HU198211B - Process for production of benzilamin-phenil-dihydropiridin lactons and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of benzilamin-phenil-dihydropiridin lactons and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU198211B
HU198211B HU88905A HU90588A HU198211B HU 198211 B HU198211 B HU 198211B HU 88905 A HU88905 A HU 88905A HU 90588 A HU90588 A HU 90588A HU 198211 B HU198211 B HU 198211B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
optionally
acid
Prior art date
Application number
HU88905A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47286A (en
Inventor
Siegfried Goldmann
Rainer Gross
Martin Bechem
Michael Kayser
Matthia Schramm
Siegbert Hebisch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT47286A publication Critical patent/HUT47286A/hu
Publication of HU198211B publication Critical patent/HU198211B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás benzilamino-fenil dihidropiridin-laktonok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen vérkeringést befolyásoló gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint (I) általános képletü benzilamino-feníl-dlhidropiridin-laktonokat állítunk eló izomerjeík, izomer-elegyeik, racemátjaik és optikailag aktiv antipódjaik formájában.
Az (I) általános képletben Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereo-izomer formájukban fordulhatnak elő, amelyek vagy kép és tükörkép (enantiomerek) vagy pedig nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed az antipódok és a racém formák, valamint a diasztereoelegyek előállítására is. A racém formákat, ugyanúgy, mint a diasztereomereket ismert módon választhatjuk sztereoizomerkónt egységes alkotórészekké (E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben
R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, brómvagy jódatom, nitro-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R3 1-3 szénatomos alkil-csoport és R4 hidrogénatom.
Előnyösek továbbá ezen vegyületek izomerjei, izomer-elegyei, racemátjai, optikailag aktív antipódjai.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése metilcsoport, és
R4 jelentése hidrogénatom, valamint ezen vegyületek izomerjei, izomer-elegyei, racemátjai, optikailag aktiv antipódjai.
Az (I) általános képletü vegyületek előállítása úgy történhet, hogy egy (II) általános képletü aminovegyületet vagy sóját ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletü benzil-halogeniddel ahol R1 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, előnyöeen klór- vagy brómatom adott esetben bázis és adott esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatunk.
Ha kiindulási anyagként 4-(2-aminofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karboneav-metilésztert és benzilkloridot használunk, akkor a reakciót az 1. reakcióvázlattal szemléltethetjük.
Oldószerként a szokásos szerves oldószereket használjuk, amelyek a reakciófeltételek mellett nem változnak. Előnyösek az éterek, például dietiléter, butilmetiléter, dioxán, tetrahidrofurán vagy glikol-dimetiléter, vagy halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform vagy széntetraklorld, vagy 1,2-dikloretán, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ásványolajt rakciók vagy amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, vagy hexametil-foszforsavamid, vagy ecetészterek, aceton, acetonitril, dimetil-szulfoxid vagy piridin. Ezen oldószerek elegyeit is használjuk.
Bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatjuk. Előnyösen ide tartoznak az alkáli- vagy alkálifóldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, vagy az alkálikarbonátok, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, káliumkarbonét, vagy az alkálí-alkoholétok, például nétrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolét, kálium-etanolát vagy kálium-terc.butanolát, vagy a szerves aminok, például trialkilaminok, például trietilamin vagy etil-diizopropilamin, vagy egyéb bázisok, például piridin, dimetilaminopiridin, kinolin, izokinolin, metil-piperidin vagy metilmorfolin. Különösen előnyös a káliumkarbonát.
A reakciót 0-100 °C, előnyösen 10-50 °C között hajthatjuk végre.
A reakciót atmoszférikus nyomáson, de magasabb vagy alacsonyabb nyomáson is végezhetjük, általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk.
A reakció során a benzil-halogenidet általában 1-3, előnyösen 1,5 mól arányban alkalmazzuk 1 mól amlnovegyületre vonatkoztatva. A bázist általában 1-5 mól, előnyösen 1-2,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól benzilhalogenidre számítva. Különösen előnyösen moláros mennyiséget használunk valamennyi reagensből.
A kiindulási anyagként (II) általános képletü aminovegyületek vagy sóik újak, és előállíthatók oly módon, hogy egy (IV) általános nitrovegyületet - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti - adott esetben katalizátor és adott esetben sav, és adott esetben inért oldószer jelenlétében önmagában ismert módon redukálunk.
Ha kiindulási anyagként 2-metil-4-(2-nit rof enil )-5-oxo-1,4,5,7-te trahidrofuro( 3,4- b ] pirid in-3- kar bonsav-metiléeztert használunk, akkor a redukciót a 2. reakcióvázlat szemlélteti.
