddel 20 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten és 4-N,N’-dÍmetil-amino-piridin katalitikus mennyiségének jelenlétében reagáltatunk, vagye) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése a tárgyi kör szerinti, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése pedig az A jelentésében említett (a) vagy (b) csoportban aciloximetil-csoport, míg R1, R2 és m a fenti, egy (X) általános képletű amidoésztert, amelyben a helyettesítők jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott, egy aciloxi-metil-halogeniddel reagáltatunk és a kapott vegyületet katalitikusán hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 18. A 17. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs lépést a 4., 5., 6., 8., 9. vagy10. igénypont szerint végezzük. (Elsőbbsége: 1989. 04. 11·)
- 19. A 17. igénypont szerinti a) eljárás a megadott helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy R6 helyén védőcsoportként metil-, etil- vagy benzilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 20. A 17. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben m értéke 1, a többi helyettesítő jelentése pedig a megadott, azzal jellemezve, hogy a ciklometilén-l,2dikarbonsavat vagy anhidridjét amino-hidroxámsavval vizes-lúgos közegben, 40 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten kondenzáljuk. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1989.04. 11.)
- 22. A 17. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy az R6 védőcsoportot, amennyiben benzilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést alifás alkoholban, hidrogénnel, szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson, egy szokásos hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 24. A 17. igénypont szerint a) eljárás, azzal jellemezve, hogy ha R6 jelentése hidrogénatom, a kondenzációt vizes-lúgos közegben, 40 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1989.04. 11.)
- 25. A 17. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakcióban kiindulási anyagként a megfelelő ciklometilén-l,2-dikarbonsav anhidridjét alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 04.11.)
- 26. A 17. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklometilén-l,2-dikarbonsavval akondenzációt kondenzálószer jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy kondenzálószerként etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet vagy diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 28. A 17. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt oldószerként vízben, alifás alkoholban vagy klórozott alifás oldószerekben -5 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 29. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha oldószerként vizet használunk, a reakciót-5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
- 30. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klórozott alifás oldószerként metilén-kloridot, klo11HU 206 194 Β reformot vagy diklór-etánt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989:04.11.)
- 31. A 17. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt a 25-29. igénypont valamelyike szerint végezzük. (Elsőbbsége: 1989. 04. 11.)
- 32. A 17. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxil-aminnal vagy N-metil- vagy etilhídroxil-aminnal a reakciót vízben, alkoholban vagy ezek elegyében mint oldószerben és szobahőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1989. 04, 11.)
- 33. A 17. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs lépést a 26-30. igénypont bármelyike szerint végezzük. (Elsőbbsége: 1989. 04.11.)
- 34. A 17. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúgos hidrolízist enyhe körülmények között, szobahőmérsékleten és vizes oldatban végezzük. (Elsőbbsége: 1989. 04. 11.)
- 35. A 17. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést a 12. igénypont szerint végezzük. (Elsőbbsége: 1989. 04. 11.)
- 36. A 17. igénypont szerinti eljárás cisz-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-amino]-karbonil }-ciklohexánkarbonsav, transz-2-([N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-etilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-{[N-(2-/2-benzil-3-(hidroxi-amino)-3-oxo-propil/-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-metilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-([N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-fenil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, transz-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-metilamino)-karbonil)-ciklopentánkarbonsav, lransz-(lR,2R)-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)N-etil-amino]-karbonil)-ciklohexánkarbonsav.cisz-2-([N-(l-/2-fenil-etil/-2-/hidroxi-amino/-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkaronsav, cisz-(lS,2R)-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-Nmetil-amino]-karbonil)-ciklohexánkarbonsav.cisz-2-([N-(l-benzil-27metoxi-amino/-2-oxo-etil)-Nmetil-amino]-karbonil)-ciklohexánkarbonsav.transz-2-{[N-(2-/N'-hidroxi-N’-metil-amino/-2-oxoetii)-N-etil-amino]-karbon il }-cikohexánkarbonsav.metil-cisz-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarboxilát, transz-2-{[N-(2-/acetil-oxi-amino/-2-oxo-etiI)-N-elilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-{{N-(2-/N’-acetoxi-N’-acetil-amino/-2-oxoetil)-N-metilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, acetoxi-metil-cisz-2-{[N-(2-/hidroxi-amino)-2-oxoetil)-N-N-metil-amino]-karbonil)-ciklohexánkarboxilát, cisz-2-{[N-(3-/hidroxi-amino/-2-oxo-propil)-amino]karbonil }-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-{(N-(l-benziI-2-/hidroxi-amino/-2-oxo-elil)amino)-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-{[-(l-/2-fenil-etil/-2-/hidroxi-amino/-2-oxoetil)-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-{[N-(l-/3-fenil-propil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-et il)-aniino]-karbonil }-ciklohexánkarbonsav, transz-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-metilamino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-{[N-( 1 -/2-fenil-et il/-2--/hidroxi-amino/-2-oxoetil)-amino]-karbonil )-ciklopentánkarbonsav, cisz-2-{[N-(l-/3-fenil-propil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-amino]-karbonil }-ciklopentánkarbonsav, cisz-2-{[N’(2-benzil-3-/hidroxi-amino/-3-oxo-propil·)amino]-karbonil}-ciklopentánkarbonsav. transz-2-([N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-fenilamino]-karbonil}-ciklobexánkarbonsav, cisz-2-{[N-2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-etil-amino]-karbonil j-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-([N-(l-metil-2-/hidroxi-amino/-2-o\o-eíil)-Nmetil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, transz-2-{[-N-( 1 -metil-2-/hidroxi-amino/-2-o\o-etil)N-met il -amino]-karbon il}-cik!ohexánkarbonsav.cisz-2-{[N-(l-benzil-2-/hidiOxi-amino/-2-oxo-etil)-Nmetil-amino]-karbonil)-ciklohexánkarbonsav, transz-l-{[N-(l-benzil-2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)N-metil-amino]-karbonil}-cikIohexánkarbonsav, transz-]-{[N-(l-/2-fenil-etil/-2-/hidroxi-amino/-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil}-ciklobexánkarbonsav, cisz-2-{[N-(l-/3-fenil-propil/-2-/hidroxi-amino/-2oxo-etil)-N-mctil-amino]-karboiiil)-ciklohexánkarbonsav, tran.sz-2- {[N-( 1 -/3-ténil-propil/-2-(hidroxi -amino/-2oxo-etiI)-N-metil-amino]-karbonil)-cikIohexánkarbonsav, cisz-2-{[N-( 1 -/2-fén il-etil/-2-/h idroxi-amino/-2-oxoelil)-N-metil-aniino]-karboníl}-cíklopentánkarbonsav, transz-2-{[N-(l-benzil-2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)N-ctil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, transz-2-{[N-(2-bcnzil-3-/hidroxi-amino/-3-oxo-propiI)-N-etil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-([N-(3-/hidroxi-amino/-3-oxo-propil)-N-etilamino]-karbonil)-ciklohcxánkarbonsav.transz-2-{[N-(3-/hidroxi-amino/-3-oxo-propil)-N-etilamino]-karbonil)-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-([N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etil)-N-propilam ino]-karbon i 1 }-cikloxeliánkarbonsav, transz-2-{[N-(2-/hidroxi-amino/-2-oxo-etíl)-N-propilam ino]-karbon ilj-ciklohexán karbonsav. transz-2-{[N-(2-/hidiOxi-amino/-2-oxo-etil)-N-(2-propil)-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav. transz-2-{[N-(l-benzil-2-/metoxi-amino/-2-oxo-etil)N-metil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, cisz-2-{[N-(2-/N’-hidroxi-N’-metil-amino/-2-oxoetil)-N-metil-amino]-karbonil)-ciklohexánkarbonsav, transz-2-{[N-(2-/N’-hidroxi-N’-metil-amino/-2-oxoetil)-N-etil-amino]-karbonil}-ciklohexánkarbonsav, transz-2-{[-N-(3-/N'-metil-N’-hidroxi-amino/-3-oxopropil)-N-etil-amino]-karbonil)-ciklohexánkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1989. 04. 11.)
- 37. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított egy vagy több (I) általáos képletú vegyűletet - e képletben a helyettesítők jelentése az 1, igénypontban meg12HU 206 194 Β adott - a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.04.12.) '
- 38. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 17. igénypont szerint előállított 5 egy vagy több (I) általános képletű vegyületet - e kép letben a helyettesítők jelentése a 17. igénypontban meg adott - a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagok kai összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alaki tünk. (Elsőbbsége: 1989.04.11.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8820172A IT1224627B (it) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50105A HUT50105A (en) | 1989-12-28 |
| HU206194B true HU206194B (en) | 1992-09-28 |
Family
ID=11164400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891735A HU206194B (en) | 1988-04-12 | 1989-04-11 | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5095137A (hu) |
| EP (1) | EP0337348B1 (hu) |
| JP (1) | JPH026452A (hu) |
| KR (1) | KR900016097A (hu) |
| CN (1) | CN1037344A (hu) |
| AT (1) | ATE101126T1 (hu) |
| AU (1) | AU611796B2 (hu) |
| BG (1) | BG60556B1 (hu) |
| CA (1) | CA1314903C (hu) |
| DD (1) | DD294014A5 (hu) |
| DE (1) | DE68912811T2 (hu) |
| DK (1) | DK173689A (hu) |
| ES (1) | ES2061759T3 (hu) |
| FI (1) | FI891712A (hu) |
| HU (1) | HU206194B (hu) |
| IL (1) | IL89895A0 (hu) |
| IN (2) | IN169836B (hu) |
| IT (1) | IT1224627B (hu) |
| MX (1) | MX15635A (hu) |
| NO (1) | NO177851C (hu) |
| NZ (1) | NZ228688A (hu) |
| PL (1) | PL159413B1 (hu) |
| PT (1) | PT90254B (hu) |
| RO (1) | RO104347B1 (hu) |
| RU (2) | RU2004538C1 (hu) |
| UA (1) | UA15920A (hu) |
| YU (1) | YU73889A (hu) |
