JPH0672978A - 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents

縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤

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JPH0672978A JP4322796A JP32279692A JPH0672978A JP H0672978 A JPH0672978 A JP H0672978A JP 4322796 A JP4322796 A JP 4322796A JP 32279692 A JP32279692 A JP 32279692A JP H0672978 A JPH0672978 A JP H0672978A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 Ｄ環系が(i) 〜(iv)の縮合ベンゼンオキシ酢
酸誘導体(I) とその塩（Ａは−ＣＯＷ、−ＮＲ4 −Ｙ、
−Ｚ−ＮＲ4 −ＣＯＮＲ2 Ｒ3 ；Ｗは−ＮＲ2 Ｒ3 、−
ＮＲ4 −ＯＲ5 、−ＮＲ4 −ＮＲ2 Ｒ3 、−ＮＲ4 −Ｎ
＝ＣＲ2 Ｒ3 ；Ｙは−ＣＯ−Ｒ5 、−ＣＯ−Ｕ−ＮＲ2
Ｒ3 、−ＣＳ−Ｕ−ＮＲ2 Ｒ3 ；Ｚは−ＣＨ＝Ｎ−、−
ＣＨ2 −ＮＲ6 −；Ｒ1 はＨ、アルキル；Ｒ2 ，Ｒ3 は
Ｈ、（ベンゾイル）フェニル、Ｒ5 ；Ｒ5 はフェニル、
Ｎ含有ヘテロ環、１〜３のＮ含有ヘテロ環及びフェニル
置換アルキル；Ｒ4 ，Ｒ6 はＨ、アルキル、（置換）フ
ェニル；Ｕは単結合、アルキレン；ｅは３〜５、ｆは１
〜３、ｐ，ｒは０〜４、ｑは０〜２；ｓは０〜３）。 【化１】 【効果】 血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、
高血圧等の予防・治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、縮合ベンゼンオキシ酢
酸誘導体に関する。さらに詳しくは、 １）一般式(I)
【０００２】
【化４】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体ま
たはＲ1 が水素原子である場合のその非毒性塩、 ２）それらの製造方法および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【０００４】
【発明の背景】ＰＧＩ2 は、アラキドン酸カスケードと
呼ばれる生体内代謝経路においてＰＧＨ2 より産生され
る、下記構造を有する天然生理活性物質である。
【０００５】
【化５】 ［Nature, 263, 663(1976)、Prostaglandins, 12, 685
(1976) 、同誌, 12, 915(1976) 、同誌, 13, 375(1977)
およびChemical and Engineering News,12月20日号, 1
7(1976)参照］
【０００６】ＰＧＩ2 は極めて強力な血小板凝集抑制作
用をはじめ、血小板凝集解離、血小板粘着抑制、血管拡
張、胃酸分泌抑制等の作用を有していることが確認され
ている。それ故に、ＰＧＩ2 は血栓症、動脈硬化、虚血
性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の治療に有用であると考え
られているが、化学的に不安定であることと、目的に応
じた作用分離が困難であるため、医薬品としての応用は
限定されている。そのため、種々のＰＧＩ2 誘導体が合
成され、作用の持続性の保持および作用分離のための多
くの研究がなされてきた。しかし、必ずしも満足のいく
結果は得られていないのが現状である。そこで、最近で
は上記の２つの問題点を解決するため、ＰＧＩ2 受容体
レベルから考えて、上記疾患の治療または予防に有用
な、新しいタイプの骨格を有するＰＧＩ2 受容体アゴニ
ストを見出すべく、研究が行われている。
【０００７】
【従来の技術】ＰＧＩ2 骨格を持っていない化合物で
は、以下に述べる化合物がＰＧＩ2 受容体に結合し、血
小板凝集を抑制する化合物、すなわちＰＧＩ2 受容体ア
ゴニストであることが文献で報告されている。
【０００８】
【化６】 ［Brit. J. Pharmacol., 76; 423(1982) 、同誌, 84,
595(1985) および公表特許公報55-501098 号参照］
【０００９】
【化７】 ［Brit. J. Pharmacol., 76; 423(1982) 、同誌, 84,
595(1985) および公表特許公報57-501127 号参照］
【００１０】
【化８】 ［Brit. J. Pharmacol., 102; 251-266(1991) および西
独特許公開公報3,504,677 号参照］
【００１１】
【発明の開示】すなわち、本発明は、 １）一般式(I)
【００１２】
【化９】
【００１３】
【化１０】
【００１４】Ａは(i) −ＣＯＷ、(ii) −ＮＲ4 −Ｙ
または(iii) −Ｚ−ＮＲ4 −ＣＯＮＲ2 Ｒ3 を表わし、
Ｗは(i) −ＮＲ2 Ｒ3 、(ii) −ＮＲ4 −ＯＲ5 、(i
ii) −ＮＲ4 −ＮＲ2 Ｒ3 または(iv) −ＮＲ4 −Ｎ＝
ＣＲ2 Ｒ3 を表わし、Ｙは(i) −ＣＯ−Ｒ5 、(ii)
−ＣＯ−Ｕ−ＮＲ2 Ｒ3 または(iii) −ＣＳ−Ｕ−ＮＲ
2 Ｒ3 を表わし、Ｚは(i) −ＣＨ＝Ｎ−または(ii)
−ＣＨ2 −ＮＲ6 −を表わし、
【００１５】Ｒ1 は水素原子またはＣ１〜４のアルキル
基を表わし、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して(i)
水素原子、(ii)フェニル基、(iii) ベンゾイルフェニル
基、(iv)ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７
員の不飽和単環ヘテロ環、または(v) ヘテロ原子として
１個の窒素原子を含む４〜７員の不飽和単環ヘテロ環お
よびフェニル環から任意に選ばれる１〜３個の環系基に
よって置換されたＣ１〜４のアルキル基を表わし、
【００１６】Ｒ4 は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基ま
たはフェニル基を表わし、Ｒ5 は(i) フェニル基、(ii)
ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員の不飽
和単環ヘテロ環、または(iii) ヘテロ原子として１個の
窒素原子を含む４〜７員の不飽和単環ヘテロ環およびフ
ェニル環から任意に選ばれる１〜３個の環系基によって
置換されたＣ１〜４のアルキル基を表わし、
【００１７】Ｒ6 は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基ま
たはフェニル基を表わし、Ｕは単結合またはＣ１〜４の
アルキレン基を表わし、さらに、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 およびＲ6 がフェニル基またはフェニル含有基を表わ
す場合、およびＲ2 、Ｒ3 およびＲ5 が前記ヘテロ環ま
たはヘテロ環含有基を表わす場合には、該フェニル基お
よびヘテロ環はＣ１〜４のアルキル基、Ｃ１〜４のアル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチ
ル基で置換されていてもよいものとし、ｅは３〜５の整
数を表わし、ｆは１〜３の整数を表わし、ｐはゼロまた
は１〜４の整数を表わし、ｑはゼロまたは１または２の
整数を表わし、ｒはゼロまたは１〜４の整数を表わし、
ｓはゼロまたは１〜３の整数を表わす。ただし、Ａが(i
i)−ＮＲ4 −Ｙ基（基中、Ｒ4 およびＹは前記と同じ意
味を表わす。）を表わす場合には、ｑ、ｒおよびｓはゼ
ロをとらないものとする。また、
【００１８】
【化１１】
【００１９】が(iii) または(iv)を表わす場合、側鎖の
−（ＣＨ2 ）r −または＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）s −はそれ
ぞれ環中のａまたはｂで示される炭素原子に結合するも
のとする。］で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導
体、および非毒性塩および非毒性の酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する医薬品に関する。
【００２０】本発明においては、特に指定しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコシキ基、アルキレン基およびアルケニレン基には直
鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の
二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含
む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉
炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
【００２１】［先行技術との比較］一般式(I) で示され
る本発明化合物は新規な化合物である。このような構造
を持つ化合物がＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有する
ことは、容易に予測できないことである。
【００２２】［塩］一般式(I) で示される本発明化合物
のうちＲ1 が水素原子である化合物は、公知の方法で相
当する塩に変換される。塩は、毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリ
ウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシ
ウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的
に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、
トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シ
クロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、
アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙
げられる。
【００２３】［酸付加塩］一般式(I) で示される本発明
化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換され
る。塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当
な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳
酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコ
ン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。また、一般式
(I) で示される本発明化合物またはその塩またはその酸
付加塩は、公知の方法により水和物に変換することもで
きる。
【００２４】一般式(I) 中、Ｒ1 によって表わされるＣ
１〜４のアルキル基、およびＲ2 、Ｒ3 およびＲ5 によ
って表わされるＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体基であ
り、Ｒ4 およびＲ6 によって表わされるＣ１〜６のアル
キル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基およびこれらの異性体基である。一般式
(I) 中、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 によって表わされる、あ
るいはＲ2 、Ｒ3 およびＲ5 の基中に存在する、ヘテロ
原子として１個の窒素原子を含む４〜７員の不飽和単環
ヘテロ環としては、アゼピン、ピリジン、ピロール等が
挙げられる。一般式(I) 中、Ｕによって表わされるＣ１
〜４のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体基であ
る。
【００２５】さらに、一般式(I) 中、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 によって表わされるフェニル基お
よびヘテロ環の置換基であるＣ１〜４のアルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれら
の異性体基であり、Ｃ１〜４のアルコシキ基とはメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの
異性体基であり、ハロゲンとはフッ素原子、塩素原子、
臭素原子およびヨウ素原子であり、トリハロメチル基と
はトリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモ
メチル，トリヨードメチルである。
【００２６】一般式(I) で示される本発明化合物の具体
例としては、［１−（２−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミ
ノ）アミノカルボニル）エチル）ベンゾシクロヘプタン
−６−イル］オキシ酢酸、［１−（２Ｅ−（（Ｎ，Ｎ−
ジフェニルアミノ）アミノカルボニル）ビニル）−イン
ダン−４−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（（Ｎ，Ｎ
−ジフェニルアミノ）アミノカルボニル）−１Ｅ−エチ
リデン）インダン−４−イル］オキシ酢酸、［２−（２
−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）アミノカルボニル）
エチル）−３Ｈ−インデン−４−イル］オキシ酢酸、
［１−（２−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）アミノカ
ルボニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−６−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（Ｎ−
フェニル−Ｎ−（３−ピロリル）アミノカルボニル）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（Ｎ−フェニル−Ｎ
−（３−アゼピニル）アミノカルボニル）エチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、
【００２７】［１−（２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−
（３−ピリジル）−１−フェニルメチル）アミノカルボ
ニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（Ｎ−フェ
ニル−Ｎ−（ジフェニルメチル）アミノカルボニル）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（（１−（３−ピリ
ジル）−１−フェニルメトキシ）アミノカルボニル）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ
−（（３−ピリジル）−１−フェニルメトキシ）アミノ
カルボニル）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（Ｎ
−フェニル−Ｎ−（アミノ）アミノカルボニル）エチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸、［１−（２−（（１−（３−ピリジ
ル）−１−フェニルメチルアミノ）アミノカルボニル）
エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
５−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（Ｎ−プロピル−
Ｎ−（１−（３−ピリジル）−１−フェニルメチリデン
アミノ）アミノカルボニル）エチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、
【００２８】［１−（２−（（２−（３−ピリジル）フ
ェニルエチル）カルボニルアミノ）エチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸、［１−（２−（（１−（３−ピリジル）−１−フェ
ニルメチル）アミノカルボニルアミノ）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、［１−（２−（（Ｎ−（３−ピリジル）−Ｎ−
フェニルアミノ）メチルカルボニルアミノ）エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、［１−（２−（（１−（３−ピリジル）−
１−フェニルメチル）アミノチオカルボニルアミノ）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（４−フェニル−４
−（３−ピリジル）−２−フェニルセミカルバゾノ）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（１−メチル−４−
フェニル−４−（３−ピリジル）セミカルバジド）エチ
ル−１，２，３，４−テトラニドロナフタレン−５−イ
ル］オキシ酢酸、［１−（２−（４−（１−（３−ピリ
ジル）−１−フェニルメチル）セミカルバジド）エチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸、
【００２９】［１−（２−（１−フェニル−４−（１−
（３−ピリジル）−１−フェニルメチル）セミカルバジ
ド）エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（（１，１−
（３−ピリジル）メチル）アミノカルボニル）エチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、［１−（２Ｅ−（（１−（３−アゼピニ
ル）−１−フェニルメチル）アミノカルボニル）ビニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イ
ル］オキシ酢酸、［１−（２Ｅ−（（１−（３−ピリジ
ル）−１−フェニルメチル）アミノカルボニル）ビニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イ
ル］オキシ酢酸、［１−（２Ｅ−（（１−（３−ピロリ
ル）−１−フェニルメチル）アミノカルボニル）ビニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イ
ル］オキシ酢酸、
【００３０】［１−（２Ｅ−（１，１−ジ（３−ピリジ
ル）メチル）アミノカルボニル）ビニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸、［１−（２−（（１−（３−アゼピニル）−１−フ
ェニルメチル）アミノカルボニル）エチル）−３，４−
ジヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、［１−
（２−（（１−（３−ピロリル）−１−フェニルメチ
ル）アミノカルボニル）エチル）−３，４−ジヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（（ジ
フェニルメチル）アミノカルボニル）エチル）−３，４
−ジヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、［１−
（２−（（１，１−ジ（３−ピリジル）メチル）アミノ
カルボニル）エチル）−３，４−ジヒドロナフタレン−
５−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（（１−（３−ア
ゼピル）−１−フェニルメチル）アミノカルボニル）−
１Ｅ−エチリデン）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシ酢酸、［１−（２−（（１
−（３−ピリジル）−１−フェニルメチル）アミノカル
ボニル）−１Ｅ−エチリデン）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、［１−
（２−（（１−（３−ピロリル）−１−フェニルメチ
ル）アミノカルボニル）−１Ｅ−エチリデン）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、［１−（２−（（１，１−ジ（３−ピリジル）
メチル）アミノカルボニル−１Ｅ−エチリデン）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、および実施例に記載の化合物、さらにそれらの
非毒性塩および非毒性酸付加物塩である。
【００３１】［本発明化合物の製造方法］一般式(I) で
示される本発明化合物のうち、（１）Ｒ1 が水素原子を
表わす一般式(I) の化合物、すなわち、一般式(IA)
【００３２】
【化１２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式(IB)
【００３３】
【化１３】
【００３４】（式中、Ｒ1aはＣ１〜４のアルキル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物を、アルカリ条件下または酸性条件下で加
水分解することにより製造される。この加水分解反応は
公知であるが、例えば、アルカリ条件下での加水分解
は、適当な溶媒（例えば、メタノール）中、アルカリ金
属の水酸化物または炭酸塩を用いて行なわれる。また、
酸性条件下での加水分解は、無機酸（例えば、塩酸）お
よび／または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸
等）の水溶液中で行なわれる。 （２）一般式(IC)
【００３５】
【化１４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式(II-11)
【００３６】
【化１５】
【００３７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示されるカルボン酸と、一般式(III) ＨＷ (III) （式中、Ｗは前記と同じ意味を表わす。）で示されるア
ミンを適当な縮合剤（例えば、２−クロロ−Ｎ−メチル
ピリジニウムヨーダイド）と塩基（例えば、トリエチル
アミン）の存在下、０〜４０℃で反応させることにより
製造することができる。
【００３８】（３）一般式(ID)
【化１６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式(II-1)
【００３９】
【化１７】
【００４０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物の酸クロリドを形成した
後、一般式(III) のアミンを反応させることにより製造
される。酸クロリドは、一般式（II-1) のカルボン酸を
適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）中、オキサリルク
ロリド、チオニルクロリドのような酸ハライドと反応さ
せることにより製造される。得られた酸クロリドと一般
式(III) のアミン類との反応は、塩基（例えば、トリエ
チルアミン）の存在下、適当な溶媒（例えば、塩化メチ
レン）中、０〜４０℃で行われる。
【００４１】（４）
【化１８】 が上記一般式(IC)および(ID)で示される基以外の基を表
わし、ＡがＣＯＷ基を表わす一般式(I) の化合物、すな
わち一般式(IE)
【００４２】
【化１９】
【００４３】
【化２０】 で示される化合物は、相当する一般式(II-2)
【００４４】
【化２１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を工程（２）または（３）の条件で、一
般式(III) で示されるアミンとアミド化反応に付すこと
により製造される。
【００４５】（５）一般式(IF)
【化２２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式(IV)
【００４６】
【化２３】
【００４７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示されるアミンと、一般式(V) Ｙ−ＯＨ (V) （式中、Ｙは前記と同じ意味を表わす。）で示されるカ
ルボン酸またはチオカルボン酸と反応させるか、または
一般式 Ｒ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （VI） または Ｒ2 −Ｎ＝Ｃ＝Ｓ
(VII) （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
イソシアナートまたはイソチオシナートと反応させるこ
とにより製造される。アミン(IV)と（チオ）カルボン酸
(V) のアミド化反応は、前記した工程（２）および
（３）に記載した方法と同様にして行なわれる。アミン
(IV)とイソ（チオ）シアナート［(VI)または(VII) ］と
の反応は、適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）
中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、０〜
４０℃で行なわれる。
【００４８】（６）一般式(IG)
【化２４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式(VIII)
【００４９】
【化２５】
