JP2647413B2 - ベンジルアミノアリール−ジヒドロピリジンラクトン類 - Google Patents
ベンジルアミノアリール−ジヒドロピリジンラクトン類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はベンジルアミノアリール−ジヒドロピリジン
ラクトン、その製造方法及び薬剤、殊に循環器系に影響
を及ぼす薬剤としてのその用途に関する。
ラクトン、その製造方法及び薬剤、殊に循環器系に影響
を及ぼす薬剤としてのその用途に関する。
本発明は一般式（Ｉ） 式中、 R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C6〜C12−アリ
ール、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C6
−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキ
シ、ジ−C1〜C5−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシ
カルボニルまたはC1〜C6−アルキルスルホニルを表わ
し、 R2は水素を表わすか、或いは 炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−ア
ルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、
ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピペリジニル、フエ
ニルまたはアミノ基で置換されていてもよく、該アミノ
基はC1〜C5−アルキル、フエニルまたはベンジルよりな
る群からの２個の同一もしくは相異なる置換基をもち、 R3はC1〜C5−アルキルを表わすか、或いはシアノ、ヒド
ロキシメチルまたはホルミルを表わし、そして R4は水素、ハロゲン、C1〜C5−アルキルまたはトリフル
オロメチルを表わす、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体
の形態におけるベンジルアミノアリール−ジヒドロピリ
ジンラクトン及びその生理学的に許容し得る塩に関す
る。
ール、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C6
−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキ
シ、ジ−C1〜C5−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシ
カルボニルまたはC1〜C6−アルキルスルホニルを表わ
し、 R2は水素を表わすか、或いは 炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−ア
ルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、
ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピペリジニル、フエ
ニルまたはアミノ基で置換されていてもよく、該アミノ
基はC1〜C5−アルキル、フエニルまたはベンジルよりな
る群からの２個の同一もしくは相異なる置換基をもち、 R3はC1〜C5−アルキルを表わすか、或いはシアノ、ヒド
ロキシメチルまたはホルミルを表わし、そして R4は水素、ハロゲン、C1〜C5−アルキルまたはトリフル
オロメチルを表わす、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体
の形態におけるベンジルアミノアリール−ジヒドロピリ
ジンラクトン及びその生理学的に許容し得る塩に関す
る。
本発明による化合物はその塩型で存在することができ
る。一般に、これらの塩は本発明による物質と無機酸ま
たは有機酸との塩である。好ましくはこれらの塩は本発
明による物質と無機酸または有機酸との生理学的に許容
し得る塩である。挙げ得る例は次のものである：ハロゲ
ン化水素酸塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、硫
酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。
る。一般に、これらの塩は本発明による物質と無機酸ま
たは有機酸との塩である。好ましくはこれらの塩は本発
明による物質と無機酸または有機酸との生理学的に許容
し得る塩である。挙げ得る例は次のものである：ハロゲ
ン化水素酸塩、例えば塩酸塩もしくは臭化水素酸塩、硫
酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。
本発明による化合物は立体異性体型で存在し、これら
の異性体は実物と鏡面像としてふるまうか（エナンチオ
マー）、或いは実物と鏡面像としてふるまわぬ（ジアス
テレオマー）。本発明は対掌体及びラセミ型並びにジア
ステレオマー混合物の双方に関する。ラセミ型を、ジア
ステレオマーと同様に、公知の方法において立体異性体
的に均一成分に分割することができる［エリエル（E.L.
Eliel）、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of
Carbon Compounds）、McGraw Hill,1962、参照］。
の異性体は実物と鏡面像としてふるまうか（エナンチオ
マー）、或いは実物と鏡面像としてふるまわぬ（ジアス
テレオマー）。本発明は対掌体及びラセミ型並びにジア
ステレオマー混合物の双方に関する。ラセミ型を、ジア
ステレオマーと同様に、公知の方法において立体異性体
的に均一成分に分割することができる［エリエル（E.L.
Eliel）、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of
Carbon Compounds）、McGraw Hill,1962、参照］。
挙げ得る好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、R1が水
素、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、フ
エニル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜
C4−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、ジ−C1〜C3−アルキル
アミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはC1〜C4−
アルキルスルホニルを表わし、 R2が水素を表わすか、或いは 炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状の炭
化水素基を表わし、該基はC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシル、ピリ
ジル、ピリミジル、フエニルまたはアミノ基で置換され
ていてもよく、該アミノ基はC1〜C3−アルキルまたはベ
ンジルよりなる群からの２個の同一もしくは相異なる置
換基をもち、 R3がC1〜C3−アルキルまたはシアノを表わし、そして R4が水素、フツ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルま
たはトリフルオロメチルを表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体の
形態における特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物
及びその生理学的に許容し得る塩である。
素、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、フ
エニル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜
C4−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、ジ−C1〜C3−アルキル
アミノ、C1〜C4−アルコキシカルボニルまたはC1〜C4−
アルキルスルホニルを表わし、 R2が水素を表わすか、或いは 炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状の炭
化水素基を表わし、該基はC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシル、ピリ
ジル、ピリミジル、フエニルまたはアミノ基で置換され
ていてもよく、該アミノ基はC1〜C3−アルキルまたはベ
ンジルよりなる群からの２個の同一もしくは相異なる置
換基をもち、 R3がC1〜C3−アルキルまたはシアノを表わし、そして R4が水素、フツ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルま
たはトリフルオロメチルを表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体の
形態における特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物
及びその生理学的に許容し得る塩である。
挙げ得る殊に好ましい一般式（Ｉ）の化合物は、R1が
水素、フツ素、塩素、臭素、ニトロ、フエニル、C1〜C4
−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメチル
またはジメチルアミノを表わし、 R2が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし、該基はメトキシ、フツ素、塩素、
シアノ、ヒドロキシル、ピリジル、フエニルまたはＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよく、 R3がメチルを表わし、そして R4が水素、フツ素または塩素を表わす、 その異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌
体の形態における化合物及びその生理学的に許容し得る
塩である。
水素、フツ素、塩素、臭素、ニトロ、フエニル、C1〜C4
−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメチル
またはジメチルアミノを表わし、 R2が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし、該基はメトキシ、フツ素、塩素、
シアノ、ヒドロキシル、ピリジル、フエニルまたはＮ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよく、 R3がメチルを表わし、そして R4が水素、フツ素または塩素を表わす、 その異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌
体の形態における化合物及びその生理学的に許容し得る
塩である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は一般式（II） 式中、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 のアミノ化合物またはその塩を、適当ならば塩基の存在
下において及び／または適当ならば不活性溶媒の存在下
において、一般式（III） 式中、R1は上記の意味を有し、そしてＸはハロゲン、好
ましくは塩素または臭素を表わす、 のベンジルハライドと反応させた場合に得られる。
下において及び／または適当ならば不活性溶媒の存在下
において、一般式（III） 式中、R1は上記の意味を有し、そしてＸはハロゲン、好
ましくは塩素または臭素を表わす、 のベンジルハライドと反応させた場合に得られる。
出発物質として４−（２−アミノフエニル）−２−メ
チル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル及びベンジルクロ
ライドを用いる場合、この反応は次の反応式によって説
明することができる： 適当な溶媒は反応条件下で不活性な普通の有機溶媒であ
る。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテル、
ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素または1,2−ジクロロエタン、炭
化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ンまたは鉱油留分、アミド、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドまたはヘキサンメチルリン酸
トリアミド、或いは酢酸エチル、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシドまたはピリジンが含まれ
る。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。
チル−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル及びベンジルクロ
ライドを用いる場合、この反応は次の反応式によって説
明することができる： 適当な溶媒は反応条件下で不活性な普通の有機溶媒であ
る。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテル、
ハロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素または1,2−ジクロロエタン、炭
化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ンまたは鉱油留分、アミド、例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドまたはヘキサンメチルリン酸
トリアミド、或いは酢酸エチル、アセトン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシドまたはピリジンが含まれ
る。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。
適当な塩基は普通の無機または有機塩基である。これ
らの塩基には好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
チレート、ナトリウムエチレート、カリウムメチレー
ト、カリウムエチレートまたはカリウムtert.−ブチレ
ート、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えば
トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン、
或いは塩基、例えばピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、キノリン、イソキノリン、メチルピペリジンまたは
メチルモルホリンが含まれる。殊に好ましくはトリエチ
ルアミンまたは炭酸カリウムを用いる。
らの塩基には好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土
類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムまたは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリ
ウム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
チレート、ナトリウムエチレート、カリウムメチレー
ト、カリウムエチレートまたはカリウムtert.−ブチレ
ート、有機アミン、例えばトリアルキルアミン、例えば
トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン、
或いは塩基、例えばピリジン、ジメチルアミノピリジ
ン、キノリン、イソキノリン、メチルピペリジンまたは
メチルモルホリンが含まれる。殊に好ましくはトリエチ
ルアミンまたは炭酸カリウムを用いる。
本反応を０℃乃至＋100℃、好ましくは＋10℃乃至＋5
0℃の温度範囲で行うことができる。
0℃の温度範囲で行うことができる。
本反応を大気圧下で、しかし、また昇圧下または減圧
下で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行
う。
下で行うことができる。一般に、反応を大気圧下で行
う。
反応において、一般にアミノ化合物１モル当りベンジ
ルハライド１〜３モル、好ましくは１〜1.5モルの量を
用いる。一般にベンジルハライド１モル当り塩基１〜５
モル、好ましくは１〜2.5モルの量を用いる。殊に好ま
しくは全ての反応体の等モル量を用いる。
ルハライド１〜３モル、好ましくは１〜1.5モルの量を
用いる。一般にベンジルハライド１モル当り塩基１〜５
モル、好ましくは１〜2.5モルの量を用いる。殊に好ま
しくは全ての反応体の等モル量を用いる。
出発物質として用いる一般式（II）のアミノ化合物及
びその塩は新規なものであり、それ自体公知の方法にお
いて、適当ならば触媒の存在下において、適当ならば酸
の存在下において、そして適当ならば不活性溶媒の存在
下において一般式（IV） 式中、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 のニトロ化合物を還元することによって製造することが
できる。
びその塩は新規なものであり、それ自体公知の方法にお
いて、適当ならば触媒の存在下において、適当ならば酸
の存在下において、そして適当ならば不活性溶媒の存在
下において一般式（IV） 式中、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 のニトロ化合物を還元することによって製造することが
できる。
出発物質として２−メチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを用いる
場合、この還元を次の反応式によって説明することがで
きる： 還元をそれ自体公知の方法において、好ましくは酸の存
在下において、金属触媒、例えば白金、パラジウム、獣
炭に担持させたパラジウムまたはラネーニツケルを用い
る水素添加によって行う。
ル）−５−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−
ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを用いる
場合、この還元を次の反応式によって説明することがで
きる： 還元をそれ自体公知の方法において、好ましくは酸の存
在下において、金属触媒、例えば白金、パラジウム、獣
炭に担持させたパラジウムまたはラネーニツケルを用い
る水素添加によって行う。
使用し得る酸は強無機酸、しかし、また有機酸であ
る。ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸または臭化水
素酸、硫酸、リン酸または過塩素酸、或いは有機酸、例
えば酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ま
たは、好ましくはトルエンスルホン酸が好ましい。
る。ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸または臭化水
素酸、硫酸、リン酸または過塩素酸、或いは有機酸、例
えば酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸ま
たは、好ましくはトルエンスルホン酸が好ましい。
一般にこの還元における触媒をニトロ化合物に関して
0.1〜50モル％、好ましくは１〜10モル％の量で用い
る。
0.1〜50モル％、好ましくは１〜10モル％の量で用い
る。
一般に水素添加を−20℃乃至＋100℃、好ましくは０
℃乃至＋50℃の温度範囲で行う。
℃乃至＋50℃の温度範囲で行う。
一般に水素添加は水素圧５〜100バール、好ましくは1
0〜80バールを用いて行われる。また水素添加を大気圧
下で行うこともできる。
0〜80バールを用いて行われる。また水素添加を大気圧
下で行うこともできる。
水素添加に対する適当な溶媒は水及び／または不活性
有機溶媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまた
はイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
メチルエーテルまたはグリコールジメチルエーテル、ハ
ロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたは四塩化炭素、或いは氷酢酸、ジメチルホル
ムアミド、酢酸エチルまたはアセトンが含まれる。また
上記溶媒の混合物を用いることもできる。
有機溶媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまた
はイソプロパノール、エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールモノ
メチルエーテルまたはグリコールジメチルエーテル、ハ
ロゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたは四塩化炭素、或いは氷酢酸、ジメチルホル
ムアミド、酢酸エチルまたはアセトンが含まれる。また
上記溶媒の混合物を用いることもできる。
殊に好ましくは還元はアルコール中でラネーニツケル
を用いて、水素の過圧下で行われる。
を用いて、水素の過圧下で行われる。
しかしながら、また還元を、ジユレツター（R.Schr
ter）によりホーベン−ウエイル（Houben−Weyl）の
「有機化学の方法」（Methods of organic chemistr
y）、第VI/1巻、363頁に記載された如くして、酸例えば
酢酸または塩酸の存在下において金属、例えば亜鉛、ス
ズまたは鉄を用いて行うことができる。
ter）によりホーベン−ウエイル（Houben−Weyl）の
「有機化学の方法」（Methods of organic chemistr
y）、第VI/1巻、363頁に記載された如くして、酸例えば
酢酸または塩酸の存在下において金属、例えば亜鉛、ス
ズまたは鉄を用いて行うことができる。
出発物質として用いる一般式（IV）のニトロ化合物は
公知であるか、或いは公知の方法［DE−OS（ドイツ国特
許出願公開明細書）第3,206,671号］によって製造する
ことができる。
公知であるか、或いは公知の方法［DE−OS（ドイツ国特
許出願公開明細書）第3,206,671号］によって製造する
ことができる。
本発明による化合物は予知することができなかった価
値ある薬理学的作用範囲を示す。本化合物は心臓の収縮
及び平滑筋の緊張に影響を及ぼす。従って、本化合物は
冠状脈治療剤として、病理学的に変化した血圧に影響を
及ぼす薬剤及び心不全症の処置に対する薬剤として用い
ることができる。加えて、本化合物は心律動障害の処
置、血糖レベル降下、粘膜収縮並びに塩及び体液均衝に
影響を及ぼすために用いることができる。
値ある薬理学的作用範囲を示す。本化合物は心臓の収縮
及び平滑筋の緊張に影響を及ぼす。従って、本化合物は
冠状脈治療剤として、病理学的に変化した血圧に影響を
及ぼす薬剤及び心不全症の処置に対する薬剤として用い
ることができる。加えて、本化合物は心律動障害の処
置、血糖レベル降下、粘膜収縮並びに塩及び体液均衝に
影響を及ぼすために用いることができる。
心臓作用がモルモットの心臓の単離した心室において
見出された。
見出された。
この目的のために、モルモツトの心臓の左心室を単離
し、温度32℃に保持された器官浴につるした。エネルギ
ー供給基質としてグルコール10ミリモル１を添加した
次の組成「NaCl118.5ミリモル／、KCl4.75ミリモル／
、KH2PO41.19ミリモル／、MgSO41.19ミリモル／
、NaHCO325ミリモル／、NaEDTA0.013ミリモル／
及びCaCl21.8ミリモル／］を有するクレブス−ヘンセ
レイ（Krebs−Henselei）溶液を培養媒質として用い
た。この溶液をカルボゲン（CO295％及びO25％）通気し
てpH値7.4を保持した。左心室を器官浴中に留め、ある
基礎緊張状態にし、張力を圧力トランスデユサーによっ
て記録した。周期的電気刺激下で、刺激に伴う収縮を高
速度記録計上に連続的に記録した。本発明によるそれぞ
れの化合物の存在下において、100％として設定した初
期値た比較した百分率変化をこの方法で測定した： 新規な活性化合物を普通の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形材または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠剤、被覆された錠剤、丸剤、粒剤、
エアロゾル、シロツプ、乳液、懸濁液及び溶液に変える
ことができる。これについては、各治療的に活性物質が
全混合物の約0.5〜90重量％の濃度で、即ち指示した投
薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべきであ
る。
し、温度32℃に保持された器官浴につるした。エネルギ
ー供給基質としてグルコール10ミリモル１を添加した
次の組成「NaCl118.5ミリモル／、KCl4.75ミリモル／
、KH2PO41.19ミリモル／、MgSO41.19ミリモル／
、NaHCO325ミリモル／、NaEDTA0.013ミリモル／
及びCaCl21.8ミリモル／］を有するクレブス−ヘンセ
レイ（Krebs−Henselei）溶液を培養媒質として用い
た。この溶液をカルボゲン（CO295％及びO25％）通気し
てpH値7.4を保持した。左心室を器官浴中に留め、ある
基礎緊張状態にし、張力を圧力トランスデユサーによっ
て記録した。周期的電気刺激下で、刺激に伴う収縮を高
速度記録計上に連続的に記録した。本発明によるそれぞ
れの化合物の存在下において、100％として設定した初
期値た比較した百分率変化をこの方法で測定した： 新規な活性化合物を普通の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形材または溶媒を用いて、普通
の調製物、例えば錠剤、被覆された錠剤、丸剤、粒剤、
エアロゾル、シロツプ、乳液、懸濁液及び溶液に変える
ことができる。これについては、各治療的に活性物質が
全混合物の約0.5〜90重量％の濃度で、即ち指示した投
薬量範囲を達成するために十分な量で存在すべきであ
る。
調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用い
て、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展するこ
とによって製造され、そして例えば希釈剤として水を用
いる場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用
いることができる。
て、活性化合物を溶媒及び／または賦形剤で伸展するこ
とによって製造され、そして例えば希釈剤として水を用
いる場合、補助溶媒として場合によっては有機溶媒を用
いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の
有機溶媒、例えばパラフイン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）、賦形剤、例えば天然
岩石粉末（例えばカオリン、クレイ、アルミナ、タルク
及びチヨーク）、合成岩石粉末（例えば高分散シリカ及
びシリケート）及び糖類（例えば粗糖、ラクトース及び
グルコース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエー
テル、アルキルスルホネート及びアリールスルホネー
ト）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチル
セルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）、並びに
潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ス
テアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。
有機溶媒、例えばパラフイン（例えば石油留分）、植物
油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエ
チルアルコール及びグリセリン）、賦形剤、例えば天然
岩石粉末（例えばカオリン、クレイ、アルミナ、タルク
及びチヨーク）、合成岩石粉末（例えば高分散シリカ及
びシリケート）及び糖類（例えば粗糖、ラクトース及び
グルコース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪
酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエー
テル、アルキルスルホネート及びアリールスルホネー
ト）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸塩廃液、メチル
セルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）、並びに
潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ス
テアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または
非経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行われる。経口
用途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加え
て、澱粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種
々な追加物質と共に、添加物、例えクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含ませるこ
とができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクを用いることができる。水性懸濁液の場合、
上記の補助物質に加えて、活性化合物を種々な風味改善
剤または着色剤と配合することができる。
非経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に行われる。経口
用途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加え
て、澱粉、好ましくはポテト殿粉、ゼラチン等の如き種
々な追加物質と共に、添加物、例えクエン酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを含ませるこ
とができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクを用いることができる。水性懸濁液の場合、
上記の補助物質に加えて、活性化合物を種々な風味改善
剤または着色剤と配合することができる。
非経口用途の場合、適当な液体賦形剤を用いて、活性
化合物の溶液を使用することができる。
化合物の溶液を使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
は、約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5mg/k
g体重の量を投与することが有利であることがわかり、
そして経口投与の場合、投薬量は約0.01〜20mg/kg体
重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。
は、約0.001〜1mg/kg体重、好ましくは約0.01〜0.5mg/k
g体重の量を投与することが有利であることがわかり、
そして経口投与の場合、投薬量は約0.01〜20mg/kg体
重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。
しかしながら、時には上記の投薬量からはずれる必要
があり、特にそのことは体重及び投与方法の特質、薬剤
に対するその個々の反応、薬剤調製物の特質及び投与を
行う時期及び間隔に依存する。かくして、ある場合に
は、上記の最少投薬量よりも少ない量を用いて十分であ
り、一方他の場合には、上記の上限を超えなければなら
ないことがある。比較的多量に投与する場合には、１日
に数回に分けて投与することが望ましい。
があり、特にそのことは体重及び投与方法の特質、薬剤
に対するその個々の反応、薬剤調製物の特質及び投与を
行う時期及び間隔に依存する。かくして、ある場合に
は、上記の最少投薬量よりも少ない量を用いて十分であ
り、一方他の場合には、上記の上限を超えなければなら
ないことがある。比較的多量に投与する場合には、１日
に数回に分けて投与することが望ましい。
製造実施例 実施例１ ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸エチル塩酸塩 ４−（２−ニトロフエニル）−２−メチル−５−オキ
ソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸エチル58ミリモルをテトラヒドロフラン
200mlに溶解し、ラネーニツケル2gを加えた。この混合
物を水素圧50バールで1.5時間水素添加した。溶液を蒸
発させ、希塩酸を加え、混合物を吸引過し、残渣を乾
燥した。
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸エチル塩酸塩 ４−（２−ニトロフエニル）−２−メチル−５−オキ
ソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸エチル58ミリモルをテトラヒドロフラン
200mlに溶解し、ラネーニツケル2gを加えた。この混合
物を水素圧50バールで1.5時間水素添加した。溶液を蒸
発させ、希塩酸を加え、混合物を吸引過し、残渣を乾
燥した。
収量：理論量の56％ 融点:175〜183℃。
実施例１と同様にして、次の化合物を製造した： 実施例２ ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸メチル 収量：理論量の80％ 融点:193〜195℃。
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸メチル 収量：理論量の80％ 融点:193〜195℃。
実施例３ ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキソ
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸ブチル 収量：理論量の60％ 融点:167〜169℃。
−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−３
−カルボン酸ブチル 収量：理論量の60％ 融点:167〜169℃。
実施例４ ４−（２−ベンジルアミノフエニル）−２−メチル−５
−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−３−カルボン酸エチル ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキ
ソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸エチル塩酸塩3.5g（10ミリモル）及びベ
ンジルブロマイド1.4ml（11ミリモル）を無水アセトン5
0mlに溶解し、炭酸カリウム1.4gを加え、混合物を室温
で一夜攪拌した。混合物を濃縮し、水を加え、生成物を
吸引別し、メタノールから再結晶させた。
−オキソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリ
ジン−３−カルボン酸エチル ４−（２−アミノフエニル）−２−メチル−５−オキ
ソ−1,4,5,7−テトラヒドロフロ［3,4−ｂ］ピリジン−
３−カルボン酸エチル塩酸塩3.5g（10ミリモル）及びベ
ンジルブロマイド1.4ml（11ミリモル）を無水アセトン5
0mlに溶解し、炭酸カリウム1.4gを加え、混合物を室温
で一夜攪拌した。混合物を濃縮し、水を加え、生成物を
吸引別し、メタノールから再結晶させた。
収量：理論量の67％。
融点:180〜183℃。
実施例４と同様にして、次の化合物を製造した：
フロントページの続き (72)発明者 ミヒヤエル・カイザー ドイツ連邦共和国デー‐5800ハーゲン・ フライヤーヨシユトラーセ 231 (72)発明者 マテイアス・シユラム ドイツ連邦共和国デー‐5000ケルン80・ パフラターシユトラーセ 38 (72)発明者 ジークベルト・ヘビツシユ ドイツ連邦共和国デー‐4200オーバーハ ウゼン11 ヘルツオークシユトラーセ 129
Claims (9)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中、 R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C6〜C12−アリ
ール、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C6
−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキ
シ、ジ−C1〜C5−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシ
カルボニルまたはC1〜C6−アルキルスルホニルを表わ
し、 R2は水素を表わすか、或いは 炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−ア
ルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、
ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピペリジニル、フエ
ニルまたはアミノ基で置換されていてもよく、ここで該
アミノ基はC1〜C5−アルキル、フエニルまたはベンジル
よりなる群からの２個の同一もしくは相異なる置換基を
もち、 R3はC1〜C5−アルキルを表わすか、或いはシアノ、ヒド
ロキシメチルまたはホルミルを表わし、そして R4は水素、ハロゲン、C1〜C5−アルキルまたはトリフル
オロメチルを表わす、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体
の形態におけるベンジルアミノアリール−ジヒドロピリ
ジンラクトン及びその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】R1が水素、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、
シアノ、ニトロ、フエニル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6
−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジ
−C1〜C3−アルキルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボ
ニルまたはC1〜C4−アルキルスルホニルを表わし、 R2が水素を表わすか、或いは 炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状の炭化
水素基を表わし、該基はC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フツ素、
塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシル、ピリジ
ル、ピリミジル、フエニルまたはアミノ基で置換されて
いてもよく、ここで該アミノ基はC1〜C3−アルキルまた
はベンジルよりなる群からの２個の同一もしくは相異な
る置換基をもち、 R3がC1〜C3−アルキルまたはシアノを表わし、そして R4が水素、フツ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまた
はトリフルオロメチルを表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体の
形態における特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物
及びその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項３】R1が水素、フツ素、塩素、臭素、ニトロ、
フエニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ト
リフルオロメチルまたはジメチルアミノを表わし、 R2が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該基はメトキシ、フツ素、塩素、シ
アノ、ヒドロキシル、ピリジル、フエニルまたはＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよく、 R3がメチルを表わし、そして R4が水素、フツ素または塩素を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体の
形態における特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物
及びその生理学的に許容し得る塩。 - 【請求項４】障害を防除するための特許請求の範囲第１
〜３項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
載の化合物を活性化合物として含有することを特徴とす
る薬剤。 - 【請求項６】一般式（II） 式中、 R2は水素を表わすか、或いは 炭素原子10個までを有する直鎖状、分枝鎖状または環式
の飽和または不飽和炭化水素基を表わし、該基は随時C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−ア
ルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、
ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピペリジニル、フエ
ニルまたはアミノ基で置換されていてもよく、ここで該
アミノ基はC1〜C5−アルキル、フエニルまたはベンジル
よりなる群からの２個の同一もしくは相異なる置換基を
もち、 R3はC1〜C5−アルキルを表わすか、或いはシアノ、ヒド
ロキシメチルまたはホルミルを表わし、そして R4は水素、ハロゲン、C1〜C5−アルキルまたはトリフル
オロメチルを表わす、 のアミノ化合物またはその塩を、適当ならば塩基の存在
下において及び／または適当ならば不活性溶媒の存在下
において、一般式（III） 式中、 R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C6〜C12−アリ
ール、C1〜C8−アルキル、C1〜C8−アルコキシ、C1〜C6
−アルキルチオ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメトキ
シ、ジ−C1〜C5−アルキルアミノ、C1〜C6−アルコキシ
カルボニルまたはC1〜C6−アルキルスルホニルを表わ
し、そして Ｘはハロゲン、好ましくは塩素または臭素を表わす、 のベンジルハライドと反応させることを特徴とする一般
式（Ｉ） 式中、R1、R2、R3及びR4は上記の意味を有する、 の異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体
の形態におけるベンジルアミノアリール−ジヒドロピリ
ジンラクトン及びその生理学的に許容し得る塩の製造方
法。 - 【請求項７】R1が水素、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素、
