PT99829A - Processo para a preparacao de antagonistas da serotonina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de antagonistas da serotonina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados âe indol 3,7-dissubstituídos, k sua utilização como agentes farmacêuticos e de composições farma cêuticas que os contêm. ϊ
Mais particularmente, a presente invenção refere-s um processo para a preparação de um composto da fórmula I
(CH2)n-Z (I) na qual ou significa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e
Itj significa hidrogénio, alquilo em C^-Ογ, al.eenilo em C^-Cg alcinilo em ci^loa-lquilo em ' cicloalquilo em C^-ΰ^-alquilo em C-^-C^, fenilo, fenilalquilo em C^--0^, alquilo em C^-C^-carbonilo, alquilo em 0.^-Cg-oxicar bonilo, carbamoílo,. suifamoilo ou monoalquilo em C^-Cg--carbamoílo, monoalquilo em C-^-Og-sulfamoílo, dial quilo em C^-Cg-carbamollo ou dialquilo em C^-Çg-sulfamoilo; X significa CH ou N.; e.
Ί significa ou 0, em que R- é hidrogénio ou alquilo em °l-®6· 0U X + Y em conjunto representam C-A-H ou C-A-OH, em que A é Cí;=sGH ou -(CH0) sendo m 2 ou 3» 2 m n significa 0, 1 ou 2; e 2 significa um radical de fórmula (a) / &lt;k&gt;0 \ (0¾) i^ p p4 (0H2)q (a)
em que * o significa 0, ρ significa 0, 1 ou 2 .e q significa 0, 1 ou 2; ou .o significa 1, p significa Oj e q significa 0 ou 1;.. e K4 significa hidrogénio, alquilo ea C.-C^, c4-cloalQ.uil° em G^-Cg, fenilalquilo C^-3^, opcionalmente monossubstituí do ou dissubstituído por balogêneo, alquilo em C-^-C^ ou alcoxi eia 0^-0 ^ j ou ura radical de fdmula (b) / (CH2) , (0H2)o, (ch2) , (b) em que o1 significa 1, 2 ou 3, p* significa 0 ou 1, e q* significa 0 ou 1; ou ura radical ãe fdrmula Cc) ou (d) tt
em que uui doe radicais R^, Rg e R^ significa hidrogénio, alquilo eia C^-Cg, cicloalquilo era 0^-C^, alcenilo ea C^-G^, fe nilo ou fenilalquilo em C^-C^ e os outros dois radicais significam, independentemente, hidrogénio ou alquilo em G^~Cg» com a condição de Z não ser (d) quando n significa C e ϊ significa KR^ ou (com X) significa jft-A-C; ou significa hidrogénio; · X, Y e n têm as significaçSes acima citadas; e Z étal como se define acima mas não ura radical de fórmula (a) quando X é N, na forma livre ou na forma do tal ou complexo farmaceuticaciente aceitável, para uso como pro duto farmacêutico. R^ é, de preferência, alquilo, ma.is preferencialmente metilo é, de preferência hidrogénio ou alquilo em C,-C^,
Em Rg» alquilo em C-^-G^ é, de preferência, alquilo em Cj—2^, mais preferencialmente metilo, alcenilo em G^-Gg ^ de preferência, alcenilo em C^-G^, alcinilo em é, de preferência alcinilo em C^-C^, cicloalquilo ém CyC^ é, de preferência, cicloalquilo em CyCg, cicloalquilo em CyCyal·· quilo em OyC^ é, de preferência, cicloalquilo em CyCg-meti Io, fenilalquilo em Cy-O^ é» de preferência benziio, alquilo em C-,~Cycarbonilo é, de preferência, alquilo em CyCycarbo nilo, alquil- em C^-Cyoxiearbonilo é, de preferência, alquil-
em C-^-G^-oxicarbonilo e dialquilo em C^-Og-carbamoilo e dial -quilo em C^-Cg-sulfamoilo são, de preferência dimetilcarba-moilo e dimetilsulfamoilo. R^ é, de preferência, hidrogénio ou metilo. em (a) é, de preferência, hidrogénio ou alquilo em mais pref erencialtaente metilo.
