HUT52054A - Process for producing basic nitrophenyl-dihydropyridin-amides from new intermediates and process for producing pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing basic nitrophenyl-dihydropyridin-amides from new intermediates and process for producing pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT52054A
HUT52054A HU895228A HU522889A HUT52054A HU T52054 A HUT52054 A HU T52054A HU 895228 A HU895228 A HU 895228A HU 522889 A HU522889 A HU 522889A HU T52054 A HUT52054 A HU T52054A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
HU895228A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895228D0 (en
Inventor
Juergen Stoltefuss
Eckhard Schwenner
Rainer Gross
Siegbert Hebish
Matthias Schramm
Martin Bechem
Claudia Hirth
Johannes-Peter Stasch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU895228D0 publication Critical patent/HU895228D0/hu
Publication of HUT52054A publication Critical patent/HUT52054A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány szerint részben ismert nitro-fenil-dihidropiridin-amidokat tartalmazó gyógyászati készítményeket, új hatóanyagokat és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket állítjuk elő, és az új vegyületeket új közbenső termékeken keresztül állítjuk elő. A vegyületek különösen a vérkeringést befolyásoló hatással rendelkeznek .
Ismeretes, hogy bázikus 4-aril-dihidropiridinamidokat közbenső termékként használhatunk 1,4-dihidropiridin-hidroxialkil-aminok előállításához (lásd 0 179 386. számú európai szabadalmi bejelentés).
Ebben a publikációban olyan dihidropiridin-származékokat írnak le, amelyek a 3-as helyzetben egy hidroxi-alkil-aminészter-csoportot tartalmaznak. Az X szubsztituens az 5-helyzetben az általános jelentésben amidcsoportokat is magában foglal. Az ott leírt hatóanyagok előállítása többek között a (II) képletű dihidro-piridin-aminokon keresztül történik, melyeket ott közbenső termékként alkalmaznak. Ezeknek a közbenső termékeknek a (II) általános képlettel történő definíciója többek között olyan dihidropiridin-aminokat is magában foglal, melyeknek egy konkrét képviselőjét sem nevezik meg. Ez a publikáció nem tartalmaz semmilyen utalást az ott alkalmazott közbenső termékek bármilyen farmakológiai hatására vonatkozóan.
A 22 28 377. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban leírnak dihidropiridin-karbonsav-amidokat, valamint ezek előállításárá irányuló eljá- 3 rásokat, és alkalmazásukat vérkeringést befolyásoló szerként. Az ott megnevezett vegyületek a találmány szerint előállított hatóanyagoktól abban különböznek, hogy a dihidropiridin-gyűrű 3- és 5-helyzete vagy egyidejűleg amidcsoportot hordoz, vagy az egyik helyzetben egy észtercsoport van, amely önmaga nem tartalmaz több bázikus csoportot. Ezzel ellentétben a találmány szerint alkalmazott vegyületek észtercsoportja mindig tartalmaz bázikus csoportot (lásd az X és Y definícióját).
A 0 220 653. számú európai szabadalmi bejelentésben is írnak dihidropiridin-származékokról, melyek a 3-as helyzetben egy amidcsoportot, és az 5-ös helyzetben egy észtercsoportot tartalmaznak. Ebben az esetben sem tartalmaz az észtercsoport további bázikus csoportot. Ezek az ismert monoamidok szintén nem rendelkeznek vérkeringési hatással.
Azt találtuk, hogy a (I) általános képletű
4-nitrofenil-dihidropiridin-amidok és fiziológiailag elfogadható sói magas vérnyomás ellen és szívelégtelenségben hatékonyak. A (I) általános képletben
2
R és R jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal vagy alki1-karboni1-csoporttal, legfeljebb 8 szén• ·· ·· ···· • · · · · · ·· · · · ··· ····· ·· · « ·· ·······
- 4 atomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy -NR3R^ általános képletű csoporttal, ahol
R3 és r6 azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport, vagy lehet fenilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan lehet szubsztituálva azonos vagy különböző módon nitro-, cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, legfeljebb 6 szénatomos alkiltio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, amino-, alkil-amino-csoporttal, mely az alkilcsoportban legfeljebb 8 szénatomos, az alkilcsoportokban legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoporttal, acetil-amino- vagy benzoil-amino-csoporttal, vagy
2
R és R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklikus gyűrűt képezhet, amely további heteroatomként egy oxigén-, egy kénatomot, egy nitrogénatomot vagy N-R? csoportot tartalmazhat, ahol • ·· « · ···· * · · · · · ·« · · · · · · ····· · · · • ·· ···· · · ·
- 5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, r3 és R^ azonos vagy különböző, és egyenes vagy elágazóláncú vagy ciklusos, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, ciano-, fenilcsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, és
X jelentése egyenes vagy elágazóláncú vagy ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 12 szénatomos szénhidrogén, amely adott esetben g oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal vagy N-R általános képletű csoporttal van megszakítva, ahol g
R jelentése hidrogénatom, vagy legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, acetoxi-, karboxi-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogén-metil-, halogén-metoxi- vagy cianocsoporttal, és
10
Y jelentése piridilcsoport, vagy -NR R képletű csoport, ahol
10
R és R jelentése azonos vagy különböző es jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy • ·· · • · · · · · • · · · · ··· ····· ·· · • ·· ·······
- 6 elágazóláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, amely szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxilcsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-, ciano-, trifluor-metil-csoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkiltio- vagy alkil-karbonil-csoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet nitro-, fenil-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkilvagy alkoxi- vagy alkiltiocsoporttal, karbamoil-, az alkilrészben legfeljebb szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metiltio-, amino-, legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-, az alkilrészben legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoporttal, vagy
10
R és R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely oxigénatomot, kénatomot vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben csoporttal szubsztituált, ahol rH jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenil-szubsztituált, amely fenilcsoport szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal.
Az (I) általános képletü vegyületek a várt kalcium-antagonista hatás mellett meglepő módon erős antiarritmiás hatást is mutatnak, befolyásolják a sóés folyadékháztartást és ezáltal alkalmasak a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére.
Az (I) általános képletü vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói, valamint racém fór···· mái antipódjai és diasztereomer elegyei is alkalmasak az új felhasználásra.
Előnyösen a következő (I) általános képletű vegyületeket alkalmazhatjuk: az (I) általános képletben
2
R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkil-, alkiltio- vagy alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- vagy fenil csoporttal, amely önmaga is szubsztituálva lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, metoxi-csoporttal vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal, amelyben
R^ és azonos vagy különböző lehet és jelenthet hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, fenetil- vagy fenilcsoportot, lehet fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva fluor- vagy klóratommmal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-cso porttal vagy
2
R és R együtt lehet piridil-, pirrolidil-, piperidil-, • · · · · ···· • · · · · · ·· · · · ··· ···· · · · • ·· ·«·····
- 9 morfolinilcsoport, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenetilcsoporttal szubsztituált piperazinilcsoport,
4
R és R lehet azonos vagy különböző, és jelentése egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, fenil- vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituálva,
X jelentése egyenes vagy elágazóláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben □ oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal vagy N-R csoporttal lehet megszakítva, ahol β
R° jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, karboxil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal, és
10
Y jelentése piridilcsoport vagy -NR R képletű csoport, ahol
10
R és R jelentése azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 8 szénatomos • ·· ·· ···· • · · · « · «· · · · ··· *··«· · · · • ·· · · · ···
- 10 alkil- vagy alkenilesöpört, amely szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal, karboxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet trifluor-metil-, 1-2 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy fluor- vagy klóratommal, vagy lehet
3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon szubsztituálva lehet nitro-, cianocsoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, amino- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy
10
R es R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képezhet, amely oxigén- vagy kénatomot vagy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben csoporttal lehet szubsztituálva, ahol rH jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazóláncú telített vagy telítetlen, legfeljebb 4 szénatomos alkil•· ···♦ • · 4 · · · · » · ·«·· ···· · · · · • * ♦ · · · ♦ · ·
- 11 csoport, amely adott esetben fenilszubsztituált, amely önmaga lehet szubsztituálva fluor- vagy klóratommal, 1-2 szénatomos alkil-, alkoxivagy halogén-alkil-csoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-, 1-2 szénatomos alkil-, alkoxivagy halogén-alkil-csoporttal lehet szubsztituálva.
Előnyösek továbbá ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói, ahol
2
R és R azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, ciklopropil-, oiklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, • ·· ·· ···« • · 4 4»* · ♦ V · · ···· ···· a · ·* • «· ·*·· ··· metil-, etil-, metoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
R és R jelentése metilcsoport, és
X jelentése egyenes vagy elágazóláncú, vagy ciklusos, telített vagy telítetlen szénhidrogéncsoport, amely legfeljebb 8 szénatomos, és amely adott esetben oxigén-, kénatommal vagy o nitrogénatommal vagy -N-R általános képletű csoporttal lehet megszakítva, ahol β
R jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, benzil-, fenetil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluorvagy klóratommal, metil-, metoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
10
Y jelentése piridilcsoport, vagy -NR R általános képletű csoport, ahol
10
R és R azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amely szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, difluor-metil-, metil- vagy metoxi-csoporttal, vagy ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoport, amely legfel9 ·
- 13 jebb kétszeresen, azonos vagy különböző módon fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, amino-, 1-2 szénatomos alkil-amino- vagy 1-2 szénatomos dialkil-amino-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy
10
R és R együtt 5-7-tagű telített gyűrűt képezhetnek, amely oxigén-, kén- vagy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben R11 csoporttal lehet szubsztituálva, ahol rH jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenetilcsoport vagy fenilcsoport, amely fluorvagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal lehet szubsztituálva.
A vegyületek a magas vérnyomás és a szívelégtelenség kezelésére alkalmasak.
A találmány szerint előállított vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A szív összehúzódási erejét befolyásolják, valamint a simaizomzat tónusát és az elektrolit és folyadékháztartást. Ennélfogva patológiailag megváltozott vérnyomás, szívelégtelenség, valamint koronária gyógyászatban alkalmazhatók gyógyszerként. Ezenkívül használhatók a hatóanyagok szívritmus zavarok, veseelégtelenség, máj- 14 zsugor, tüdőödéma, agyödéma, terhességi ödéma, glaukoma vagy Diabetes mellitus kezelésére is.
A találmány kiterjed továbbá új (la) általános képletü 4-nitrofenil-dihidropiridin-amidok és fiziológiailag elfogadható sói előállítására. Az (la) általános képletben
2
R és R jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal vagy alkil-karbonil-csoporttal, karboxi- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, amely helyettesítve lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy -NR^R^ általános képletü csoporttal, ahol
R^ és R^ azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
2
R és R továbbá lehet fenilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitrocsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, tri15 fluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, aminocsoporttal, legfeljebb szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilcsoportonként legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, acetil-amino- vagy benzoil-amino-csoporttal, vagy
2
R és R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képezhet, amely további heteroatomként oxigénatomot, kénatomot, nitrogénatomot vagy N-R? általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol
R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és
R^ és R^ azonos vagy különböző lehet, és jelentése egyenes vagy elágazóláncú vagy ciklusos, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, ciano- vagy fenilcsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, és
X jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, vagy ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal o
vagy N-R általános képletű csoporttal lehet megszakítva, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogén atommal, hidroxil-, acetoxi-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogén-metil-, halogén-metoxi- vagy cianocsoporttal, és
10
Y jelentése piridilesöpört, vagy -NR R általános képletű csoport, ahol
10
R és R azonos vagy különböző lehet, és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncű legfeljebb 12 szénatomos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, melyek szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxil-, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal, ' ciano-, trifluor-metil-, legfeljebb 8 szénatomos alkiltio-, alkil-karbonil-, vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet nitro-, fenil-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely önmaga háromszor lehet azonos vagy különböző módon szubsztituálva nitro- vagy cianocsoporttal, halogén- 17 atommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csopnrttal, karbamoilcsoporttal, az alkilrészben legfeljebb 6 szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, aminovagy legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy alkilcsoportonként legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, vagy
10
R és R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely egy oxigénatomot, kénatomot vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben csoporttal lehet szubsztituálva, ahol rH léhét hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely önmaga lehet helyettesítve halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, vagy jelenthet fenilcsoportot, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, ciano-, nitro-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer formában léteznek, melyek képként és tükörképként (enantiomer) vagy nem képként és tükörképként (diasztereomer) viselkednek. A találmány kiterjed az antipódok, a racém formák, valamint a diasztereomer elegyek előállítására egyaránt. A racém formákat, ugyanúgy, mint a diasztereomereket, ismert módon választhatjuk szét sztereoizomer egységes komponensekké (lásd. E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
A fiziológiailag elfogadható sókat szervetlen vagy szerves savakkal képezhetjük, előnyösek a szervetlen savakkal, például sósavval, bróm-hidrogénnel, foszforsavval vagy kénsavval képezett sók, vagy képezhetjük a szervetlen karbonsavak vagy szulfonsavak sóit, például ecetsav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, borkősav, tejsav, benzoesav vagy metánszulfonsav, etánszulfonsav, fenilszulfonsav, toluol-szulfonsav vagy naftalin-diszulfonsav sóit.
Előnyösek azok a (la) általános képletű vegyületek, ahol
2 R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot jelent, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazóláncű, legfeljebb 10 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klőratommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-, alkil-karbonil- vagy alkoxi
-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituált lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, metoxivagy -NR^R^ általános képletü csoporttal, ahol R^ és r6 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, fenetil- vagy fenilcsoport, fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy difluor-metoxi-csoporttal, vagy
2
R és R együtt piridil-, pirrolidil-, piperidil- vagy morfolinilcsoportot képez, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenetilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot képez,
4
R és R azonos vagy különböző, és lehet egyenes vagy elágazóláncű, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, fenil- vagy hidroxilcsoporttal,
X jelentése egyenes vagy elágazóláncú, vagy ciklusos telített vagy telítetlen legfeljebb 10 szénatomos szénhidrogén-csoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal,
Ο
N-R csoporttal lehet megszakítva, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, karboxil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituált lehet fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
10
Y jelentése piridilcsoport, vagy -NR R képletű csoport, ahol
10
R és R jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport, amely szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, alkil-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet trifluor-metil-, 1-2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kétszer lehet szubsztituálva azono.s vagy különböző nitro- vagy cianocsoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, aminovagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy
10
R és R együtt 5-7-tagű telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely oxigén- vagy kénatomot vagy még egy nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben rH csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R11 lehet hidrogénatom, vagy egyenesvagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, amely önmaga szubsztituálva lehet fluorvagy klóratommal, 1-2 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogén-alkil-csoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-, 1-2 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogén-alkil-csoporttal lehet szubsztituálva.
Előnyösek ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói is.
Egész különösen előnyösek azok az (la) álta22 lános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói, ahol
2
R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy egyenes vagy elágazóláncű, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxi-, trifluor-metil-, vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
4
R és R jelentése metilcsoport, és
X jelentése egyenes vagy elágazóláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal, vagy N-R^ általános képletű csoporttal lehet megszakítva, ahol □
R jelentése hidrogénatom, vagy metil-, etil-, benzil-, fenetil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, metil-, metoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal lehet szubszti23 tuálva, q in
Y jelentése piridilcsoport, vagy -NR R képletű csoport, ahol in
R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazóláncú alkil- vagy alkenilcsoport, melyek legfeljebb 4 szénatomosak, és amelyek szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metil- vagy metoxicsoporttal, vagy lehet ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon helyettesítve lehet fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, amino-, 1-2 szénatomos alkil-amino- vagy 1-2 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, vagy q in
R és R együtt 5-7-tagű telített gyűrűt képezhet, amely oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben csoporttal lehet szubsztituálva, ahol
rH lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenetilcsoport, vagy fenilcsoport, amely fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal lehet szubsztituálva.
Egész különösen előnyösek azok a (la) és (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
2
R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy ciklopropilvagy ciklopentil-csoport,
4
R és R jelentése metilcsoport,
X jelentése egyenes vagy elágazóláncű, legfeljebb szénatomos alkillánc,
Y jelentése piridil- vagy morfolinocsoport, vagy
-NR9R10, ahol
10
R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport, valamint ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói.
Az új (la) általános képletű vegyületek is előre nem látható értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek, befolyásolják a szív összehúzódási erejét, a sima izomzat tónusát és az elektrolit és folyadékháztartást. Ezért patológiailag megváltozott vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére, valamint szívkoszorúér gyógyí tására gyógyszerként alkalmazhatók.
Ezenkívül alkalmasak szívritmuszavarok, veseelégtelenség, májzsugor, hasvízkór, tüdőödéma, agyödéma, terhességi ödéma, glaukoma vagy diabetes mellitus keze lésére .
• · · · • · · · · · ·· · · · ··· ···· * · ♦ · • · · · · · · ···
- 25 A találmány szerinti (I) általános képletü 12 3 4 vegyületeket - ahol R , R , R , R , X és Y jelentése a fenti - úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletü aldehidet és (III) általános képletü ^-keto-karbonsav-észtert - ahol R3, X és Y jelentése a fenti - adott esetben az így keletkező (IV) általános képletü piridin vegyület izolálása után - ahol R3, X és Y jelentése a fenti - (V) általános képletü fi-keto-karbonsav12 4
-amiddal - ahol R , R és R jelentése a fenti és ammóniával, illetve közvetlenül egy ebből előállított (VI) általános képletü ^-amino-krotonsav12 4
-amiddal - ahol R , R és R jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
b) egy (II) általános képletü aldehidet és (V) általános képletü ^-keto-karbonsav-amidot, illetve a (VII) általános képletü ilidén vegyületét - ahol R1, R2 és R4 jelentése a fenti - (III) általános képletü ^-keto-karbonsav-észterrel és ammóniával, illetve közvetlenül az ebből előállított (VIII) általános képletü amino-krotonsav-észterrel - ahol R3, X és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy (I) általános képletü vegyületeket kapunk, ahol r1, R2, R3, R^ és X jelentése a fenti és
1 Π 9 Ί Π
Y jelentése NR R , ahol R és/vagy R jelentése reakcióképes hidrogénatom, oly módon, hogy
c) egy (VII) általános képletü benzilidén vegyületet először (Villa) általános képletü vegyülettel ♦ · · ♦
- 26 ahol fP és X jelentése a fenti és Z jelentése acilezett amino védőcsoport, előnyösen terc-butoxi-karbonil-amino vagy ftálimid csoport - (IX) általános
2 képletű vegyületekké reagáltatunk, ahol R , R ,
4
R , R és X jelentése a fenti és Z jelentése (a) vagy (b) csoport, egy további lépésben ismert módon védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott (IXa) ál1 2 talános képletű közbenső terméket - ahol R , R ,
4 9
R , R , X és R jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyületté reagáltatjuk, ahol
1 n 9 in
Y jelentése NR7R1 , ahol R7 és R1 jelentése g
a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R és/vagy rIO hidrogénatomtól eltérő, vagy
d) egy (Xa) vagy (Xb) általános képletű dihidro-piridin-monokarbonsavat - ahol R^, R2, r\ r\ X és Y jelentése a fenti - adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül (Xla) általános képletű aminnal - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - illetve (Xlb) általános képletű vegyülettel - ahol X és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, miközben mindig a (Xa) képletű vegyületet a (Xla) képletű vegyülettel, és a (Xb) képletű vegyületet a (Xlb) képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Reakcióképes savszármazékként például használhatunk aktivált észtert, hidroxi-szukcinimid-észtert, sav-imidazolidőt, savhalogenidet, vegyes anhidridet, ·· ,·· · • · · · · ♦ • · · · · ·♦· ···· · · · · • ·· *··· ·«·
- 27 vagy a reakciót ciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezhetjük. Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően a találmány szerint a vegyületeket előállíthatjuk az a), b) és d) reakcióvázlatokban megjelölt reakciósémák alapján.
a-d eljárásváltozatok
Oldószerként vizet vagy valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, melyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-monometil-éter, vagy glikol-dimetil-éter, vagy amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid vagy jégecet, dimetil-szulfoxid, acetonitril vagy piridin.
A reakció hőmérsékletét tág határokon belül változtathatjuk. Általában +10 és +150 °C, előnyösen +20 és +100 °C között dolgozunk, különösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékleten. A reakciót atmoszférikus nyomáson, de magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végrehajthatjuk, általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti a-d eljárásváltozatoknál a reakcióban résztvevő anyagok aránya tetszőleges. Általában azonban a reaktánsok moláris mennyiségeivel dolgozunk. A találmány szerint előállított anyagok izolálását és tisztítását előnyösen úgy végezzük, hogy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az adott esetben először • · ···· • · · · · · «·· · · · · · ··*·· ·· · • ·· ··»····
- 28 jeges hűtés után kristályosán kapott maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. Bizonyos esetekben szükséges lehet a vegyületeket kromatográfiásan tisztítani.
A kiindulási anyagok közül a (II) általános képletű aldehidek ismertek vagy ismert módon előállíthatok /21 65 260. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; 24 01 665. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; T.D. Harris, G.P. Roth, 0. Org. Chem. 44, 2004 (1979); W.3. Dalé, H.E. Hennis,
3. Am. Chem. Soc. 78, 2543 (1956); Chem. Abstr. 5£, 13929 (1963)7.
A kiindulási anyagként használt (III) általános képletű β-ketokarbonsav-észterek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő /D. Borrmann Houben Weyl's Methoden dér organischen Chemie, VII/4. kötet, 230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano, 0. Yonemitsu, 3. Org. Chem. 43, 2087 (1978)7 /11 42 859. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat7.
A (VI) és (VIII) általános képletű kiindulási anyagként használt enaminok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő /lásd a 2 228 377. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratot7 és /F.A. Glickman, A.C. Cope, 3. Am. Chem. Soc. £7, 1017 (1945)7.
A találmány szerinti C eljáráshoz az irodalomból ismert módszerből indulunk ki, amely karbonsavak karbonsav-amidokká alakítására vonatkozik. Ennél először a karbonsavat aktivált formává, például sav-kloriddá vagy imidazoliddá alakítjuk, melyet vagy mint olyat izo• * ·* ·» ···· • · · · · · • * * « 4 ··· ···♦· · * · • * · ·····«·
- 29 lálunk, és egy második reakciólépésben alakítunk tovább, vagy in situ közvetlenül a találmány szerinti vegyületekké amidálunk. Aktiválandó reagensekként szervetlen halogenideken kívül megemlíthetők például a tionil-klorid, foszfortriklorid vagy foszfor-pentaklorid, vagy karbonil-diimidazol, karbodiimidek, például ciklohexil-karbodiimid, vagy 1-ciklohexi1-3-/2-(N-metil-morfölino)-éti17-karbodiimid-para-toluolszulfonát vagy N-hidroxi-ftálimid vagy N-hidroxi-benztriazol diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Természetesen a dihidropiridin-monokarbonsavak sóik formájában is alkalmazhatók. Az amidálás módszere például a következő helyen található: Fieser & Fieser, Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1967), 231 - 236. oldal; J.C. Shihan and G.P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955); U. Goodman, G.W. Kenner, Adv. in Protein Chem. 12, 488 (1957); W.A. Bonner, P.I. McNamee, J. Org. Chem. 26, 254 (1961); H.A. Staab, Angew. Chemie Int. Ed. 351 (1962); Fieser & Fieser, Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. 1967, 116, 114; H.C. Beyermab, U.O. van dér Brink, Re. Trav. 80, 1372 (1961); C.A. Buehler, D.E. Pearson, John Wiley & Sons, I. kötet (1970), 895. ff oldal, II. kötet, (1977)7.
A d eljárásnál oldószerként víz mellett szóbajönnek az inért szerves oldószerek, melyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-monometil-éter vagy glikol-dimetil-éter, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór- • *0 If ··»» • · · · · · ♦ · · · · ·«« /··· « » φ «
J · · ···· ···
- 30 -metán vagy tetraklór-metán, vagy amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, vagy acetonitril, nitrometán, piridin, dimetil-szulfoxid vagy ecetészter. A fent nevezett oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. Amennyiben a dihidro-piridin monokarbonsav aktivált közbülső termékeit izoláljuk, úgy egyedül a (Xa) képletű aminokat is használhatjuk hígítószerként.
A reakció hőmérsékletét tág határokon belül változtathatjuk. Általában -70 - +140 °C, előnyösen -20 - +100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót atmoszférikus nyomáson, de magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végrehajthatjuk. Általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti D eljárásnál a reakcióban résztvevő anyagok aránya tetszőleges. Általában azonban a reagenseket moláris mennyiségben használjuk. Kedvezőnek mutatkozott, hogyha az amint 5 - 10-szeres mólfeleslegben alkalmazzuk. Különösen célszerű az amint nagy feleslegben, közvetlenül oldószerként alkalmazni.
Az amino védőcsoport lehasítását ismert módon savas körülmények között végezhetjük, amikor a védőcsoport ftálimid-csoport, a védőcsoport lehasítása általában hidrazin-hidráttal szerves oldószerekben, például észterekben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban történik.
·· ♦··* • · ♦ ♦··
- 31 A kiindulási anyagként alkalmazott (Xla) és (Xlb) képletű aminok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő a következő irodalmi hely szerint: Houben Weyl: Methoden dér organischen Chemie XI/1. kötet; Paulsen, Angewandte Chemie 28.» 501 - 566 (1966).
A találmány kiterjed a (IX) és (IXa) képletű
3 új közbenső termékek előállítására is, ahol R , R , R ,
9
R , X, Z és R jelentése a fenti.
Ezeknek az új közbenső termékeknek az előállítása úgy történik, hogy egy (VII) általános képletű benzilidén-vegyületet (Villa) általános képletű vegyülettel, adott esetben inért szerves oldószer jelenlétében ciklizálunk, és a kapott (IX) általános képletű vegyületet adott esetben a Z védőcsoport lehasítása után ismert módon (IXa) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (I) és (la) általános képletű új és ismert vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai ha1 tásspektrummal rendelkeznek. A szív összehúzódási erejét befolyásolják, valamint a simaizomzat tónusát és az elektrolit és folyadékháztartást. Ennélfogva patológiailag megváltozott vérnyomás, szívelégtelenség, valamint koronária gyógyászatban alkalmazhatók gyógyszerként. Ezenkívül használhatók a hatóanyagok szívritmus zavarok, veseelégtelenség, májzsugor, tüdőödéma, agyödéma, terhességi ödéma, glaukoma, Diabetes mellitus kezelésére is.
Az új vegyületek szívhatását izolált, stimulált tengerimalac szív papilláris izmán mutattuk ki. Ehhez
- 32 200 g-os mindkét nemhez tartozó tengerimalacokat használtunk kísérleti állatként. A mellkast felnyitottuk, és a szivet kivettük. A kísérlethez ezt követően lehetőleg kis papilláris izmokat preparáltunk ki a jobb szívkamrából, és horizontálisan egy szerv-fürdőben fixáltuk. Emellett az izom egyik végét két fém elektróda révén rögzítettük, melyeket egyidejűleg a készítmény ingerléséhez használtunk, míg a másik izomvéget egy erőfelvevőhöz kötöttük egy szálon keresztül. A papilláris izmot 1 Hz frekvenciával küszöbön túl ingereltük. A körülbelül 2 ml-es szerv-fürdőt folyamatosan átáramoltattuk egy Krebs-Henseleit-oldattal (koncentráció mmólban: NaCl 118; NaHCO-j 25; KC1 10; KH2P04 1,2; MgS04 1,2; CaCl2 1,8;
Glükóz 10, pH 7,4), 4 ml/perc sebességgel 32 °C-os hőmérsékletnél. A papilláris izom összehúzódását izometrikusan mértük egy kapcsolódó erőfelvevővel, és egy kijelzőn regisztráltuk.
A találmány szerint előállított anyagokat feloldottuk egy Krebs-Henseleit-oldatban, melynek koncentrációja 10 /ug/ml, és adott esetben egy oldást közvetítőt is tartalmaz (maximum 0,5 % dimetil-szulfoxid). A találmány szerint előállított dihidro-piridin-karboamidok a kontroll értékekhez viszonyítva a papilláris izom összehúzódási képességét több mint 10 %-kal gátolták.
A renális hatás vizsgálatára az anyagokat orálisan adagoltuk éber, hímnemű Wistar-patkányoknak. Fiziológiás konyhasóoldattal történő megterhelés után a nátrium-kiválasztást anyagcsere ketrecekben mértük.
ν· ···· • · • ···
Az új hatóanyagokat ismert módon lehet a szokásos kikészítési formákba átalakítani, ilyenek a tabletta, drazsék, pirula, granulátum, aeroszol, szirup, emulzió, szuszpenzió és oldat. Mindehhez inért, nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozókat vagy oldószereket használhatunk. A hatóanyagot 0,5 - 90 tömeg%-ban használjuk az elegy össz-tömegére vonatkoztatva, azaz olyan mennyiségben, amely kielégítő a megadott dózis szint eléréséhez. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük oldószerrel és/vagy hordozóval, adott esetben emulgeálószerrel és/vagy diszpergálószerrel, például, ha hígítószerként vizet használunk, akkor adott esetben szerves oldószert is alkalmazhatunk segédoldószerként .
Segédanyagokként például használhatunk vizet, nem-toxikus szerves oldószereket, például paraffinokat, például ásványolaj-frakciókat, növényi olajokat, például földimogyoró/szezámolajat, alkoholokat, például etanolt vagy glicerint, hordozókat, például természetes kőzetliszteket, például kaolint, agyagot, talkumot, krétát, mesterséges kőzetliszteket, például nagydiszperzitású kovasavat, szilikátokat, cukrot, például nádcukrot, tejcukrot és szőlőcukrot, emulgeálószereket, például polioxietilén-zsírsavésztereket, polioxi-etilén-zsíralkoholétert, alkilszulfonátokat, arilszulfonátokat, detergenseket, például lignin-szulfitszennylúgot, metilcellulózt, keményítőt, polivinil-pirrolidont és csúszást elősegítő ·· · · · · • ·· ···· ··· szerként például magnézium-sztearátot, talkumot, sztearinsavat, vagy nátrium-lauril-szulfátot.
Az adagolás ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán történik. Orális adagolásnál a tablettát természetesen a fent nevezett hordozókon kívül még adalékolhatjuk például nátrium-citráttal, kalcium-karbonáttal és dikalcium-foszfáttal, különböző egyéb anyagokkal együtt, mint például keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal, stb. Alkalmazhatunk továbbá csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagok tartalmazhatnak még a fenti segédanyagokon kívül különböző ízjavító szereket és színezékeket .
Parenterális adagolásnál a hatóanyagokat oldat formájában összekeverhetjük megfelelő folyékony hordozókkal. Általában előnyösnek mutatkozik intravénás adagolás esetén 0,001 - 1 mg/kg, előnyösen 0,01 - 0,5 mg/testsúly kg dózist alkalmazni jó eredmények eléréséhez, és orális adagolásnál a dózis 0,01- 20 mg/kg, előnyösen 0,1 - 10 mg/testtömeg kg között változik.
Adott esetben a fenti mennyiségektől el lehet térni, mégpedig a testsúlytól illetve az alkalmazás módjától, az egyéni viselkedésmódtól, a készítmény kikészítésétől, az adagolás időpontjától, illetve intervallumától függően. Bizonyos esetekben kisebb mennyiség is elegendő, mint a fent megadott minimális mennyiség, míg más esetekben • 4 · · ♦ · · · • · · · · • · · • · ···· ·· ·
- 35 túl kell lépni a fent megadott felső határt. Nagyobb mennyiségek alkalmazásánál ajánlatos lehet az adagot elosztani napi több egyszeri adagra.
Előállítási példák
D eljárásváltozat
1. Példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3-karbonsav-(2-N-benzil-N-metil-etil)-észter-5-karbonsav-etil-amid-hidroklorid előállítása (1) képletű vegyület g (7,5 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-3-karbonsav-(2-N-benzil-N-metil-etil-észter)-5-karbonsav-imidazolidot egész éjjel keverünk 40 ml %-os etil-amin-oldattal. Bepároljuk, ecetészterben felvesszük és kétszer mossuk vízzel, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgél oszlopon tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk és hidrokloriddá alakítjuk. 1,1 g színtelen, bomlás közben 150 °C hőmérsékleten oldódó kristályokat kapunk.
2. Példa
A eljárásváltozat
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-píridin-3-karbonsav-(β -N-morfolino-etil)-észter-5-karbonsav-ciklopentilamid előállítása • · · ♦ · · (2) képletű vegyület
3,5 g (10 mmól) 2-nitro-benzilidén-acetecetsav-
-(β -N-morfolino-etil)-észtert 25 ml izopropanolban forralunk argonáramban 4 óra hosszat 1,58 g (10 mmól) /3-amino-krotonsav-ciklopentil-amiddal. Lehűtjük, a kivált kristályokat leszivatjuk és izopropanollal mossuk. 3,25 g narancsszínű kristályt kapunk.
Op.: 193 °C.
Az A és D eljárásváltozatok szerint a következő táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő:
Z~X Cü JD ro JZ ro z*x X) ro z~x n ro Z“*X _Q ro z~x -O ro JD z—x z-X ro η
CO ko CSI CO 00 UK o KO O «-Η CN CO KO
r'v UK UK UK UK KO \O UK o CN í—1 ·—1
o o o o o o o o o o o o o o o o
<fr UK r-H 1 UK KO r-H OK r—| I UK KO rH rUK r-H o rK r-H |
£3 uk CN 1 <± 1 O 1 r^K > <r co
ro UK UK KO <fr KO UK CM
jz r-H r—| H r-H r*H t—1 r--H
(Ib) általános képletű vegyületek
CM
ro ro ό ε r-H '03 '03 N CL cn
o o o O O o
p -p -P -P -P +-> 1
tD tD tD tD QJ 03 o X
rH rH rH rH rH rH c CD
CX -P CX -P CX -P CX -P CX -P Cl -P •p -P 1
'tD P '(D P 'tD P 'tD P 'CD P '03 P ι—1 P CN
X. o DL O o DL o X o o o o X
CX CX CX CX CX CX MH CX CD ka
o s—\ o o <-s o □ z~x o P o 1 X
O tn O tn CD tn CD tn CD tn ro tn O tn X — CD
cd ___' cd CD tD CD s_z CD E CD 1
CM CM CM CM
Z~X z~s Z“X z~x
CM CM CM CM
X X x X
CD CD CD CD
X—Z x_z X-Z
X X X X
CXI ZP CN X CD CN CN X CD CN p CN X CD CN z-x CM X CD
X X X X
r~~f rH ί-í
•rH •P •rH
CX •P CX
o ez CD
P (D P
CX CX CX
o CD CD
r—1 rH rH Γ*
KA DL KA DL DL X KA KA
X •rH X •P ♦Ή r*K X X
CD CD CD CD CD CD CD CD
UK
KO
CO
OK
ς-ί OT ό co
ΓΜ
X_Z >-
ce
-X Λ-X /-S Cü XD Z“X Cü XD Cü XD z—x ω
Cü XD Cü XD CO
rx rx rH
LTX KO r- <r o LfX r-x cm rx r*
Γ-Λ LfX CM LfX rH CM LfX i—H LfX CM ux XO
r\ ·* ·* r. ** ·* r r rx <s
o o CD CD CD o o o o o o o
σχ Ι*Χ
αο σχ σχ CM σχ rH
I σχ \£> σχ
CM Οχ
Γ-* ι r* ο ο ο
χο
CM o z I CM CD CM o z I
1 CM CM 1 CM
CM CM
O O
Z z
I I
CM CM
CM CM
o O
z z
CM CM
CM
Ο
CM o II I -H
CD o rx rH rH o CD r-H
c ez X •rH •rH c rH •<H
•<H -H •rH 4-> CD X) X) •H 4-> ex +> TD
rH N <—1 (H 1 •rH •r—I rH ti 'CD t-l •rH
□ O CD O CM tn Ch CD CD CD tH
q-l ex mh ex X •rH •rH <M ex ex •iH
N o ÍH CD CD a CL u CD o. CD Q.
O tn CD tn 1 X 1 1 o cn CD cn 1
ε CD ε CD z — CD rx ΓΛ ε CD ____' CD rx
(folytatás) r*· k cd
CX O
CX o
cd
LC\ X
CM CD
ΙΛ k ro ra td ε <—ι >ra 'CD N o_ cn
CM
co
19. C2H5 H (CH2)2 (d) képletű 3-Ν0? - 108-110 csoport
z'-'' z~s Z--X
ω ü o
(folytatás)
Ό CO
CM
CC
ro ro u E <—ι >ro 'QJ N o_ cn
r-
LA \o
* * •X
o o o
LA CM
CM CM
fH ·—H I
rA 1 O
CM CM
f—1 rH
CM O X I CM O z t CM o x OJ o z i CM O z I
r-A CM ΓΑ 1 ΓΑ 1 CM
o o o O O
-H -P -P 4-> -P
aj aj QJ QJ CD
i—< í—< ι-H ( rH
Q. Q. +> Q. +-> CL -P CL -P
'QJ Cl 'QJ P 'QJ P 'OJ C-i 'QJ U
O 4*. O O O O
□. Q. CL □. □.
o O O Z-x O Z~x O
Ό CD Ό CD TJ CD U CD Ό CD
CJ CJ M-' CJ CJ CJ
ι ι ι
CM CM CM
CM CM X X X
z~< z—s CJ CJ CJ
CM CM 1 1 |
X X X X X X X X
cj CJ CJ — CJ CJ — CJ CJ — CJ
s_z N^z 1 1 |
i-H 1—1
•i-4 •iH
□. □.
o o
u P
□l Q.
o O
rH LA LA r—C LA
JÉ X X X
•<H CM CM •rH CM
CJ CJ CJ CJ CJ
• • • • •
O rH CM ΓΑ
CM CM CM CM CM
25. Példa
1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3-karbonsav-(2-amino-metil)-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid előállítása (3) képletü vegyület
9,7 g (18,7 mmól) 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3-karbonsav-(2-ftálimido-etil)-észter-5-karbonsav-ciklopropil-amid (20. példa) és 9,35 mmól hidrazin-hidrát 200 ml etanolos oldatát 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük, és a csapadékot leszűrjük. Ezt követően a maradékot metilén-kloriddal mossuk, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. Metilén-klorid hozzáadása után egy 2 π kálium-hidroxid oldattal egyszer mossuk,és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket éterrel eldörzsölve kristályosítjuk.
Kitermelés: 5,95 g (82 %) Op.: 55 - 57 °C Rf: 0,17 d)
A 25. példa analógiájára a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.
9-(
Qí
CJ o
CL O
Ό cn
“O Ό j«: ro r—1 ro
co CM L4
t—H UX ω
•s - E
o O O ω C-i
\o rx tu
Γ** 4->
r—H r“H N
1 1 tn
σχ ro
<· \0 rH
r-H «-Η 4-> Ό) JÉ □ C •H
1 1 E
- 41 co co
LTY co
Ό) jsí c
(Ic) általános képletű vegyületek

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek
    - a képletben
    1 2
    R és R jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkilesöpört, egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 12 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal vagy alkil-karbonil-csoporttal, karboxi- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, amely helyettesítve lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal, ahol
    R5 és R6 azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
    1 2
    R és R továbbá lehet fenilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitrocsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, aminocsoporttal, legfeljebb • · · · · · • · · · « ··· • · · · · · · · • ·· ···· ···
    - 43 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilcsoportonként legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, acetil-amino- vagy benzoil-amino-csoporttal, vagy
    1 2
    R és R együtt 5-7-tagű telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képezhet, amely további heteroatomként oxigénatomot, kénatomot, nitrogénatomot vagy N-R^ általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol
    R? jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és
    3 4
    R és R azonos vagy különböző lehet, és jelentese egyenes vagy elágazóláncú vagy ciklusos, legfeljebb
    8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, ciano- vagy fenilcsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, és
    X jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, vagy ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal q
    vagy N-R általános képletű csoporttal lehet megszakítva, ahol q
    R jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb
    6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, acetoxi-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy • · · ·
    - 44 fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogén-metil-, halogén-metoxi- vagy cianocsoporttal, és
    9 i n
    Y jelentése piridilcsoport, vagy -NR R általános képletű csoport, ahol
    9 10
    R és R azonos vagy különböző lehet, és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú legfeljebb 12 szénatomos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, melyek szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxil-, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal, ciano-, trifluor-metil-, legfeljebb 8 szénatomos alkiltio-, alkil-karbonil-, vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet nitro-, fenil-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely önmaga háromszor lehet azonos vagy különböző módon szubsztituálva nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, karbamoil• · · · · ··· ····· · · · • * · «······
    - 45 csoporttal, az alkilrészben legfeljebb
    6 szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, aminovagy legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy alkilcsoportonként legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, vagy
    9 10
    R és R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely egy oxigénatomot, kénatomot vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben csoporttal lehet szubsztituálva, ahol rH lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely önmaga lehet helyettesítve halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, vagy jelenthet fenilcsoportot, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, ciano-, nitro-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal és fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal ·♦ * · · · · · ·· · · * ··· ····· · · · • ·· ···· ···
    - 46 jellemezve , hogy
    a) egy (II) általános képletű aldehidet és (III) általános képletű β-keto-karbonsav-észtert - ahol R3, X és Y jelentése a fenti - adott esetben az így keletkező (IV) általános képletű piridin vegyület izolálása után - ahol R3, X és Y jelentése a fenti - (V) általános képletű ^-keto-karbonsav12 4
    -amiddal - ahol R , R és R jelentése a fenti és ammóniával, illetve közvetlenül egy ebből előállított (VI) általános képletű -amino-krotonsav12 4
    -amiddal - ahol R , R és R jelentése a fenti reagáltatunk, vagy
    b) egy (II) általános képletű aldehidet és (V) általános képletű β -keto-karbonsav-amidot, illetve a (VII) általános képletű ilidén származékát - ahol r1, R^ és R4 jelentése a fenti - (III) általános képletű β-keto-karbonsav-észterrel és ammóniával, illetve közvetlenül az ebből előállított (VIII) általános képletű amino-krotonsav-észterrel - ahol R3, X és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy (I) általános képletű vegyületek - ahol R1, R^, R3, R4 és X jelentése a fenti és Y jelentése NR^R^^, ahol R^ és/vagy R^^ jelentése reakcióképes hidrogénatom - előállítására, célszerűen
    c) egy (VII) általános képletű benzilidén vegyületet először (Villa) általános képletű vegyülettel ahol R3 és X jelentése a fenti és Z jelentése acilezett amino védőcsoport, előnyösen térc-butoxi-karbo- • ·· ·« ···· • · · · · · ·· · · · ··· • · ·« « ·· · • ·· «·*····
    - 47 nil-amino vagy ftálimid csoport - (IX) általános
    1 2 képletű vegyöletekké reagáltatunk, ahol R , R ,
    3 4 zx
    R , R és X jelentése a fenti és Z jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, a védőcsoport ismert módon történő eltávolításával, és a kapott (IXa) általános 12 3 4 képletű közbenső terméket - ahol R , R , R , R , o
    X és R jelentése a fenti - (I) általános képletű vegyületté továbbreagáltatunk, ahol
    910 9 in
    Y jelentése NR R , ahol R és R jelentése
    Q a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R és/vagy rIG hidrogénatomtól eltérő, vagy
    d) egy (Xa) vagy (Xb) általános képletű dihidro-piridin-monokarbonsavat - ahol R^, R^, R3, R^, X és Y jelentése a fenti - adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül (Xla) általános képletű aminnal - ahol R és R jelentése a fenti - illetve (Xlb) általános képletű vegyülettel - ahol X és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, miközben mindig a (Xa) képletű vegyületet a (Xla) képletű vegyülettel, és a (Xb) képletű vegyületet a (Xlb) képletű vegyülettel reagáltatjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (la) általános képletű vegyületet, ahol
    1 2
    R és R jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb • · · · · ··· ····· · · · • ♦· ·*·····
    12 szénatomos alkil- vagy alkenilesöpört, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxicsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal vagy alkil-karbonil-csoporttal, karboxi- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, amely helyettesítve lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal, ahol
    R^ és R^ azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport,
    1 2
    R és R továbbá lehet fenilcsoport, amely legfeljebb háromszor azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva nitrocsoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, aminocsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal vagy alkilcsoportonként legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, acetil-amino- vagy benzoil-amino-csoporttal, vagy
    1 2
    R és R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képezhet, amely további heteroatomként oxigénatomot, kénatomot, nitrogénato·· ··«· • ♦ · * · · • · · · ··«« ···*· « · • ♦· ·······
    - 49 mot vagy N-R? általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol
    R? jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, és
  3. 3 4
    R és R azonos vagy különböző lehet, és jelentése egyenes vagy elágazóláncú vagy ciklusos, legfeljebb
    8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-, ciano- vagy fenilcsoporttal vagy halogénatommal lehet szubsztituálva, és
    X jelentése egyenes- vagy elágazóláncú, vagy ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb
    12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal
    Q vagy N-R általános képletű csoporttal lehet megszakítva, ahol □
    R jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb
    6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, acetoxi-, karboxil-, 1-8 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, mely utóbbi szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogén-metil-, halogén-metoxi- vagy cianocsoporttal, és
    9 10
    Y jelentése piridilcsoport, vagy -NR R általános képletű csoport, ahol ·· ···· • »· • « · φ « « ··· · · ·« · ···· < · · « • ·· ······«
    - 50 9 10
    R és R azonos vagy különböző lehet, es jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú legfeljebb 12 szénatomos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport, melyek szubsztituálva lehetnek halogénatommal, hidroxil-, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal, ciano-, trifluor-metil-, legfeljebb 8 szénatomos alkiltio-, alkil-karbonil-, vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet nitro-, fenil-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 6-10 szénatomos arilcsoport, amely önmaga háromszor lehet azonos vagy különböző módon szubsztituálva nitro- vagy cianocsoporttal, halogénatommal, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, karbamoilcsoporttal, az alkilrészben legfeljebb
    6 szénatomos dialkil-karbamoil-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, aminovagy legfeljebb 8 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy alkilcsoportonként legfeljebb 8 szénatomos dialkil-amino-csoport• ·· ·* ···· • · · · · · • · · · · ··· ···· k · · · • ·· ·····«·
    - 51 tál, vagy
    9 10
    R és R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely egy oxigénatomot, kénatomot vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben csoporttal lehet szubsztituálva, ahol
    R11 lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 10 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, amely önmaga lehet helyettesítve halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal, vagy jelenthet fenilcsoportot, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, ciano-, nitro-, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítményekké alakítunk.
    3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként olyan (la) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját alkalmazzuk, ahol
    1 2
    R és R azonos vagy különböző és hidrogénatomot jelent, • 44 ··4444 • 4 4 4· «
  4. 4 4 4 4 ····
    4··· 4 4 44
    4 ·· 4444 444 vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 10 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, melyek adott esetben szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-, alkil-karbonil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituált lehet halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, metoxivagy -NR5R6 általános képletű csoporttal, ahol R^ és r6 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzil-, fenetil- vagy fenilcsoporot, fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkiltio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy difluor-metoxi-csoporttal, vagy
    1 2
    R és R együtt piridil-, pirrolidil-, piperidil- vagy morfolinilcsoportot képez, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenetilcsoporttal szubsztituált piperazinil-csoportot képez,
    3 4
    R és R azonos vagy különböző, és lehet egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet
    99 ···· • · · • ··· • · ···· ··· ···· · · • ·· fluor- vagy klóratommal, fenil- vagy hidroxilcsoporttal,
    X jelentése egyenes vagy elágazóláncú, vagy ciklusos telített vagy telítetlen legfeljebb 10 szénatomos szénhidrogén-csoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal,
    N-R csoporttal lehet megszakítva, ahol g
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, karboxil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituált lehet fluor- vagy klóratommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal, q in
    Y jelentése piridilcsoport, vagy -NR R képletü csoport, ahol
    9 10
    R és R jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilvagy alkenilcsoport, amely szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, alkil-karbonil-csoporttal, karboxilcsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenilcsoporttal, amely szubsztituálva lehet tri- 54 fluor-metil-, 1-2 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal, fluor- vagy klóratommal, vagy
    3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kétszer lehet szubsztituálva azonos vagy különböző nitro- vagy cianocsoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, aminovagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, vagy
    9 10
    R és R együtt 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely oxigén- vagy kénatomot vagy még egy nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben rH csoporttal lehet szubsztituálva, ahol rÜ lehet hidrogénatom, vagy egyenesvagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, amely önmaga szubsztituálva lehet fluorvagy klóratommal, 1-2 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogén-alkil-csoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klór• · · · · · ··· · ···· ····· ·· · • · · ·······
    - 55 atommal, ciano-, 1-2 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy halogén-alkil-csoporttal lehet szubsztituálva.