| ZA (1) | ZA892674B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1252708B (it) * | 1991-12-23 | 1995-06-26 | Guidotti & C Spa Labor | Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| IT1264860B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Guidotti & C Spa Labor | Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici |
| US5639746A (en) * | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
| US6028213A (en) | 1998-04-16 | 2000-02-22 | Eastman Chemical Company | Optically active cis-1,3-cyclohexanedicarboxylic acid monoesters with high enantiomeric purity and process for their preparation |
| EP2046739B1 (en) * | 2006-07-24 | 2015-08-26 | UCB Biopharma SPRL | Substituted aniline derivatives |
| WO2008156816A2 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Renin inhibitors |
| WO2008156831A2 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Renin inhibitors |
| CN101970015B (zh) | 2008-01-08 | 2014-05-07 | 兰休斯医疗成像公司 | 作为显像剂的n-烷氧基酰胺共轭物 |
| US8877157B2 (en) | 2009-07-08 | 2014-11-04 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | N-alkoxyamide conjugates as imaging agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4077998A (en) * | 1975-10-28 | 1978-03-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Phthaloyl amino acid hydroxamic acids |
| US4687841A (en) * | 1985-10-18 | 1987-08-18 | Monsanto Company | Peptide hydroxamic acid derivatives |
-
1988
- 1988-04-12 IT IT8820172A patent/IT1224627B/it active
-
1989
- 1989-04-10 ES ES89106304T patent/ES2061759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 DE DE68912811T patent/DE68912811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 EP EP89106304A patent/EP0337348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 AT AT89106304T patent/ATE101126T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 IL IL89895A patent/IL89895A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 HU HU891735A patent/HU206194B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 NZ NZ228688A patent/NZ228688A/en unknown
- 1989-04-11 UA UA4614855A patent/UA15920A/uk unknown
- 1989-04-11 RU SU894613962A patent/RU2004538C1/ru active
- 1989-04-11 PT PT90254A patent/PT90254B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 CA CA000596331A patent/CA1314903C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-11 NO NO891484A patent/NO177851C/no unknown
- 1989-04-11 FI FI891712A patent/FI891712A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-04-11 DK DK173689A patent/DK173689A/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 JP JP1092774A patent/JPH026452A/ja active Pending
- 1989-04-12 ZA ZA892674A patent/ZA892674B/xx unknown
- 1989-04-12 MX MX1563589A patent/MX15635A/es unknown
- 1989-04-12 PL PL1989278804A patent/PL159413B1/pl unknown
- 1989-04-12 RO RO139231A patent/RO104347B1/ro unknown
- 1989-04-12 IN IN283/CAL/89A patent/IN169836B/en unknown
- 1989-04-12 KR KR1019890004818A patent/KR900016097A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-12 AU AU32655/89A patent/AU611796B2/en not_active Ceased
- 1989-04-12 DD DD89327552A patent/DD294014A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 CN CN89102213A patent/CN1037344A/zh active Pending
- 1989-04-12 BG BG88028A patent/BG60556B1/bg unknown
- 1989-04-12 YU YU00738/89A patent/YU73889A/xx unknown
- 1989-08-28 RU SU894614855A patent/RU1838294C/ru active
-
1990
- 1990-10-09 US US07/595,639 patent/US5095137A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 IN IN1000/CAL/90A patent/IN172059B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4918105A (en) | Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present | |
| US5036054A (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| EP0358398B1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents | |
| KR100312539B1 (ko) | 피페라진유도체 | |
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| KR20100015710A (ko) | Ｈｃｖ 프로테아제 억제제 중간체의 제조방법 | |
| EP0579650A1 (en) | Novel compounds | |
| RU2152953C1 (ru) | Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами | |
| EP0190891A2 (en) | Novel amino acid derivatives | |
| JP4171423B2 (ja) | 高純度ペリンドプリルの調製方法および合成に有用な中間体 | |
| HU206194B (en) | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| IE913572A1 (en) | Novel compounds | |
| US5886046A (en) | Dicarbonyl-containing compounds | |
| IL104972A (en) | Simulated peptide derivatives are manufactured and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5420283A (en) | Resolution of (R)-2-benzylsuccinic acid 4-[4-(N-t-butoxycarbonylmethylamino)-piperidine] amide | |
| EP0513016A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents | |
| JPH07112962A (ja) | 複素環式アシルアミノジオールβ−アミノ酸誘導体 | |
| FR2594831A1 (fr) | Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine | |
| JPH03500880A (ja) | レニン阻害剤、その製造方法、その使用のための方法およびそれを含有する組成物 | |
| Zorc et al. | Reactions with N-(1-benzotriazolylcarbonyl)-amino acids. IV. The use of N-(1-benzotriazolylcarbonyl)-amino acid derivates in peptide synthesis | |
| US5126451A (en) | Renin inhibitors containing α-heteroatom amino acids | |
| US4853463A (en) | Amino acid derivatives | |
| WO1991011444A1 (fr) | Compose de piperazine, sa production et son utilisation en medecine | |
| JPH11263783A (ja) | エポキシスクシナム酸誘導体 | |
| JPH0841043A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |