JPH0791300B2 - ４−アミノアリ−ルジヒドロピリジンラクトン類 - Google Patents

４−アミノアリ−ルジヒドロピリジンラクトン類

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JPH0791300B2
JPH0791300B2 JP62001957A JP195787A JPH0791300B2 JP H0791300 B2 JPH0791300 B2 JP H0791300B2 JP 62001957 A JP62001957 A JP 62001957A JP 195787 A JP195787 A JP 195787A JP H0791300 B2 JPH0791300 B2 JP H0791300B2
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chlorine
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hydrogen
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マルテイン・ベツヘム
ミヒヤエル・カイザー
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バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−アミノアリールジヒドロピリジンラクトン
類、その製造方法及び薬剤、殊に循環器系に影響を及ぼ
す薬剤としてのその用途に関する。
本発明は一般式（Ｉ） 式中、 R1は水素を表わすか、或いは炭素原子15個までを有する
直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭化水
素基を表わし、該基は随時C1〜C10−アルコキシ、C1〜C
10−アルキルチオ、C1〜C10−アルキルスルホニル、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、モルホリニル、ピペリ
ジル、ピペラジニルで、式 ここで、 R5及びR6は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
わすか、C1〜C10−アルキルを表わすか、C6〜C14−アリ
ールを表わすか、C7〜C14−アラルキルを表わすか、ま
たはC2〜C7−アシルを表わす、 の基で、またはアリールもしくはヘテロアリール基で置
換されていてもよく、該アリールもしくはヘテロアリー
ル基は随時ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスル
ホニル、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、C1〜
C6−アルキルアミノ、ジ−C1〜C6−アルキルアミノ、ト
リフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシよりなる
群からの同一もしくは相異なる置換基１〜３個で置換さ
れていてもよく、 R2は水素、C1〜C5−アルキル、−CN、−NH2、−CHOまた
は−CH2OHを表わし、 R3は水素を表わすか、或いは随時モルホリノで置換され
ていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式C1〜C6−アル
キルを表わし、 Ｘは水素を表わすか、またはハロゲンを表わし、 Ｙは または−SO2−を表わし、 そして R4は炭素原子20個までを有し且つ随時ハロゲンで置換さ
れていてもよい直鎖状、分枝鎖状または環式の飽和また
は不飽和炭化水素基を表わすか、随時３個までの同一も
しくは相異なる置換基：ハロゲン、C1〜C8−アルキル、
C1〜C8−アルコキシ、C1〜C8−アルキルチオ、ハロゲン
原子５個までを有するC1〜C8−ハロゲノアウキル、ニト
ロ、シアノ、C1〜C8−アルキルスルホニルで、または基 ここで、 R7及びR8はR5及びR6に対して示した意味を有し、そして
後者と同一もしくは相異なるものである、 で置換されていてもよいC6〜C14−アリールを表わす
か、各々随時C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、
ハロゲン、シアノ、ニトロまたはジ−C1〜C6−アルキル
アミノで置換されていてもよいピリジル、チエニル、フ
リル、ピリミジル、ピラジニル、キノリルまたはイソキ
ノリルを表わすか、アリール基が随時ハロゲン、ニト
ロ、シアノ、C1〜C4−アルキルまたはC1〜C4−アルコキ
シからなる３個までの同一もしくは相異なる置換基で置
換されていてもよいC7〜C14−アラルキルを表わすか、
式 ここで R9及びR10はR5及びR6に対して示した意味を有し、そし
て後者と同一もしくは相異なるものである、 の基を表わすか、 或いは基−Ｙ−R4は水素を表わす、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の
形態における新規な４−アミノアリールジヒドロピリジ
ン並びにその生理学的に許容し得る塩に関する。
本発明による物質は心臓における良好な収縮性増加及び
正の変力作用を有している。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、 R1が炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式の脂肪族炭化水素基を表わし、該基は随時C1〜C6−
アルコキシ、C1〜C6−アルキルスルホニル、１個または
それ以上のフツ素、塩素、臭素、シアノもしくはヒドロ
キシルで、式 ここで、R5及びR6は同一もしくは相異なるものであり、
水素を表わすか、C1〜C6−アルキルを表わすか、フエニ
ルもしくはベンジルを表わすか、またはアセチルもしく
はベンゾイルを表わす、 の基で、またはフエニル、ピリジル、チエニル、フリ
ル、ピリミジル、キノリルもしくはイソキノリルで置換
されていてもよく、該フエニル及びヘテロアリール基は
フツ素、塩素、臭素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アル
コキシ、シアノ、ニトロ、ジ−C1〜C4−アルキルアミノ
またはトリフルオロメチルよりなる群からの３個までの
同一もしくは相異なる置換基をもつことができ、 R2が水素、C1〜C5−アルキルまたは−CNを表わし、 R3が水素を表わすか、或いは直鎖状または分枝鎖状C1〜
C4−アルキルを表わし、 Ｘが水素を表わすか、或いはフツ素、塩素または臭素を
表わし、 Ｙが または−SO2を表わし、 そして R4が炭素原子15個までを有し且つ随時１個またはそれ以
上のフツ素または塩素で置換されていてもよい直鎖状、
分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭化水素基を表
わすか、随時１〜３個の同一もしくは相異なるフツ素、
塩素、臭素、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、
ハロゲン原子５個までを有するC1〜C4−ハロゲノアルキ
ル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−アルキルスルホニルで、
または式 ここで、 R7及びR8はR5及びR8に対して示した意味を有し、そして
後者と同一もしくは相異なるものである、 の基で置換されていてもよいフエニルを表わすか、ベン
ジルまたはフエネチルを表わすか、各々随時フツ素、塩
素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、シアノ、
ニトロまたはジメチルアミノで置換されていてもよいピ
リジル、チエニル、フリル、キノリルまたはピリジルを
表わすか、 基 ここで R9及びR10はR5及びR6に対して示した意味を有し、そし
て後者と同一もしくは相異なるものである、 を表わすか、 或いは基−Ｙ−R4は水素を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体型
及びその生理学的に許容し得る塩型における化合物であ
る。
式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、 R1が炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
環式の脂肪族炭化水素基を表わし、該基は随時C1〜C3−
アルコキシ、フツ素、塩素、シアノもしくはヒドロキシ
ルで、式 ここで、 R5及びR6は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
わすか、フエニルもしくはベンジルを表わすか、または
アセチルを表わす、 の基で、またはフエニル、ピリジル、ピリミジルもしく
はキノリルで置換されていてもよく、該フエニル及びヘ
テロアリール基はフツ素、塩素、メチル、メトキシ、シ
アノ、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換されてい
てもよく、 R2が水素、C1〜C4−アルキルまたは−CNを表わし、 R3が水素を表わし、 Ｘが水素を表わすか、またはフツ素を表わし、Ｙが または−SO2を表わし、 そして R4が炭素原子10個までを有し且つ随時１個またははそれ
以上のフツ素または塩素で置換されていてもよい直鎖
状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和炭化水素水
素基を表わすか、随時２個までの同一もしくは相異なる
フツ素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−ハロゲノアルキル、ニトロ、シアノまたは
ジ−C1〜C4−アルキルアミノで置換されていてもよいフ
エニルを表わすか、ベンジルを表わすか、各々随時フツ
素、塩素、メチル、メトキシまたはニトロで置換されて
いてもよいピリジル、フリル、チエニルまたはキノリル
を表わすか、式 ここで R9及びR10はR5及びR6に対して示した意味を有し、そし
て後者と同一もしくは相異なるものである、 の基を表わすか、 或いは基−Ｙ−R4は水素を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体型
及びその生理学的に許容し得る塩型における化合物であ
る。
本発明による物質はその塩型であることができる。一般
に、これらの塩は本発明による物質と無機酸または有機
酸との塩である。しかしながら、本発明による物質と無
機酸または有機酸との生理学的に許容し得る塩が好まし
い。挙げ得る例は次のものである：ハロゲン化水素酸
塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、乳酸塩
または安息香酸塩。
本発明による化合物は立体異性体型で存在し、これらの
ものは実物及び鏡面像としての関係にあるか（エナンチ
オマー）または実物及び鏡面像としての関係にない（ジ
アステレオマー）。本発明は対掌体及びラセミ体型並び
にジアステレオマーの混合物の双方に関する。ラセミ体
型を、ジアステレオマーの混合物と全く同様にして、公
知の方法において立体異性体的に均質な成分を分割する
ことができる［イー・エル・エリエル（E.L.Eliel）、
炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Co
mpounds）、Mc Graw Hill、1962参照］。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II） 式中、R1，R2，R3及びＸは上記の意味を有する、 のニトロ化合物をそれ自体既知の方法において、適当な
らば触媒の存在下において、適当ならば酸の存在下にお
いてそして適当ならば不活性溶媒の存在下において還元
して一般式（III） 式中、R1，R2，R3及びＸは上記の意味を有する、 のアミノ化合物を生成させ、そして適当ならば第二工程
において、式（III）の化合物を適当ならば塩基の存在
下においてそして適当ならば不活性溶媒の存在下におい
て一般式（IV） R4−Ｙ−Ｚ （IV） 式中、R4及びＹは上記の意味を有し、そして Ｚはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表わすか、
或いは基−Ｏ−Ｙ−R4を表わす、 の化合物と反応させた場合に得られる。
用いる出発物質が２−メチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル及びベンゾイルク
ロライドまたはｐ−トシルクロライドである場合、この
反応は次の反応式によって説明することができる： 出発物質として用いる式（II）の化合物は公知のもので
あるか、或いは既知の方法によって製造することができ
る［DE−OS（ドイル国特許出願公告明細書）第3,206,67
1号］。
第一反応工程における還元はそれ自体公知の方法におい
て、好ましくは酸の存在下において金属触媒、例えば白
金、パラジウム、獣炭に担持させたパラジウムまたはラ
ネーニツケルを用いて、水素添加によって行われる。
本発明において使用し得る酸は強無機酸並びに有機酸で
ある。ハロゲン化水素酸、例えばHClまたはHBr、硫酸、
リン酸、過塩素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸或いはｐ−
トルエンスルホ酸が好ましい。
一般に、ニトロ化合物に関して触媒を0.1〜50モル％、
好ましくは１〜10モル％の量で用いる。
一般に、水素添加は−20乃至＋100℃、好ましくは０乃
至＋50℃の温度範囲で行われる。
一般に、水素添加は５〜100バール、好ましくは10〜80
バールの加圧下で行われる。水素添加を大気圧下で同等
に行うことができる。
適当な水素添加溶媒は水及び／または不活性有機溶媒で
ある。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例えば
メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロ
パノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、グリコールモノメチルエー
テルまたはグリコールジメチルエーテル、塩素化された
炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルムまたは四
塩化炭素、氷酢酸、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル
或いはアセトンが含まれる。該溶媒の混合物を同等に用
いることができる。
殊に好ましくは、還元は水素の過圧下で、アルコール中
でラネーニツケルによって行われる。
しかしながら、アール・シュレツター（R.Schrter）
により、「有機化学の方法」（“Methoden der organis
chen Chemie"）、第XI/1巻、363頁（Houben−Weyls）に
記載された如く、還元を酸、例えば酢酸または塩酸の存
在下において金属、例えば亜鉛、スズまたは鉄によって
同等に行うことができる。
第二反応工程における適当な溶媒は反応条件下で変化せ
ぬ不活性有機溶媒である。これらの溶媒には好ましくは
エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、グリコールモノメチルエーテルまたは
グリコールジメチルエーテル、塩素化された炭化水素、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素または
1,2−ジクロロエタン、或いは炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたは石油部分が含
まれる。該溶媒の混合物を同等に用いることができる。
適当な塩基は普通の有機塩基である。これらの塩基には
好ましくはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン或いはピリジン、キノリン、イソキノリン、メチルピ
ペリジンまたはメチルモルホリンが含まれる。無機塩
基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、並びに
アルコレート、例えばナトリウムエチレート、ナトリウ
ムメチレート、カリウムエチレートまたはカリウムエチ
レートを同等に用いることができる。殊に好ましくはト
リエチルアミンを用いる。
この反応は０℃〜100℃、好ましくは10〜50℃の温度範
囲で行われる。
この反応を大気圧下並びに昇圧または減圧下で行うこと
ができる。一般に、反応を大気圧下で行う。
本発明による化合物は予見できなかった薬理学的作用の
価値あるスペクトルを示す。本化合物は心筋の収縮性を
改善するために強心剤として用いることができる。更
に、本化合物は抗低血圧症剤として、血糖降下、粘膜膨
潤減少並びに塩及び体液の均衡に影響を及ぼすために用
いることができる。
心筋の収縮性を増加させる作用はモルモツトの心臓の単
離した心房において見出された。
この目的のために、モルモツトの心臓の左心房を単離
し、体液のイオン環境及びpH値に調節した等張鉱酸塩溶
液を含み且つ適当な栄養剤を含む熱調節された器官浴に
つるした。酸素及び二酸化炭素からなるガス混合物を器
官浴に通し、二酸化炭素含有量を調節し、器官浴のpH値
を一定に保持した。左心房を器官浴中に留め、張力を力
センサーによって記録し、特定の基礎張力を設定した。
次に左心房に連続した電気刺激を設定間隔で与え、この
間に起こる収縮を記録した。10-6g/mlの濃度で、100％
に等しいと設定した最初の数字と比較して収縮増加があ
った。実施例No. 10-6g/mlでの収縮性増加 6 ＋47％ 7 ＋80％ 8 ＋42％ 28 ＋33％ 29 ＋140％ 新規な活性化合物は公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、被覆された錠剤、
丸剤、粒剤、エアロゾル、シロツプ、乳剤、懸濁液及び
溶液に変えることができる。これについては、各治療的
に活性物質が全混合物の約0.5〜90重量％の濃度で、即
ち指示した投薬量範囲を達成するために十分な量で存在
すべきである。
調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用い
て、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展するこ
とによって製造され、そして例えば希釈剤として水を用
いる場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用
いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフイン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体の賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、
アルミナ、タルク及びチヨーク）、合成岩石粉末（例え
ば高分散シリカ及びシリケート）及び糖類（例えばスク
ロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホネート及
びアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、
亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニル
ピロリドン）、並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナト
リウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
殿粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種々な
追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませること
ができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクを用いることができる。経口用途を意図する水
性懸濁液及び／またはエリキシルの場合、上記の補助物
質に加えて、活性化合物を種々な風味改善剤または着色
剤と配合することができる。
非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性化
合物の溶液を使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
は、約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5mg/k
g体重の量を投与することが有利であることがわかり、
そして経口投与の場合、投薬量は約0.01〜20mg/kg体
重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。
しかしながら、時には上記の投薬量からはずされる必要
があり、特にそのことは実験動物の体重または投与方法
の特質、また動物の種類及び薬剤に対するその個々の反
応の理由により、薬剤調製物の特質及び投与を行う時期
及び間隔に依存する。かくして、ある場合には、上記の
最小投与量よりも少ない量を用いて十分であり、一方他
の場合には、上記の上限を超えなければならないことが
ある。比較的多量に投与する場合には、１日に数回に分
けて投与することが望ましい。人間の医薬としての投与
に対して同様な投薬量範囲が考えられる。これについて
は、上記の事が同様に適用される。
製造実施例 実施例１ ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸エチル ４−（２−ニトロフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸エチル58ミリモルをテトラヒドロフラン20
0mlに溶解し、ラネーニツケル2gを加えた。水素添加をH
2圧50バール下で1.5時間行った。この溶液を蒸発させ希
塩酸を加え、生成物を吸引別し、そして乾燥した。
収率：理論量の56％。
融点:175〜183℃ 実施例１と同様にして、次のものを製造した： 実施例２ ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸メチル 収率：理論量の80％。
融点:193〜195℃ 実施例３ ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸ブチル 収率：理論量の60％。
融点:167〜169℃ 実施例４ ４−（３−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸エチル 収率：理論量の80％。
融点:179〜181℃ 実施例５ ４−（２−ベンゾイルフエニル）−２−メチル−５−オ
キソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン
−３−カルボン酸エチル ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸エチル10ミリモルをCH2Cl2100mlに溶解
し、トリエチルアミン3.3ml（20ミリモル）を加えた。
この溶液にベンゾイルクロライド10ミリモルを加えた。
この混合物を室温で1.5〜2.0時間攪拌した。この溶液を
H2Oで１回振盪して抽出し、有機相をNa2SO4または分子
ふるいで乾燥し、そして蒸発させた。メタノールまたは
エタノールから結晶させた。
収率：理論量の80％。
融点:275℃。
実施例５と同様にして、次の表の実施例の化合物を製造
した：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギユンター・トーマス ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・ヘンゼルベーク ５ (72)発明者 マルテイン・ベツヘム ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・オーベレベルガーハイデ ４ (72)発明者 ミヒヤエル・カイザー ドイツ連邦共和国デー5800ハーゲン１・フ ライヤーシユトラーセ 231 (56)参考文献 特開 昭52−5777（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−26872（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 R1は炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
    環式の炭化水素基を表わし、該基は随時C1〜C6−アルコ
    キシ、C1〜C6−アルキルスルホニル、１個もしくはそれ
    以上のフツ素、塩素、臭素、シアノまたはヒドロキシル
    で、或いは式 ここで、 R5及びR6は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
    わすか、C1〜C6−アルキルを表わすか、フエニルもしく
    はベンジルを表わすか、またはアセチルもしくはベンゾ
    イルを表わす、 の基で、或いはフエニル、ピリジル、チエニル、フリ
    ル、ピリミジル、キノリルまたはイソキノリルで置換さ
    れていてもよく、該フエニルもしくはヘテロアリール基
    は随時フツ素、塩素、臭素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4
    −アルコキシ、シアノ、ニトロ、ジ−C1〜C4−アルキル
    アミノまたはトリフルオロメチルよりなる群からの同一
    もしくは相異なる３個までの置換基で置換されていても
    よく、 R2は水素、C1〜C5−アルキルまたは−CNを表わし、 R3は水素を表わすか、或いは直鎖状または分枝鎖状のC1
    〜C4−アルキルを表わし、 Ｘは水素を表わすか、またはフツ素、塩素もしくは臭素
    を表わし、 Ｙは または−SO2−表わし、 そして R4は炭素原子15個までを有し且つ随時１個もしくはそれ
    以上のフツ素もしくは塩素で置換されていてもよい直鎖
    状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水素
    基を表わすか、或いは随時３個までの同一もしくは相異
    なる置換基：フツ素、塩素、臭素、C1〜C6−アルキル、
    C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン原子５個までを有するC1
    〜C4−ハロゲノアルキル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−ア
    ルキルスルホニルで、または式 ここで、 R7及びR8はR5及びR6に対して示した意味を有し、そして
    後者と同一もしくは相異なるものである、 で置換されていてもよいフエニルを表わすか、或いはベ
    ンジルまたはフエネチルを表わすか、或いは各々が随時
    フツ素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキ
    シ、シアノ、ニトロまたはジメチルアミノで置換されて
    いてもよいピリジル、チエニル、フリル、ピリミジルま
