TW215082B - Fused benzeneoxyacetic acid derivatives - Google Patents

Description

A6 B6 五、發明説明（3 ) 槪沭 本發明為有關新穎之稠合苯氣乙酸衍生物。 詳言之，本發明為有關： ⑴下式之稠合苯氣乙酸衍生物及其無毒性塩：

(式中，所有符號之定義悉如下述）， ⑵製造方法，及 (3)含有此衍生物作為活性成分之醫藥劑。 發明：> 背軎 PGI2為具有下列構造式之天然生理活性物質，其傜於 活體内稱為花生四稀酸塩级聯（arachidonate cascade)之 新陳代謝過程中自PGH2生合成而者， (^先"-"而之浼"$,(!再塡寫本頁) -装- 訂.

經濟部中央標準局员工消費合作社印^^ [N a t u r e , 2_L1, 6 6 3 ( 1 9 7 6 ),前列腺素（P r 〇 s t a g 1 a n d i n s ), H 685(1976),同雜誌，I_2_, 915(1976),同雜誌， 375(1977)及化學與工程新聞（Chemical and Engineering News), 12月20日，17(1976)]。 PGI2經證實對人類之血小板凝集及吸附具有極強之抑 制活性，對胃酸分泌具有抑制活性，且具有血管擴張活性 本紙張又度適用中S3家標準（CNS>甲4規格（21<Ϊ X 297公货） 3 Λ 6 Β6 五、發明説明（4 ) 等。因而，咸認PIG2可用於預防及/或治療血栓形成，動 脈硬化，局部缺血性心臓疾病，胃潰瘍，高血壓等。但是 .由於其化性不穩定且難以針對目的分別作用，使得其藥 劑之應用受到限制。於是，合成多種PGI2衍生物，且許多 研究人員已致力保持作用之持缅性分別性，但仍未有令人 滿意之結果。因此，近來之研究乃致力尋找具有非所骨架 之PGI2受體拮抗劑，以解決上述二個問題。 相關抟術 下述化合物為會結合至PGI2受體且對血小板凝集具有 抑制活性之已知化合物，即文獻上之PGI2拮抗劑， 0)

英國藥理學期刊（Brit, J. Pha「macol.), Ί3_, 423(1982) ,同雜誌 SA, 5 9 5 ( 1 9 8 5 ),同雜誌 6 4 3 ( 1 9 8 5 ),及日本' 專利公報55-501098號。 ©

,co2h f^tr-i]....''«-f·而之注A-ip^i'再塥寫本頁) .—裝- •-°. 經濟部中央標準局員工消費合作社印" 廷國藥理學期刊，ZJ_, 4 2 3 ( 1 9 3 2 ),同雜誌，δΑ, 5 9 5 ( 1 9 8 5 )

本纸張又度適用中S0家桴準（CNS)甲!規烙（210 X 297公釐） 4 2150S2 Λ 6 Β6 五、發明説明（5 ) 英國藥理學期刊，1[2 , 251-266(1991),及西德專利公報 3,504,677 號。 發明諾沭 本發明為有關： ⑴下式之新穎稠合苯氧乙酸衍生物及其無毒性塩： / (I)

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或 本紙張尺度边用中國國家標準（CMS)甲4规格（210 X 297公货） 你082 Λ6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（δ ) R 1為氫或C 1 -4烷基； R2為氳，Ci-6烷基或苯基； R3為（丨）（：1-15烷基， (iijCi-s烷基而經苯，C4-7環烷，或含有1値氣 原子之4〜7員單環中之1或2艇取代，或 (i i i)Ci〇-i5縮合三環； e為3〜5 ; f 為1〜3 ; P為0〜4 ; q為0〜2 ; s為0〜3 ; 但是，R3中之環可經Ci-4烷基，C^-4烷氧基，鹵原子 ,硝基，或三鹵甲基中之1至3個取代；而且，當D二=β為 化學式（iii)或Uv)時，-(CH2)P -或= CH-(CH2)S-係接至環 上之a或b位置； (2) 製造方法；及 (3) 含有此衍生物作為活性成分之醫蕖劑。 除非另有指明，否則所有異構物均包含於本發明。例 如，烷基，烷氣基，伸烷基及伸烯基，偽包含直鏈或具支 鍵者。伸烯基中之雙鍵，包含E, Z及EZ混合物。由不對稱 硝原子如具支鍵之烷基所産生之異構物，均包含於本發明 0 斑相關抟術hh較 本發明式（I)之化合物為新穎之化合物，且難以預知 (請先閱-;;;背而>/注5戸哨再填寫本頁) •言

T 本纸張尺·度適用中國國家標準（CNS)甲Ο見格（2t() X 297公坌）

2 B ο 6 -AX 0P 經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣 五 此 }有 (γ具 明物 說合明， 發彳 、型 性 活 抗 拮 瞪 MflD 受 0 塩 中 物 合 化 之 氩 為 類 塩 性 溶 水 及 性 Π毒 式無 明為 發好 本較 〇 類 塩 之 應 對 成 化 轉 可 下 如 例 舉 類 塩 之 宜 適 鈉 ( , 臑類 金塩 鹼銨 類 等 鉀 塩 vy 三 等 ， 鎂銨 , 甲 鈣四 /V /IN 颶類 金塩 土胺 鹸機 , 有 類之 塩受 之接 丨可 上 藥 醫 胺參 戊 ， 環胺 , 醇 胺乙 甲二 二 ， , 胺 胺醇 甲乙 , 單 胺 ， 甲 苯 甲 羥 啶酸 吡胺 氫精 六 ， , 酸 胺胺 乙離 苯 ， -胺 胺} 基 (^"閲-背而之注-^^再塡寫本頁) 基 甲 式 等塩 胺其 糖或 葡物 原 合 還化 D 之 類 塩 之 物 合 水 成 化 轉 式 方 般 - 依 可 .装. 中 基基 乙甲 Π ，指 式基意。 於甲 ，基 指基構 意烷異 基 丙 IA 3\ 之 示 所 基 代 取 之 中 3 R 及 。基 基戊 構 ， 異基 其丁 及 ， 基基 丁丙 基基 丙乙 基 烷 之 示 所 其 及 基 己 基 ， 乙基 , 癸 基 -甲基 指壬 意 -, 基 基辛 烷 ， 15基 1-庚 基 己 S基 '戊 中 \ϊ/ , Π基 式丁 於 - ，基 基構 磺異 一 其 基 碩 二 中 \—/ I /V 式 於 訂. 之 示 所 基 碩 三 基 磺 四 及 基 磺 五 之 示 所 基 己 基 戊 基 丁 基 丙 基 烷 3 1-庚 基 甲 指 意 基 辛 基 之 基 代 取 上 環 之 3 R 為 作 中 VH/ I /1% 式 於 基 氣 丁 基 氧 丙 基 氧 乙 基 氧 甲 指 基 乙 基 構 異 其 及 基 氣 烷 基 構 異 其 及 意 本紙張尺茂適用中因國家標準（(、NS)甲4規恪（210 X 297公货） 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印焚 Λ 6 Β6 五、發明説明（8 ) 於式（I)中，C4-7琛烷環意指環丁烷環，環戊烷環， 環己烷環，及環庚烷環。 於式（I)中，作為R3之環上取代基之鹵原子及三鹵甲 基中之鹵原子，意指氣原子，氱原子，溴原子，及碘原子 〇 於式（I )中，C i i 5稠合三環意指苯并二茚，葙，憩， 二苯并環庚烯環，及其部分或全部飽和環。 較佯夕化合物 本發明之式（I)化合物，宜為下述化合物及其無毒性 塩與其甲酯，乙酯， (2-二苯甲氣亞胺甲基-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基）乙酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺乙基-1,2,3,4-四氳萘-5-基氣基]乙 酸 [1-(2-二笨甲氣亞胺乙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙 酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺乙基）-1,2 ,3,4 -四氫萘-6-基氣基]乙 酸 [3-(2-二苯甲氣亞胺乙基）-1,2, 3,4-四氫萘-6-基氣基]乙 酸 [2-(3-二苯甲氣亞胺丙基）-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基]乙 酸 [2-(2-二苯甲氧亞胺丙基）-1,2,3,4-四氫察-5-基氣基]乙 酸 [2-[ 2 -(9 -葙氣基）亞胺丙基]-1,2,3,4 -四氫萘-5 -基氣基] (-先"-.^而之;1悉戸1(!再塡寫本頁) .裝- -π- 本纸張尺度適用中因0家抒準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） 8

