JPH0625074A - 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 - Google Patents
縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤Info
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- JPH0625074A JPH0625074A JP20714592A JP20714592A JPH0625074A JP H0625074 A JPH0625074 A JP H0625074A JP 20714592 A JP20714592 A JP 20714592A JP 20714592 A JP20714592 A JP 20714592A JP H0625074 A JPH0625074 A JP H0625074A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 D環系が(i) 〜(iv)の縮合ベンゼンオキシ酢
酸誘導体(I) とその塩、その製造法、及びそれを有効成
分とする薬剤(R1 は水素、低級アルキル;R2は水
素、アルキル、フェニル;R3 はアルキル、ベンゼ
ン環、シクロアルカン環、窒素含有単環で置換されたア
ルキル、C10〜15の縮合3環;eは3〜5、fは
1〜3、pは0〜4、qは0〜2、sは0〜3;ただ
し、D環系が(iii) 又は(iv)の時、−(CH2 )p −お
よび=CH−(CH2 )s −は環上のa又はbに結合
し、R3 の環は、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、トリハロメチルで置換されていてもよ
い。)。 【化1】 【効果】 PGI2 受容体アゴニスト作用を有し、血栓
症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の予防
及び/又は治療に有用である。
酸誘導体(I) とその塩、その製造法、及びそれを有効成
分とする薬剤(R1 は水素、低級アルキル;R2は水
素、アルキル、フェニル;R3 はアルキル、ベンゼ
ン環、シクロアルカン環、窒素含有単環で置換されたア
ルキル、C10〜15の縮合3環;eは3〜5、fは
1〜3、pは0〜4、qは0〜2、sは0〜3;ただ
し、D環系が(iii) 又は(iv)の時、−(CH2 )p −お
よび=CH−(CH2 )s −は環上のa又はbに結合
し、R3 の環は、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン、ニトロ、トリハロメチルで置換されていてもよ
い。)。 【化1】 【効果】 PGI2 受容体アゴニスト作用を有し、血栓
症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の予防
及び/又は治療に有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、縮合ベンゼンオキシ酢
酸誘導体に関する。さらに詳しくは、 1)一般式(I)
酸誘導体に関する。さらに詳しくは、 1)一般式(I)
【0002】
【化18】
【0003】(式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。)で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体お
よびその非毒性塩、 2)それらの製造方法および 3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
表わす。)で示される縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体お
よびその非毒性塩、 2)それらの製造方法および 3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【0004】
【発明の背景】PGI2 は、アラキドン酸カスケードと
呼ばれる生体内代謝経路においてPGH2 より産生され
る、下記構造を有する天然生理活性物質である。
呼ばれる生体内代謝経路においてPGH2 より産生され
る、下記構造を有する天然生理活性物質である。
【0005】
【化19】 [Nature, 263,663(1976) 、Prostaglandins, 12,685(1
976)、同誌,12,915(1976)、同誌,13,3(1977)およびCh
emical and Engineering News,12月20日号,17(197
6)参照]
976)、同誌,12,915(1976)、同誌,13,3(1977)およびCh
emical and Engineering News,12月20日号,17(197
6)参照]
【0006】PGI2 は極めて強力な血小板凝集抑制作
用をはじめ、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌抑制
等の作用を有していることが確認されている。それ故
に、PGI2 は血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰
瘍、高血圧等の治療に有用であると考えられているが、
化学的に不安定であることと、目的に応じた作用分離が
困難であるため、医薬品としての応用は限定されてい
る。そのため、種々のPGI2 誘導体が合成され、作用
の持続性の保持および作用分離のためのに多くの研究が
なされてきた。しかし、必ずしも満足のいく結果は得ら
れていないのが現状である。そこで、最近では上記の二
つの問題点を解決するため、PG骨格を有さないPGI
2 受容体アゴニストを見出すべく研究が行なわれてい
る。
用をはじめ、血小板粘着抑制、血管拡張、胃酸分泌抑制
等の作用を有していることが確認されている。それ故
に、PGI2 は血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰
瘍、高血圧等の治療に有用であると考えられているが、
化学的に不安定であることと、目的に応じた作用分離が
困難であるため、医薬品としての応用は限定されてい
る。そのため、種々のPGI2 誘導体が合成され、作用
の持続性の保持および作用分離のためのに多くの研究が
なされてきた。しかし、必ずしも満足のいく結果は得ら
れていないのが現状である。そこで、最近では上記の二
つの問題点を解決するため、PG骨格を有さないPGI
2 受容体アゴニストを見出すべく研究が行なわれてい
る。
【0007】
【従来の技術】PGI2 骨格をもっていない化合物で
は、以下に述べる化合物が、PGI2 受容体に結合し、
血小板凝集を抑制する化合物、すなわちPGI2 受容体
アゴニストであることが文献で報告されている。
は、以下に述べる化合物が、PGI2 受容体に結合し、
血小板凝集を抑制する化合物、すなわちPGI2 受容体
アゴニストであることが文献で報告されている。
【0008】
【化20】 [Brit.J.Pharmacol.,76,423(1982)、同誌84,595(198
5)、同誌86,643(1985)および公表特許公報55-501098 号
参照]
5)、同誌86,643(1985)および公表特許公報55-501098 号
参照]
【0009】
【化21】 [Brit.J.Pharmacol.,76,423(1982)、同誌84,595(198
5)、同誌86,643(1985)および公表特許公報55-501127 号
参照]
5)、同誌86,643(1985)および公表特許公報55-501127 号
参照]
【0010】
【化22】 [Brit.J.Pharmacol.,102,251-266(1991) および西独特
許公開公報3,504,677 号参照]
許公開公報3,504,677 号参照]
【0011】
【発明の開示】本発明は、 1)一般式(I)
【0012】
【化23】
【0013】
【化24】
【0014】
【化25】
【0015】R1 は水素原子またはC1〜4のアルキル
基を表わし、R2 は水素原子、C1〜6のアルキル基ま
たはフェニル基を表わし、R3 は (i)C1〜15のアル
キル基、(ii)1個または2個のベンゼン環、C4〜7の
シクロアルカン環、窒素原子1個を含む4〜7員単環で
置換されているC1〜8のアルキル基、(iii)C10〜
15の縮合3環を表わし、eは3〜5の整数を表わし、
fは1〜3の整数を表わし、pは0または1〜4の整数
を表わし、qは0、1または2を表わし、sは0または
1〜3の整数を表わす。ただし、
基を表わし、R2 は水素原子、C1〜6のアルキル基ま
たはフェニル基を表わし、R3 は (i)C1〜15のアル
キル基、(ii)1個または2個のベンゼン環、C4〜7の
シクロアルカン環、窒素原子1個を含む4〜7員単環で
置換されているC1〜8のアルキル基、(iii)C10〜
15の縮合3環を表わし、eは3〜5の整数を表わし、
fは1〜3の整数を表わし、pは0または1〜4の整数
を表わし、qは0、1または2を表わし、sは0または
1〜3の整数を表わす。ただし、
【0016】
【化26】
【0017】が(iii) または(iv)を表わす場合には、−
(CH2 )p −および=CH−(CH2 )s −は環上の
aまたはbの位置に結合するものとし、R3 中の環は、
1個から3個のC1〜4のアルキル基、C1〜4のアル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチ
ル基で置換されていてもよいものとする。)で示される
縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体またはその非毒性塩、 2)それらの製造方法および 3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
(CH2 )p −および=CH−(CH2 )s −は環上の
aまたはbの位置に結合するものとし、R3 中の環は、
1個から3個のC1〜4のアルキル基、C1〜4のアル
コキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチ
ル基で置換されていてもよいものとする。)で示される
縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体またはその非毒性塩、 2)それらの製造方法および 3)それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【0018】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれらをすべて包含する。例えば、アルキル基、
アルコキシ基、アルキレン基およびアルケニレン基には
直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中
の二重結合は、E、ZおよびEZ混合物であるものを含
む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉
炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
性体はこれらをすべて包含する。例えば、アルキル基、
アルコキシ基、アルキレン基およびアルケニレン基には
直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中
の二重結合は、E、ZおよびEZ混合物であるものを含
む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉
炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
【0019】
【先行技術との比較】一般式(I) で示される本発明化合
物は全く新規な化合物である。このような構造をもつ化
合物がPGI2 受容体アゴニスト作用を有することは、
容易に予測できないことである。
物は全く新規な化合物である。このような構造をもつ化
合物がPGI2 受容体アゴニスト作用を有することは、
容易に予測できないことである。
【0020】
【塩】一般式(I) で示される本発明化合物のうちR1 が
水素原子である化合物は、公知の方法で相当する塩に変
換される。塩は、毒性のない水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム
等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウ
ム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機
アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペチルアミ
ン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
(ヒドロキシメチル)アミン、リジン、アルギニン、N
−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。ま
た、一般式(I) で示される本発明化合物は、公知の方法
により水和物に変換することもできる。
水素原子である化合物は、公知の方法で相当する塩に変
換される。塩は、毒性のない水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム
等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウ
ム等)の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機
アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミ
ン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペチルアミ
ン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、
モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス
(ヒドロキシメチル)アミン、リジン、アルギニン、N
−メチル−D−グルカミン等)の塩が挙げられる。ま
た、一般式(I) で示される本発明化合物は、公知の方法
により水和物に変換することもできる。
【0021】一般式(I) 中、R1 、R3 およびR3 中の
置換基が表わすC1〜4のアルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体であ
り、R2 が表わすC1〜6のアルキル基とは、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およ
びこれらの異性体基である。一般式(I) 中、R3 が表わ
すC1〜15のアルキル基とは、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル基およびこれらの異性
体基である。一般式(I) 中、R3 が表わすC1〜8のア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれら
の異性体基である。
置換基が表わすC1〜4のアルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体であ
り、R2 が表わすC1〜6のアルキル基とは、メチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基およ
びこれらの異性体基である。一般式(I) 中、R3 が表わ
すC1〜15のアルキル基とは、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル基およびこれらの異性
体基である。一般式(I) 中、R3 が表わすC1〜8のア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれら
の異性体基である。
【0022】一般式(I) 中、R3 中の環の置換基のC1
〜4のアルコシキ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基である。一般
式(I) 中、R3 中のC4〜7のシクロアルカン環とは、
シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよび
シクロヘプタン環である。一般式(I) 中、R3 中の環の
置換基のハロゲン原子、トリハロメチル基中のハロゲン
原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子であ
る。一般式(I) 中、R3 が表わすC10〜15の縮合3
環とは、インダセン、フルオレン、アントラセン、ジベ
ンゾシクロヘプテン環およびこれらの環の一部または全
部が飽和した環である。一般式(I) 中、R3 中の窒素原
子1個を含む4〜7員単環とは、アゼート、アゾール、
ピリジン、アゼピン環およびこれらの環の一部または全
部が飽和した環である。
〜4のアルコシキ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基である。一般
式(I) 中、R3 中のC4〜7のシクロアルカン環とは、
シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよび
シクロヘプタン環である。一般式(I) 中、R3 中の環の
置換基のハロゲン原子、トリハロメチル基中のハロゲン
原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子であ
る。一般式(I) 中、R3 が表わすC10〜15の縮合3
環とは、インダセン、フルオレン、アントラセン、ジベ
ンゾシクロヘプテン環およびこれらの環の一部または全
部が飽和した環である。一般式(I) 中、R3 中の窒素原
子1個を含む4〜7員単環とは、アゼート、アゾール、
ピリジン、アゼピン環およびこれらの環の一部または全
部が飽和した環である。
【0023】本発明に含まれる化合物の内、好ましい化
合物としては、以下のものが挙げられる。(2−ジフェ
ニルメチルオキシイミノメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸、[2−
(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[1−(2−ジフェニルメチルオキシイミノ
エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸、
合物としては、以下のものが挙げられる。(2−ジフェ
ニルメチルオキシイミノメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸、[2−
(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[1−(2−ジフェニルメチルオキシイミノ
エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸、
【0024】[1−(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノエチル)インダン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−6−イルオキ
シ]酢酸、[3−(2−ジフェニルメチルオキシイミノ
エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
6−イルオキシ]酢酸、
ノエチル)インダン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−6−イルオキ
シ]酢酸、[3−(2−ジフェニルメチルオキシイミノ
エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
6−イルオキシ]酢酸、
【0025】[1−(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノエチル)インダン−4−イルオキシ]酢酸、[2−
(3−ジフェニルメチルオキシイミノプロピル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノ
プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−5−イルオキシ]酢酸、
ノエチル)インダン−4−イルオキシ]酢酸、[2−
(3−ジフェニルメチルオキシイミノプロピル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノ
プロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−5−イルオキシ]酢酸、
【0026】[2−[2−(9−フルオレニルオキシ)
イミノプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−(ジベン
ゾ[a,d]シクロヘプタン−5−イルオキシ)イミノ
プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−(ジベンゾ
[a,d]シクロヘプテン−5−イルオキシ)イミノプ
ロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸、
イミノプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−(ジベン
ゾ[a,d]シクロヘプタン−5−イルオキシ)イミノ
プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−(ジベンゾ
[a,d]シクロヘプテン−5−イルオキシ)イミノプ
ロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸、
【0027】[2−[2−ビス(4−クロロフェニル)
メチルオキシイミノプロピル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
[2−ビス(4−フルオロフェニル)メチルオキシイミ
ノプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニ
ル−1−(4−ニトロフェニル)メチルオキシイミノ]
プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−5−イルオキシ]酢酸、
メチルオキシイミノプロピル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
[2−ビス(4−フルオロフェニル)メチルオキシイミ
ノプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニ
ル−1−(4−ニトロフェニル)メチルオキシイミノ]
プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−5−イルオキシ]酢酸、
【0028】[2−[2−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジ
ル)メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[2−[2−[1−フェニル−1−(2−ピリジル)メ
チルオキシイミノ]プロピル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(3−ピリジ
ル)メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[2−[2−[1−フェニル−1−(2−ピリジル)メ
チルオキシイミノ]プロピル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0029】[2−[2−ビス(4−メトキシフェニ
ル)メチルオキシイミノプロピル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−[1−フェニル−1−(4−クロロフェニル)
メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
[2−(フェニルメチルオキシイミノ)プロピル]−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
ル)メチルオキシイミノプロピル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−[1−フェニル−1−(4−クロロフェニル)
メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
[2−(フェニルメチルオキシイミノ)プロピル]−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
【0030】[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチ
ルオキシイミノペンチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−
ジフェニルメチルオキシイミノ−3−メチルブチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
ノブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチ
ルオキシイミノペンチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−
ジフェニルメチルオキシイミノ−3−メチルブチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
【0031】[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノ−2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−
(6−ウンデシルオキシイミノ)プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[2−(1−フェニルヘキシルオキシイミ
ノ)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、
ノ−2−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−
(6−ウンデシルオキシイミノ)プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[2−(1−フェニルヘキシルオキシイミ
ノ)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、
【0032】[2−[2−(1−フェニル−1−シクロ
ヘキシルメチルオキシイミノ)プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノメチルベンゾシクロヘプタン−6−イルオキシ)酢
酸、
ヘキシルメチルオキシイミノ)プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノメチルベンゾシクロヘプタン−6−イルオキシ)酢
酸、
【0033】[1−(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノエチリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニル
メチルオキシイミノ−1−プロペニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
(2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−3,4−
ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸、
ノエチリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニル
メチルオキシイミノ−1−プロペニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
(2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−3,4−
ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸、
【0034】[1−(2−ジフェニルメチルオキシアミ
ノエチリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニル
メチルオキシアミノ−1−プロペニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[1−(2−ジフェニルメチルオキシエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、
ノエチリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニル
メチルオキシアミノ−1−プロペニル)−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[1−(2−ジフェニルメチルオキシエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、
【0035】[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノエチリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニル
メチルオキシイミノプロピリデン)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(2−ジフェニルメチルオキシイミノブチリデン)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
ノエチリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニル
メチルオキシイミノプロピリデン)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(2−ジフェニルメチルオキシイミノブチリデン)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
【0036】[2−[2−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシイミノ]エチリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシイミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシイミノ]ブチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、
ピリジル)メチルオキシイミノ]エチリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシイミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシイミノ]ブチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、
【0037】[2−(3−ジフェニルメチルオキシイミ
ノプロピリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニ
ルメチルオキシイミノブチリデン)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(3−ジフェニルメチルオキシイミノペンチリデン)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、
ノプロピリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニ
ルメチルオキシイミノブチリデン)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(3−ジフェニルメチルオキシイミノペンチリデン)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、
【0038】[2−[3−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシイミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシイミノ]ブチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピリジ
ル)メチルオキシイミノ]ペンチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、
ピリジル)メチルオキシイミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシイミノ]ブチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピリジ
ル)メチルオキシイミノ]ペンチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、
【0039】[2−(2−ジフェニルメチルオキシアミ
ノエチリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニル
メチルオキシアミノプロピリデン)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(2−ジフェニルメチルオキシアミノブチリデン)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
ノエチリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニル
メチルオキシアミノプロピリデン)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(2−ジフェニルメチルオキシアミノブチリデン)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
【0040】[2−[2−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシアミノ]エチリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシアミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシアミノ]ブチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、
ピリジル)メチルオキシアミノ]エチリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシアミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシアミノ]ブチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、
【0041】[2−(3−ジフェニルメチルオキシアミ
ノプロピリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニ
ルメチルオキシアミノブチリデン)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(3−ジフェニルメチルオキシアミノペンチリデン)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、
ノプロピリデン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニ
ルメチルオキシアミノブチリデン)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(3−ジフェニルメチルオキシアミノペンチリデン)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、
【0042】[2−[3−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシアミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシアミノ]ブチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピリジ
ル)メチルオキシアミノ]ペンチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、
ピリジル)メチルオキシアミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシアミノ]ブチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピリジ
ル)メチルオキシアミノ]ペンチリデン]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、
【0043】[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミ
ノエチル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシイ
ミノプロピル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキ
シイミノブチル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、
ノエチル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシイ
ミノプロピル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキ
シイミノブチル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、
【0044】[2−[2−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシイミノ]エチル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2
−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ
イミノ]プロピル]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1
−(4−ピリジル)メチルオキシイミノ]ブチル]−
3,4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシイミノ]エチル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2
−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ
イミノ]プロピル]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1
−(4−ピリジル)メチルオキシイミノ]ブチル]−
3,4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0045】[2−(3−ジフェニルメチルオキシイミ
ノプロピル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキシイ
ミノブチル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキシイ
ミノペンチル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イ
ルオキシ]酢酸、
ノプロピル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキシイ
ミノブチル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキシイ
ミノペンチル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イ
ルオキシ]酢酸、
【0046】[2−[3−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシイミノ]エチル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[3
−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ
イミノ]プロピル]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1
−(4−ピリジル)メチルオキシイミノ]ブチル]−
3,4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシイミノ]エチル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[3
−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ
イミノ]プロピル]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1
−(4−ピリジル)メチルオキシイミノ]ブチル]−
3,4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0047】[2−(2−ジフェニルメチルオキシアミ
ノエチル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシア
ミノプロピル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキ
シアミノブチル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、
ノエチル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシア
ミノプロピル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキ
シアミノブチル)]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、
【0048】[2−[2−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシアミノ]エチル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2
−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ
アミノ]プロピル]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1
−(4−ピリジル)メチルオキシアミノ]ブチル]−
3,4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシアミノ]エチル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2
−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ
アミノ]プロピル]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1
−(4−ピリジル)メチルオキシアミノ]ブチル]−
3,4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0049】[2−(3−ジフェニルメチルオキシアミ
ノプロピル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキシイ
ミノブチル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキシア
ミノペンチル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イ
ルオキシ]酢酸、
ノプロピル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキシイ
ミノブチル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキシア
ミノペンチル)−3,4−ジヒドロナフタレン−5−イ
ルオキシ]酢酸、
【0050】[2−[3−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシアミノ]エチル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[3
−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ
アミノ]プロピル]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1
−(4−ピリジル)メチルオキシアミノ]ブチル]−
3,4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシアミノ]エチル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[3
−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ
アミノ]プロピル]−3,4−ジヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1
−(4−ピリジル)メチルオキシアミノ]ブチル]−
3,4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0051】[2−(2−ジフェニルメチルオキシエチ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキ
シプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメ
チルオキシブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキ
シプロピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメ
チルオキシブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0052】[2−[2−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシ]エチル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチル
オキシ]プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−
フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ]ブチ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシ]エチル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチル
オキシ]プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−
フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ]ブチ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、
【0053】[2−(3−ジフェニルメチルオキシプロ
ピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオ
キシブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメ
チルオキシペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオ
キシブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメ
チルオキシペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0054】[2−[3−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシ]プロピル]−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メ
チルオキシ]ブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[3−[1
−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ]ペン
チル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシ]プロピル]−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メ
チルオキシ]ブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[3−[1
−フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ]ペン
チル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、
【0055】[2−(4−ジフェニルメチルオキシブチ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(4−ジフェニルメチルオキ
シペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(4−ジフェニルメ
チルオキシヘキシル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(4−ジフェニルメチルオキ
シペンチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(4−ジフェニルメ
チルオキシヘキシル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0056】[2−[4−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシ]ブチル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[4−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチル
オキシ]ペンチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[4−[1−
フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ]ヘキシ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシ]ブチル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[4−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチル
オキシ]ペンチル]−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[4−[1−
フェニル−1−(4−ピリジル)メチルオキシ]ヘキシ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、
【0057】[2−(3−ジフェニルメチルオキシ−1
−プロペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニル
メチルオキシ−1−ブテニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
(3−ジフェニルメチルオキシ−1−ペンテニル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
−プロペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニル
メチルオキシ−1−ブテニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
(3−ジフェニルメチルオキシ−1−ペンテニル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
【0058】[2−[3−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシ]−1−プロペニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシ]−1−ブテニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピリジ
ル)メチルオキシ]−1−ペンテニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシ]−1−プロペニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピ
リジル)メチルオキシ]−1−ブテニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[3−[1−フェニル−1−(4−ピリジ
ル)メチルオキシ]−1−ペンテニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0059】[2−(4−ジフェニルメチルオキシ−1
−ブテニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(4−ジフェニルメ
チルオキシ−1−ペンテニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
(4−ジフェニルメチルオキシ−1−ヘキセニル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
−ブテニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(4−ジフェニルメ
チルオキシ−1−ペンテニル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
(4−ジフェニルメチルオキシ−1−ヘキセニル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、
【0060】[2−[4−[1−フェニル−1−(4−
ピリジル)メチルオキシ]−1−ブテニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[4−[1−フェニル−1−(4−ピリジ
ル)メチルオキシ]−1−ペンテニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[2−[4−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メ
チルオキシ]−1−ヘキセニル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピリジル)メチルオキシ]−1−ブテニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[4−[1−フェニル−1−(4−ピリジ
ル)メチルオキシ]−1−ペンテニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[2−[4−[1−フェニル−1−(4−ピリジル)メ
チルオキシ]−1−ヘキセニル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0061】[2−[2−[1−フェニル−1−(3−
ピロリル)メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(3−ピロリ
ル)メチルオキシイミノ]−1−プロペニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(3−ピ
ロリル)メチルオキシイミノ]プロピル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピロリル)メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(3−ピロリ
ル)メチルオキシイミノ]−1−プロペニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(3−ピ
ロリル)メチルオキシイミノ]プロピル]−3,4−ジ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0062】[2−[2−[1−フェニル−1−(3−
ピロリル)メチルオキシイミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(3−ピ
ロリル)メチルオキシ]プロピル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−[1−フェニル−1−(4−アゼピニル)メチ
ルオキシイミノ]プロピル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
ピロリル)メチルオキシイミノ]プロピリデン]−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(3−ピ
ロリル)メチルオキシ]プロピル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−[1−フェニル−1−(4−アゼピニル)メチ
ルオキシイミノ]プロピル]−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
【0063】[2−[2−[1−フェニル−1−(4−
アゼピニル)メチルオキシイミノ]−1−プロペニル]
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4
−アゼピニル)メチルオキシイミノ]プロピル]−3,
4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−[1−フェニル−1−(4−アゼピニル)メチ
ルオキシイミノ]プロピリデン]−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸および
[2−[2−[1−フェニル−1−(4−アゼピニル)
メチルオキシ]プロピル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、およびこれら
の非毒性塩、メチルおよびエチルエステル。
アゼピニル)メチルオキシイミノ]−1−プロペニル]
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4
−アゼピニル)メチルオキシイミノ]プロピル]−3,
4−ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−[1−フェニル−1−(4−アゼピニル)メチ
ルオキシイミノ]プロピリデン]−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸および
[2−[2−[1−フェニル−1−(4−アゼピニル)
メチルオキシ]プロピル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、およびこれら
の非毒性塩、メチルおよびエチルエステル。
【0064】
【本発明化合物の製造方法】一般式(I) で示される本発
明化合物のうち、R1 が水素原子である一般式(Ia)
明化合物のうち、R1 が水素原子である一般式(Ia)
【0065】
【化27】 (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物は、一般式(Ib)
示される化合物は、一般式(Ib)
【0066】
【化28】
【0067】(式中、R1aはC1〜4のアルキル基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示
される化合物をアルカリ条件下、加水分解することによ
り製造することができる。アルカリ条件下でのエステル
の加水分解は公知であり、例えば水と混和しうる有機溶
媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エ
タノール、ジメトキシエタン、またはこれらの混合溶媒
等)中、アルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等)の水溶液を用いて,−10〜70℃の温度で行なわ
れる。一般式(Ib)で示される化合物中、Aが
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示
される化合物をアルカリ条件下、加水分解することによ
り製造することができる。アルカリ条件下でのエステル
の加水分解は公知であり、例えば水と混和しうる有機溶
媒(テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エ
タノール、ジメトキシエタン、またはこれらの混合溶媒
等)中、アルカリ(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等)の水溶液を用いて,−10〜70℃の温度で行なわ
れる。一般式(Ib)で示される化合物中、Aが
【0068】
【化29】 である一般式(Ib1)
【0069】
【化30】 (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物は、一般式(Ib)で示される化合物中、A
が
示される化合物は、一般式(Ib)で示される化合物中、A
が
【0070】
【化31】 である一般式(Ib2)
【0071】
【化32】
【0072】(式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。)で示される化合物を還元することにより製造
することができる。イミノ基をアミノ基に還元する反応
は公知であり、例えば水と混和しうる有機溶媒(テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、
ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等)中、酸
(塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等)の存在下、還元剤
(ナトリウム シアノボロハイドライド等)を用いて0
〜70℃の温度で行なわれる。一般式(Ib2) で示される
化合物は、一般式(II)
表わす。)で示される化合物を還元することにより製造
することができる。イミノ基をアミノ基に還元する反応
は公知であり、例えば水と混和しうる有機溶媒(テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、
ジメトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等)中、酸
(塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等)の存在下、還元剤
(ナトリウム シアノボロハイドライド等)を用いて0
〜70℃の温度で行なわれる。一般式(Ib2) で示される
化合物は、一般式(II)
【0073】
【化33】
【0074】(式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。)で示される化合物と一般式(III) H2 N−OR3 (III) (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物を反応させることにより製造することが
できる。ケトンとアミンを反応させる反応は公知であ
り、例えば不活性有機溶媒(テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、ジメトキシエタン、ジオキサンま
たはこれらの混合溶媒)中、0〜70℃で反応させるこ
とにより行なわれる。一般式(Ib)で示される化合物中、
Aが
表わす。)で示される化合物と一般式(III) H2 N−OR3 (III) (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物を反応させることにより製造することが
できる。ケトンとアミンを反応させる反応は公知であ
り、例えば不活性有機溶媒(テトラヒドロフラン、メタ
ノール、エタノール、ジメトキシエタン、ジオキサンま
たはこれらの混合溶媒)中、0〜70℃で反応させるこ
とにより行なわれる。一般式(Ib)で示される化合物中、
Aが
【0075】
【化34】 である一般式(Ib3)
【0076】
【化35】 (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で
示される化合物は、一般式(IV)
示される化合物は、一般式(IV)
【0077】
【化36】
【0078】(式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。)で示される化合物と一般式(V) XR3 (V) (式中、Xはハロゲン原子、トシルオキシ基またはメシ
ルオキシ基を表わし、R3 は前記と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物を反応させることにより製造す
ることができる。
表わす。)で示される化合物と一般式(V) XR3 (V) (式中、Xはハロゲン原子、トシルオキシ基またはメシ
ルオキシ基を表わし、R3 は前記と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物を反応させることにより製造す
ることができる。
【0079】アルコールとハロゲン化アルキルの反応は
公知であり、例えば不活性有機溶媒(ジメチルホルムア
ミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等)中、塩基
(カリウム t−ブトキサイド、水素化ナトリウム等)
の存在下、−20〜50℃で行なわれる。一般式(II)お
よび(IV)で示される化合物は、次の反応工程式(A)
に示される反応工程に従って製造することができる。反
応工程式(A)中の反応はすべて公知であり、各記号は
前記と同じ意味を表わすか、または下記の意味を表わ
す。 R2a:C1〜4アルキルまたはフェニル基
公知であり、例えば不活性有機溶媒(ジメチルホルムア
ミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、ジ
メトキシエタンまたはこれらの混合溶媒等)中、塩基
(カリウム t−ブトキサイド、水素化ナトリウム等)
の存在下、−20〜50℃で行なわれる。一般式(II)お
よび(IV)で示される化合物は、次の反応工程式(A)
に示される反応工程に従って製造することができる。反
応工程式(A)中の反応はすべて公知であり、各記号は
前記と同じ意味を表わすか、または下記の意味を表わ
す。 R2a:C1〜4アルキルまたはフェニル基
【0080】
【化37】
【0081】一般式(III) 、(V) および(VI)で示される
化合物および各試薬は、それ自体公知であるか、または
公知の方法により製造することができる。本明細書の各
反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常
圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ
酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラ
フィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製すること
ができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いく
つかの反応終了後に行なってもよい。
化合物および各試薬は、それ自体公知であるか、または
公知の方法により製造することができる。本明細書の各
反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常
圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ
酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラ
フィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製すること
ができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いく
つかの反応終了後に行なってもよい。
【0082】
【本発明の薬理活性】一般式(I) で示される本発明化合
物が、PGI2 受容体アゴニスト作用を有することは、
以下の実験結果によって証明された。 i) 3H−iloprostのヒト血小板膜分画PGI2 受容体に
対する結合の阻害 [実験方法]15mM塩化マグネシウム、5mM ED
TA、10nM[ 3H]-iloprostを含むpH7.4 の5
0mMトリス・塩酸緩衝液を反応液とした。反応液0.2
mlに被検化合物を添加するかまたは添加しないでヒト血
小板粗膜分画(0.3 mg蛋白)を添加し、24℃で30分
間インキュベートした。次に反応液をグラスファイバー
フィルターを用いて吸引ろ過して受容体結合した
[ 3H]-iloprost と結合していない[ 3H]-ilopros
t を分離し、フィルターの放射活性を測定し、結合した
[ 3H]-iloprost 量を求めた。
物が、PGI2 受容体アゴニスト作用を有することは、
以下の実験結果によって証明された。 i) 3H−iloprostのヒト血小板膜分画PGI2 受容体に
対する結合の阻害 [実験方法]15mM塩化マグネシウム、5mM ED
TA、10nM[ 3H]-iloprostを含むpH7.4 の5
0mMトリス・塩酸緩衝液を反応液とした。反応液0.2
mlに被検化合物を添加するかまたは添加しないでヒト血
小板粗膜分画(0.3 mg蛋白)を添加し、24℃で30分
間インキュベートした。次に反応液をグラスファイバー
フィルターを用いて吸引ろ過して受容体結合した
[ 3H]-iloprost と結合していない[ 3H]-ilopros
t を分離し、フィルターの放射活性を測定し、結合した
[ 3H]-iloprost 量を求めた。
【0083】特異的に受容体に結合した[ 3H]-ilopr
ost 量は、総結合量から非特異的結合量を差し引いた量
として求めた。非特異的結合量は、被検化合物のかわり
に非放射性iloprost(10μM)を添加した時の
[ 3H]-iloprost の結合量として求めた。
ost 量は、総結合量から非特異的結合量を差し引いた量
として求めた。非特異的結合量は、被検化合物のかわり
に非放射性iloprost(10μM)を添加した時の
[ 3H]-iloprost の結合量として求めた。
【0084】被検化合物の阻害効果は次の式より求め
た。 阻害率(%)=100−(B1 /B0 ×100) B1 :被検化合物が存在する時の[ 3H]-iloprost の
特異的結合量 B0 :被検化合物が存在しない時の[ 3H]-iloprost
の特異的結合量 結果を表1に示す。
た。 阻害率(%)=100−(B1 /B0 ×100) B1 :被検化合物が存在する時の[ 3H]-iloprost の
特異的結合量 B0 :被検化合物が存在しない時の[ 3H]-iloprost
の特異的結合量 結果を表1に示す。
【0085】
【表1】
【0086】ii)ヒト血小板凝集抑制作用 [実験方法]ヒト血液から、5×105 /mm3 の血小板
に富んだプラズマ(Platelet RichPlasma)を調整し、
被検化合物を添加1分後、ADP(4μM)を添加して
凝集抑制作用を測定した。この測定はマルチチャンネル
血小板凝集計を用いて行ない、凝集反応は凝集計の光透
過性の変化により測定した。結果を表2に示す。
に富んだプラズマ(Platelet RichPlasma)を調整し、
被検化合物を添加1分後、ADP(4μM)を添加して
凝集抑制作用を測定した。この測定はマルチチャンネル
血小板凝集計を用いて行ない、凝集反応は凝集計の光透
過性の変化により測定した。結果を表2に示す。
【0087】
【表2】
【0088】
【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。
【0089】
【医薬品への適用】一般式(I) で示される本発明化合物
は、PGI2 受容体アゴニスト作用を有しているので、
血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の
予防および/または治療に有用である。一般式(I) で示
される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。
は、PGI2 受容体アゴニスト作用を有しているので、
血栓症、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰瘍、高血圧等の
予防および/または治療に有用である。一般式(I) で示
される本発明化合物、その非毒性の塩またはその水和物
を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的
に、経口または非経口の形で投与される。
【0090】投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、1μgから100mgの範囲で、
一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当
たり、一回につき、0.1 μgから10mgの範囲で、一
日一回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)
されるか、または一日1時間から24時間の範囲で静脈
内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量
は種々の条件により変動するので、上記投与量より少な
い量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必
要な場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口
投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組
成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。
投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人
当たり、一回につき、1μgから100mgの範囲で、
一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当
たり、一回につき、0.1 μgから10mgの範囲で、一
日一回から数回非経口投与(好ましくは、静脈内投与)
されるか、または一日1時間から24時間の範囲で静脈
内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量
は種々の条件により変動するので、上記投与量より少な
い量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必
要な場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口
投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組
成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。
【0091】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸
のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または
丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、
ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸
マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、
不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウ
ムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸
のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または
丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していても
よい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプ
セルも包含される。
【0092】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤(例えば
精製水、エタノール)を含んでいてもよい。この組成物
は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方
法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物
は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特
許第2868691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記
載されている。
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤(例えば
精製水、エタノール)を含んでいてもよい。この組成物
は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方
法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物
は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特
許第2868691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記
載されている。
【0093】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤(例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を
含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルター
を通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌化または無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟コウ、塗布剤、直腸内投与の
ための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含ま
れる。
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
80等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤(例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸)のような補助剤を
含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルター
を通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌化または無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟コウ、塗布剤、直腸内投与の
ための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含ま
れる。
【0094】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を示す。特別の記載がな
い場合には、IRはKBr錠剤法で測定しており、NM
Rは重クロロホルムで測定している。 参考例1 2−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフト−5−イルオキシ酢酸 エチルエステル
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を示す。特別の記載がな
い場合には、IRはKBr錠剤法で測定しており、NM
Rは重クロロホルムで測定している。 参考例1 2−ヒドロキシメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフト−5−イルオキシ酢酸 エチルエステル
【0095】
【化38】
【0096】2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロシキ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(2.72g)と
炭酸カリウム(3.17g)をアセトニトリル(60ml)
に懸濁させた。その懸濁液にエチルブロモアセテート
(2ml)を室温で加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物をエーテルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル
=6:4)で精製し、次の物性値を有する標題化合物
(4.10g)を得た。 NMR:δ 7.05(1H,t,J=7Hz), 6,76(1H,d,J=7Hz), 6.
52(1H,d,J=7Hz), 4.82(2H,s), 4.25(2H,q,J=6Hz), 3.64
(2H,brt,J=5Hz), 3.10〜2.80(2H,m), 2.70〜2.40(2H,
m), 2.10〜1.80(2H,m), 1.42(1H,m), 1.39(3H,t,J=6H
z)。 参考例2 2−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
5−イルオキシ酢酸エチルエステル
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(2.72g)と
炭酸カリウム(3.17g)をアセトニトリル(60ml)
に懸濁させた。その懸濁液にエチルブロモアセテート
(2ml)を室温で加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ入れた。混合物をエーテルで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル
=6:4)で精製し、次の物性値を有する標題化合物
(4.10g)を得た。 NMR:δ 7.05(1H,t,J=7Hz), 6,76(1H,d,J=7Hz), 6.
52(1H,d,J=7Hz), 4.82(2H,s), 4.25(2H,q,J=6Hz), 3.64
(2H,brt,J=5Hz), 3.10〜2.80(2H,m), 2.70〜2.40(2H,
m), 2.10〜1.80(2H,m), 1.42(1H,m), 1.39(3H,t,J=6H
z)。 参考例2 2−ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−
5−イルオキシ酢酸エチルエステル
【0097】
【化39】
【0098】シュウ酸クロライド(1.3 ml)の塩化メ
チレン(30ml)溶液にジメチルスルホキシド(2.26
ml)を−78℃で滴下した。その溶液に10分間かけ
て、参考例1で製造した化合物(2.0 g)の塩化メチレ
ン(2ml)溶液を滴下した。その溶液に、−78℃に
保ちながらトリエチルアミン(8.5 ml)を滴下した。
反応混合物を20分間かけてゆっくりと−40℃にまで
温度をあげ、それから飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えて反応を止めた。反応混合物をエーテルで希釈し、有
機層を分取した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液、次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルプラグ(n
−ヘキサン:酢酸エチル=8:2)を通して精製し、次
の物性値を有する標題化合物(1.89g)を得た。 TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4);Rf=
0.38。 参考例3 [2−(2−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−5−イルオキシ]酢酸 エチルエ
ステル
チレン(30ml)溶液にジメチルスルホキシド(2.26
ml)を−78℃で滴下した。その溶液に10分間かけ
て、参考例1で製造した化合物(2.0 g)の塩化メチレ
ン(2ml)溶液を滴下した。その溶液に、−78℃に
保ちながらトリエチルアミン(8.5 ml)を滴下した。
反応混合物を20分間かけてゆっくりと−40℃にまで
温度をあげ、それから飽和塩化アンモニウム水溶液を加
えて反応を止めた。反応混合物をエーテルで希釈し、有
機層を分取した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶
液、次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルプラグ(n
−ヘキサン:酢酸エチル=8:2)を通して精製し、次
の物性値を有する標題化合物(1.89g)を得た。 TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン=1:4);Rf=
0.38。 参考例3 [2−(2−ヒドロキシプロピル)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−5−イルオキシ]酢酸 エチルエ
ステル
【0099】
【化40】
【0100】参考例2で合成した化合物(178mg)
のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に−50℃でメ
チル マグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶
液(1M、645μl)を滴下した。混合物の温度を−
30℃に上げて、30分間撹拌した。反応混合物に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をとめてから、反
応混合物をエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:4)で精製し、次の
物性値を有する標題化合物(116mg)を得た。 NMR:δ 7.03(1H,t,J=7Hz), 6.72(1H,d,J=7Hz), 6.
51(1H,d,J=7Hz), 4.61(2H,s), 4.02(1H,m), 3.80(3H,
s), 3.1 〜2.2(4H,m), 2.1〜1.8(2H,m), 1.7〜1.3(6H,
m) 。 参考例4 2−(2−オキソプロピル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフト−5−イルオキシ)酢酸 エチルエステル
のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に−50℃でメ
チル マグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶
液(1M、645μl)を滴下した。混合物の温度を−
30℃に上げて、30分間撹拌した。反応混合物に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をとめてから、反
応混合物をエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n−ヘキサン:酢酸エチル=6:4)で精製し、次の
物性値を有する標題化合物(116mg)を得た。 NMR:δ 7.03(1H,t,J=7Hz), 6.72(1H,d,J=7Hz), 6.
51(1H,d,J=7Hz), 4.61(2H,s), 4.02(1H,m), 3.80(3H,
s), 3.1 〜2.2(4H,m), 2.1〜1.8(2H,m), 1.7〜1.3(6H,
m) 。 参考例4 2−(2−オキソプロピル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフト−5−イルオキシ)酢酸 エチルエステル
【0101】
【化41】
【0102】参考例3で製造した化合物(116mg)
のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に室温でピリジ
ウムジクロメート(373mg)を加えた。混合物を一
晩撹拌した。反応混合物にセライトとフロリジルを加え
た後、ヘキサン−酢酸エチル(8:2)混液を加えて希
釈した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、次の物性
値を有する標題化合物(106mg)を得た。 TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:3):Rf=
0.67。 参考例5 1−(2−ヒドロキシエチリデン)−5−メトキシカル
ボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン
のジメチルホルムアミド(4ml)溶液に室温でピリジ
ウムジクロメート(373mg)を加えた。混合物を一
晩撹拌した。反応混合物にセライトとフロリジルを加え
た後、ヘキサン−酢酸エチル(8:2)混液を加えて希
釈した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、次の物性
値を有する標題化合物(106mg)を得た。 TLC(酢酸エチル:n−ヘキサン=2:3):Rf=
0.67。 参考例5 1−(2−ヒドロキシエチリデン)−5−メトキシカル
ボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン
【0103】
【化42】
【0104】1−(2−ヒドロキシエチリデン)−5−
ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(1.5 g)を用いて、参考例1と同様の操作により、標
題化合物(1.9 g)を得た。 参考例5(a) 2−(3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−5−メトキ
シカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン
ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
(1.5 g)を用いて、参考例1と同様の操作により、標
題化合物(1.9 g)を得た。 参考例5(a) 2−(3−ヒドロキシ−1−プロペニル)−5−メトキ
シカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン
【0105】
【化43】
【0106】2−(3−ヒドロキシ−1−プロペニル)
−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン(2.5 g)を用いて、参考例1と同様の操作によ
り、標題化合物(3.1 g)を得た。 参考例5(b) 2−ヒドロキシメチル−5−メトキシカルボニルメトキ
シ−3,4−ジヒドロナフタレン
−5−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン(2.5 g)を用いて、参考例1と同様の操作によ
り、標題化合物(3.1 g)を得た。 参考例5(b) 2−ヒドロキシメチル−5−メトキシカルボニルメトキ
シ−3,4−ジヒドロナフタレン
【0107】
【化44】
【0108】2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロキシ−
3,4−ジヒドロナフタレン(2.1g)を用いて、参考
例1と同様の操作により、標題化合物(2.7 g)を得
た。 参考例6 1−ホルミルメチリデン−5−メトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
3,4−ジヒドロナフタレン(2.1g)を用いて、参考
例1と同様の操作により、標題化合物(2.7 g)を得
た。 参考例6 1−ホルミルメチリデン−5−メトキシカルボニルメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
【0109】
【化45】
【0110】参考例5で製造した化合物(800mg)
を用いて、参考例2と同様の操作により、標題化合物
(673mg)を得た。 参考例6(a) 2−(2−ホルミルビニル)−5−メトキシカルボニル
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
を用いて、参考例2と同様の操作により、標題化合物
(673mg)を得た。 参考例6(a) 2−(2−ホルミルビニル)−5−メトキシカルボニル
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
【0111】
【化46】
【0112】参考例5(a)で製造した化合物(992
mg)を用いて、参考例2と同様の操作により、標題化
合物(840mg)を得た。 参考例6(b) 2−ホルミル−5−メトキシカルボニルメトキシ−3,
4−ジヒドロナフタレン
mg)を用いて、参考例2と同様の操作により、標題化
合物(840mg)を得た。 参考例6(b) 2−ホルミル−5−メトキシカルボニルメトキシ−3,
4−ジヒドロナフタレン
【0113】
【化47】
【0114】参考例5(b)で製造した化合物(920
mg)を用いて、参考例2と同様の操作により、標題化
合物(710mg)を得た。 実施例1 (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキシ)酢酸
エチルエステル
mg)を用いて、参考例2と同様の操作により、標題化
合物(710mg)を得た。 実施例1 (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキシ)酢酸
エチルエステル
【0115】
【化48】
【0116】参考例2で製造した化合物(100mg)
のエタノール(5ml)溶液に室温でベンズヒドリルオ
キシアミン(91mg)を加えた。その混合物を一晩室
温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢
酸エチル=8:2)で精製し、次の物性値を有する標題
の本発明化合物(160mg)を得た。 NMR:δ 7.59(2/3H,d,J=7Hz), 7.3(10H,m), 7.05(1
H,t,J=8Hz), 6.77(1H,m), 6.65(1/3H,d,J=7Hz), 6.20(1
H,m), 4,65(2H,m), 4.20(2H,q,J=6Hz), 3.6 〜1.0(10H,
m)。 実施例2 (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキシ)酢酸
のエタノール(5ml)溶液に室温でベンズヒドリルオ
キシアミン(91mg)を加えた。その混合物を一晩室
温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢
酸エチル=8:2)で精製し、次の物性値を有する標題
の本発明化合物(160mg)を得た。 NMR:δ 7.59(2/3H,d,J=7Hz), 7.3(10H,m), 7.05(1
H,t,J=8Hz), 6.77(1H,m), 6.65(1/3H,d,J=7Hz), 6.20(1
H,m), 4,65(2H,m), 4.20(2H,q,J=6Hz), 3.6 〜1.0(10H,
m)。 実施例2 (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキシ)酢酸
【0117】
【化49】
【0118】実施例1で製造した化合物(160mg)
をジメトキシエタン(3ml)とメタノール(0.5 m
l)に溶解させた。その溶液に室温で1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(0.5 ml)を加えた。溶液を30分間撹拌
し、そのあと1N塩酸(0.5 ml)を加えて反応を止め
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)
で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.06; IR(cm-1):3030, 2932, 1742, 1712, 1604, 1584,
1467, 1454, 1428, 1256, 1120, 1023, 925, 768, 746,
703, 643 。 実施例3 [2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ]酢酸
をジメトキシエタン(3ml)とメタノール(0.5 m
l)に溶解させた。その溶液に室温で1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(0.5 ml)を加えた。溶液を30分間撹拌
し、そのあと1N塩酸(0.5 ml)を加えて反応を止め
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
次に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)
で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.06; IR(cm-1):3030, 2932, 1742, 1712, 1604, 1584,
1467, 1454, 1428, 1256, 1120, 1023, 925, 768, 746,
703, 643 。 実施例3 [2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ]酢酸
【0119】
【化50】
【0120】参考例1〜2および実施例1〜2と同様に
操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.06; IR(cm-1):3030, 2918, 1737, 1709, 1583, 1495,
1467, 1453, 1424,1253,1121, 1018, 920, 899, 768。 実施例3(a)〜3(e) 2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロシキ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレンのかわりに相当する適当な
化合物を用いて、実施例3と同様に操作して表3に示す
本発明化合物を得た。
操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.06; IR(cm-1):3030, 2918, 1737, 1709, 1583, 1495,
1467, 1453, 1424,1253,1121, 1018, 920, 899, 768。 実施例3(a)〜3(e) 2−ヒドロキシメチル−5−ヒドロシキ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレンのかわりに相当する適当な
化合物を用いて、実施例3と同様に操作して表3に示す
本発明化合物を得た。
【0121】
【表3】
【0122】
【表4】
【0123】実施例4 [2−(3−ジフェニルメチルオキシイミノプロピル)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ]酢酸
−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ]酢酸
【0124】
【化51】
【0125】参考例2、実施例1および実施例2と同様
に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.06; IR(cm-1):3030, 2917, 1738, 1708, 1603, 1583,
1467, 1454, 1427, 1255, 1122, 1015, 924, 768, 746,
699, 603 。 実施例5 [2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノプロピル)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ]酢酸 エチルエステル
に操作して次の物性値を有する標題の本発明化合物を得
た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.06; IR(cm-1):3030, 2917, 1738, 1708, 1603, 1583,
1467, 1454, 1427, 1255, 1122, 1015, 924, 768, 746,
699, 603 。 実施例5 [2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノプロピル)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ]酢酸 エチルエステル
【0126】
【化52】
【0127】参考例4で製造した化合物を用いて、実施
例1と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1):Rf=
0.52; IR(cm-1):3030, 2926, 1763, 1740, 1585, 1494,
1466, 1455, 1372, 1241, 1206, 1121, 1043, 937, 76
6, 745, 702, 611 。 実施例6 [2−(2−ジフェニルメチルイミノプロピル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキシ]酢
酸
例1と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 TLC(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1):Rf=
0.52; IR(cm-1):3030, 2926, 1763, 1740, 1585, 1494,
1466, 1455, 1372, 1241, 1206, 1121, 1043, 937, 76
6, 745, 702, 611 。 実施例6 [2−(2−ジフェニルメチルイミノプロピル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキシ]酢
酸
【0128】
【化53】
【0129】実施例5で製造した化合物を用いて、実施
例2と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.18; IR(cm-1):3031, 2926, 1739, 1604, 1585, 1495,
1467, 1455, 1373, 1241, 1120,1045, 938, 766, 745,
702, 610。 実施例6(a)〜6(s) 参考例2で製造した化合物を用いて、参考例3(ただし
6(m)〜6(p)の化合物ではメチル マグネシウム
ブロマイドのかわりに、相当する適当なグリニヤール試
薬を用いた。)→参考例4と同様に操作して製造した化
合物を用いて、実施例2(ただし、6(a)〜6(l)
の化合物ではベンズヒドリルオキシアミンのかわりに、
相当する適当なアミンを用いた。)と同様に操作して、
表4に示す本発明化合物を得た。
例2と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.18; IR(cm-1):3031, 2926, 1739, 1604, 1585, 1495,
1467, 1455, 1373, 1241, 1120,1045, 938, 766, 745,
702, 610。 実施例6(a)〜6(s) 参考例2で製造した化合物を用いて、参考例3(ただし
6(m)〜6(p)の化合物ではメチル マグネシウム
ブロマイドのかわりに、相当する適当なグリニヤール試
薬を用いた。)→参考例4と同様に操作して製造した化
合物を用いて、実施例2(ただし、6(a)〜6(l)
の化合物ではベンズヒドリルオキシアミンのかわりに、
相当する適当なアミンを用いた。)と同様に操作して、
表4に示す本発明化合物を得た。
【0130】
【表5】
【0131】
【表6】
【0132】
【表7】
【0133】
【表8】
【0134】
【表9】
【0135】
【表10】
【0136】
【表11】
【0137】実施例7 [2−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ]酢酸 エチルエステル
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ]酢酸 エチルエステル
【0138】
【化54】
【0139】実施例3で製造した化合物のエチルエステ
ル(加水分解前のもの)(140mg)の塩酸−メタノ
ール(pH3,4ml)溶液にナトリウム シアノボロ
ハイドライド(57mg)を室温で加えた。室温で1時
間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中
和した後、エーテルで抽出した。抽出液を水、次に飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化
合物(135mg)を得た。 NMR:δ 7.40〜7.20(10H), 7.03(1H,t), 6.70(1H,
d), 6.52(1H,d), 5.72(1H,s), 5.52(1H,brs), 4.61(2H,
s), 4,26(2H,q), 3.10(2H,t), 2.95(1H,m), 2.90(1H,
m), 2.60(1H,m), 2.40(1H,m), 1.95(1H,m), 1.75(1H,
m), 1.60(2H,m), 1.37(1H,m), 1.30(3H,t) 。 実施例8 [2−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ)]酢酸
ル(加水分解前のもの)(140mg)の塩酸−メタノ
ール(pH3,4ml)溶液にナトリウム シアノボロ
ハイドライド(57mg)を室温で加えた。室温で1時
間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中
和した後、エーテルで抽出した。抽出液を水、次に飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製し、次の物性値を有する標題の本発明化
合物(135mg)を得た。 NMR:δ 7.40〜7.20(10H), 7.03(1H,t), 6.70(1H,
d), 6.52(1H,d), 5.72(1H,s), 5.52(1H,brs), 4.61(2H,
s), 4,26(2H,q), 3.10(2H,t), 2.95(1H,m), 2.90(1H,
m), 2.60(1H,m), 2.40(1H,m), 1.95(1H,m), 1.75(1H,
m), 1.60(2H,m), 1.37(1H,m), 1.30(3H,t) 。 実施例8 [2−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチル)−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−5−イルオキ
シ)]酢酸
【0140】
【化55】
【0141】実施例7で製造した化合物を用いて、実施
例2と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.12; IR(cm-1):3032, 2922, 1720, 1630, 1584, 1466,
1411, 1303, 1267, 1219, 1107, 977, 914, 768, 702,
609 。 実施例9 (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチルベンゾシク
ロヘプタン−6−イルオキシ)酢酸
例2と同様に操作して次の物性値を有する標題の本発明
化合物を得た。 TLC(酢酸エチル):Rf=0.12; IR(cm-1):3032, 2922, 1720, 1630, 1584, 1466,
1411, 1303, 1267, 1219, 1107, 977, 914, 768, 702,
609 。 実施例9 (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチルベンゾシク
ロヘプタン−6−イルオキシ)酢酸
【0142】
【化56】
【0143】2−ヒドロキシメチル−6−ヒドロキシベ
ンゾシクロヘプタンを用いて、参考例1〜2および実施
例1〜2と同様に操作して次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。 TLC(酢酸エチル:メタノール=10:1):Rf=
0.23; IR(cm-1):3400, 2921, 1737, 1585。 実施例10 [1−(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチリデ
ン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸 メチルエステル
ンゾシクロヘプタンを用いて、参考例1〜2および実施
例1〜2と同様に操作して次の物性値を有する標題の本
発明化合物を得た。 TLC(酢酸エチル:メタノール=10:1):Rf=
0.23; IR(cm-1):3400, 2921, 1737, 1585。 実施例10 [1−(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチリデ
ン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸 メチルエステル
【0144】
【化57】
【0145】参考例6で製造した化合物(150mg)
を用いて、実施例1と同様の操作により標題化合物(2
42mg)を得た。 実施例10(a) [2−(3−ジフェニルメチルオキシイミノ−1−プロ
ペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸 メチルエステル
を用いて、実施例1と同様の操作により標題化合物(2
42mg)を得た。 実施例10(a) [2−(3−ジフェニルメチルオキシイミノ−1−プロ
ペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸 メチルエステル
【0146】
【化58】
【0147】参考例6(a)で製造した化合物(150
mg)を用いて、実施例1と同様の操作により標題化合
物(229mg)を得た。 実施例10(b) (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−3,4−
ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸 メチルエ
ステル
mg)を用いて、実施例1と同様の操作により標題化合
物(229mg)を得た。 実施例10(b) (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−3,4−
ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸 メチルエ
ステル
【0148】
【化59】
【0149】参考例6(b)で製造した化合物(144
mg)を用いて、実施例1と同様の操作により、下記物
性値を有する標題化合物(176mg)を得た。 NMR:δ 8.02(1H,s), 7.4 〜7.2(10H,m), 7.10(1H,
t), 6.78(1H,d), 6.63(1H,d), 6.57(1H,s), 6.28(1H,
s), 4.64(2H,s), 3.80(3H,s), 2.88(2H,t), 2.53(2H,
t)。 実施例11 [1−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチリデ
ン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸 メチルエステル
mg)を用いて、実施例1と同様の操作により、下記物
性値を有する標題化合物(176mg)を得た。 NMR:δ 8.02(1H,s), 7.4 〜7.2(10H,m), 7.10(1H,
t), 6.78(1H,d), 6.63(1H,d), 6.57(1H,s), 6.28(1H,
s), 4.64(2H,s), 3.80(3H,s), 2.88(2H,t), 2.53(2H,
t)。 実施例11 [1−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチリデ
ン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸 メチルエステル
【0150】
【化60】
【0151】実施例10で製造した化合物(220m
g)を用いて、実施例7と同様の操作により、標題化合
物(177mg)を得た。 実施例11(a) [2−(3−ジフェニルメチルオキシアミノ−1−プロ
ペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸 メチルエステル
g)を用いて、実施例7と同様の操作により、標題化合
物(177mg)を得た。 実施例11(a) [2−(3−ジフェニルメチルオキシアミノ−1−プロ
ペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸 メチルエステル
【0152】
【化61】
【0153】実施例10(a)で製造した化合物(20
0mg)を用いて、実施例7と同様の操作により、標題
化合物(165mg)を得た。 実施例12 [1−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチリデ
ン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸
0mg)を用いて、実施例7と同様の操作により、標題
化合物(165mg)を得た。 実施例12 [1−(2−ジフェニルメチルオキシアミノエチリデ
ン)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸
【0154】
【化62】
【0155】実施例11で製造した化合物(150m
g)を用いて、実施例2と同様の操作により、下記物性
値を有する標題化合物(115mg)を得た。 NMR:δ 7.40〜6.90(12H,m), 6.67(1H,d), 6.15(1
H,t), 5.76(1H,s), 4.60(2H,s), 3.62(2H,d), 3.01(1H,
m), 2.67(2H,t), 2.43(1H,m), 1.73(2H,m) 。 実施例12(a) [2−(3−ジフェニルメチルオキシアミノ−1−プロ
ペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸
g)を用いて、実施例2と同様の操作により、下記物性
値を有する標題化合物(115mg)を得た。 NMR:δ 7.40〜6.90(12H,m), 6.67(1H,d), 6.15(1
H,t), 5.76(1H,s), 4.60(2H,s), 3.62(2H,d), 3.01(1H,
m), 2.67(2H,t), 2.43(1H,m), 1.73(2H,m) 。 実施例12(a) [2−(3−ジフェニルメチルオキシアミノ−1−プロ
ペニル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
5−イルオキシ]酢酸
【0156】
【化63】
【0157】実施例11(a)で製造した化合物(15
0mg)を用いて、実施例2と同様の操作により、下記
物性値を有する標題化合物(109mg)を得た。 NMR:δ 7.〜7.2(10H,m), 7.03(1H,t), 6.74(1H,
d), 6.53(1H,d), 5.75(1H,s), 5.70〜5.40(2H,m), 4.60
(2H,s), 3.55(2H,d), 3.30〜1.40(7H,m)。 実施例12(b) (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−3,4−
ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸
0mg)を用いて、実施例2と同様の操作により、下記
物性値を有する標題化合物(109mg)を得た。 NMR:δ 7.〜7.2(10H,m), 7.03(1H,t), 6.74(1H,
d), 6.53(1H,d), 5.75(1H,s), 5.70〜5.40(2H,m), 4.60
(2H,s), 3.55(2H,d), 3.30〜1.40(7H,m)。 実施例12(b) (2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−3,4−
ジヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸
【0158】
【化64】
【0159】実施例10(b)で製造した化合物(95
mg)を用いて、実施例2と同様の操作により、下記物
性値を有する標題化合物(70mg)を得た。 NMR:δ 8.02(1H,s), 7.4-7.2(10H,m), 7.12(1H,
t), 6.80(1H,d), 6.67(1H,d), 6.57(1H,s), 6.28(1H,
s), 4.68(2H,s), 2.86(2H,t), 2.53(2H,t)。 実施例13 [1−(2−ジフェニルメチルオキシエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸 エチルエステル
mg)を用いて、実施例2と同様の操作により、下記物
性値を有する標題化合物(70mg)を得た。 NMR:δ 8.02(1H,s), 7.4-7.2(10H,m), 7.12(1H,
t), 6.80(1H,d), 6.67(1H,d), 6.57(1H,s), 6.28(1H,
s), 4.68(2H,s), 2.86(2H,t), 2.53(2H,t)。 実施例13 [1−(2−ジフェニルメチルオキシエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸 エチルエステル
【0160】
【化65】
【0161】[1−(2−ヒドロキシエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸 エチルエステル(2.11g,参考例1と同様に
して製造した。)のジメチルホルムアミド(50ml)
溶液にカリウム t−ブトキサイド(810mg)を0
℃で加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。ベンズヒ
ドリルブロマイド(2.15g)を反応液に0℃で加え、室
温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液およびエーテルを加え抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n
−ヘキサン:酢酸エチル=8:2)で精製し、標題化合
物(257mg)を得た。 実施例14 [1−(2−ジフェニルメチルオキシエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸 エチルエステル(2.11g,参考例1と同様に
して製造した。)のジメチルホルムアミド(50ml)
溶液にカリウム t−ブトキサイド(810mg)を0
℃で加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。ベンズヒ
ドリルブロマイド(2.15g)を反応液に0℃で加え、室
温で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液およびエーテルを加え抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n
−ヘキサン:酢酸エチル=8:2)で精製し、標題化合
物(257mg)を得た。 実施例14 [1−(2−ジフェニルメチルオキシエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸
【0162】
【化66】
【0163】実施例13で製造した化合物(250m
g)を用いて、実施例2と同様の操作により下記物性値
を有する標題化合物(160mg)を得た。 TLC:Rf 0.33(メタノール:塩化メチレン=1:
9); NMR:δ 7.40〜7.20(10H,m), 7.03(1H,t), 6.87(1
H,d), 6.55(1H,d), 5.36(1H,s), 4.65(2H,s), 3.55(2H,
t), 3.05(1H,m), 2.80 〜2.60(2H,m), 2.07(1H,m), 1.9
0〜1.30(5H,m)。
g)を用いて、実施例2と同様の操作により下記物性値
を有する標題化合物(160mg)を得た。 TLC:Rf 0.33(メタノール:塩化メチレン=1:
9); NMR:δ 7.40〜7.20(10H,m), 7.03(1H,t), 6.87(1
H,d), 6.55(1H,d), 5.36(1H,s), 4.65(2H,s), 3.55(2H,
t), 3.05(1H,m), 2.80 〜2.60(2H,m), 2.07(1H,m), 1.9
0〜1.30(5H,m)。
【0164】製剤例1 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、1錠中
に5mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。 ・(2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸 ……500mg ・カルボキシメチルセルロースカルシウム ……200mg ・ステアリン酸マグネシウム ……100mg ・微結晶セルロース …… 9.2 g
に5mgの活性成分を含有する錠剤100錠を得た。 ・(2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸 ……500mg ・カルボキシメチルセルロースカルシウム ……200mg ・ステアリン酸マグネシウム ……100mg ・微結晶セルロース …… 9.2 g
【0165】製剤例2 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌して、5mlずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、1アンプル中2mgの活性成分を含有する
アンプル100本を得た。 ・(2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸 ……200mg ・無水クエン酸 …… 20mg ・蒸留水 ……500ml
り滅菌して、5mlずつアンプルに充填し、常法により
凍結乾燥し、1アンプル中2mgの活性成分を含有する
アンプル100本を得た。 ・(2−ジフェニルメチルオキシイミノメチル−1,2,3,4 −テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ)酢酸 ……200mg ・無水クエン酸 …… 20mg ・蒸留水 ……500ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/40 9360−4C 31/44 ABS 9360−4C 31/55 9360−4C C07C 51/09 67/31 69/712 Z 9279−4H 239/20 7106−4H 249/08 249/12 251/40 9160−4H 251/42 9160−4H 251/48 9160−4H 251/52 9160−4H 251/54 9160−4H C07D 207/333 8314−4C 213/30 223/04
Claims (28)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 【化2】 【化3】 R1 は水素原子またはC1〜4のアルキル基を表わし、
R2 は水素原子、C1〜6のアルキル基またはフェニル
基を表わし、R3 は (i)C1〜15のアルキル基、(ii)
1個または2個のベンゼン環、C4〜7のシクロアルカ
ン環、窒素原子1個を含む4〜7員単環で置換されてい
るC1〜8のアルキル基、(iii)C10〜15の縮合3
環を表わし、eは3〜5の整数を表わし、fは1〜3の
整数を表わし、pは0または1〜4の整数を表わし、q
は0、1または2を表わし、sは0または1〜3の整数
を表わす。ただし、 【化4】 が(iii) または(iv)を表わす場合には、−(CH2 )p
−および=CH−(CH2 )s −は環上のaまたはbの
位置に結合するものとし、R3 の環は、1個から3個の
C1〜4のアルキル基、C1〜4のアルコキシ基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基またはトリハロメチル基で置換され
ていてもよいものとする。)で示される縮合ベンゼンオ
キシ酢酸誘導体またはその非毒性塩。 - 【請求項2】 R3 が、窒素原子1個を含む4〜7員環
の単環1個または2個で置換されているか、または窒素
原子1個を含む4〜7員環の単環1個とベンゼン環また
はC4〜7のシクロアルカン環1個で置換されているC
1〜8のアルキルである請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 Aが、 【化5】 (式中、R2 は請求項1の記載と同じ意味を表わす。)
である請求項2に記載の化合物。 - 【請求項4】 eが4である請求項3に記載の化合物。
- 【請求項5】 化合物が、[2−[2−[1−フェニル
−1−(4−ピリジル)メチルオキシイミノ]プロピ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−
(3−ピリジル)メチルオキシイミノ]プロピル]−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(2−
ピリジル)メチルオキシイミノ]プロピル]−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、またはそのメチルまたはエチルエステルである請求
項4に記載の化合物。 - 【請求項6】 R3 が、C1〜15のアルキルか、ベン
ゼン環またはC4〜7のシクロアルカン環1個または2
個で置換されているC1〜8のアルキル基である請求項
1に記載の化合物。 - 【請求項7】 Aが、 【化6】 (式中、R2 は請求項1の記載と同じ意味を表わす。)
である請求項6に記載の化合物。 - 【請求項8】 eが3である請求項7に記載の化合物。
- 【請求項9】 化合物が、[1−(2−ジフェニルメチ
ルオキシイミノエチル)インダン−5−イルオキシ]酢
酸、[1−(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチ
ル)インダン−4−イルオキシ]酢酸、またはそのメチ
ルまたはエチルエステルである請求項8に記載の化合
物。 - 【請求項10】 eが4である請求項7に記載の化合
物。 - 【請求項11】 化合物が、(2−ジフェニルメチルオ
キシイミノメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン−5−イルオキシ)酢酸、[2−(2−ジフェニ
ルメチルオキシイミノエチル)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[1−
(2−ジフェニルメチルオキシイミノエチル)−1,
2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキ
シ]酢酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノ
エチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−
6−イルオキシ]酢酸、[3−(2−ジフェニルメチル
オキシイミノエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−6−イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフ
ェニルメチルオキシイミノプロピル)−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノプロピル)
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イル
オキシ]酢酸、[2−[2−ビス(4−クロロフェニ
ル)メチルオキシイミノプロピル]−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−[2−ビス(4−フルオロフェニル)メチルオキシイ
ミノプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−[1−フェ
ニル−1−(4−ニトロフェニル)メチルオキシイミ
ノ]プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−ビス(4−
メトキシフェニル)メチルオキシイミノプロピル]−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、[2−[2−[1−フェニル−1−(4−
クロロフェニル)メチルオキシイミノ]プロピル]−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオ
キシ]酢酸、[2−[2−(フェニルメチルオキシイミ
ノ)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニル
メチルオキシイミノブチル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2
−ジフェニルメチルオキシイミノペンチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−(2−ジフェニルメチルオキシイミノ−3−
メチルブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフェニル
メチルオキシイミノ−2−フェニルエチル)−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢
酸、[2−[2−(6−ウンデシルオキシイミノ)プロ
ピル]−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5
−イルオキシ]酢酸、[2−[2−(1−フェニルヘキ
シルオキシイミノ)プロピル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
[2−(1−フェニル−1−シクロヘキシルメチルオキ
シイミノ)プロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−(2−ジフ
ェニルメチルオキシアミノエチル)−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2
−(3−ジフェニルメチルオキシイミノ−1−プロペニ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−5−
イルオキシ]酢酸、[2−(3−ジフェニルメチルオキ
シアミノ−1−プロペニル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、またはその
メチルまたはエチルエステルである請求項10に記載の
化合物。 - 【請求項12】 eが5である請求項7に記載の化合
物。 - 【請求項13】 化合物が、(2−ジフェニルメチルオ
キシイミノメチルベンゾシクロヘプタン−6−イルオキ
シ)酢酸、またはそのメチルまたはエチルエステルであ
る請求項12に記載の化合物。 - 【請求項14】 fが2である請求項7に記載の化合
物。 - 【請求項15】 化合物が、[1−(2−ジフェニルメ
チルオキシイミノエチリデン)−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、(2−ジ
フェニルメチルオキシイミノメチル−3,4−ジヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ)酢酸、[1−(2−ジフ
ェニルメチルオキシアミノエチリデン)−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、
またはそのメチルまたはエチルエステルである請求項1
4に記載の化合物。 - 【請求項16】 Aが、 【化7】 (式中、R2 は請求項1の記載と同じ意味を表わす。)
である請求項6に記載の化合物。 - 【請求項17】 eが4である請求項16に記載の化合
物。 - 【請求項18】 化合物が、[1−(2−ジフェニルメ
チルオキシエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレン−5−イルオキシ]酢酸、またはそのメチルま
たはエチルエステルである請求項17に記載の化合物。 - 【請求項19】 R3 が、C10〜15の縮合3環であ
る請求項1に記載の化合物。 - 【請求項20】 Aが、 【化8】 (式中、R2 は請求項1の記載と同じ意味を表わす。)
である請求項19に記載の化合物。 - 【請求項21】 eが4である請求項20の記載の化合
物。 - 【請求項22】 化合物が、[2−[2−(9−フルオ
レニルオキシ)イミノプロピル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−
[2−(ジベンゾ[a,d]シクロヘプタン−5−イル
オキシ)イミノプロピル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、[2−[2−
(ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン−5−イルオキ
シ)イミノプロピル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン−5−イルオキシ]酢酸、またはそのメチル
またはエチルエステルである請求項21に記載の化合
物。 - 【請求項23】 一般式(Ib) 【化9】 (式中、R1aは、C1〜4のアルキル基を表わし、その
他の記号は請求項1の記載と同じ意味を表わす。)で示
される化合物を加水分解反応に付すことを特徴とする、
一般式(Ia) 【化10】 (式中、全ての記号は請求項1の記載と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項24】 一般式(Ib2) 【化11】 (式中、全ての記号は請求項1の記載と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物を還元反応に付すことを特徴と
する、一般式(Ib1) 【化12】 (式中、全ての記号は請求項1の記載と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項25】 一般式(II) 【化13】 (式中、全ての記号は請求項1の記載と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物と一般式(III) H2 N−OR3 (III) (式中、全ての記号は請求項1の記載と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物を反応させることを特徴とす
る、一般式(Ib2) 【化14】 (式中、全ての記号は請求項1の記載と同じ意味を表わ
す。)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項26】 一般式(II) 【化15】 (式中、全ての記号は、請求項1の記載と同じ意味を表
わす。)で示される化合物と一般式(IV) 【化16】 (式中、Xは、ハロゲン原子、トシルオキシ基またはメ
シルオキシ基を表わし、その他の記号は請求項1の記載
と同じ意味を表わす。)で示される化合物を反応させる
ことを特徴とする、一般式(Ib3) 【化17】 (式中、全ての記号は、請求項1の記載と同じ意味を表
わす。)で示される化合物の製造方法。 - 【請求項27】 一般式(I) で示される化合物を有効成
分として含有する血栓、動脈硬化、虚血性心疾患、胃潰
瘍または高血圧の治療剤。 - 【請求項28】 一般式(I) で示される化合物を有効成
分として含有する薬剤組成物。
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US6407096B1 (en) * | 1998-08-04 | 2002-06-18 | Toray Industries, Inc. | Benzene fused heterocyclic derivatives having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and prostaglandin I2 Agonistic activity and application thereof |
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1992
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US6407096B1 (en) * | 1998-08-04 | 2002-06-18 | Toray Industries, Inc. | Benzene fused heterocyclic derivatives having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and prostaglandin I2 Agonistic activity and application thereof |
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