JP3104005B2 - 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体 - Google Patents
新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、痴呆症、精神分裂病、
不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴
なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用な新規フ
ェノキシアルキルピペラジン誘導体に関するものであ
る。
不安症等の脳神経機能障害、免疫異常や内分泌異常に伴
なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤として有用な新規フ
ェノキシアルキルピペラジン誘導体に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】σレセプターに対する研究が最近数多く
なされ、σレセプターに対し強い親和性を有する化合物
が痴呆症、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免
疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の疾
患の治療剤として有用であることが明らかとなりつつあ
る（ Journal of Neuropsychiatry 1, 7-15 (1989); Eu
r. J. Biochem., 200, 633-642 (1991); J. Pharmacol.
Exp. Ther., 255, 1354-1359 (1990)）。
なされ、σレセプターに対し強い親和性を有する化合物
が痴呆症、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免
疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の疾
患の治療剤として有用であることが明らかとなりつつあ
る（ Journal of Neuropsychiatry 1, 7-15 (1989); Eu
r. J. Biochem., 200, 633-642 (1991); J. Pharmacol.
Exp. Ther., 255, 1354-1359 (1990)）。
【０００３】一方、ピペラジンの１位と４位にフェニル
アルキル基がそれぞれ置換した化合物がσレセプターに
対して親和性を有すると報告されている（ＷＯ９１／０
９５９４）。しかしながら、フェニル環とアルキル基の
間に酸素原子を導入したフェノキシアルキル基やシクロ
アルキル基を置換基として有するピペラジン誘導体のσ
レセプターに対する親和性については研究されていなか
った。
アルキル基がそれぞれ置換した化合物がσレセプターに
対して親和性を有すると報告されている（ＷＯ９１／０
９５９４）。しかしながら、フェニル環とアルキル基の
間に酸素原子を導入したフェノキシアルキル基やシクロ
アルキル基を置換基として有するピペラジン誘導体のσ
レセプターに対する親和性については研究されていなか
った。
【０００４】また、一つの窒素原子を有する複素環であ
るピペリジン誘導体のσレセプターに対する親和性の研
究では、４位がフェノキシアルキル基で置換され、１位
がシクロプロピル基またはシクロプロピルアルキル基で
それぞれ置換されたピペリジン誘導体がσレセプターに
対して親和性を有すると報告されている（ＷＯ９１／０
３２４３）。しかしながら、この報告ではシクロプロピ
ル基以外のシクロアルキル基については検討されておら
ず、シクロアルキル基の環の大きさがσレセプターに対
する親和性にどのように影響するかについては研究され
ていなかった。
るピペリジン誘導体のσレセプターに対する親和性の研
究では、４位がフェノキシアルキル基で置換され、１位
がシクロプロピル基またはシクロプロピルアルキル基で
それぞれ置換されたピペリジン誘導体がσレセプターに
対して親和性を有すると報告されている（ＷＯ９１／０
３２４３）。しかしながら、この報告ではシクロプロピ
ル基以外のシクロアルキル基については検討されておら
ず、シクロアルキル基の環の大きさがσレセプターに対
する親和性にどのように影響するかについては研究され
ていなかった。
【０００５】また、ピペラジン環の二つの窒素原子にフ
ェノキシアルキル基と直鎖のアルキル基がそれぞれ置換
した化合物、例えば、フェノキシプロピル基とメチル基
が置換したピペラジン誘導体はドーパミン拮抗作用を有
すると報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２
４，６７８（１９８１））が、σレセプターに対する親
和性については報告されていない。
ェノキシアルキル基と直鎖のアルキル基がそれぞれ置換
した化合物、例えば、フェノキシプロピル基とメチル基
が置換したピペラジン誘導体はドーパミン拮抗作用を有
すると報告されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２
４，６７８（１９８１））が、σレセプターに対する親
和性については報告されていない。
【０００６】また、ベンジルラクタムを主骨格とする化
合物の一連の研究の内で、ピペラジン環を有する化合物
についても特開昭６２−１１６５５７に開示されている
が、ピペラジン環の二つの窒素原子に、フェノキシアル
キル基とシクロアルキル基がそれぞれ置換した誘導体に
ついてはほとんど研究されていなかった。
合物の一連の研究の内で、ピペラジン環を有する化合物
についても特開昭６２−１１６５５７に開示されている
が、ピペラジン環の二つの窒素原子に、フェノキシアル
キル基とシクロアルキル基がそれぞれ置換した誘導体に
ついてはほとんど研究されていなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】以上のように、ピペラ
ジン環の二つの窒素原子に、フェノキシアルキル基とシ
クロアルキル基がそれぞれ置換した化合物の創製やその
作用についての研究はほとんど行なわれておらず、σレ
セプターに対して強い親和性を有する新規ピペラジン誘
導体を見い出すことは重要な課題であった。
ジン環の二つの窒素原子に、フェノキシアルキル基とシ
クロアルキル基がそれぞれ置換した化合物の創製やその
作用についての研究はほとんど行なわれておらず、σレ
セプターに対して強い親和性を有する新規ピペラジン誘
導体を見い出すことは重要な課題であった。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者等はこ
の課題について鋭意検討した結果、ピペラジン環の二つ
の窒素原子に、フェノキシアルキル基とシクロヘキシル
基がそれぞれ置換した新規ピペラジン誘導体がσレセプ
ターに対して強い親和性を有することを見い出した。
の課題について鋭意検討した結果、ピペラジン環の二つ
の窒素原子に、フェノキシアルキル基とシクロヘキシル
基がそれぞれ置換した新規ピペラジン誘導体がσレセプ
ターに対して強い親和性を有することを見い出した。
【０００９】さらに、本発明者等はこの新規化合物の作
用について検討した結果、この新規化合物はσレセプタ
ーに対する親和性を有するだけでなく、脳血管障害によ
る学習障害に対する改善作用や脳内アセチルコリン量の
増加作用も有しており、脳神経機能障害の治療剤として
有用であることを見い出した。
用について検討した結果、この新規化合物はσレセプタ
ーに対する親和性を有するだけでなく、脳血管障害によ
る学習障害に対する改善作用や脳内アセチルコリン量の
増加作用も有しており、脳神経機能障害の治療剤として
有用であることを見い出した。
【００１０】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる
化合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）を
提供するものである。
化合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）を
提供するものである。
【００１１】
【化１】［式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。Ａは低級アルキレン基
を示す。］
ルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。Ａは低級アルキレン基
を示す。］
【００１２】上記の定義をさらに詳しく説明すると、低
級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等の１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ
を示し、低級アルキレンとは、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチ
ル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルキレンを示し、低級アルキレンジオキシ基
とはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ等の２個の酸
素原子の間に１〜６個の炭素原子を有するアルキレンジ
オキシを示す。
級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等の１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ
を示し、低級アルキレンとは、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、（ジメチル）メチレン、（ジエチ
ル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルキレンを示し、低級アルキレンジオキシ基
とはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ等の２個の酸
素原子の間に１〜６個の炭素原子を有するアルキレンジ
オキシを示す。
【００１３】塩類としては、塩酸塩、硫酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げ
られる。
酸塩、フマル酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げ
られる。
【００１４】本発明化合物の代表的な合成法を下記に示
す。
す。
【００１５】
【化２】 ［式中、Ｘはハロゲン原子または低級アルカンスルホニ
ルオキシ基等の反応性基を示す。］
ルオキシ基等の反応性基を示す。］
【００１６】この方法は、式［ＩＩ］の化合物にジエタ
ノールアミンを反応させて式［ＩＩＩ］の化合物とした
後、塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリド等を
作用させ、式［ＩＩＩ］の化合物を式［ＩＶ］の化合物
に導き、次いでシクロヘキシルアミンを反応させ、本発
明化合物［Ｉ］を得る方法である。
ノールアミンを反応させて式［ＩＩＩ］の化合物とした
後、塩化チオニルまたはメタンスルホニルクロリド等を
作用させ、式［ＩＩＩ］の化合物を式［ＩＶ］の化合物
に導き、次いでシクロヘキシルアミンを反応させ、本発
明化合物［Ｉ］を得る方法である。
【００１７】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。
法により前述の様な塩類とすることができる。
【００１８】一般式［Ｉ］で表わされる化合物には光学
異性体が存在することもあるが、それらは全て本発明に
含まれる。
異性体が存在することもあるが、それらは全て本発明に
含まれる。
【００１９】本発明化合物の代表例としては、１−シク
ロヘキシル−４−（３−フェノキシプロピル）ピペラジ
ン、１−シクロヘキシル−４−（２−フェノキシエチ
ル）ピペラジン、１−シクロヘキシル−４−［２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ］エチル］
ピペラジンまたはそれらの塩類が挙げられる。
ロヘキシル−４−（３−フェノキシプロピル）ピペラジ
ン、１−シクロヘキシル−４−（２−フェノキシエチ
ル）ピペラジン、１−シクロヘキシル−４−［２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ］エチル］
ピペラジンまたはそれらの塩類が挙げられる。
【００２０】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物のσレセプターに対する親和性についての実験
を行なった。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、［ 3Ｈ］（＋）ＳＫＦ−１００４７を標識リガンド
としてσレセプターとの親和性を検討した結果、本発明
化合物は、σレセプターに対し強い親和性を示すことが
わかった。
明化合物のσレセプターに対する親和性についての実験
を行なった。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、［ 3Ｈ］（＋）ＳＫＦ−１００４７を標識リガンド
としてσレセプターとの親和性を検討した結果、本発明
化合物は、σレセプターに対し強い親和性を示すことが
わかった。
【００２１】さらに、脳血管障害による痴呆症の疾患モ
デルとして知られている虚血による学習障害モデル、す
なわち Pulsinelli らの方法（ Stroke 10, 267 (197
9)) により、４動脈を閉塞し脳虚血状態にしたラットを
用いて実験を行なったところ、本発明化合物は学習障害
に対する改善作用を有していた。
デルとして知られている虚血による学習障害モデル、す
なわち Pulsinelli らの方法（ Stroke 10, 267 (197
9)) により、４動脈を閉塞し脳虚血状態にしたラットを
用いて実験を行なったところ、本発明化合物は学習障害
に対する改善作用を有していた。
【００２２】また、脳内アセチルコリン量を増加させる
化合物は、痴呆症等の治療剤として有用であると報告さ
れていることから（ The New England Journal of Medi
cine, 315, 1241-1245 (1986) ）、Matsuno らの文献
（ Brain Research, 575, 315-319 (1992)) に基づき、
ラット脳内のアセチルコリン量を測定したところ、本発
明化合物はアセチルコリンの増加作用を示した。
化合物は、痴呆症等の治療剤として有用であると報告さ
れていることから（ The New England Journal of Medi
cine, 315, 1241-1245 (1986) ）、Matsuno らの文献
（ Brain Research, 575, 315-319 (1992)) に基づき、
ラット脳内のアセチルコリン量を測定したところ、本発
明化合物はアセチルコリンの増加作用を示した。
【００２３】以上の薬理試験の結果から、本発明化合物
はσレセプターに対して強い親和性を有しており、さら
に脳血管障害による学習障害に対する改善作用や脳内ア
セチルコリン量の増加作用を有していることから、痴呆
症、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常
や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤と
して有用であることがわかった。
はσレセプターに対して強い親和性を有しており、さら
に脳血管障害による学習障害に対する改善作用や脳内ア
セチルコリン量の増加作用を有していることから、痴呆
症、精神分裂病、不安症等の脳神経機能障害、免疫異常
や内分泌異常に伴なう疾患、消化器系潰瘍等の治療剤と
して有用であることがわかった。
【００２４】本発明化合物の投与方法としては経口、非
経口のいずれでも良く、投与剤型としては錠剤、カプセ
ル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられ、通
常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製剤化
することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプ
セル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デ
ンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤
を用いて製剤化することができる。投与量は症状、剤型
等により適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００
ｍｇを１回または数回にわけ投与すればよい。
経口のいずれでも良く、投与剤型としては錠剤、カプセ
ル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、注射剤等が挙げられ、通
常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製剤化
することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプ
セル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デ
ンプン、結晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリ
コン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤
を用いて製剤化することができる。投与量は症状、剤型
等により適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００
ｍｇを１回または数回にわけ投与すればよい。
【００２５】
１−シクロヘキシル−４−（３−フェノキシプロピル）
ピペラジン二塩酸塩（化合物１）
ピペラジン二塩酸塩（化合物１）
【００２６】１）３−フェノキシプロピルブロミド
（６．４５ｇ）およびジエタノールアミン（１８．９
ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム
（４．５０ｇ）を加え、５時間還流する。不溶物をろ去
し、減圧濃縮後、クロロホルム（１００ｍｌ）を加え
る。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−フ
ェノキシプロピルアミン５．５５ｇ（７７％）を得る。
（６．４５ｇ）およびジエタノールアミン（１８．９
ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液にヨウ化ナトリウム
（４．５０ｇ）を加え、５時間還流する。不溶物をろ去
し、減圧濃縮後、クロロホルム（１００ｍｌ）を加え
る。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−３−フ
ェノキシプロピルアミン５．５５ｇ（７７％）を得る。
【００２７】ＩＲ（Film，ｃｍ-1）３３７７，２９４
９，１６００，１４９５，１２４４，１０４４，７５
５，６９３
９，１６００，１４９５，１２４４，１０４４，７５
５，６９３
【００２８】２）Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−フェノキシプロピルアミン（４．６２ｇ）の
塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化チオニル
（６．８９ｇ）を滴下後、１時間還流する。反応液を減
圧濃縮し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−フ
ェノキシプロピルアミン塩酸塩５．１７ｇ（８６％）を
得る。
ル）−３−フェノキシプロピルアミン（４．６２ｇ）の
塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化チオニル
（６．８９ｇ）を滴下後、１時間還流する。反応液を減
圧濃縮し、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−３−フ
ェノキシプロピルアミン塩酸塩５．１７ｇ（８６％）を
得る。
【００２９】ｍｐ ６７〜７１℃ ＩＲ（ KBr，ｃｍ-1）２９３０，２５２６，１６００，
１４９８，１４７２，１２４８，７５６，６９１
１４９８，１４７２，１２４８，７５６，６９１
【００３０】３）Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−
３−フェノキシプロピルアミン塩酸塩（３１３ｍｇ）お
よびシクロヘキシルアミン（２９８ｍｇ）のジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、無水炭酸カリウム（４
１５ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ）を加
え、６０℃で４時間攪拌する。氷冷下、反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製す
る。得られる油状物をメタノールに溶解し、６Ｎ塩酸
（０．７ｍｌ）を加えた後、氷冷して標記化合物（化合
物１）２７７ｍｇ（７４％）を得る。
３−フェノキシプロピルアミン塩酸塩（３１３ｍｇ）お
よびシクロヘキシルアミン（２９８ｍｇ）のジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、無水炭酸カリウム（４
１５ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ）を加
え、６０℃で４時間攪拌する。氷冷下、反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。
得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製す
る。得られる油状物をメタノールに溶解し、６Ｎ塩酸
（０．７ｍｌ）を加えた後、氷冷して標記化合物（化合
物１）２７７ｍｇ（７４％）を得る。
【００３１】ｍｐ ２８０℃以上 ＩＲ（ KBr，ｃｍ-1）２９３３，２３２６，１５８７，
１４６５，１２５１，１０４６，７６２，６９４
１４６５，１２５１，１０４６，７６２，６９４
【００３２】上記の方法と同様の方法を用いて以下の化
合物が得られる。 ・１−シクロヘキシル−４−（２−フェノキシエチル）
ピペラジン二塩酸塩（化合物２）
合物が得られる。 ・１−シクロヘキシル−４−（２−フェノキシエチル）
ピペラジン二塩酸塩（化合物２）
【００３３】ｍｐ ２６６〜２６９℃ （分解） ＩＲ（ KBr，ｃｍ-1）２９５１，２２６０，１４５２，
１２４５，１０８９，９２４，７５５，６９３
１２４５，１０８９，９２４，７５５，６９３
【００３４】・１−シクロヘキシル−４−［２−
［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ］エチル］
ピペラジン二塩酸塩（化合物３）
［（３，４−メチレンジオキシ）フェノキシ］エチル］
ピペラジン二塩酸塩（化合物３）
【００３５】ｍｐ ２６９〜２７１℃ （分解） ＩＲ（ KBr，ｃｍ-1）２９３４，２３３９，１４９７，
１２８１，１１９３，１０３５，９３８，７９５
１２８１，１１９３，１０３５，９３８，７９５
【００３６】・１−シクロヘキシル−４−［３−（３，
４−ジメトキシフェノキシ）プロピル］ピペラジン二塩
酸塩（化合物４）
４−ジメトキシフェノキシ）プロピル］ピペラジン二塩
酸塩（化合物４）
【００３７】・１−シクロヘキシル−４−（４−フェノ
キシブチル）ピペラジン二塩酸塩（化合物５）
キシブチル）ピペラジン二塩酸塩（化合物５）
【００３８】・１−シクロヘキシル−４−［２−（４−
ヒドロキシフェノキシ）エチル］ピペラジン二塩酸塩
（化合物６）
ヒドロキシフェノキシ）エチル］ピペラジン二塩酸塩
（化合物６）
【００３９】［製剤例］本発明化合物の製剤処方の一例
を以下に示す。
を以下に示す。
【００４０】 （錠剤） 本発明化合物 １ｍｇ 乳糖 １２０ｍｇ 結晶セルロース ３８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 計 １７０ｍｇ
【００４１】 本発明化合物 ５ｍｇ 乳糖 １７５ｍｇ 結晶セルロース ６８ｍｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロ−ス １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 計 ２７０ｍｇ
【００４２】
【００４３】
【００４４】
【００４５】「薬理試験」本発明化合物の有用性を調べ
るべく、σレセプターに対する親和性についての実験を
行なった。
るべく、σレセプターに対する親和性についての実験を
行なった。
【００４６】Matsuno らの文献（ European Journal of
Pharmacology 231, 451-457 (1993))に準じて、以下の
方法によりσレセプターに対する親和性を求めた。尚、
σレセプターの［ 3Ｈ］標識リガンドとしては［ 3Ｈ］
（＋）ＳＫＦ−１００４７を用いた。
Pharmacology 231, 451-457 (1993))に準じて、以下の
方法によりσレセプターに対する親和性を求めた。尚、
σレセプターの［ 3Ｈ］標識リガンドとしては［ 3Ｈ］
（＋）ＳＫＦ−１００４７を用いた。
【００４７】（実験方法）膜標品の調製はＴａｍらの論
文（ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 6703-6707 (198
3)）に準じて、以下の方法により行った。
文（ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 6703-6707 (198
3)）に準じて、以下の方法により行った。
【００４８】Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（体重３００
〜４００ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス
−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのシ
ョ糖を含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を
得た。その上清を２０分間超遠心して得られたペレット
をトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同
じ）に懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
〜４００ｇ）から脳を摘出し、脳重量の８倍量のトリス
−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、０．３２Ｍのシ
ョ糖を含む）中でホモジナイズした後、遠心して上清を
得た。その上清を２０分間超遠心して得られたペレット
をトリス−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．７、以下同
じ）に懸濁し、再度遠心することにより膜標品を得た。
【００４９】次に、［ 3Ｈ］（＋）ＳＫＦ−１００４７
と被験化合物をトリス−塩酸緩衝液に溶解し、膜標品を
トリス−塩酸緩衝液に懸濁させた溶液を加え、２５℃で
３０分間反応させた。反応終了後、ガラスフィルター
（ＧＦ／Ｂ）に吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液
体シンチレーションカウンターで測定した。
と被験化合物をトリス−塩酸緩衝液に溶解し、膜標品を
トリス−塩酸緩衝液に懸濁させた溶液を加え、２５℃で
３０分間反応させた。反応終了後、ガラスフィルター
（ＧＦ／Ｂ）に吸引ろ過し、フィルター上の放射能を液
体シンチレーションカウンターで測定した。
【００５０】被験化合物を加えないで［ 3Ｈ］（＋）Ｓ
ＫＦ−１００４７（５ｎＭ）のみを加えた時の膜標品と
の結合量である総結合量と、同じく被験化合物を加えず
［ 3Ｈ］（＋）ＳＫＦ−１００４７と放射活性を持たな
い（＋）ＳＫＦ−１００４７（１００μＭ）の混合物を
添加した時の膜標品との結合量である非特異的結合量を
液体シンチレーションカウンターで求め、その差を特異
的結合量とした。被験化合物の濃度を変えることによ
り、［ 3Ｈ］（＋）ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量
が５０％抑制される濃度（ＩＣ50）を求めた。
ＫＦ−１００４７（５ｎＭ）のみを加えた時の膜標品と
の結合量である総結合量と、同じく被験化合物を加えず
［ 3Ｈ］（＋）ＳＫＦ−１００４７と放射活性を持たな
い（＋）ＳＫＦ−１００４７（１００μＭ）の混合物を
添加した時の膜標品との結合量である非特異的結合量を
液体シンチレーションカウンターで求め、その差を特異
的結合量とした。被験化合物の濃度を変えることによ
り、［ 3Ｈ］（＋）ＳＫＦ−１００４７の特異的結合量
が５０％抑制される濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００５１】（結果）実験の結果、本発明化合物はいず
れもσレセプターに対して強い親和性を有しており、例
えば化合物１のＩＣ50は１．３ｎＭであった。
れもσレセプターに対して強い親和性を有しており、例
えば化合物１のＩＣ50は１．３ｎＭであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 審査官 榎本 佳予子 (56)参考文献 特開 平６−345746（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/00 - 295/32 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
基または低級アルキレンジオキシ基から選択される１個
または複数の基を示す。Ａは低級アルキレン基を示
す。］ - 【請求項２】 Ｒが水素原子である請求項１記載の化合
物およびその塩類。 - 【請求項３】 Ａが−（ＣＨ2 ）3 −である請求項２記
載の化合物およびその塩類。 - 【請求項４】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物ま
たはその塩類を有効成分とする脳神経機能障害の治療
剤。 【化１】［式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシ基、低級ア
ルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基から選択さ
れる１個または複数の基を示す。Ａは低級アルキレン基
を示す。］ - 【請求項５】 Ｒが水素原子である請求項４記載の脳神
経機能障害の治療剤。 - 【請求項６】 Ａが−（ＣＨ2 ）3 −である請求項５記
載の脳神経機能障害の治療剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05287659A JP3104005B2 (ja) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体 |
| PCT/JP1994/001720 WO1995011239A1 (fr) | 1993-10-22 | 1994-10-13 | Nouveau derive de phenoxyalkylpiperazine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05287659A JP3104005B2 (ja) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07118249A JPH07118249A (ja) | 1995-05-09 |
| JP3104005B2 true JP3104005B2 (ja) | 2000-10-30 |
Family
ID=17720071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05287659A Expired - Fee Related JP3104005B2 (ja) | 1993-10-22 | 1993-10-22 | 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3104005B2 (ja) |
| WO (1) | WO1995011239A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55124766A (en) * | 1979-03-20 | 1980-09-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Antihistaminic |
| JPS55162774A (en) * | 1979-06-06 | 1980-12-18 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS5646812A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Central nervous system depressant |
| JPS55127371A (en) * | 1980-02-14 | 1980-10-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
| JPS62116557A (ja) * | 1985-11-15 | 1987-05-28 | Takeda Chem Ind Ltd | 置換ベンジルラクタム類 |
-
1993
- 1993-10-22 JP JP05287659A patent/JP3104005B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-13 WO PCT/JP1994/001720 patent/WO1995011239A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07118249A (ja) | 1995-05-09 |
| WO1995011239A1 (fr) | 1995-04-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |