JP2740777B2

JP2740777B2 - セロトニン拮抗体

Info

Publication number: JP2740777B2
Application number: JP3333271A
Authority: JP
Inventors: アーノルド・キース・ディクソン; ルドルフ・カルル・アンドレアス・ギーガー
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1990-12-18
Filing date: 1991-12-17
Publication date: 1998-04-15
Anticipated expiration: 2013-04-15
Also published as: JPH04308590A; PT99829A; IL100384A; DE69129009T2; EP0491664A1; DK0491664T3; US5272154A; MX9102582A; ATE163648T1; EP0491664B1; AU8979191A; HU211081B; ES2113368T3; HU913792D0; FI915920A; SK278597B6; GR3026506T3; IL100384A0; MY109983A; CZ280647B6

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３,７−ジ置換インド
ール誘導体、それらの製法、医薬としてのそれらの用途
およびそれらを含有する医薬組成物に関するものであ
る。

【０００２】

【発明の構成】さらに詳しくは、本発明は、医薬として
使用される、式(Ｉ)

【化１１】 [式中、Ｒ₁は、アルキル(１−４Ｃ)であり、Ｒ₂は、水
素、アルキル(１−７Ｃ)、アルケニル(３−６Ｃ)、アル
キニル(３−１０Ｃ)、シクロアルキル(３−７Ｃ)、シク
ロアルキル(３−７Ｃ)アルキル(１−４Ｃ)、フェニル、
フェニルアルキル(１−３Ｃ)、アルキル(１−６Ｃ)カル
ボニル、アルキル(１−６Ｃ)オキシカルボニル、カルバ
モイル、スルファモイルまたはモノ−もしくはジアルキ
ル(１−６Ｃ)カルバモイルもしくはスルファモイルであ
り、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、ＮＲ₃またはＯ
であって、Ｒ₃は水素またはアルキル(１−６Ｃ)である
か、またはＸ＋Ｙは一緒になって、Ｃ−Ａ−ＮまたはＣ
−Ａ−ＣＨ(式中、ＡはＣＨ＝ＣＨまたは−(ＣＨ₂)m−
であり、mは２または３である)であり、nは、０、１ま
たは２であり、Ｚは、式(a)

【化１２】 (式中、oは０、pは０、１または２およびqは０、１また
は２であるか、またはoは１、pは０およびqは０または
１であり、Ｒ₄は、水素、アルキル(１−７Ｃ)、シクロ
アルキル(３−６Ｃ)、フェニルアルキル(１−４Ｃ)(所
望によりハロゲン、アルキル(１−４Ｃ)またはアルコキ
シ(１−４Ｃ)によりモノまたはジ置換されていてもよ
い)である)で示される残基、または式(b)

【化１３】 (式中、o'は１、２または３であり、p'は０または１で
あり、q'は０または１である)で示される残基、または
式(c)または(d)

【化１４】 (式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうちの一つは、水素、アル
キル(１−６Ｃ)、シクロアルキル(３−７Ｃ)、アルケニ
ル(２−６Ｃ)、フェニルまたはフェニルアルキル(１−
３Ｃ)であり、他の二つは、独立して水素またはアルキ
ル(１−６Ｃ)である)で示される残基であるが、ただ
し、nが０であり、ＹがＮＲ₃または(Ｘと一緒になって)
Ｎ−Ａ−Ｃである場合、Ｚは(d)ではないものとする
か、またはＲ₁は水素であり、Ｒ₂、Ｘ、Ｙおよびnは前
記の意味であり、Ｚは前記の意味であるが、ただしＸが
Ｎの場合式(a)で示される残基ではないものとする]で示
される化合物の遊離形態または医薬的に許容し得る塩も
しくは錯体形態を提供する。

【０００３】Ｒ₁は、好ましくはアルキル、さらに好ま
しくはメチルである。Ｒ₂は、好ましくは水素またはア
ルキル(１−７Ｃ)である。Ｒ₂において、アルキル(１−
７Ｃ)は、好ましくはアルキル(１−４Ｃ)、さらに好ま
しくはメチルであり、アルケニル(３−６Ｃ)は好ましく
はアルケニル(３−４Ｃ)であり、アルキニル(３−１０
Ｃ)は好ましくはアルキニル(３−４Ｃ)であり、シクロ
アルキル(３−７Ｃ)は好ましくはシクロアルキル(３−
６Ｃ)であり、シクロアルキル(３−７Ｃ)アルキル(１−
４Ｃ)は好ましくはシクロアルキル(３−６Ｃ)メチルで
あり、フェニルアルキル(１−３Ｃ)は好ましくはベンジ
ルであり、アルキル(１−６Ｃ)カルボニルは好ましくは
アルキル(１−４Ｃ)カルボニルであり、アルキル(１−
６Ｃ)オキシカルボニルは好ましくはアルキル(１−４
Ｃ)オキシカルボニルであり、ジアルキル(１−６Ｃ)カ
ルバモイルおよび−スルファモイルは好ましくはジメチ
ル−カルバモイルおよび−スルファモイルである。Ｒ₃
は好ましくは水素またはメチルである。(a)におけるＲ₄
は、好ましくは水素またはアルキル(１−４Ｃ)、さらに
好ましくはメチルである。好ましくは、(c)および(d)に
おけるＲ₅、Ｒ₆およびＲ₇のうちの一つはメチルであ
り、他の二つは水素である。さらに好ましくは、Ｒ₅は
メチルであり、Ｒ₆およびＲ₇は水素である。Ｘ＋Ｙは一
緒になってＣ−(ＣＨ₂)m−ＣＨであり、mは好ましくは
２である。(a)において、好ましくはoは０であり、pお
よびqは１であるかまたはpは１であり、qは２である。
Ｚが式(a)または(b)を有する場合、nは好ましくは０で
ある。Ｚが式(c)または(d)を有する場合、nは好ましく
は１である。

【０００４】式(Ｉ)で示される化合物の一群において、
Ｒ₁はアルキル(１−４Ｃ)であり、Ｒ₂は水素であり、Ｘ
はＣＨであり、ＹはＯまたはＮＨであり、nは０であ
り、Ｚは式(a')

【化１５】 (式中、Ｒ'₄はメチル、エチルまたはプロピルであり、
q"は０、１または２である)を有する。前記置換基の性
質によっては、不斉炭素が分子中に存在し得る。これ
は、例えばＸ＋Ｙが一緒になってＣ−Ａ−ＣＨである場
合である。全光学異性体およびラセミ体を含むそれらの
混合物も本発明の一部である。さらに、Ｙ−(ＣＨ₂)n−
Ｚ残基の性質によっては、化合物はエキソまたはエンド
立体配置で存在し得る。エキソ／エンド命名法は文献に
おいてよく知られている。また、エキソおよびエンドの
両形態およびそれらの混合物も本発明の一部である。エ
ンド異性体が好ましい。式(Ｉ)で示される化合物は、遊
離形態または塩形態で存在し得る。適当な塩形態には、
酸付加塩および第４級アンモニウム塩がある。

【０００５】式(Ｉ)で示される化合物は、a)式(Ｉa)

【化１６】 (式中、Ｒ₁、Ｒ₂、nおよびＺは前記の意味であり、Ｘ₁
はＣＨまたはＮであり、Ｙ₁はＮＲ₃またはＯであり、Ｒ
₃は前記の意味である)で示される化合物を製造するた
め、式(II)

【化１７】 (式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＸ₁は前記の意味である)で示さ
れる化合物またはその反応性誘導体を、式(III) ＨＹ₁−(ＣＨ₂)n−Ｚ (III) (式中、n、ＺおよびＹ₁は前記の意味である)で示される
化合物と縮合するか、またはb)式(Ｉb)

【化１８】 (式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、nおよびＺは前記の意味である)
で示される化合物を製造するため、式(IV)

【化１９】 (式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＡは前記の意味である)で示され
る化合物を、式(Ｖ) Ｂ−(ＣＨ₂)n−Ｚ (Ｖ) (式中、nおよびＺは前記の意味であり、Ｂは脱離基であ
る)で示される化合物によりアルキル化するか、または
c)式(Ｉ)で示される化合物の保護形態を脱保護すること
により、式(Ｉ)で示される化合物を得、そして生成した
式(Ｉ)で示される化合物をそのまままたはその酸付加塩
または第４級アンモニウム塩として回収することを含む
方法により製造され得る。アミドまたはエステルを得る
ためのプロセス段階a)は、類似化合物に関する常法によ
り行なわれ得る。

【０００６】例えば、カルボン酸基は、特にアミドを製
造するため、反応性酸誘導体形態で活性化され得る。適
当な反応性酸誘導体は、中間体カルボン酸イミダゾリド
を生じるＮ,Ｎ'−カルボニル−ジイミダゾールと、また
はＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドとの反応により形成
され得る。別法として、例えばオキサリルクロリドとの
反応により生成される、酸ハロゲナイド、例えば酸塩化
物が使用され得る。エステルを製造するためには、アル
コール(式(III)(ただし、Ｙ₁はＯである)で示される化
合物)を、好都合には式(II)の化合物またはその反応性
誘導体と反応させ得る。この反応は、室温ないし７０℃
の温度で行なわれ得る。好都合には、不活性溶媒、例え
ば酢酸エチルが使用され得る。また、アルコールが、例
えばアルカリ金属塩、好ましくはリチウム塩の形態で使
用され得る。前記塩類は、常法、例えばテトラヒドロフ
ラン中n−ブチルリチウムとアルコールとの反応により
製造され得る。所望ならば、複素環または第３級アミ
ン、例えばピリジンまたはトリエチルアミンが、特にア
ミドを製造する場合に存在し得る。適当な反応温度は、
約−１０℃〜約１０℃であり得る。他の適当な不活性有
機溶媒には、例えばエーテルまたはジメトキシエタンが
ある。

【０００７】これらの反応において、Ｙ₁−(ＣＨ₂)n−
Ｚ残基のエンドまたはエキソ立体配置は維持されると考
えられている。式(III)で示される化合物は、所望なら
ばエンドおよびエキソ異性体の混合物並びに例えばクロ
マトグラフィーまたは結晶化により単離された純粋なエ
ンドまたはエキソ異性体として反応し得る。プロセス段
階b)によるアルキル化は、類似化合物に関する常法によ
り行なわれ得る。Ｌは好ましくはハロゲン原子である。
プロセス段階c)の脱保護反応は、第２級アミノ基を伴う
化合物の製造に特に適している。保護基の例は、アセチ
ルまたはベンジルであり得る。保護基は、公知方法と同
様にして、例えば水素化により除去され得る。水素化
は、パラジウムおよび活性炭の存在下室温またはやや高
温で行なわれ得る。適当な溶媒には、酢酸、酢酸エチル
またはエタノールがある。式(Ｉ)の化合物は常法で単離
および精製され得る。

【０００８】この明細書において出発物質の製造を特記
していない場合、それは公知であるか、または公知方法
と同様の方法またはこの明細書中、例えば実施例に記載
されている方法と同様の方法で製造され得る。式(Ｉ)の
化合物の遊離塩基形態は塩形態に変換され得る。例え
ば、酸付加塩は、適当な酸、例えば塩酸、マロン酸、臭
化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、しゅう酸
および酒石酸との反応により常法で製造され得る。式
(Ｉ)で示される化合物の第４級アンモニウム塩は、常
法、例えばヨウ化メチルとの反応により製造され得る。

【０００９】

【実施例】下記実施例において、温度は全て℃であり、
未補正である。実施例７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−
(１αＨ,５αＨ)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ
[３,２,１]オクタ−３α−イル−エステル。１９.１gの
７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルカルボン酸
を３００mlの酢酸エチルに懸濁する。次いで、１０mlの
オキサリルクロリドを室温で３０分間かけて加える。生
成した赤褐色溶液を室温で３時間撹はんし、次いでその
最初の容量の２／３に濃縮する。５０mlの酢酸エチルに
１４gのトロピンを溶かした溶液を、約５０°の温度で
そこに滴下する。生成した混合物を約５０°で２時間、
次いで室温で一夜撹はんする。生成した懸濁液を、水を
加えることにより溶かし、混合物を酢酸エチルにより３
回抽出し、次いで２ＮＨＣlで洗浄する。酸性相を炭酸
カリウムによりアルカリ化し、ＣＨ₂Ｃl₂により３回抽
出し、濃縮すると、標記化合物が得られる。mp２９８−
２９９°(分解)。

【００１０】式(Ｉ)で示される化合物の遊離形態または
医薬的に許容し得る塩類もしくは錯体形態(以後、本発
明化合物と称す)は、これまで医薬として文献に開示さ
れたことは一切ない。それらは、動物試験で示された通
り貴重な医薬特性を呈するため、治療に適している。特
に、本発明化合物は、ディクソン、「トライアングル」
(Ｔriangle)、１９８２、２１、９５−１０５に開示さ
れたマウスによる侵入者試験により示されるように、ソ
シオトロピック(sociotropic)活性を示す(ディクソン
等、「アドバンシーズ・スタディ・ビヘビア」(Ａdv．Ｓt
udy．Ｂehav.)、１９９０、１９、１７１−２０４)。こ
の試験において、本発明化合物は、約０.０１〜１００
μg／kgの用量で投与された後、接近志向型社会的活性
の用量関連増加を示す。これらの活性は経口および非経
口投与後に明白であり、社会的研究(増加)および防御的
アンビバレンス(減少)に影響する。

【００１１】また、本発明化合物は、ディクソン等、
「アドバンシーズ・スタディ・ビヘビア」(Ａdv．Ｓtud
y．Ｂehav.)、１９、１７１(１９９０)による試験で立
証された通り社会的行動に影響を及ぼす。この試験で
は、個別に閉じ込められていた雄マウスの対を、それら
両方にとって不慣れな大きなケージに一緒に入れ、それ
らの習性的行為および姿勢を記録する。この試験では、
社会的出会いの４５分前に、対の一方に試験化合物また
は賦形剤を腹腔内投与する。約０.０１〜１００μg／kg
の用量で腹腔内投与された場合、本発明化合物はマウス
の社会的行動に影響を与え、社会的調査を増加させる。
また、本発明化合物は、攻撃的ではあるが接近できない
雄マウスの存在によりマウスにおいて誘発された血しょ
うコルチコステロン上昇を低減化させる。本発明化合物
は、１４日間約０.１〜１０mg／kgの用量で経口投与さ
れた場合、血しょうコルチコステロンのレベルを正常値
にまで回復させる。

【００１２】さらに、本発明化合物は、下記に立証され
ている通り５ＨＴ₃きっ抗特性を呈する。１．ホイヤーおよびネイジトにより「モレキュラー・フ
ァーマコロジー」(Ｍol．Ｐharm.)、３３、３０３−３０
９に開示された方法に従い測定された、５−ＨＴ₃結合
部位、例えばＮ１Ｅ−１１５細胞への強力かつ選択的な
結合特性。例えば上記実施例化合物は８.８７±０.０１
のpＫd値を有する。なお、測定方法は次のとおりであ
る：５−ＨＴ_1A結合は[³Ｈ]８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用して
ブタ皮質膜で、５−ＨＴ_1B結合は[¹²⁵Ｉ]シアノピンド
ロール(３０μＭイソプレナリン存在下)を使用してラッ
ト大脳皮質で、５−ＨＴ_1D結合は[¹²⁵Ｉ]ＧＴＩまたは[
³Ｈ]５−ＨＴ(１００nＭ８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよび１
００nＭメスレルジンの存在下)のいずれかを使用してウ
シ有尾膜で、５−ＨＴ_1C結合は[³Ｈ]メスレルジンを使
用してブタ脈絡膜網膜で、５−ＨＴ₂結合は[³Ｈ]ケタン
セリンを使用してラット皮質膜で、５−ＨＴ₃結合は実
施例の化合物の非７−メトキシル化類似体である[³Ｈ]
ＩＣＳ２０５−９３０を使用して神経芽細胞腫Ｎ１Ｅ−
１１５細胞の膜において行った。実験は、８種の濃度の
配位子を使用して、３個ずつおこない、先の記載のよう
に分析した(ホイヤーら、１９８５)。データは、ｎ決定
のｐＫ_D値(−log mol／ｌ)±ＳＥＭとして示す。２．標準的インビボ試験で約０.０１〜約１mg／kgの用
量で腹腔内投与された場合に示された、ラットにおける
胃排出に対する促進効果。２５個のガラス球体投与の６
０分前に試験化合物をi.p.投与し、球体投与の５、１
０、１５および３０分後に胃排出をＸ線で測定する。結
果をプロットして“曲線下面積”(ＡＤＣ)を得、対象値
と試験群の累積値の差によりＥＤ₅₀を計算する。実施例
化合物は０.２mg／kg(腹腔内)のＥＤ₅₀を有する。３．フォザード、「ナウニン-シュミーデベルグス・アル
ヒーフ・フュール・ファルマコロギー」(Ｎaunyn−Ｓchm
iedeberg's Ａrch．Ｐharmacol.)、３２６、３６−４４
(１９８４)による試験方法で立証された、ベンゾルド・
ヤーリシュ反射の阻害。上記実施例化合物は７０μg／k
gのＩＤ₅₀を有する。この試験方法は次のとおり行う：体重２４４−３８０ｇの雄(ｎ＝１３)または雌(ｎ＝２)
のスプラーグ・ダウリーラットをウレタン(１.２５ｇ／
kgi.p.)麻酔し、血圧および心拍数の記録、および試験
化合物のi.v.注射を用意する。５−ＨＴのベゾルド・ヤ
ーリッシュ効果は、５−ＨＴの１、２および４μg／kg
の急速塊i.v.注射により得る。１.５−２.５時間の初期
相において、用量提供一定、最大下反応が、５−７分間
隔の５−ＨＴの反復投与により確立された。試験化合物
溶液は、０.９％ＮａＣｌ中に作り、塊注射により投与
した。対照動物には生理食塩水を与えた。レスポンスは
記録をコピーし、切出し、秤量することにより定量し
た。

【００１３】従って、本発明化合物は、精神医学的疾患
の処置、特に様々な起因による不安およびストレス関連
疾患の処置に適している。また、本発明化合物は、例え
ば社会的引きこもり、情緒疾患、精神病、うつ病、認知
疾患、不眠症、例えば老人病、パニック疾患、臨場恐怖
症、強迫疾患といった疾患の処置に適している。これら
の適応症の場合、適当な用量は、勿論、例えば宿主、投
与方法および処置される状態の重症度により変化する。
しかしながら、一般に、動物における満足すべき結果
は、動物体重１kg当たり約０.１μg〜約１mgの一日用量
で得られることが示されている。大型ほ乳類、例えばヒ
トの場合、本発明化合物の指示一日用量は約０.０１〜
約５mgの範囲であり、好都合には例えば一日４回以下の
分割用量で投与される。実施例化合物は好ましい。例え
ば、この化合物は、上述の社会的ストレスモデルにおい
て０.１〜１mg／kgの用量で経口投与された場合にスト
レス誘発性コルチコステロン血しょう濃度を低減化させ
ることが測定された。従って、この化合物は、大型ほ乳
類、例えばヒトに対し０.０１〜５mgの一日用量で経口
投与され得ることが示されている。

【００１４】本発明化合物は、遊離形態または医薬的に
許容し得る塩もしくは錯体形態で投与され得る。上記塩
類は、常法により製造され、遊離化合物と同程度の活性
を呈し得る。また、本発明は、医薬的に許容し得る希釈
剤または担体と共に本発明化合物を含む医薬組成物を提
供する。上記組成物は常法で製剤化され得る。本発明化
合物は、慣用的経路により、例えば注射可能溶液もしく
は懸濁液形態で例えば非経口的、腸溶的、例えば錠剤も
しくはカプセル形態で例えば経口的または経鼻もしくは
坐剤形態で投与され得る。単位用量形態は、例えば約
２.５μg〜２.５mgの本発明化合物の遊離形態または医
薬的に許容し得る塩形態を含有する。上述したことによ
ると、本発明は、さらに医薬として使用される本発明化
合物を提供する。

【００１５】式(Ｉ)で示される化合物の遊離形態または
塩もしくは錯体形態は、下記の例外を除いてこれまで文
献に具体的に開示されたことが無い。 −分化したラットおよびヒト肝癌細胞により１Ｈ−イン
ドール−３−カルボン酸−(１Ｈ,５Ｈ)−８−メチル−
８−アザ−ビシクロ[３,２,１]オクタ−３−イル−エス
テルのインビトロ代謝で産生され得る小量代謝物として
「モレキュラー・トキシコロジー」(Ｍol．Ｔoxicol.)、
１、３４１−３５０(１９８７)で挙げられた７−ヒドロ
キシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−(１Ｈ,５
Ｈ)−８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３,２,１]オク
タ−３−イル−エステル、 −１,２,３,９−テトラヒドロ−９−メチル−３−[(２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−４
Ｈ−カルバゾール−４−オンの代謝物として「ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・キャンサー・アンド・クリニ
カル・オンコロジー」(Ｅur．Ｊ．Ｃancer Ｃlin．Ｏnco
l.)、２５(補遺１)７５−７７(１９８９)で挙げられた
１,２,３,９−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−９−メ
チル−３−[(２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル)メチル]−４Ｈ−カルバゾール−４−オン。すなわ
ち、さらに別の態様では、本発明は、式(Ｉ)において、
Ｒ₁がアルキル(１−４Ｃ)であり、Ｒ₂、Ｘ、Ｙ、nおよ
びＺが前記の意味であるか、またはＲ₁が水素であり、
Ｒ₂、Ｘ、Ｙおよびnが前記の意味であり、Ｚが上記の式
(b)もしくは(c)の残基である場合の化合物の遊離形態ま
たは塩もしくは錯体形態を提供する。これらの新規化合
物は、本発明化合物に関して上述した要領に従い製造さ
れ得る。また本発明は、新規化合物の対応する製造方法
を包含する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/46 ＡＡＢＡ６１Ｋ 31/46 ＡＡＢＣ０７Ｄ 451/14 Ｃ０７Ｄ 451/14 471/08 471/08 (56)参考文献ＭＯＬＥＣＵＬＡＲＴＯＸＩＣＯＬＯＧＹ，１〜４！（1988），Ｐ．341− 350

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】遊離形態または医薬的に許容し得る塩も
しくは錯体形態にある、式(Ｉ) 【化１】 [式中、Ｒ₁は、アルキル(１−４Ｃ)であり、Ｒ₂は、水素であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＯまたはＮＨであり、ｎは、０であり、Ｚは、式(a') 【化２】 (式中、Ｒ'₄はメチル、エチルまたはプロピルであり、
q"は０、１または２である)である。]で示される化合
物。
【請求項２】遊離形態または医薬的に許容し得る塩も
しくは錯体形態にある、７−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル−３−カルボン酸−(１αＨ,５αＨ)−８−メチル−
８−アザ−ビシクロ[３,２,１]オクタ−３α−イル−エ
ステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】遊離形態または医薬的に許容し得る塩も
しくは錯体形態にある、式(Ｉ) 【化３】 [式中、Ｒ₁は、アルキル(１−４Ｃ)であり、Ｒ₂は、水素であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＯまたはＮＨであり、ｎは、０であり、Ｚは、式(a') 【化４】 (式中、Ｒ'₄はメチル、エチルまたはプロピルであり、
q"は０、１または２である)である。]で示される化合物
を有効成分とする、精神病疾患処置剤。
【請求項４】遊離形態または医薬的に許容し得る塩も
しくは錯体形態にある、式(Ｉ) 【化５】 [式中、Ｒ₁は、アルキル(１−４Ｃ)であり、Ｒ₂は、水素であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、ＯまたはＮＨであり、ｎは、０であり、Ｚは、式(a') 【化６】 (式中、Ｒ'₄はメチル、エチルまたはプロピルであり、
q"は０、１または２である)である。]で示される化合物
を製造するにあたり、式(II) 【化７】 (式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＸは前記の意味である。)で示さ
れる化合物またはその反応性誘導体を、式(III) ＨＹ−(ＣＨ₂)n−Ｚ (III) (式中、ｎ、ＺおよびＹは前記の意味である)で示される
化合物と縮合させることを特徴とする製造法。