    4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (la) általános képletű vegyületet, vagy fiziológiailag elfogadható sóját alkalmazzuk, ahol
    1 2
    R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, ciklopropil-, oiklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy egyenes vagy elágazóláncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal, vagy lehet fenilcsoport, amely szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxi-, trifluor-metil-, vagy trifluor-metoxi-csoporttal,
    R·5 és R4 jélentése metilcsoport, és
    X jelentése egyenes vagy elágazóláncú, ciklusos, telített vagy telítetlen, legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely adott esetben g oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal, vagy N-R általános képletű csoporttal lehet megszakítva, ahol • ·· · • · · · ♦ · «·· · · · · · «··· · · · · • ·« ·······
    - 56 □
    R jelentése hidrogénatom, vagy metil-, etil-, benzil-, fenetil- vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal, metil-, metoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal lehet szubsztituálva ,
    9 10
    Y jelentése piridilcsoport, vagy -NR R képletű csoport, ahol
    9 10
    R és R azonos vagy különböző, es lehet hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazóláncű alkil- vagy alkenilcsoport, melyek legfeljebb 4 szénatomosak, és amelyek szubsztituálva lehetnek fluor- vagy klóratommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoporttal, amely önmaga szubsztituálva lehet fluor- vagy klóratommal, trifluor-metil-, metil- vagy metoxicsoporttal, vagy lehet ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoport, amely legfeljebb kétszer azonos vagy különböző módon helyettesítve lehet fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, difluor-metoxi-, amino-, 1-2 szénatomos alkil-amino- vagy 1-2 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, vagy
    4 · · · · ·*· •••· · · · _ · • ·· ·»··*··
    - 57 9 10
    R és R együtt 5-7-tagű telített gyűrűt képezhet, amely oxigén-, kén- vagy egy további nitrogénatomot tartalmazhat, amely adott esetben csoporttal lehet szubsztituálva, ahol
    R11 lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenetilcsoport, vagy fenilcsoport, amely fluor- vagy klóratommal, metil- vagy metoxicsoporttal lehet szubsztituálva.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként olyan (la) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk, ahol
    1 2
    R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy ciklopropilvagy ciklopentil-csoport,
    3 4
    R és R jelentése metilcsoport,
    X jelentése egyenes vagy elágazóláncű, legfeljebb
    4 szénatomos alkillánc,
    Y jelentése piridil- vagy morfolinocsoport, vagy
    -NR9R10, ahol
    9 10
    R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport.
HU895228A 1988-10-05 1989-10-05 Process for producing basic nitrophenyl-dihydropyridin-amides from new intermediates and process for producing pharmaceutical compositions containing them HUT52054A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3833893A DE3833893A1 (de) 1988-10-05 1988-10-05 Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU895228D0 HU895228D0 (en) 1990-01-28
HUT52054A true HUT52054A (en) 1990-06-28

Family

ID=6364450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895228A HUT52054A (en) 1988-10-05 1989-10-05 Process for producing basic nitrophenyl-dihydropyridin-amides from new intermediates and process for producing pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5051433A (hu)
EP (1) EP0362635A1 (hu)
JP (1) JPH02169573A (hu)
KR (1) KR900006290A (hu)
CN (1) CN1041586A (hu)
AU (1) AU616057B2 (hu)
CA (1) CA2000080A1 (hu)
DE (1) DE3833893A1 (hu)
DK (1) DK489689A (hu)
FI (1) FI894678A (hu)
HU (1) HUT52054A (hu)
IL (1) IL91864A0 (hu)
NO (1) NO893757L (hu)
NZ (1) NZ230866A (hu)
PT (1) PT91883A (hu)
ZA (1) ZA897533B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3833892A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5571827A (en) * 1990-03-13 1996-11-05 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine
NL9001752A (nl) * 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
AU5568300A (en) * 1999-06-23 2001-01-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel dihydropyridine derivative
CN108928895A (zh) * 2018-08-13 2018-12-04 浙江迪萧环保科技有限公司 一种邻位双卤代羧酸的双极膜电渗析环化方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
NO854021L (no) * 1984-10-26 1986-04-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.
EP0191724A3 (de) * 1985-01-15 1986-12-03 Sandoz Ag 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DK8602336A (hu) * 1985-05-21 1986-11-22
JPS62174050A (ja) * 1985-10-21 1987-07-30 Nippon Shoji Kk ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS63208574A (ja) * 1987-02-24 1988-08-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬
DE3833892A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
IL91864A0 (en) 1990-06-10
CA2000080A1 (en) 1990-04-05
FI894678A0 (fi) 1989-10-03
CN1041586A (zh) 1990-04-25
AU616057B2 (en) 1991-10-17
DK489689D0 (da) 1989-10-04
NO893757L (no) 1990-04-06
DK489689A (da) 1990-04-06
AU4261189A (en) 1990-04-26
JPH02169573A (ja) 1990-06-29
US5051433A (en) 1991-09-24
NZ230866A (en) 1991-09-25
PT91883A (pt) 1990-04-30
KR900006290A (ko) 1990-05-07
HU895228D0 (en) 1990-01-28
ZA897533B (en) 1990-06-27
DE3833893A1 (de) 1990-04-12
NO893757D0 (no) 1989-09-21
EP0362635A1 (de) 1990-04-11
FI894678A (fi) 1990-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0529702B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
NO159928B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.
US4829076A (en) Novel dihydropyridines having calcium antagonistic and antihypertensive activity
JPS6185362A (ja) 新規ジアリール化合物
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
US4683234A (en) 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system
HU178449B (en) Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing fluorine
AU602970B2 (en) Dihydropyridinamides process for their preparation, and their use in medicaments
HUT52054A (en) Process for producing basic nitrophenyl-dihydropyridin-amides from new intermediates and process for producing pharmaceutical compositions containing them
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US5015650A (en) Circulation-active basic 4-aryl-DHP amides
HU194879B (en) Process for producing 1,6-naphtiridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1323876C (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
NZ212033A (en) 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
MORITA et al. Syntheses and antihypertensive activities of 1, 4-dihydropyridine-5-phosphonate derivatives. III
US4824855A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4849429A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease
EP0221720B1 (en) Dihydropyridines
JPH0155268B2 (hu)
EP0265947B1 (en) Dihydropyridine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition and use
JPH0527624B2 (hu)
JPH0791300B2 (ja) ４−アミノアリ−ルジヒドロピリジンラクトン類
EP0165032A2 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
CS271500B2 (en) Method of new dihydropyridinamides production