【００５０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式(IX) Ｈ2 Ｎ−ＮＲ4 −ＣＯＮＲ2 Ｒ3 (IX) （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示されるセミカバジドを、適当な溶媒（例えば、エタノ
ール）中、不活性ガス雰囲気下で０〜４０℃で反応させ
ることにより製造される。
【００５１】（７）一般式(IH)
【化２６】
【００５２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、一般式(IG)で示される
化合物をメタノールのようなアルカノール中、酸（例え
ば、酢酸）存在下、水素化ホウ素シアノナトリウム（Ｎ
ａＣＮＢＨ3 ）のような還元剤で還元することにより製
造される。
【００５３】（８）一般式(IJ)
【化２７】
【００５４】（式中、Ｒ6aはＣ１〜６のアルキル基およ
びフェニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物は、一般式(IH)で示され
る化合物を適当な有機溶媒（例えば、塩化メチレン）
中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下
または不存在下、Ｒ6aに相当するハライドを反応させる
ことにより製造することができる。前記した各工程にお
いて、原料として用いた一般式（II-1) 、（II-2）、
（IV）および(VIII)で示される化合物は、以下の反応工
程式Ａ、Ｂ、ＣおよびＤに示す方法によって製造するこ
とができる。
【００５５】反応工程式中、ＤＥＡＤはジエチルアゾジ
カルボキシレートを表わし、Ｂｕはｎ−ブチル基を表わ
し、tＢｕはtert−ブチル基を表わし、Ｍｓはメシル基
を表わし、ｐ１はゼロまたは１〜４の整数を表わし、ｑ
１は１〜２の整数を表わし、ｒ１は１〜４の整数を表わ
し、ｓ１は１〜３の整数を表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。
【００５６】
【化２８】
【００５７】
【化２９】
【００５８】
【化３０】
【００５９】
【化３１】
【００６０】
【化３２】
【００６１】
【化３３】
【００６２】前記反応工程式中の各反応は、それぞれ公
知の方法により行われる。反応工程式Ａにおいて出発物
質として用いた一般式(X) で示される化合物は（式中、
ｅは３および４または式中ｅは５を表わす。）反応工程
式ＥおよびＦのそれぞれに示される一連の反応により製
造することができる。反応工程式中、ＤＢＵは１，５−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エンを表
わし、 ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムハイド
ライドを表わし、ＬＡＨはリチウムアルミニウムハイド
ライドを表わし、ｅ１は３および４の整数を表わし、ｐ
２は１〜４の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ
意味を表わす。
【００６３】
【化３４】
【００６４】
【化３５】
【００６５】
【化３６】
【００６６】
【化３７】
【００６７】
【化３８】
【００６８】
【化３９】
【００６９】
【化４０】
【００７０】
【化４１】
【００７１】
【化４２】
【００７２】
【化４３】
【００７３】
【化４４】 前記反応工程式中の各反応はそれぞれ公知の方法により
行なわれる。前記反応工程式において、出発物質として
用いた一般式(XI)、(XII) 、(XIV)、(VIII-c)［ただ
し、ｒがゼロを表わす化合物のみ］および(XIX) で示さ
れる化合物は反応工程式ＥまたはＦに記載されている化
合物を用いて、公知の方法により容易に製造することが
できる。同様に、一般式(III) 、(V) 、(VI)、(VII) お
よび(IX)で示される化合物もそれ自体公知であるか、あ
るいは公知の方法により容易に製造することができる。
【００７４】本明細書中の各反応において反応生成物は
通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸
留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速
液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あ
るいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等
の方法により精製することができる。精製は各反応ごと
に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なって
もよい。
【００７５】［本発明化合物の薬理活性］一般式(I) で
示される本発明化合物が、ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作
用を有することは、以下の実験結果によって証明され
た。ｉ） 3Ｈ−ｉｌｏｐｒｏｓｔのヒト血小板膜分画Ｐ
ＧＩ2 受容体に対する結合の阻害
【００７６】［実験方法］１５ｍＭ塩化マグネシウム、
５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｎＭ［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓ
ｔを含むｐＨ7.4 の５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液を反応
液とした。反応液0.2 ｍｌに被検化合物を添加するか、
または添加しないでヒト血小板粗膜分画（0.3 ｍｇ蛋
白）を添加し、２４℃で３０分間インキュベートした。
インキュベート後、反応混合物に氷冷１０ｍＭトリス−
塩酸緩衝液（ｐＨ7.4 ）を４ｍｌ加え、ワットマンＧＦ
／Ｂグラスファイバーフィルターでろ過し、１０ｍＭの
氷冷トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ7.4 ）４ｍｌで４回洗
い、結合している 3［Ｈ］−ｉｌｏｐｒｏｓｔと結合し
ていないものを分離した。洗浄後、フィルターを乾燥
し、放射活性を測定した。非特異的結合量は、非放射性
ｉｌｏｐｒｏｓｔ １０μＭを添加した時の結合実験を
平行して行なうことによって求めた。特異的結合量は総
結合量から非特異的結合量を差し引いた量として求め
た。
【００７７】被検化合物の阻害効果は次の式より求め
た。 阻害率（％）＝１００−（Ｂ1 ／Ｂ0 ×１００） Ｂ1 ：被検化合物が存在する時の［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐｒ
ｏｓｔの特異的結合量 Ｂ0 ：被検化合物が存在しない時の［ 3Ｈ］−ｉｌｏｐ
ｒｏｓｔの特異的結合量 結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】
【００７９】ii）ヒト血小板凝集抑制作用 ［実験方法］ヒト血液から５×１０5 ／ｍｍ3 のＰｌａ
ｔｅｌｅｔ Ｒｉｃｈ Ｐｌａｓｍａを調整し、被検化
合物を添加１分後、ＡＤＰ（４μＭ）を添加して凝集抑
制作用を測定した。この測定はマルチチャンネル血小板
凝集計を用いて行なった。この結果を表２に示す。
【００８０】
【表２】
【００８１】［毒性］本発明化合物の毒性は十分に低い
ものであり、医薬品として使用するために十分安全であ
ることが確認された。
【００８２】［医薬品への適用］一般式(I) で示される
本発明化合物は、ＰＧＩ2 受容体アゴニスト作用を有し
ているので、血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰
瘍、高血圧等の予防および／または治療に有用である。
一般式(I) で示される本発明化合物、その非毒性の塩、
酸付加塩またはその水和物を上記の目的で用いるには、
通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で
投与される。投与量は、年令、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なる。通常、成人一人あ
たり、一回につき、１ｍｇから1,000 ｍｇの範囲で、一
日一回から数回経口投与されるか、または成人一人あた
り、一回につき１００μｇから１００ｍｇの範囲で、一
日一回から数回非経口投与されるか、または、一日１時
間から２４時間の範囲で静脈内に接続投与される。
【００８３】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。 本発明化合物を投与する際には、経口投与の
ための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、
非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用い
られる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル
剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれ
る。このような固体組成物においては、ひとつまたはそ
れ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈
剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デン
プン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネ
シウムのような潤滑剤、繊維素グルコール酸カルシウム
のような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタ
ミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有
していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以
上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。経口投与のため
の液体組成物は、薬剤的に許容される溶液剤、乳濁剤、
シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤（精製水、エタノール）を含んでいて
もよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸
濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。
【００８４】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば
塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸
を含有してもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米
国特許第2868691 号および同第3095355 号明細書に詳し
く記載されている。
【００８５】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば、注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶
性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノ
ール、ポリソルベート８０等がある。このような組成物
は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤
（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ
過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。こ
れらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥
品の使用前に無菌化水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。非経口投与のためのその他の
組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含
み、常法により処方される外用液剤、軟コウ、塗布剤、
坐剤、およびペッサリー等が含まれる。
【００８６】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別の記載が
ない場合には、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定しており、Ｎ
ＭＲは重クロロホルムで測定している。
【００８７】参考例１ メチル （１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イル）オキシアセテート
【００８８】
【化４５】
【００８９】三酸化クロム（14.5ｇ）とピリジン（23.7
ｍｌ）を塩化メチレン（４６０ｍｌ）に加えた。その混
合物をアルゴンガス雰囲気下、２５℃で３０分間撹拌し
た。その混合物に乾燥セライト、次にメチル （１−ヒ
ドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル）オキシアセテート（1.10ｇ）の塩化メ
チレン（１００ｍｌ）溶液を加え、さらに１５分間撹拌
した。その反応混合物に抱水硫酸水素ナトリウムを加え
て激しく撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、希
釈液をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、次の物性値を有す
る標題化合物（1.08ｇ）を得た。得られた化合物は精製
することなく、次の反応に用いた。ＴＬＣ（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：７）：Ｒｆ＝0.40；ＩＲ（ｃ
ｍ-1）：ν 2937, 1761, 1722, 1584, 1465, 1438, 13
78, 1346, 1280, 1210, 1120, 1027, 779。
【００９０】参考例２ メチル（１−カルボキシル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−５−イル）オキシアセテート
【００９１】
【化４６】
【００９２】参考例１で製造したアルデヒド（1.08ｇ）
のアセトン（８０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。その溶
液にジョーンズ試薬（1.0 ｍｌ）を加えた後、０℃で２
０分間撹拌した。その溶液にイソプロピルアルコール
（１ｍｌ）を加え、１０分後に水とエーテルを加えた。
その混合物をエーテルで抽出した。抽出液を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留
物を酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶し、次の物性
値を有する標題化合物（７９０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）：Ｒｆ＝0.2
0； 融点：１０４〜１０５℃。
【００９３】参考例３ メチル （２−アミノメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イル）オキシアセテート
【００９４】
【化４７】
【００９５】メチル （２−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテート（1.15ｇ）、フタルイミド（1.22ｇ）およ
びトリフェニルホスフィン（2.17ｇ）のテトラヒドロフ
ラン（５０ｍｌ）溶液に、−２０℃でジエチルアゾジカ
ルボキシレート（1.6 ｍｌ）を加えた。その混合物を２
時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を止めた。
混合物をエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。得られた残留物のエタノール（３０ｍｌ）溶液に抱
水ヒドラジン（0.7 ｍｌ）を室温で加えた。その混合物
を一晩撹拌した。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加えた
後、混合物を減圧濃縮した。残留物を２Ｎ塩酸（２０ｍ
ｌ）で結晶化させ、次の物性値を有する標題化合物（７
００ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：９）：Ｒｆ＝
0.22。
【００９６】参考例４ メチル （２−メチルアミノメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキシアセテート
【００９７】
【化４８】
【００９８】参考例１の操作と同様の方法で得られたメ
チル （２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イル）オキシアセテート（0.93ｇ）お
よびメチルアミン（４０％メタノール溶液，0.58ｇ）を
メタノール（４７ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に
冷却し、水素化シアノホウ素ナトリウムを加えた。その
溶液に酢酸を滴下し、ｐＨを４にした後、さらに溶液を
１５時間室温で撹拌した。反応混合物を約１０ｍｌにな
るまで減圧濃縮した。残留物に１Ｎ塩酸をｐＨが１にな
るまで加え、さらに氷水、ジクロロメタンを加えた後、
炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカリ性にした。その
混合物をジクロロメタンで抽出した。分取した有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン混液を用
いて洗い、次の物性値を雄する標題化合物（0.419 ｇ）
を得た。 ＮＭＲ：δ 7.03(1H,t,J=7.5Hz), 6.76(1H,d,J=7.5H
z), 6.50(1H,d,J=7.5Hz),.63(2H,s), 3.80(3H,s), 3.2
〜2.8(4H,m), 2.73(3H,s), 2.8〜2.5(2H,m), 2.5〜1.
4(4H,m) 。
【００９９】実施例１ メチル （１−ジベンジルアミノカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキシア
セテート
【０１００】
【化４９】
【０１０１】参考例２で製造した化合物（１５０ｍ
ｇ）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム ヨーダイ
ド（２１８ｍｇ）、ジベンジルアミン（１４５ｍｇ）と
トリエチルアミン（0.239 ｍｌ）の塩化メチレン（６ｍ
ｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を１Ｎ
塩酸に注ぎ込んだ。その混合物をエーテルで抽出した。
抽出液を水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（２
０７ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ 7.50〜7.20(10H,m), 7.03(1H,t,J=8Hz),
6.61(1H,d,J=8Hz), 6.55(1H,d,J=8Hz), 4.69(2H,s), 4.
61(2H,s), 4.57(2H,s), 4.10(1H,m), 3.77(3H,s), 2.79
(2H,m), 2.20 〜1.90(3H,m), 1.65(1H,m)。
【０１０２】実施例２ （１−ジベンジルアミノカルボニル−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキシ酢酸
【０１０３】
【化５０】
【０１０４】実施例１で製造した化合物（２０４ｍｇ）
をジメトキシエタン（３ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）
の混液に溶解させた。その溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加えた。その溶液を２時間撹拌した後、反応混
合物に１Ｎ塩酸を加えて反応を止めた。反応混合物を酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：４→酢酸エチル）で精製し、次の
物性値を有する標題の本発明化合物（１７１ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：９）：Ｒｆ＝
0.13；ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3031, 2936, 1737, 1584,
1496, 1464, 1435, 1361, 1208, 1117, 1076, 1029, 8
86, 735, 700。
【０１０５】実施例２（ａ）〜２（ｈ） 参考例２で製造した化合物を用いて実施例１（ただしジ
ベンジルアミンの代わりに相当する適当なアミンを用い
た。）と同様に操作して得られたエステルを用いて、実
施例２と同様に操作して次表３に示す本発明化合物を得
た。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
【表５】
【０１０９】表３に示した化合物の名称を以下に示す。
２（ａ）：［１−（２−ベンゾイルフェニルアミノカル
ボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
５−イル］オキシ酢酸、２（ｂ）：［１−（ジフェニル
メチルアミノカルボニル）−１，２，３，４−テロラヒ
ドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、２（ｃ）：
［１−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）アミノカルボニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸、２（ｄ）：［１−（（１，２−ジフ
ェニルエチル）アミノカルボニル）−１，２，３，４−
テロラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、２
（ｅ）：［１−（（２，２−ジフェニルエチル）アミノ
カルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イル］オキシ酢酸、２（ｆ）：［１−（ジフェ
ニルメトキシアミノカルボニル）−１，２，３，４−テ
ロラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、２
（ｇ）：［１−（（ジフェニルメチリデンアミノ）アミ
ノカルボニル）−１，２，３，４−テロラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシ酢酸、２（ｈ）：［１−
（（３，３−ジフェニルプロピル）アミノカルボニル）
−１，２，３，４−テロラヒドロナフタレン−５−イ
ル］オキシ酢酸。
【０１１０】実施例３ ［１−（２−ジフェニルアミノカルボニルエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸
【０１１１】
【化５１】
【０１１２】メチル （１−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテートの代わりに、メチル ［１−（３−ヒドロ
キシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシアセテートを用いて参考例１→
参考例２→実施例１（ただし、ジベンジルアミンの代わ
りにジフェニルアミンを用いた。）と同様に操作した。
得られたメチル ［１−（２−ジフェニルアミノカルボ
ニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イル］オキシアセテートを用いて、実施例２と
同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発明化合
物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：９）：Ｒｆ＝
0.15；74, 1235, 1117, 1076, 1005, 882, 758, 70
3, 591。
【０１１３】実施例３（ａ）〜３（ii） メチル ［２−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシア
セテートの代わりに相当する適当なアセテートと相当す
るアミンを用いて、実施例３と同様に操作して、次表４
に示す本発明化合物を得た。
【０１１４】
【表６】
【０１１５】
【表７】
【０１１６】
【表８】
【０１１７】
【表９】
【０１１８】
【表１０】
【０１１９】
【表１１】
【０１２０】
【表１２】
【０１２１】
【表１３】
【０１２２】
【表１４】
【０１２３】
【表１５】
【０１２４】
【表１６】
【０１２５】
【表１７】
【０１２６】
【表１８】
【０１２７】
【表１９】
【０１２８】
【表２０】
【０１２９】
【表２１】
【０１３０】表４に示した化合物の名称を以下に示す。
３（ａ）：［２−（ジフェニルメトキシアミノカルボニ
ルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシ酢酸、３（ｂ）：［２−（（ジフィ
ニルメチリデンアミノ）アミノカルボニルメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドトナフタレン−５−］オキ
シ酢酸、３（ｃ）：［２−（（２，２−ジフェニルエチ
ル）アミノカルボニルメチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３
（ｄ）：［２−（（３，３−ジフェニルプロピル）アミ
ノカルボニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｅ）：［１−
（ジフェニルメトキシアミノカルボニルメチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、３（ｆ）：［１−（（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェ
ニルアミノ）カルボニルメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３
（ｇ）：［１−（ジベンジルアミノカルボニルメチル）
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イ
ル］オキシ酢酸、
【０１３１】３（ｈ）：１−（（２−ベンゾイルフェニ
ル）アミノカルボナニルメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３
（ｉ）：［１−（ジフェニルメチルアミノカルボニルメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸、３（ｊ）：［１−（（Ｎ，Ｎ−ジ
フェニルアミノ）アミノカルボニルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸、３（ｋ）：［１−（（１，２−ジフェニルエチル）
アミノカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｌ）：［１−
（２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルアミノ）カルボニ
ルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシ酢酸、３（ｍ）：［１−（２−ジベ
ンジルアミノカルボニルエチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３
（ｎ）：［１−（２−（２−ベンゾイルフェニル）アミ
ノカルボニルエチル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシ酢酸、
【０１３２】３（ｏ）：［１−（２−ジフェニルアミノ
カルボニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｐ）：［１−
（２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）アミノカルボニル
エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−
５−イル］オキシ酢酸、３（ｑ）：［１−（２−（１，
２−ジフェニルエチル）アミノカルボニルエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、３（ｒ）：［１−（２−（２，２−ジフェ
ニルエチル）アミノカルボニルエチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、
３（ｓ）：［１−（２−ジフェニルメトキシアミノカル
ボニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｔ）：［１−（２−
（ジフェニルメチリデンアミノ）アミノカルボニルエチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸、３（ｕ）：［１−（２−（３，３−
ジフェニルプロピル）アミノカルボニルエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、
【０１３３】３（ｖ）：［２−（ジフェニルメチルアミ
ノカルボニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｗ）：［２−
（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）アミノカルボニルメチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸、３（ｘ）：［２−（２−（Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノ）カルボニルエチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、
３（ｙ）：［２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルメチルア
ミノ）カルボニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｚ）：
［２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）アミノカル
ボニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシ酢酸、３（ａａ）：［２−（２
−（ジフェニルメチリデンアミノ）アミノカルボニルエ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸、３（ｂｂ）：［１−（３−（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ）カルボニルプロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、３（ｃｃ）：［１−（３−ジフェニルメチルア
ミノカルボニルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、
【０１３４】３（ｄｄ）：［１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジフ
ェニルアミノ）カルボニルプロピル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３
（ｅｅ）：［１−（２−ビス（４−メチルフェニル）メ
チルアミノカルボニルエチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｆ
ｆ）：［１−（２−ビス（４−メトキシフェニル）メチ
ルアミノカルボニルエチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｇ
ｇ）：［１−（２−ビス（４−クロロフェニル）メチル
アミノカルボニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｈｈ）：
［１−（２−（１−（４−ニトロフェニル）−１−フェ
ニルメチル）アミノカルボニルエチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、
３（ｉｉ）：［１−（２−（１−（３−ピリジル）−１
−フェニルメチル）アミノカルボニルエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、３（ｊｊ）：［１−（（ジフェニルメチリデン
アミノ）アミノカルボニルメチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３
（ｋｋ）：［１−（（２，２−ジフェニルエチル）アミ
ノカルボニルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、
【０１３５】３（ｌｌ）：［１−（（３，３−ジフェニ
ルプロピル）アミノカルボニルメチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、
３（ｍｍ）：［１−（３−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミ
ノ）アミノカルボニルプロピル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｎ
ｎ）：［２−（ジフェニルメチルアミノカルボニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、３（ｏｏ）：［２−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニ
ルアミノ）アミノカルボニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｐ
ｐ）：［２−ジフェニルメトキシアミノカルボニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、３（ｑｑ）：［２−（（ジフェニルメチリ
デンアミノ）アミノカルボニル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、３（ｒ
ｒ）：［２−（（２，２−ジフェニルエチル）アミノカ
ルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシ酢酸、３（ｓｓ）：［２−（（Ｎ，
Ｎ−ジベンジルアミノ）カルボニルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸。
【０１３６】実施例４ メチル ［２−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）メチル
カルボニルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−５−イル］オキシアセテート
【化５２】
【０１３７】参考例３で製造した化合物を用いて、実施
例１と同様に操作して（ただし、ジベンジルアミンの代
わりにＮ，Ｎ−ジフェニルグリシンを用いた。）、次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）：Ｒｆ＝0.2
9； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3253, 3088, 2922, 2359, 1760,
1741, 1653, 1587, 1499, 1464, 1369, 1255, 1214, 11
14, 1006, 864, 747, 706, 691。
【０１３８】実施例４（ａ） 参考例４で製造した化合物を用いて、実施例４と同様に
操作して次表５に示す本発明化合物を得た。
【０１３９】
【表２２】
【０１４０】表５に示した化合物の名称を示す。 ４（ａ）：メチル ［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフ
ェニルアミノメチルカルボニル）アミノ）メチル）−
１，２，３，４−テロラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシアセテート。
【０１４１】実施例５ ［２−（２，２−ジフェニルエチルカルボニルアミノメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸
【０１４２】
【化５３】
【０１４３】参考例３で製造した化合物を用いて実施例
１（ただし、ジベンジルアミンの代わりにベンズヒドリ
ル酢酸を用いた。）→実施例２と同様に操作して、次の
物性値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝３：１７）：Ｒｆ
＝0.25； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3384, 3025, 2923, 2355, 1909,
1732, 1582, 1497, 1463, 1366, 1214, 1133, 967, 8
95, 749, 695。
【０１４４】実施例６ メチル ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルメチル
アミノカルボニル）アミノメチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシアセテート
【０１４５】
【化５４】
【０１４６】参考例４で製造した化合物（0.10ｇ）とト
リエチルアミン（0.39ｇ）のジクロロメタン（8.0 ｍ
ｌ）溶液の混合物に室温でベンズヒドリルイソシアナー
ト（0.10ｇ）のジクロロメタン（3.0 ｍｌ）溶液を滴下
し、さらに室温で１時間撹拌を行なった。反応混合物を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１０）で精
製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（0.14
ｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１０）：Ｒｆ
＝0.48；ＮＭＲ：δ 7.4 〜7.2(10H,m), 7.03(1H,t,J=
7.5Hz), 6.70(1H,d,J=7.5Hz),6.50(1H,d,J=7.5Hz), 6.1
5(1H,d,J=7.0Hz), 4.93(1H,d,J=7.0Hz), 4.64(2H,s),3.
80(3H,s), 3.31(2H,m), 2.99(3H,s), 3.0 〜2.4(5H,m),
2.0(2H,m), 1.6 〜1.1(2H,m) 。
【０１４７】実施例７ ［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルメチルアミノカ
ルボニル）アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１４８】
【化５５】
【０１４９】実施例６で製造した化合物を用いて、実施
例２と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝
１：１０）：Ｒｆ＝0.24；ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3437,
2922, 2362, 1736, 1585, 1510, 1466, 1211, 1117, 7
66, 700。
【０１５０】実施例８ ［２（（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチ
ル）カルボニルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１５１】
【化５６】
【０１５２】参考例４で製造した化合物を用いて実施例
５と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝
３：１７）：Ｒｆ＝0.25；ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 2921,
2355, 1734, 1582, 1494, 1464, 1350, 1276, 1219, 11
11, 1084, 873, 765, 703, 607。
【０１５３】実施例８（ａ）〜８（ｄ） 参考例４で製造した化合物、もしくは参考例１で製造し
た化合物を用いて参考例４（ただし、メチルアミンの代
わりにプロピルアミンを用いた。）と同様に操作して得
られた化合物を用いて、実施例１（ただし、実施例８
（ｂ）、８（ｄ）においてはＮ，Ｎ−ジフェニルグリシ
ンの代わりにＮ−フェニル−Ｎ−ベンジルグリシンを用
いた。）→実施例２と同様に操作して、次表６に示す本
発明化合物を得た。
【０１５４】
【表２３】
【０１５５】
【表２４】
【０１５６】表６に示した化合物の名所を以下に示す。
８（ａ）：［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルア
ミノメチルカルボニル）アミノ）メチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸、８（ｂ）：［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｎ′−
ベンジル−Ｎ′−フェニルアミノ）メチルカルボニル）
アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イル］オキシ酢酸、８（ｃ）：［２−
（（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ジフェニルアミノメチルカル
ボニル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、８（ｄ）：
［２−（（Ｎ−プロピル−Ｎ−（（Ｎ′−ベンジル−
Ｎ′−フェニルアミノ）メチルカルボニル）アミノ）メ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸。
【０１５７】実施例９ ［２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルメチルア
ミノ）カルボニルアミノ）エチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１５８】
【化５７】
【０１５９】メチル （１−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテートの代わりにメチル ［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシアセテートを用いて、参考例１→参
考例４→実施例６→実施例２と同様に操作して、次の物
性値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：９）：Ｒｆ＝
0.19； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3395, 3062, 2921, 2362, 2344,
1737, 1604, 1585, 1516, 1466, 1210, 1118, 1028, 7
65, 743, 701, 608。
【０１６０】実施例１０ ［２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ′−フェニル−
Ｎ′−ベンジルアミノ）メチルカルボニルアミノ）エチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−
イル］オキシ酢酸
【０１６１】
【化５８】
【０１６２】メチル （１−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテートの代わりにメチル ［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシアセテートを用いて、参考例１→参
考例４→実施例１（ただし、ジベンジルアミンの代わり
にＮ−フェニル−Ｎ−ベンジルグリシンを用いた。）→
実施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の
本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：４）：Ｒｆ＝
0.43； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 2923, 1736, 1600, 1507, 1466,
1349, 1232, 1117, 990, 749, 694。
【０１６３】実施例１０（ａ）〜１０（ｃ） 実施例１０と同様に操作して（ただし、参考例４および
実施例１と同様の操作をする際にはそれぞれメチルアミ
ン、Ｎ−フェニル−Ｎ−ベンジルグリシンの代わりに相
当する適当な化合物を用いた。）、次表７に示す本発明
化合物を得た。
【０１６４】
【表２５】
【０１６５】表７に示した化合物の名称を以下に示す。
１０（ａ）：［２−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−（ジフ
ェニルアミノメチルカルボニル）アミノ）エチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、 １０（ｂ）：［２−（２−（Ｎ−プロピル−Ｎ−
（（Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−フェニルアミノ）メチルカ
ルボニル）アミノ）エチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、 １０（ｃ）：［２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェ
ニルアミノメチルカルボニル）アミノ）エチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸。
【０１６６】実施例１１ ［２−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルメチルアミノ
チオカルボニル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１６７】
【化５９】
【０１６８】参考例４で製造した化合物を用いて実施例
６（ただし、ベンズヒドリルイソシアナートの代わりに
ベンズヒドリルチオイソシアナートを用いた。）→実施
例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発
明化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：９）：Ｒｆ＝
0.20； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3421, 2921, 2361, 1734, 1601,
1585, 1521, 1466, 1342, 1267, 1235, 1194, 1112, 9
10, 769, 745, 699。
【０１６９】実施例１２ ［２−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ジフェニルメチルアミ
ノチオカルボニルアミノ）エチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１７０】
【化６０】
【０１７１】メチル （１−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテートの代わりにメチル ［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシアセテートを用いて、参考例１→参
考例４→実施例６→実施例２と同様に操作して、次の物
性値を有する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：９）：Ｒｆ＝
0.20； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3421, 2921, 2361, 1734, 1601,
1585, 1521, 1466, 1342, 1267, 1235, 1194, 1112, 9
10, 769, 745, 699。
【０１７２】実施例１３ メチル ［２−（４，４−ジフェニルセミカルバゾノメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシアセテート
【０１７３】
【化６１】
【０１７４】参考例１と同様にして製造したメチル
（２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル）オキシアセテート（２４８ｍｇ）をア
ルゴンガス雰囲気下でエタノール（１０ｍｌ）に溶解さ
せた。４，４−ジフェニルセミカルバジド（0.27ｇ）を
その溶液に加え、その混合物を室温で１時間撹拌した
後、減圧濃縮した。得られた残留物にジリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝３：
１００）で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化
合物（４４４ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ 7.55(1H,s), 7.5 〜7.2(10H,m), 7.15(1H,
d,J=5Hz), 7.05(1H,t,J=7.5Hz), 6.74(1H,d,J=7.5Hz),
6.53(1H,d,J=7.5Hz), 4.62(2H,s), 3.80(3H,s), 3.1 〜
2.8(2H,m), 2.8〜2.5(3H,m), 2.2〜2.0(1H,m), 1.7〜1.
5(1H,m) 。
【０１７５】実施例１４ ［２−（４，４−ジフェニルセミカルバゾノメチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸
【０１７６】
【化６２】
【０１７７】実施例１３で製造した化合物を用いて実施
例２と同様に操作して、次の物性を有する標題の本発明
化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：４）：Ｒｆ＝
0.29； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3425, 3062, 2927, 1670, 1587,
1523, 1492, 1466, 1421, 1377, 1301, 1267, 1216, 11
00, 759, 701。
【０１７８】実施例１４（ａ） ［２−（２−（４，４−ジフェニルセミカルバゾノ）エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５
−イル］オキシ酢酸
【０１７９】
【化６３】
【０１８０】メチル （１−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテートの代わりにメチル ［２−（２−ヒドロキ
シエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−５−イル］オキシアセテートを用いて、参考例１→実
施例１３→実施例２と同様に操作して、次の物性値を有
する標題の本発明化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：４）：Ｒｆ＝
0.28； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3415, 3037, 2923, 1672, 1586,
1523, 1492, 1466, 1422, 1367, 1302, 1272, 1107, 7
59, 701。
【０１８１】実施例１５ メチル ［２−（（４，４−ジフェニルセミカルバジ
ド）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イル］オキシアセテート
【０１８２】
【化６４】
【０１８３】実施例１３で製造した化合物（２９１ｍ
ｇ）をメタノール（6.5 ｍｌ）に溶解させた。その溶液
に氷冷しながら水素化ホウ素シアノナトリウム（４２ｍ
ｇ）、次に酢酸（1.45ｍｌ）を少しずつ加えた。その混
合物を室温で一晩撹拌した。反応液のｐＨを２Ｎ塩酸で
１にした後、３０分間室温で撹拌した。反応混合物を水
（５ｍｌ）で希釈した。その混合物のｐＨを炭酸水素ナ
トリウムで７から８にした後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物（２
３５ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ 7.4 〜7.2(10H,m), 7.03(1H,t,J=7.5Hz),
6.72(1H,d,J=7.5Hz),6.50(1H,d,J=7.5Hz), 6.05(1H,s),
4.62(2H,s), 3.80(3H,s), 3.0 〜2.8(4H,m),2.7〜2.4
(2H,m), 2.1〜1.7(1H,m), 1.7〜1.3(2H,m) 。
【０１８４】実施例１６ メチル ［２−（（１−メチル−４，４−ジフェニルセ
ミカルバジド）メチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−５−イル］オキシアセテート
【０１８５】
【化６５】
【０１８６】実施例１５で製造した化合物（７０ｍｇ）
のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液をアルゴンガス雰
囲気下で水素化ナトリウム（6.1 ｍｇ）のテトラヒドロ
フラン（1.5 ｍｌ）懸濁液に加えた。混合物を室温で３
０分間撹拌した。この混合物にヨウ化メチル（２６１ｍ
ｇ）、次にヘキサメチルホスフォルアミド（１ｍｌ）を
少しずつ加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌し
た後、酢酸エチルと水で希釈した。その混合物を酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水、次に食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝２：３）で精製し、次の物性値を有する標題
の本発明化合物（２７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）：Ｒｆ＝0.2
2； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3306, 2925, 1761, 1692, 1586,
1492, 1467, 1298, 1261, 1208, 1118, 760, 696。
【０１８７】実施例１７ ［２−（（１−メチル−４，４−ジフェニルセミカルバ
ジド）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−５−イル］オキシ酢酸
【０１８８】
【化６６】
【０１８９】実施例１６で製造した化合物を用いて実施
例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題の本発
明化合物を得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：４）：Ｒｆ＝
0.24；ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3424, 2925, 1678, 1587,
1492, 1466, 1300, 1260, 1106, 758, 696。
【０１９０】実施例１７（ａ） ［２−［２−（１−メチル−４，４−ジフェニルセミカ
ルバジド）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０１９１】
【化６７】
【０１９２】メチル （１−ヒドロキシメチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル）オキ
シアセテートの代わりに、、メチル ［２−（２−ヒド
ロキシエチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−５−イル］オキシアセテートを用いて、参考例１→
実施例１３→実施例１５→実施例１６→実施例２と同様
に操作して、次の物性値を有する標題の本発明化合物を
得た。 ＴＬＣ（メタノール：塩化メチレン＝１：４）：Ｒｆ＝
0.24； ＩＲ（ｃｍ-1）：ν 3423, 3062, 2923, 1675, 1587,
1492, 1466, 1301, 1267, 1108, 887, 759, 696, 6
27。
【０１９３】参考例５ メチル ［１−（２Ｅ−カルボキシビニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシア
セテート
【０１９４】
【化６８】
【０１９５】無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶
かしたジイソプロピルアミン（1.87ｍｌ）を−７８℃に
冷却し、ｎ−ヘキサンに溶かした1.15モル濃度のｎ−ブ
チリウム溶液（10.6ｍｌ）に滴下し、−７８℃で２０分
間かき混ぜてリチウムジイソプロピルアミドを得た。得
られたリチウムジイソプロピルアミド溶液に、−７８℃
で無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かしたジメチ
ルカルボキシメチルホスホナート（1.02ｇ）を加え１０
分間かき混ぜた後、室温でアルデヒド化合物（参考例１
で製造した、1.38ｇ）を加えて１時間かき混ぜた。反応
混合物に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３に調整した後、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残留物を酢酸エチル−ヘキサン（３：７）の混合液より
結晶化させ、次の物性値を有する標題化合物（1.07ｇ）
を白色粉末として得た。 ＮＭＲ：δ 7.10(1H,dd), 7.06(1H,t), 6.71(1H,d),
6.57(1H,d), 5.76(1H,d), 4.64(2H,s), 3.80(3H,s), 3.
66(1H,m), 2.76(2H,m), 2.00-1.60(4H,m)。
【０１９６】実施例１８ メチル ［１−（２−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）
カルバモイル）−１Ｅ−エチリデン）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシアセテー
ト
【０１９７】
【化６９】
【０１９８】カルボン酸（参考例５で製造した、１５０
ｍｇ）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイ
ド（１９７ｍｇ）、１，１−ジフェニルヒドラジン塩酸
塩（１４７ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.216 ｍ
ｌ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶かし、室温で一夜か
き混ぜた。反応混合物を１Ｎ塩酸中に注ぎ、塩化メチレ
ンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エ
チルから結晶化させ、次の物性値を有する標題化合物
（淡黄色粉末、１６７ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ 7.84(0.5H,s), 7.40-6.90(12.5H,m), 6.62
(0.5H,d), 6.57(0.5H,d), 6.22(0.5H,t), 6.15(0.5H,
t), 4.65(1H,s), 4.62(1H,s), 3.80(1.5H,s), 3.79(1.5
H,s), 3.35(1H,d), 3.31(1H,d), 2.83(1H,t), 2.74(1H,
t), 2.50(1H,t),2.31(1H,t), 1.85(1H,m), 1.72(1H,
m)。
【０１９９】実施例１９ ［１−（２−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）カルバモ
イル）−１Ｅ−エチリデン）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸
【０２００】
【化７０】
【０２０１】実施例１８で製造した化合物を用いて、実
施例２と同様に操作して、次の物性値を有する標題化合
物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ 10.58(1H,s), 7.40-6.80(12
H,m), 6.67(1H,d), 6.15(1H,t), 4.61(2H,s), 3.18(2H,
d), 2.68(2H,t), 2.45(2H,m), 1.74(2H,m) ；ＩＲ：ν
3268, 2934, 1734, 1666, 1620, 1591, 1522, 1495,
1470, 1427,1318, 1239, 1179, 1127, 972, 885, 778,
749, 693, 633ｃｍ-1。
【０２０２】実施例２０ メチル ［１−（２Ｅ−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミ
ノ）カルバモイル）ビニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン−５−イル］オキシアセテート
【０２０３】
【化７１】
【０２０４】カルボン酸（参考例５で製造した、１５０
ｍｇ）と触媒量のジメチルホルムアミドを塩化メチレン
（５ｍｌ）に溶かし、０℃に保ちながらオキサリルクロ
リド（２ｍｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間か
き混ぜた後、室温まで昇温し、さらに３０分間かき混ぜ
た後濃縮して、黄色の酸クロリドを得た。ピリジン（５
ｍｌ）に溶かした酸クロリドに、かき混ぜながら１，１
−ジフェニルヒドラジン塩酸塩（１４７ｍｇ）を０℃で
加えた。３０分間かき混ぜた後、混合物を１Ｎ塩酸中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残留物を酢酸エチルより結晶化させて、次の物性値
を有する標題化合物（淡黄色粉末、２００ｍｇ）を得
た。 ＮＭＲ：δ 7.60(0.5H,s), 7.40-7.05(11H,m), 7.02
(0.5H,t), 6.96(0.5H,t), 6.73(0.5H,d), 6.56(0.5H,
d), 6.51(0.5H,d), 6.48(0.5H,d), 6.31(0.5H,d),5.70
(1H,d), 4.64(1H,s), 4.62(1H,s), 3.80(1.5H,s), 3.78
(1.5H,s), 3.67(0.5H,m), 3.56(0.5H,m), 2.90-2.60(2
H,m), 2.00-1.60(4H,m) 。
【０２０５】実施例２１ ［１−（２Ｅ−（（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）カルバ
モイル）ビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン−５−イル］オキシ酢酸
【０２０６】
【化７２】
【０２０７】濃塩酸（２ｍｌ）と酢酸（２ｍｌ）の混合
液に溶かしたメチルエステル（実施例２０で製造した、
１８７ｍｇ）を室温で４日間かき混ぜた。反応混合物を
水中に注ぎ、塩化メチレン−メタノール（９：１）の混
合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物（粉
末）を酢酸エチルで洗浄し、次の物性値を有する標題化
合物（淡青色粉末、１６４ｍｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ2 Ｏ）：δ 7.40-7.10(4H,m),
7.10-6.50(10H,m), 5.82(1H,d), 4.58(2H,s), 3.65(1H,
m), 2.63(2H,m), 2.00-1.40(4H,m)；ＩＲ：ν 3268, 3
016, 2935, 1744, 1670, 1644, 1589, 1525, 1494, 146
4,1317, 1274, 1241, 1117, 1026, 986, 882, 779, 74
9, 692, 626ｃｍ-1。
【０２０８】実施例２２（ａ）〜（ｄ） メチル ［１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシア
セテート、メチル ［２−（２−ヒドロキシエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシアセテートおよび［１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−インダン−４−イル］オキシアセテートを出発物
質として用いて、参考例１→参考例２→実施例２０（相
当するアミン化合物を用いた。）→実施例２と同様に操
作して、次表８に示す本発明化合物を得た。
【０２０９】
【表２６】
【０２１０】
【表２７】
【０２１１】
【表２８】
【０２１２】
【表２９】
【０２１３】表８に示した化合物の名称を以下に示す。
２２（ａ）：［１−（２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−
ピリジル）アミノ）アミノカルボニルエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、 ２２（ｂ）：［２−（（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ピリ
ジル）アミノ）アミノカルボニルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸、 ２２（ｃ）：［１−（２−（１−フェニル−１−（３−
ピリジル）メチル）アミノカルボニルエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキ
シ酢酸、 ２２（ｄ）：［２−（（１−フェニル−１−（３−ピリ
ジル）メチル）アミノカルボニルメチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸、 ２２（ｅ）：［１−（２−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−
ピリジル）アミノ）カルボニルエチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、 ２２（ｆ）：［２−（（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ピリ
ジル）アミノ）カルボニルメチル）−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、 ２２（ｇ）：［１−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（ジフェ
ニルアミノ）アミノ）カルボニルエチル）−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢
酸、
【０２１４】２２（ｈ）：［１−（２−（Ｎ−エチル−
Ｎ−ジフェニルメチルアミノ）カルボニルエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］
オキシ酢酸、 ２２（ｉ）：［２−（（Ｎ−エチル−Ｎ−（ジフェニル
アミノ）アミノ）カルボニルメチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、 ２２（ｊ）：［２−（（Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメ
チルアミノ）カルボニルメチル）−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸、 ２２（ｋ）：［１−（ジフェニルメチルアミノカルボニ
ルメチル）−インダン−４−イル］オキシ酢酸、 ２２（ｌ）：［１−（（ジフェニルメチリデンアミノ）
アミノカルボニルメチル）−インダン−４−イル］オキ
シ酢酸、 ２２（ｍ）：［１−（ジフェニルメトキシアミノカルボ
ニルメチル）−インダン−４−イル］オキシ酢酸。
【０２１５】実施例２３ ［１−（Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−ピリジル）アミノ）
カルバモイル−３，４−ジヒドロナフタレン−５−イ
ル］オキシ酢酸
【０２１６】
【化７３】
【０２１７】メチル （１−ホルミル−３，４−ジヒド
ロナフタレン−５−イル）オキシアセテートを出発物質
として用いて、参考例２→実施例２０（Ｎ−フェニル−
Ｎ−ピリジルヒドラジンを用いた。）→実施例２と同様
に操作して、次の物性値を有する標題化合物を得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ2 Ｏ）：δ 8.5-6.5(13H,m), 2.
85(2H,brt), 2.60-2.40(2H,m) 。
【０２１８】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後、打錠してそれぞ
れ５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・［１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）アミノカルボニルエチル）−１， ２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸……５００ｍｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム ……２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム ……１００ｍｇ ・微結晶セルロース …… 9.2 ｇ
【０２１９】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつ１０ｍｌのアンプルに充填し、凍
結乾燥し、それぞれ２ｍｇの活性成分を含有するアンプ
ル１００本を得た。 ・［１−（２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）アミノカルボニルエチル）−１， ２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル］オキシ酢酸……２００ｍｇ ・無水クエン酸 …… ２０ｍｇ ・蒸留水 ……５００ｍｌ
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１２月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体および
それらを有効成分として含有する薬剤
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】
【化２】 Ａは(i) −ＣＯＷ、 (ii) −ＮＲ4 −Ｙまたは (iii) −Ｚ−ＮＲ4 −ＣＯＮＲ2 Ｒ3 を表わし、 Ｗは(i) −ＮＲ2 Ｒ3 、 (ii) −ＮＲ4 −ＯＲ5 、 (iii) −ＮＲ4 −ＮＲ2 Ｒ3 または (iv) −ＮＲ4 −Ｎ＝ＣＲ2 Ｒ3 を表わし、 Ｙは(i) −ＣＯ−Ｒ5 、 (ii) −ＣＯ−Ｕ−ＮＲ2 Ｒ3 または (iii) −ＣＳ−Ｕ−ＮＲ2 Ｒ3 を表わし、 Ｚは(i) −ＣＨ＝Ｎ−または (ii) −ＣＨ2 −ＮＲ6 −を表わし、 Ｒ1 は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、 Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して (i) 水素原子、 (ii)フェニル基、 (iii) ベンゾイルフェニル基、 (iv)ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員の
不飽和単環ヘテロ環、 または (v) ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員の
不飽和単環ヘテロ環およびフェニル環から任意に選ばれ
る１〜３個の環系基によって置換されたＣ１〜４のアル
キル基を表わし、 Ｒ4 は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはフェニル
基を表わし、 Ｒ5 は(i) フェニル基、 (ii)ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員の
不飽和単環ヘテロ環、 または (iii) ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員
の不飽和単環ヘテロ環およびフェニル環から任意に選ば
れる１〜３個の環系基によって置換されたＣ１〜４のア
ルキル基を表わし、 Ｒ6 は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはフェニル
基を表わし、 Ｕは単結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、さ
らに、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 がフェニル基
またはフェニル含有基を表わす場合、およびＲ2 、Ｒ3
およびＲ5 が前記ヘテロ環またはヘテロ環含有基を表わ
す場合には、該フェニル基およびヘテロ環はＣ１〜４の
アルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、
ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよ
いものとし、ｅは３〜５の整数を表わし、ｆは１〜３の
整数を表わし、ｐはゼロまたは１〜４の整数を表わし、
ｑはゼロまたは１または２の整数を表わし、ｒはゼロま
たは１〜４の整数を表わし、ｓはゼロまたは１〜３の整
数を表わす。ただし、Ａが(ii)−ＮＲ4 −Ｙ基（基中、
Ｒ4 およびＹは前記と同じ意味を表わす。）を表わす場
合には、ｑ、ｒおよびｓはゼロをとらないものとする。
また、
【化３】 が(iii) または(iv)を表わす場合、側鎖の−（ＣＨ2 ）
r −または＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）s −はそれぞれ環中のａ
またはｂで示される炭素原子に結合するものとする。］
で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体、またはその
非毒性塩または非毒性の酸付加塩。
【化７４】 （式中、ｐまたはｅは請求項１の記載と同じ意味を表わ
す。）である請求項１に記載の化合物。
【化７５】 （式中、ｑまたはｅは請求項１の記載と同じ意味を表わ
す。）である請求項１に記載の化合物。
【化７６】 （式中、ｒ、ｆ、ａまたはｂは請求項１の記載と同じ意
味を表わす。）である請求項１に記載の化合物。
【化７７】 （式中、ｓ、ｆ、ａまたはｂは請求項１の記載と同じ意
味を表わす。）である請求項１に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 ＡＣＬ 8413−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 243/32 9160−4Ｈ 251/86 9160−4Ｈ 275/28 7188−4Ｈ 281/08 7188−4Ｈ 335/16 8619−4Ｈ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) 【化１】 【化２】 Ａは(i) −ＣＯＷ、 (ii) −ＮＲ4 −Ｙまたは (iii) −Ｚ−ＮＲ4 −ＣＯＮＲ2 Ｒ3 を表わし、 Ｗは(i) −ＮＲ2 Ｒ3 、 (ii) −ＮＲ4 −ＯＲ5 、 (iii) −ＮＲ4 −ＮＲ2 Ｒ3 または (iv) −ＮＲ4 −Ｎ＝ＣＲ2 Ｒ3 を表わし、 Ｙは(i) −ＣＯ−Ｒ5 、 (ii) −ＣＯ−Ｕ−ＮＲ2 Ｒ3 または (iii) −ＣＳ−Ｕ−ＮＲ2 Ｒ3 を表わし、 Ｚは(i) −ＣＨ＝Ｎ−または (ii) −ＣＨ2 −ＮＲ6 −を表わし、 Ｒ1 は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、 Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ独立して (i) 水素原子、 (ii)フェニル基、 (iii) ベンゾイルフェニル基、 (iv)ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員の
    不飽和単環ヘテロ環、 または (v) ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員の
    不飽和単環ヘテロ環およびフェニル環から任意に選ばれ
    る１〜３個の環系基によって置換されたＣ１〜４のアル
    キル基を表わし、 Ｒ4 は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはフェニル
    基を表わし、 Ｒ5 は(i) フェニル基、 (ii)ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員の
    不飽和単環ヘテロ環、 または (iii) ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む４〜７員
    の不飽和単環ヘテロ環およびフェニル環から任意に選ば
    れる１〜３個の環系基によって置換されたＣ１〜４のア
    ルキル基を表わし、 Ｒ6 は水素原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはフェニル
    基を表わし、 Ｕは単結合またはＣ１〜４のアルキレン基を表わし、さ
    らに、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 がフェニル基
    またはフェニル含有基を表わす場合、およびＲ2 、Ｒ3
    およびＲ5 が前記ヘテロ環またはヘテロ環含有基を表わ
    す場合には、該フェニル基およびヘテロ環はＣ１〜４の
    アルキル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、
    ニトロ基またはトリハロメチル基で置換されていてもよ
    いものとし、ｅは３〜５の整数を表わし、ｆは１〜３の
    整数を表わし、ｐはゼロまたは１〜４の整数を表わし、
    ｑはゼロまたは１または２の整数を表わし、ｒはゼロま
    たは１〜４の整数を表わし、ｓはゼロまたは１〜３の整
    数を表わす。ただし、Ａが(ii)−ＮＲ4 −Ｙ基（基中、
    Ｒ4 およびＹは前記と同じ意味を表わす。）を表わす場
    合には、ｑ、ｒおよびｓはゼロをとらないものとする。
    また、 【化３】 が(iii) または(iv)を表わす場合、側鎖の−（ＣＨ2 ）
    r −または＝ＣＨ−（ＣＨ2 ）s −はそれぞれ環中のａ
    またはｂで示される炭素原子に結合するものとする。）
    で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体、またはその
    非毒性塩または非毒性の酸付加塩。
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