JPH04308590A - セロトニン拮抗体 - Google Patents
セロトニン拮抗体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、3,7−ジ置換インド
ール誘導体、それらの製法、医薬としてのそれらの用途
およびそれらを含有する医薬組成物に関するものである
。
ール誘導体、それらの製法、医薬としてのそれらの用途
およびそれらを含有する医薬組成物に関するものである
。
【0002】
【発明の構成】さらに詳しくは、本発明は、医薬として
使用される、式(I)
使用される、式(I)
【化11】
[式中、R1は、アルキル(1−4C)であり、R2は
、水素、アルキル(1−7C)、アルケニル(3−6C
)、アルキニル(3−10C)、シクロアルキル(3−
7C)、シクロアルキル(3−7C)アルキル(1−4
C)、フェニル、フェニルアルキル(1−3C)、アル
キル(1−6C)カルボニル、アルキル(1−6C)オ
キシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルまたは
モノ−もしくはジアルキル(1−6C)カルバモイルも
しくはスルファモイルであり、Xは、CHまたはNであ
り、Yは、NR3またはOであって、R3は水素または
アルキル(1−6C)であるか、またはX+Yは一緒に
なって、C−A−NまたはC−A−CH(式中、AはC
H=CHまたは−(CH2)m−であり、mは2または
3である)であり、nは、0、1または2であり、Zは
、式(a)
、水素、アルキル(1−7C)、アルケニル(3−6C
)、アルキニル(3−10C)、シクロアルキル(3−
7C)、シクロアルキル(3−7C)アルキル(1−4
C)、フェニル、フェニルアルキル(1−3C)、アル
キル(1−6C)カルボニル、アルキル(1−6C)オ
キシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルまたは
モノ−もしくはジアルキル(1−6C)カルバモイルも
しくはスルファモイルであり、Xは、CHまたはNであ
り、Yは、NR3またはOであって、R3は水素または
アルキル(1−6C)であるか、またはX+Yは一緒に
なって、C−A−NまたはC−A−CH(式中、AはC
H=CHまたは−(CH2)m−であり、mは2または
3である)であり、nは、0、1または2であり、Zは
、式(a)
【化12】
(式中、oは0、pは0、1または2およびqは0、1
または2であるか、またはoは1、pは0およびqは0
または1であり、R4は、水素、アルキル(1−7C)
、シクロアルキル(3−6C)、フェニルアルキル(1
−4C)(所望によりハロゲン、アルキル(1−4C)
またはアルコキシ(1−4C)によりモノまたはジ置換
されていてもよい)である)で示される残基、または式
(b)
または2であるか、またはoは1、pは0およびqは0
または1であり、R4は、水素、アルキル(1−7C)
、シクロアルキル(3−6C)、フェニルアルキル(1
−4C)(所望によりハロゲン、アルキル(1−4C)
またはアルコキシ(1−4C)によりモノまたはジ置換
されていてもよい)である)で示される残基、または式
(b)
【化13】
(式中、o’は1、2または3であり、p’は0または
1であり、q’は0または1である)で示される残基、
または式(c)または(d)
1であり、q’は0または1である)で示される残基、
または式(c)または(d)
【化14】
(式中、R5、R6およびR7のうちの一つは、水素、
アルキル(1−6C)、シクロアルキル(3−7C)、
アルケニル(2−6C)、フェニルまたはフェニルアル
キル(1−3C)であり、他の二つは、独立して水素ま
たはアルキル(1−6C)である)で示される残基であ
るが、ただし、nが0であり、YがNR3または(Xと
一緒になって)N−A−Cである場合、Zは(d)では
ないものとするか、またはR1は水素であり、R2、X
、Yおよびnは前記の意味であり、Zは前記の意味であ
るが、ただしXがNの場合式(a)で示される残基では
ないものとする]で示される化合物の遊離形態または医
薬的に許容し得る塩もしくは錯体形態を提供する。
アルキル(1−6C)、シクロアルキル(3−7C)、
アルケニル(2−6C)、フェニルまたはフェニルアル
キル(1−3C)であり、他の二つは、独立して水素ま
たはアルキル(1−6C)である)で示される残基であ
るが、ただし、nが0であり、YがNR3または(Xと
一緒になって)N−A−Cである場合、Zは(d)では
ないものとするか、またはR1は水素であり、R2、X
、Yおよびnは前記の意味であり、Zは前記の意味であ
るが、ただしXがNの場合式(a)で示される残基では
ないものとする]で示される化合物の遊離形態または医
薬的に許容し得る塩もしくは錯体形態を提供する。
【0003】R1は、好ましくはアルキル、さらに好ま
しくはメチルである。R2は、好ましくは水素またはア
ルキル(1−7C)である。R2において、アルキル(
1−7C)は、好ましくはアルキル(1−4C)、さら
に好ましくはメチルであり、アルケニル(3−6C)は
好ましくはアルケニル(3−4C)であり、アルキニル
(3−10C)は好ましくはアルキニル(3−4C)で
あり、シクロアルキル(3−7C)は好ましくはシクロ
アルキル(3−6C)であり、シクロアルキル(3−7
C)アルキル(1−4C)は好ましくはシクロアルキル
(3−6C)メチルであり、フェニルアルキル(1−3
C)は好ましくはベンジルであり、アルキル(1−6C
)カルボニルは好ましくはアルキル(1−4C)カルボ
ニルであり、アルキル(1−6C)オキシカルボニルは
好ましくはアルキル(1−4C)オキシカルボニルであ
り、ジアルキル(1−6C)カルバモイルおよび−スル
ファモイルは好ましくはジメチル−カルバモイルおよび
−スルファモイルである。R3は好ましくは水素または
メチルである。(a)におけるR4は、好ましくは水素
またはアルキル(1−4C)、さらに好ましくはメチル
である。好ましくは、(c)および(d)におけるR5
、R6およびR7のうちの一つはメチルであり、他の二
つは水素である。さらに好ましくは、R5はメチルであ
り、R6およびR7は水素である。X+Yは一緒になっ
てC−(CH2)m−CHであり、mは好ましくは2で
ある。(a)において、好ましくはoは0であり、pお
よびqは1であるかまたはpは1であり、qは2である
。 Zが式(a)または(b)を有する場合、nは好ましく
は0である。Zが式(c)または(d)を有する場合、
nは好ましくは1である。
しくはメチルである。R2は、好ましくは水素またはア
ルキル(1−7C)である。R2において、アルキル(
1−7C)は、好ましくはアルキル(1−4C)、さら
に好ましくはメチルであり、アルケニル(3−6C)は
好ましくはアルケニル(3−4C)であり、アルキニル
(3−10C)は好ましくはアルキニル(3−4C)で
あり、シクロアルキル(3−7C)は好ましくはシクロ
アルキル(3−6C)であり、シクロアルキル(3−7
C)アルキル(1−4C)は好ましくはシクロアルキル
(3−6C)メチルであり、フェニルアルキル(1−3
C)は好ましくはベンジルであり、アルキル(1−6C
)カルボニルは好ましくはアルキル(1−4C)カルボ
ニルであり、アルキル(1−6C)オキシカルボニルは
好ましくはアルキル(1−4C)オキシカルボニルであ
り、ジアルキル(1−6C)カルバモイルおよび−スル
ファモイルは好ましくはジメチル−カルバモイルおよび
−スルファモイルである。R3は好ましくは水素または
メチルである。(a)におけるR4は、好ましくは水素
またはアルキル(1−4C)、さらに好ましくはメチル
である。好ましくは、(c)および(d)におけるR5
、R6およびR7のうちの一つはメチルであり、他の二
つは水素である。さらに好ましくは、R5はメチルであ
り、R6およびR7は水素である。X+Yは一緒になっ
てC−(CH2)m−CHであり、mは好ましくは2で
ある。(a)において、好ましくはoは0であり、pお
よびqは1であるかまたはpは1であり、qは2である
。 Zが式(a)または(b)を有する場合、nは好ましく
は0である。Zが式(c)または(d)を有する場合、
nは好ましくは1である。
【0004】式(I)で示される化合物の一群において
、R1はアルキル(1−4C)であり、R2は水素であ
り、XはCHであり、YはOまたはNHであり、nは0
であり、Zは式(a’)
、R1はアルキル(1−4C)であり、R2は水素であ
り、XはCHであり、YはOまたはNHであり、nは0
であり、Zは式(a’)
【化15】
(式中、R’4はメチル、エチルまたはプロピルであり
、q”は0、1または2である)を有する。前記置換基
の性質によっては、不斉炭素が分子中に存在し得る。こ
れは、例えばX+Yが一緒になってC−A−CHである
場合である。全光学異性体およびラセミ体を含むそれら
の混合物も本発明の一部である。さらに、Y−(CH2
)n−Z残基の性質によっては、化合物はエキソまたは
エンド立体配置で存在し得る。エキソ/エンド命名法は
文献においてよく知られている。また、エキソおよびエ
ンドの両形態およびそれらの混合物も本発明の一部であ
る。エンド異性体が好ましい。式(I)で示される化合
物は、遊離形態または塩形態で存在し得る。適当な塩形
態には、酸付加塩および第4級アンモニウム塩がある。
、q”は0、1または2である)を有する。前記置換基
の性質によっては、不斉炭素が分子中に存在し得る。こ
れは、例えばX+Yが一緒になってC−A−CHである
場合である。全光学異性体およびラセミ体を含むそれら
の混合物も本発明の一部である。さらに、Y−(CH2
)n−Z残基の性質によっては、化合物はエキソまたは
エンド立体配置で存在し得る。エキソ/エンド命名法は
文献においてよく知られている。また、エキソおよびエ
ンドの両形態およびそれらの混合物も本発明の一部であ
る。エンド異性体が好ましい。式(I)で示される化合
物は、遊離形態または塩形態で存在し得る。適当な塩形
態には、酸付加塩および第4級アンモニウム塩がある。
【0005】式(I)で示される化合物は、a)式(I
a)
a)
【化16】
(式中、R1、R2、nおよびZは前記の意味であり、
X1はCHまたはNであり、Y1はNR3またはOであ
り、R3は前記の意味である)で示される化合物を製造
するため、式(II)
X1はCHまたはNであり、Y1はNR3またはOであ
り、R3は前記の意味である)で示される化合物を製造
するため、式(II)
【化17】
(式中、R1、R2およびX1は前記の意味である)で
示される化合物またはその反応性誘導体を、式(III
)HY1−(CH2)n−Z (III)(式中
、n、ZおよびY1は前記の意味である)で示される化
合物と縮合するか、またはb)式(Ib)
示される化合物またはその反応性誘導体を、式(III
)HY1−(CH2)n−Z (III)(式中
、n、ZおよびY1は前記の意味である)で示される化
合物と縮合するか、またはb)式(Ib)
【化18】
(式中、R1、R2、A、nおよびZは前記の意味であ
る)で示される化合物を製造するため、式(IV)
る)で示される化合物を製造するため、式(IV)
【化
19】 (式中、R1、R2およびAは前記の意味である)で示
される化合物を、式(V) B−(CH2)n−Z (V) (式中、nおよびZは前記の意味であり、Bは脱離基で
ある)で示される化合物によりアルキル化するか、また
はc)式(I)で示される化合物の保護形態を脱保護す
ることにより、式(I)で示される化合物を得、そして
生成した式(I)で示される化合物をそのまままたはそ
の酸付加塩または第4級アンモニウム塩として回収する
ことを含む方法により製造され得る。アミドまたはエス
テルを得るためのプロセス段階a)は、類似化合物に関
する常法により行なわれ得る。
19】 (式中、R1、R2およびAは前記の意味である)で示
される化合物を、式(V) B−(CH2)n−Z (V) (式中、nおよびZは前記の意味であり、Bは脱離基で
ある)で示される化合物によりアルキル化するか、また
はc)式(I)で示される化合物の保護形態を脱保護す
ることにより、式(I)で示される化合物を得、そして
生成した式(I)で示される化合物をそのまままたはそ
の酸付加塩または第4級アンモニウム塩として回収する
ことを含む方法により製造され得る。アミドまたはエス
テルを得るためのプロセス段階a)は、類似化合物に関
する常法により行なわれ得る。
【0006】例えば、カルボン酸基は、特にアミドを製
造するため、反応性酸誘導体形態で活性化され得る。適
当な反応性酸誘導体は、中間体カルボン酸イミダゾリド
を生じるN,N’−カルボニル−ジイミダゾールと、ま
たはN−ヒドロキシ−スクシンイミドとの反応により形
成され得る。別法として、例えばオキサリルクロリドと
の反応により生成される、酸ハロゲナイド、例えば酸塩
化物が使用され得る。エステルを製造するためには、ア
ルコール(式(III)(ただし、Y1はOである)で
示される化合物)を、好都合には式(II)の化合物ま
たはその反応性誘導体と反応させ得る。この反応は、室
温ないし70℃の温度で行なわれ得る。好都合には、不
活性溶媒、例えば酢酸エチルが使用され得る。また、ア
ルコールが、例えばアルカリ金属塩、好ましくはリチウ
ム塩の形態で使用され得る。前記塩類は、常法、例えば
テトラヒドロフラン中n−ブチルリチウムとアルコール
との反応により製造され得る。所望ならば、複素環また
は第3級アミン、例えばピリジンまたはトリエチルアミ
ンが、特にアミドを製造する場合に存在し得る。適当な
反応温度は、約−10℃〜約10℃であり得る。他の適
当な不活性有機溶媒には、例えばエーテルまたはジメト
キシエタンがある。
造するため、反応性酸誘導体形態で活性化され得る。適
当な反応性酸誘導体は、中間体カルボン酸イミダゾリド
を生じるN,N’−カルボニル−ジイミダゾールと、ま
たはN−ヒドロキシ−スクシンイミドとの反応により形
成され得る。別法として、例えばオキサリルクロリドと
の反応により生成される、酸ハロゲナイド、例えば酸塩
化物が使用され得る。エステルを製造するためには、ア
ルコール(式(III)(ただし、Y1はOである)で
示される化合物)を、好都合には式(II)の化合物ま
たはその反応性誘導体と反応させ得る。この反応は、室
温ないし70℃の温度で行なわれ得る。好都合には、不
活性溶媒、例えば酢酸エチルが使用され得る。また、ア
ルコールが、例えばアルカリ金属塩、好ましくはリチウ
ム塩の形態で使用され得る。前記塩類は、常法、例えば
テトラヒドロフラン中n−ブチルリチウムとアルコール
との反応により製造され得る。所望ならば、複素環また
は第3級アミン、例えばピリジンまたはトリエチルアミ
ンが、特にアミドを製造する場合に存在し得る。適当な
反応温度は、約−10℃〜約10℃であり得る。他の適
当な不活性有機溶媒には、例えばエーテルまたはジメト
キシエタンがある。
【0007】これらの反応において、Y1−(CH2)
n−Z残基のエンドまたはエキソ立体配置は維持される
と考えられている。式(III)で示される化合物は、
所望ならばエンドおよびエキソ異性体の混合物並びに例
えばクロマトグラフィーまたは結晶化により単離された
純粋なエンドまたはエキソ異性体として反応し得る。プ
ロセス段階b)によるアルキル化は、類似化合物に関す
る常法により行なわれ得る。Lは好ましくはハロゲン原
子である。 プロセス段階c)の脱保護反応は、第2級アミノ基を伴
う化合物の製造に特に適している。保護基の例は、アセ
チルまたはベンジルであり得る。保護基は、公知方法と
同様にして、例えば水素化により除去され得る。水素化
は、パラジウムおよび活性炭の存在下室温またはやや高
温で行なわれ得る。適当な溶媒には、酢酸、酢酸エチル
またはエタノールがある。式(I)の化合物は常法で単
離および精製され得る。
n−Z残基のエンドまたはエキソ立体配置は維持される
と考えられている。式(III)で示される化合物は、
所望ならばエンドおよびエキソ異性体の混合物並びに例
えばクロマトグラフィーまたは結晶化により単離された
純粋なエンドまたはエキソ異性体として反応し得る。プ
ロセス段階b)によるアルキル化は、類似化合物に関す
る常法により行なわれ得る。Lは好ましくはハロゲン原
子である。 プロセス段階c)の脱保護反応は、第2級アミノ基を伴
う化合物の製造に特に適している。保護基の例は、アセ
チルまたはベンジルであり得る。保護基は、公知方法と
同様にして、例えば水素化により除去され得る。水素化
は、パラジウムおよび活性炭の存在下室温またはやや高
温で行なわれ得る。適当な溶媒には、酢酸、酢酸エチル
またはエタノールがある。式(I)の化合物は常法で単
離および精製され得る。
【0008】この明細書において出発物質の製造を特記
していない場合、それは公知であるか、または公知方法
と同様の方法またはこの明細書中、例えば実施例に記載
されている方法と同様の方法で製造され得る。式(I)
の化合物の遊離塩基形態は塩形態に変換され得る。例え
ば、酸付加塩は、適当な酸、例えば塩酸、マロン酸、臭
化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、しゅう酸
および酒石酸との反応により常法で製造され得る。式(
I)で示される化合物の第4級アンモニウム塩は、常法
、例えばヨウ化メチルとの反応により製造され得る。
していない場合、それは公知であるか、または公知方法
と同様の方法またはこの明細書中、例えば実施例に記載
されている方法と同様の方法で製造され得る。式(I)
の化合物の遊離塩基形態は塩形態に変換され得る。例え
ば、酸付加塩は、適当な酸、例えば塩酸、マロン酸、臭
化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、しゅう酸
および酒石酸との反応により常法で製造され得る。式(
I)で示される化合物の第4級アンモニウム塩は、常法
、例えばヨウ化メチルとの反応により製造され得る。
【0009】
【実施例】下記実施例において、温度は全て℃であり、
未補正である。 実施例 7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸−(
1αH,5αH)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[
3,2,1]オクタ−3α−イル−エステル。19.1
gの7−メトキシ−1H−インドール−3−イルカルボ
ン酸を300mlの酢酸エチルに懸濁する。次いで、1
0mlのオキサリルクロリドを室温で30分間かけて加
える。生成した赤褐色溶液を室温で3時間撹はんし、次
いでその最初の容量の2/3に濃縮する。50mlの酢
酸エチルに14gのトロピンを溶かした溶液を、約50
°の温度でそこに滴下する。生成した混合物を約50°
で2時間、次いで室温で一夜撹はんする。生成した懸濁
液を、水を加えることにより溶かし、混合物を酢酸エチ
ルにより3回抽出し、次いで2N HClで洗浄する。 酸性相を炭酸カリウムによりアルカリ化し、CH2Cl
2により3回抽出し、濃縮すると、標記化合物が得られ
る。mp298−299°(分解)。
未補正である。 実施例 7−メトキシ−1H−インドール−3−カルボン酸−(
1αH,5αH)−8−メチル−8−アザ−ビシクロ[
3,2,1]オクタ−3α−イル−エステル。19.1
gの7−メトキシ−1H−インドール−3−イルカルボ
ン酸を300mlの酢酸エチルに懸濁する。次いで、1
0mlのオキサリルクロリドを室温で30分間かけて加
える。生成した赤褐色溶液を室温で3時間撹はんし、次
いでその最初の容量の2/3に濃縮する。50mlの酢
酸エチルに14gのトロピンを溶かした溶液を、約50
°の温度でそこに滴下する。生成した混合物を約50°
で2時間、次いで室温で一夜撹はんする。生成した懸濁
液を、水を加えることにより溶かし、混合物を酢酸エチ
ルにより3回抽出し、次いで2N HClで洗浄する。 酸性相を炭酸カリウムによりアルカリ化し、CH2Cl
2により3回抽出し、濃縮すると、標記化合物が得られ
る。mp298−299°(分解)。
【0010】式(I)で示される化合物の遊離形態また
は医薬的に許容し得る塩類もしくは錯体形態(以後、本
発明化合物と称す)は、これまで医薬として文献に開示
されたことは一切ない。それらは、動物試験で示された
通り貴重な医薬特性を呈するため、治療に適している。 特に、本発明化合物は、例えばディクソン、「トライア
ングル」(Triangle)、1982、21、95
−105に開示されたマウスによる侵入者試験により示
されている通り、ソシオトロピック(sociotro
pic)活性を示す(ディクソン等、「アドバンシーズ
・スタディ・ビヘビア」(Adv.Study.Beh
av.)、1990、19、171−204)。この試
験では、本発明化合物は、約0.01〜100μg/k
gの用量で投与された後、接近志向型社会的活性の用量
関連増加を示す。これらの活性は経口および非経口投与
後に明白であり、社会的研究(増加)および防御的アン
ビバレンス(減少)に影響する。
は医薬的に許容し得る塩類もしくは錯体形態(以後、本
発明化合物と称す)は、これまで医薬として文献に開示
されたことは一切ない。それらは、動物試験で示された
通り貴重な医薬特性を呈するため、治療に適している。 特に、本発明化合物は、例えばディクソン、「トライア
ングル」(Triangle)、1982、21、95
−105に開示されたマウスによる侵入者試験により示
されている通り、ソシオトロピック(sociotro
pic)活性を示す(ディクソン等、「アドバンシーズ
・スタディ・ビヘビア」(Adv.Study.Beh
av.)、1990、19、171−204)。この試
験では、本発明化合物は、約0.01〜100μg/k
gの用量で投与された後、接近志向型社会的活性の用量
関連増加を示す。これらの活性は経口および非経口投与
後に明白であり、社会的研究(増加)および防御的アン
ビバレンス(減少)に影響する。
【0011】また、本発明化合物は、ディクソン等、「
アドバンシーズ・スタディ・ビヘビア」(Adv.St
udy.Behav.)、19、171(1990)に
よる試験で立証された通り社会的行動に影響を及ぼす。 この試験では、個別に閉じ込められていた雄マウスの対
を、それら両方にとって不慣れな大きなケージに一緒に
入れ、それらの習性的行為および姿勢を記録する。この
試験では、社会的出会いの45分前に、対の一方に試験
化合物または賦形剤を腹腔内投与する。約0.01〜1
00μg/kgの用量で腹腔内投与された場合、本発明
化合物はマウスの社会的行動に影響を与え、例えばそれ
らは社会的調査を増加させる。また、本発明化合物は、
攻撃的ではあるが接近できない雄マウスの存在によりマ
ウスにおいて誘発された血しょうコルチコステロン上昇
を低減化させる。本発明化合物は、14日間約0.1〜
10mg/kgの用量で経口投与された場合、血しょう
コルチコステロンのレベルを正常値にまで回復させる。
アドバンシーズ・スタディ・ビヘビア」(Adv.St
udy.Behav.)、19、171(1990)に
よる試験で立証された通り社会的行動に影響を及ぼす。 この試験では、個別に閉じ込められていた雄マウスの対
を、それら両方にとって不慣れな大きなケージに一緒に
入れ、それらの習性的行為および姿勢を記録する。この
試験では、社会的出会いの45分前に、対の一方に試験
化合物または賦形剤を腹腔内投与する。約0.01〜1
00μg/kgの用量で腹腔内投与された場合、本発明
化合物はマウスの社会的行動に影響を与え、例えばそれ
らは社会的調査を増加させる。また、本発明化合物は、
攻撃的ではあるが接近できない雄マウスの存在によりマ
ウスにおいて誘発された血しょうコルチコステロン上昇
を低減化させる。本発明化合物は、14日間約0.1〜
10mg/kgの用量で経口投与された場合、血しょう
コルチコステロンのレベルを正常値にまで回復させる。
【0012】さらに、本発明化合物は、下記に立証され
ている通り5HT3きっ抗特性を呈する。 1.ホイヤーおよびネイジトにより「モレキュラー・フ
ァーマコロジー」(Mol.Pharm.)、33、3
03−309に開示された方法に従い測定された、5−
HT3結合部位、例えばN1E−115細胞への強力か
つ選択的な結合特性。実施例化合物は8.87±0.0
1のpKd値を有する。 2.標準的インビボ試験で約0.01〜約1mg/kg
の用量で腹腔内投与された場合に示された、ラットにお
ける胃排出に対する促進効果。25個のガラス球体投与
の15分前に試験化合物を投与し、球体投与の5、10
、15および30分後に胃排出を測定する。実施例化合
物は0.2mg/kg(腹腔内)のED50を有する。 3.例えばフォザード、「ナウニン−シュミーデベルグ
ス・アルヒーフ・フュール・ファルマコロギー」(Na
unyn−Schmiedeberg’s Arch.
Pharmacol.)、326、36−44(198
4)による試験方法で立証された、ベンゾルド・ヤーリ
シュ反射の阻害。実施例化合物は70μg/kgのID
50を有する。
ている通り5HT3きっ抗特性を呈する。 1.ホイヤーおよびネイジトにより「モレキュラー・フ
ァーマコロジー」(Mol.Pharm.)、33、3
03−309に開示された方法に従い測定された、5−
HT3結合部位、例えばN1E−115細胞への強力か
つ選択的な結合特性。実施例化合物は8.87±0.0
1のpKd値を有する。 2.標準的インビボ試験で約0.01〜約1mg/kg
の用量で腹腔内投与された場合に示された、ラットにお
ける胃排出に対する促進効果。25個のガラス球体投与
の15分前に試験化合物を投与し、球体投与の5、10
、15および30分後に胃排出を測定する。実施例化合
物は0.2mg/kg(腹腔内)のED50を有する。 3.例えばフォザード、「ナウニン−シュミーデベルグ
ス・アルヒーフ・フュール・ファルマコロギー」(Na
unyn−Schmiedeberg’s Arch.
Pharmacol.)、326、36−44(198
4)による試験方法で立証された、ベンゾルド・ヤーリ
シュ反射の阻害。実施例化合物は70μg/kgのID
50を有する。
【0013】従って、本発明化合物は、精神医学的疾患
の処置、特に様々な起因による不安およびストレス関連
疾患の処置に適している。また、本発明化合物は、例え
ば社会的引きこもり、情緒疾患、精神病、うつ病、認知
疾患、不眠症、例えば老人病、パニック疾患、臨場恐怖
症、強迫疾患といった疾患の処置に適している。これら
の適応症の場合、適当な用量は、勿論、例えば宿主、投
与方法および処置される状態の重症度により変化する。 しかしながら、一般に、動物における満足すべき結果は
、動物体重1kg当たり約0.1μg〜約1mgの一日
用量で得られることが示されている。大型ほ乳類、例え
ばヒトの場合、本発明化合物の指示一日用量は約0.0
1〜約5mgの範囲であり、好都合には例えば一日4回
以下の分割用量で投与される。実施例化合物は好ましい
。例えば、この化合物は、上述の社会的ストレスモデル
において0.1〜1mg/kgの用量で経口投与された
場合にストレス誘発性コルチコステロン血しょう濃度を
低減化させることが測定された。従って、この化合物は
、大型ほ乳類、例えばヒトに対し0.01〜5mgの一
日用量で経口投与され得ることが示されている。
の処置、特に様々な起因による不安およびストレス関連
疾患の処置に適している。また、本発明化合物は、例え
ば社会的引きこもり、情緒疾患、精神病、うつ病、認知
疾患、不眠症、例えば老人病、パニック疾患、臨場恐怖
症、強迫疾患といった疾患の処置に適している。これら
の適応症の場合、適当な用量は、勿論、例えば宿主、投
与方法および処置される状態の重症度により変化する。 しかしながら、一般に、動物における満足すべき結果は
、動物体重1kg当たり約0.1μg〜約1mgの一日
用量で得られることが示されている。大型ほ乳類、例え
ばヒトの場合、本発明化合物の指示一日用量は約0.0
1〜約5mgの範囲であり、好都合には例えば一日4回
以下の分割用量で投与される。実施例化合物は好ましい
。例えば、この化合物は、上述の社会的ストレスモデル
において0.1〜1mg/kgの用量で経口投与された
場合にストレス誘発性コルチコステロン血しょう濃度を
低減化させることが測定された。従って、この化合物は
、大型ほ乳類、例えばヒトに対し0.01〜5mgの一
日用量で経口投与され得ることが示されている。
【0014】本発明化合物は、遊離形態または医薬的に
許容し得る塩もしくは錯体形態で投与され得る。上記塩
類は、常法により製造され、遊離化合物と同程度の活性
を呈し得る。また、本発明は、医薬的に許容し得る希釈
剤または担体と共に本発明化合物を含む医薬組成物を提
供する。上記組成物は常法で製剤化され得る。本発明化
合物は、慣用的経路により、例えば注射可能溶液もしく
は懸濁液形態で例えば非経口的、腸溶的、例えば錠剤も
しくはカプセル形態で例えば経口的または経鼻もしくは
坐剤形態で投与され得る。単位用量形態は、例えば約2
.5μg〜2.5mgの本発明化合物の遊離形態または
医薬的に許容し得る塩形態を含有する。上述したことに
よると、本発明は、さらに医薬として使用される本発明
化合物を提供する。
許容し得る塩もしくは錯体形態で投与され得る。上記塩
類は、常法により製造され、遊離化合物と同程度の活性
を呈し得る。また、本発明は、医薬的に許容し得る希釈
剤または担体と共に本発明化合物を含む医薬組成物を提
供する。上記組成物は常法で製剤化され得る。本発明化
合物は、慣用的経路により、例えば注射可能溶液もしく
は懸濁液形態で例えば非経口的、腸溶的、例えば錠剤も
しくはカプセル形態で例えば経口的または経鼻もしくは
坐剤形態で投与され得る。単位用量形態は、例えば約2
.5μg〜2.5mgの本発明化合物の遊離形態または
医薬的に許容し得る塩形態を含有する。上述したことに
よると、本発明は、さらに医薬として使用される本発明
化合物を提供する。
【0015】式(I)で示される化合物の遊離形態また
は塩もしくは錯体形態は、下記の例外を除いてこれまで
文献に具体的に開示されたことが無い。 −分化したラットおよびヒト肝癌細胞により1H−イン
ドール−3−カルボン酸−(1H,5H)−8−メチル
−8−アザ−ビシクロ[3,2,1]オクタ−3−イル
−エステルのインビトロ代謝で産生され得る小量代謝物
として「モレキュラー・トキシコロジー」(Mol.T
oxicol.)、1、341−350(1987)で
挙げられた7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カ
ルボン酸−(1H,5H)−8−メチル−8−アザ−ビ
シクロ[3,2,1]オクタ−3−イル−エステル、 −1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[
(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル
]−4H−カルバゾール−4−オンの代謝物として「ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー・アンド・
クリニカル・オンコロジー」(Eur.J.Cance
r Clin.Oncol.)、25(補遺1)75−
77(1989)で挙げられた1,2,3,9−テトラ
ヒドロ−8−ヒドロキシ−9−メチル−3−[(2−メ
チル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H
−カルバゾール−4−オン。すなわち、さらに別の態様
では、本発明は、式(I)において、R1がアルキル(
1−4C)であり、R2、X、Y、nおよびZが前記の
意味であるか、またはR1が水素であり、R2、X、Y
およびnが前記の意味であり、Zが上記の式(b)もし
くは(c)の残基である場合の化合物の遊離形態または
塩もしくは錯体形態を提供する。これらの新規化合物は
、本発明化合物に関して上述した要領に従い製造され得
る。また本発明は、新規化合物の対応する製造方法を包
含する。
は塩もしくは錯体形態は、下記の例外を除いてこれまで
文献に具体的に開示されたことが無い。 −分化したラットおよびヒト肝癌細胞により1H−イン
ドール−3−カルボン酸−(1H,5H)−8−メチル
−8−アザ−ビシクロ[3,2,1]オクタ−3−イル
−エステルのインビトロ代謝で産生され得る小量代謝物
として「モレキュラー・トキシコロジー」(Mol.T
oxicol.)、1、341−350(1987)で
挙げられた7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−カ
ルボン酸−(1H,5H)−8−メチル−8−アザ−ビ
シクロ[3,2,1]オクタ−3−イル−エステル、 −1,2,3,9−テトラヒドロ−9−メチル−3−[
(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル
]−4H−カルバゾール−4−オンの代謝物として「ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー・アンド・
クリニカル・オンコロジー」(Eur.J.Cance
r Clin.Oncol.)、25(補遺1)75−
77(1989)で挙げられた1,2,3,9−テトラ
ヒドロ−8−ヒドロキシ−9−メチル−3−[(2−メ
チル−1H−イミダゾール−1−イル)メチル]−4H
−カルバゾール−4−オン。すなわち、さらに別の態様
では、本発明は、式(I)において、R1がアルキル(
1−4C)であり、R2、X、Y、nおよびZが前記の
意味であるか、またはR1が水素であり、R2、X、Y
およびnが前記の意味であり、Zが上記の式(b)もし
くは(c)の残基である場合の化合物の遊離形態または
塩もしくは錯体形態を提供する。これらの新規化合物は
、本発明化合物に関して上述した要領に従い製造され得
る。また本発明は、新規化合物の対応する製造方法を包
含する。
Claims (6)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、R1は、アルキル(1−4C)であり、R2は
、水素、アルキル(1−7C)、アルケニル(3−6C
)、アルキニル(3−10C)、シクロアルキル(3−
7C)、シクロアルキル(3−7C)アルキル(1−4
C)、フェニル、フェニルアルキル(1−3C)、アル
キル(1−6C)カルボニル、アルキル(1−6C)オ
キシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルまたは
モノ−もしくはジアルキル(1−6C)カルバモイルも
しくはスルファモイルであり、Xは、CHまたはNであ
り、Yは、NR3またはOであって、R3は水素または
アルキル(1−6C)であるか、またはX+Yは一緒に
なって、C−A−NまたはC−A−CH(式中、AはC
H=CHまたは−(CH2)m−であり、mは2または
3である)であり、nは、0、1または2であり、Zは
、式(a) 【化2】 (式中、oは0、pは0、1または2およびqは0、1
または2であるか、またはoは1、pは0およびqは0
または1であり、R4は、水素、アルキル(1−7C)
、シクロアルキル(3−6C)、フェニルアルキル(1
−4C)(所望によりハロゲン、アルキル(1−4C)
またはアルコキシ(1−4C)によりモノまたはジ置換
されていてもよい)である)で示される残基、または式
(b)【化3】 (式中、o’は1、2または3であり、p’は0または
1であり、q’は0または1である)で示される残基、
または式(c)または(d) 【化4】 (式中、R5、R6およびR7のうちの一つは、水素、
アルキル(1−6C)、シクロアルキル(3−7C)、
アルケニル(2−6C)、フェニルまたはフェニルアル
キル(1−3C)であり、他の二つは、独立して水素ま
たはアルキル(1−6C)である)で示される残基であ
るが、ただし、nが0であり、YがNR3または(Xと
一緒に)N−A−Cである場合、Zは(d)ではないも
のとするか、またはR1は水素であり、R2、X、Yお
よびnは前記の意味であり、Zは前記の意味であるが、
ただしXがNの場合式(a)で示される残基ではないも
のとする]で示される化合物の遊離形態または医薬的に
許容し得る塩もしくは錯体形態を、医薬用担体または希
釈剤とともに含む医薬組成物。 - 【請求項2】 医薬として使用される、遊離形態また
は医薬的に許容し得る塩もしくは錯体形態である、請求
項1記載の式(I)で示される化合物。 - 【請求項3】 式(I) 【化5】 (式中、R1はアルキル(1−4C)であり、R2、X
、Y、nおよびZは請求項1記載の意味であるか、また
はR1は水素であり、R2、X、Yおよびnは請求項1
記載の意味であり、Zは請求項1記載の式(b)または
(c)で示される残基である)で示される化合物の遊離
形態または塩もしくは錯体形態の製造方法であって、a
)式(Ia)【化6】 (式中、R1、R2、nおよびZは前記の意味であり、
X1はCHまたはNであり、Y1はNR3またはOであ
り、R3は前記の意味である)で示される化合物を製造
するため、式(II) 【化7】 (式中、R1、R2およびX1は前記の意味である)で
示される化合物またはその反応性誘導体を、式(III
)HY1−(CH2)n−Z (III)(式中
、n、ZおよびY1は前記の意味である)で示される化
合物と縮合するか、またはb)式(Ib) 【化8】 (式中、R1、R2、A、nおよびZは前記の意味であ
る)で示される化合物を製造するため、式(IV)【化
9】 (式中、R1、R2およびAは前記の意味である)で示
される化合物を、式(V) B−(CH2)n−Z (V) (式中、nおよびZは前記の意味であり、Bは脱離基で
ある)で示される化合物によりアルキル化するか、また
はc)式(I)で示される化合物の保護形態を脱保護す
ることにより、式(I)で示される化合物を得、そして
生成した式(I)で示される化合物の遊離形態または塩
もしくは錯体形態を回収することを含む方法。 - 【請求項4】 請求項3記載の遊離形態または塩もし
くは錯体形態である式(I)の化合物。 - 【請求項5】 R1がアルキル(1−4C)であり、
R2が水素であり、XがCHであり、YがOまたはNH
であり、nがOであり、Zが式(a’) 【化10】 (式中、R’4はメチル、エチルまたはプロピルであり
、q”は0、1または2である)で示される、請求項3
記載の式(I)の化合物。 - 【請求項6】 7−メトキシ−1H−インドール−3
−カルボン酸−(1αH,5αH)−8−メチル−8−
アザ−ビシクロ[3,2,1]オクタ−3α−イル−エ
ステルの遊離形態または塩もしくは錯体形態である、請
求項3記載の式(I)で示される化合物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909027425A GB9027425D0 (en) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB9027424 | 1990-12-18 | ||
GB909027424A GB9027424D0 (en) | 1990-12-18 | 1990-12-18 | Improvements in or relating to organic compounds |
GB9027425 | 1990-12-18 | ||
GB9113596 | 1991-06-24 | ||
GB919113596A GB9113596D0 (en) | 1991-06-24 | 1991-06-24 | Improvements in or relating to organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04308590A true JPH04308590A (ja) | 1992-10-30 |
JP2740777B2 JP2740777B2 (ja) | 1998-04-15 |
Family
ID=27265408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3333271A Expired - Lifetime JP2740777B2 (ja) | 1990-12-18 | 1991-12-17 | セロトニン拮抗体 |
Country Status (22)
Country | Link |
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EP (1) | EP0491664B1 (ja) |
JP (1) | JP2740777B2 (ja) |
KR (1) | KR920011489A (ja) |
AT (1) | ATE163648T1 (ja) |
AU (1) | AU651640B2 (ja) |
CA (1) | CA2057391A1 (ja) |
CZ (1) | CZ280647B6 (ja) |
DE (1) | DE69129009T2 (ja) |
DK (1) | DK0491664T3 (ja) |
ES (1) | ES2113368T3 (ja) |
FI (1) | FI102069B (ja) |
GR (1) | GR3026506T3 (ja) |
HU (1) | HU211081B (ja) |
IE (1) | IE914387A1 (ja) |
IL (1) | IL100384A (ja) |
MX (1) | MX9102582A (ja) |
MY (1) | MY109983A (ja) |
NZ (1) | NZ240993A (ja) |
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SG (1) | SG47026A1 (ja) |
SK (1) | SK278597B6 (ja) |
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