De preferência, um dos símbolos R^, Eg e R^ em (c) e (d) é metilo e os dois outros são hidrogénio. Mais preferei cialmente, R^ é metilo e Rg e R^ são hidrogénio.
Uuando X + Y eonjuntamente são C-(CR2) -CR, m é, de preferência, 2.
Em (a) de preferência o é 0 e p e q são 1 ou p é 1 e q é 2. yuando Z é da fórmula (a) ou (b) n é de preferência 0. guando z é da fórmula (c) ou (d), n é de preferência 1.
Num -grupo de compostos da fórmula (I), R^ é alquilo eoi ^ hidrogénio, X é Ctí, Y é 0 ou WH, n é 0 e Z é da· fórmula (a‘).
em que R’ ê metilo, etilo ou propilo e q&quot; ê 0, 1 ou 2. (a&quot;)
Dependendo da natureza dos substituintes acima def':. Ridos, podem encontrar-se presentes na molécula carbonos ass: métricos. Isto é o caso, por exemplo, quando X + Y conjuntamente são O-A-OR. Todos os isómeros ópticos e suas misturas, incluindo as misturas racémicas, formam parte da presente in vençao
Além disso, dependendo da natureza do radical Y~(c: -Z, 08 compostos podem apresentar a configuração exo ou endo A numenclatura exo/endo é hem conhecida na literatura· Nova-mente, ambas as formas exo e endo e as suas misturas formam parte da presente invenção· São preferidos os isóraeros endo,
Os compostos de fórmula I podem existir na forma liv.re ou n.a forma de sal. As formas de sais apropriadas incluem os sais de adição de ácidos e os sais de amónio uuater nário.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por meio de um processo que compreende as seguintes fases: a) para a produção dum composto de fórmula Ia; na qual, R*,,
(la) n e 2, têm aa significações anteriormente mencionadas significa Cii ou Nj e significa NR^ ou 0, em que R^ as significações ante riormente indicadas,
se condensar um composto, de fórmula II
na qual
H2 e têci as Sieliií,ioações anteriormente citadas, ou um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula III iiY1-(CH2)n-Z (III) na qual ii, Z e têm as significaçSeB acima indicadas, ou ò~) para a produção dum composto cie fórmula Ifc:
na qual K, , Hg, A, n e 2. têm as eignif icaçSes anterioraiente mencionadas, se alquilar um composto de fórmula IV
ff ^CCCÍ OH-, L (IV) 1 -2 na qual E. e A têm as significações anteriormente citada co:;í um comoosto de fórmula V: si,
£-(Ch2)n-Z (V) na qual n e Z têm as eignificaçóes anteriormente referidas; o 3 significa um grupo de saída, ou c) se desproteger qualquer forma protegida dum composto de
fórmula I para obter um composto de fórmula I, e se recuperar o composto de fórmula I resultante, nessa forma ou sob a forma de um seu sal de adição de ácido, ou de um saL de amónio quaternário. A fase a) do processo, para se obterem amidas o.u ésteres pode ser efectuada. de maneira convencional para compostos análogos. ·
Po,r· exemplo, o grupo de ácido carboxílico pode ser activado na forma de um derivado de ácido reactivo, em especial para a produção de amidas. Os derivados de ácido reactivos apropriados podem ser formados pela reacção com ϊϊ,Ν*—carboniL— -diimidazol produzindo uma imidazolida do ácido carboxílico intermediária, ou com íl-bidroxi-sucinimida, A^ernativamente, pode ser usado um balogeneto de ácido, por exemplo, um clore to de ácido, por exemplo, produzido pela reacção com cloreto de oxalilo.
Para a. produção de ésteres pode fazer-se reagir coi venientemente o álcool (composto da fórmula III em que Y^ ^ 0) com um composto de fórmula IX ou um seu derivado reactivo. A reacção pode ser levada a oaoo a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 70°C, Convenientemente, pode ser usado em dissolvente inerte, por exemplo, acetato de etilo. Pode também ser usado um álcool, por exemplo, na forma de um sal de metal alcalino, de preferência o sal de lítio. Os referidos sais podem ser produzidos de maneira con vencional, por exemplo, pela reacção de n-butil-lítio com álcool em tetra-biúrofurano. Se se desejar, pode estar presei te uma amina heterocíclica ou uma amina terciária, por exemplo, piridina, ou trietilamina, em especial para a produção de amidas. As temperaturas reaccion&amp;is apropriadas podem situar-se entre cerca de -10°0 e cerca de 10°0. Outros dissol-
ventes orgânicos inertes apropriados incluem, por exemplo, éter ou dimetoxietano.
Nestas reacçães crê-se que se manteiç a configuração endo ou exo do radical Y^-ÍCiL,^-Z« 0 composto da fármu-la III pode ser feito reagir, se se desejar, sob a forma de uma mistura de isómeros endo e exo, s.endo .isolado o isámero endo.ou exo puro, por exemplo,' por ercmatografia ou cristali £/£tÇ&amp;0 · A alquilação, de acordo com a fase b) do processo pode ser efectuada. de maneire convencional para compostos análogos. L é, de preferência, um átomo halogéneo. A reacção de deeprotecção da fase c) do processo, é especificamente apropriada para a preparação de compostos com grupos amino secundários. Exemplo de um grupo de protec-ção pode ser acetilo ou benzilo, O grupo de protecção pode ser removido de forma análoga a métodos conhecidos, por exem pio, por hidrogenação. A hidrogenação pode ser levada a cato na presença de paládio em carvão activo, à temperatura ambiente, ou a uma oemperatura ligeiramente elevada. Gs dissolvei tes apropriados incluem d ácido acético, acetato de etilo, ou etanol.
Os compostos de fórmula I podem ser isolados e purificados de maneira convencional.
Vuando a produção de -.qualquer material de partida não é particularmente aqui descrita, ela ê conhecida ou pode . ser produzida de forma análoga a processos conhecidos, ou de forma análoga k aqui descrita,. por exemplo, a do exemplo.
Os compostos de férmula I na forma.· de base livre, podem- ser convertidos em formas de sal. Por exemplo, podem produzir-se sais de adição ue ácido de maneira convencional, 1ΜΟΓ1ΛΛΙΠ. .1 -.a-i
exílioo-(1*H, -ilo por meio. da reacção com um ácido apropriado, por exemplo, ác L do clorídrico, ácido uialdnico, ácido bromídrioo, ácido rnaleí co, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico e ácido tar-tárico. Podem produzir-se de maneira convencional sais de auiá nio quaternário dos compostos de í'&lt;5rmula I, por exemplo pela reacção cota iodeto de me tilo.
No exemplo seguinte todas as temperaturas são eta e não estão corrigidas.
EfcíPLO: Ester de 7-^θΐοχί·1Μ-1ηάο1-3-Αοϊάο carb -8-tae til-S-azabioiclo JAjJjíQ-SO^
Suspendeta-se 19,1 g dt» ácido carboxilico de 7-rneto xi-lri-incLol-3-ilo em 300 ml de acetato de etilo. Adicionam--se depois 10 ml de cloreto de oxalilo, durante 30 minutos, à temperatura ambiente. Agita-se a solução castanho avermelha do resultante, durante 3 horas, à temperatura ambiente e depois concentra—se para 2/3 do seu volume original.· Adiciona--se-lhe, gota a gota, uma solução de 14 g de tropina em 50 ol. de acetato de etilo, a uma' temperatura do cerca de 50°♦ A min tura resultante á outra vez agitada durante 2 horas a cerca de 50° e depois durante a noite à temperatura ambiente. Dissolve-se a suspensão resultante por meio da adição de água e extrai-se a mistura três vezes com acetato de etilo e depois lava-se cotn HOl 2N. A fase acídiea ê alcaiinizada com carbonato de potássio, extraída três vezes com GHgCl^e evaporada originando, deste modo, o composto do título. Ponto de fusão 298-299° (decomposição).
Os compostos de fórmula I na forma livre ou na for ma de sais e complexos farmaceuticamente aceitáveis, (daqui em diante referidos· como compostos da invenção) nunca foram revelados na literatura como produtos farmacêuticos. Exibem
propriedades farmacológicas valioBae tal como fica indicado em testes com animais, sendo por isso indicados para terapia ι
Bia particular, os compostos da invenção revelam' ac;i vid&amp;de sociotrdpioa (A* K. Dixon, et al., Adv. Study* Behav. 1990, 19, 171-204), tal como indicado, per exemplo pelo teste do intruso com ratinhos, tal couio descrito por A· lí. Dixon, Triangle, 1382, 21, 95-105· Neste teste, os compostos da invenção têm um- aumento relacionado com a dose, em activitíades sociais orientadas para a aproximação, depois da administração em dosagens de cerca de 0,01 ^g/kg.· Itetas aetividades são evidentes depois da administração oral e parentérica e afec-tam a investigação social (aumentada) e a ambivalência defen siva (diminuída).
Os compostos da invenção influenciam também o comportamento social, tal como é demonstrado no teste de-acordo com K. A. Dixon et al., Àdv, Study Behav· 19, 171,'(19r0) em que pares de mamíferos, a viver individualmente são juntos nu ma grande jaula que não é famílias a nenhuns deles, sendo depois registados os seus comportamentos e posturas. Neste teste, un parceiro de um par recebe ou o composto a ser tratado ou o veiculo, pôr via iatraperitonal, 45 minutos antes do encontro social. Quando administrados por via intraperitonal, em doses de cerca áe 0.C1 a 100 /‘•g/kg, os compostos da invenção têm efeitos no comportamento social do ratinho, por exemplo, aumentam a investigação social.
Os compostos da Invenção reauzem t&amp;mcém o aumento cia corticosterona do plasma, induz-ião no ratinho pela presenèa de um ratinho macho agressivo mas não inacessível» Os compostos da invenção quando administrados por via'oral, durante 14 dias, numa dosagem compreendida entre cerca de 0,2. e 10 mg/kg restauram o nível de corticosterona do plasma, para o Ίί'ΟΛΛΙΛ, ,n nivel' normal
Além disso, οε compostos da invenção exibem propri dades antagonísticás de 5ΗΪ-, conforme é evidenciado por; 1. as suas propriedades de ligação potente e selectiva aos locais de ligação de 5-i*'i'^, por exemplo, às células 'NIJ2--115, tneuidas de acordo com o método descrito por Ό. iíoye e tí.. 0. N-eijt. fôoi* Pbarm. 33, 3^3-309* 0 composto do exeta pio tem um valor p‘K^ de o,87 +0,01. 2. o seu efeito d?·, aumento do'esvaziamento, gástrico em ratazanas, t&amp;l como indicado em testes conhecidos, in vivo, quando administrado por via intraperitonal, em doses de cerca de 0,01 a cerca de 1 tng/Iig. Os compostos a- serem tefc tados são administrados 15 minutos antes da administração de 25 esferas de vidro e medindo-se o esvaziamento gástri co 5, 10, 15 e 30 minutos depois da administração das esferas. 0 composto do Exemplo tem uma Diiu-,.. de 0,2 mg/Kg·., X · p · · 3. o seu bloqueio do i-ieflexo Benzold Jariech, por exemplo, tal como demonstrado no método de teste de acordo com. J. ΙΪ. Pozard, Naunyn-Scbmiedeberg's Arob. Pharmacol., 326., 36-44 (1984)· 0 composto do Exemplo tem uaia DI^.de 70 (3b compostos da presente invenção são deste modo dicados para o tratamento de perturbações psiquiátricas, ticuiar para o tratamento da ansiedade de várias géneses in- em oar e áas perturbações rel&amp;ciontidae com o stress. Os compostos da invenção são também indicados para 0 tratamento de perturbações tais como o retraimento social, perturbações afectivas, psicoses, depressão, perturbações cognitivas, perturbações provocadas pela insónia, por exemplo, doenças geriátricas, agorafobia, perturoaçõe perturbações provocadas peio pânico,
compulsivas obsessivas.
Ur
Jma dose diária indicada situa-se num valor compre endido entre cerca de 0,01 e cerca de 5 mg dos compostos da invenção convenientemente administrados, por execaplo, em doses divididas até yuatro vezes ao dia. ]$ preferido o composto do Exemplo.
I
Os compostos da invenção podem ser administrados n fornia livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, ou na forma de complexo. Os referidos sais podem ser prepare dos de maneira convencional é exibem a mesma ordem de activi dade que os compostos livres. A presente invenção proporciona um proceeso para a produção de uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção em acssociação com um diluente ou agente veicular farmaceuticamente aceitável. As referidas composiçSee podem ser formuladas de maneira convencional. i
Oscompostos de fórmula I na forma livre, ou na fo ma de sal ou na forma de complexo, nunca feram especificaruen te revelados na· literatura, com a exeepção de: · 88 - éster d·. 7-biãroxi-lH-indol-3-áeido carboxllico-(lH, 5jí)-8 -metil-S-azabiciclo-[3&gt;2,ljjoct-3-ilo, que foi mencionado na fcoi. 'loxicol. 1, 341-350, 19&amp;7, como um pequeno metabo-litc possível, produzido nc metabolismo in vitro· do éster de lii-indol-3—ácido carboxílieo-ílii,5H)-õ-metil-8-aza-bici clo^3,2, ocx-3-ilo pelas células de nepatoma diferenciad - 1,2, 3» 9-tetra-rjiàro-6-hidroxi-3-metil-3-[(2-metil-lH-imida zol-I-iI)aetilJ-4'ri-earbazci-4-ona, que foi mencionada ea Sur. d. Câncer Olin. Oncol. 25_ (Suppl. 1) 75-77, 1369, coajo um metabolito de 1,2,3, 9-*tetra-bidro-9-metii-3-£(2-aietil-
MSDOCID: &lt;PT
I- *5 -I
-lK-imidazol-l-il )metilj -4H-cãrbazol-4-*ona.
Deste modo, de acordo com um outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula X, em '^ue ou ê alquilo em 0^-C^, ° &amp;ι *ι n e Z são tal como se definiu acima, ou é nidrogéuio, ίϊ^, ·Χ, Yen são tal como se definiu aci ma e i I um radical àè fórmula (b) ou (c.) acima definido, na forma livre, na forma de sal ou .na forma &lt;j.e complexo.
Estes novos compostos podem ser preparados tal como se descreveu acima para os compostos .de acordo, com a invenção. A presente invenção compreende também o correspondeu te processo para a produção dos novos compostos.

Claims (1)

16 REIVINDICAÇÕES: la. Processo para a preparação de derivados de indol-3,7--dissubstituídos que actuam como antagonistas da serotonina de fórmula geral (I) - 0
na qual ou R^ significa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e R significa hidrogénio, alquilo em C1-C?, alcenilo em C3~ -Cg, alcinilo em C3~C10' cicloalquilo em C^-C^, cicloalquilo em C3-C7 -alquilo em C^-C^, fenilo, fenilalquilo em C^-C^ alquilo em C^-Cg-carbonilo, alquilo em C^-Cg-oxicarbonilo, carbamóilo, sulfamóilo ou monoalquilo em C^-Cg-carbamoílo, monoalquilo em —Cg- sulfamoílo, dialquilo em C^-Cg-carbamóilo ou dialquilo em C^-Cg-sulfamoílo; X significa CH ou N; e Y significa NR^ ou O, em que R^ é hidrogénio ou alquilo em C-^-Cg, ou X + Y em conjunto representam C-A-N ou C-A-CH, em que A é CH=CH ou -(CH0) sendo m 2 ou 3; i m n significa 0, 1 ou 2; e Z significa um radical de fórmula (a)
(CH,)P | (CH,), \_!l (a)
em que o significa O, p significa O, 1 ou 2 e q significa Or 1 ou 2; ou o significa 1, p significa 0; e q significa 0 ou 1; e significa hidrogénio, alquilo em C^-C^, cicloalquilo em C3~Cg, fenilalquilo em ci“C4' opcionalmente monossubstituído ou dissubstltuído por halogéneo, alquilo em C^-C^ ou alcoxi em C^-C4; ou um radical de fórmula (b)
em que 0' significa 1, 2 ou 3, p' significa 0 ou 1, e q' significa O ou 1; ou um radical de fórmulas (c) ou (d), -Cg, fenilo ou fenilalquilo em C^-Cj e os outros dois radicais significam, independentemente, hidrogénio ou alquilo em C^-Cg, com a condição de Z não ser (d) quando em que um dos radicais Rg, Rg e R7 significa hidrogénio, alquilo em C^-Cg, cicloalquilo em C^-C-y, alcenilo em C n significa O e Y significa NR^ ou (com X) significa N-A--C; ou R^ significa hidrogénio; R2, X, ϊ e n têm as significações acima citadas e Z significa um radical de fórmula (b) ou (c) conforme se definiu anteriormente, sob a forma livre ou sob a forma de sal ou de complexo, caracterisado pelo facto de a) para a produção dum composto de fórmula (Ia) ο
(Ia) (CV„-Z na qual significações anteriormente HX r 1^2' mencionadas; significa CH ou N; e Y^ significa anteriormente fórmula (II) NRj ou 0; em que R^ tem as significações indicadas, sê condensar um composto de
OH (II) R^, R2 e xl t-®10 as si9nificações anteriormente citadas, ou na qual Rl' R2 * um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula (III) HY1-(CH2)n-Z* (III) na qual
η, Z e têm as significações acima indicadas,*ou b) para a produção dum composto de fórmula (Ib) H'&lt;CH2)n'Z &lt;Ib)· -··. óR, * na qual R^, R2, A, n e Z têm as significações τΊΗ I —A 1 0R1 ^2 (IV) anteriormente mencionadas, se alquilar, um composto de fórmula (IV) citadas com um composto.de fórmula (V) (V) B-(CH2)n-Z na qual n e Z têm as significações anteriormente referidas; e B significa um grupo de saída ou c) se desproteger qualquer forma protegida dum composto de fórmula (I) para se obter um composto de fórmula (I) não protegido e .se recuperar o composto de fórmula (I) resultante sob a forma livre ou de sal ou complexo. 2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter como produto final, um composto de fórmula (I) na qual R^ significa alquilo em cjl-C4' R2 significa hidrogénio; X significa CH; Y significa O ou NH; n significa O e Z tem a fórmula (a') na qual R'4 significa metilo, etilo ou propilo; e q&quot; significa O, 1 ou 2. 3a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter -7-metoxi-lH-indol-3-carboxilato de (lalfaH, 5alfaH)-8--metil-&quot;8-aza-biciclo[3,2,l]-oct-3alfa-ilo, sob a forma livre ou de sal ou complexo. 4a. Processo para a preparação duma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) 20
na qual ou R1 significa alquilo em C-^-C^, e R2, X, Y, n e Z têm as significações anterioremente indicadas na reivindicação 1, ou R^ significa hidrogénio, R2, X, Y e n têm as significações mencionadas na reivindicação 1 e Z tem a significação indicada na reivindicação 1, mas não é um radical de fórmula (a) quando X significa N; sob a forma li.vre ou a forma dé sal ou de complexo, farmaceuticamente aceitável,* caracterizado pelo facto de se misturar o mencionado composto com um agente veicular ou um diluente farmaceuticamente aceitável. 6a. Processo para o tratamento de perturbações psiquiátricas, particularmente, ansiedade de diversas géneses e perturbações relacionadas com o &quot;stress&quot;, perturbações afectivas, psicoses, perturbações cognitivas, doenças geriátricas, perturbações de pânico, perturbações compulsivas obsessivas, em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacierttes que precisam o referido tratamento uma dose diária dum composto de fórmula geral (I), de acordo com .qualquer das reivindicações 1 a 4 . ou dum seu sal ou complexo formaceuticamente aceitável, de preferência compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 5 mg, distribuída por quatro administrações diárias. Lisboa, 17.de Dezembro de 1991 O Agente Oficial ’ “ ' ’ ’ ~ ’ 1 ' 1
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