A redukciót ismert módon, előnyösen hidrogénezéssel fémkatalizátorokkal, például palládium, pallédium/csontszén vagy Raney-nikkel segítségével savak jelenlétében hajthatjuk végre. Savként erős ásványi savakat, továbbá szerves savakat is alkalmazhatunk.
HU 198211 Β
Előnyösek a hidrogénhalogenidek, például sósav vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, perklórsav, szerves savak, például ecetsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav vagy raetánszulfonsav, eténszulfonsav, benzolszulfonsav vagy előnyösen paratoluolszulfonsav. A katalizátort általában 0,1-50 mól%, előnyösen 1-10 mól% mennyiségben használjuk a nitro-vegyületre számítva. A hidrogénezést általában -20 - +100 °C, előnyösen 0-50 °C közötti hómérsékleten hajthatjuk végre. A hidrogénezést 5-100 bar nyomáson, előnyösen 10-80 bar hidrogénnyomáson végezzük. Atmoszférikus nyomáson is végrehajthatjuk.
A hidrogénezésnél oldószerkét alkalmas a viz és/vagy inért szerves oldószerek. Előnyösen használhatunk alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt, vagy étereket, például dietilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt, glikol-monometílétert vagy glikoldimetilétert, halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot, vagy jégecetet, dimetil-formamidot, ecetésztert vagy acetont. Ezen oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.
Különösen előnyösen Raney-nlkkellel alkoholban hidrogén túlnyomáson hajthatjuk végre a reakciót. A redukció elvégezhető ugyanúgy fémekkel, például cinkkel, ónnal vagy vassal, sav, például ecetsav jelenlétében, lásd R. Rchröter, Hoben-Weyl Methoden dér organischen Chemie, VI/1, 363. oldal.
A kiindulási vegyületként használt (IV) általános képletű nitrovegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatok, lásd 32 06 671. sz. NSZK-beli közrebocsátási irat.
A találmány szerint előállított vegyületek előre nem látható értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A szív öszszehúzódó erejét befolyásolják, valamint kihatnak a simaizomzat tónusára. Ezért a patológiáikig elváltozott vérnyomás befolyásoláséra szolgáló gyógyszerként, koronária-gyógyszerként és szívelégtelenség kezelésére használhatjuk. Ezen kivül alkalmazhatók szívritmus kezelésére, a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya duzzadásának megszüntetésére, és a só- és folyadékháztartás befolyásolására.
A szlvhatás tengerimalacsziv izolált pitvarain vizsgáltuk.
Ehhez tengerimalacszlvek bal pitvarait izoláltuk, és egy 32 °C-ra termosztatizált szerv-fürdőbe függesztettük fel. Inkubációs médiumként Krebs-Henselei-oldatot használtunk, amelynek összetétele a következő:, 118,5 mmól/1 NÁCI, 4,75 mmól/1 KCl, 1,19 mmól KH2PO+, 119 mmól/1 MgS0<, 25 mmól/1 NaHCCü, 0,013 mmól/1 NaEDTA, 1,8 mmól/1 CaCh. Energiaszolgáltató anyagként 10 mmól/1 glükózt adtunk hozzá. Az oldatot 95% széndioxidot és 5% oxigént tartalmazó Carbogennel gázositottünk el a pH 7,4 értéken történő tartása végett. A bal pitvarokat bizonyos meghatározott alaptónus meghatározá4 sa közben a szervfürdőbe feszítettük, és a feszültséget egy eróátvivö segítségével regisztráltuk. Periodikus elektromos gerjesztés közben a bekövetkező összehúzódásokat folyamatosan feljegyeztük egy gyorsírón. A találmány szerint előállított vegyületek jelenlétében a 100%-ként vett kiindulási értékhez képest százalékos változás jön léte.
Példa- szám Koncentráció g/1 Az ósszehúzódási erő %-os megváltozása
1 ÍO'3 +57
2 ÍO’3 +33
3 ÍO'3 + 109
4 ÍO'3 + 120
5 ÍO'3 +54
6 ÍO’3 +56
7 10-3 +80
9 10-3 +70
Az új hatóanyagokat ismert módon lehet a szokásos kikészítési formákká alakítani. Például tablettát, drazsét, pirulát, granulátumot, aeroszolt, szirupot, emulziót, szuszpenziót és oldatot állítunk elő inért, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A gyógyászatilag hasznos vegyületet 0,5-90 t% koncentrációban alkalmazzuk az összelegyre vonatkoztatva, azaz olyan mennyiségben, amely a megadott dózis eléréséhez elegendő.
A kikészített formákat például úgy állíthatjuk eló, hogy a hatóanyagokat elkeverjük az oldószerrel és/vagy hordozóval, adott esetben emulgeálószert és/vagy diszpergálószert is alkalmazhatunk, és például viz, mint higítószer esetén adott esetben segédoldószerként szerves oldószert is használhatunk.
Segédanyagként példaképpen a következőket nevezhetjük meg: viz, nem toxikus szerves oldószerek, például paraffinok, például ásványolajfrakciók, növényi olajok, például földimogyoró, szezámolaj, alkoholok, például etilalkohol, glicerin, hordozók, például természetes kőlisztek, például kaolin, agyagföld, talkum, kréta, szintetikus kőlisztek, például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok, cukor, például nyerscukor, tejcukor, szőlöcukor, emulgeálószerek, például polioxietilén-zsírsavészter, polioxietilén-zsíralkoholéterek, alkilszulfonátok, diszpergálószerek, például lignin, szulfítlúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon, csúszást elősegítő ezerek, például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurilszulfát.
Az alkalmazás ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán történik. Orális adagolásnál a tabletták természetesen a megnevezett hordozókon kívül tartalmazhatnak még további adalékokat, például nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot és dikalcium-35
HU 198211 Β
-foszfátot, és különböző további adalékokat, például keményítőt, előnyösen burgonyakeményltőt, zselatint és egyebeket. Tartalmazhatnak továbbá csúszást elősegítő szereket, például raagnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagokat a fent megadott segédanyagokon kívül különböző Izjavltó vagy színezőanyagokkal is kiegészíthetjük.
Parenterális adagolás esetén az oldatokat megfelelő folyékony hordozókkal együtt alkalmazhatjuk. Általában előnyősnek bizonyult, hogyha intravénás alkalmazásnál 0,001-1 mg/kg, előnyösen 0,01-0,5 mg/testeúly kg dózist alkalmazunk hatásos eredmény eléréséhez, és orális adagolásnál a dózis 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/testsúly kg.
Adott esetben szükséges lehet eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a beteg testsúlyának, vagy pedig az alkalmazás módjának és a gyógyszer iránti tűrőképességnek a függvényében, továbbá a kikészítés formájától, az adagolás Időpontjától illetve intervallumától függően. Bizonyos esetekben a minimális mennyiségnél kisebb is elegendő, míg más esetekben tűi kell lépni a felső határt. Nagyobb mennyiségek adagolásánál ajánlatos lehet ezeket több egyszeri dózisban a nap folyamán szétosztani.
Előállítási példák
1. példa
4-(2-aminofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter-hidroklorid (1) képletű vegyület mmól 4-(2-nitrofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahÍdrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilésztert 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és 2 g Raney-nikkellel elegyítünk. 50 bar hidrogénnyomáson 1,5 óra hosszat hidrogénezünk. Az oldatot bepároljuk és sósavval elegyítjük, leszivatjuk és a maradékot szárítjuk.
Termelés: 56%, o.p.: 175-183 °C.
Az 1. példa analógiájára állítottuk elő a következőket is:
2. példa
4-(2-aminofenil)-2-metÍl-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metilészter (2) képletű vegyület.
Termelés: 80%, o.p.: 193-195 °C.
3. példa
4-(2-aminofenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-butilészter (3) képletű vegyület
Termelés: 60%, o.p.: 167-169 °C.
4. példa
4-(2-benzilamino-fenil)-2-metil-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karboneav-etilészter (4) képetű vegyület
3,5 g (10 mmól) 4-(2-aminofenil)-2-metil-5-oxo-1,4,5,7-tetrahidrof uro[3,4-b ]pir idin-3-karbonsav-etilészter-hidrokloridot és 1,4 ml (11 mmól) benzil-bromidot 50 ml abszolút acetonban oldunk és 1,4 g kálium-karbonáttal elegyítünk. Éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Bepároijuk, vízzel elegyítjük, leszlvatjuk, metanolból átkristályosítjuk. Termelés: 67%, o.p.: 180-183 °C.
A 4. példa analógiájára állítottuk elő valamennyi (la) általános képletű vegyületet.
(la) általános képletű vegyületek
Példa- szám R2 R1 O.p. °C Ter- melés (X)
5 -CzHs 3-C1 165-167 55
6 -CzHs 3-H3C- 166-167 52
7 -CzHs 2-C1- 210-217 57
8 -CzHs 4-H3C- 166-169 50
9 -C2H3 4-NOz- 204-206 45
10 -CHa 4-H3C- 214 40
11 -CzHs 4-CeHs 208 77
12 -CHa H 213 40

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű benzilamino-fenil-dihidropiridin-laktonok - ahol
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport,
    R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, és
    R4 jelentése hidrogénatom izomerjei, izomer-elegyei, racemátjai vagy optikailag aktiv antipódjai formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aminovegyületet vagy sóját - ahol R2, R3 és R4 jelentése a fenti egy (III) általános képletű benzil-halogeniddel ahol R1 jelentése a fenti és X jelentése halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom - adott esetben bázis és/vagy adott esetben inért oldószer jelenlétében reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    R1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, nitrofenil-, vagy 1-4 szénatotnos alkil-csoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése metilcsoport, és
    R4 jelentése hidrogénatom 5
    HU 198211 Β izomejei, izomer elegyei, racemátjai vagy optikailag aktív antipódjai előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1.
    igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R* jelentése az 1, igénypont szerinti - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal Összekeve5 runk és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető R-4854 - KJK
    90.2150.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkó István vezérigazgató
HU88905A 1987-02-26 1988-02-25 Process for production of benzilamin-phenil-dihydropiridin lactons and medical compositions containing them HU198211B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873706204 DE3706204A1 (de) 1987-02-26 1987-02-26 Benzylaminoaryl-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47286A HUT47286A (en) 1989-02-28
HU198211B true HU198211B (en) 1989-08-28

Family

ID=6321825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88905A HU198211B (en) 1987-02-26 1988-02-25 Process for production of benzilamin-phenil-dihydropiridin lactons and medical compositions containing them

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4904665A (hu)
EP (1) EP0281789B1 (hu)
JP (1) JP2647413B2 (hu)
KR (1) KR880009967A (hu)
AT (1) ATE62688T1 (hu)
AU (1) AU600798B2 (hu)
CA (1) CA1304375C (hu)
DE (2) DE3706204A1 (hu)
DK (1) DK98788A (hu)
ES (1) ES2037116T3 (hu)
GR (1) GR3001809T3 (hu)
HU (1) HU198211B (hu)
IL (1) IL85508A (hu)
ZA (1) ZA881322B (hu)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3410645A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen L-alkylsubstituierte 1,4-dihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3600596A1 (de) * 1986-01-11 1987-07-16 Bayer Ag 4-aminoaryldihydropyridinlactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP0281789A1 (de) 1988-09-14
ATE62688T1 (de) 1991-05-15
IL85508A0 (en) 1988-08-31
DK98788A (da) 1988-08-27
DE3862404D1 (de) 1991-05-23
KR880009967A (ko) 1988-10-06
DK98788D0 (da) 1988-02-25
ZA881322B (en) 1988-08-23
CA1304375C (en) 1992-06-30
HUT47286A (en) 1989-02-28
IL85508A (en) 1991-11-21
DE3706204A1 (de) 1988-09-08
EP0281789B1 (de) 1991-04-17
US4904665A (en) 1990-02-27
JP2647413B2 (ja) 1997-08-27
AU1239788A (en) 1988-09-01
AU600798B2 (en) 1990-08-23
JPS63227589A (ja) 1988-09-21
GR3001809T3 (en) 1992-11-23
ES2037116T3 (es) 1993-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU608258B2 (en) N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
JP3370998B2 (ja) アミジノ化合物、それらの製造および治療方法
JPS62198683A (ja) 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法
JPH035459A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類
US5063233A (en) N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
EP0314446A2 (en) Novel antihypertensive benzopyran derivatives
US5346916A (en) Alkoxy-3-[(Toluenesulfonylaminoalkyl)amino] chroman compounds
EP0347672B1 (en) Benzazepine derivatives
US5130334A (en) Indane sulfonamide anti-arrhythmic agents
HU198211B (en) Process for production of benzilamin-phenil-dihydropiridin lactons and medical compositions containing them
HU191784B (en) Process for production of tetrahydro-tieno-piridin-derivatives and medical preparatives containing of such compounds
US5708005A (en) Quinolines, their production and use
JPH0441149B2 (hu)
US4804667A (en) Circulation-active 4-aminoaryldihydropyridine lactones
US3622610A (en) Sulfonate esters of gallic acid derivatives
US4719208A (en) 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-B)indole derivatives, their preparation, intermediate compounds, and their application in therapeutics
US3442890A (en) Substituted 3-benzazocin-16-ones
US4898877A (en) Circulation-active cyclohexenecarboxylates
EP0205264B1 (en) Condensed seven-membered heterocyclic compounds, their production and use
US5162338A (en) Circulation active 4-aminoaryldihydropryidine lactones
US5510374A (en) 3-aminochroman compounds
PT92588A (pt) Processo para a preparacao de poli-hidroxibenziloxipropanolaminas com accao beta-bloqueadora e de composicoes farmaceuticas que as contem
HUT52054A (en) Process for producing basic nitrophenyl-dihydropyridin-amides from new intermediates and process for producing pharmaceutical compositions containing them
JP2528465B2 (ja) ３−アミノ−ジヒドロピリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee