MXPA06013484A - Metabolitos de (+)-(2s, 3s)-3-(2- metoxi-5- trifluorometoxibencilamino) -2-fenil- piperidina. - Google Patents

Abstract

Metabolitos de (+)-(2S, 3S)-3- (2-metoxi-5- triflurometoxibencilamino)- 2-fenil- piperidina, y uso del mismo.

Description

D. F. Veber y col. en la patente de Estados Unidos número 4,680,283. La gran implicación de la sustancia P y otras taquicininas en la patofisiologia de numerosas enfermedades se ha demostrado ampliamente en la técnica. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente que la sustancia P está implicada en la transmisión de dolor o migraña (véase B. E. B. Sandberg y col., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)), así como también en trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad y esquizofrenia, en enfermedades respiratorias e inflamatorias tales como asma y artritis reumatoide, respectivamente, en enfermedades reumáticas tales como fibrositis, y en trastornos y enfermedades gastrointestinales del tracto Gl tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, etc. (véase D. Regoli en "Trends in Cluster Headache", editado por F. Sicuteri y col., Elsevier Scientific Publishers, Ámsterdam, páginas 85 a 95 (1987)). En el pasado reciente se han realizado algunos intentos para proporcionar antagonistas de la sustancia P y de otros péptidos de taquicinina con el fin de tratar de forma más efectiva los diversos trastornos y enfermedades enumerados anteriormente. Los pocos antagonistas de este tipo así descritos desde hace tiempo son por lo general de naturaleza tipo péptido y son por tanto demasiado lábiles desde un punto de vista metabólico para servir como agentes terapéuticos prácticos en el tratamiento de enfermedad. Los antagonistas no peptídicos de la presente invención, por otro lado, no poseen esta desventaja, siendo bastantes más estables desde un punto de vista metabólico que los agentes indicados anteriormente.

