JPS6219552A - ３−〔（４−アロイル）フエノキシ（またはフエニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤 - Google Patents
３−〔（４−アロイル）フエノキシ（またはフエニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な３−（（４−アロイル）フェノキシ（マ
たはフェニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体
、その製造方法およびそれらの化合物を有効成分として
含有する脳浮腫治療剤に関する。
たはフェニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体
、その製造方法およびそれらの化合物を有効成分として
含有する脳浮腫治療剤に関する。
従来よシ、浮腫の治療を目的とした５−置換−インダン
−１−オン誘導体は知られている０例えば、特開昭５７
−１４５８３２号明細書には、一般式（式中、だ及び炉
はハロゲン原子であシ、ｔはは１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキルであシ、Ｒは水素、 １〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、４〜７個の炭素原子を有する低級シ
クロアルキル低級アルキル及びフェニルでｌ）、Ｒ’は
水素または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル及
び２〜６個の炭素原子を有するカルボキシ低級アルキル
である。）を有する化合物及びその塩を脳浮腫の治療に
用いることが提案されている。
−１−オン誘導体は知られている０例えば、特開昭５７
−１４５８３２号明細書には、一般式（式中、だ及び炉
はハロゲン原子であシ、ｔはは１〜６個の炭素原子を有
する低級アルキルであシ、Ｒは水素、 １〜４個の炭素
原子を有する低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、４〜７個の炭素原子を有する低級シ
クロアルキル低級アルキル及びフェニルでｌ）、Ｒ’は
水素または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル及
び２〜６個の炭素原子を有するカルボキシ低級アルキル
である。）を有する化合物及びその塩を脳浮腫の治療に
用いることが提案されている。
中でも、Ｘｌ及びＸｂが塩素であシ、Ｒａがメチルであ
シ Ｒ１）がシクロはメチルであ）、Ｒｏが水素である
一般式（Ａ）の化合物、すなわち、式を有する…−４−
（（（２Ｒ）−２−７クローンチルー２−メチル−６，
７−：）クロロ−１−オキソインダン−５−イル）オキ
７〕酪酸はＤＣＰよりという名称で知られており、その
抗脳浮腫作用についてはジャーナル・オン・メデイシナ
ル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ７）、 ２５巻（／１６５
）、５６７頁（１９８２年）に詳しく記載されている。
シ Ｒ１）がシクロはメチルであ）、Ｒｏが水素である
一般式（Ａ）の化合物、すなわち、式を有する…−４−
（（（２Ｒ）−２−７クローンチルー２−メチル−６，
７−：）クロロ−１−オキソインダン−５−イル）オキ
７〕酪酸はＤＣＰよりという名称で知られており、その
抗脳浮腫作用についてはジャーナル・オン・メデイシナ
ル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ７）、 ２５巻（／１６５
）、５６７頁（１９８２年）に詳しく記載されている。
またインダン骨格の７クロインタノン基が開いた骨格を
もつ化合物が特開昭５２−３９６５９号およびＵＳＰ−
３７５８５０６号に記載されている０例えば、特開昭５
２−３９６５９号明細書には、一般式（式中、Ｒはフェ
ニル環、置換フェニル環、またはす７チルを表わし、Ｒ
′は−ＣＨ２Ｃ０ＯＨまたはメチルテトラゾールを表わ
し、ＸｏとＸ２は各々ハロゲンまたは低級アルキル、ま
たはそれらが結合しているフェニル環と一緒になってナ
フチル環を表わす。）を有する化合物が提案されている
。この化合物は降圧利尿活性を主作用としている点でＤ
ＣＰより とは、大いに異なっている。
もつ化合物が特開昭５２−３９６５９号およびＵＳＰ−
３７５８５０６号に記載されている０例えば、特開昭５
２−３９６５９号明細書には、一般式（式中、Ｒはフェ
ニル環、置換フェニル環、またはす７チルを表わし、Ｒ
′は−ＣＨ２Ｃ０ＯＨまたはメチルテトラゾールを表わ
し、ＸｏとＸ２は各々ハロゲンまたは低級アルキル、ま
たはそれらが結合しているフェニル環と一緒になってナ
フチル環を表わす。）を有する化合物が提案されている
。この化合物は降圧利尿活性を主作用としている点でＤ
ＣＰより とは、大いに異なっている。
本発明の目的は抗脳浮腫作用を有する全く新規な化合物
を提供することにある。
を提供することにある。
本発明者らは、以前にＤＣＰよりの側鎖中のインダニル
オキ７基とカルボキン基にはさまれたトリメチレン基を
シクロベンチレン基で置換された化合物を提示した（特
願昭５９−２２５８１８号参照のこと）。
オキ７基とカルボキン基にはさまれたトリメチレン基を
シクロベンチレン基で置換された化合物を提示した（特
願昭５９−２２５８１８号参照のこと）。
これらの化合物は強力な抗脳浮腫作用を有している。そ
こで本発明者らはこれらの化合物について、シクローン
チレン基をそのまま残し、インダン骨格の７クロインテ
ノン部分を開いてインダン骨格の不斉をなくシ、そのカ
ルボニル基にフェニル基、ナフチル基あるいは種々の複
素環基などのアロイル基を付加した化合物を合成した。
こで本発明者らはこれらの化合物について、シクローン
チレン基をそのまま残し、インダン骨格の７クロインテ
ノン部分を開いてインダン骨格の不斉をなくシ、そのカ
ルボニル基にフェニル基、ナフチル基あるいは種々の複
素環基などのアロイル基を付加した化合物を合成した。
これらの化合物は全く新規であシかつ非自明な構造を有
しており、薬理作用を検討したところ強力な抗脳浮腫作
用を有していることを見い出し本発明を完成した。
しており、薬理作用を検討したところ強力な抗脳浮腫作
用を有していることを見い出し本発明を完成した。
〔式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立して、水素原子、ハロ
ゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基、で示される
基を表わし （式中のＷは酸素原子またはイオウ原子を
表わし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立して、水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアル
キル基、水酸基または炭素数１〜４のアルコキシ基を表
わし、２つのＲ９はそれぞれ独立して水素原子、炭素数
１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わし、Ｙは単
結合または炭素数１〜４のアルキレン基またはアルケニ
レン基を表わす。）、Ｒ５は２−テトラゾリル基または
一般式一〇〇０ＲＩＯ（式中、Ｒは水素原子又は炭素数
１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わす
。〕で示される新規な化合物およびＲ５がカルボキシ基
または２−テトラゾリル基を表わす場合には、それらの
非毒性塩、およびそれらの製造方法、およびそれらの化
合物を有効成分として含有する脳浮腫治療剤に関する。
、Ｒ２およびＲ３はおのおの独立して、水素原子、ハロ
ゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基、で示される
基を表わし （式中のＷは酸素原子またはイオウ原子を
表わし、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はおのおの独立して、水
素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアル
キル基、水酸基または炭素数１〜４のアルコキシ基を表
わし、２つのＲ９はそれぞれ独立して水素原子、炭素数
１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わし、Ｙは単
結合または炭素数１〜４のアルキレン基またはアルケニ
レン基を表わす。）、Ｒ５は２−テトラゾリル基または
一般式一〇〇０ＲＩＯ（式中、Ｒは水素原子又は炭素数
１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わす
。〕で示される新規な化合物およびＲ５がカルボキシ基
または２−テトラゾリル基を表わす場合には、それらの
非毒性塩、およびそれらの製造方法、およびそれらの化
合物を有効成分として含有する脳浮腫治療剤に関する。
特許請求の範囲を含む本明細書における各記号の説明に
おいて、アルキル基、アルキレフ基、アルケニレン基お
よびアルコキシ基ということばは、直鎖または分枝鎖の
アルキル基、アルキレン基、アルケニレン基およびアル
コキシ基を表わすものとする。
おいて、アルキル基、アルキレフ基、アルケニレン基お
よびアルコキシ基ということばは、直鎖または分枝鎖の
アルキル基、アルキレン基、アルケニレン基およびアル
コキシ基を表わすものとする。
また本明細書中の構造式において、点線（・・・・・・
）はα−配置であることを示し、太線（ｋ−）はβ−配
置であることを示し、波線（〜）はα−配置またはβ−
配置またはそれらの混合物であることを示す。
）はα−配置であることを示し、太線（ｋ−）はβ−配
置であることを示し、波線（〜）はα−配置またはβ−
配置またはそれらの混合物であることを示す。
一般式（１）において Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が表わす
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
およびヨウ素原子が挙げられ、また炭素数１〜４のアル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル基お
よびそれらの異性体が挙げられ、また炭素数１〜４のア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、ブトキク基およびそれらの異性体が挙げられる。
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子
およびヨウ素原子が挙げられ、また炭素数１〜４のアル
キル基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル基お
よびそれらの異性体が挙げられ、また炭素数１〜４のア
ルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、ブトキク基およびそれらの異性体が挙げられる。
好ましいＲ１、Ｒ２およびＲ３としては少なくとも１つ
が水素原子を表わし他の２つまたは１つがノ）ロゲン原
子またはメチル基を表わす場合であシ、特に好ましいの
はすべてが水素原子であるかまたは塩素原子が１〜２個
置換した場合である。また無置換のナフチル基を表わす
場合も好ましい。
が水素原子を表わし他の２つまたは１つがノ）ロゲン原
子またはメチル基を表わす場合であシ、特に好ましいの
はすべてが水素原子であるかまたは塩素原子が１〜２個
置換した場合である。また無置換のナフチル基を表わす
場合も好ましい。
一般式（１）において、Ｒ４中のＲ６、Ｒ７およびＲ８
が表わすハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基およ
び炭素数１〜４のアルコキン基としてはＲ１Ｒ２および
Ｒ３が表わす原子または基と同じものが挙げられる。好
ましいＲ６、Ｒ７およびＲ８としてはすべてが水素原子
であるかまたはフッ素原子、塩素原子、メチル基または
ニトロ基が１〜２個置換した場合である。
が表わすハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基およ
び炭素数１〜４のアルコキン基としてはＲ１Ｒ２および
Ｒ３が表わす原子または基と同じものが挙げられる。好
ましいＲ６、Ｒ７およびＲ８としてはすべてが水素原子
であるかまたはフッ素原子、塩素原子、メチル基または
ニトロ基が１〜２個置換した場合である。
Ｙが表わす１〜４のアルキレン基としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれ
らの、異性体が挙げられ、またアルケニレン基としては
ビニレ／、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性
体が挙げられる。好ましいＹは単結合、メチレン基およ
びビニレン基である。
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれ
らの、異性体が挙げられ、またアルケニレン基としては
ビニレ／、プロピレン、ブチレン基およびそれらの異性
体が挙げられる。好ましいＹは単結合、メチレン基およ
びビニレン基である。
Ｒ９が表わす１〜４のアルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、ブチルおよびそれらので表わされる基
が挙げられる。
チル、プロピル、ブチルおよびそれらので表わされる基
が挙げられる。
一般式（１）においてＲ５中のＲＩＯが表わす炭素数１
〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
、ブチル基およびそれらの異性体が挙げられる。
〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル
、ブチル基およびそれらの異性体が挙げられる。
好ましいＲ５としてはカルボキシ基、 メトキシカルボ
ニル基または２−テトラゾリル基である。
ニル基または２−テトラゾリル基である。
シクロベンチレン基の１位と３位の炭素原子の立体配置
は（Ｉｓ、３８）、（ＩＲ，３Ｒ）、（Ｉｓ、３Ｒ）鉱
び（ＩＲ，３，Ｓ）のいずれも好ましいが、中でも互い
にトランス配置となる（１８．３８）および（ＩＲ，３
Ｒ）が好ましく、とシわけ（１ｓ、３ｓ）が好ましい。
は（Ｉｓ、３８）、（ＩＲ，３Ｒ）、（Ｉｓ、３Ｒ）鉱
び（ＩＲ，３，Ｓ）のいずれも好ましいが、中でも互い
にトランス配置となる（１８．３８）および（ＩＲ，３
Ｒ）が好ましく、とシわけ（１ｓ、３ｓ）が好ましい。
一般式（１）で示される本発明化合物のうち、好ましい
ものとしては、例えば ノイル））フェノキ７〕ンクロインタンカルボ／酸、（
１８，３ｓ）−３−（（２，３−ジクロロ−４−（２−
７０イル））フェノキシコシクロペンタ／カルボン酸、
ン酸、 ン酸、 （Ｉｓ、３８）−３−（（２，３−ジクロロ−４−（４
−メチルベンゾイル）フェノキシコシクロはンタンカル
ボン酸、（１３，３８）−３−（（２，３−ジクロロ−
４−（２−メチルベンゾイル）フェノキシコシクロはン
タンカルポン酸、（Ｉｓ、３８）−３−（（２，３−ジ
クロロ−４−（４−ニトロベンゾイル）フェノキシコシ
クロペンタフカルボン酸、（Ｉｓ、３８） −３−（（
２，３−ジクロロ−４−（３−ニトロベンゾイル）フェ
ノキシコシクロはンタンカルボン酸、（Ｉｓ、３ｓ）−
３−（（２，３−ジクロロ−４−フェニルアセチル）フ
ェノキシコシクロペンタ／カルボン酸、ボン酸、 ン酸、 （Ｉｓ、３８）−３−Ｃ（２，３−ジクロロ−４−（４
−メト酸、 （Ｉｓ、３３）−３−（（２，３−ジクロロ−４−シン
ナモイル）フェノキシコシクロインタンカルボン酸、ン
タンカルボ／酸、 （Ｉｓ、３８）−３−Ｃ２，３−ジクロロ−４−（１−
す７トイル）フェノキシ〕シクローンタ／カルボン酸、
ベンゾイル）フェノキシ〕シクロイ／タンカルボ／酸、
酸、 酸、 ノキシ〕シクローンタ７カルボン酸、 （Ｉｓ、３８）−３−（”（２，６−：）クロロ−４−
ベンゾイル）フェノキシコシクロペンタンカルボン酸、
ノキシ）シクロペンタンカルボン酸、 酸、 酸。
ものとしては、例えば ノイル））フェノキ７〕ンクロインタンカルボ／酸、（
１８，３ｓ）−３−（（２，３−ジクロロ−４−（２−
７０イル））フェノキシコシクロペンタ／カルボン酸、
ン酸、 ン酸、 （Ｉｓ、３８）−３−（（２，３−ジクロロ−４−（４
−メチルベンゾイル）フェノキシコシクロはンタンカル
ボン酸、（１３，３８）−３−（（２，３−ジクロロ−
４−（２−メチルベンゾイル）フェノキシコシクロはン
タンカルポン酸、（Ｉｓ、３８）−３−（（２，３−ジ
クロロ−４−（４−ニトロベンゾイル）フェノキシコシ
クロペンタフカルボン酸、（Ｉｓ、３８） −３−（（
２，３−ジクロロ−４−（３−ニトロベンゾイル）フェ
ノキシコシクロはンタンカルボン酸、（Ｉｓ、３ｓ）−
３−（（２，３−ジクロロ−４−フェニルアセチル）フ
ェノキシコシクロペンタ／カルボン酸、ボン酸、 ン酸、 （Ｉｓ、３８）−３−Ｃ（２，３−ジクロロ−４−（４
−メト酸、 （Ｉｓ、３３）−３−（（２，３−ジクロロ−４−シン
ナモイル）フェノキシコシクロインタンカルボン酸、ン
タンカルボ／酸、 （Ｉｓ、３８）−３−Ｃ２，３−ジクロロ−４−（１−
す７トイル）フェノキシ〕シクローンタ／カルボン酸、
ベンゾイル）フェノキシ〕シクロイ／タンカルボ／酸、
酸、 酸、 ノキシ〕シクローンタ７カルボン酸、 （Ｉｓ、３８）−３−（”（２，６−：）クロロ−４−
ベンゾイル）フェノキシコシクロペンタンカルボン酸、
ノキシ）シクロペンタンカルボン酸、 酸、 酸。
（Ｉｓ、３８）−３−（４−ベンシイ°ルー１ニナフト
キシ）シクロペンタンカルボン酸、 （Ｉｓ、３Ｓ）−３−（（２，３−ジメチル−４−ベン
ゾイル）フェノキシコシクローンタンカルポン酸、（Ｉ
ｓ、３８）−３−（２，３−ジクロロ−４−ジフェニル
カルバモイルフェノキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（Ｉｓ、３８） −３−（２，３−ジクロロ−４−フェ
ニルカルバモイルフェノキシ）シクロペンタンカルボン
酸、（Ｉｓ、３Ｓ）−３−（４−はンゾイルフエノキシ
）シクロはンタンカルボン酸、 （Ｉｓ、３８）−３−（４−（２−チオ７エンカルボニ
ル）フェノキシ〕シクロＲンタ７カルボン酸、およびそ
れらのメチルエステル、それらの非毒性塩およびそれら
のカルボキシ基を２−テトラゾリル基に置換した化合物
およびその非毒性塩が挙げられる。
キシ）シクロペンタンカルボン酸、 （Ｉｓ、３Ｓ）−３−（（２，３−ジメチル−４−ベン
ゾイル）フェノキシコシクローンタンカルポン酸、（Ｉ
ｓ、３８）−３−（２，３−ジクロロ−４−ジフェニル
カルバモイルフェノキシ）シクロペンタンカルボン酸、
（Ｉｓ、３８） −３−（２，３−ジクロロ−４−フェ
ニルカルバモイルフェノキシ）シクロペンタンカルボン
酸、（Ｉｓ、３Ｓ）−３−（４−はンゾイルフエノキシ
）シクロはンタンカルボン酸、 （Ｉｓ、３８）−３−（４−（２−チオ７エンカルボニ
ル）フェノキシ〕シクロＲンタ７カルボン酸、およびそ
れらのメチルエステル、それらの非毒性塩およびそれら
のカルボキシ基を２−テトラゾリル基に置換した化合物
およびその非毒性塩が挙げられる。
１）一般式（１）の本発明化合物は次のルートによシ製
造することができる。
造することができる。
（ｎ） （ｍ）
〔モ
〔式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わしＲ１、
Ｒ２またはＲ３はおのおの独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素数１〜４のアルキル基、で示される基
を表わす（式中のＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８はおのお
の独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の
アルコキシ基またはニトロ基を表わし、２つのＲ９はそ
れぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
またはフェニル基を表わし、Ｙは単結合または炭素数１
〜４のアルキレン基またはアルケニレン基を表わし、Ｗ
は酸素原子またはイオウ原子を表わす。）、ＲＩＳは炭
素数１〜４のアルキル基を表わし、２はハロゲン原子、
またはメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基のような置換または無置換のアルキ
ルスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ
基を表わす。〕 工程（ａ）は付加反応であシ、工程（ｂ）については、
Ｒ１４中のＲ１６、Ｒ１７またはＲｌｇがニトロ基を表
わす場合にのみ所望によシ行なわれ、常法によってニト
ロ基が水酸基に変換される。すなわち、一般式（工ａ）
で示されるニトロ基をもつ化合物がジメチルホルムアミ
ドの如き不活性有機溶媒中、水酸化ナトリウムの如き塩
基の存在下、オキシム化合物を用いて室温以下の温度、
好ましくは０℃の温度で、反応させることにより行なわ
れる。このようにして得られたフェノール誘導体は、ま
た所望により常法によってアルコキシ基に変換される。
Ｒ２またはＲ３はおのおの独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子または炭素数１〜４のアルキル基、で示される基
を表わす（式中のＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８はおのお
の独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４の
アルコキシ基またはニトロ基を表わし、２つのＲ９はそ
れぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
またはフェニル基を表わし、Ｙは単結合または炭素数１
〜４のアルキレン基またはアルケニレン基を表わし、Ｗ
は酸素原子またはイオウ原子を表わす。）、ＲＩＳは炭
素数１〜４のアルキル基を表わし、２はハロゲン原子、
またはメタンスルホニルオキシ基、またはｐ−トルエン
スルホニルオキシ基のような置換または無置換のアルキ
ルスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ
基を表わす。〕 工程（ａ）は付加反応であシ、工程（ｂ）については、
Ｒ１４中のＲ１６、Ｒ１７またはＲｌｇがニトロ基を表
わす場合にのみ所望によシ行なわれ、常法によってニト
ロ基が水酸基に変換される。すなわち、一般式（工ａ）
で示されるニトロ基をもつ化合物がジメチルホルムアミ
ドの如き不活性有機溶媒中、水酸化ナトリウムの如き塩
基の存在下、オキシム化合物を用いて室温以下の温度、
好ましくは０℃の温度で、反応させることにより行なわ
れる。このようにして得られたフェノール誘導体は、ま
た所望により常法によってアルコキシ基に変換される。
すなわち、フェノール誘導体を、ジメチルホルムアミド
の如き不活性有機溶媒中、水素化ナトリウムの如き塩基
の存在下、ハロゲン化アルキルの如きアルキル化剤を用
いて室温から８０℃の温度で反応略せることにより行な
われる。また工程〔Ｃ〕はケン化反応である。工程（、
）および工程（ｃ）については特願昭５９−２２５８１
８号明細書記載の方法によシ行なわれる。
の如き不活性有機溶媒中、水素化ナトリウムの如き塩基
の存在下、ハロゲン化アルキルの如きアルキル化剤を用
いて室温から８０℃の温度で反応略せることにより行な
われる。また工程〔Ｃ〕はケン化反応である。工程（、
）および工程（ｃ）については特願昭５９−２２５８１
８号明細書記載の方法によシ行なわれる。
２ＸＤ 出発原料として用いた一般式（ＩＩ）の化合
物において、Ｘが酸素を表わし、かつＲ１４が７ミノ基
を表わさない場合には、次のルートによシ製造すること
ができる。
物において、Ｘが酸素を表わし、かつＲ１４が７ミノ基
を表わさない場合には、次のルートによシ製造すること
ができる。
ωＱ （Ｖ） （ｎａ）
〔式中、Ｒ１４′はＲ１４が表わす一般式のなかで−Ｎ
（Ｒ’）２を除いたものを表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。〕 工程〔ｄ〕はフリーデルクラフトアシル化反応でアシ、
工程（ｅ）は脱メチル化反応であって、特開昭５２−３
９６５９号明細書記載の方法によル製造することができ
る。
〔式中、Ｒ１４′はＲ１４が表わす一般式のなかで−Ｎ
（Ｒ’）２を除いたものを表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。〕 工程〔ｄ〕はフリーデルクラフトアシル化反応でアシ、
工程（ｅ）は脱メチル化反応であって、特開昭５２−３
９６５９号明細書記載の方法によル製造することができ
る。
■ 出発原料として用いた一般式（Ｉｆ）の化合物にお
いて、Ｘが酸素を表わし、かつＲ１４がアミノ基、すな
わち−Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ９は前記と同じ意味を表わす。
いて、Ｘが酸素を表わし、かつＲ１４がアミノ基、すな
わち−Ｎ（Ｒ９）２（Ｒ９は前記と同じ意味を表わす。
）を表わす場合には、次のルートによシ製造することが
できる。
できる。
ＣＰｉ） （Ｖｌ）
（■）（ｎｃ） （Ｉ［ａ
）と同様にして行なわれるが、ここではルイス（Ｌｅｖ
ｉｇ）酸として塩化チタンを用いるのが好ましい。
（■）（ｎｃ） （Ｉ［ａ
）と同様にして行なわれるが、ここではルイス（Ｌｅｖ
ｉｇ）酸として塩化チタンを用いるのが好ましい。
工程（ｇ）はアルデヒＶからカルボ／酸への酸化反応で
あシ、いくつかの方法が知られているが、例えば水溶液
中０〜４０℃の温度で、好ましくは室温で酸化剤として
過マンガン酸カリウムまたはクロム酸等を用いて行なわ
れる。また他の酸化反応として二酸化クロム−ピリジ／
錯体（例えばコリンズ試薬）、ジョーンズ試薬またはク
ロム酸溶液（三酸化クロム、硫酸マンガン、硫酸および
水よシ製造）、シュウ酸クロライドとジメチルスルホキ
シド〔スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化〕等を用いて行なわれ
る。コリンズ酸化はクロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素の如きハロゲン化炭化水素中、室温から０℃の温
度で行なわれる。ジョーンズ酸化は通常室温以下の温度
で行なわれる。スワン酸化はクロロホルム、塩化メチレ
ンの如きハロゲン化炭化水素中、−５０〜−６０℃で反
応させ、 次いでトリエチルアミンで処理することによ
シ行なわれる。ここでは前者の方法で行なう方が好まし
い。
あシ、いくつかの方法が知られているが、例えば水溶液
中０〜４０℃の温度で、好ましくは室温で酸化剤として
過マンガン酸カリウムまたはクロム酸等を用いて行なわ
れる。また他の酸化反応として二酸化クロム−ピリジ／
錯体（例えばコリンズ試薬）、ジョーンズ試薬またはク
ロム酸溶液（三酸化クロム、硫酸マンガン、硫酸および
水よシ製造）、シュウ酸クロライドとジメチルスルホキ
シド〔スワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化〕等を用いて行なわれ
る。コリンズ酸化はクロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素の如きハロゲン化炭化水素中、室温から０℃の温
度で行なわれる。ジョーンズ酸化は通常室温以下の温度
で行なわれる。スワン酸化はクロロホルム、塩化メチレ
ンの如きハロゲン化炭化水素中、−５０〜−６０℃で反
応させ、 次いでトリエチルアミンで処理することによ
シ行なわれる。ここでは前者の方法で行なう方が好まし
い。
工程（Ａ）はアミド化反応である。
酸とアミンからアミド結合を形成させる反応は公知であ
シ、例えば、 （Ｎ 混合酸無水物を用いる方法 （Ｂ） 酸ハ２イｒを用いる方法 （Ｃ） ＤＣＣを用いる方法 等が挙げられる。
シ、例えば、 （Ｎ 混合酸無水物を用いる方法 （Ｂ） 酸ハ２イｒを用いる方法 （Ｃ） ＤＣＣを用いる方法 等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、（Ａ） 混合酸
無水物を用いる方法は、例えば一般式（■）で示される
酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジ
エチルエーテル、ＴＨＦ’等）中または無溶媒で、三級
アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の
存在下、酸ハライド（ピパロイルクロライド、チオニル
クロライド、トシルクロライド、メシルクロライド１、
オキサリルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ
酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、θ℃〜４０℃
で反応させ、得られた混合酸無水物とＨＮ （Ｒ９）２
で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、
θ℃〜４０’Ｃで反応させることによシ行なわれる。
無水物を用いる方法は、例えば一般式（■）で示される
酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジ
エチルエーテル、ＴＨＦ’等）中または無溶媒で、三級
アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ピコリン等）の
存在下、酸ハライド（ピパロイルクロライド、チオニル
クロライド、トシルクロライド、メシルクロライド１、
オキサリルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ
酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、θ℃〜４０℃
で反応させ、得られた混合酸無水物とＨＮ （Ｒ９）２
で示されるアミンを不活性有機溶媒（上記と同じ）中、
θ℃〜４０’Ｃで反応させることによシ行なわれる。
（Ｂ） 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式（
ＩＩ）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中
、または無溶媒で、−２０℃〜還流温度で反応させ、得
られた酸ハライドを三級アミン（上記と同じ）の存在下
、もしくは非存在下、ＨＮ （Ｒ９）２で示されるアミ
ンと不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃〜４０℃で
反応させることによシ行なわれる。
ＩＩ）で示される酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中
、または無溶媒で、−２０℃〜還流温度で反応させ、得
られた酸ハライドを三級アミン（上記と同じ）の存在下
、もしくは非存在下、ＨＮ （Ｒ９）２で示されるアミ
ンと不活性有機溶媒（上記と同じ）中、０℃〜４０℃で
反応させることによシ行なわれる。
（Ｃ）ＤＣＣを用いる方法は１例えば、一般式（■）で
示される酸とＨＮ（Ｒ’）２で示されるアミンを、不活
性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣ（
：）シクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、０℃〜
菊℃で反応させることによシ行なわれる。
示される酸とＨＮ（Ｒ’）２で示されるアミンを、不活
性有機溶媒（上記と同じ）中、または無溶媒で三級アミ
ン（上記と同じ）の存在下もしくは非存在下、ＤＣＣ（
：）シクロヘキシルカルボジイミド）を用いて、０℃〜
菊℃で反応させることによシ行なわれる。
これら（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の反応は、いずれも
不活性ガス（アルビン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが好ましい。
不活性ガス（アルビン、窒素等）雰囲気下、無水条件で
行なうことが好ましい。
このようにして得られた一般式（ＩＩｃ）の化合物は工
程（ｅ）と同様の反応によシ脱メチル化され、一般式（
ｎａ）の化合物を得ることができる。
程（ｅ）と同様の反応によシ脱メチル化され、一般式（
ｎａ）の化合物を得ることができる。
■ 出発原料として用いた一般式（ｎ）の化合物におい
て、Ｘが酸素原子を表わしかつ−Ｒ１４がアミノ基を表
わさない場合には、フリーデルクラフト以外の方法によ
っても製造することができる。
て、Ｘが酸素原子を表わしかつ−Ｒ１４がアミノ基を表
わさない場合には、フリーデルクラフト以外の方法によ
っても製造することができる。
例えば、次のルートによシ裳造することができる。
（■）（■）（■）
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ−１，＞
工程〔１〕はグリ二Ｎ−ル付加反応であシ、常法に従っ
て行なわれる。
工程〔１〕はグリ二Ｎ−ル付加反応であシ、常法に従っ
て行なわれる。
工程〔ｊ〕は水酸基をオキソ基に変換する酸化反応であ
シ、工程（ｇ）と同様にして行なわれるが、ここではコ
リンズ酸化、ジョーンズ酸化またはスワン酸化が好まし
い。
シ、工程（ｇ）と同様にして行なわれるが、ここではコ
リンズ酸化、ジョーンズ酸化またはスワン酸化が好まし
い。
■ 出発原料として用いた一般式（ｎ）の化合物におい
て、Ｘがイオウ原子を表わす場合には、−硬式（ｎｂ）
および（ｎａ）の化合物から特願昭５９−２２５８１８
号明細書記載の方法にょシ製造することができる。
て、Ｘがイオウ原子を表わす場合には、−硬式（ｎｂ）
および（ｎａ）の化合物から特願昭５９−２２５８１８
号明細書記載の方法にょシ製造することができる。
３） もう一方の出発原料である一般式（ＩＩＩ）の化
合物は、３−オキソシクロインタ／カルボン酸から、特
願昭５９−２２５８１８号明細書記載の方法により製造
することができる。
合物は、３−オキソシクロインタ／カルボン酸から、特
願昭５９−２２５８１８号明細書記載の方法により製造
することができる。
４） 一般式（ＩＣ）の化合物において カルボン酸が
テトラゾールを表わすとき次のルートによシ製造するこ
とができる。
テトラゾールを表わすとき次のルートによシ製造するこ
とができる。
（ＩＣ） （Ｘ）門
（ＸＩ） （工ｄ）（式中、すべ
ての記号は前記と同じ意味を表わす。）工程（ｋ）はア
ミド化反応であ勺工程（ｈ）と同様に行なわれる。
ての記号は前記と同じ意味を表わす。）工程（ｋ）はア
ミド化反応であ勺工程（ｈ）と同様に行なわれる。
工程〔１〕は脱水反応であり、アミドからニトリルに変
換することによシ行なわれる。例えばジメチルホルムア
ミＦのような不活性有機溶媒中チオニルクロリド等を用
いて室温から溶媒の還流温度で行なわれる。
換することによシ行なわれる。例えばジメチルホルムア
ミＦのような不活性有機溶媒中チオニルクロリド等を用
いて室温から溶媒の還流温度で行なわれる。
工程（ｍ）はシアノ基をアジドと反応させ２−テトラゾ
リル基に誘導する反応である。例えば、無水条件下、不
活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルビロ
リド７等）中、弱酸（ピリジウムクロリド、塩化アンモ
ニウム、ジメチルアニリンの塩酸塩等）の存在下、アジ
ド（アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウ
ム等）を用いて加熱することによシ行なわれる。
リル基に誘導する反応である。例えば、無水条件下、不
活性有機溶媒（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルビロ
リド７等）中、弱酸（ピリジウムクロリド、塩化アンモ
ニウム、ジメチルアニリンの塩酸塩等）の存在下、アジ
ド（アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化カリウ
ム等）を用いて加熱することによシ行なわれる。
（工ａ）および（工ｄ）の化合物は公知の方法で塩に変
換される。塩は非毒性でかつ水溶性であることが好まし
い。適当な塩としては、例えばナトリウム、カリウムの
如きアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムの如
きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、及び薬学的
に許容される（非毒性の）アミン塩、例えば、テトラメ
チルアンモニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの
塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、シクロインチ
ルアミン、インジルアミン、フェネチルアミン、−はリ
ジン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アル
ギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−ダルカミンの如き有機アミン
の塩が挙げられる。
換される。塩は非毒性でかつ水溶性であることが好まし
い。適当な塩としては、例えばナトリウム、カリウムの
如きアルカリ金属の塩、カルシウム、マグネシウムの如
きアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩、及び薬学的
に許容される（非毒性の）アミン塩、例えば、テトラメ
チルアンモニウムの如きテトラアルキルアンモニウムの
塩、及びメチルアミン、ジメチルアミン、シクロインチ
ルアミン、インジルアミン、フェネチルアミン、−はリ
ジン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン、ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アル
ギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−ダルカミンの如き有機アミン
の塩が挙げられる。
〔効果〕
一般式（工）の化合物及びそれらの非毒性塩は脳浮腫の
形成を強力に抑制する作用を有する。
形成を強力に抑制する作用を有する。
脳浮腫を引き起こす疾患の一群としては、脳血管障害（
脳梗塞、脳血栓等）、脳血流低下、脳虚血、脳酸素欠乏
症、を髄損傷等に代表される脳虚血性の疾患が挙げられ
る。これらの疾患においては、まず組織へ供給される酸
素が欠乏するためエネルギーの産生レベルが低下し、Ａ
ＴＰａｇｅ （アデノシントリホスファターゼ）によ
る細胞内外でのＮＢ、” 峠に＋の交換反応の維持が不
可能とな）、細胞内のＮａ 及びＣ１−の濃度が上昇す
る。これに伴い細胞外の水分が細胞内へ入シ込み浮腫を
形成する。脳浮腫を引き起こす疾患の他の一群として頭
部外傷、脳腫瘍等の物理的圧迫をもたらす疾患が挙げら
れる。これらの疾患においても、物理的圧迫による細胞
機能障害が起こり、細胞内へのＮａ＋の流入及び続いて
水分の流入が生じ浮腫に発展するものと考えられている
。
脳梗塞、脳血栓等）、脳血流低下、脳虚血、脳酸素欠乏
症、を髄損傷等に代表される脳虚血性の疾患が挙げられ
る。これらの疾患においては、まず組織へ供給される酸
素が欠乏するためエネルギーの産生レベルが低下し、Ａ
ＴＰａｇｅ （アデノシントリホスファターゼ）によ
る細胞内外でのＮＢ、” 峠に＋の交換反応の維持が不
可能とな）、細胞内のＮａ 及びＣ１−の濃度が上昇す
る。これに伴い細胞外の水分が細胞内へ入シ込み浮腫を
形成する。脳浮腫を引き起こす疾患の他の一群として頭
部外傷、脳腫瘍等の物理的圧迫をもたらす疾患が挙げら
れる。これらの疾患においても、物理的圧迫による細胞
機能障害が起こり、細胞内へのＮａ＋の流入及び続いて
水分の流入が生じ浮腫に発展するものと考えられている
。
一般式（１）の化合物及びそれらの非毒性塩は、細胞内
へのＮａ＋及びＣ１−の流入、及び水分の流入を抑制し
、従って脳浮腫の形成を強力に抑制する作用を有するの
で、前記したようなあらゆる疾患によって引き起こされ
た脳浮腫の予防及び治療に対して有用である。
へのＮａ＋及びＣ１−の流入、及び水分の流入を抑制し
、従って脳浮腫の形成を強力に抑制する作用を有するの
で、前記したようなあらゆる疾患によって引き起こされ
た脳浮腫の予防及び治療に対して有用である。
本発明化合物の浮腫抑制作用は、以下に述べるスクリー
ニング系によシ確認された。
ニング系によシ確認された。
ネコの脳皮質組織スライスを用いた脳浮腫抑制実験実験
はジャーナル・オプ・メデイシナル・ケミスト リ −
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、 ２５巻（／Ｉ６５ ）
、 ５６７頁（１９８２年）記載の方法に準じて行なっ
た。
はジャーナル・オプ・メデイシナル・ケミスト リ −
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、 ２５巻（／Ｉ６５ ）
、 ５６７頁（１９８２年）記載の方法に準じて行なっ
た。
すなわち、ネコ（体重２〜４に９）よシ脳を摘出し、厚
さ約１瓢のスライスを調整した後、白質部分を除き灰白
質部分（１テスト当、り 、Ｚｏｏ〜１５０■）をサン
プルとして用いた。サンプルを下記に示したインキュベ
ーションメディウムに添加し、３７℃で５０分間インキ
ュベーションした後、速かに再度サンプルを秤量し膨化
した重量を求めた。
さ約１瓢のスライスを調整した後、白質部分を除き灰白
質部分（１テスト当、り 、Ｚｏｏ〜１５０■）をサン
プルとして用いた。サンプルを下記に示したインキュベ
ーションメディウムに添加し、３７℃で５０分間インキ
ュベーションした後、速かに再度サンプルを秤量し膨化
した重量を求めた。
インキュは−ションメディウム（浸透圧、２８゜〜２９
０ ｒｄＤａｍ／７３ ） １、 Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ （ＰＨ７，４）・
２．３６５ｍアミノメタン存在下で溶解〕または水 ・
・・０Ω１ｄ３、場合Ｋ ｊ ’） ０．２Ｍ ＮａＨ
ＣＯａ ・”””” ０．１２５ｄ（Ｈｅｐｅａ
Ｂｕｆｆｅｒ で溶解、メディウム中での最終濃度１
０ｍＭ） 実験は、ＮａＨＣＯａを膨化刺激剤として用いて行ない
、 （Ａ） スライサンプルをＨｅｐｅａ Ｂｕｆｆｅｒ
と水とＮａＨＣＯａから成るインキュベーションメディ
ウムに添加した場合の膨化率（膨化の最大値）、（Ｂ）
スライスサンプルをＨｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ
と水から成るインキュベーションメディウムに添加した
場合の膨化率（膨化抑制の最大値）及び（Ｃ） スラ
イスサンプルをＨｅｐｅａ Ｂｕｆｆｅｒ と種々の
濃度のテスト化合物とＮａＨＣＯａから成るインキュ纜
−ションメデイウムに添加した場合の膨化率 をそれぞれ算出し、膨化の最大値（〜を１００とした時
のｍ及び（Ｃ）の膨化率を求め、膨化抑制の最大値に）
の５０％を抑制するテスト化合物の濃度を工Ｃ５゜値と
してＤｏｓθ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ曲線よシ求めた。結果
を表工に示す。また（ｑにおいてテスト化合物の濃度’
ｋｌｏ Ｍとした時の膨化率を求め、（Ａ）及び（至
）の膨化率よシ、１０ Ｍでの膨化抑制率として求め
た。結果を表■に示す。
０ ｒｄＤａｍ／７３ ） １、 Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ （ＰＨ７，４）・
２．３６５ｍアミノメタン存在下で溶解〕または水 ・
・・０Ω１ｄ３、場合Ｋ ｊ ’） ０．２Ｍ ＮａＨ
ＣＯａ ・”””” ０．１２５ｄ（Ｈｅｐｅａ
Ｂｕｆｆｅｒ で溶解、メディウム中での最終濃度１
０ｍＭ） 実験は、ＮａＨＣＯａを膨化刺激剤として用いて行ない
、 （Ａ） スライサンプルをＨｅｐｅａ Ｂｕｆｆｅｒ
と水とＮａＨＣＯａから成るインキュベーションメディ
ウムに添加した場合の膨化率（膨化の最大値）、（Ｂ）
スライスサンプルをＨｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ
と水から成るインキュベーションメディウムに添加した
場合の膨化率（膨化抑制の最大値）及び（Ｃ） スラ
イスサンプルをＨｅｐｅａ Ｂｕｆｆｅｒ と種々の
濃度のテスト化合物とＮａＨＣＯａから成るインキュ纜
−ションメデイウムに添加した場合の膨化率 をそれぞれ算出し、膨化の最大値（〜を１００とした時
のｍ及び（Ｃ）の膨化率を求め、膨化抑制の最大値に）
の５０％を抑制するテスト化合物の濃度を工Ｃ５゜値と
してＤｏｓθ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ曲線よシ求めた。結果
を表工に示す。また（ｑにおいてテスト化合物の濃度’
ｋｌｏ Ｍとした時の膨化率を求め、（Ａ）及び（至
）の膨化率よシ、１０ Ｍでの膨化抑制率として求め
た。結果を表■に示す。
一般式（１）の化合物またはそれらの非毒性塩を脳浮腫
の予防及び治療の目的で用いるには、通常全身的あるい
は局所的に、経口または非経口で投与される。投与量は
年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等に
よシ異なるか、通常成人ひとり当９．１回につき１１１
Ｉｆ〜Ｉ１１の範囲で、１日１回から数回経口投与され
るか、または成人ひとシ当り、１回につき１００μｇ〜
１００■の範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ま
しくは静脈内投与）される。
の予防及び治療の目的で用いるには、通常全身的あるい
は局所的に、経口または非経口で投与される。投与量は
年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等に
よシ異なるか、通常成人ひとり当９．１回につき１１１
Ｉｆ〜Ｉ１１の範囲で、１日１回から数回経口投与され
るか、または成人ひとシ当り、１回につき１００μｇ〜
１００■の範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ま
しくは静脈内投与）される。
もちろん前記したように投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与範囲よシ少ない量で粉な場合もあるし、
また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。
ので、上記投与範囲よシ少ない量で粉な場合もあるし、
また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、！結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミ／酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい
。錠剤または丸剤は必要によ）白糖、ゼラチン、ヒト３
０キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース７タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質
のカプセルも包含される。
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、！結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミ／酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい
。錠剤または丸剤は必要によ）白糖、ゼラチン、ヒト３
０キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース７タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質
のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被膜
してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質
のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
シ処方されるスプレー剤が含まれる。
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
シ処方されるスプレー剤が含まれる。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。
非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
グリコール、ホリエタレ７ ／’ Ｉ）コール、オリー
ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類
、ポリノルベート８０等がある。このような組成物は、
さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤
を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィル
ターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌
化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使珀す
ることもできる。
グリコール、ホリエタレ７ ／’ Ｉ）コール、オリー
ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類
、ポリノルベート８０等がある。このような組成物は、
さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤
を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィル
ターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌
化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使珀す
ることもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
よシ処方される、外用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のための坐剤及び膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
よシ処方される、外用液剤、軟コウのような塗布剤、直
腸内投与のための坐剤及び膣内投与のためのペッサリー
等が含まれる。
以下、参考例及び実施例によシ本発明を詳述するが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
参考例及び実施例中の「ＴＬｃＪ、「ＮＭＲＪ、「工Ｒ
」及び「Ｍ Ｓ」は、各々 「薄層クロマトグラフィ」
、「核磁気共鳴スイクトル」、「赤外吸収ス４クトル」
及び［質量分析」を表わす、クロマトグラフィによる分
離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は使用した溶
出溶媒または展開溶媒を示す、特別の記載がない場合に
は、ＸＲは溶膜法で測定し、ＮＭＲは重りロｐホルム（
ＣＤＣ７３）溶液で測定している。さらに構造式中のｒ
Ｍ８Ｊは「メタンスルホニル基（メシル基）」を表わす
。
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお
参考例及び実施例中の「ＴＬｃＪ、「ＮＭＲＪ、「工Ｒ
」及び「Ｍ Ｓ」は、各々 「薄層クロマトグラフィ」
、「核磁気共鳴スイクトル」、「赤外吸収ス４クトル」
及び［質量分析」を表わす、クロマトグラフィによる分
離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は使用した溶
出溶媒または展開溶媒を示す、特別の記載がない場合に
は、ＸＲは溶膜法で測定し、ＮＭＲは重りロｐホルム（
ＣＤＣ７３）溶液で測定している。さらに構造式中のｒ
Ｍ８Ｊは「メタンスルホニル基（メシル基）」を表わす
。
参考例 １
（Ｉｓ、３Ｒ）−３−メシルオキシシク１インチルカル
ボン酸 ｔ＠ｒｔ−ブチルエステル 塩化メチン；／ １４０ｍにとかした（Ｉｓ）−３−オ
キソシフローンタンカルボン酸２５．６ｇにｔ−７’チ
ルアルコール２４−及び４−ジメチルアミノピリジン２
．４４Ｎを加えた。混合溶液を０〜１℃に冷却し、塩化
メチレン１２０ｄにとかした ジシクロへキシルアルボ
ジイミド４５．３２ Ｎを加え、２℃で３時間攪拌した
。反応混合溶液にエーテル５００−を加え、沈でんを炉
去した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４ ：
１ ）で精製してｔ−ブチルエステル体３４．３９＃ｔ
−得た。得られたｔ−メチルエステル体２．６０１ｇを
メタノール１５ ｍ／にとかし、水冷下に水素化ホウ素
ナトリウム５２９■を加えて２０分間攪拌した。反応混
合溶液を減圧濃縮してメタノールを留去し、残留物を酢
酸エチルにとかした。水洗して乾燥した後、減圧濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：酢
酸エチル＝１０：１）で精製してシス体を１．８６６Ｉ
Ｉ及びトランス体を４９６〜得た。アル！／雰囲気下、
塩化メチレン５００ ｄ にとかしたシス体４８．１
７１の中に一２０℃でトリエチルアミ−／４６．７ｉｕ
及びメシルクロＩＪ）’２４ｄを加え同温度で１０分間
攪拌した。
ボン酸 ｔ＠ｒｔ−ブチルエステル 塩化メチン；／ １４０ｍにとかした（Ｉｓ）−３−オ
キソシフローンタンカルボン酸２５．６ｇにｔ−７’チ
ルアルコール２４−及び４−ジメチルアミノピリジン２
．４４Ｎを加えた。混合溶液を０〜１℃に冷却し、塩化
メチレン１２０ｄにとかした ジシクロへキシルアルボ
ジイミド４５．３２ Ｎを加え、２℃で３時間攪拌した
。反応混合溶液にエーテル５００−を加え、沈でんを炉
去した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４ ：
１ ）で精製してｔ−ブチルエステル体３４．３９＃ｔ
−得た。得られたｔ−メチルエステル体２．６０１ｇを
メタノール１５ ｍ／にとかし、水冷下に水素化ホウ素
ナトリウム５２９■を加えて２０分間攪拌した。反応混
合溶液を減圧濃縮してメタノールを留去し、残留物を酢
酸エチルにとかした。水洗して乾燥した後、減圧濃縮し
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：酢
酸エチル＝１０：１）で精製してシス体を１．８６６Ｉ
Ｉ及びトランス体を４９６〜得た。アル！／雰囲気下、
塩化メチレン５００ ｄ にとかしたシス体４８．１
７１の中に一２０℃でトリエチルアミ−／４６．７ｉｕ
及びメシルクロＩＪ）’２４ｄを加え同温度で１０分間
攪拌した。
反応混合溶液を氷水５００ ｄに注ぎ、有機層を飽和食
塩水で洗浄し乾燥した後減圧濃縮した。残留物をエーテ
ルにとかし、水及び飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し減
圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物６６．７３．
９を得た。
塩水で洗浄し乾燥した後減圧濃縮した。残留物をエーテ
ルにとかし、水及び飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し減
圧濃縮して次の物性値を有する標題化合物６６．７３．
９を得た。
ＴＬＣ（塩化メチレン：酢酸エチル＝１０： ３ ）
： Ｒｆ＝ ０．７４ ；ＮＭＲ：δ ５．１３（ＩＨ
，ｍ）、３．０（３Ｈ，ｍ）、２．７４（ＩＨ，ｍ）、
２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．１６〜１．８４（４Ｈ，ｍ
）、１．４４（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ＝を１２６４．２４９
．２０９．１９１．１６５．１１３．９５゜参考例１と
同様にして（ＩＲ，３３） −３−メシルオキシシクロ
インチルカルボン酸 ｔｅｒｔ −ｉチルエステルおよ
び （ａｆｆｉ）−シス−３−メシルオキシシクロ４ン
タン力ルボン酸ｔａｒｔ−ｉチルエステルを得た。
： Ｒｆ＝ ０．７４ ；ＮＭＲ：δ ５．１３（ＩＨ
，ｍ）、３．０（３Ｈ，ｍ）、２．７４（ＩＨ，ｍ）、
２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．１６〜１．８４（４Ｈ，ｍ
）、１．４４（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ＝を１２６４．２４９
．２０９．１９１．１６５．１１３．９５゜参考例１と
同様にして（ＩＲ，３３） −３−メシルオキシシクロ
インチルカルボン酸 ｔｅｒｔ −ｉチルエステルおよ
び （ａｆｆｉ）−シス−３−メシルオキシシクロ４ン
タン力ルボン酸ｔａｒｔ−ｉチルエステルを得た。
参考例 ２
２．３−ジクロロ−４−はンゾイルフェノールの合成２
．３−ジクロロアニソール（市販品）１．７７１１を塩
化メチレン３０ｍに溶かし、この中へ塩化ベンゾイル１
．４ ｇを加えた。０℃に冷却し、塩化アルミニウム１
．３３．９を少量ずつ加え、０℃で３０分、室温で６時
間反応した。反応混合溶液を濃塩酸土水水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を１０チ水酸化す） Ｉ
Ｊウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧濃縮し
残留物を再結晶（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １０
： １→４：１）して、２．３−ジクロロ−４−ベンゾ
イルアニソール１．１８７１を得た。得られたアニソー
ル体ｓｏｏ Ｔ！Ｉｇにピリジン塩酸塩４．３Ｉを加え
、１８０℃で２時間攪拌後、氷水中に注ぎ、エーテルで
抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後
減圧濃縮して粗生成物として標題化合物４７０１１Ｐを
得た。
．３−ジクロロアニソール（市販品）１．７７１１を塩
化メチレン３０ｍに溶かし、この中へ塩化ベンゾイル１
．４ ｇを加えた。０℃に冷却し、塩化アルミニウム１
．３３．９を少量ずつ加え、０℃で３０分、室温で６時
間反応した。反応混合溶液を濃塩酸土水水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を１０チ水酸化す） Ｉ
Ｊウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減圧濃縮し
残留物を再結晶（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝ １０
： １→４：１）して、２．３−ジクロロ−４−ベンゾ
イルアニソール１．１８７１を得た。得られたアニソー
ル体ｓｏｏ Ｔ！Ｉｇにピリジン塩酸塩４．３Ｉを加え
、１８０℃で２時間攪拌後、氷水中に注ぎ、エーテルで
抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥後
減圧濃縮して粗生成物として標題化合物４７０１１Ｐを
得た。
実施例 １
（Ｉｓ、 ３Ｓ）−３−（（２，３−ジクロロ−４−ベ
ンゾイル）フェノキシコシクロ４ンタンカルボン酸の合
成乾燥テトラヒドロフ２ン３ｄに溶かしたフェノール体
（参考例２で製造した。）２６６ｑに、６４．１係水素
化ナトリウム３７．５１Ｆを加え１ｏ分間攪拌した後、
（Ｉｓ、３Ｒ）−３−メシルオキシシクロペンチルカル
ボン酸 ｔｅｒｔ−メチルエステル２６４■（参考例１
で製造した。）のへヤサメチレン７オスフォアミｒ（Ｈ
ＭＰＡ）溶液を加え５５℃で３時間攪拌した。反応混合
溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテルで
抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し乾燥後残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−メチ
ルエステル体１８０■を得た。
ンゾイル）フェノキシコシクロ４ンタンカルボン酸の合
成乾燥テトラヒドロフ２ン３ｄに溶かしたフェノール体
（参考例２で製造した。）２６６ｑに、６４．１係水素
化ナトリウム３７．５１Ｆを加え１ｏ分間攪拌した後、
（Ｉｓ、３Ｒ）−３−メシルオキシシクロペンチルカル
ボン酸 ｔｅｒｔ−メチルエステル２６４■（参考例１
で製造した。）のへヤサメチレン７オスフォアミｒ（Ｈ
ＭＰＡ）溶液を加え５５℃で３時間攪拌した。反応混合
溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてエーテルで
抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し乾燥後残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、ｔｅｒｔ−メチ
ルエステル体１８０■を得た。
得られた ｔｅｒｔ−ブチルエステル体１８０〜を塩化
メチン／２ゴに溶かし、トリフルオロ酢酸０．４ ｍを
加え１．５時間攪拌した。反応混合液にトルエンを加え
減圧濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除いた。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）で精製して次の物性値を有する
標題化合物１３４■を得た。
メチン／２ゴに溶かし、トリフルオロ酢酸０．４ ｍを
加え１．５時間攪拌した。反応混合液にトルエンを加え
減圧濃縮し、過剰のトリフルオロ酢酸を除いた。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）で精製して次の物性値を有する
標題化合物１３４■を得た。
旋光度＝〔α〕っ ＋２４．８ （Ｃ＝１ 、メタノー
ル）；ＴＬＣ（りｏｏホルＡ ：メタ、／−ル＝１０：
１）：Ｒｆ＝０．４７；ＮＭＲ：δ ７．８ （２Ｉ（
、ｄ、８Ｈｚ）、７．５８（ＩＨ，ｍ）、７．４５（２
Ｈ，ｍ）、７．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９
（ＩＨ，（１，Ｊ＝８Ｈ２）、５．０（ＩＨ，ｂ８）
、３．２ （ＩＨ，ｍ） ； 工Ｒ（ＫＢｒ法） ： ｖ ３３００〜２５００．１
６９０．１６６０゜１５８０．１４６０．１４４０ａｎ
。
ル）；ＴＬＣ（りｏｏホルＡ ：メタ、／−ル＝１０：
１）：Ｒｆ＝０．４７；ＮＭＲ：δ ７．８ （２Ｉ（
、ｄ、８Ｈｚ）、７．５８（ＩＨ，ｍ）、７．４５（２
Ｈ，ｍ）、７．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９
（ＩＨ，（１，Ｊ＝８Ｈ２）、５．０（ＩＨ，ｂ８）
、３．２ （ＩＨ，ｍ） ； 工Ｒ（ＫＢｒ法） ： ｖ ３３００〜２５００．１
６９０．１６６０゜１５８０．１４６０．１４４０ａｎ
。
ＭＳ：社 ３７８（Ｍ”）、２６６゜
参考例２で用いた出発物質、２．３−ジクロロアニソー
ル及び塩化はンゾイルの代わシに次の化合物を用いて参
考例２及び実施例１と同様にして次の物性値を有する化
合物を得た。
ル及び塩化はンゾイルの代わシに次の化合物を用いて参
考例２及び実施例１と同様にして次の物性値を有する化
合物を得た。
但し実施例番号１−１及び１−４については実施例１で
用いた（Ｉｓ、３Ｒ）−３−メシルオキシ体の代わシに
（ＩＲ，３Ｓ） −３−メシルオキシ体を、また実施例
番号１−２及び１−５については （ａＱ） −シス−
３−メシルオキシ体を用いた。
用いた（Ｉｓ、３Ｒ）−３−メシルオキシ体の代わシに
（ＩＲ，３Ｓ） −３−メシルオキシ体を、また実施例
番号１−２及び１−５については （ａＱ） −シス−
３−メシルオキシ体を用いた。
ここで用いられる出発物質及び以後の参考例で用いられ
る出発物質は市販されているか、又は公知の物質である
か、又は公知の方法で容易に製造できる。
る出発物質は市販されているか、又は公知の物質である
か、又は公知の方法で容易に製造できる。
例えば１−１７の酸クロリドはケイ皮酸とオキザリルク
ロリドを反応させることによシ製造し、また１−１８の
酸クロリドも３−（２〜チエニル）アクリル酸とオキザ
リルクロリドを反応させることにより製造した。
ロリドを反応させることによシ製造し、また１−１８の
酸クロリドも３−（２〜チエニル）アクリル酸とオキザ
リルクロリドを反応させることにより製造した。
また１−２７のインジイル体は２．６−ジクａａフエノ
ールと塩化ベンゾイルを反応させることによシ製造した
。
ールと塩化ベンゾイルを反応させることによシ製造した
。
実施例番号１−６以降にはシクロはンチレン基の部分に
Ｒ，Ｓｏ表示がないが、すべて（Ｉｓ、３８）一体を表
わすものとする。
Ｒ，Ｓｏ表示がないが、すべて（Ｉｓ、３８）一体を表
わすものとする。
実施例 １−３５
・（Ｉｓ、３Ｓ）−（２，３−ジクロロ−４−（ｐ−ヒ
ドロキシベンゾイル）フェノキシコシクロインタンカル
ボン酸出発物質： （Ｉｓ、３Ｓ） −（２，３−ジク
ロロ−４−（ｐ−二トロベンゾイル）フェノキシ〕シク
ロベ／り／カルボン酸ｔｅｒｔ−７’チルエステル（実
施例１−１１で得られた化合物の中間体）乾燥ジメチル
ホルムアミド６１ＩＩｌ中に粉末状水酸化ナトリウム２
７０岬とアセトアルドオキシム０．３−を溶解し、０℃
に冷却した。そこへ乾燥ジメチルホルムアミド３ｄ中に
出発物質のｐ−ニトロｔａｒｔ−メチルエステル体７１
９岬をとかした溶液を滴下し、生じた褐色の反応混合物
を０℃で１時間、室温で３０分間攪拌した。反応混合溶
液を氷水３０ｄに注いでＩＮ−塩酸塩で酸性とし酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ｌ：１）で精
製し、ｐ−ヒドロキシ ｔｅｒｔ−ブチルエステル体５
５７１１１Ｆを褐色の粉末として得た。
ドロキシベンゾイル）フェノキシコシクロインタンカル
ボン酸出発物質： （Ｉｓ、３Ｓ） −（２，３−ジク
ロロ−４−（ｐ−二トロベンゾイル）フェノキシ〕シク
ロベ／り／カルボン酸ｔｅｒｔ−７’チルエステル（実
施例１−１１で得られた化合物の中間体）乾燥ジメチル
ホルムアミド６１ＩＩｌ中に粉末状水酸化ナトリウム２
７０岬とアセトアルドオキシム０．３−を溶解し、０℃
に冷却した。そこへ乾燥ジメチルホルムアミド３ｄ中に
出発物質のｐ−ニトロｔａｒｔ−メチルエステル体７１
９岬をとかした溶液を滴下し、生じた褐色の反応混合物
を０℃で１時間、室温で３０分間攪拌した。反応混合溶
液を氷水３０ｄに注いでＩＮ−塩酸塩で酸性とし酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→ｌ：１）で精
製し、ｐ−ヒドロキシ ｔｅｒｔ−ブチルエステル体５
５７１１１Ｆを褐色の粉末として得た。
得られたｐ−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−メチルエステル体
１３５９を塩化メチレン１ｄＫとかしトリフルオロ酢酸
１ｄを加え、実施例１の後半と同様に反応と精製を行な
い、次の物性値を有する標題化合物１０５岬を得た。
１３５９を塩化メチレン１ｄＫとかしトリフルオロ酢酸
１ｄを加え、実施例１の後半と同様に反応と精製を行な
い、次の物性値を有する標題化合物１０５岬を得た。
旋光度：〔α〕っ ＋９．９ （Ｃ±０．５、メタ
ノール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール±１０
： １ ） ： Ｒｆ＝０．３５ ；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ
３＋ ＣＤ３０Ｄ）： δ ７．７０（２Ｈ）、
７．２１（ＩＨ）、６．９２ＣＩＨ）、６．８５ （
２Ｈ）、５．００（ＩＨ）、３．１６ （ＩＨ） ；工
Ｒ（ＩＯ３ｒ法） ： ！／ ３３００．２９５０．
１７０５．１６４０．１５８５．１５１０．１４６０．
１４４０．１３８５．１３２０゜１２８０．１１６０．
１０００．８５０．８２０．７８０．７００．６２０部
。
ノール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール±１０
： １ ） ： Ｒｆ＝０．３５ ；ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ
３＋ ＣＤ３０Ｄ）： δ ７．７０（２Ｈ）、
７．２１（ＩＨ）、６．９２ＣＩＨ）、６．８５ （
２Ｈ）、５．００（ＩＨ）、３．１６ （ＩＨ） ；工
Ｒ（ＩＯ３ｒ法） ： ！／ ３３００．２９５０．
１７０５．１６４０．１５８５．１５１０．１４６０．
１４４０．１３８５．１３２０゜１２８０．１１６０．
１０００．８５０．８２０．７８０．７００．６２０部
。
ＭＳピ呟 ３９４（Ｍ ）、２８２゜参考例 ３
２．５−Ｑｐロロー４−インジイルフェノール（参考例
２で製造した。）１．ＯＮをアセトン１９岬にとかし、
炭酸カリウム１．３８．９を加えて室温で２０分間攪拌
した後、トリフルオロメタンスルホニルクロリド３ｄを
アセトンにとかして滴下し、同温度で１５分間攪拌した
。反応混合溶液を濾過し、Ｆ液を減圧濃縮した後残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−へキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、トリフルオロ体１．３
９１９ｔ−得た。
２で製造した。）１．ＯＮをアセトン１９岬にとかし、
炭酸カリウム１．３８．９を加えて室温で２０分間攪拌
した後、トリフルオロメタンスルホニルクロリド３ｄを
アセトンにとかして滴下し、同温度で１５分間攪拌した
。反応混合溶液を濾過し、Ｆ液を減圧濃縮した後残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−へキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、トリフルオロ体１．３
９１９ｔ−得た。
６３％水素化ナトリウム２６０■をジメチルホルムアミ
ド１０ ｙｄ Ｋとかし、−２０℃に冷却後チオ酢酸０
．５５ ｄをゆつくシ滴下した。同温度で３０分間攪拌
した後、ジメチルホルムアミド５１１Ｌｌにとかした）
＋７フルオロ体１．３９．９を徐々に加え、同温度で
園分間、０℃で加分間さらに室温で１時間攪拌した。
ド１０ ｙｄ Ｋとかし、−２０℃に冷却後チオ酢酸０
．５５ ｄをゆつくシ滴下した。同温度で３０分間攪拌
した後、ジメチルホルムアミド５１１Ｌｌにとかした）
＋７フルオロ体１．３９．９を徐々に加え、同温度で
園分間、０℃で加分間さらに室温で１時間攪拌した。
反応混合溶液を塩化アンモニウム水溶液３０ｄに注ぎエ
ーテルで抽出後、抽出液を乾燥し、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−へキサン
：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、チオエステル体２
００ ”Ｗを得た。
ーテルで抽出後、抽出液を乾燥し、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−へキサン
：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、チオエステル体２
００ ”Ｗを得た。
水０．８ ｄとメタノール６ｔｌ？の混合溶媒に水酸化
ナトリウム１００１ｑｔ加え、そこにチオエステル体２
００１Ｎｉを加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混
合溶液を減圧濃縮して、１規定塩酸１５ｄを加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を乾燥後減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物１６６１Ｎ！
を得た。
ナトリウム１００１ｑｔ加え、そこにチオエステル体２
００１Ｎｉを加えて室温で１．５時間攪拌した。反応混
合溶液を減圧濃縮して、１規定塩酸１５ｄを加え酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を乾燥後減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し、標題化合物１６６１Ｎ！
を得た。
実施例 ２
（Ｉｓ、３３）−３−（４−インシイルー２．３−：）
クロロフェニルチオコシクロペンタンカルボン酸 実施例１と同様にして、参考例３で製造したチオフェノ
ール体から次の物性値を有する標題化合物を得た。
クロロフェニルチオコシクロペンタンカルボン酸 実施例１と同様にして、参考例３で製造したチオフェノ
ール体から次の物性値を有する標題化合物を得た。
旋光度：〔α）Ｄ −０，６（Ｃ＝０．５．メタノー
ル）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
：Ｒｆ＝０．４５；ＮＭＲ：δ ７．８０（２Ｈ，ｍ）
、７．６０（ＩＨ，ｍ）、７．４６ （２Ｈ，ｍ）、７
．２５（２Ｈ，ｔ）、３．８８（ＩＨ，ｍ）、３．１５
（ＩＨ，ｍ） ；Ｉ Ｒ（ＫＢｒ法）：ｌ’３４００
．２９５０．１７００．１６６５．１５９０．１５７０
．１４４０．１３６０．１３１５．１２８０．１１９０
．１１７０．１１３５．９６０，８００．７６０．７３
０，７００ｃｍ ＊ ＭＳ二η ３９４ （Ｍ”）、２８２゜実施例 ３ （Ｉｓ、３８） −３−（２，３−：）クロロ−４−（
ンゾイルフエノキシ）−１−（テトラゾルー５′−イル
）シクロ４ンタ、ノアルピン雰囲気下、（ｌＳ、ａｓ）
−３−Ｃ（２，３−ジクロロ−４−ベンゾイル）フェ
ノキシコシクロペンタンカルボン酸（実施例１で製造し
た）１．ｘｘｙｖｃオキザリルクロリド５ゴを加えて室
温で１時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮して過剰のオ
キザリルクロリドを留去した。残留物を１．４−ジオキ
サンにとかし、０℃に冷却した後アンモニア水１０＋ｗ
ｊを加え同温度で１時間、室温で終夜攪綽した７反応混
合溶液を減圧濃縮しアンモニア水を留去した。濃縮残漬
を濾過し、水洗し塩化アンモニウムを除去し、乾燥後ア
ミド体１．０．９を得た。
ル）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）
：Ｒｆ＝０．４５；ＮＭＲ：δ ７．８０（２Ｈ，ｍ）
、７．６０（ＩＨ，ｍ）、７．４６ （２Ｈ，ｍ）、７
．２５（２Ｈ，ｔ）、３．８８（ＩＨ，ｍ）、３．１５
（ＩＨ，ｍ） ；Ｉ Ｒ（ＫＢｒ法）：ｌ’３４００
．２９５０．１７００．１６６５．１５９０．１５７０
．１４４０．１３６０．１３１５．１２８０．１１９０
．１１７０．１１３５．９６０，８００．７６０．７３
０，７００ｃｍ ＊ ＭＳ二η ３９４ （Ｍ”）、２８２゜実施例 ３ （Ｉｓ、３８） −３−（２，３−：）クロロ−４−（
ンゾイルフエノキシ）−１−（テトラゾルー５′−イル
）シクロ４ンタ、ノアルピン雰囲気下、（ｌＳ、ａｓ）
−３−Ｃ（２，３−ジクロロ−４−ベンゾイル）フェ
ノキシコシクロペンタンカルボン酸（実施例１で製造し
た）１．ｘｘｙｖｃオキザリルクロリド５ゴを加えて室
温で１時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮して過剰のオ
キザリルクロリドを留去した。残留物を１．４−ジオキ
サンにとかし、０℃に冷却した後アンモニア水１０＋ｗ
ｊを加え同温度で１時間、室温で終夜攪綽した７反応混
合溶液を減圧濃縮しアンモニア水を留去した。濃縮残漬
を濾過し、水洗し塩化アンモニウムを除去し、乾燥後ア
ミド体１．０．９を得た。
アミド体１．０．９をジメチルホルムアミｒ５１Ｌｌに
とかし、チオニルクロリド１＋ｗｊを加えて８０℃で２
時間攪拌した。反応混合溶液を氷水５０ｍに注ぎ、５０
％水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後エーテル
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮し
、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２） で精製して
ニトリル体８４０岬を得た。
とかし、チオニルクロリド１＋ｗｊを加えて８０℃で２
時間攪拌した。反応混合溶液を氷水５０ｍに注ぎ、５０
％水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後エーテル
で抽出した。抽出液を水洗し、乾燥した後、減圧濃縮し
、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２） で精製して
ニトリル体８４０岬を得た。
ニトリル体１５０■をジメチルホルムアミド３ｄにとか
し、塩化アンモニウム１３４”？及びアジ化ナトリウム
１６３■を加え、１４０℃で４８時間攪拌した。
し、塩化アンモニウム１３４”？及びアジ化ナトリウム
１６３■を加え、１４０℃で４８時間攪拌した。
反応混合溶液を氷水２０ｄに注ぎ塩酸で酸性にした後酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し乾燥した後減圧濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し
て次の物性値を有する標題化合物１０９■を得た。
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し乾燥した後減圧濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し
て次の物性値を有する標題化合物１０９■を得た。
旋光度：〔α〕っ ＋２９．８ （Ｃ＝０．５．メタ
ノール）；ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：
１０）：Ｒｒ＝０．３０；ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３ｉ ＣＤ
３ＣＤ）： δ フ、８０ （２Ｈ，ｍ）、７．６
０（ＩＨ，ｍ）。
ノール）；ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：
１０）：Ｒｒ＝０．３０；ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３ｉ ＣＤ
３ＣＤ）： δ フ、８０ （２Ｈ，ｍ）、７．６
０（ＩＨ，ｍ）。
７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．２８ （ＩＨ，（１，Ｊ
＝８Ｈｚ）、６．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．
１２（ＩＨ，ｂｒ）、３．８０（ＩＨ，ｍ） ； 工Ｒ（ＫＢｒ法） ： Ｗ ３４５０．１６６０．１
５８０．１５４０．１４６０．１４４０．１３８０．１
３１５．１２８５．１２６５．１１６０．１０１０．８
２０ｍ 。
＝８Ｈｚ）、６．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．
１２（ＩＨ，ｂｒ）、３．８０（ＩＨ，ｍ） ； 工Ｒ（ＫＢｒ法） ： Ｗ ３４５０．１６６０．１
５８０．１５４０．１４６０．１４４０．１３８０．１
３１５．１２８５．１２６５．１１６０．１０１０．８
２０ｍ 。
ＭＳ：％ ４０２（Ｍ”）、３５９．２６６゜参考例
４ ４−ば／シイルナ７トール ４−メトキシ−１−す７チルアルデヒド５．９１−乾燥
エーテル３０ｄ及び乾燥テトラヒドロ７２ン２５ｄ［と
かＬ、ブロモベンゼンとマグネシウムから調製したフェ
ニルマグネシウムプロミドのエーテル溶液を０℃で原料
の４−メトキシ−１−ナフチルアルデヒドがなくなるま
で加えた。同温度で３０分間攪拌後、反応混合溶液を塩
化アンモニウム水溶液１００ｄに注ぎ、酢酸エチルで抽
出した、抽出液を水洗し乾燥した後、減圧濃縮し残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ
−へキサン＝１：３）で精製してアルコール体６．４４
、！ｉＦを得た。
４ ４−ば／シイルナ７トール ４−メトキシ−１−す７チルアルデヒド５．９１−乾燥
エーテル３０ｄ及び乾燥テトラヒドロ７２ン２５ｄ［と
かＬ、ブロモベンゼンとマグネシウムから調製したフェ
ニルマグネシウムプロミドのエーテル溶液を０℃で原料
の４−メトキシ−１−ナフチルアルデヒドがなくなるま
で加えた。同温度で３０分間攪拌後、反応混合溶液を塩
化アンモニウム水溶液１００ｄに注ぎ、酢酸エチルで抽
出した、抽出液を水洗し乾燥した後、減圧濃縮し残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ
−へキサン＝１：３）で精製してアルコール体６．４４
、！ｉＦを得た。
アルコール体９６６■をアセトン２０ｄにとかし、ジョ
ーンズ試薬を０℃で原料のアルコール体がなくなるまで
加えた。反応混合溶液を同温度で１時間攪拌した後、ア
セトンを約１０−留去し酢酸エチル２〇−及び水２０ｗ
７を加えて振とうした。混合溶液を水層と有機層に分離
し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ／
＝ １ ： ５ ）で精製してケトン体１．２５＆を得
た。
ーンズ試薬を０℃で原料のアルコール体がなくなるまで
加えた。反応混合溶液を同温度で１時間攪拌した後、ア
セトンを約１０−留去し酢酸エチル２〇−及び水２０ｗ
７を加えて振とうした。混合溶液を水層と有機層に分離
し、有機層を乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサ／
＝ １ ： ５ ）で精製してケトン体１．２５＆を得
た。
ケトン体１．２５．ｉ’をピリジン塩酸塩１０％と反応
させ、はンゼンから再結晶してアルコール体７１５ηを
得た。
させ、はンゼンから再結晶してアルコール体７１５ηを
得た。
参考例 ４（ａ）
２．３−０メチル−４−ベンゾイルフェノール参考例４
と同様にして、２．３−：）メチル−４−メトキシベン
ズアルデヒドから標題化合物を得た。
と同様にして、２．３−：）メチル−４−メトキシベン
ズアルデヒドから標題化合物を得た。
実施例１と同様にして次の物性値を有する実施例４及び
４（ａ）の化合物を得た。
４（ａ）の化合物を得た。
実施例 ４
（Ｉｓ、３８）−３−（４−ベンゾイル−１−す７トキ
シ）シクロペンタンカルボン酸 出発物質：４−インシイルナ７トール（参考例４で製造
した。）； 旋光度：〔α〕ゎ ＋２５．０ （Ｃ＝Ｑ、５．メタ
ノール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）：Ｒｆ＝０．５０；ＮＭＲ：δ ８．４０〜８．２
４（２Ｈ，ｍ）、７．８８〜７．７０ （２Ｈ，ｍ）、
７．６４〜７．４０（６Ｈ，ｍ）、６．７７（ＩＨ，ｃ
ｌ）、５．１６（ＩＨ，ｂｒ）、３．２５（ＩＨ，ｍ）
；工Ｒ（ＫＢｒ法）：ｙ ３４５０．３１００〜２
０００．１７０５．１６４５．１５７５．１５１０．１
４６０．１４４５．１４３０、１３３０．１２９０．１
２５０．１１６０゜１０８０．１０５０．１０２０．８
２５．８００．７７０．７２０．７００．６６０傷 。
シ）シクロペンタンカルボン酸 出発物質：４−インシイルナ７トール（参考例４で製造
した。）； 旋光度：〔α〕ゎ ＋２５．０ （Ｃ＝Ｑ、５．メタ
ノール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）：Ｒｆ＝０．５０；ＮＭＲ：δ ８．４０〜８．２
４（２Ｈ，ｍ）、７．８８〜７．７０ （２Ｈ，ｍ）、
７．６４〜７．４０（６Ｈ，ｍ）、６．７７（ＩＨ，ｃ
ｌ）、５．１６（ＩＨ，ｂｒ）、３．２５（ＩＨ，ｍ）
；工Ｒ（ＫＢｒ法）：ｙ ３４５０．３１００〜２
０００．１７０５．１６４５．１５７５．１５１０．１
４６０．１４４５．１４３０、１３３０．１２９０．１
２５０．１１６０゜１０８０．１０５０．１０２０．８
２５．８００．７７０．７２０．７００．６６０傷 。
ＭＳ二％ ３６０（Ｍ”）、２４８゜
実施例 ４（ａ）
（１，Ｓ、 ３８） −ａ −（（２，３−ジメチル−
４−ベンゾイル）フェノキシコシクロペンタ／カルボン
酸り、。
４−ベンゾイル）フェノキシコシクロペンタ／カルボン
酸り、。
０−ωＯＨ
出発物質： ２，３−ジメチル−４−ベンゾイルフェノ
ール（参考例４（ａ）で製造した。）； 旋光度：〔α〕っ ＋２１．２ （Ｃ＝０．５．メタ
ノール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）：Ｒｆ＝０．５０；ＮＭＲ：δ ７．８０（２Ｈ，
ｍ）、７．６０〜７．３８ （３Ｈ，ｍ）、７．１４（
ＩＨ，＋１）、６．６９（ＩＨ，ｄ）、４．９４（ＩＨ
，ｂｒ）、３．１８ （ＩＨ，ｍ） ；工Ｒ（ＩＧ３ｒ
法） ： ｕ ３４３０，２９３０．１６９０．１５
９０．１４８０．１４５０．１３６０．１３２０．１２
９０．１２６０．１１９０．１１７０．１０９０．１０
５０．１０２０．９９５．９６５．８２０．８００，７
５５゜７１５ｃｍ−’； ＭＳニガ ３３８ （Ｍ”）、２２５゜参考例 ５ ２．３−シクロロー４−ジフェニルカルバモイルフェノ
ール２．３−ジクロロアニソール（市販品）１８．５Ｊ
’を塩化メチレン５０１Ｅ／にとかし、０℃に冷却して
１９．１−の四塩化チタンを滴下し、さらにα、α−ジ
クロロメチルメチルエーテル７．９−を加えた。反応混
合溶液を室温で２０分間攪拌した後、氷１５０．９に注
ぎ塩化メチレンで抽出した。抽出液を水及び炭酸水素す
） ＩＪウム水溶液で洗浄し乾燥した後、減圧濃縮して
アルデヒド体２３．５．９ を得た。
ール（参考例４（ａ）で製造した。）； 旋光度：〔α〕っ ＋２１．２ （Ｃ＝０．５．メタ
ノール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：
１）：Ｒｆ＝０．５０；ＮＭＲ：δ ７．８０（２Ｈ，
ｍ）、７．６０〜７．３８ （３Ｈ，ｍ）、７．１４（
ＩＨ，＋１）、６．６９（ＩＨ，ｄ）、４．９４（ＩＨ
，ｂｒ）、３．１８ （ＩＨ，ｍ） ；工Ｒ（ＩＧ３ｒ
法） ： ｕ ３４３０，２９３０．１６９０．１５
９０．１４８０．１４５０．１３６０．１３２０．１２
９０．１２６０．１１９０．１１７０．１０９０．１０
５０．１０２０．９９５．９６５．８２０．８００，７
５５゜７１５ｃｍ−’； ＭＳニガ ３３８ （Ｍ”）、２２５゜参考例 ５ ２．３−シクロロー４−ジフェニルカルバモイルフェノ
ール２．３−ジクロロアニソール（市販品）１８．５Ｊ
’を塩化メチレン５０１Ｅ／にとかし、０℃に冷却して
１９．１−の四塩化チタンを滴下し、さらにα、α−ジ
クロロメチルメチルエーテル７．９−を加えた。反応混
合溶液を室温で２０分間攪拌した後、氷１５０．９に注
ぎ塩化メチレンで抽出した。抽出液を水及び炭酸水素す
） ＩＪウム水溶液で洗浄し乾燥した後、減圧濃縮して
アルデヒド体２３．５．９ を得た。
アルデヒド体２３．５Ｊ’を水３００ｄに懸濁させ、
水５１０ｄにとかした過マンガン酸カリウム２５．４
＃の水溶液を室温で加えた。反応混合溶液を７５℃で１
時間攪拌した後、１０ｇ水酸化ナトリウム水溶液団−を
加え、二酸化マンガンをＦ去した。Ｆ液を０℃に冷却し
て塩酸で酸性にし、沈でんした生成物を戸数し冷水で洗
浄した。これをメタノールで再結晶しカルボン酸６．８
５Ｎを得た。
水５１０ｄにとかした過マンガン酸カリウム２５．４
＃の水溶液を室温で加えた。反応混合溶液を７５℃で１
時間攪拌した後、１０ｇ水酸化ナトリウム水溶液団−を
加え、二酸化マンガンをＦ去した。Ｆ液を０℃に冷却し
て塩酸で酸性にし、沈でんした生成物を戸数し冷水で洗
浄した。これをメタノールで再結晶しカルボン酸６．８
５Ｎを得た。
アルノン雰囲気下、得られたカルボン酸４４０ ｙｑに
アセトン０．８１１１１及びオキザリルクロリド２ｄを
加え４０℃で２時間攪拌した。過剰のアセトン及びオキ
ザリルクロリドを減圧下に留去し、得られた酸クロリド
に塩化メチレン５ｓｌｊを加えて０℃に冷却後、ジフェ
ニルアミン４０６■及びピリジン２ｄを滴下した。反応
混合溶液を０℃で３０分室温で１時間攪拌した後、１規
定塩酸３０１１Ｉｌに注ぎ、さらに濃塩酸で酸性にした
。酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水で洗浄後乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をローバーカラム（登録商標）（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１ ： ２）から精製してアミド体４７５岬を得
た。
アセトン０．８１１１１及びオキザリルクロリド２ｄを
加え４０℃で２時間攪拌した。過剰のアセトン及びオキ
ザリルクロリドを減圧下に留去し、得られた酸クロリド
に塩化メチレン５ｓｌｊを加えて０℃に冷却後、ジフェ
ニルアミン４０６■及びピリジン２ｄを滴下した。反応
混合溶液を０℃で３０分室温で１時間攪拌した後、１規
定塩酸３０１１Ｉｌに注ぎ、さらに濃塩酸で酸性にした
。酢酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸水素ナトリウム水
溶液及び食塩水で洗浄後乾燥し、減圧濃縮した。残留物
をローバーカラム（登録商標）（酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン＝１ ： ２）から精製してアミド体４７５岬を得
た。
アミド体４７５１１Ｉｇをぎりジン塩酸塩３．５１１と
反応させシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホ
ルム：メタノール＝ ２０ ： ｌ ）で精製してアル
コール体３６４１ｑを得た。
反応させシリカゲルカラムクロマトグラフィ（クロロホ
ルム：メタノール＝ ２０ ： ｌ ）で精製してアル
コール体３６４１ｑを得た。
ＮＭＲ：６７．４０〜７．００（ＩＩＨ，ｍ）、６．７
０ （２Ｈ，ａ、Ｊ”＝８回、５．７３（ＩＨ，Ｓ）
； ＭＳ＝名 ３５７ＣＭ”）。
０ （２Ｈ，ａ、Ｊ”＝８回、５．７３（ＩＨ，Ｓ）
； ＭＳ＝名 ３５７ＣＭ”）。
参考例 ５（ａ）
２．３−シクロ四−４−フェニルカルバモイルフェノー
ル参考例５と同様にして、ジフェニルアミンの代わりに
ア＝ リンを用いて標題化合物を得た。
ル参考例５と同様にして、ジフェニルアミンの代わりに
ア＝ リンを用いて標題化合物を得た。
出発物質：参考例５と同様：
ＮＭＲ：δ ７．８０（ＩＨ，ｂｒ）、７．６２（３Ｈ
，ｍ）、’１３７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｇ）、６．９１（ＩＨ、ｄ 、
Ｊ＝８Ｈｚ ）、５．７０（ＩＨ，Ｓ） ；Ｉｓ ：
％ ２８１ （Ｍ”）。
，ｍ）、’１３７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１８
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｇ）、６．９１（ＩＨ、ｄ 、
Ｊ＝８Ｈｚ ）、５．７０（ＩＨ，Ｓ） ；Ｉｓ ：
％ ２８１ （Ｍ”）。
実施例１と同様にして次の物性値を有する実施例５及び
５（ａ）の化合物を得た。
５（ａ）の化合物を得た。
実施例 ５
（Ｉｓ、３８）−３−（２，３−ジクロロ−４−：）フ
ェニルカルバモイルフェノキシ）シクロペンタ７力ルホ
／酸出発物’！：２．３−ジクロロ−４−ジフェニルカ
ルバモイルフェノール（参考例５で製造した）：旋光度
：〔α〕っ ＋１７．０ （Ｃ＝ ０．５ 、メタノ
ール）；ＴＬＥ（クロロホルム：メタノール＝ １０
： １ ） ： Ｒｆ＝０．４５ ；ＮＭＲ：δ ７．
５０〜７．００（ＩＩＨ，ｂｒ）、６．６９（ＩＨ，（
１）、４．８６（ＩＨ，ｂｒ）、３．１５（ＩＨ，ｍ）
；ＩＲ（ＫＢｒ法） ： ν３４００．２９００．１
７００．１６５０．１５８０．１４８５．１４６０．１
３４０．１２８０．１１６０．１０９０．８１０．７５
０．６９０ｃｍ 。
ェニルカルバモイルフェノキシ）シクロペンタ７力ルホ
／酸出発物’！：２．３−ジクロロ−４−ジフェニルカ
ルバモイルフェノール（参考例５で製造した）：旋光度
：〔α〕っ ＋１７．０ （Ｃ＝ ０．５ 、メタノ
ール）；ＴＬＥ（クロロホルム：メタノール＝ １０
： １ ） ： Ｒｆ＝０．４５ ；ＮＭＲ：δ ７．
５０〜７．００（ＩＩＨ，ｂｒ）、６．６９（ＩＨ，（
１）、４．８６（ＩＨ，ｂｒ）、３．１５（ＩＨ，ｍ）
；ＩＲ（ＫＢｒ法） ： ν３４００．２９００．１
７００．１６５０．１５８０．１４８５．１４６０．１
３４０．１２８０．１１６０．１０９０．８１０．７５
０．６９０ｃｍ 。
ＭＳ ： ％ ４６９ （Ｍ”）、３０１゜実施例
５（ａ） （Ｉｓ、 ３８） −３−（２，３−ジクロロ−４−フ
ェニルカルバモイルフェノキシ）シフローンタンカルボ
ン酸出発物質： ２，３−Ｑｌロロー４−フェニルカル
バモイルフェノール（参考例５（ａ）で製造した）；旋
光度：〔α〕っ ＋２５．２ （Ｃ＝０．５ 、メタノ
ール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１
）：Ｒｆ＝０．４５；ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３＋ＣＤ３０Ｄ
） ：δ ７．６５〜７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．４２
〜７．３２ （２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１１ （Ｉ
Ｈ，ｍ）、６．９３（ＩＨ，ｄ）、４．９８（ＩＢ、ｂ
ｒ）、３．１４（ＩＨ，ｂｒ）；ＩＲ（ＫＢｒ法） ：
ｖ ３２７０．３１５０〜２２００．１６８５．１
６５０．１５２０．１４９０．１４６０．１４３５．１
３８０、１３２０．１２６５．９９５．７５０ ｃＭＬ
″１；ＭＳ ： ％ ３９３（Ｍ”）。
５（ａ） （Ｉｓ、 ３８） −３−（２，３−ジクロロ−４−フ
ェニルカルバモイルフェノキシ）シフローンタンカルボ
ン酸出発物質： ２，３−Ｑｌロロー４−フェニルカル
バモイルフェノール（参考例５（ａ）で製造した）；旋
光度：〔α〕っ ＋２５．２ （Ｃ＝０．５ 、メタノ
ール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１
）：Ｒｆ＝０．４５；ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３＋ＣＤ３０Ｄ
） ：δ ７．６５〜７．５４（３Ｈ，ｍ）、７．４２
〜７．３２ （２Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１１ （Ｉ
Ｈ，ｍ）、６．９３（ＩＨ，ｄ）、４．９８（ＩＢ、ｂ
ｒ）、３．１４（ＩＨ，ｂｒ）；ＩＲ（ＫＢｒ法） ：
ｖ ３２７０．３１５０〜２２００．１６８５．１
６５０．１５２０．１４９０．１４６０．１４３５．１
３８０、１３２０．１２６５．９９５．７５０ ｃＭＬ
″１；ＭＳ ： ％ ３９３（Ｍ”）。
実施例１と同様にして実施例６及び６（ａ）の化合物を
得た。
得た。
実施例 ６
（１ｓ、３ｓ）−３−（４−ベンゾイルフェノキシ）シ
クロペンタンカルボン酸 出発物質：ｐ−ヒドロキシベ／シフエノン；旋光度：〔
α〕っ ＋２０．４ （Ｃ＝０．５ 、メタノール）；
ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝ １０ ： １）
：Ｒｆ＝０．５７ ；ＮＭＲ：δ ７．８ （２Ｈ，
ａ、、Ｔ ＝８Ｈｚ）、６Ｊ（２Ｈ，ａ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、４．９５（ＩＨ，ｂｒ）、３．１ （ＩＨ，！！Ｌ）
＊工Ｒニジ ２５００．１７３０．１７００．１６４
０．１５９０．１５００ｍ 。
クロペンタンカルボン酸 出発物質：ｐ−ヒドロキシベ／シフエノン；旋光度：〔
α〕っ ＋２０．４ （Ｃ＝０．５ 、メタノール）；
ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝ １０ ： １）
：Ｒｆ＝０．５７ ；ＮＭＲ：δ ７．８ （２Ｈ，
ａ、、Ｔ ＝８Ｈｚ）、６Ｊ（２Ｈ，ａ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、４．９５（ＩＨ，ｂｒ）、３．１ （ＩＨ，！！Ｌ）
＊工Ｒニジ ２５００．１７３０．１７００．１６４
０．１５９０．１５００ｍ 。
ＭＳ ： ”／ｚ ３１０ （Ｍ”）、１９８゜実施
例 ６（ａ） （Ｉｓ、３８）−３−（４−（２−チオフェンカルボニ
ル）フェノキシコシクロインタンカルボン酸出発物質：
４−（２−チオ７エンカルボニル）フェノール： 旋光度：〔α〕っ ＋２１．４ （Ｃ＝ ０．５ 、メ
タノール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０
：１）：Ｒｆ＝０．４ ； 。
例 ６（ａ） （Ｉｓ、３８）−３−（４−（２−チオフェンカルボニ
ル）フェノキシコシクロインタンカルボン酸出発物質：
４−（２−チオ７エンカルボニル）フェノール： 旋光度：〔α〕っ ＋２１．４ （Ｃ＝ ０．５ 、メ
タノール）；ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０
：１）：Ｒｆ＝０．４ ； 。
ＮＭＲ：δ ７．８ｇ （２Ｈ，ａ、５Ｈｚ）、７．７
〜７．６（２Ｈ，ａａ、ａａ）、７．１５（ＩＨ，ｄａ
）、６．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ｓＨｚ）、４．９７（
ＩＨ，ｂｓ）、３．２〜３．０ （ＩＨ，ｍ） ；工Ｒ
ニジ ３５００〜２５００．１７００．１６２０．１５
９０゜１５００ｃｍ 。
〜７．６（２Ｈ，ａａ、ａａ）、７．１５（ＩＨ，ｄａ
）、６．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝ｓＨｚ）、４．９７（
ＩＨ，ｂｓ）、３．２〜３．０ （ＩＨ，ｍ） ；工Ｒ
ニジ ３５００〜２５００．１７００．１６２０．１５
９０゜１５００ｃｍ 。
実施例 ７
（Ｉｓ、３８）−３−（（２，３−ジクロロ＝４−にン
ゾイル）フェノキシコシクロペンタンカルボン酸（実ｍ
ｆｌＨで製造した。）５００１１９ をエタノール５ｄ
に溶かし、バクテリア保留フィルターをとおして殺菌し
、１１１１１容量アンプル当Ｆ）０．ｌｔｄずつ入れる
ことにより、アンプル当り１０■の薬物が含まれるよう
にし、アンプルを封管した。アンプルの内容物は適当な
容量の希釈液、例えばｐＨ８，６のトリス塩酸緩衝液で
１−に希釈して注射剤として用いられる。
ゾイル）フェノキシコシクロペンタンカルボン酸（実ｍ
ｆｌＨで製造した。）５００１１９ をエタノール５ｄ
に溶かし、バクテリア保留フィルターをとおして殺菌し
、１１１１１容量アンプル当Ｆ）０．ｌｔｄずつ入れる
ことにより、アンプル当り１０■の薬物が含まれるよう
にし、アンプルを封管した。アンプルの内容物は適当な
容量の希釈液、例えばｐＨ８，６のトリス塩酸緩衝液で
１−に希釈して注射剤として用いられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒ＾
１、Ｒ＾２およびＲ＾３はおのおの独立して、水素原子
、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、または式
中の▲数式、化学式、表等があります▼部分が▲数式、
化学式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾４は一般式▲数式、化学式、表等があります▼、▲
数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または −Ｎ（Ｒ＾９）＿２ で示される基を表わし（式中のＷは酸素原子またはイオ
ウ原子を表わし、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８はおのお
の独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素
数１〜４のアルキル基、水酸基または炭素数１〜４のア
ルコキシ基を表わし、２つのＲ＾９はそれぞれ独立して
水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基
を表わし、Ｙは単結合または炭素数１〜４のアルキレン
基またはアルケニレン基を表わす。）、Ｒ＾５は２−テ
トラゾリル基または一般式−ＣＯＯＲ＾１＾０（式中、
Ｒ＾１＾０は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を
表わす。）で示される基を表わす。〕 で示される３−〔（４−アロイル）フェノキシ（または
フエニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒ＾
１、Ｒ＾２またはＲ＾３はおのおの独立して、水素原子
、ハロゲン原子または炭素数１〜４のアルキル基または
式中の ▲数式、化学式、表等があります▼部分が▲数式、化学
式、表等があります▼を表わし、 Ｒ＾１＾４は一般式▲数式、化学式、表等があります▼
、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または−Ｎ（Ｒ＾９）＿２ で示される基を表わす（式中のＲ＾１＾６、Ｒ＾１＾７
およびＲ＾１＾８はおのおの独立して、水素原子、ハロ
ゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基またはニトロ基
を表わし、２つのＲ＾９はそれぞれ独立して、水素原子
、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わし
、Ｙは単結合または炭素数１〜４のアルキレン基または
アルケニレン基を表わし、Ｗは酸素原子またはイオウ原
子を表わす。）。〕 で示される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１＾５は炭素数１〜４のアルキル基を表わ
し、Ｚはハロゲン原子またはメタンスルホニルオキシ基
またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような置換ま
たは無置換のアルキルスルホニルオキシ基またはアリー
ルスルホニルオキシ基を表わす。）で示される化合物を
反応させ、得られた一般式▲数式、化学式、表等があり
ます▼（ I ａ） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物がニトロ基を有する場合所望により水酸
基へ変換するかさらに所望によりその水酸基をアルコキ
シ基へ変換し、得られた一般式▲数式、化学式、表等が
あります▼（ I ｂ） 〔式中、Ｒ＾４は一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｎ（Ｒ＾９
）＿２ で示される基を表わし（式中のＲ＾６、Ｒ＾７およびＲ
＾８はおのおの独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニ
トロ基、炭素数１〜４のアルキル基、水酸基または炭素
数１〜４のアルコキシ基を表わし、２つのＲ＾９はそれ
ぞれ独立して水素原子、炭素数１〜４のアルキル基また
はフェニル基を表わし、Ｙは単結合または炭素数１〜４
のアルキレン基またはアルケニレン基を表わす。）、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物をケン化反応に付し、さらに場合によ
つては得られたカルボキシル基をテトラゾリル基に変換
することを特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等が
あります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾５は２−テトラゾリル基または一般式−Ｃ
ＯＯＲ＾１＾０（式中、Ｒ＾１＾０は水素原子または炭
素数１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕で示
される化合物の製造方法。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは酸素原子またはイオウ原子を表わし、Ｒ＾
１、Ｒ＾２およびＲ＾３はおのおの独立して、水素原子
、ハロゲン原子または、炭素数１〜４のアルキル基、ま
たは式中の ▲数式、化学式、表等があります▼部分が▲数式、化学
式、表等があります▼を表わし、Ｒ＾４は一般式▲数式
、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等が
あります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｎ（Ｒ＾９
）＿２ で示される基を表わし（式中のＷは酸素原子またはイオ
ウ原子を表わし、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８はおのお
の独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素
数１〜４のアルキル基、水酸基又は炭素数１〜４のアル
コキシ基を表わし、２つのＲ＾９はそれぞれ独立して水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を
表わし、Ｙは単結合または炭素数１〜４のアルキレン基
またはアルケニレン基を表わす。）、Ｒ＾５は２−テト
ラゾリル基または一般式−ＣＯＯＲ＾１＾０（式中、Ｒ
＾１＾０は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を
表わす。）で示される基を表わす。〕 で示される３−〔（４−アロイル）フェノキシ（または
フエニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体、ま
たはＲ＾５がカルボキシル基またはテトラゾリル基を表
わす場合にはそれらの非毒性塩を有効成分として含有す
る脳浮腫治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60157990A JPS6219552A (ja) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | ３−〔（４−アロイル）フエノキシ（またはフエニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤 |
| US06/887,772 US4916147A (en) | 1985-07-19 | 1986-06-21 | 3-[(4-Aroyl) phenoxy (or phenylthio)]-cyclopentanecarboxylic acid analogues and treatment of cerebral edema therewith |
| DE8686305327T DE3671747D1 (de) | 1985-07-19 | 1986-07-11 | Analoga von 3-((4-aroylphenoxy (bzw. phenylthio))-cyclopentancarbonsaeure. |
| EP86305327A EP0210772B1 (en) | 1985-07-19 | 1986-07-11 | 3-[(4-Aroyl)phenoxy(or phenylthio)]cyclopentanecarboxylic acid analogues |
| AT86305327T ATE53389T1 (de) | 1985-07-19 | 1986-07-11 | Analoga von 3-((4-aroylphenoxy (bzw. phenylthio)>-cyclopentancarbonsaeure. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60157990A JPS6219552A (ja) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | ３−〔（４−アロイル）フエノキシ（またはフエニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6219552A true JPS6219552A (ja) | 1987-01-28 |
Family
ID=15661832
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60157990A Pending JPS6219552A (ja) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | ３−〔（４−アロイル）フエノキシ（またはフエニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4916147A (ja) |
| EP (1) | EP0210772B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6219552A (ja) |
| AT (1) | ATE53389T1 (ja) |
| DE (1) | DE3671747D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898890A (en) * | 1986-06-21 | 1990-02-06 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Medicines for use in the therapy and prevention of kidney and liver diseases |
| AU2003222020B2 (en) * | 2002-03-20 | 2008-08-28 | University Of Maryland Baltimore | A non-selective cation channel in neural cells and methods for treating brain swelling |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3398188A (en) * | 1964-03-04 | 1968-08-20 | Merck & Co Inc | And [4-(2-haloalkanoyl) phenylmercapto]-alkanoic acids |
| BE757001A (fr) * | 1969-10-10 | 1971-03-16 | Cerpha | Derives heterocycliques d'acides phenoxy acetique et leur preparation |
| US4058559A (en) * | 1975-09-24 | 1977-11-15 | Abbott Laboratories | 4-Aroyl-substituted phenoxy acetic acids |
| GR70295B (ja) * | 1979-10-19 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | |
| IE51535B1 (en) * | 1980-09-02 | 1987-01-07 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing 4-((6,7-dihalogen-2,3-dihydro-1-oxo-1h-inden-5-yl)-oxy)butanoic acid compounds |
| JPS61103850A (ja) | 1984-10-29 | 1986-05-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | ３−（インダン−５−イルオキシ（またはチオ））シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する治療剤 |
-
1985
- 1985-07-19 JP JP60157990A patent/JPS6219552A/ja active Pending
-
1986
- 1986-06-21 US US06/887,772 patent/US4916147A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-11 DE DE8686305327T patent/DE3671747D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-11 AT AT86305327T patent/ATE53389T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-11 EP EP86305327A patent/EP0210772B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0210772A2 (en) | 1987-02-04 |
| EP0210772A3 (en) | 1988-02-03 |
| DE3671747D1 (de) | 1990-07-12 |
| ATE53389T1 (de) | 1990-06-15 |
| US4916147A (en) | 1990-04-10 |
| EP0210772B1 (en) | 1990-06-06 |
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