シアノ、ニトロ、フエニル、C1〜C6−アルキル、C1〜C4
−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジ
−C1〜C3−アルキルアミノ、C1〜C4−アルコキシカルボ
ニルまたはC1〜C4−アルキルスルホニルを表わし、 R2が水素を表わすか、或いは 炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状の炭化
水素基を表わし、該基はC1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、フツ素、
塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ヒドロキシル、ピリジ
ル、ピリミジル、フエニルまたはアミノ基で置換されて
いてもよく、ここで該アミノ基はC1〜C3−アルキルまた
はベンジルよりなる群からの２個の同一もしくは相異な
る置換基をもち、 R3がC1〜C3−アルキルまたはシアノを表わし、そして R4が水素、フツ素、塩素、臭素、C1〜C3−アルキルまた
はトリフルオロメチルを表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体の
形態における式Ｉの化合物及びその生理学的に許容し得
る塩を製造する特許請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項８】R1が水素、フツ素、塩素、臭素、ニトロ、
フエニル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、ト
リフルオロメチルまたはジメチルアミノを表わし、 R2が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状の
アルキルを表わし、該基はメトキシ、フツ素、塩素、シ
アノ、ヒドロキシル、ピリジル、フエニルまたはＮ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノで置換されていてもよく、 R3がメチルを表わし、そして R4が水素、フツ素または塩素を表わす、 異性体、異性体混合物、ラセミ体または光学的対掌体の
形態における式Ｉ化合物及びその生理学的に許容し得る
塩を製造する特許請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項９】特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記
載の活性化合物を通常の方法において通常の補助剤及び
／または賦形剤と混合することを特徴とする特許請求の
範囲第５項記載の薬剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873706204 DE3706204A1 (de) | 1987-02-26 | 1987-02-26 | Benzylaminoaryl-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3706204.2 | 1987-02-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63227589A JPS63227589A (ja) | 1988-09-21 |
| JP2647413B2 true JP2647413B2 (ja) | 1997-08-27 |
Family
ID=6321825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63037673A Expired - Lifetime JP2647413B2 (ja) | 1987-02-26 | 1988-02-22 | ベンジルアミノアリール−ジヒドロピリジンラクトン類 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904665A (ja) |
| EP (1) | EP0281789B1 (ja) |
| JP (1) | JP2647413B2 (ja) |
| KR (1) | KR880009967A (ja) |
| AT (1) | ATE62688T1 (ja) |
| AU (1) | AU600798B2 (ja) |
| CA (1) | CA1304375C (ja) |
| DE (2) | DE3706204A1 (ja) |
| DK (1) | DK98788A (ja) |
| ES (1) | ES2037116T3 (ja) |
| GR (1) | GR3001809T3 (ja) |
| HU (1) | HU198211B (ja) |
| IL (1) | IL85508A (ja) |
| ZA (1) | ZA881322B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3410645A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3600596A1 (de) * | 1986-01-11 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
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- 1987-02-26 DE DE19873706204 patent/DE3706204A1/de not_active Withdrawn
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- 1988-02-13 EP EP88102124A patent/EP0281789B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-13 DE DE8888102124T patent/DE3862404D1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1988-02-18 US US07/158,184 patent/US4904665A/en not_active Expired - Fee Related
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