Los derivados de quinuclidina y compuestos relacionados muestran actividad como antagonistas del receptor de la sustancia P. Los derivados de piperidina y compuestos que contienen nitrógeno heterocíclico relacionados son útiles como antagonistas de la sustancia P. Las patentes y solicitudes de patente anteriormente mencionadas se incorporan todas como referencia en su totalidad a esta invención.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una práctica, la invención se refiere a un metabolito aislado y purificado de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina, o a un análogo del mismo, a las mezclas racémicas-diastereoméricas y a isómeros ópticos de los mismos, a los profármacos de los mismos y a las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra práctica, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un metabolito aislado y purificado de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina que tiene fórmula I, o a un análogo del mismo, a una mezcla racémica-diastereomérica o a un isómero óptico del mismo, a un profármaco del mismo, o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra práctica, la invención se refiere a procedimientos de tratamiento de estados de enfermedad asociados con un exceso de sustancia P que usan un metabolito aislado y purificado de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fen¡l-piperidina que tiene fórmula I, o a un análogo del mismo, o a una composición farmacéutica del mismo, a las mezclas racémicas-diastereoméricas y a isómeros ópticos del mismo, a los profármacos del mismo, y a las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una práctica, y sin limitación, la invención se refiere a un metabolito aislado y purificado de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metox¡-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina que tiene fórmula (I): y análogos del mismo, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención se definen como metabolitos de fórmula I, o análogos de los mismos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen mezclas racémicas-diastereoméricas o isómeros ópticos de los mismos, o profármacos de los mismos. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula II, III o IV siguientes, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Procedimientos de preparación de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metox¡-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina se describen en las patentes de Estados Unidos números 5,744,480 y 5,733,450, cuyos contenidos se incorporan a esta invención como referencia. A menos que se indique de otra forma: "Halógeno" y "halo" y similares incluyen fluoro, cloro, bromo y yodo. "Alquilo", incluyendo como aparezca en cualquier término tal como "alcoxi" y "alcoxicarbonilo", o en cualquier sustituyente tal como -O-alquilo (C C6), -O-alquilo (d-C6) o -alquil (Ci-Ce)-C(0)-R6 incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Cicloalquilo" incluye restos alquilo cíclicos saturados no aromáticos en los que alquilo es como se definió anteriormente. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes y son como se definieron anteriormente. Ejemplos de cicloaiquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo; y grupos bicicloalquilo y tricicloalquilo que son grupos carbocíclicos saturados no aromáticos constituidos por dos o tres anillos respectivamente, en los que dichos anillos comparten al menos un átomo de carbono. Para los fines de la presente invención, y a menos que se indique de otra forma, grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. Ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a estos, biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo, y espiro[4.2]heptilo. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantanilo. Grupos cicloaiquilo también incluyen grupos que están sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de tales grupos con restos oxo son oxociclopentilo y oxociclohexilo. "Arilo" se refiere a grupos monocíclicos y multicíclicos que incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo; y grupos de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definieron anteriormente. Los grupos arilo de esta invención pueden incluir también sistemas de anillo sustituidos con uno o más restos oxo. "Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo en el que alquilo se definió anteriormente. "Oxo" es =0. "Heterocicloalquilo" se refiere a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados cada uno de O, S y N. El heterocicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo". El término "uno o más sustituyentes", tal como se usa en esta invención, incluye desde uno al número máximo de sustituyentes posible basado en el número de sitios de unión disponibles. "Tratar" "tratamiento" y términos similares se refieren a invertir, aliviar o inhibir el progreso de un trastorno o afección. Tal como se usa en esta invención, "tratamiento" y "tratar" y términos similares pueden referirse también a disminución de la probabilidad o incidencia u ocurrencia de una enfermedad o afección en un mamífero comparado con una población de control no tratada, o en el mismo mamífero antes del tratamiento, de acuerdo con la presente invención. "Tratamiento" o "tratar" pueden incluir también retardar o prevenir el comienzo de una enfermedad o afección. "Tratamiento" o "tratar" como se usa en esta invención también abarcan prevenir la recurrencia de la enfermedad o afección. "Tratamiento" o "tratamiento" de un trastorno o afección también abarca tratar (tal como se usa en esta invención) uno o más síntomas del trastorno o afección. "Gluc." se refiere a un sustítuyente glucuronida. El ácido glucurónico reacciona con un ácido o alcohol o resto fenólico del metabolíto o compuesto padre para formar la "glucuronida". El ácido glucurónico es el sustituyente que se transfiere a un metabolito desde la reacción de conjunción de fase II de la glucuronidación. "Sujeto" es un animal, incluyendo mamíferos, e incluyendo seres humanos. "Mamífero" se refiere a cualquier miembro de la clase "Mammalia", incluyendo, pero sin limitarse a estos, humanos, perros y gatos. "Aislado y purificado" incluye sustancialmente puro y aislado suficientemente para los fines de la invención como se entiende por un especialista en la técnica. La invención incluye metabolitos marcados isotópicamente idénticos a aquellos de fórmulas (I) a (XXIV) y otros metabolitos de la invención excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por uno de masa atómica o número másico diferente al que se encuentra normalmente en la naturaleza como se entiende por un especialista en la técnica. "Co-administración" de una combinación de un metabolito de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina y un compuesto adicional o compuestos adicionales significa que estos componentes se pueden administrar conjuntamente como una composición o como parte de la misma forma de dosificación unitaria. "Co-adminístración" también incluye la administración de un metabolito de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina y un compuesto adicional o compuestos adicionales por separado pero como parte del mismo programa o régimen de tratamiento terapéutico. Los componentes no necesitan ser administrados necesariamente esencialmente al mismo tiempo, si bien puede ser así si se desea. Por tanto, "co-administración" incluye, por ejemplo, la administración de un metabolito de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-tr¡fluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina y un compuesto adicional como dosificaciones o formas de dosificación separadas, pero al mismo tiempo. "Co-administración" también incluye administración por separado en momentos diferentes y en cualquier orden. Por ejemplo, cuando sea apropiado un paciente puede tomar uno o más componente(s) del tratamiento por la mañana y uno o más del (de los) otro(s) componente(s) por la noche. Se contemplan también "solvatos" de los compuestos de la invención en esta invención. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica la variación de grados de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H2O. El término "profármaco" significa compuestos que se transforman in vivo para dar un metabolito de la presente invención. La transformación puede tener lugar mediante diversos mecanismos, tal como mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una buena descripción del uso de profármacos por parte de T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", volumen 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un metabolito de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado mediante el reemplazamiento del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como alquilo (C C8), alcanoiloxi (C2-C 2)-metilo, 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1 -(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-(alquil (CrC2))-aminoalquilo (C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C-i-C2), ?,?-dialquil (Ci-C2)-carbamoilalquilo (C C2) y piperidino-, pirrolidino-o morfolinoalquilo (C1-C3). De forma similar, si un metabolito de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco mediante el reemplazamiento del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoiloxi (CrC6)-metilo, 1-(alcanoilox¡ (CrC6))et¡lo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (Ci-C6))etilo, alcoxi (CrC6)-carbon¡lox¡met¡lo, N-alcox¡ (C-i-C6)-carbonilaminometilo, succinoílo, alcanoílo (CrC6), a-aminoalcanoílo (CrC4), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de L-aminoácidos de origen natural, P(0)(OH)2, -P(O)(0(alquilo (C C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Si un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional amina, se puede formar un profármaco mediante el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno en el grupo amina por un grupo tal como Rx-carbonilo, R O-carbonilo, NRxRx1-carbonilo donde Rx y Rx son cada uno independientemente alquilo (d-C-io), cicloalquilo (C3-C7), bencilo, o R -carbonilo es un a-aminoacil natural o a-aminoacil natural-a-aminoacilo natural, C(OH)C(O)OYx en la que (Yx es H, alquilo (C C6) o bencilo), -C(OYx0) Yx en la que Y 0 es alquilo (C C4) e Yx1 es alquilo (C C6), carboxialquilo (C C6), aminoalquilo (C C4) o mono-N- o di-N,N-alquil (C C6)-aminoalquilo, -C(Yx2)Yx3 en la que Yx2 es H o metilo e Yx3 es mono-N- o di-N.N-alquil (d-Ce)-amino, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. Como se usa en esta invención, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de uno o más compuestos de los procedimientos de la presente invención que son capaces de tratar las enfermedades específicas y afecciones patológicas. La dosis específica de un compuesto administrado de acuerdo con esta invención será, por supuesto, determinada por las circunstancias particulares del caso incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la ruta de administración, el estado en el que está el sujeto, y la gravedad de la afección patológica que se trate. "Dependencia química", tal como se usa en esta invención, significa un ansia anormal o deseo de, o una adicción a un fármaco. Tales fármacos se administran por lo general al individuo afectado por cualquiera de una variedad de medios de administración, incluyendo por vía oral, parenteral, nasal o por inhalación. Ejemplos de dependencias químicas que se pueden tratar mediante los procedimientos de la presente invención son dependencias a alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenobarbital, y benzodiazepinas (por ejemplo, Valium (nombre comercial)). "Tratar una dependencia química", tal como se usa en esta invención, significa reducir o aliviar tal dependencia. En otra práctica, la invención se refiere a un compuesto aislado y purificado que tiene la fórmula (II): en la que X1, X2 y X3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de O-Gluc, -C(=0)OH, OH, -OSO2OH, alcoxi (C Cio) y alquilo (C Cio), en los que dicho alcoxi (CrC-??), y alquilo (CrC10) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos halo; R1 es un radical seleccionado del grupo constituido por H, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, benzhidrilo, y O-Gluc, en el que uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazado opcionalmente por naftilo, y fenil-alquilo (CrC6)-, en los que dicho grupo arilo y los restos fenilo de dicho fenilalquilo (Ci-C6)- y benzhidrilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, O-gluc, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, alcoxi (C C-10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, amino, hidroxi-alquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C6)-alquilo (d-Ce), alquil (CrC^-amino, alquil (C C6)-0-C(=0)-, alquil (CrCeJ-O-C^OJ-alquilo (C C6), alquil (C C6)-C(=0)-O-, alquil (C C6)-C(=0)-alquil (C C6)-0, alquil (C C6)-C(=O)-, alquil (d-Ce)-C(=0)-alquil-(C C6)-di-alquil (C C6)-amino, -C(=0)NH-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6)-C(=0)-NH-alquilo (C C6), -NHC(=O)H y -NHC(=0)-alquilo (C C6); y R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo (CrC6); o R1 y R2, conjuntamente con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; q es un número entero de 1 a 5; el anillo 1 puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos oxo; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que cuando X1 es -OCH3, X2 no sea -OCF3, y cuando X2 es -OCH3, X1 no sea -OCF3. En una realización preferida de esta práctica, X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alcoxi (C C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R1 es arilo, R2 es H, y q es 2. En otra realización preferida de esta práctica, X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -OCF3, R es fenilo, R2 es H y q es 2. En otra práctica la invención se refiere a un compuesto aislado y purificado que tiene fórmula III: III en la que X1, X2 y X3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, hidrógeno, nitro, O-Gluc, alquilo (C-I-C-IO) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, alcoxi (C-1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, -O-SO2-OH, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil (C^C^-amino, dialquil (d-CeJ-amino, -C(=0)-NH-alquilo (CrC6), alquil (C C6)-C(=0)-NH-alquilo (C C6), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C C4)-alquilo (C C4), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C Ce); M se selecciona del grupo constituido por -C(=O)-R3, -C(=0)-0-R3, -alquil (CrC6)-C(=0)-R3, -alquil (C C6)-C(=0)-OR4 y -alquil (d-C6)-NR5R6; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C-i-C6) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, arilo (CrC6), benzhidrilo en el que uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazado opcionalmente por naftilo, y en el que dicho grupo arilo y resto arilo de dicho aril-alquilo (C-i-C6)- y benzhidrilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, nitro, alquilo (C Cio) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, alcoxi (C-I-C-IO) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, amino, hidroxi-alquilo (d-d), alcoxi (C C6)-alquilo (CrC6), alquil (Ci-C6)-amino, alquil (C C6)-0-C(=O)-, alquil (C C6)-0-C(=0)-alquilo (d-C6), alquil (C-,-C6)-C(=0)-0-, alquil (d-C6)-C(=0)-alquil (d-C6)-0, alquil (C C6)-C(=0)-, alquil (d-C6)-C(=O)-alquil (d-C6)-di-alquil (Ci-C6)-amino, -C(=O)NH-alquilo (Ci-Ce), alquil (C C6)-C(=0)-NH-alqu¡lo (C C6), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (d-C6); R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo (d-d) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, arilo (d-C6), benzhidrilo en el que uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazado opcionalmente por naftilo, y en el que dicho grupo arilo y resto arilo de dicho aril-alquilo (CrC6) y benzhidrilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, nitro, alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, amino, hidroxi-alquilo (d-Ce), alcoxi (C C6)-alquilo (CrC6), alquil (Ci-C6)-amino, alquil (C C6)-O-C(=0)-, alquil alquil (C C6)-C(=0)-atquil (C C6)-O, alquil (C C6)-C(=0)-, alquil (CrC6)-C(=0)-alquil (d-CeJ-di-alquil (C C6)-amino, -C(=0)NH-alquilo (C C6), alquil (Ci-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C C6). y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En una realización de esta práctica, X1 es hidrógeno o alcoxi (Cr C3) sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, e hidroxi; M se selecciona del grupo constituido por -C(=0)-R3, -C(=0)-O-R3, y -alquil (C C6)-NR5R6; R3 es H o alquilo (d-Ce) de cadena lineal o ramificada; y R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo (C C6) de cadena lineal o ramificada. En otra realización de esta práctica, X1 es H o OCH3, y X2 y X3; que pueden ser ¡guales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, OCH3, -OCF3 e hidroxi.

En otra práctica, la invención se refiere a un compuesto aislado y purificado que tiene fórmula IV: en la que R7 es amina u oxo; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Preferiblemente, los metabolitos aislados y purificados de las fórmulas II, III y IV anteriores se seleccionan del grupo constituido por: 2-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-benceno-1 ,4-diol o un conjugado de glucuronida del mismo, 2-aminometil-4-trifluorometoxifenol, 5-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piperidin-2,4-diona, 2-aminometil-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de sulfato o un conjugado de glucuronida del mismo, 2-hidroximetil-4-trifluorometoxifenol o un conjugado de glucuronida del mismo, hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de glucuronida del mismo, hidroxi 2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil-(2-fenil-piperidin-3-il)- amina o un conjugado de glucuronida del mismo, 5-(2-hidroxi-5-t fluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piperidin-2-ona o un conjugado de glucuronida del mismo, hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de glucuronida del mismo, 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de glucuronida del mismo, 5-(2-hidroxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-hidroxifenol-piperidin-2-ona o un conjugado de glucuronida del mismo, 6-trifluorometoxi-4H-benzo(1 ,3)-oxazin-2-ol o un conjugado de glucuronida del mismo, hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de glucuronida del mismo, ácido 5-trifluorometoxisalicílico, 2-fenil-3-amino-piperidina, 2-fenil-3-oxo-piperidina, 2-metoxi-N-(2-fenil-piperidin-3-il)-5-trifluorometoxi-benzamida, 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol, 2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil-(2-fenil-piperidin-3-il)-am¡na y 5-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piperidin-2-ona. La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido y básicas farmacéuticamente aceptables de los metabolitos de los compuestos de fórmula I, o análogos de los mismos. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de fórmula I puede tener centros ópticos y por tanto existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros e isómeros ópticos de tal compuesto de fórmula I, así como también mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I incluye enantiómeros (R) y (S) e isómeros c/s y trans. La presente invención incluye además todas las formas radiomarcadas del compuesto de fórmula I. Compuestos radiomarcados preferidos son aquellos en los que las radioetiquetas se seleccionan de 3H, 13C, 1 C, 18F, 123l y 125l. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo, balances de materia, análisis cuantitativo y cualitativo de metabolitos de fármaco y en ensayos de unión en animales y hombre. En otra práctica la invención se refiere a un ensayo para la valoración del destino metabólico de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina, dicho ensayo comprende el metabolito de fórmula (I) o un análogo del mismo; preferiblemente el metabolito de fórmulas II, III o IV, individualmente o en cualquier combinación de los mismos. En otra práctica, la invención se refiere a una composición farmacéutica para antagonización de los efectos de sustancia P en un mamífero que comprende una cantidad antagonizante de sustancia P de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra práctica, la invención se refiere a una composición farmacéutica para tratamiento en un mamífero de una afección asociada con el efecto de sustancia P en exceso en su sitio receptor, que comprende una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente de un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en la antagonización del efecto de la sustancia P en su sitio receptor, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra práctica, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero de una afección asociada con el efecto de sustancia P en exceso en su sitio receptor, que comprende una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III, IV o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento de dicha afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra práctica, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero de una afección seleccionada del grupo constituido por enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis, psoriasis, asma, o enfermedad inflamatoria del intestino); ansiedad; emesis; trastornos depresivos; colitis; psicosis; dolor; enfermedad de reflujo gastroesofageal; alergias tales como eccema o rinitis; enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a hiedra venenosa; enfermedades vasospásticas tales como angina, migraña, y enfermedad de Reynaud; enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; distrofia simpática refleja tal como síndrome del hombro/mano; trastornos de adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; neuropatía periférica; neuralgia; trastornos neuropatológicos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, neuropatía diabética o esclerosis múltiple; trastornos relacionados con mejora o supresión inmunológica tal como lupus eritematoso sistémico; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis, preferiblemente emesis y trastornos depresivos tales como depresión severa, trastornos distímicos o trastornos depresivos no especificados de otra forma, que comprende una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en la antagonización del efecto de la sustancia P en su sitio receptor, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra práctica, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero de una afección seleccionada del grupo constituido por enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino); ansiedad; emesis; trastornos depresivos; colitis; psicosis; dolor; enfermedad de reflujo gastroesofageal; alergias tales como eccema o rinitis; enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibilidad a hiedra venenosa; enfermedades vasospásticas tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud; enfermedades fibrosantes y de colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; distrofia simpática refleja tal como síndrome del hombro/mano; trastornos de la adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; neuropatía periférica; neuralgia; trastornos neuropatológicos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, neuropatía diabética o esclerosis múltiple; trastornos relacionados con mejora o supresión ¡nmunológica tales como lupus eritematoso sistémico; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; preferiblemente emesis y trastornos depresivos tales como depresión severa, trastornos distímicos o trastornos depresivos no especificados de otra forma, que comprende una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente de un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento de dicha afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra práctica, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección en un mamífero, cuyo tratamiento o prevención se efectúa o facilita con una disminución en la neurotransmisión mediada por sustancia P, que comprende una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en la antagonización del efecto de sustancia P en su sitio receptor, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra práctica, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección en un mamífero, cuyo tratamiento o prevención se efectúa o facilita mediante una disminución en neurotransmisión mediada por sustancia P, que comprende una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento de dicha afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otra práctica, la invención se refiere a un procedimiento de antagonización de los efectos de sustancia P en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad antagonizante de sustancia P de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra práctica, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento en un mamífero de una afección asociada con el efecto de sustancia P en exceso en su sitio receptor, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en la antagonización del efecto de sustancia P en su sitio receptor, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento. En otra práctica, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento en un mamífero de una afección asociada con el efecto de sustancia P en exceso en su sitio receptor, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento de dicha afección, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento.

En otra práctica, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento en un mamífero de una afección seleccionada del grupo constituido por enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino); ansiedad; emesis; trastornos depresivos; colitis; psicosis; dolor; enfermedad de reflujo gastroesofageal; alergias tales como eccema o rinitis; enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; trastornos de hipersensibllldad tales como hipersensibilldad a hiedra venenosa; enfermedades vasospásticas tales como angina, migraña y enfermedad de Reynaud; enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como esclerodermla y fascioliasis eosinofílica; distrofia simpática refleja tal como síndrome de hombro/mano; trastornos de la adición tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con estrés; neuropatía periférica; neuralgia; trastornos neuropatológicos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, neuropatía diabética o esclerosis múltiple; trastornos relacionados con mejora o supresión inmunológica tales como lupus erltematoso sistémico; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; preferiblemente emesis y trastornos depresivos tales como depresión severa, trastornos distímicos, o trastornos depresivos no especificados de otra forma, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en la antagonización del efecto de sustancia P en su sitio receptor, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento. En otra práctica, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento en un mamífero de una afección seleccionada del grupo constituido por enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artritis, psoriasis, asma o enfermedad inflamatoria del intestino); ansiedad; emesis; trastornos depresivos; colitis; psicosis; dolor; enfermedad de reflujo gastroesofageal; alergias tales como eccema o rinitis; enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; trastornos de hipersensibilidad tales como hipersensibílidad a hiedra venenosa; enfermedades vasospásticas tales como angina, migraña, y enfermedad de Reynaud; enfermedades fibrosantes y del colágeno tales como esclerodermia y fascioliasis eosinofílica; distrofia simpática refleja tal como síndrome del hombro/mano; trastornos de la adicción tales como alcoholismo; trastornos somáticos relacionados con el estrés; neuropatía periférica; neuralgia; trastornos neuropatológicos tales como enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, neuropatía diabética o esclerosis múltiple; trastornos relacionados con mejora o supresión inmunológica tal como lupus eritematoso sistémico; y enfermedades reumáticas tales como fibrositis; preferiblemente emesis y trastornos depresivos tales como depresión severa, trastornos distímicos o trastornos depresivos no especificados de otra forma, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento de dicha afección, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento. En otra práctica, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de una afección en un mamífero, cuyo tratamiento o prevención se efectúa o facilita mediante una disminución en neurotransmisión mediada por sustancia P, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en la antagonización del efecto de sustancia P en su sitio receptor, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento. En otra práctica, la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de una afección en un mamífero, cuyo tratamiento o prevención se efectúa o facilita mediante una disminución en neurotransmisión mediada por sustancia P, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de fórmula I, o un análogo del mismo, preferiblemente un compuesto de fórmulas II, III o IV, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento de dicha afección, en el que dicho mamífero está en necesidad de dicho tratamiento. Los metabolitos de fórmula I, o análogos de los mismos, se pueden usar de forma ventajosa junto con uno o más agentes terapéuticos distintos. Se debe entender que la presente invención cubre el uso de un metabolito de fórmula general I, o un análogo del mismo, o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo en combinación con otros agentes terapéuticos. El químico especialista en la técnica reconocerá que ciertos compuestos de esta invención contendrán uno o más átomos que pueden estar en una configuración estereoquímica, tautomérica o geométrica determinada, dando lugar a estereoisómeros, tautómeros, regioisómeros e isómeros configuracionales. Todos los isómeros de este tipo y mezclas de los mismos están incluidos en esta invención. Se incluyen también hidratos y solvatos de los compuestos de esta invención. La invención en cuestión también incluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mostrados en las fórmulas l-XXIV, entre otros compuestos abarcados por la invención, excepto por el hecho de que uno o más átomos se encuentran reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másíco diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 4C, 15N, 180, 170, 3 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 4C, son útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Isótopos tritiados, es decir, de 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede dar lugar a ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos y, de ahí, que puedan preferirse en algunas circunstancias. Se pueden preparar por lo general compuestos marcados isotópicamente de esta invención y profármacos de los mismos llevando a cabo los procedimientos ejemplificados a continuación o los conocidos en la técnica. Se pueden preparar compuestos marcados con 4C de la invención mediante los procedimientos descritos y ejemplificados en la patente de Estados Unidos número 5,552,412 mediante sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Los compuestos de la invención, en su forma sustancialmente pura o en mezclas de composición conocida, se pueden usar como patrones analíticos para estudios de metabolismo in vitro o in vivo o como intermedios para la síntesis química o biosíntesis de nuevas entidades químicas. Los compuestos se pueden aislar como sólidos o en soluciones.

En los procedimientos de tratamiento de la presente invención se puede administrar un metabolito a un sujeto directamente, tal como en un comprimido, o el metabolito se puede administrar produciéndose en el cuerpo del sujeto mediante metabolismo. Por ejemplo, un metabolito de la presente invención se puede administrar de forma efectiva a un sujeto para tratar una enfermedad o afección mediante administración al sujeto de una cantidad de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina (una única dosis por vía oral de la base libre de 30 mg a humanos) después de tal administración, se forma el metabolito deseado en el cuerpo del sujeto mediante metabolismo. Además, se puede variar la ruta de administración y dosificación de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina como se desee, para obtener concentraciones in vivo y velocidades de producción de un metabolito deseadas. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los metabolitos de esta invención se pueden formar del compuesto mismamente, o de cualquiera de sus ésteres, e incluyen las sales farmacéuticamente aceptables que se usan frecuentemente en química farmacéutica. Por ejemplo, se pueden formar sales con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos sulfónicos que incluyen agentes tales como ácidos naftalensulfónico, metanosulfónico y toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido itálico, ácido láctico y similares, lo más preferiblemente con ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido acético y ácido propiónico. Los metabolitos de esta invención, como se describió anteriormente, se pueden administrar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales se forman, de forma conveniente, como es usual en química orgánica, haciendo reaccionar un metabolito de esta invención, cuando sea básico, con un ácido adecuado, tal como se ha descrito anteriormente. Las sales se forman rápidamente con grandes rendimientos a temperaturas moderadas, y se preparan frecuentemente mediante mero aislamiento del metabolito a partir de un lavado ácido adecuado como la etapa final de la síntesis. El ácido que forma la sal se disuelve en un disolvente orgánico apropiado, o disolvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, cetona o éster. Por otro lado, si se desea un metabolito de esta invención en la forma de base libre, se aisla de una etapa de lavado final básico, de acuerdo con la práctica usual. Una técnica preferida para la preparación de clorhidratos es disolver la base libre en un disolvente adecuado y secar la solución completamente, como sobre tamices moleculares, antes de burbujear cloruro de hidrógeno gas a través del mismo. Cuando se usa como un medicamento, la dosis de un compuesto de esta invención que se administra a un humano es más bien ampliamente variable y está sujeta al juicio del facultativo encargado. Se debería observar que puede ser necesario ajustar la dosis de un metabolito cuando se administra en la forma de una sal, tal como un laureato, donde el resto que forma la sal de este tiene un peso molecular apreciable. La administración efectiva se puede variar de aproximadamente 5 mg/día a 1500 mg/día, preferiblemente aproximadamente 30 mg/día. Por supuesto, es frecuentemente práctico administrar la dosis diaria de compuesto en porciones, en distintas horas del día. Sin embargo, en cualquier caso dado, la cantidad de compuesto administrada dependerá de factores tales como la solubilidad del componente activo, la formulación usada y la ruta de administración. La ruta de administración de los metabolitos de esta invención no es crítica. Los metabolitos se pueden absorber desde el tracto alimentario, sin embargo, los metabolitos se pueden administrar por vía percutánea, o como supositorios para absorción por el recto, si se desea en un caso dado. Se puede usar todos los tipos usuales de composiciones, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones para vía parenteral, trociscos, supositorios y suspensiones. Se formulan las composiciones para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un único comprimido o cápsula o volumen conveniente de un líquido. En general, todas las composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos que son típicos en química farmacéutica y/o se aislan de reacciones de metabolismo ¡n vivo o in vitro tal como las ejemplificadas en esta invención. El compuesto padre, (+)-(2S, 3S)-3-(2-metox¡-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina, se prepara mediante aquellos procedimientos indicados y/o ejemplificados en la patente de Estados Unidos número 5,773,450. Los metabolitos se pueden sintetizar directamente o se pueden formar mediante reacciones enzimáticas o metabólicas in vitro o in vivo tales como aquellas descritas en los ejemplos. Los procedimientos de formulación son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19a edición (1995). Las composiciones farmacéuticas para uso dentro de la presente invención pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones estériles, no pirogénicas líquidas, cápsulas recubiertas, supositorios, polvos liofilizados, parches transdérmicos u otras formas conocidas en la técnica. Se preparan cápsulas mediante mezcla del metabolito con un diluyente adecuado y carga de la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes usuales incluyen sustancias en polvo inertes tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de grano y polvos comestibles similares. Los comprimidos se preparan mediante compresión directa, mediante granulación por vía húmeda, o mediante granulación por vía seca. Sus formulaciones incorporan normalmente diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes así como también el metabolito. Diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, distintos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas tales como cloruro de sodio y azúcar en polvo. Son también útiles derivados de celulosa en polvo. Aglutinantes de comprimido típicos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Son también convenientes gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. También pueden servir polietílenglicol, etilcelulosa y ceras como aglutinantes. Se pueden usar un lubricante en una formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los punzones se friccionen en la matriz. El lubricante se selecciona de sólidos deslizantes tales como talco, estearato de magnesio y calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados. Los disgregantes de comprimido son sustancias que facilitan la disgregación de un comprimido para liberar un metabolíto cuando el comprimido se vuelve húmedo. Estos incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas, de forma más particular, almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa cítrica y carboximetilcelulosa, por ejemplo, y se puede usar también laurilsulfato de sodio. Los comprimidos frecuentemente están recubiertos con azúcar como un aroma y agente de sellado, o con agentes de protección de formación de película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los metabolitos se pueden formular también como comprimidos masticables, mediante uso de grandes cantidades de sustancias de gusto agradable tales como manitol en la formulación, como se encuentra hoy en día bien establecido en la técnica. Cuando los metabolitos de la invención se administran como supositorios, se pueden usar las bases típicas. Manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, que se puede modificar mediante adición de ceras para aumentar su punto de fusión ligeramente. Son de amplio uso las bases de supositorio miscibles con agua que comprenden, de forma particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares. El efecto de los metabolitos se puede retardar o prolongar mediante formulación apropiada. Por ejemplo, se puede preparar un agregado lentamente soluble del metabolito e incorporarlo en un comprimido o cápsula.

La técnica se puede mejorar preparando agregados de varias velocidades de disolución diferentes y rellenando cápsulas con una mezcla de los agregados.

Se pueden recubrir comprimidos o cápsulas con una película que resiste la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso se pueden preparar preparaciones para vía parenteral de acción prolongada, mediante disolución o suspensión del metabolito en vehículos aceitosos o emulsionados que le permiten dispersarse sólo lentamente en el suero. La actividad de los compuestos de la presente invención como antagonistas de la sustancia P se puede determinar mediante su capacidad para inhibir la unión de sustancia P en sus sitios receptores en tejido de caudado bovino, usando ligandos radiactivos para visualizar los receptores de taquicinina por medio de autorradiografía. La actividad de antagonización de la sustancia P de los compuestos descritos en esta invención se puede evaluar mediante uso del procedimiento de análisis convencional descrito por parte de M.A. Cascieri y col., como se describe en el Journal of Biological Chemistry, volumen 258, página 5158 (1983). Este procedimiento implica esencialmente la determinación de la concentración del compuesto individual requerida para reducir en el 50% la cantidad de ligandos de sustancia P radiomarcados en sus sitios receptores en dichos tejidos de vaca aislados, con lo que dan valores Cl50 característicos para cada compuesto ensayado. En este procedimiento, se retira tejido de caudado bovino de un congelador a -70° C y se homogeniza en 50 volúmenes (en relación p/v) de un tampón de clorhidrato Tris (es decir, trimetamina que es 2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol) 50 mM enfriado con hielo que presenta un pH de 7.7. Se centrifuga el homogenato a 30,000 x g durante un periodo de 20 minutos. Se resuspende el agregado en 50 volúmenes de tampón Tris, se rehomogeniza y luego se recentrifuga a 30,000 x g durante otro periodo de veinte minutos. Se resuspende luego el agregado en 40 volúmenes de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7,7) que contiene 2 mM de cloruro de calcio, 2 mM de cloruro de magnesio, 40 g/ml de bacitracina, 4 pg/ml de leupeptina, 2 pg de quimostatina y 200 g/ml de albúmina de suero bovino. Esta etapa completa la producción de la preparación del tejido. Se lleva a cabo luego el procedimiento de unión del ligando radiactivo de la siguiente forma, mediante inicio de la reacción con la adición de 100 µ? del compuesto de ensayo preparado hasta una concentración de 1 µ?, seguido de la adición de 100 µ? de ligando radiactivo preparado hasta una concentración final de 0.5 mM y luego finalmente mediante la adición de 800 µ? de la preparación de tejido producida como se describió anteriormente. El volumen final es, por tanto, 1.0 mi, y se agita a continuación la mezcla de reacción con vórtex y se incuba a temperatura ambiente (aproximadamente 20° C) durante un periodo de 20 minutos. Los tubos se filtran luego usando un recolector de células, y se lavan los filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) cuatro veces con 50 mM de tampón Tris (pH 7.7) habiéndose prehumedecido los filtros previamente durante un periodo de dos horas antes del procedimiento de filtración. Se determina luego la radiactividad en un contador beta a eficiencia de recuento del 53%, y se calculan valores Cl50 usando procedimientos estadísticos convencionales. La actividad anti-psicótica de los compuestos de la presente invención como agentes neurolépticos para el control de distintos trastornos psicóticos se determina en primera instancia mediante un estudio de su capacidad para suprimir hipermotilidad inducida por sustancia P o por agonista de sustancia P en cobayas. Este estudio se lleva a cabo dosificando en primer lugar a las cobayas un compuesto de control o un compuesto de ensayo apropiado de la presente invención, inyectando luego a las cobayas sustancia P o un agonista de sustancia P mediante administración por vía ¡ntracerebral mediante cánula y después de esto midiendo su respuesta locomotora individual a dicho estímulo. Las composiciones de la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Por tanto, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración por vía oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración mediante inhalación o insuflación. Para administración por vía oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpírrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauriisulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Preparaciones líquidas para administración por vía oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para administración por vía bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una forma convencional. Los compuestos de la invención se pueden formular para administración por vía parenteral mediante inyección, incluyendo uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Se pueden presentar formulaciones para inyección en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. De forma alternativa el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógeno estéril, antes de uso. Los compuestos de la invención se pueden formular también en composiciones para vía rectal tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración por vía intranasal o administración por inhalación, los compuestos de la invención se liberan de forma conveniente en la forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización por bombeo que se presiona o bombea por parte del paciente o como una presentación para pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar suministrando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta del compuesto de la invención para administración por vía oral, parenteral o bucal al humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente (por ejemplo, depresión) es de 0.1 a 200 mg del compuesto por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Formulaciones en aerosol para tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente (por ejemplo, migraña) en el humano adulto medio están preparadas preferiblemente de modo que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol contiene de 20 pg a 1000 pg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 pg a 10 mg. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo 1 , 2 ó 3 dosis cada vez.

Se debe observar que el compuesto de la invención se puede administrar bien sólo o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las rutas previamente indicadas, y que tal administración se puede llevar a cabo en ambas dosificaciones, única y múltiple. De forma más particular, el compuesto o combinaciones de compuestos de la invención con otros compuestos se puede(n) administrar en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas para vía oral se pueden edulcorar y/o aromatizar de forma adecuada por medio de diversos agentes del tipo usado habitualmente para tales fines. En general, los compuestos de la invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 90% en peso de la composición total. Una dosis diaria propuesta de un compuesto activo de esta invención en la formulación de combinación para administración por vía oral, parenteral, rectal o bucal al humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente es de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto de la invención por dosis unitaria que se podría administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de combinación en aerosol para tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente en el humano adulto medio se preparan preferiblemente de modo que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol contiene de aproximadamente 0.01 pg a aproximadamente 100 mg del compuesto de esta invención, preferiblemente de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 10 mg de tal compuesto. La administración puede ser de varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Todas las referencias y patentes citadas en esta invención se incorporan a modo de referencia. En los esquemas y ejemplos siguientes, se pretende que los siguientes términos tengan el siguiente significado general: 0 C: grados Celsius d; doblete (espectral) EtOAc: acetato de etilo mg: miligramos Hz: hercios J: constante de acoplamiento (en RMN) I: litro(s) mM o mmol: milimoles MHz: megahercios m/e relación entre masa y carga (en espectrometría de masas) RMN: resonancia magnética nuclear ppm: partes por millón ta o TA: temperatura ambiente s: singlete (RMN) t: triplete (RMN) pg: microgramos Los siguientes esquemas y ejemplos se ofrecen a título ilustrativo de la presente invención; no tratan de constreñir el alcance de la misma en modo alguno.

EJEMPLO 1 Aislamiento de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2- fenil-piperidina Materiales y procedimientos Se administraron a seis individuos humanos macho saludables (4 metabolizadores extensivos (EM) de CYP2D6 y 2 metabolizadores pobres (PM) de CYP2D6) en una dosis única por vía oral (base libre) de 30 mg de (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-tr¡fluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina que contiene 100 *Ci de [14C]-(+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidína (lote número 49800-59-3, actividad específica 1.22 mCí/mmol, pureza radiológica de > 99%). Se recogieron muestras de sangre en tubos con parte superior roja (sin conservantes o anticoagulante o separador de suero) en los siguientes instantes de tiempo: 1 , 4, 8, 12 y 24 horas tras la dosis. Se centrifugaron las muestras de sangre a 4o C y se transfirió el suero a tubos limpios.

Extracción de metabolitos de las muestras de suero a) se reunieron muestras de suero de individuos humanos por separado (3 mi de cada instante de muestreo, total de 15 mi) y se extrajeron alícuotas de 1.5 mi de cada lote con 5 mi de acetonitrilo. Se agitaron las mezclas vorticialmente durante 5 minutos y se centrifugaron a 3500 rpm durante 5 minutos para retirar las proteínas precipitadas. Se combinaron los sobrenadantes y se realizó el conteo una pequeña alícuota de sobrenadante. Se recuperó en el sobrenadante aproximadamente el 96% (media de todos los individuos) de toda la radiactividad. Se evaporaron los sobrenadantes en atmósfera de N2 en un turbovap a temperatura ambiente. Se reconstituyeron los residuos con fase móvil y se inyectaron alícuotas de 100 I de cada sujeto en el sistema de HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) para el trazado del perfil e identificación del metabolito. b) Se reunieron muestras de orina de acuerdo con el volumen de muestra. Se evaporaron aproximadamente de 2 a 5 mi de muestra de orina en N2 a temperatura ambiente en un Turbovap y se reconstituyeron en 200 µ? de acetato de amonio 10 mM (pH 4.0)/metanol/dimetilsulfóxido (1.5: 1.5: 1 ). Se inyectaron alícuotas de 100 µ? al sistema de HPLC-Arc sin más purificación para el trazado del perfil. Se secaron los lotes de orina de aproximadamente 80 mi en el Turbovap a temperatura ambiente y luego se reconstituyó en 600 µ? de acetato de amonio 10 mM (pH 4,0)/metanol/dimetilsulfóxido (1.5: 1.5: 1 ). Se inyectaron alícuotas de 80 µ? en el sistema HPLC-EM/EM para identificación del metabolito. c) Se reunieron muestras fecales de acuerdo con el peso de la muestra. Para el trazado del perfil del metabolito se extrajo aproximadamente 1 g de cada lote de muestra con 7 mi de acetonitrilo/H20 (6:1 en relación v/v) dos veces, y se realizó el conteo de alícuotas de 100 µ? de ambas extracciones para determinar la recuperación. Se recuperó aproximadamente el 88.2% de la radiactividad en los sobrenadantes. Se evaporó el sobrenadante en N2 en un Turbovap a temperatura ambiente y se reconstituyó el residuo a 500 µ? de acetato de amonio 10 mM (pH 5,0)/metanol/dimetilsulfóxido (1.5: 1.5. 1 ). Se inyectaron alícuotas de 100 µ? en el sistema de HPLC-Arc para el trazado del perfil. Para la identificación del metabolito se extrajo 10 g de cada lote de muestra con 30 mi de acetonitrilo/H20 (5:1 en relación v/v) dos veces. Se combinaron los sobrenadantes y se secaron en Turbovap a temperatura ambiente. Se disolvió el residuo seco en 5 mi de agua y se extrajo con 15 mi de hexanos dos veces. Se retiró la fase de hexanos y se extrajo adicionalmente la fase acuosa con 15 mi de acetato de etilo dos veces. Se combinaron las extracciones y se secaron en el turbovap a temperatura ambiente y se reconstituyó el residuo en 360 µ? de acetato de amonio 10 mM (pH 5.0)/metanol/dimetilsulfóxido (1.5: 1.5: 1 ). Se inyectaron alícuotas de 90 µ? en el sistema HPLC-EM/EM para identificación del metabolíto.

Trazado de perfil y valoración cuantitativa de metabolitos en suero La medida de la radiactividad en los picos individuales separados en la columna de HPLC usando un detector -RAM permitió la cuantificacíón de cada metabolito. El -RAM proporcionó un resultado impreso que contiene regiones integradas de interés en cpm, el porcentaje del material radiomarcado en estas regiones de interés y radiocromatogramas. Se activó el -RAM en un modo de conteo de centelleo líquido homogéneo con adición de 4 ml/min de cóctel de centelleo Tru-Count en el efluente de la columna de HPLC tras detección por EM.

Valoración cualitativa de la formación de ácido 5-trifluorometoxisalicílico en extracto S9 de hígado humano Se usó fracción S9 de hígado humano (HL-1123) para examinar la formación de ácido 5-trifluorometoxisalicílico. Se incubó una solución de [14C] (+)-(2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina (aproximadamente 27 M) con HL-1123 (37 mg/ml de proteína S9) en presencia de tampón de fosfato de potasio 100 mM, pH 7.4, y solución de cofactor (MgCI2 9 mM, NADP 0.54 mM, ácido DL-isocítrico 6.2 mM y deshidrogenasa isocítrica 0.5 U/ml) en un volumen total de 10 mi. Se inició la mezcla de reacción mediante la adición del extracto S9 y se llevó a cabo la incubación en un baño de agua en agitación a 37° C. Se controló la mezcla de reacción a 1 , 15 y 24 horas y se detuvo mediante la adición de ACN (5 mi). Se mezcló con agitación vorticial la mezcla durante 5 minutos y se centrifugó a 3500 rpm durante 5 minutos para retirar las proteínas precipitadas. Se evaporó el sobrenadante en atmósfera de N2 en un turbovap a temperatura ambiente. Se reconstituyó el residuo con fase móvil y se inyectó alícuota de 00 I para cada reacción en el sistema de HPLC para el trazado del perfil. Se aisló metabolito de ácido 5-trifluorometoxisalicílico y se purificó a partir de las mezclas de incubación de S9 hepático a las 15 y 24 horas usando el sistema de HPLC con NH4OAc 10 mM (pH 5)/ACN descrito a continuación. Se secó la fracción de HPLC purificada (27 a 30 minutos) en corriente de N2 y se conservó a -20° C hasta uso. Usando los procedimientos descritos anteriormente se aislaron los siguientes compuestos: conjugado de glucuronida de 2-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-benceno-1 ,4-diol m/z 479, 2-aminometil-4-trifluorometoxifenol m/z 208, 5-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piper¡din-2,4-diona m/z 409, conjugado de sulfato de 2-aminometil-4-trifluorometoxi-fenol m/z 305, conjugado de glucuronida de 2-hidroximetil-4-trifluorometoxifenol m/z 385, conjugado de glucuronida de hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol m/z 735, conjugado de glucuronida de hidroxi 2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina 573, conjugado de glucuronida de 5-(2-hidroxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piperidin-2-ona m/z 557, conjugado de glucuronida de hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol m/z 559, conjugado de glucuronida de 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]- 4-trifluorometoxi-fenol m/z 543, conjugado de glucuronida de 5-(2-hidroxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-hidroxifenol-piperidin-2-ona m/z 410 conjugado de glucuronida de 6-trifluorometoxi-4H-benzo(1 ,3)-oxazin-2-ol m/z 395, conjugado de glucuronida de hidroxi 2-[(2-fenilp¡peridin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometox¡-fenol m/z 559, ácido 5-trifluorometoxisalicílico m/z 221 , 2-fenil-3-amino-piperidina m/z 177, 2-fenil-3-oxo-piperidina m/z 176, 2-metoxi-N-(2-fenil-piperidin-3-il)-5-trifluorometoxi-benzamida m/z 397, hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol m/z 383, 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol 367, 2-metox¡-5-trifluorometox¡-benc¡l-(2-fenil-p¡perid¡n-3-il)-amina m/z 381 5-(2-metoxi-5-tr¡fluorometox¡-bencilam¡no)-6-fen¡l-p¡peridin-2-ona m/z 381 5-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piperidin-2-ona m/z 395 EJEMPLO 2 Síntesis química de ácido 5-trifluorometoxisalicílico A. Síntesis de ácido 2-metoxi-5-trifluorometoxi-benzoico Se añadió a una solución de 2-bromo-1-metoxi-4-trifluorometoxi-benceno (1.0 g, 3.69 mmol) en éter anhidro (50 mi), a -78° C, en una atmósfera de nitrógeno, n-BuLi (0.738 mi, 1.85 mmol, solución 2.5 M en hexano) durante 5 minutos, mientras se agita magnéticamente. Después de 15 minutos, se burbujeó dióxido de carbono anhidro a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. Se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se lavó la solución etérea con una solución al 5% de hidróxido de sodio acuoso (3 x 50 mi). Se acidificó la solución acuosa combinada con solución 1 N de ácido clorhídrico (pH 2) luego se extrajo con éter (3 x 200 mi). Se secó la solución etérea combinada sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró dando aproximadamente 0.26 g de ácido 2-metoxi-5-trifluorometoxi-benzoico.

B. Síntesis de ácido 2-hidroxi-5-trifluorometoxi-benzoico (ácido 5-trifluorometoxisalicílico) Se añadió a una solución de ácido 2-metoxi-5-tr¡fluorometox¡-benzoico (23.6 mg, 0.1 mmol) en cloruro de metileno anhidro (0.9 mi), tribromuro de boro (0.100 mi, solución 1 M en cloruro de metileno) a 0o C. Se dejó continuar la reacción durante 16 horas. Se hizo la solución ácida (pH = 0) usando solución 1 N de ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 mi). Se secó la solución de acetato de etilo sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró dando aproximadamente 11 mg de ácido 2-hidroxi-5-trifluorometoxi-benzoico (ácido 5-trifluorometoxi-salicílico).

Resonancia magnética nuclear Se llevaron a cabo experimentos de resonancia magnética nuclear a 400 MHz (1 H). Se llevaron a cabo experimentos de protón 1 D típicos en el intervalo espectral de 0 a 8 o de 0 a 13 partes por millón (ppm).

Resultados Ácido 5-trifluorometoxisalicílico El ácido 5-trifluorometoxisalicílico tuvo un tiempo de retención de aproximadamente 28.5 minutos en el sistema de HPLC con acetato de amonio 10 mM (pH 5.0)/ACN y tuvo poca eficiencia de ionización. Se detectó en todos los individuos con EM y PM y justificaba aproximadamente el 56% y 29% de la radiactividad total para individuos con EM y PM, respectivamente. La respuesta a corriente iónica total (TIC) del espectro de masa ESI de ión negativo de la fracción purificada con HPLC mostró un ión molecular desprotonado [M-H]" a m/z 221 (figura 1 ). El espectro de masa de CID del ácido 5-trifluorometoxisalicílico tenía un ión molecular desprotonado a m/z 221 que sugiere que el ácido 5-trifluorometoxisalicílico era un producto escindido con cero o un número par de átomos de nitrógeno. Ácido 2-metoxi-5-trifluorometoxi-benzoico Se observaron resonancias a 13.03 ppm (s ancho, 1 H) que corresponden a -COOH, 3.81 ppm (s, 3H) que corresponden a -OCH3, 7.55 a 7.49 (m, 2H) y 7.2 ppm (d, 1 H, J = 8.7 Hz) consistente con un sistema de anillo que contiene tres sustituciones, y a 2.47 ppm (m) y 3.32 ppm (s ancho) que corresponden a DMSO (parcialmente deuterado) y H2O, respectivamente. En base a los datos anteriores, el producto de carboxilación de 2-bromo-1-metoxi-4-trifluorometoxi-benceno se identificó como ácido 2-metox¡-5-trifluorometoxi-benzoico. Ácido 5-trifluorometoxisalicílico Se observaron resonancias a 3.81 ppm (s, 3H), que corresponde a -OCH3 (impureza del material de partida ácido 2-metoxi-5-thfluorometox¡- benzoico), 2.47 ppm (m) y 1.95 ppm (s) que corresponden a DMSO (parcialmente deuterado) y EtOAc, respectivamente, y a 7.64 ppm (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 7.53 - 7.50 ppm (dd, 1 H, J = 9.1 , 2.9 Hz) y 7.05 ppm (d, 1 H, J = 9.1 Hz) que son acordes con un sistema de anillo que contiene tres sustituciones. Basándose en una lectura de la presente descripción y reivindicaciones, serán evidentes ciertas modificaciones en las composiciones y procedimientos descritos en esta invención para un especialista en la técnica. Las reivindicaciones adjuntas a esta invención se pretende que abarquen estas modificaciones.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un metabolito aislado y purificado del compuesto de fórmula

(I): o un análogo del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto aislado y purificado que tiene fórmula (II): en la que X1 , X2 y X3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente de O-Gluc, -C(=0)OH, OH, -OSO2OH, alcoxi (C-I-C-IO) y alquilo (C C10), en los que dicho alcoxi (C Cio), y alquilo (d-C 0) están cada uno opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos halo; R es un radical seleccionado del grupo constituido por H, alquilo (CrC6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, benzhidrilo, y O-Gluc, en el que uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazado opcionalmente por naftilo, y fenil-alquilo (CrC6)-, en los que dicho grupo arilo y los restos fenilo de dicho fenilalquilo (CrC6)- y benzhidrilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, O-gluc, alquilo (CrC10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, amino, hidroxi-alquilo (Ci-C6), alcoxi (C C6)-alquilo (C^Ce), alquil (d-C6)-am¡no, alquil (Ci-C6)-0-C(=O)-, alquil (C C6)-O-C(=O)-alquilo (C C6), alquil (C1-C6)-C(=O)-O-, alquil (C C6)-C(=O)-alquil (C C6)-O, alquil (C C6)-C(=O)-, alquil (C C6)-C(=O)-alquil-(C C6)-di-alquil (d-C^-amino, -C(=O)NH-alquilo (C C6), alquil (C-,-C6)-C(=O)-NH-alquilo (C C6), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C C6); y R2 es hidrógeno, fenilo o alquilo (Ci-C6); o R1 y R2, conjuntamente con el carbono al que están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el que uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre; q es un número entero de 1 a 5; el anillo 1 puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos oxo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando X1 es -OCH3, X2 no sea -OCF3, y cuando X2 es -OCH3, X1 no sea -OCF3.

3.- El compuesto aislado y purificado de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; R1 es arilo; R2 es H; y q es 2.

4.- El compuesto aislado y purificado de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -OCF3, R1 es fenilo; R2 es H; y q es 2.

5.- Un compuesto aislado y purificado que tiene fórmula (III) 11: en la que X1 , X2 y X3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por halo, hidrógeno, nitro, O-Gluc, alquilo (C-1-C-10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, alcoxi (CrCio) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, -O-SO2-OH, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquil (Ci-C6)-amino, dialquil (Ciclamino, -C(=O)-NH-alquilo (Ci-Ce), alquil (C C6)-C(=O)-NH-alquilo (C-,-C6), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C C4)-alquilo (CrC4), -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo (C^Ce); M se selecciona del grupo constituido por -C(=O)-R3, -C(=O)-O-R3, -alquil (C1-C6)-C(=O)-R3, -alquil (C1-C6)-C(=O)-OR4 y -alquil (CrC6)-NR5R6; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo (Ci-C6) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, arilo (C-\-Ce), benzhidrilo en el que uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazado opcionalmente por naftilo, y en el que dicho grupo arilo y resto arilo de dicho aril-alquilo (C-i-Ce)- y benzhidrilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, nitro, alquilo (C-1-C-10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, alcoxi (C-1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, amino, hidroxi-alquilo (Ci-C6), alcoxi (C C6)-alquilo (C C6), alquil (CrC6)-amino, alquil (C C6)-0-C(=0)-, alquil (C1-C6)-O-C(=O)-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6)-C(=0)-O-, alquil (C1-C6)-C(=0)-alquil (C C6)-O, alquil (d-C6)-C(=0)-, alquil (d-C6)-C(=0)-alquil (C C6)-di-alquil (C C6)-amino, -C(=0)NH-alquilo (C C6), alquil (Ci-C6)-C(=0)-NH-alquilo (C C6), -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo (C,-C6); R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por H, alquilo (CrC6) de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-C7), arilo, arilo (C-i-C6), benzhidrilo en el que uno de los restos fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazado opcionalmente por naftilo, y en el que dicho grupo arilo y resto arilo de dicho aril-alquilo (C-i-C6)- y benzhidrilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halo, nitro, alquilo (Ci-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, alcoxi (C1-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halo, amino, hidroxi-alquilo (C!-Ce), alcoxi (C C6)-alquilo (C C6), alquil (Ci-C6)-amino, alquil (C C6)-O-C(=O)-, alquil (C C6)-0-C(=O)-alquilo (C C6), alquil (CrC6)-C(=O)-O-, alquil (C1-C6)-C(=O)-alquil (C C6)-O, alquil (C C6)-C(=O)-, alquil (C C6)-C(=0)-alquil (CrC6)-di-alquil (C C6)-amino, -C(=0)NH-alquilo (C C6), alquil (C^C6)-C(=O)-NH-alquilo (CrC6), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. - El compuesto aislado y purificado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X1 es hidrógeno o alcoxi (d-C3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alcoxi (CrC3) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor, e hidroxi; M se selecciona del grupo constituido por -C(=0)-R3, -C(=O)-O-R3, y -alquil (C C6)-NR5R6; R3 es H o alquilo (C C6) de cadena lineal o ramificada; y R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno H o alquilo (C C6) de cadena lineal o ramificada.

7. - El compuesto aislado y purificado de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X1 es H u OCH3; y X2 y X3; que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, -OCH3, -OCF3 e hidroxi.

8.- Un compuesto aislado y purificado que tiene la fórmula IV: en la que R7 es amina u oxo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, mezclas racémicas-diastereoméricas o isómeros ópticos del mismo, o profármacos del mismo.

9.- El metabolito aislado y purificado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: 2-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-benceno-1 ,4-diol o un conjugado de glucuronida del mismo, 2-aminometil-4-trifluorometoxifenol, 5-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piperidin-2,4-diona, 2-aminometil-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de sulfato o un conjugado de glucuronida del mismo, 2-hidroximetil-4-trifluorometoxifenol o un conjugado de glucuronida del mismo, hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de glucuronida del mismo, hidroxi 2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil-(2-fenil-pipehdin-3-il)-amina o un conjugado de glucuronida del mismo, 5-(2-hidroxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piperidin-2-ona o un conjugado de glucuronida del mismo, hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de glucuronida del mismo, 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de glucuronida del mismo, 5-(2-hidroxi-5-trifluorometoxi- bencilamino)-6-hidroxifenol-piperidin-2-ona o un conjugado de glucuronida del mismo, 6-trifluorometoxi-4H-benzo(1 ,3)-oxazin-2-ol o un conjugado de glucuronida del mismo, hidroxi 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol o un conjugado de glucuronida del mismo, ácido 5-trifluorometoxisalicílico, 2-fenil-3-amino-piperidina, 2-fenil-3-oxo-piperidina, 2-metoxi-N-(2-fenil-piperidin-3-il)-5-trifluorometoxi-benzamida, 2-[(2-fenilpiperidin-3-ilamino)-metil]-4-trifluorometoxi-fenol, 2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina y 5-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-6-fenil-piperidin-2-ona.

10.- Un ensayo para la valoración del destino metabólico de (+)- (2S, 3S)-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxibencilamino)-2-fenil-piperidina que comprende el metabolito aislado y purificado de la reivindicación 1.

11.- Una composición farmacéutica para el tratamiento en un mamífero de una afección seleccionada del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, ansiedad, emesis, trastornos depresivos, colitis, psicosis, dolor; enfermedad de reflujo gastroesofageal, alergias, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, trastornos de hipersensibilidad, enfermedades vasospásticas, enfermedades fibrosantes y del colágeno, distrofia simpática refleja, trastornos de la adicción, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuropatía periférica, neuralgia, trastornos neuropatológicos, trastornos relacionados con mejora o supresión inmunológica y enfermedades reumáticas, que comprende una cantidad de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o un análogo del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en la antagonización del efecto de la sustancia P en su sitio receptor, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- El uso de un metabolito aislado y purificado de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o un análogo del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en la antagonización del efecto de la sustancia P en su sitio receptor, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento en un mamífero de un estado de enfermedad seleccionado del grupo constituido por enfermedades inflamatorias, ansiedad, emesis, trastornos depresivos, colitis, psicosis, dolor; enfermedad de reflujo gastroesofageal, alergias, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, trastornos de hipersensibilidad, enfermedades vasospásticas, enfermedades fibrosantes y del colágeno, distrofia simpática refleja, trastornos de la adicción, trastornos somáticos relacionados con el estrés, neuropatía periférica, neuralgia, trastornos neuropatológicos, trastornos relacionados con mejora o supresión inmunológica y enfermedades reumáticas.

13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque dicha afección o trastorno es emesis o un trastorno depresivo seleccionado de depresión severa, un trastorno distímico o trastornos depresivos no especificados de otra forma.