JPH066581B2 - フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体 - Google Patents
フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体Info
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- JPH066581B2 JPH066581B2 JP61063190A JP6319086A JPH066581B2 JP H066581 B2 JPH066581 B2 JP H066581B2 JP 61063190 A JP61063190 A JP 61063190A JP 6319086 A JP6319086 A JP 6319086A JP H066581 B2 JPH066581 B2 JP H066581B2
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- benzothiazoline
- ethyl
- acetyl
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Description
【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明化合物はカルシウム拮抗作用、血小板凝集阻害作
用等を有し、循環器系疾患の治療剤として有用である。
用等を有し、循環器系疾患の治療剤として有用である。
「従来の技術および発明が解決しようとする問題点」 循環器系疾患の治療剤として有用なベンゾチアゾリン化
合物に関する先行文献として、本発明者等の研究に係る
特開昭５８−４６０７９号、特開昭５９−６７２７６号
および特開昭６０−１３９６７９号がある。これらは種
々のベンゾチアゾリン誘導体を開示しているが、側鎖に
フェノキシアルキルアミンを有する化合物は開示してお
らず、それらのベンゾチアゾリン誘導体の合成ならびに
効果を検討する必要があつた。
合物に関する先行文献として、本発明者等の研究に係る
特開昭５８−４６０７９号、特開昭５９−６７２７６号
および特開昭６０−１３９６７９号がある。これらは種
々のベンゾチアゾリン誘導体を開示しているが、側鎖に
フェノキシアルキルアミンを有する化合物は開示してお
らず、それらのベンゾチアゾリン誘導体の合成ならびに
効果を検討する必要があつた。
「問題を解決するための手段および作用」 本発明者等は一般式〔Ｉ〕で表わされる文献未知の種々
のベンゾチアゾリン誘導体を合成し、その薬理作用を検
討したところ、優れたカルシウム拮抗作用を有すること
を見い出した。本発明化合物の特徴は側鎖にフェノキシ
アルキルアミンを有することにある。
のベンゾチアゾリン誘導体を合成し、その薬理作用を検
討したところ、優れたカルシウム拮抗作用を有すること
を見い出した。本発明化合物の特徴は側鎖にフェノキシ
アルキルアミンを有することにある。
本発明は一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩
類に関する。
類に関する。
〔式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニト
ロ基、ハロゲノ低級アルキル基および低級アルカノイル
オキシ基から選択される１個又は複数の基を示す。
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニト
ロ基、ハロゲノ低級アルキル基および低級アルカノイル
オキシ基から選択される１個又は複数の基を示す。
Ｒ2は低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイル
基、フェニルカルバモイル基又はメタンスルホニル基を
示す。
基、フェニルカルバモイル基又はメタンスルホニル基を
示す。
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子および低級アル
カノイルオキシ基から選択される１個又は複数の基を示
す。
アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子および低級アル
カノイルオキシ基から選択される１個又は複数の基を示
す。
Ｒ4は水素原子、低級アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ6）シ
クロアルキル基を示す。
クロアルキル基を示す。
Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン
原子から選択される１個又は複数の基を示す。
低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン
原子から選択される１個又は複数の基を示す。
ＡおよびＢは同一か又は異なって１〜６個の炭素原子を
有する低級アルキレン基を示す。以下同じ。〕 上記の基についてさらに詳しく説明すると、低級アルキ
ル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基
等の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ハ
ロゲン原子とはフツ素、塩素、臭素等を示し、低級アル
コキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ヘキシルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシ基を示し、ハロゲノ低級アルキル基とはトリフル
オロメチル基等のハロゲン原子で置換された１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基を示し、低級アルカノイル
オキシ基とはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ
基、ヘキサノイルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有
するアルカノイルオキシ基を示し、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロ
アルキル基とはシクロプロピル基、シクロヘキシル基等
の３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示
し、低級アルキレンジオキシ基とはメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基等の２個の酸素原子の間に１〜
６個の炭素原子を有するアルキレン基が存在する基を示
し、低級アルカノイル基とはアセチル基、プロピオニル
基、ヘキサノイル基等の１〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイル基を示す。
有する低級アルキレン基を示す。以下同じ。〕 上記の基についてさらに詳しく説明すると、低級アルキ
ル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基
等の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示し、ハ
ロゲン原子とはフツ素、塩素、臭素等を示し、低級アル
コキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ヘキシルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有するアル
コキシ基を示し、ハロゲノ低級アルキル基とはトリフル
オロメチル基等のハロゲン原子で置換された１〜６個の
炭素原子を有するアルキル基を示し、低級アルカノイル
オキシ基とはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ
基、ヘキサノイルオキシ基等の１〜６個の炭素原子を有
するアルカノイルオキシ基を示し、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロ
アルキル基とはシクロプロピル基、シクロヘキシル基等
の３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示
し、低級アルキレンジオキシ基とはメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基等の２個の酸素原子の間に１〜
６個の炭素原子を有するアルキレン基が存在する基を示
し、低級アルカノイル基とはアセチル基、プロピオニル
基、ヘキサノイル基等の１〜６個の炭素原子を有するア
ルカノイル基を示す。
本発明化合物は例えば下記の方法によつて製造する事が
できる。
できる。
1)一般式〔II〕で表わされる化合物と一般式〔III〕で
表わされるアミン誘導体を反応させる方法。
表わされるアミン誘導体を反応させる方法。
〔式中、Ｘはハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ
基を示す。以下同じ。〕 2)一般式〔IV〕で表わされる化合物と一般式〔Ｖ〕で表
わされる化合物とを反応させる方法。
基を示す。以下同じ。〕 2)一般式〔IV〕で表わされる化合物と一般式〔Ｖ〕で表
わされる化合物とを反応させる方法。
3)一般式〔VI〕で表わされる化合物と一般式〔VII〕で
表わされる化合物とを反応させる方法。
表わされる化合物とを反応させる方法。
4)一般式〔VIII〕で表わされる化合物と一般式〔IX〕で
表わされる化合物とを反応させる方法。
表わされる化合物とを反応させる方法。
上記で示した反応は、通常塩基性条件下で行なわれる。
好ましい塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムアルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン等の無機又は有機塩基が挙げられ
る。又、上記反応は特に塩基を用いなくとも反応に関与
するアミン成分を過剰に用いる事によつても行うことが
できる。
好ましい塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウ
ムアルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン等の無機又は有機塩基が挙げられ
る。又、上記反応は特に塩基を用いなくとも反応に関与
するアミン成分を過剰に用いる事によつても行うことが
できる。
上記反応に用いられる溶媒、反応温度等の諸条件には特
に制限はなく、塩基の種類、反応成分の溶解度等に応じ
て適宜選択することができる。
に制限はなく、塩基の種類、反応成分の溶解度等に応じ
て適宜選択することができる。
本発明化合物は医薬として許容される塩の形態にするこ
とができる。塩の例として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、
メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等があ
る。
とができる。塩の例として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、
メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等があ
る。
本発明化合物には立体異性体が存在するが、それらはい
ずれも本発明に包含される。
ずれも本発明に包含される。
本発明化合物は経口でも非経口でも投与することができ
る。剤型としては、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、坐
剤、注射剤等があげられる。投与量は症状、剤型等によ
り決められるが、通常、１日１〜５０００mg好ましくは
１０〜１０００mgを１回又は数回に分け投与する。
る。剤型としては、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、坐
剤、注射剤等があげられる。投与量は症状、剤型等によ
り決められるが、通常、１日１〜５０００mg好ましくは
１０〜１０００mgを１回又は数回に分け投与する。
本発明化合物は血小板凝集抑制作用、カルシウム拮抗作
用等を有し、高血圧、血栓症、不整脈等の循環器系疾患
に有用である。以下に本発明化合物の効果を説明する薬
理試験の１例として、カルシウム拮抗作用についての試
験例を示す。
用等を有し、高血圧、血栓症、不整脈等の循環器系疾患
に有用である。以下に本発明化合物の効果を説明する薬
理試験の１例として、カルシウム拮抗作用についての試
験例を示す。
本発明化合物の代表例として３−アセチル−２−〔５−
メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,
4,5−トリメトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プ
ロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ酸塩
（以下、本発明化合物Ａと略す。）、３−アセチル−２
−〔５−メトキシ−２−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（3,4,5−トリメトキシ）フェノキシ〕エチル〕ア
ミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ
酸塩（以下、本発明化合物Ｂと略す。）、３−アセチル
−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン
フマル酸塩（以下、本発明化合物Ｃと略す。）および
３−アセチル−２−〔２−〔３−〔Ｎ−〔２−〔（2,6
−ジメトキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェニル〕ベンゾチア
ゾリン 塩酸塩（以下、本発明化合物Ｄと略す。）を試
験に用いた。
メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,
4,5−トリメトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プ
ロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ酸塩
（以下、本発明化合物Ａと略す。）、３−アセチル−２
−〔５−メトキシ−２−〔４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−〔（3,4,5−トリメトキシ）フェノキシ〕エチル〕ア
ミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ
酸塩（以下、本発明化合物Ｂと略す。）、３−アセチル
−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン
フマル酸塩（以下、本発明化合物Ｃと略す。）および
３−アセチル−２−〔２−〔３−〔Ｎ−〔２−〔（2,6
−ジメトキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェニル〕ベンゾチア
ゾリン 塩酸塩（以下、本発明化合物Ｄと略す。）を試
験に用いた。
カルシウム拮抗活性測定法 Ｋｒｅｂｓ液を満たした臓器浴に３２℃で摘出したモル
モット結腸紐を懸垂し、５％の炭酸ガスを含んだ酸素を
吹き込む。平衡に達した後、筋をCa++除去Ｋｒｅｂｓ液
に懸垂する。筋をCaCl2添加前に５分間被験化合物で前
処置し、CaCl2（３×１０−４Ｍ）によつて引きおこさ
れた収縮を等張性に記録した。
モット結腸紐を懸垂し、５％の炭酸ガスを含んだ酸素を
吹き込む。平衡に達した後、筋をCa++除去Ｋｒｅｂｓ液
に懸垂する。筋をCaCl2添加前に５分間被験化合物で前
処置し、CaCl2（３×１０−４Ｍ）によつて引きおこさ
れた収縮を等張性に記録した。
カルシウム拮抗活性は、Ca++により引きおこされた収縮
の５０％抑制（ＩＣ５０）を示す被験化合物の濃度で表
わした。
の５０％抑制（ＩＣ５０）を示す被験化合物の濃度で表
わした。
実験結果 「実施例」 実施例１． ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメトキシ）フェノ
キシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチ
アゾリン シュウ酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔２−（４−ブロモブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン(2.0g)および炭
酸カリウム(1.2g)のジメチルホルムアミド（１５ml）溶
液に、Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメトキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミン(1.3g)を加え６０℃で
３時間撹拌する。反応液を水(100ml)に入れ、酢酸エチ
ル（１５０ml）で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒
を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトで
精製する。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、シュ
ウ酸のメタノール溶液を加え、析出する結晶を取して
標記化合物2.3ｇ（収率７３％）を得る。
メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメトキシ）フェノ
キシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチ
アゾリン シュウ酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔２−（４−ブロモブトキシ）−５
−メトキシフェニル〕ベンゾチアゾリン(2.0g)および炭
酸カリウム(1.2g)のジメチルホルムアミド（１５ml）溶
液に、Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメトキ
シ）フェノキシ〕エチル〕アミン(1.3g)を加え６０℃で
３時間撹拌する。反応液を水(100ml)に入れ、酢酸エチ
ル（１５０ml）で抽出する。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒
を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトで
精製する。得られる油状物を酢酸エチルに溶解し、シュ
ウ酸のメタノール溶液を加え、析出する結晶を取して
標記化合物2.3ｇ（収率７３％）を得る。
融点168〜169℃（メタノール−酢酸エチル）IR(KBr,cm
-1、以下同じ。）：1653,1592,1492,1458,1417,1376,12
76,1222,1206,1154,1122,1035,1002 実施例１と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
-1、以下同じ。）：1653,1592,1492,1458,1417,1376,12
76,1222,1206,1154,1122,1035,1002 実施例１と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
・３−アセチル−６−クロロ−２−〔５−メトキシ−２
−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレン
ジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕
フェニル〕ベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1659,1482,1457,1204, 1181,1031,805 ・３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−〔３−〔（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕
ベンゾチアゾリン フマル酸塩 ＩＲ：1662,1478,1456,1217, 1183,1033,806 ・３−アセチル−２−〔５−クロロ−２−〔４−〔Ｎ−
エチル−Ｎ−〔２−〔（2,3,4−トリメトキシ）フェノ
キシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチ
アゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1655,1480,1450,1220, 1179,1033,808 ・３−アセチル−２−〔４−〔３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−
〔２−〔（４−メトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミ
ノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ
酸塩 ＩＲ：1660,1492,1459,1205, 1094,746 ・３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−〔２−〔（２
−フルオロ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕−６−メチル
ベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1657,1458,1420,1265, 1113,752 ・３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−〔２−〔（3,
4−エチレンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕ベン
ゾチアゾリン フマル酸塩 ＩＲ：1659,1498,1458,1235, 1153,748 実施例２． ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメトキシ）フェノ
キシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾ
チアゾリン シュウ酸塩の製造 ５０％水素化ナトリウム(0.08g)の無水ジメチルホルム
アミド（５ml）懸濁液に、３−アセチル−２−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン
(1.0g)の無水ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を撹
拌しながら滴下し、滴下終了後１５分間撹拌する。この
反応液に３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−ト
リメトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピルク
ロリド(1.2g)の無水ジメチルホルムアミド（１０ml）溶
液を撹拌しながら滴下し、滴下終了後５０℃で２時間撹
拌する。反応液を水（１００ml）に入れ、以下実施例１
と同様に操作し標記化合物1.5ｇ（収率６７％）を得
る。
−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレン
ジオキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕
フェニル〕ベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1659,1482,1457,1204, 1181,1031,805 ・３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−〔３−〔（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェノキシ〕プロピル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕
ベンゾチアゾリン フマル酸塩 ＩＲ：1662,1478,1456,1217, 1183,1033,806 ・３−アセチル−２−〔５−クロロ−２−〔４−〔Ｎ−
エチル−Ｎ−〔２−〔（2,3,4−トリメトキシ）フェノ
キシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベンゾチ
アゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1655,1480,1450,1220, 1179,1033,808 ・３−アセチル−２−〔４−〔３−〔Ｎ−エチル−Ｎ−
〔２−〔（４−メトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミ
ノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ
酸塩 ＩＲ：1660,1492,1459,1205, 1094,746 ・３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−〔２−〔（２
−フルオロ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕−６−メチル
ベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1657,1458,1420,1265, 1113,752 ・３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−〔２−〔（3,
4−エチレンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕ベン
ゾチアゾリン フマル酸塩 ＩＲ：1659,1498,1458,1235, 1153,748 実施例２． ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメトキシ）フェノ
キシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾ
チアゾリン シュウ酸塩の製造 ５０％水素化ナトリウム(0.08g)の無水ジメチルホルム
アミド（５ml）懸濁液に、３−アセチル−２−（２−ヒ
ドロキシ−５−メトキシフェニル）ベンゾチアゾリン
(1.0g)の無水ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を撹
拌しながら滴下し、滴下終了後１５分間撹拌する。この
反応液に３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−ト
リメトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロピルク
ロリド(1.2g)の無水ジメチルホルムアミド（１０ml）溶
液を撹拌しながら滴下し、滴下終了後５０℃で２時間撹
拌する。反応液を水（１００ml）に入れ、以下実施例１
と同様に操作し標記化合物1.5ｇ（収率６７％）を得
る。
融点170〜170.5℃（メタノール−酢酸エチル） ＩＲ：1661,1592,1493,1461,1417,1378,1276,1226,120
6,1154, 1123,1037,999 実施例２と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
6,1154, 1123,1037,999 実施例２と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
・３−アセチル−２−〔２−〔３−〔Ｎ−〔２−〔（2,
6−ジメトキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェニル〕ベンゾチ
アゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1656,1492,1456,1398,1233,1205,1022,804 ・３−アセチル−６−クロロ−２−〔５−メトキシ−２
−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメ
トキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フ
ェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ酸塩 ＩＲ：1658,1507,1458,1385,1267,1117 ・３−アセチル−２−〔４−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン
シュウ酸塩 ＩＲ：1663,1492,1459,1375,1273,1094 ・３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−〔２−〔（3,
4−ジメトキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕−５−ニト
ロベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1656,1491,1461,1381,1275,1097 実施例３． ３−アセチル−２−〔２−〔３−〔Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェ
ニル〕ベンゾチアゾリン 塩酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−
〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン
(2.0g)および炭酸カリウム(0.53g)のジメチルホルムア
ミド（１５ml）溶液に、シクロヘキシルブロミド(0.69
g)を加え８０℃で５時間撹拌する。反応液を水（１００
ml）に入れ、以下実施例１と同様に操作し標記化合物1.
4g（収率５７％）を得る。
6−ジメトキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェニル〕ベンゾチ
アゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1656,1492,1456,1398,1233,1205,1022,804 ・３−アセチル−６−クロロ−２−〔５−メトキシ−２
−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメ
トキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フ
ェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ酸塩 ＩＲ：1658,1507,1458,1385,1267,1117 ・３−アセチル−２−〔４−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン
シュウ酸塩 ＩＲ：1663,1492,1459,1375,1273,1094 ・３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−〔２−〔（3,
4−ジメトキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブトキシ〕−５−メトキシフェニル〕−５−ニト
ロベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1656,1491,1461,1381,1275,1097 実施例３． ３−アセチル−２−〔２−〔３−〔Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェ
ニル〕ベンゾチアゾリン 塩酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−
〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキシ〕エチ
ル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン
(2.0g)および炭酸カリウム(0.53g)のジメチルホルムア
ミド（１５ml）溶液に、シクロヘキシルブロミド(0.69
g)を加え８０℃で５時間撹拌する。反応液を水（１００
ml）に入れ、以下実施例１と同様に操作し標記化合物1.
4g（収率５７％）を得る。
ＩＲ：1663,1493,1461,1370,1280,1098 実施例３と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
る。
・３−アセチル−２−〔２−〔３−〔Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェ
ニル〕ベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1665,1491,1464,1379,1267,1094 ・３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメトキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェ
ニル〕ベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1663,1498,1458,1380,1235,1121 実施例４． ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェ
ノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベン
ゾチアゾリン フマル酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−（メチ
ルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン
(1.2g)およびトリエチルアミン(0.39g)のエタノール
（１０ml）溶液に２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェノキシ〕エチル メタンスルホネート(1.0g)を加え２
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（１
００ml）に入れ、以下実施例１と同様に操作し標記化合
物1.3ｇ（収率６２％）を得る。
ル−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェ
ニル〕ベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1665,1491,1464,1379,1267,1094 ・３−アセチル−２−〔２−〔４−〔Ｎ−シクロプロピ
ル−Ｎ−〔２−〔（3,4,5−トリメトキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェ
ニル〕ベンゾチアゾリン 塩酸塩 ＩＲ：1663,1498,1458,1380,1235,1121 実施例４． ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フェ
ノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベン
ゾチアゾリン フマル酸塩の製造 ３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−（メチ
ルアミノ）プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン
(1.2g)およびトリエチルアミン(0.39g)のエタノール
（１０ml）溶液に２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェノキシ〕エチル メタンスルホネート(1.0g)を加え２
時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣を水（１
００ml）に入れ、以下実施例１と同様に操作し標記化合
物1.3ｇ（収率６２％）を得る。
融点８９〜９１℃（酢酸エチル） ＩＲ：1660,1463,1375,1271,1236,1203,1182,1032,979,
922, 798,746,640 実施例４と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
922, 798,746,640 実施例４と同様の方法で以下の化合物を得ることができ
る。
・３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔４−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェノキシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベン
ゾチアゾリン 塩酸塩・一水和物 融点95〜100℃（酢酸エチル） ＩＲ：1655,1457,1378,1269,1182,1022 ・３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−〔２−〔（４−ニトロ）フェノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリ
ン 塩酸塩 ＩＲ：1658,1458,1380,1235,1121,1037 ・３−アセチル−２−〔２−〔３−〔Ｎ−〔２−〔（3,
4−エチレンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェニル〕ベ
ンゾチアゾリン フマル酸塩 ＩＲ：1660,1499,1459,1381,1235,1122,1026 ・３−アセチル−６−メトキシ−２−〔５−メトキシ−
２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（４−メチル）
フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕
ベンゾチアゾリン シュウ酸塩 ＩＲ：1663,1492,1454,1378,1233,1118,1027 実施例５．（製剤例） 本発明化合物の代表例として３−アセチル−２−〔５−
メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,
4,5−トリメトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プ
ロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ酸塩）
以下、本発明化合物Ａと略す。）を用いる各種製剤化を
行った。
−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,4−メチレンジオキシ）フ
ェノキシ〕エチル〕アミノ〕ブトキシ〕フェニル〕ベン
ゾチアゾリン 塩酸塩・一水和物 融点95〜100℃（酢酸エチル） ＩＲ：1655,1457,1378,1269,1182,1022 ・３−アセチル−２−〔５−メトキシ−２−〔３−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−〔２−〔（４−ニトロ）フェノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリ
ン 塩酸塩 ＩＲ：1658,1458,1380,1235,1121,1037 ・３−アセチル−２−〔２−〔３−〔Ｎ−〔２−〔（3,
4−エチレンジオキシ）フェノキシ〕エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕プロポキシ〕−５−メトキシフェニル〕ベ
ンゾチアゾリン フマル酸塩 ＩＲ：1660,1499,1459,1381,1235,1122,1026 ・３−アセチル−６−メトキシ−２−〔５−メトキシ−
２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（４−メチル）
フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プロポキシ〕フェニル〕
ベンゾチアゾリン シュウ酸塩 ＩＲ：1663,1492,1454,1378,1233,1118,1027 実施例５．（製剤例） 本発明化合物の代表例として３−アセチル−２−〔５−
メトキシ−２−〔３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔（3,
4,5−トリメトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プ
ロポキシ〕フェニル〕ベンゾチアゾリン シュウ酸塩）
以下、本発明化合物Ａと略す。）を用いる各種製剤化を
行った。
1)錠剤 本発明化合物Ａと賦型剤を混合し、直接圧縮成形して下
記錠剤を調製した。
記錠剤を調製した。
本発明化合物Ａ １０mg 結晶セルロース ４８mg 乳糖 ３５mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mgステアリン酸マグネシウム ３mg １００mg 2)カプセル剤 本発明化合物Ａ、乳糖およびステアリン酸マグネシウム
を用い下記カプセル剤を調整した。
を用い下記カプセル剤を調整した。
本発明化合物Ａ ５mg ステアリン酸マグネシウム ３mg乳糖 １４２mg １５０mg 本発明化合物Ａと乳糖の混合比を変える事により、本発
明化合物の成分量が１０mg／カプセル、３０mg／カプセ
ル、５０mg／カプセル、１００mg／カプセルのカプセル
剤も調製した。
明化合物の成分量が１０mg／カプセル、３０mg／カプセ
ル、５０mg／カプセル、１００mg／カプセルのカプセル
剤も調製した。
3)顆粒剤 本発明化合物Ａ、乳糖およびバレイショデンプンを混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌのメタノール溶
液を結合剤として用い、常法により下記顆粒剤を調製し
た。
し、ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌのメタノール溶
液を結合剤として用い、常法により下記顆粒剤を調製し
た。
本発明化合物Ａ ５０mg 乳糖 ５５mg バレイショデンプン ２０mg ヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ ４mgタルク 微量 １３０mg 本発明化合物Ａとマンニトールを混合し、ポリビニルピ
ロリドンＫ−３０の水溶液を結合剤として常法により顆
粒剤とし、これにコーティング剤（商品名：オイドラギ
ットＲＬ及び可塑剤としてトリアセチンを使用）を常法
によりコーティングし、下記コーティング顆粒を調製し
た。
ロリドンＫ−３０の水溶液を結合剤として常法により顆
粒剤とし、これにコーティング剤（商品名：オイドラギ
ットＲＬ及び可塑剤としてトリアセチンを使用）を常法
によりコーティングし、下記コーティング顆粒を調製し
た。
本発明化合物Ａ ３０mg マンニトール 46.5mg ポリビニルピロリドンＫ−３０ ７mg オイドラギットＲＬ １５mgトリアセチン 1.5mg １００mg 「発明の効果」 本発明化合物は優れたカルシウム拮抗作用、血小板凝集
阻害作用等を有し、高血圧、血栓症、狭心症、不整脈等
の循環器系疾患の治療剤として有用である。
阻害作用等を有し、高血圧、血栓症、狭心症、不整脈等
の循環器系疾患の治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＤ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびそ
の塩類。 〔式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニト
ロ基、ハロゲノ低級アルキル基および低級アルカノイル
オキシ基から選択される１個又は複数の基を示す。 Ｒ2は低級アルカノイル基、低級アルキルカルバモイル
基、フェニルカルバモイル基又はメタンスルホニル基を
示す。 Ｒ3は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子および低級アル
カノイルオキシ基から選択される１個又は複数の基を示
す。 Ｒ4は水素原子、低級アルキル基または（Ｃ3〜Ｃ6）シ
クロアルキル基を示す。 Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基およびハロゲン
原子から選択される１個又は複数の基を示す。 ＡおよびＢは同一か又は異なって１〜６個の炭素原子を
有する低級アルキレン基を示す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61063190A JPH066581B2 (ja) | 1986-03-19 | 1986-03-19 | フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61063190A JPH066581B2 (ja) | 1986-03-19 | 1986-03-19 | フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62221680A JPS62221680A (ja) | 1987-09-29 |
| JPH066581B2 true JPH066581B2 (ja) | 1994-01-26 |
Family
ID=13222059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61063190A Expired - Lifetime JPH066581B2 (ja) | 1986-03-19 | 1986-03-19 | フエノキシアルキルアミン側鎖を有するベンゾチアゾリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH066581B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7112598B2 (en) * | 2002-03-29 | 2006-09-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | κ opioid receptor agonist comprising 2-phenylbenzothiazoline derivative |
| EP1642590A4 (en) * | 2003-07-04 | 2009-05-13 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | MEANS TO INHIBIT THE DEGRADATION OF THE PAIN LIMIT |
| US7642274B2 (en) | 2004-07-02 | 2010-01-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibitor of pain threshold decrease |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5967276A (ja) * | 1982-09-01 | 1984-04-16 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ベンゾチアゾリン誘導体 |
| JPS60139679A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ２−アリ−ルベンゾチアゾリン誘導体 |
-
1986
- 1986-03-19 JP JP61063190A patent/JPH066581B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62221680A (ja) | 1987-09-29 |
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