JPH04308590A - セロトニン拮抗体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３，７−ジ置換インド
ール誘導体、それらの製法、医薬としてのそれらの用途
およびそれらを含有する医薬組成物に関するものである
。

【０００２】

【発明の構成】さらに詳しくは、本発明は、医薬として
使用される、式（Ｉ）

【化１１】 ［式中、Ｒ１は、アルキル（１−４Ｃ）であり、Ｒ２は
、水素、アルキル（１−７Ｃ）、アルケニル（３−６Ｃ
）、アルキニル（３−１０Ｃ）、シクロアルキル（３−
７Ｃ）、シクロアルキル（３−７Ｃ）アルキル（１−４
Ｃ）、フェニル、フェニルアルキル（１−３Ｃ）、アル
キル（１−６Ｃ）カルボニル、アルキル（１−６Ｃ）オ
キシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルまたは
モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）カルバモイルも
しくはスルファモイルであり、Ｘは、ＣＨまたはＮであ
り、Ｙは、ＮＲ３またはＯであって、Ｒ３は水素または
アルキル（１−６Ｃ）であるか、またはＸ＋Ｙは一緒に
なって、Ｃ−Ａ−ＮまたはＣ−Ａ−ＣＨ（式中、ＡはＣ
Ｈ＝ＣＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは２または
３である）であり、ｎは、０、１または２であり、Ｚは
、式（ａ）

【化１２】 （式中、ｏは０、ｐは０、１または２およびｑは０、１
または２であるか、またはｏは１、ｐは０およびｑは０
または１であり、Ｒ４は、水素、アルキル（１−７Ｃ）
、シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニルアルキル（１
−４Ｃ）（所望によりハロゲン、アルキル（１−４Ｃ）
またはアルコキシ（１−４Ｃ）によりモノまたはジ置換
されていてもよい）である）で示される残基、または式
（ｂ）

【化１３】 （式中、ｏ’は１、２または３であり、ｐ’は０または
１であり、ｑ’は０または１である）で示される残基、
または式（ｃ）または（ｄ）

【化１４】 （式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの一つは、水素、
アルキル（１−６Ｃ）、シクロアルキル（３−７Ｃ）、
アルケニル（２−６Ｃ）、フェニルまたはフェニルアル
キル（１−３Ｃ）であり、他の二つは、独立して水素ま
たはアルキル（１−６Ｃ）である）で示される残基であ
るが、ただし、ｎが０であり、ＹがＮＲ３または（Ｘと
一緒になって）Ｎ−Ａ−Ｃである場合、Ｚは（ｄ）では
ないものとするか、またはＲ１は水素であり、Ｒ２、Ｘ
、Ｙおよびｎは前記の意味であり、Ｚは前記の意味であ
るが、ただしＸがＮの場合式（ａ）で示される残基では
ないものとする］で示される化合物の遊離形態または医
薬的に許容し得る塩もしくは錯体形態を提供する。

【０００３】Ｒ１は、好ましくはアルキル、さらに好ま
しくはメチルである。Ｒ２は、好ましくは水素またはア
ルキル（１−７Ｃ）である。Ｒ２において、アルキル（
１−７Ｃ）は、好ましくはアルキル（１−４Ｃ）、さら
に好ましくはメチルであり、アルケニル（３−６Ｃ）は
好ましくはアルケニル（３−４Ｃ）であり、アルキニル
（３−１０Ｃ）は好ましくはアルキニル（３−４Ｃ）で
あり、シクロアルキル（３−７Ｃ）は好ましくはシクロ
アルキル（３−６Ｃ）であり、シクロアルキル（３−７
Ｃ）アルキル（１−４Ｃ）は好ましくはシクロアルキル
（３−６Ｃ）メチルであり、フェニルアルキル（１−３
Ｃ）は好ましくはベンジルであり、アルキル（１−６Ｃ
）カルボニルは好ましくはアルキル（１−４Ｃ）カルボ
ニルであり、アルキル（１−６Ｃ）オキシカルボニルは
好ましくはアルキル（１−４Ｃ）オキシカルボニルであ
り、ジアルキル（１−６Ｃ）カルバモイルおよび−スル
ファモイルは好ましくはジメチル−カルバモイルおよび
−スルファモイルである。Ｒ３は好ましくは水素または
メチルである。（ａ）におけるＲ４は、好ましくは水素
またはアルキル（１−４Ｃ）、さらに好ましくはメチル
である。好ましくは、（ｃ）および（ｄ）におけるＲ５
、Ｒ６およびＲ７のうちの一つはメチルであり、他の二
つは水素である。さらに好ましくは、Ｒ５はメチルであ
り、Ｒ６およびＲ７は水素である。Ｘ＋Ｙは一緒になっ
てＣ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨであり、ｍは好ましくは２で
ある。（ａ）において、好ましくはｏは０であり、ｐお
よびｑは１であるかまたはｐは１であり、ｑは２である
。 Ｚが式（ａ）または（ｂ）を有する場合、ｎは好ましく
は０である。Ｚが式（ｃ）または（ｄ）を有する場合、
ｎは好ましくは１である。

【０００４】式（Ｉ）で示される化合物の一群において
、Ｒ１はアルキル（１−４Ｃ）であり、Ｒ２は水素であ
り、ＸはＣＨであり、ＹはＯまたはＮＨであり、ｎは０
であり、Ｚは式（ａ’）

【化１５】 （式中、Ｒ’４はメチル、エチルまたはプロピルであり
、ｑ”は０、１または２である）を有する。前記置換基
の性質によっては、不斉炭素が分子中に存在し得る。こ
れは、例えばＸ＋Ｙが一緒になってＣ−Ａ−ＣＨである
場合である。全光学異性体およびラセミ体を含むそれら
の混合物も本発明の一部である。さらに、Ｙ−（ＣＨ２
）ｎ−Ｚ残基の性質によっては、化合物はエキソまたは
エンド立体配置で存在し得る。エキソ／エンド命名法は
文献においてよく知られている。また、エキソおよびエ
ンドの両形態およびそれらの混合物も本発明の一部であ
る。エンド異性体が好ましい。式（Ｉ）で示される化合
物は、遊離形態または塩形態で存在し得る。適当な塩形
態には、酸付加塩および第４級アンモニウム塩がある。

【０００５】式（Ｉ）で示される化合物は、ａ）式（Ｉ
ａ）

【化１６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＺは前記の意味であり、
Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｙ１はＮＲ３またはＯであ
り、Ｒ３は前記の意味である）で示される化合物を製造
するため、式（ＩＩ）

【化１７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前記の意味である）で
示される化合物またはその反応性誘導体を、式（ＩＩＩ
）ＨＹ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ　　　　（ＩＩＩ）（式中
、ｎ、ＺおよびＹ１は前記の意味である）で示される化
合物と縮合するか、またはｂ）式（Ｉｂ）

【化１８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｎおよびＺは前記の意味であ
る）で示される化合物を製造するため、式（ＩＶ）

【化
１９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の意味である）で示
される化合物を、式（Ｖ） Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ　　　　（Ｖ） （式中、ｎおよびＺは前記の意味であり、Ｂは脱離基で
ある）で示される化合物によりアルキル化するか、また
はｃ）式（Ｉ）で示される化合物の保護形態を脱保護す
ることにより、式（Ｉ）で示される化合物を得、そして
生成した式（Ｉ）で示される化合物をそのまままたはそ
の酸付加塩または第４級アンモニウム塩として回収する
ことを含む方法により製造され得る。アミドまたはエス
テルを得るためのプロセス段階ａ）は、類似化合物に関
する常法により行なわれ得る。

【０００６】例えば、カルボン酸基は、特にアミドを製
造するため、反応性酸誘導体形態で活性化され得る。適
当な反応性酸誘導体は、中間体カルボン酸イミダゾリド
を生じるＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールと、ま
たはＮ−ヒドロキシ−スクシンイミドとの反応により形
成され得る。別法として、例えばオキサリルクロリドと
の反応により生成される、酸ハロゲナイド、例えば酸塩
化物が使用され得る。エステルを製造するためには、ア
ルコール（式（ＩＩＩ）（ただし、Ｙ１はＯである）で
示される化合物）を、好都合には式（ＩＩ）の化合物ま
たはその反応性誘導体と反応させ得る。この反応は、室
温ないし７０℃の温度で行なわれ得る。好都合には、不
活性溶媒、例えば酢酸エチルが使用され得る。また、ア
ルコールが、例えばアルカリ金属塩、好ましくはリチウ
ム塩の形態で使用され得る。前記塩類は、常法、例えば
テトラヒドロフラン中ｎ−ブチルリチウムとアルコール
との反応により製造され得る。所望ならば、複素環また
は第３級アミン、例えばピリジンまたはトリエチルアミ
ンが、特にアミドを製造する場合に存在し得る。適当な
反応温度は、約−１０℃〜約１０℃であり得る。他の適
当な不活性有機溶媒には、例えばエーテルまたはジメト
キシエタンがある。

【０００７】これらの反応において、Ｙ１−（ＣＨ２）
ｎ−Ｚ残基のエンドまたはエキソ立体配置は維持される
と考えられている。式（ＩＩＩ）で示される化合物は、
所望ならばエンドおよびエキソ異性体の混合物並びに例
えばクロマトグラフィーまたは結晶化により単離された
純粋なエンドまたはエキソ異性体として反応し得る。プ
ロセス段階ｂ）によるアルキル化は、類似化合物に関す
る常法により行なわれ得る。Ｌは好ましくはハロゲン原
子である。 プロセス段階ｃ）の脱保護反応は、第２級アミノ基を伴
う化合物の製造に特に適している。保護基の例は、アセ
チルまたはベンジルであり得る。保護基は、公知方法と
同様にして、例えば水素化により除去され得る。水素化
は、パラジウムおよび活性炭の存在下室温またはやや高
温で行なわれ得る。適当な溶媒には、酢酸、酢酸エチル
またはエタノールがある。式（Ｉ）の化合物は常法で単
離および精製され得る。

【０００８】この明細書において出発物質の製造を特記
していない場合、それは公知であるか、または公知方法
と同様の方法またはこの明細書中、例えば実施例に記載
されている方法と同様の方法で製造され得る。式（Ｉ）
の化合物の遊離塩基形態は塩形態に変換され得る。例え
ば、酸付加塩は、適当な酸、例えば塩酸、マロン酸、臭
化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、しゅう酸
および酒石酸との反応により常法で製造され得る。式（
Ｉ）で示される化合物の第４級アンモニウム塩は、常法
、例えばヨウ化メチルとの反応により製造され得る。

【０００９】

【実施例】下記実施例において、温度は全て℃であり、
未補正である。 実施例 ７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−（
１αＨ，５αＨ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［
３，２，１］オクタ−３α−イル−エステル。１９．１
ｇの７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルカルボ
ン酸を３００ｍｌの酢酸エチルに懸濁する。次いで、１
０ｍｌのオキサリルクロリドを室温で３０分間かけて加
える。生成した赤褐色溶液を室温で３時間撹はんし、次
いでその最初の容量の２／３に濃縮する。５０ｍｌの酢
酸エチルに１４ｇのトロピンを溶かした溶液を、約５０
°の温度でそこに滴下する。生成した混合物を約５０°
で２時間、次いで室温で一夜撹はんする。生成した懸濁
液を、水を加えることにより溶かし、混合物を酢酸エチ
ルにより３回抽出し、次いで２Ｎ　ＨＣｌで洗浄する。 酸性相を炭酸カリウムによりアルカリ化し、ＣＨ２Ｃｌ
２により３回抽出し、濃縮すると、標記化合物が得られ
る。ｍｐ２９８−２９９°（分解）。

【００１０】式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態また
は医薬的に許容し得る塩類もしくは錯体形態（以後、本
発明化合物と称す）は、これまで医薬として文献に開示
されたことは一切ない。それらは、動物試験で示された
通り貴重な医薬特性を呈するため、治療に適している。 特に、本発明化合物は、例えばディクソン、「トライア
ングル」（Ｔｒｉａｎｇｌｅ）、１９８２、２１、９５
−１０５に開示されたマウスによる侵入者試験により示
されている通り、ソシオトロピック（ｓｏｃｉｏｔｒｏ
ｐｉｃ）活性を示す（ディクソン等、「アドバンシーズ
・スタディ・ビヘビア」（Ａｄｖ．Ｓｔｕｄｙ．Ｂｅｈ
ａｖ．）、１９９０、１９、１７１−２０４）。この試
験では、本発明化合物は、約０．０１〜１００μｇ／ｋ
ｇの用量で投与された後、接近志向型社会的活性の用量
関連増加を示す。これらの活性は経口および非経口投与
後に明白であり、社会的研究（増加）および防御的アン
ビバレンス（減少）に影響する。

【００１１】また、本発明化合物は、ディクソン等、「
アドバンシーズ・スタディ・ビヘビア」（Ａｄｖ．Ｓｔ
ｕｄｙ．Ｂｅｈａｖ．）、１９、１７１（１９９０）に
よる試験で立証された通り社会的行動に影響を及ぼす。 この試験では、個別に閉じ込められていた雄マウスの対
を、それら両方にとって不慣れな大きなケージに一緒に
入れ、それらの習性的行為および姿勢を記録する。この
試験では、社会的出会いの４５分前に、対の一方に試験
化合物または賦形剤を腹腔内投与する。約０．０１〜１
００μｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与された場合、本発明
化合物はマウスの社会的行動に影響を与え、例えばそれ
らは社会的調査を増加させる。また、本発明化合物は、
攻撃的ではあるが接近できない雄マウスの存在によりマ
ウスにおいて誘発された血しょうコルチコステロン上昇
を低減化させる。本発明化合物は、１４日間約０．１〜
１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与された場合、血しょう
コルチコステロンのレベルを正常値にまで回復させる。

【００１２】さらに、本発明化合物は、下記に立証され
ている通り５ＨＴ３きっ抗特性を呈する。 １．ホイヤーおよびネイジトにより「モレキュラー・フ
ァーマコロジー」（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．）、３３、３
０３−３０９に開示された方法に従い測定された、５−
ＨＴ３結合部位、例えばＮ１Ｅ−１１５細胞への強力か
つ選択的な結合特性。実施例化合物は８．８７±０．０
１のｐＫｄ値を有する。 ２．標準的インビボ試験で約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ
の用量で腹腔内投与された場合に示された、ラットにお
ける胃排出に対する促進効果。２５個のガラス球体投与
の１５分前に試験化合物を投与し、球体投与の５、１０
、１５および３０分後に胃排出を測定する。実施例化合
物は０．２ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＥＤ５０を有する。 ３．例えばフォザード、「ナウニン−シュミーデベルグ
ス・アルヒーフ・フュール・ファルマコロギー」（Ｎａ
ｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３２６、３６−４４（１９８
４）による試験方法で立証された、ベンゾルド・ヤーリ
シュ反射の阻害。実施例化合物は７０μｇ／ｋｇのＩＤ
５０を有する。

【００１３】従って、本発明化合物は、精神医学的疾患
の処置、特に様々な起因による不安およびストレス関連
疾患の処置に適している。また、本発明化合物は、例え
ば社会的引きこもり、情緒疾患、精神病、うつ病、認知
疾患、不眠症、例えば老人病、パニック疾患、臨場恐怖
症、強迫疾患といった疾患の処置に適している。これら
の適応症の場合、適当な用量は、勿論、例えば宿主、投
与方法および処置される状態の重症度により変化する。 しかしながら、一般に、動物における満足すべき結果は
、動物体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１ｍｇの一日
用量で得られることが示されている。大型ほ乳類、例え
ばヒトの場合、本発明化合物の指示一日用量は約０．０
１〜約５ｍｇの範囲であり、好都合には例えば一日４回
以下の分割用量で投与される。実施例化合物は好ましい
。例えば、この化合物は、上述の社会的ストレスモデル
において０．１〜１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与された
場合にストレス誘発性コルチコステロン血しょう濃度を
低減化させることが測定された。従って、この化合物は
、大型ほ乳類、例えばヒトに対し０．０１〜５ｍｇの一
日用量で経口投与され得ることが示されている。

【００１４】本発明化合物は、遊離形態または医薬的に
許容し得る塩もしくは錯体形態で投与され得る。上記塩
類は、常法により製造され、遊離化合物と同程度の活性
を呈し得る。また、本発明は、医薬的に許容し得る希釈
剤または担体と共に本発明化合物を含む医薬組成物を提
供する。上記組成物は常法で製剤化され得る。本発明化
合物は、慣用的経路により、例えば注射可能溶液もしく
は懸濁液形態で例えば非経口的、腸溶的、例えば錠剤も
しくはカプセル形態で例えば経口的または経鼻もしくは
坐剤形態で投与され得る。単位用量形態は、例えば約２
．５μｇ〜２．５ｍｇの本発明化合物の遊離形態または
医薬的に許容し得る塩形態を含有する。上述したことに
よると、本発明は、さらに医薬として使用される本発明
化合物を提供する。

【００１５】式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態また
は塩もしくは錯体形態は、下記の例外を除いてこれまで
文献に具体的に開示されたことが無い。 −分化したラットおよびヒト肝癌細胞により１Ｈ−イン
ドール−３−カルボン酸−（１Ｈ，５Ｈ）−８−メチル
−８−アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−３−イル
−エステルのインビトロ代謝で産生され得る小量代謝物
として「モレキュラー・トキシコロジー」（Ｍｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ．）、１、３４１−３５０（１９８７）で
挙げられた７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−カ
ルボン酸−（１Ｈ，５Ｈ）−８−メチル−８−アザ−ビ
シクロ［３，２，１］オクタ−３−イル−エステル、 −１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル
］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンの代謝物として「ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・キャンサー・アンド・
クリニカル・オンコロジー」（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．）、２５（補遺１）７５−
７７（１９８９）で挙げられた１，２，３，９−テトラ
ヒドロ−８−ヒドロキシ−９−メチル−３−［（２−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ
−カルバゾール−４−オン。すなわち、さらに別の態様
では、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ１がアルキル（
１−４Ｃ）であり、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｎおよびＺが前記の
意味であるか、またはＲ１が水素であり、Ｒ２、Ｘ、Ｙ
およびｎが前記の意味であり、Ｚが上記の式（ｂ）もし
くは（ｃ）の残基である場合の化合物の遊離形態または
塩もしくは錯体形態を提供する。これらの新規化合物は
、本発明化合物に関して上述した要領に従い製造され得
る。また本発明は、新規化合物の対応する製造方法を包
含する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ１は、アルキル（１−４Ｃ）であり、Ｒ２は
   、水素、アルキル（１−７Ｃ）、アルケニル（３−６Ｃ
   ）、アルキニル（３−１０Ｃ）、シクロアルキル（３−
   ７Ｃ）、シクロアルキル（３−７Ｃ）アルキル（１−４
   Ｃ）、フェニル、フェニルアルキル（１−３Ｃ）、アル
   キル（１−６Ｃ）カルボニル、アルキル（１−６Ｃ）オ
   キシカルボニル、カルバモイル、スルファモイルまたは
   モノ−もしくはジアルキル（１−６Ｃ）カルバモイルも
   しくはスルファモイルであり、Ｘは、ＣＨまたはＮであ
   り、Ｙは、ＮＲ３またはＯであって、Ｒ３は水素または
   アルキル（１−６Ｃ）であるか、またはＸ＋Ｙは一緒に
   なって、Ｃ−Ａ−ＮまたはＣ−Ａ−ＣＨ（式中、ＡはＣ
   Ｈ＝ＣＨまたは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ｍは２または
   ３である）であり、ｎは、０、１または２であり、Ｚは
   、式（ａ） 【化２】 （式中、ｏは０、ｐは０、１または２およびｑは０、１
   または２であるか、またはｏは１、ｐは０およびｑは０
   または１であり、Ｒ４は、水素、アルキル（１−７Ｃ）
   、シクロアルキル（３−６Ｃ）、フェニルアルキル（１
   −４Ｃ）（所望によりハロゲン、アルキル（１−４Ｃ）
   またはアルコキシ（１−４Ｃ）によりモノまたはジ置換
   されていてもよい）である）で示される残基、または式
   （ｂ）【化３】 （式中、ｏ’は１、２または３であり、ｐ’は０または
   １であり、ｑ’は０または１である）で示される残基、
   または式（ｃ）または（ｄ） 【化４】 （式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうちの一つは、水素、
   アルキル（１−６Ｃ）、シクロアルキル（３−７Ｃ）、
   アルケニル（２−６Ｃ）、フェニルまたはフェニルアル
   キル（１−３Ｃ）であり、他の二つは、独立して水素ま
   たはアルキル（１−６Ｃ）である）で示される残基であ
   るが、ただし、ｎが０であり、ＹがＮＲ３または（Ｘと
   一緒に）Ｎ−Ａ−Ｃである場合、Ｚは（ｄ）ではないも
   のとするか、またはＲ１は水素であり、Ｒ２、Ｘ、Ｙお
   よびｎは前記の意味であり、Ｚは前記の意味であるが、
   ただしＸがＮの場合式（ａ）で示される残基ではないも
   のとする］で示される化合物の遊離形態または医薬的に
   許容し得る塩もしくは錯体形態を、医薬用担体または希
   釈剤とともに含む医薬組成物。
2. 【請求項２】　　医薬として使用される、遊離形態また
   は医薬的に許容し得る塩もしくは錯体形態である、請求
   項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
3. 【請求項３】　　式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ１はアルキル（１−４Ｃ）であり、Ｒ２、Ｘ
   、Ｙ、ｎおよびＺは請求項１記載の意味であるか、また
   はＲ１は水素であり、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよびｎは請求項１
   記載の意味であり、Ｚは請求項１記載の式（ｂ）または
   （ｃ）で示される残基である）で示される化合物の遊離
   形態または塩もしくは錯体形態の製造方法であって、ａ
   ）式（Ｉａ）【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＺは前記の意味であり、
   Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｙ１はＮＲ３またはＯであ
   り、Ｒ３は前記の意味である）で示される化合物を製造
   するため、式（ＩＩ） 【化７】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前記の意味である）で
   示される化合物またはその反応性誘導体を、式（ＩＩＩ
   ）ＨＹ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ　　　　（ＩＩＩ）（式中
   、ｎ、ＺおよびＹ１は前記の意味である）で示される化
   合物と縮合するか、またはｂ）式（Ｉｂ） 【化８】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ｎおよびＺは前記の意味であ
   る）で示される化合物を製造するため、式（ＩＶ）【化
   ９】 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の意味である）で示
   される化合物を、式（Ｖ） Ｂ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ　　　　（Ｖ） （式中、ｎおよびＺは前記の意味であり、Ｂは脱離基で
   ある）で示される化合物によりアルキル化するか、また
   はｃ）式（Ｉ）で示される化合物の保護形態を脱保護す
   ることにより、式（Ｉ）で示される化合物を得、そして
   生成した式（Ｉ）で示される化合物の遊離形態または塩
   もしくは錯体形態を回収することを含む方法。
4. 【請求項４】　　請求項３記載の遊離形態または塩もし
   くは錯体形態である式（Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１がアルキル（１−４Ｃ）であり、
   Ｒ２が水素であり、ＸがＣＨであり、ＹがＯまたはＮＨ
   であり、ｎがＯであり、Ｚが式（ａ’） 【化１０】 （式中、Ｒ’４はメチル、エチルまたはプロピルであり
   、ｑ”は０、１または２である）で示される、請求項３
   記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 【請求項６】　　７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３
   −カルボン酸−（１αＨ，５αＨ）−８−メチル−８−
   アザ−ビシクロ［３，２，１］オクタ−３α−イル−エ
   ステルの遊離形態または塩もしくは錯体形態である、請
   求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。