    たはキノリルを表わすか、或いは式 ここで、 R9及びR10はR5及びR6に対して示した意味を有し、そし
    て後者と同一もしくは相異なるものである、 の基を表わすか、或いは 基−Ｙ−R4は水素を表わす、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体
    の形態の４−アミノアリールジヒドロピリジン並びにそ
    の生理学的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】R1が炭素原子６個までを有する直鎖状、分
    枝鎖状または環式の脂肪族炭化水素基を表わし、該基は
    随時C1〜C3−アルコキシ、フツ素、塩素、シアノもしく
    はヒドロキシルで、式 ここで、 R5及びR6は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
    わすか、C1〜C4−アルキルを表わすか、フエニルもしく
    はベンジルを表わすか、またはアセチルを表わす、 の基で、またはフエニル、ピリジル、ピリミジルもしく
    はキノリルで置換されていてもよく、該フエニル及びヘ
    テロアリール基はフツ素、塩素、メチル、メトキシ、シ
    アノ、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換されてい
    ることができ、 R2が水素、C1〜C4−アルキルまたは−CNを表わし、 R3が水素を表わし、 Ｘが水素を表わすか、或いはフツ素を表わし、 Ｙが または−SO2−を表わし、 そして R4が炭素原子10個までを有し且つ随時１個またはそれ以
    上のフツ素または塩素で置換されていてもよい直鎖状、
    分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水素基を
    表わすか、或いは随時２個までの同一もしくは相異なる
    置換基：フツ素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−ア
    ルコキシ、C1〜C4−ハロゲノアルキル、ニトロ、シアノ
    またはジ−C1〜C4−アルキルアミノで置換されていても
    よいフエニルを表わすか、或いはベンジルを表わすか、
    或いは各々が随時フツ素、塩素、メチル、メトキシまた
    はニトロで置換されていてもよいピリジル、チエニル、
    フリルまたはキノリルを表わすか、或いは式 ここで、 R9及びR10はR5及びR6に対して示した意味を有し、そし
    て後者と同一もしくは相異なるものである、 を表わすか、或いは 基−Ｙ−R4は水素を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体の
    形態及びその生理学的に許容し得る塩の形態の特許請求
    の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）の４−アミノアリール
    ジヒドロピリジン。
  3. 【請求項３】一般式（Ｉ） 式中、 R1は炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
    環式の炭化水素基を表わし、該基は随時C1〜C6−アルコ
    キシ、C1〜C6−アルキルスルホニル、１個もしくはそれ
    以上のフツ素、塩素、臭素、シアノまたはヒドロキシル
    で、或いは式 ここで、 R5及びR6は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
    わすか、C1〜C6−アルキルを表わすか、フエニルもしく
    はベンジルを表わすか、またはアセチルもしくはベンゾ
    イルを表わす、 の基で、或いはフエニル、ピリジル、チエニル、フリ
    ル、ピリミジル、キノリルまたはイソキノリルで置換さ
    れていてもよく、該フエニルもしくはヘテロアリール基
    は随時フツ素、塩素、臭素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4
    −アルコキシ、シアノ、ニトロ、ジ−C1〜C4−アルキル
    アミノまたはトリフルオロメチルよりなる群からの同一
    もしくは相異なる３個までの置換基で置換されていても
    よく、 R2は水素、C1〜C5−アルキルまたは−CNを表わし、 R3は水素を表わすか、或いは直鎖状または分枝鎖状のC1
    〜C4−アルキルを表わし、 Ｘは水素を表わすか、またはフツ素、塩素もしくは臭素
    を表わし、 Ｙは または−SO2−を表わし、 そして R4は炭素原子15個までを有し且つ随時１個もしくはそれ
    以上のフツ素もしくは塩素で置換されていてもよい直鎖
    状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水素
    基を表わすか、或いは随時３個までの同一もしくは相異
    なる置換基：フツ素、塩素、臭素、C1〜C6−アルキル、
    C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン原子５個までを有するC1
    〜C4−ハロゲノアルキル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−ア
    ルキルスルホニルで、または式 ここで、 R7及びR8はR5及びR6に対して示した意味を有し、そして
    後者と同一もしくは相異なるものである、 で置換されていてもよいフエニルを表わすか、或いはベ
    ンジルまたはフエネチルを表わすか、或いは各々が随時
    フツ素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキ
    シ、シアノ、ニトロまたはジメチルアミノで置換されて
    いてもよいピリジル、チエニル、フリル、ピリミジルま
    たはキノリルを表わすか、或いは式 ここで、 R9及びR10はR5及びR6に対して示した意味を有し、そし
    て後者と同一もしくは相異なるものである、 の基を表わすか、或いは 基−Ｙ−R4は水素を表わす、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体
    の形態の４−アミノアリールジヒドロピリジン或いはそ
    の生理学的に許容し得る塩を有効成分として含有するこ
    とを特徴とする強心剤。
  4. 【請求項４】一般式（II） 式中、 R1は炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または
    環式の炭化水素基を表わし、該基は随時C1〜C6−アルコ
    キシ、C1〜C6−アルキルスルホニル、１個もしくはそれ
    以上のフツ素、塩素、臭素、シアノまたはヒドロキシル
    で、或いは式 ここで、 R5及びR6は同一もしくは相異なるものであり、水素を表
    わすか、C1〜C6−アルキルを表わすか、フエニルもしく
    はベンジルを表わすか、またはアセチルもしくはベンゾ
    イルを表わす、 の基で、或いはフエニル、ピリジル、チエニル、フリ
    ル、ピリミジル、キノリルまたはイソキノリルで置換さ
    れていてもよく、該フエニルもしくはヘテロアリール基
    は随時フツ素、塩素、臭素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4
    −アルコキシ、シアノ、ニトロ、ジ−C1〜C4−アルキル
    アミノまたはトリフルオロメチルよりなる群からの同一
    もしくは相異なる３個までの置換基で置換されていても
    よく、 R2は水素、C1〜C5−アルキルまたは−CNを表わし、 R3は水素を表わすか、或いは直鎖状または分枝鎖状のC1
    〜C4−アルキルを表わし、そして Ｘは水素を表わすか、またはフツ素、塩素もしくは臭素
    を表わす、 のニトロ化合物を、水または有機溶媒の存在下に−20℃
    〜＋100℃の温度で酸の存在下に金属触媒を用いる水素
    化によって水素化し、一般式（III） 式中、R1，R2，R3及びＸは上記の意味を有する、 のアミノ化合物を生成せしめ、そして適当ならば第二工
    程において、式（III）の化合物を一般式（IV） R4−Ｙ−Ｚ （IV） 式中、 Ｙは または−SO2−を表わし、 R4は炭素原子15個までを有し且つ随時１個もしくはそれ
    以上のフツ素もしくは塩素で置換されていてもよい直鎖
    状、分枝鎖状または環式の飽和または不飽和の炭化水素
    基を表わすか、或いは随時３個までの同一もしくは相異
    なる置換基：フツ素、塩素、臭素、C1〜C6−アルキル、
    C1〜C6−アルコキシ、ハロゲン原子５個までを有するC1
    〜C4−ハロゲノアルキル、ニトロ、シアノ、C1〜C4−ア
    ルキルスルホニルで、または式 ここで、 R7及びR8はR5及びR6に対して示した意味を有し、そして
    後者と同一もしくは相異なるものである、 で置換されていてもよいフエニルを表わすか、或いはベ
    ンジルまたはフエネチルを表わすか、或いは各々が随時
    フツ素、塩素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキ
    シ、シアノ、ニトロまたはジメチルアミノで置換されて
    いてもよいピリジル、チエニル、フリル、ピリミジルま
    たはキノリルを表わすか、或いは式 ここで、 R9及びR10はR5及びR6に対して示した意味を有し、そし
    て後者と同一もしくは相異なるものである、 の基を表わすか、或いは 基−Ｙ−R4は水素を表わし、そして Ｚはハロゲンを表わすか、または基−Ｏ−Ｙ−R4を表わ
    す、 の化合物と、不溶性有機溶媒及び有機塩基または無機塩
    基の存在下に０〜100℃間の温度で反応させることを特
    徴とする一般式（Ｉ） 式中、R1，R2，R3，R4,X及びＹは上記の意味を有する、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の
    形態の４−アミノアリールジヒドロピリジン並びにその
    生理学的に許容し得る塩の製造方法。
  5. 【請求項５】式IIのニトロ化合物の還元により式IIIの
    アミノ化合物を生成せしめる反応を、アルコール中でラ
    ネーニツケルの存在下に加圧された水素を用いて行なう
    特許請求の範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】第一の反応工程を０〜50℃間の温度で行な
    い、そして第二の反応工程を10〜50℃間の温度で行なう
    特許請求の範囲第４項記載の方法。
JP62001957A 1986-01-11 1987-01-09 ４−アミノアリ−ルジヒドロピリジンラクトン類 Expired - Lifetime JPH0791300B2 (ja)

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