Λ 6 BG 經濟部中央標準局5工消費合作社印制取 五、發明説明（9 ) . 乙酸 [2-[2-(二苯并[a,d]環庚-5-基氣基）亞胺丙基]-l,2,3,4-四氫祭-5-基氣基]乙酸 [2-(2-(二苯并[a,d]環庚烯-5-基氣基）亞胺丙基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-雙（4-氛苯基）甲氣亞胺丙基]-1,2, 3, 4-四氫萘- 5-基氣基]乙酸 [2-[2-雙（4-氟苯基）甲氧亞胺丙基]-1,2, 3, 4-四氫萘- 5-基氣基]乙酸 [2-(2-[1-苯基-1-(4-硝苯基）甲氣亞胺基]丙基]-1,2,3, 4 -四氬萘-5 -基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4 -吡啶基）甲氣亞胺基]丙基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氧基]乙酸 [2-[2-[卜苯基-：1-(3-0比啶基）甲氣亞胺基]丙基]-1,2,3, 4-四氩萘-5-基氧基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(2-〇比啶基）甲氣亞胺基]丙基]-1,2,3, 4- 四氩萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-雙（4 -甲氣笨基）甲氣亞胺丙基]-1,2,3,4-四氫萘- 5- 基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-氣苯基）甲氣亞胺基]丙基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-(苯甲氣亞胺丙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙 酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺丁基）-1,2, 3,4-四氫察-5-基氣基]乙 (請毛閲^背而之注念声唄再塡寫本頁) 本纸張尺Λ適用中國®家標準（CNS)甲.ί规烙（21() X 297公坌） 9 Λ 6 Β6 五、發明説明d ο ) (淆先間冶背而之注-sp,ri再增寫本頁) 酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺戊基）-1,2,3,4 -四氳萘-5-基氣基]乙 酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺基-3-甲基丁基）-1,2,3,4-四氫萘- 5-基氧基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺基-2-苯基乙基）-1,2,3, 4 -四氫萘- 5-基氧基]乙酸 [2-[2-(6_十一碩氣亞胺基）丙基]-1,2,3,4-四氫萘-5-基 氣基]乙酸 [2-[2-(1-苯己氣亞胺基）丙基]-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣 基]乙酸 •vs [2-[2-(卜苯基-1-環己基甲氣亞胺基）丙基]-1,2,3,4 -四 氫蔡-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣胺乙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [1-(2-二苯甲氣亞胺亞乙基）-1,2,3,4 -四氫祭-5-基氧基] 乙酸 [2-(3-二苯甲氣亞胺基-1-丙烯基）-1.2,3,4-四氫萘-5-基 氣基]乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印'" [2-二苯甲氣亞胺甲基-3,4-二氫萘-5-基氣基）乙酸 [1-(2-二苯甲氣胺亞乙基）-1,2,3,4 -四氫禁-5-基氣基]乙 酸 [2-(3-二苯甲氣胺基-1-丙烯基）-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣 基]乙酸 [卜（2-二笨甲氣乙基）-1,2,3,4-四氫禁-5-基氧基]乙酸 本·紙張又Λ適用中國國家標準（C:NS) τ 4现格（210 X 297 ) ^ 〇 五、發明説明i i ) (2-二苯甲氣亞胺甲基苯并環庚-6-基氣基）乙酸 [1-(2 -二苯甲氧亞胺乙基）茚滿-5-基氧基]乙酸 [1-(2 -二苯甲氣亞胺乙基）茚滿-4-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氧亞胺亞乙基）-1,2,3,4-四氫禁-5-基氣基] 乙酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺亞丙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-華氣基] 乙酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺亞丁基）-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基] 乙酸 [2-(2-[1-苯基- 啶基）甲氣亞胺基]亞乙基]-1,2, 3.4- 四氫察-5-基氧基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣亞胺基]亞丙基]-1,2, 3.4- 四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4 -啦啶基）甲氧亞胺基]亞丁基]-1,2, 3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(3-二苯甲氣亞胺亞丙基）-1,2 ,3,4 -四氫蔡-5-基氧基] 乙酸 [2-(3-二苯甲氣亞胺亞丁基）-1,2,3,4 -四氫蔡-5-基氣基] 乙酸 [2-(3-二苯甲氣亞胺亞戊基）-1,2,3,4-四氫察-5-基氣基] 乙酸 [2-[3-[1-苯基- Ι- U-Dtt啶基）甲氣亞胺基]亞丙基]-1,2, 3.4- 四氩萘-5-基氣基]乙酸 [2_[3_[1_笨基他陡基）甲氣亞胺基]亞丁基]_1，2. 本紙張尺度適闸中國國家懔準U'NS)甲1規格（210 X 297 ） •装- ---°. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Λ 6 BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明6 2 ) 3.4- 四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣亞胺基]亞戊基]-1,2, 3.4- 四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣胺亞乙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙 酸 [2-(2-二苯甲氣胺亞丙基）-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基]乙 酸 [2-(2-二苯甲氣胺亞丁基）-1,2, 3,4-四氩萘-5-基氣基]乙 酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4 -吡啶基）甲氣胺基]亞乙基]-1,2, 3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4 -吡啶基）甲氣胺基]亞丙基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣胺基]亞丁基]-1,2,3, 4 -四氫萘-5 -基氣基]乙酸 [2-(3-二苯甲氣胺亞丙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙 酸 [2-(3-二苯甲氣胺亞丁基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙 酸 [2-(3-二苯甲氣胺亞戊基）-1.2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙 酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣胺基]亞丙基]-1,2,3, 4-四氫祭-5-基氧基]乙酸 [2-[3-[卜苯基-1-(4-¾啶基）甲氣胺基]亞丁基]-1,2 ,3, 衣紙張又度適用中國國家浮準（CNS)甲4規烙（210 X 297公凌） n „ ί凊先閱-Λτ货而之注念声哨再填寫本頁) 丨裝- ,-b · 線. 2150^« Α6 Β6 五、發明説明α 3) (請先閲"背面之注-?-1(!再場寫本頁> 4-四氳萘-5-基氣基]乙酸 [2-[3-[卜苯基-：1-(4-批啶基）甲氣胺基]亞戊基]-1,2,3, 4-四氩萘-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺乙基）-3,4-二氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氧亞胺丙基]-3,4-二氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣亞胺丁基）-3,4·二氳萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氧亞胺基]乙基]-3,4-二 氫萘-5 -基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氧亞胺基]丙基]-3,4 -二 氩萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣亞胺基]丁基]-3,4-二 氫察-5-基氧基]乙酸 [2-(3-二苯甲氣亞胺丙基）-3,4-二氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(3-二苯甲氧亞胺丁基）-3,4-二氫察-5-基氣基]乙酸 [2-(3-二苯甲氣亞胺戊基）-3,4-二氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[3-[卜苯基-1-(4-啦啶基）甲氣亞胺基]丙基]-3,4-二 氳萘-5-基氧基]乙酸 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [2-[3-[1-苯基-1-(4-啦啶基）甲氣亞胺基]丁基]-3,4-二 氫萘-5 -基氣基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣亞胺基]戊基]-3,4-二 氳萘-5-基氧基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣胺乙基）-3,4-二氫察-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣胺丙基）-3,4-二氫禁-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氧胺丁基）-3,4-二氳萘-5-基氣基]乙酸 本紙張又度適用中國0家懍準（CN-S)甲4規格（21U X 297公贷） ^ „ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 6 B6 五、發明説明（1 4 ) [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣胺基]乙基]-3,4-二氫 祭-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-€啶基）甲氣胺基]丙基]-3,4-二氫 察-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-；1-(4-11比啶基）甲氧胺基]丁基]-3,4-二氫 萘-5-基氧基]乙酸 [2-(3 -二苯甲氣胺丙基）-3,4 -二氫萘-5 -基氧基]乙酸 [2-(3-二苯甲氣胺丁基）-3,4-二氫萘-5-基氧基]乙酸 [2-(3-二苯甲氧胺戊基）-3,4-二氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-¾啶基）甲氧胺基]丙基]-3,4-二氩 萘-5 -基氣基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣胺基]丁基]-3,4-二氫 萘-5 -基氣基]乙酸 [2-[3-[1_苯基-1-(4 -吡啶基）甲氧胺基]戊基]-3,4 -二氫 萘-5 -基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氧乙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣丙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(2-二苯甲氣丁基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]乙基]-1,2,3,4 -四 氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]丙基]-1,2,3,4 -四 氳萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]丁基]-1，2,3,4-四 氫祭-5-基氧基]乙酸 本纸張適用中S國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） -,a (請毛1?"钚而之注5終'?!再場寫本頁> 丨裝- •lr. Λ 6 Β6 2Ϊ5082 五、發明説明（i 5 ) [2-(3-二苯甲氣丙基）-1,2,3,4-四氫禁-5-基氣基]乙酸 [2-(3-二苯甲氣丁基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(3-二苯甲氣戊基）-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]丙基]-1,2,3,4 -四 氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]丁基]-1,2,3,4 -四 氫蔡-5 -基氧基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4 -啦陡基）甲氣基]戊基]-1,2,3,4 -四 氫禁-5-基氣基]乙酸 [2-(4-二苯甲氣丁基）-1,2,3, 4 -四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(4-二苯甲氣戊基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-U-二苯甲氣己基）-1,2,3,4-四氫禁-5-基氧基]乙酸 [2-[4-[1-苯氣-1-(4-吡啶基）甲氣基]丁基]-1,2,3,4 -四 氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[4-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]戊基-1.2,3,4 -四氫 萘-5-基氣基]乙酸 [2-[4-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]己基]-1,2, 3,4 -四 氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-(3-二苯甲氯基-1-丙烯基）-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基 ]乙酸 [2-(3-二苯甲氣基-卜丁烯基）-1,2,3,4-四氫察-5-基氧基 ]乙酸 [2-(3-二苯甲氣基-1-戊烯基）-1,2,3,4 -四氳萘-5-基氣基 ]乙酸_ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS〉甲4规格（210 X 297公坌） (;"先間;'货面之注-卢-1(!再塡寫本頁) 裝. .-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印制衣 A 6 B6 五、發明説明1： 6 ) [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]-1-丙烯基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]-1-丁烯基]-1，2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[3-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]-1-戊烯基]-1,2,3, 4 -四氫萘-5-基氧基]乙酸 [2-(4 -二苯甲氣基-1-丁烯基）-1,2,3, 4 -四氫萘-5-基氧基 ]乙酸 [2-(4-二苯甲氣基-1-戊烯基）-1,2, 3,4-四氫萘-5-基氧基 ]乙酸 [2-(4-二苯甲氣基-1-己烯基）-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基 ]乙酸 [2-[4-[1-苯基-1-(4-吡啶基）甲氣基]-1-丁烯基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[4-[卜苯基-1-(4 -吡啶基）甲氣基]-卜戊烯基]-1,2,3, 4 -四氫萘-5-基氧基]乙酸 [2-[4-[1-苯基-1-(4-[吡啶基）甲氣基-1-己烯基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(3-吡咯基）甲氣亞胺基]丙基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氧基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(3-吡咯基）甲氣亞胺基]-1-丙烯基]-1, 2 ,3,4-四氳禁-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-1-(3-吡咯基）甲氣亞胺基]丙基]-3,4-二 氫萘-5-基氣基]乙酸 ____

參ί氏張又度適用中國國家標华（CNS)甲4規格（210 X 297· Χίέ ) i R (論电問"背面之;t"p,i!再填寫本頁) 裝. --¾ . 線· 215082 A 6 Βϋ 五、發明説明（17 ) 基 苯 基 丙 亞 U 基 胺 亞 氣 甲 \]/ 基 咯% 酸 乙 U 基 氧 基 I 5 I 察 氫 四 基 苯 基 丙 •—I 基 氣 甲 \1/ 基 咯 Btt 四 基 丙 I-ί 基 胺 亞 氣 甲 基 因 庚 吖 4 酸 ί 乙1- _—1 I 基基 氣苯 基1- I _—_ 5 -_ 2 禁-[ 氫C2 酸 乙 I—一 基 氣 基- 5- 萘 氫 四 基 苯 基 胺 亞 氧 甲 \J/ 基 因 庚 吖 基 烯 丙 {請电閲-,'.1背而之注*??項再塡寫本頁) 酸 乙 •-1 基 氣 基- 5 萘 氫 四 基 苯 基 丙 I-1 基 胺 亞 氣 甲 \|7 基 因 庚 吖 基 -氣基 基苯 響 I 5 1- *—- 禁2- 氫-[ . 2二 t 酸 乙

基 丙 亞 I-1 基 胺 亞 氣 甲 基 因 庚 IJY 酸 乙 I-_ 基 氣 基- 5- 萘 氫 四 基 苯 基 丙 1J 基 氣 甲- \)/ 基 因 庚 吖 酸 乙 U 基 氣 基 -5-i 萘方 氫诰 四製 物 合 化 之 氫 為 R 式 下 中 物 合 化 I—_ /IV 式 明 發 本 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 之 得 解

符 有 所 中 式

cn} 3 Mr ο 前\ 如 A 本紙張尺度適用中國國家標準（CN'S)甲4規恪（210 X 297公坌） \1/ a 水 物 合 化 之 式 下 由 可 \)/ b

A 6 BC 215082 五、發明説明（18 ) (式中，烷基，及其他符號之定義悉如前述）。 酯在鹼性條件下之水解為已知，例如，可於與水可溶 混之有機溶劑（四氫呋喃，二B琴烷，乙醇，甲醇，二甲氣 乙烷，或之兩種或兩種以上混合液）中，用鹼（氫氣化鈉， 氫氣化評等），於-1 0至7 0 υ進行之。 於式（1 b )之化合物中，式中Α為 NH- (;"电聞''··'''^而之注spif!再塡寫本頁}

之下式化合物，

B、 ^.NH——OR3 (lb〇 .裝- *1T. (式中，所有符號之定義悉如前述），可由式中A為

.N- 之一種式（lb)化合物（即，下式之化合物）還原得之，

N-- OR〕 (lb2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，所有符號之定義悉如前述）。 亞胺基還原成胺基之反應為已知，例如，可於與水可 溶混之有機溶劑（四氫呋喃，二枵烷，乙醇，甲醇，二甲 氧乙烷，或兩種或兩種以上混合液等）中，在酸（塩酸，乙 酸，三氟乙酸等）之存在下，用還原劑（氣硼氳化鈉等）， 木紙張尺度適用中0國家f,?:準（CN’S)甲規格（210 X 297公货） 18 215082 Λ 6 Bt3 五、發明説明¢9 ) 於 至式

2 ΙΠ 物 合 化 之 式 下 由 可 ο 述 前 如 悉 義 定 之 號 符 有 所 中 式 反 相 物 合 化 之 式 下 與 (清;1閲"背而之注"1^項再構寫本頁) 之 得 應 3 中 式 述 前 如 義 定 之 3 3 合 四 ( 混 劑之 溶上 機以 有種 性兩 惰或 於種 可兩 , 或 如 - 例烷 等 , D 知 二 已 ， 為 應 反 之 胺 與 ， 酮喃 呋 氫 淳 乙 3子 酉 甲 裝· 中 \1/ 等 液 之 行 進 V ο 7 至 式 於 中

為 化 式 下 之

3 ο T ο b •泉· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 中 式 中 式

物 合 化 之 式 下 由 可

V 反 相 物 合 化 之 式 下 與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲.1規格（21(i X 297公货） 9 11 Λ 6 Β6 215082 五、發明説明（2 0 ) (請先間-''τ货而之注悉疾哨再項寫本贾) 應得之， XR3 (V ) (式中，X為鹵原子，甲苯磺醯氣基，或甲磺醯氣基，及 其他符號之定義悉如前述）。 此由醇與鹵化烷基之反應為已知，例如，可於惰性有 機溶劑（二甲基甲醯胺，二H署烷，四氫¥喃，二甲氣乙烷， 丙酮，或兩種或兩種以上之混合液等）中，在鹸（第三丁氧 化鉀，氫化鈉等）之存在下，於-20至50Ρ進行之。 式（I)及（IV)之化合物，可依下頁之反應圖（Α)製得 之。 反應圔（Α)中之各反應均為本身已知，且各符號之定 義如下或如前述， R2a: Ci-4烷基或苯基。 經濟部中央標準局g工消費合作杜印制秋 本纸張尺71適用中國國家標準（CNS)甲.1规格（210 X 297公坌） 20 215082 Λ6 B6 五、發明説明（21 )

3)

3 »n/\ noow.^w KJCO'

尸 、〇H (;"t間"背而之注念声,(!再填寫本頁>

(3a)

裝. 、1T. ¾黎講Hiiiis:

OH

尸 、〇H

S —5. . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (m)

(Ila) CD—010 冬紙張尺度適用中Η國家漂準（CN\S)甲4規格（210 X 297公兌） 21 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 215082 Λ6 Β6 五、發明説明亡2 ) 式U), (V)及（VI)之化合物及試劑，為本身已知或 可由已知方法製得之。 於本說明書之各反應中，産物可依一般方式純化之。 例如，大氣壓下或減壓下蒸餾法，高效液相層析法，用矽 膠或矽酸鎂之薄層層析法或管柱層析法，洗滌法或再結晶 法。純化過程可於各反應之後或一連串反應之後進行。 越理活拌 已由下述實驗結果，證實本發明之式（I)化合物對 PGI2受體具有拮抗活性。 (i)在人類血小板膜區分之PGI2受體上之抗3H-iloprost 之抑制活性 審驗方法

將含有血小板漿膜之200«丨之氣化_, EDTA, Tris-HCl缓衝液，以及受試化合物之混合液予以結合分析 〇 此膜力Π 至由 50mM Tris-HCl (PH7.4) , 1 5 mM Mg C 1 2 , 5 raM E D T A‘及受試化合物，與1 0 m M [ 3 H ] - i 1 o p r o s t組成之缓衝液 中。於2 4 C培育3 0分鐘。經培育後，加4 ® 1冰冷之1 0 οι Μ Tris-HCl缓衝液（ρΗ7. 4)至反應混合物中，經Whatman GF/B 玻璃纖維濾紙過濾，以4 m Γ冰冷之1 0 m Μ T「i s - H C 1缓衝液（ ΡΗ7.4)洗滌4次，以分離結合或游離之[3H]-il〇pr〇st。 經洗滌後，使濾紙乾燥，計量放射活性。在l〇w Μ未標_ 之iloprost存在下，進行平行結合實驗，獲得未特定結合 量。由總結合量減去未持定結合量，計算出特定結合量。 由下述方程式計算受試化合物之抑制效果。 本纸張又度適用中國國家漂準（CWS)甲4規格（21() X 297公發） (^ΙΙίΛΤΐί-Λ-ίιίΛ-??1?!再堝寫本頁) 丨裝. *-·. 22 2150B2 八6 B6

五、發明説明¢3 ) 抑制率（¾ )=1〇〇-(Βι/Β〇Χ 100) Βι =有受試化合物之[3H]-il〇Pr〇st特定結合董。 B〇 =無受試化合物之[3H]-iloprost特定結合量。 結果不於下述表I。 Μ_I 經濟部中央標苹局員工消費合作社印製 實施例编號 I C 5 〇 ( u M ) 3 0.89 3(a) 5 . 4 3(e) 3.6 4 2.5 5 7.0 6 0.28 6(e) 0.48 6(f) 1.0 6(g) 0.7 6(h) 1.3 6 ( i ) 1.8 6 ( j ) 1.8 6 (k) 0.30 6 ( 1 ) 1 . 4 6 ( m ) 0.27 6 ( η ) 0.27 6 ( ο ) 2 . 3 6 ( p ) 2.8 6 ( r ) 2.7 6 ( s ) 9.6 8 4.0 9 1.9 (-屯'"-货而之注再塡寫本頁) 裝‘ •1T, 本纸張尺度適用中BS家桴準（CN\S)甲4規格（210 X 297公竑） 215082 Λ6

BG 五、發明説明匕4 ) (Π)對人類血小板凝集之抑制效果 審駱方法 由人類血液取得富含血小板之血漿（PRP)(5X 10s血小 板/ nm3)。在加ADP(4wM)之前1分鐘加受試化合物至此 PRR。以血小板凝集儀（日本NBS HEMA TRACER 601, Niko B i o s c ί e n c e )監測血小板凝集置。結果示於下述表I。

Μ_L (-;ι"Λ··背而之;±'SPJ!!再塡寫本頁) 實施例编號 ICbq(w Μ) 3 0.50 6 0.24 6(h) 1 . 1 6(a) 0.071 6 (η) 0.12 0¾ 、1 經濟部中央標準局員工消費合作社印*1狄 羞袢 本發明之式（I)化合物之毒性極低，因此可安全用於 醫藥用途。 路藥應用 本發明之式（I)化合物對PGI2受體具有拮抗活性，因 而可用以預防及/或治療血拴形成，動脈硬化，局部缺血 性心臓疾病，胃潰瘍及高血壓。 為達上述目的，本發明之式（I)化合物及其無毒性塩 衣紙張尺yt適用中國國家桴準（CN’S)甲4規恪（210 X 297公贷） B6 五、發明説明ί5 ) (^t^-背而之··έώρ,(!'再塡寫本頁) ,通常可經口或非經腸道，金身性或局部性給予。 給予劑量依年龄，體重，症狀，所要之治療效果，給 予途徑，及治療延缠時間等而不同。就成人而言，每位之 劑置：若經口給予，為lwg至lOOrag,毎天數次；若非經 腸道給予，為0 . 1 w g至1 0 m g ,毎天數次；若經靜脈持缠給 予，則每天給予1至2 4小時。 如上述，所給劑量依多種情況而不同。因此，某些情 況下亦可使用比上述範圍低或高之劑量。 —裝- 本發明之化合物給予時，可成固體，液體或其他之組 成物經口給予，亦可成注射劑，擦劑或栓劑等非經腸道給 予。 經口給予之固體組成物，包含壓縮錠劑，丸劑，膠囊 劑，分散粉劑，及顆粒劑。膠囊劑含有硬膠囊劑及軟膠囊 劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於此等組成物中，有一種以上之活性化合物與至少一 種惰性稀釋劑（乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羥丙基纖維素， 撤晶纖維素，澱粉，聚乙烯吡咯啶酮，偏矽酸鋁鎂等）相 混合。此等組成物，通常亦可包括除了惰性稀釋劑以外之 添加物：如，潤滑劑（硬脂酸鎂等），崩解劑（羥乙酸鈣纖 維素等），安定劑（乳糖等），及助溶劑（穀胺酸，天冬胺酸 等）0 需要的話，錠劑或丸劑可以贾或腸溶膜（耱，明膠， 羥丙基纖維素，或酞酸羥丙基甲基纖維素等）包衣之，或 以兩種或兩種以上之膜包衣之。再則，可包含吸收物如明 衣纸張尺度適用中國國家丨票準U'NS)甲4現格（210 X 297公贷） 21508¾ Λ 6 R6 五、發明説明保6 ) (-也間-^而之"-'^戸1(!再增寫本頁) 腰之腰囊。 經口給予之液體組成物，包含醫藥上可接受之溶液， 乳液，懸浮液，漿液，及酏液。 於此等組成物中，有一種或一種以上之活性化合物包 括於此項技術常用之惰性稀釋液（純水，乙醇等）中。 除了惰性稀釋劑外，此等组成物亦可包括佐劑（濕澗 劑，懸浮劑等），甜味劑，調味劑，香料劑，及保存劑。 經口給予之其他組成物，包含可由已知方法製得並且 包括一種或一種以上活性化合物之噴霧組成物。 丨裝， 此等噴霧組成物，可包括除了惰性稀釋液以外之添加 物：如，安定劑（亞硫酸納等），等張緩衝劑（氱化鈉，檸 檬酸鈉，檸檬酸等）。 製備此等噴孬組成物，可依例如美國專利2 , 8 6 8 , 6 9 1 號或3,095,355號所述之方法製備。 經濟部中央標準局g工消費合作社印" 非經腸道給予之注射劑，包含無菌之含水或不含水之 溶液，懸浮液，及乳液。於此等組成物中，有一種或一種 以上活性化合物與至少一種憧性含水稀釋液（注射用蒸餾 水，生理塩溶液等）或惰性不含水稀釋液[丙二醇，聚乙二 醇，橄攬油，乙醇，聚山梨酸酯80(P0LYS0RBATE 80,註 冊商標）等]相混合。 注射劑可包括除了惰性稀釋液以外之添加物：如，保 存劑，濕潤劑，乳化劑，分散劑，安定劑（乳糖等），助劑 如助溶劑（穀胺酸，天冬胺酸等）。 注射劑可由例如通過細菌滯留膜之過濾，加滅菌劑於 本纸張尺度通用中00家堞沮（CNS)甲規格（210 X 297公坌） 2 6 215082 Λ 6 Β6 五、發明説明έ7 ) 組成物中，或照射，而予以滅菌之。注射劑亦可經例如冷 凍乾燥製成無菌固髏組成物形式，而在使用之前立即溶於 注射用無菌水或某些其他無菌稀釋液。 非經腸道給予之其他組成物，包含可依已知方法製得 之包括一種或一種以上活性化合物之外用液，皮盧擦劑（ 軟資等），栓劑，及陰道栓劑。 兹者例及啻旃例 茲由下述參考例及實施例詳述本發明，但絶不由此限 制本發明之範圍。 除非另有指明，否則'^ IR "均以KBr錠法測定，且'' N M R 〃均於C D C 1 3溶液中測定。 衮老例1 (2-羥甲基-1,2,3,4-四氫蔡-5-基氧基）乙酸乙酯 f-;ty-'····背而之;t'sp,f!再塡寫本頁) —裝| '1T.

jx . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 -羥甲基-5-羥基-1,2,3,4 -四氳察（2.72s)及磺酸鉀（ 3.17g)於乙腈之攪拌懸浮液中，於室溫加溴乙酸乙酯（ 2ml)。於室溫攪拌過夜後，反應混合物倒入水中，以乙酸 萃取。所得萃取物以飽和塩液洗滌，經硫酸鎂乾燥，予以 蒸發。殘物經矽膠層析（己烷：乙酸乙酯=6:4)純化得具有 下述物理數據之目的化合物（4.l〇g)。 NMR： δ 7.05(1H,t) , 6.76(lH,d), 6.52 (1 Η , d) , 4.82(2H, s), 4.25(2H,q), 3 . 64 (2H , br t) , 3 . 1 - 2 . 8 ( 2 H , in), 2 . 7 - 2 . 4 ( 2 H , m ) , 2 . 1 - 1 . 8 ( 2 H , m ) , 1 . 4 2 (1 H , m ), 1.39 (3H , t) 〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） 27 2Ϊ5〇^2 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 8 ) 參者例2 (2-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基）乙酸乙酯

草醯氛（1.3®Ι)於二氣甲烷（30ml)中之-78¾攪拌溶液 中，滴加二甲亞® (2.26ml)。滴加完畢後，費10分鐘滴加 由參考例1製得之化合物（2.0g)溶於二氯甲烷（5ral)而成 之溶液。滴加入三乙胺（8. 5ml),同時反應溫度保持於-78它。滴加完畢後，費20分鐘使反應混合物緩慢昇溫至-40¾ ,然後加飽和氛化銨水溶液使反應终止。有機層以乙 醚稀釋。經稀釋之溶液以飽和塩液及飽和氣化銨水溶液洗 滌數次。有機層以硫酸鎂使之乾燥，過濾，及蒸發之。殘 物經矽膠管塞（己烷：乙酸乙酯= 8:2)過濾得具有下述物理 數據之目的化合物（1.89g)。 TLC:Rf0.38(乙酸乙酯：正己烷=1:4) 袞者例3 [2-(2-羥丙基）-1,2, 3, 4 -四氳萘-5-基氧基]乙酸乙酯 OH f^t"1'·'-"而之·;t念戸項再場寫本1) .裝， 訂· 經·濟部中央標準局員工消費合作社印製

0-^COOC2Hs 由參考例2製得之化合物（178mg)於四氳呋喃（ΙΟπιΙ) 之攪拌溶液中，於-50t滴加溴化甲基鎂（0.645ml, 1M, 於四氫呋喃中）。反應混合物昇溫至- 30°C, Μ拌30分鐘。 本紙張又度適用中國國家丨票準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 2 8 Λ6 Β6 2Ϊ5082 五、發明説明¢9 ) 以氛化銨飽和水溶液使反應終止後，混合物以乙醚萃取。 所得萃取物以飽和塩液洗滌，以硫酸鎂乾燥，及蒸發之。 殘物以矽膠層析（己烷：乙酸乙醋=6: 4)純化得具有下述物 理數據之目的化合物（116mg)。 NMR ： δ 7 . 03 ( 1H , t) , 6.72(lH,d), 6.51(lH,d), 4.61(2H, s) , 4.26 (2H , q) , 4 . 02 (1 H , m ) , 3.1-2.2(4H), 2.1- 1.8 (2H) , 1 . 7-1 . 3，1.30 (6H) 〇 參者例4 [2-(2-氣丙基）-1 ,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸乙酯 〇 (清毛閏^^而之注"?項再埸.寫本頁)

〇、^cooc2hs .裝·

,1T 重鉻酸吡啶（373ms>於室溫加至由參考例3製得之化 合物（116mg)於二甲基甲醯胺（4ml)之攪拌溶液中。混合物 經搜拌過夜。加賽力特矽藻土及florisil至混合物中。所 得混合物以己烷-乙酸乙酯（8:2)之混合液稀釋。混合物經 過濾，濾液經蒸發得目的化合物（l〇6mg)。 衮者例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1-(2-羥亞乙基）-5 -甲氣羰甲氣基-1,2,3,4 -四氫萘

OH 依參考例1之相同步驟，使用1-(2 -羥亞乙基）-5 -羥 本紙張尺度適用中國國家ff準（CNS)甲4規格（210 X 297公贷） 29 21508¾ A6 B6 五、發明説明¢3 0 ) 基-1,2,3,4-四氳萘（1.5尽），獲得目的化合物（1.98)。 兹老例a ) 2-(3-羥基-1-丙烯基）-5-甲氣羰甲氣基-1,2,3,4-四氫萘

依參考例1之相同步驟，使用2-(3 -羥基-1-丙烯基）-5 -羥基-1,2,3,4 -四氫萘（2.5g),獲得目的化合物（3. lg)。 參者例FW h ) 2-羥甲基-5-甲氣羰甲氣基-3,4-二氫萘 (^先1?-"而>/泌"?',(!再填寫本頁) -裝-

依參考例1之相同步驟，使用2 -羥甲基-5-羥基- 3,4-二氫萘（2.lg),獲得目的化合物（2.7g)。 兹老例fi 1-甲醯次甲基-5-甲氣羰甲氣基-1,2,3,4 -四氩萘

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 依參考例2之相同步驟，使用由參考例5製得之化合 物（800mg),獲得目的化合物（673mg)。 參者例ft ( a ) 本纸張又度適用中a國家丨？準（C'NS)甲4現格（21(> X 297公穿） 30

Λ 6 Β6 五、發明説明（3 1 ) 2-(2-甲醛乙醯基）-5-甲氣羰甲氣基-1,2, 3, 4-四氫萘

,CHO 依參考例2之相同步驟，使用由參考例5(a)製得之化 合物（992mg),獲得目的化合物（840®g)。 參者例( h ) 2 -甲醯基-5 -甲氣羰甲氣基-3,4-二氳蔡 (^"^-'-'!^而之注务^^項再峭寫本頁)

CHO 裝_ 依參考例2之相同步驟，使用由參考例5(b)製得之化 合物（920mg),獲得目的化合物（710mg)。 審旃例1 (2 -二苯甲氣亞胺甲基-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基）乙酸乙 酯 由參考例2製得之化合物（IOObs)於乙醇（5il)之攪拌 溶液中，於室溫加二苯甲氣胺（91ms)。於室溫攪拌過夜後 ,反應混合物予以蒸發。殘物經矽膠層析（己烷：乙酸乙 酯= 8:2)純化得具有下述物理數據之目的化合物（160ms)。 NMR：57.59(2/3H,d), 7.3(10H,m), 7.05(lH,t), 6.77( 本纸張尺度適用中a园家標準（CNS)甲4規格（2U) X 297公坌） .11

經濟部中央標準局員工消費合作社印制^ 3 1 215082 A6 B6 經濟部中央標準扃员工消費合作社印製 五、發明説明（32 ) lH.m), 6.65(1/3,d), 6.20(lH,m), 4 . 20 (2H , q) , 3.6-1 . 0 (10H , n)〇 奮旃例2 (2 -二苯甲氣亞胺甲基-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基）乙酸 .65 (2H , m),

O-^COOH

n-〇-<S 由實施例1製得之化合物（160nig)於二甲氣乙烷（3ral) 及甲醇（0.5ml)之室溫攪拌溶液中，加IN氫氣化鈉水溶液（ 0.5ml)。經攪拌30分鐘後，反應混合物以1N塩酸（0.5ml) 使反應終止。混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水及飽和 塩液洗滌，經硫酸_乾燥，過濾及蒸發之。殘物經矽膠営 柱層析（己烷：乙酸乙酯=1:1)純化得具有下述物理數據之 目的化合物（118®g)。 TLC :Rf 0.06(乙酸乙酯）； IR: υ 3 0 3 0 , 2 93 2 , 1 7 42 , 1 7 1 2 , 1 6 0 4 , 1 5 8 4 , 1 46 7, 1 45 4, 1 42 8 , 1 2 5 6, 1 1 20, 1 0 23, 9 2 5 , 7 6 8 , 7 46 , 7 0 3, 6 4 3 c m " 1 〇 窨旃例3 [2-(2-二苯甲氣亞胺乙基）-1,2, 3,4 -四氫萘-5-基氣基]乙 酸

(;"先間^货而>/注&^^再場寫本頁> -丨裝 •V6. 木纸張又度適用中國0家嗦準（C'NS)甲4規恪（210 X 297公货） 32 215082 Λ6 _BG_ 五、發明説明（33 ) 依參考例1及2與實施例1及2之相同步驟，獲得具 有下述物理數據之目的化合物。 TLC:Rf 0.06(乙酸乙酯）； IR ： υ 30 3 0 , 2 9 1 8, 1 7 3 7, 1 7 0 9 , 1 5 8 3, 1 4 9 5, 1 46 7, 1 45 3, 1 42 4, 1 2 5 3, 1 1 2 1, 1 0 1 8, 9 2 0 , 8 9 9 , 7 6 8 c m ~ 1 〇 奩旆例a )〜P ) 依實施例3之相同步驟，使用代替2 -羥甲基-5-羥基-1,2,3 ,4 -四氫萘之對應化合物，獲得具有下述表Μ物理數 據之化合物。 (-先"-."而之;1'4声^再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張又度適用中國®家浮準（C\’S)甲4规诊（2Ui X 297公釐） .-34 /{ 明 .説 明發 %五

A 6 BG 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 t^3 a CO >^-s Cr >w* 〇J CO >w^ m m m 鞣銮 1 2： l 〇 〆-〇 〇 2： l 〇 db rr 個 ^ PO (N ^ 隳0 憩 一；Ό (N h 嫿尸 in ^ 豳 /**'*s 55*0 (N ^ 礞尸 (N ^ r~ o c 1—k H-k CO ς〇 t—* ^ 〇〇 〇 Ο O 05 CJl CD C5 〇 cn — cn 〇 r〇 〇5 ►—* t—fc K-* CO 〇 〇0 一 A *4 O -<1 cn OO OO CO CO 0 Ο Ο O C/0 o H>a h-a μ—i fv5 〇〇 O CO O CO o oo q o 一 co ο ^ ς〇 w w « w <· t·""* 卜‘"* H"1·* -^3 Ο N5 CH CO 私知 CO O Cl O CJl t—k CJi ^ c —p H -<1 〇 4¾. 〇 〇 办◦ co o σι o ^ —a ho ·—*· >—fc i—^ Co -J Ο M C71 O O CO CO CO CO — <〇〇〇〇〇〇 〇···· I_k H-i ts5 <D Ji. CD t—* tji co ^ c〇 h-^ o h—Η-*· H-* 〇〇 〇 办 《Ο οι ς〇 on OJ 〇5 办 c H-i μ-i i—k -«4 —办 tn 〇 ^ to co 〇〇 to co oi ro 〇〇 ►—* μ—k (—i fs>5 Ν O CO 各 CD 〇 〇 CO CO 〇 cn h** tn o — μ-α Η-Λ σϊ cd to Ο Ο O 05 办 CO 〇0 t—^ 〇 » <· « · μ-J. h-A --J C^5 4^. 〇〇 ^*> cn o 〇 ^ 〇〇 t—( m 1 0 β (^"間----'!背而之注4菸"再4寫本頁) .裝. -11·. 本紙張尺茂適用中國國家標準（CXS)甲4規丨各（210 X 297公釐） 2150B2 A6 B6

Λ 6 Β6 215082 五、發明説明（3 6 ) -?1間-、背而之;±ftp)!!#JS寫本頁) 奮旃例4 [2-(3-二苯甲氣亞胺丙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙 酸

O-^COOH N〜0 依參考例2及實施例1及2之相同步驟，獲得具有下 述物理數據之目的化合物。 TLC : Rf 0.0^ (乙酸乙酯）； IR： υ3030, 2917, 1738, 1708, 1603, 1583, 1467, 1454, 1427, 1255, 1122, 1015, 924, 768, 7 46 , 6 9 9, 60 3 cm - 1 〇 窨旆例5 [2-(2-二苯甲氣亞胺丙基）-1,2 ,3,4 -四氫萘-5-基氣基]乙 酸乙酯

Ο、_^COOC2H5 N〜Ο 經濟部t央標準局員工消費合作社印*'*« 依實施例1之相同步驟，使用由參考例4製得之化合 物，獲得具有下述物理數據之目的化合物。 TLC:Rf 0.52(正己烷/乙酸乙酯=4:1); IR： υ 3030, 2926, 1763, 1730, 1585, 1494, 1466, 1455, 1372, 1241, 1206, 1121,1043, 937, 7 6 6 , 7 45 , 7 0 2, 6 1 1 cm_ 1 〇 本纸張又/1適用中國國家標！（CMS)甲4規格（210 X 297公贷） 3 6 21508¾ A6 B6 附件： 五、發明説明：ί7 ) 奮旃例 修正82.丨…4 各年月0桄充 2-(2 -二苯甲氯亞胺丙基）-1,2,3,4 -四氫察-5-基氣基]乙 m

N〜〇

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 依實施例2之相同步驟，使用由實施例5製得之化合 物，獲得具有下述物理數據之目的化合物。 T L C : R f 0 . 1 8 (乙 S 乙酯）； IR: υ 3031, 2926, 1736, 1604, 1585, 1495, 1467, 1455, 1373, 1241, 1120, 1045, 938, 766, 745, 702, 610〇^_1〇 窨施仞I 6 ( a )〜 6 ( v ) 依參考冽3和4及賁施例2之相同步驟，使用由參考 例2製ί尋之ίί:合饬，獲得具有下述表IV物理數據之目的化 合物。 但是，實袍例6 ( m )至（Η ρ )之化合物，乃由使甩代替二 苯甲氣胺之對《胺，而製得之。 丨裝， 訂. .線. »濟部中央標準房Λ工消费含作社印製 82.6. 40,000 本紙張尺度遘用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） .17 2150B2

Λ6BG d /V明.説明 發 、- 五 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

03 Ο >>w^ 05 r—ν cr σ> 03 结 2： 1。 2： 气 2： 〉j© cr -姻. V™*. Ρϋ (Ν ^ 蹑f 憩 v pc IN ^ 潭尸 (N ^ cc g? '«w·· >*~v ?Ό (N ^ ® .° r- ο C H-* H- CO -<1 4¾. Ο 〇 H-» 〇5 ν—^ 〇〇 〇〇 σ> cn Η-* ί—* C〇 ο ^ to Ca> η-4 〇〇 -^ ο Η-^ t—^ ς〇 οο -^α οο -<ι CO οο ro > Η-* tS3 CH co 办 〇〇 ο i—^ cji c — 一 Cx； η-* CH O 一 CC ro c〇 ς«η — h—^ 一 ΓΌ O ^ i〇 办 Ο N5 05 O w · <· 1—» t—^ co co -o CO CO !—*0 0> 1—* 1—1 ro cn o 办 o -4 O C71 o - · c η—* η— CO -<1 H-* 〇=*, CO ro ο Ca?办 0¾ cn O A «Ο —N5 C/0 Oi -<ϊ H-k t—* CO 〇0 03 00 05 O ΓΟ tn cn 1—^ h—» -<j fs〇 〇n -<1 ZJl 〇〇 O 〇0 ^ ·<-—*V ο m I

0 IV ----------.------------------裝------.玎 C ('•it問:.,'.背而之;1.5?項再塡.男本頁) 本纸張尺Λ適闲中囚國家嘌準（CNS)甲4規格（21(; X 297父货） 215082 A6 B6 % /V 明説 明發、 五 6(f) 6 ce) 6 (d) MSJ_識

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Ti~c 經濟部中央標準易員工消費合作社印製 張 紙 I本 u 303-291-1735. 1SG· 15S-1521· 146-134· 124-U0-1S-932· -'745.7020 c 292-173·!· 158- 1510. UG-122-1157· iu-ioL·32·S34· ^.30 .

u S17. 50G· 1734.【585. Μ-. MGG.SG. M10. 12s. 1090. 125. 10M. 923. 824- 79G. 7GGC

公 97 2 X l0 2 /1* 格 規 4 甲 s) N c 準 ，標 I家 國 國 I中 用 適 cr 81.9.20,000 B6 . 五、發明説明（LH3) 6 Ξ 6 (h) 6 (g) »1謹韜

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1¾ (請先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) i装— — 訂. .庠 Ξ 0.13 Ξ G.13 Zi攝Θ龉

Rf 0.i3 Ν.0Ν-0 τ r c 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 232-2508· l89G.i737· IGOl. i. i-H3· 137-12-. Ξ8.Ξ-8. 932· 7G-700。 r 303-2--2472.173-1585.HGG· H2-1371. 123-1U-12G· so. 7G5.7G1。 r 3G3-292-2477. 173G. 1G0-1589.M35. i4GG_ 1-7.【371,【210, IU7. is-sr7GG. 700。

(CO 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 2耵公釐） ψ〇 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（爹| ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印制_ Ο /-N 6 (k) cn r—s 實施例 編號 〇^CO,H © ^χτ一V, 〇^co2h och3 γΒΓΤΤν 〜。1 1 ^〇ch3 • 〇、_^c〇2h -s ιΤ ^ • · C-.H CO Η- . . R f 0.19 (乙酸乙酯）; R f 0.19 (乙酸乙酯' Η 广 Ο p 2933. 1737. 1708. 1583. HG8. 142Ί. 13G8. 1308. '12G0. 1125. 1020. 978. 930. 770. 737. GU7„ P 2922. i73G. 1585. 1491. 14GG, 1436. 13G9. 1240. 1120· 〖089· 10“. 933. 7G5. 702〇 b 2929. 283G. 17-iG. 1G11. 158Ί. 1511. 1407. H33. 12Ί9. 1173. 1 123. 103-i. 939. 831. 7S1. ?33〇 9 上 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 <諳先閲讀背面之注念事項再塡寫本頁) 丄 •裝. 訂·

Ά I A6 6 (Π) 6 (3) *1識韜 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

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(請先閲冶背面之注意事項再塡寫本頁) .裝. 訂 '為 0.31 乇@| Π10:1 ) Ξ 0.28-ffi聩= 10:1) τ r c r 3700〜2000- 1733.1585. i4G-_ 1455. 123-1120。 ^ 3700〜200P 1735 二 585, H9-NS,r55. 1240. io "2上： 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 A6

(請先閲讀背面之注意事項再塡.萬本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ^ -Λ-----裝------.玎------Μ 81.9.20,000 2^5082 A6 B6 i、發明説明（ψφ) 經濟部中央標準局®:工消费合作社印製 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 f—\ (Λ 鼸» ^crr ^ o^co2h IN β 二 S曝C3 • ΓΟ ο V-X TLC 1 Ρ 2925. 2852. 1737. 1525. 1-1G7. 1451. 1245. 1122. 1018. 933. 764. 70Ί。 ； ο a Λ '—. -----.---^----------^-----裝 II----.玎------备 (請先閲讀背面之注悫事項再填寫本頁) : 297 公釐） 81.9.20,000 82. Β· - 4 6 ( v) 6 ( π ) σ* N a s—^ 讚 0CH3 %ΤΤνΊ o^co7h 气 z O 气 "Z. 1 T<2> p Ul R f 0.19 (乙酸 乙酯） 1 i R f 0.19 (乙酸 乙雖） (N(N Ξ o — 00 •w Η Γ η ι 6 8-l-6.4(10H), 6.3-6.0(lH)t ^.7-4.6(2H)t 1.9-3.6(911), 3.2-1.2(12H) (S 7.8-7.2(911), 7.1-6.4ΠΗ), 6.3-5.8(1HJ, '4.7-4.6(2H), 3-2-1.2(12H) | δ ?.5-7.2(9HX 7.1-6.5 ! (3H) , 6.3-6.K1H), U . 7-A.6(2H) F 3.2-1.2(15H) 1 1 i 1 44-1 (修正頁） B6 五、發明説明（45) 謇掄例7 [2-(2-二苯甲氣胺乙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙酸 乙酯

(請先閲讀背面之泣意事項再塡寫本頁) ;α 〇-^-C〇〇C2Hs 氰硼氫化鈉（5 7 m g )於室溫加至由實施例3製得化合物 之乙酯（140mg,尚未水解）於塩酸及甲醇之混合液（PH3.4m )所成之溶液中。此混合物經攪拌1小時，以磺酸氫鈉飽 和水溶液調至中性，以乙醚萃取。所得萃取物以水及飽和 塩液洗滌，經硫酸鎂乾燥，及蒸發之。殘物經矽膠管柱層 析（正己烷：乙酸乙酯= 4:1)純化得具有下述物理數據之目 的化合物。 NMR ： δ 7 . 4 0 - 7 . 2 0 ( 1 0 Η) , 7 . 03 (1 H , t)，6 . 70 (1 H , d ) , 6 . 52 (1 Η, d) , 5.72 (1 Η, s) , 5.52 ( 1 Η , s ) , 4 . 61 (2Η , s), 4.26(2H,q), 3.10(2H,t), 2 . 95 (1 Η , m) , 2 . 90 (1 Η , m) ,2.60 (1Η, m) , 2 · 40 ( 1 Η , m) , 1 . 95 ( 1 Η , m) , 1 . 75 ( 1 Η , m )，1 . 6 0 ( 2 Η , m ) , 1 . 3 7 (1 Η , m ) , 1 · 3 0 ( 3 Η , t)。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 審施例8 [2-(2-二苯甲氣胺乙基）-1,2,3,4 -四氫萘-5-基氣基]乙酸

0-^,COzH 依實施例2之相同步驟，使用由實施例7製得之化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4现格（210 X 297公釐） 4 5 81.9.20,000 〇

A6 B6 五、發明説明（46) 物，獲得具有下述物理數據之目的化合物。 TCL:Rf 0.12(乙酸乙酯）； IR: υ 3 0 3 2 , 2 9 2 2 , 1 7 2 0, 1 6 3 0, 1 5 8 4 , 1466, 1 4 1 1, 1 30 3, 1 2 6 7, 1 2 1 9, 1 1 0 7, 9 7 7, 9 1 4, 76 8, 7 0 2 ,

6 0 9 c m ~ 1 〇 音掄例Q (2 -二苯甲，氣亞胺甲基-苯并環庚-6-基氧基）乙酸

依參考例1和2及實施例1和2之相同步驟，使用2 -羥甲基-6-羥笨并璟庚烷，獲得具有下述物理數據之目的 化合物。 TCL:Rf 0.23(乙酸乙酯：甲醇=10:1); IR ： υ 3 4 0 0 , 2 9 2 1, 1 7 3 7 , 1 5 8 5 cm ' 1 〇 審旃例1 0 [1-(2-(二苯甲氣亞胺亞乙基）-1,2,3 ,4 -四氫萘-5-基氣基 ]乙酸甲酯

依實施例1之相同步驟，使用由參考例6製得之化合 ------------------C-----裝——----#------氣 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 46 81.9.20,000 讲_ A6 B6 五、發明説明（4 7) -基 (請先閱請背面之注-事項再塡寫本頁) 物（150mg),獲得目的化合物（242mg)。 啻掄例1 0 ( a ) [2-(3-二苯甲氣亞胺基-1-丙烯基）-1,2,3,4 -四氫萘 氣基]乙酸甲酯

依實施例1之相同步驟，使用由參考例6(a)製得之化 合物（150mg),獲得目的化合物（229mg)。 審旆例1 0 ( h ) (2-二苯甲氣亞胺甲基-3,4-二氫萘-5-基氣基）乙酸甲酯

〇 O^^COOMe 依實施例1之相同步驟，使用由參考例6 ( b )製得之化 合物U44!Dg),獲得具有下述物理數據之目的化合物（ 1 7 6 m g ) 〇 NMR : S 8 . 02 (1 Η , s) , 7. 4 - 7. 2 ( 1 0 Η , m) , 7 . 1 0 ( 1 Η , t ), 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 6.78(lH,d), 6.63(lH,d), 6.57(lH,s), 6.28(lH,s) ,4.64(2H,s), 3.80(3H,s), 2.88(2H,t), 2.53(2H, t ) 〇 [1-(2-二苯甲氣胺亞乙基）-1,2 ,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙 i甲酯 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 4 7 81.9.20,000 五、發明説明（4 8)

A6 B6 依實施例7之相同步驟，使用由實施例10製得之化合 物（220ms),獲得目的化合物（177ag)。 g旆例11 ( a) [2-(3-二苯甲氣胺基-1-丙烯基）-1,2,3, 4-四氩萘-5-基氣 基]乙酸甲酯

經濟部中央標準局g工消費合作社印製 依實施例7之相同步驟，使用由實施例10(a)製得之 化合物（200rag),獲得目的化合物（165mg)。 啻掄例1 ? [1-(2-二苯甲氣胺亞乙基）-1,2,3 ,4-四氳蔡-5-基氣基]乙 酸J〇)

依實施例2之相同步驟，使用由實施例11製得之化合 物（150mg),獲得具有下述物理數據之目的化合物（115mg 本紙張又度適用中國西家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 -----.----1--------^-----装------訂------Μ (請先閱筇背面之注Φ3事項再塡寫本頁) 48 A6 B6 五、發明説明（4 9) NMR： 5 7.40 -6.9 0 ( 1 2 H , m) , 6.67(lH,d), 6.15(lH,t), 5.76(lH,s), 4.60(2H,s), 3.62(2H,d), 3.01(lH,m) ,2.67(2H,t), 2.43(lH,m), 1.73(2H,m)。 啻掄例1 a ) [2-(3-二苯甲氣胺基-1-丙烯基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣 基]乙酸

依實施例2之相同步驟，使用由實施例11(a)製得之 化合物（150mg),獲得具有下述物理數據之目的化合物（ 1 0 9 ra g ) 〇 NMR : δ 7 . 4-7 · 2 (10Η , m) . 7.03 (1Η, t) , 6.74 (1 Η , d), 6.53(lH,d), 5.75(lH,s), 5.7 0 - 5 . 40 ( 2 H , m) , 4.60( 2H,s), 3.55(2H,d), 3.3 0 - 1.40 ( 7 H,m)。 審旆例1 2 ( h ) f-----装—.----tr------魏 (諳先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2-二苯甲氣亞胺甲基-3 ,4-二氫萘-5-基氣基）乙酸

依實施例2之相同步驟，使用由實施例10(b)製得之 化合物（95mg),獲得具有下述物理數據之目的化合物（ 7 0 m g ) 〇 N M R : 5 8 . 0 2 ( 1 Η , s ) , 7 . 4 - 7 . 2 (1 0 Η . m ) , 7 . 1 2 ( 1 Η , t )，6 . 8 〇 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS)甲4規格（210 X 297公釐） 81.9.20,000 49 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（5 0) (lH.d), 6.67(lH,d), 6..57(lH,s), 6.28(lH,s), 4.68(2H，s), 2.86(2H,t), 2.53(2H,t)0 窗旆例1 3 [1-(2-二苯甲氣乙基）-1,2,3,4-四氫萘-5-基氣基]乙酸乙

第三丁氣化鉀（810π^)於〇υ加至[1-(2 -羥乙基）-1,2, 3,4 -四氫察-5-基氣基]乙酸乙酯（2.llg,依參考例1之相 同步驟製得之）於二甲基甲醯胺（50ml)之溶液。反應混合 物於室溫攪拌1小時。二苯甲基溴（2 , 1 5 g )於0 t/加至混合 物。混合物於室溫攪拌1小時。於此混合物中，加氮化銨 飽和水溶液及乙醚。萃取物以水及飽和塩液洗滌，以硫酸 錄乾燥，及蒸發之。殘物以矽膠管柱層析（正己烷：乙酸 乙酯=δ . 2 )純化得目的化合物（2 5 7 m g )。 啻旃例1 4 [1-(2-二苯甲氣乙基）-1,2,3 ,4 -四氫蔡-5-基氣基]乙酸 (〇] -----·----1-------Μ-----裝------、玎------Μ (請先閲^-!,-背面之注-事項再塡寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 50 81.9.20,000 A6 B6 五、發明説明（5 i) 依 實 施例 2之相 同 步驟 * 使 用由 實 施 例1 3製得之化 合 物 (250 mg ),獲得具有下述物理數據之目的化合物（160b g ) TLC ： R f 0 .33( 甲醇： 二 氣甲 焼 =1 :9) MMR ： δ 7 . 40-7 .20(10 Η， m ), 7 . 03 (1H , t ) 9 6.87 (1 H , d), 6 . 55 (1H , d) , 5 . 36 (1 Η , S ) 9 4.65 (2H . s) , 3 . 05 (1 Η , E ) t 2 . 80-2 • 60 (2H ，m ) , 2 .0 7 ( 1 H , m ), 1 .9 0 - 1 . 3 0 ( 5 Η , ffl ) 配 方 0 例 1 下 述 成分 依一般 方 法予 以 混 A Ώ 9 並 且 衝壓得1 0 0錠劑， 各 錠 劑 含 有5 m s活性成分。 (2 -二苯甲氣亞胺甲基- 1,2, 3 , 4- 四氫 禁 -5 -基氧基） 乙 酸 .........5 0 0 in g 羧 甲 基 纖 維素 鈣 .........2 0 0 m g 硬 脂 酸 m .........10 0 m S 徹 晶 纖 維 素 ......... 9 · 2 s 配 方 例 下 述 成分 依一般 方 法予 之 混 A C3 0 所 成 之溶液依一般 方 法 予 以 滅 菌， 然後每 5 m 1裝入1 0 m 1安瓶， 經冷凍乾燥得 (請先閲-1背面之注意事項再塡."本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 100安瓿，各安瓿含有2fflg活性成分。 (2-二苯甲氣亞胺甲基-1,2 ,3,4 -四氫萘-5-基氣基） 乙酸 .........2 0 0 m g 檸檬酸 .........20 mg 蒸諧水 .........5 0 0 ml 本紙張尺度適用中國因家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 5 1 81.9.20,000 <———1^^·!^——————il_II1111· II mini·millΙ11··1—««ίπη<1·| Ι»Ι··ΊΙ

Claims (1)

1. 第81108736號專利申請案 補充 實施例 箱(0年4月15Si )

   附 件 [2-[2-[1-苯基-1-(3 -吡啶基）甲基氣亞胺基]丙基]-1,2, 3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸鈉塩

   於含實例6(h)所製備之化合物（10mg)之甲醇（lml)溶液 中，添加1N氫氣化鈉水溶液（23wl),接著於真空中蒸發溶 劑，得到具有下列物理數據之透明物質之標的化合物（ 1 0 m g ) 〇 NMR： δ 8.56 ( 1Η,s) , 8.46 (1 Η ,d,J = 6 Ηz ) , 7.70(lH,d, J = 8Hz), 7.5 0 - 7.2 0 ( 6 H,i) , 6.98 ( 1H, t , J = 8Hz) , 6.58(1H, d,J = 8Hz), 6.57 (1H , d , J = 7Hz) , 6.23(lH,s), 4.36(2H,s), 2.90(lH,m), 2.70-2.40(2H,m).，2.40-2,10(3H,ft), 2.00( 3H,s), 2 . 0 0 - 1 . 7 0 ( 2 H , ra) , 1 . 2 7 ( 1 H , in) 〇 實施例1 5 ( a ) [2-[2-[1-苯基-1-(3-〇比啶基）甲基氣亞胺基]丙基]-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基]乙酸三乙胺塩 1 甲4(210X 297公寿） H3

   於含 中，.添加 具有下列 NMR 實例6(h)所製備之化合物（l〇mg)之甲醇（lm 三乙胺（6.5«1)，接著於真空中蒸除溶劑， 物理數據之透明物質之標的化合物（12mg)。 ：δ 8.56(1H,s) , 8.47 (1H,d, J = 6Hz) , 7.70( J = 8Hz), 7.5 0 -7.2 0 ( 6 H,m) , 6.99(lH,t,J = 6.57(2H,d,J=7Hz), 6.24(lH,s), 4.48(2H 3.05(6H,q,J=7Hz), 2.93(lH,m), 2.70-2. m) , 2.40-2. 10 (3H,m) , 2.00 (3H,s) , 2.00 2 H . m ) , 1 . 2 7 (1 H，m ) , 1 . 2 4 ( 9 H , t , J = 7 H z ) 〇 1 )溶液 得到 1H, d, 8 Hz), ，s ), 40 (2H， -1.70( 甲4(210X 297公韙） 2 215082 H3

   甲 4(210Χ 2972 超） 215082 H3 R 1 為 氫 或 C ί -4 院 基 • ， R2 為 氫 » Ci —6 烷 基 或 苯 基 f R3 為 ⑴ C I - 15 烷 基 9 (i η C 1 - 8烷基而經1 或2 個苯 ,C 4 - 7琛烷， 或含 有1 傾氮原子5 4 7員單 環取代 或 (i i i ) C 10 -1 5縮合三環； e 為 3〜5 t f 為 1〜 -3 > P 為 0〜4 q 為 0〜2 s 為 0 ^ -3 • 但 是 • R3 中 之 琛 可 經 C ί -4 烷基， Ci -4 烷 氣 基 ,鹵原 子 t 硝 基 9 或 三 m 甲 基 中 之 1 至3個 取 代 > 而 且 ,當 • Dr: τ：Β 為 式 (ί π )或（ i v )時， - (CH2)P- 或= CH -(CH 2 ) β-偽接 至 環 上 之 a 或 b 位 置 0 2 . 如 申 諳 專 利 範 圍 第 1 項 之 化 合 物，其中 R3 為 Ci -8 烷基， 而 經 1 或 2 痼 含 有 1 値 氮 原 子 之4〜 〇1 CSV 7貝 單 環 取 代 ,或 經 1 個 含 有 1 値 氮 原 子 之 4〜7員單環取 代 f 及 經 1値 苯 或 C 4 -7 環 烷 環 取 代 〇 3 . 如 申 請 專 利 範 圍 第 2 項 之 化 合 物，其中 A 為 、 式 中 « R 2 之 定 義 如 申 請 專 利 範 圍第1 項 所 述 〇 4 . 如 Φ 請 專 利 範 圍 第 3 項 之 化 合 物.其中 e 為 4 〇 甲 4(210X 297 公匁） 2 215082 Λ7 B7 C7 D7 tt濟部中^樣準居A工消费含汴社印51 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，為 [2-[2-[卜苯基-卜（4-批啶基）甲氣亞胺基]丙基]-1,2, 3,.4-四氫察-5 -基氣基]乙酸_ [2-[2-[卜苯基-1-(3-吡啶基）甲氣亞胺基]丙基]-1,2, 3,4 -四氫祭-5-基氣基]乙酸 [2-[2-[1-苯基-卜（2-〇lt啶基）甲氣亞肢基]丙基]-1., 2, 3,4-四厘萘-5-基氣基]乙酸 或其甲酯或乙酯。 G .如申詰珥利_圆第1項之化合物，其中R 3為C i B烷基 ,_Cl-8院基而經1或2 苯或C4-7環院琉收代〇 7 .如申請專利範圍第6項之化合物，Λ為. Ύ R1 式中，R2之定義如申請專利範圔第1項所述》 8 .如申諮專利範園第7項之化合物，其中e為3。 9 .如申誚專利範圔第8項之化合物，為 [1 - ( 2 -二呆甲氛亞胺乙基）印谋-5 -基氣基]乙酸， [1 - ( 2 -二苯甲氯亞S安乙基）印祺-4 -基氣基]乙酸 或其甲醋，.或乙酯。 10.如申請專利範圍第7項之化合物，其中e為4。 U .如申誚專利範圍第1 〇項之化合物，為 (2 -二苯甲氣亞胺甲2£ _1·2,3,4-四®然-5-!坑茈）乙 酸， [2-(2 -二苯甲氣亞K乙基）-1. 2, 3, 4-四氫絮-5-基铤基 («先閲trie®之法意事^外坫(K) ^ hr —裝· 訂· ."^1 3 Λ7 B7 215082 c? D7 ]乙酸. . [1-(2-二苯甲氛亞胺乙基）-1,2,3, 4-四氫萘-5-基氣基 ]乙酸， [2_(2_二苯甲氛亞胺乙基）-1,2, 3, 4-四氫蔡-6-基m基 ]乙酸， [3-(2 -二苯甲氣亞胺乙基）-1,2, 3, 4 -四氫祭-6 -益钪基 ]乙酸， [2-(3-二苯甲氣亞胺丙基）-1,2, 3, 4-四®萘-5-基氣基 ]乙酸， [2-.(2-二苯甲氣亞胺丙基）*·1, 2, 3, 4-四氳察-5-基铒基 ]乙酸， [2-[2-雙（4-氛苯基）甲氣亞肢丙S]-l,2,3,4-四氫察 (Ϊ5先之注4 事項4df-1'π) —裝_ 0 乙 it 基 氣 基 基 丙 胺 亞 氣 甲 TJ 基 苯 氣- 4 /IV 雙 0 四 p5 乙 1IJ 基 氣 基 基 苯- 11 rt 基 丙 U 基 胺 亞 m 酸 乙 I -- 基 氣 基 婦 5 禮 菜 氬 四 基 丙 δ ΜΑ 亞 氣 甲 \)/ 基 苯 氣 甲 I 4 /V 雙 0 四 tt濟部中夫標^-局Λ工消费含作杜印褽 酸 乙 f J 基 _氣0- 5- 蓀 基 苯 ί 1Α /V 基 丙 U 基. 肢 亞 氣 甲 XJ/ 基 苯 氛 酸 乙 TJ 基 氣 基 I 5- 祭 « 四 基 丙 胺 亞 氣 甲 ί本 基 氣 基 I 5 * 祭® 四 3 6. 乙 基 丁 亞 氣 甲 苯二 基 基 5 祕 第0 四 木JlUilATSUAm中闪闪家丨卞（CNS>甲4現丨各（210 X 2W公朵） 4 * B7 C7 _D7__ ]乙酸， [2-(2-一木甲氣亞|[$ζ.戊基）-1，2,3,4-四氣禁-5-基氣基 ]乙酸， [2- (2 -二苯甲氣亞肢基-3-甲基丁 S )-1,2,3,4-四氫祭 _ 5 -基氣基]乙酸， [2-(2-二苯甲氣亞胺基-2-笨基乙S)-l, 2,3. 4-四氫察 -5 -蕋氣基]乙酸， [2-(2-(6 -十一 δ兵氣亞胺基）丙基]-1,2, 3, 4 -四氳蔡-5-基氣基]乙酸， [2-(2-(1-苯己氣亞胺基）丙基]-1,2, 3,4 -四氫察-5-基 氣基]乙酸， [2-[2-(1-苯基-1-環己基甲氣亞胺基）丙基]-l,2,3,4-四S蔡-5-基氣基]乙酸， [2-(2 -二苯甲氣胺乙基）-1,2, 3, 4 -四氮萘-5-基氣基]t m , [2-(3 -二苯甲氛亞胺基-1-丙烯基）-1, 2. 3, 4 -四氫萊-5 -基氣基]乙酸， --裝_ 訂-1 2 Γι 基 胺 氣 甲 苯二 祭 氫 四 tt濟部中Λ«δ-*!Γβ:工消ff含作杜<(»« 基 氣 基 • ο 酸酯圆圔-6酯 乙乙範範庚乙 丨或利利環或 酯專專并酯 甲？S SS 苯.甲 其申申基其 或如如甲或 物物 厶D 合 化化 之之 項項 ο 5 為 6 中 其 亞 氣 甲 苯二 3 乙 基 氣 基 本Jll认十 mra 家 W浓（CNS〉T 4 蜆你（210 X 297 公兌） 5 215082 Λ7 B7 C7 D7 14.如申請專利範圍第7項之化合物，其中『為^1 5 .如申訪專利範圆第1 4項之化合物，為 ，’ > [1-(2-二苯甲氣亞胺亞乙基）-1,2, 3,4 -四氬察-5-基氣 基]乙酸， .· (2 -二苯甲氣亞胺甲基-3, 4 -二氫禁-5-基氣基）乙酸， U-(2-二苯甲氣胺亞乙基）-1,2,3, 4-四氩萘-5-基氣基 ]乙酸，或其甲酯或乙0旨。1 G .如申請專利範圍第6項之化合物，其中Λ為

   之 2 氣 甲 苯 〇4011 述為 2 所 。>-( 項中[1 1 其 第 ， 圍物 範 合 利化 專之 請 項 6 7 1 如第第 鞔圍圍 定範範 利利 專專 ·. JHD ksD 中申申 式如如 為 物 合 化 之 項 基 乙 Bi 乙 TJ «m 基 - 5 -m 四 ------------------------装------.玎------線 (说先«<?^面之注*?事^4 $3 ( 1' ( 酯 乙 或 酯 甲 其 或 為 3 R 中 其 物 合 化 之 項 ' 1 第 圍 範 利 玛 。 iiiII 申 三 如合 缩 tt濟却t央¾¾-居Α工消費含作社印3i 化之丫Ϊ： 項/ 9 第 圆 範 利 專 串 如 為 Λ 中 其 物 合 述為 所 e 項中 1 其為 第 ， ， 圍物物 範 合合 利化化 玛之之 轿項項 ο 1 _ 2 2 如第第 義圆圃 定範宛 之利利 R2i?珥 ,Β,ιίϋ 中申申 式如如 6 Λ B c D *濟部t^tt準為Λ工消费含作饫印》

   (請先面之5i意事硝再队^H) 本Μ·恨疋Λ^/η 中 ΒΡΠ家rrf. (CNS> Τ 4 ;見IS· (210 X 297 公兌） 裝· 訂· 7 B7 C7 D7 其待猷在使下式之化原得之

   (lb2) (式中，所有符號之定義悉如申訪苺利範圆第 )〇 項昉述 (情先Mif背®之!±t事！5办項艽本Π) 丄 έΜ 25.—毬製造下式化合物之方法， ,Ν-OR3

   (lb2) (式中，所有符號之定義悉如申諳塚利範圍第1項所述 —裝-- 訂!-丨

   tt濟郎中Λ標竽居Αχ消費合"".f β 6 2 之 得 應 反 相 物 合 化 之 式 下 與 3 R ο t N 2 項 第 圍 0 HU 專 SS 申 如 義 定 之 3 R 中 式 法 方 之 物 合 化 式 下 造 製 ¢--¾ 本紙张尺度14川t西四家丨S济（CNS) T 4 ί見格（210 X 2扣乂釐> 8 215082 H3

   (出3) (式中，所有符號之定義悉如申請專利範圍第1項所述 ), 其特擻在使下式之化合物，

   °\^_^-COOR'a (H) (式中，所有符號之定義悉如申請專利範圍第1項所述 與下式之化合物相反應得之， XR3 (V ) (式中，X為鹵原子，甲苯磺醯氣基，或甲磺醯氣基， 及其他符號之定義悉如申請專利範圍第1項所述）。 27. —種對PGI2具有拮抗活性之翳藥組成物，包括具有效量 之如申請專利範圍第1項之式（I)稠合苯氣乙酸.衍生物 及醫藥上可接受之載劑及/或包衣劑。 9 (修正頁） 甲 4(210X 297 公好）