JPH05320161A

JPH05320161A - ベンズアミド誘導体

Info

Publication number: JPH05320161A
Application number: JP15124992A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ito; 安夫伊藤; Hideo Kato; 日出男加藤; Shingo Yasuda; 信吾安田; Nobuhiko Iwasaki; 信彦岩崎; Hiroyuki Nishino; 博幸西野; Makoto Takeshita; 真竹下
Original assignee: Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Abbott Japan Co Ltd
Priority date: 1992-05-20
Filing date: 1992-05-20
Publication date: 1993-12-03

Abstract

(57)【要約】【構成】次の一般式【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルカノイル基を、Ｒ
²は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ³は低級アルコキ
シ基を、ｎは２又は３の整数を表す。）で示されるエン
ド配置を有するベンズアミド誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩に関するものである。【効果】これらの化合物は、優れたセロトニン３（５−
ＨＴ₃）受容体拮抗作用を有し、制吐剤，過敏性腸症候
群治療剤，偏頭痛治療剤及び精神病治療剤として極めて
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は優れたセロトニン３（５
−ＨＴ₃）受容体拮抗作用を有し、制吐剤，過敏性腸症
候群治療剤，偏頭痛治療剤及び精神病治療剤として有用
である新規なベンズアミド誘導体及びその薬理学的に許
容しうる塩に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、５−ＨＴ₃受容体の研究が盛んに
行われ、この５−ＨＴ₃受容体の分布等が明らかになる
につれて、この拮抗剤の臨床適用は末梢から中枢まで広
範囲にわたることが示唆されている。特に５−ＨＴ₃受
容体と嘔吐との関連性の研究によると、制癌剤又は癌の
化学療法により誘発される嘔吐に対しては、これまで制
吐剤として広く用いられてきたドーパミン受容体拮抗剤
は効果がなく、５−ＨＴ ₃受容体拮抗剤が有効であるこ
とが明らかにされた。この様な経緯により、５−ＨＴ₃
受容体拮抗剤の研究開発が広く行われるようになり、代
表的な化合物としては、オンダンセトロン〔ザ・メルク
・インデックス(The Merck Index),１１版，６８０
２〕，グラニセトロン〔ザ・メルク・インデックス(The
Merck Index),１１版，４４４３〕等が挙げられ、制吐
剤として、それぞれ臨床に用いられている。

【０００３】又、特開昭５５−９２３８４号には、ある
種のアザビシクロ系側鎖を有するベンズアミド誘導体
が、制吐作用及び胃運動促進作用を有し、制吐剤及び消
化管機能亢進剤として有用である、と開示されている。

【０００４】一方、本発明化合物の類似化合物として
は、特開昭５７−１０８０９０号にエキソ配置を有する
化合物が開示されているが、合成中間体としてのみ記載
されており、本発明化合物の様に５−ＨＴ₃受容体拮抗
作用を示すことは全く触れられていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これら５−ＨＴ₃受容
体拮抗剤の多くは、頭痛，鎮静あるいは全身倦怠感など
の副作用を引き起こすなど安全性の面において必ずしも
満足すべきものではなく、問題点を残しているのが現状
である。これらの事情から臨床の場において、副作用の
少ない新しい５−ＨＴ₃受容体拮抗剤の開発が望まれて
いる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係る新規なベンズ
アミド誘導体が優れた５−ＨＴ₃受容体拮抗作用を有
し、かつ副作用の少ない制吐剤，過敏性腸症候群治療
剤，偏頭痛治療剤及び精神病治療剤として有用であるこ
とを見い出し、本発明を完成させた。

【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）

【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルカノイル基を、Ｒ
²は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ³は低級アルコキ
シ基を、ｎは２又は３の整数を表す。）で示されるエン
ド配置を有するベンズアミド誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩に関するものである。

【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹で示さ
れる低級アルカノイル基としては、たとえば、ホルミル
基，アセチル基，プロパノイル基，ブチロイル基，トリ
メチルアセチル基等が、Ｒ²で示されるハロゲン原子と
しては、たとえば、フッ素原子，塩素原子，臭素原子等
が、Ｒ³で示される低級アルコキシ基としては、たとえ
ば、メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロ
ポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，tert- ブトキ
シ基等が挙げられる。

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、たとえば、塩
酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の
鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル酸，クエ
ン酸，シュウ酸，コハク酸，酒石酸，リンゴ酸，マンデ
ル酸，メタンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，10-
カンファースルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。

【００１０】本発明の特に好ましい化合物としては、以
下の様な化合物が挙げられるが、本発明はこれらの例に
限定されることはない。（１）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−メトキシ
ベンズアミド（２）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２−メトキ
シベンズアミド（３）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−エトキシ
ベンズアミド（４）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−２−エトキ
シベンズアミド（５）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド（６）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ
−２−メトキシベンズアミド（７）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビ
シクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−
２−エトキシベンズアミド（８）エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビ
シクロ〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ
−２−エトキシベンズアミド（９）エンド−４−アミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド（１０）エンド−４−アミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド（１１）エンド−４−アミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−２−エ
トキシベンズアミド（１２）エンド−４−アミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−
エトキシベンズアミド

【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なベンズアミド誘導体は、以下の方法により製造するこ
とができる。

【００１２】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、次の一般式(II)

【化３】（式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³及びｎは前述と同意義を表す。）
で示される化合物を、有機溶媒中、遷移金属触媒存在
下、加水素分解することにより製造することができる。

【００１３】本製造方法において使用される有機溶媒と
しては、たとえば、メタノール，エタノール，酢酸等が
挙げられ、使用される遷移金属触媒としては、たとえ
ば、パラジウム−炭素，水酸化パラジウム−炭素，酸化
白金，ラネーニッケル等が挙げられ、又、反応は室温か
ら１００℃までの温度範囲及び常圧から１５０気圧まで
の圧力範囲で行われる。

【００１４】尚、本製造方法において出発原料となった
前記一般式（II）で示される化合物は、一部を除き新規
化合物であり、以下の図（化４）の様にして製造でき、
その詳細は参考例に記載した。

【化４】（式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³及びｎは前述と同意義を表す。）

【００１５】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、次の一般式(III)

【化５】（式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³及びｎは前述と同意義を表し、Ｒ
⁴はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル
基を表す。）で示される化合物を出発原料として、以下
の方法により製造することができる。

【００１６】（１）一般式(III) 中、Ｒ⁴が低級アルキ
ル基の場合は、有機溶媒中、脱アルキル化剤を反応させ
ることにより製造することができる。本法において使用
される脱アルキル化剤としては、たとえば、ヨードトリ
メチルシラン，リチウムn-プロピルメルカプチド等が挙
げられる。ヨードトリメチルシランを用いる場合、使用
される有機溶媒としては、たとえば、ジクロロメタン，
１，２−ジクロロエタン等が挙げられ、リチウムn-プロ
ピルメルカプチドを用いる場合、使用される有機溶媒と
しては、たとえば、テトラヒドロフラン，１，４−ジオ
キサン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ヘキサメチル
ホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等が挙げられる。
又、反応は−３０℃から溶媒の還流温度までの範囲で行
われる。

【００１７】（２）一般式(III) 中、Ｒ⁴が2,2,2-トリ
クロロエチル基の場合は、有機溶媒中、適当な遷移金属
を反応させることにより製造することができる。本法に
おいて使用される遷移金属としては、たとえば、亜鉛，
カドミウム等が挙げられ、使用される有機溶媒として
は、たとえば、酢酸，含水酢酸，含水テトラヒドロフラ
ン等が挙げられ、又、反応は氷冷下から溶媒の還流温度
までの範囲で行われる。

【００１８】（３）一般式(III) 中、Ｒ⁴が1-クロロエ
チル基の場合は、メタノール，エタノール等のアルコー
ルと反応させることにより製造することができる。本法
において反応は用いるアルコールの沸点付近の温度で行
われる。

【００１９】尚、本製造方法において出発原料となった
前記一般式(III) で示される化合物は、新規な化合物で
あり、以下の図（化６）の様にして製造でき、その詳細
は参考例に記載した。

【化６】（式中、Ｒ¹,Ｒ²,Ｒ³,Ｒ⁴及びｎは前述と同意義を表
し、Ｘはハロゲン原子を表す。）

【００２０】本発明に係る化合物の製造方法の第三の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹が水素原子であ
る化合物は、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹が低級アルカノ
イル基である化合物を加水分解することにより製造する
ことができる。

【００２１】加水分解はそれ自体公知の方法で、酸又は
アルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，硫酸
等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のア
ルカリを用い、これら酸又はアルカリは水溶液、もしく
は、メタノール，エタノール，n-プロパノール，イソプ
ロパノール，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブ
タノール等の溶液、あるいは含水有機溶媒による溶液と
して反応に用いることができ、反応は室温から溶媒の還
流温度までの範囲で行われる。

【００２２】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規なベンズアミド誘導体及びその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分とする医薬は、通常、カプセ
ル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤等の経
口投与剤、あるいは注射剤，坐剤，点眼剤，眼軟膏，点
耳剤又は外皮用剤等として投与される。これらの製剤
は、薬理学的，製剤学的に許容しうる添加物を加え、常
法により製造できる。すなわち経口剤及び坐剤にあって
は、賦形剤（乳糖，D-マンニトール，トウモロコシデン
プン，結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチル
セルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム
等），結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン
等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム，タルク
等）、コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース，白糖，酸化チタン等）、基剤（ポリエチレング
リコール，ハードファット等）等の製剤用成分が、注射
剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水性あるいは用時溶
解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤（注射用
蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール等）、pH調
節剤（無機又は有機の酸あるいは塩基）、等張化剤（食
塩，ブドウ糖，グリセリン等）、安定化剤等の製剤成分
が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっては、軟膏剤，クリ
ーム剤，貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリン，
マクロゴール，グリセリン，綿布等）が使用される。

【００２３】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、１日量として、経口投与
で０．１〜５００mg程度である。

【００２４】

【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。

【００２５】参考例１エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−ベンジル−９
−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−
メトキシベンズアミド４−アセチルアミノ−２−メトキシ安息香酸１１．０
ｇ，トリエチルアミン８．５ml及びテトラヒドロフラン
２１０mlの混合物に、氷冷攪拌下、クロロギ酸エチル
５．３mlを滴下した。氷冷下、１．５時間攪拌した後、
エンド−９−ベンジル−９−アザビシクロ〔３．３．
１〕ノナン−３−アミン１２．７２ｇを少量ずつ加え
た。室温で２．５日間攪拌した後、反応混合物を減圧濃
縮した。残渣に水を加え、１０％炭酸カリウム水溶液で
pH９とした。析出結晶を濾取し、水，エタノールで順次
洗浄して、無色結晶１５．７ｇを得た。メタノールから
再結晶して、融点２３３．５〜２３５℃の無色針状晶を
得た。元素分析値Ｃ₂₅Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃ 理論値Ｃ_,71.23; Ｈ, 7.41; Ｎ, 9.97 実験値Ｃ_,71.19; Ｈ, 7.50; Ｎ, 9.93

【００２６】参考例１の方法に準拠して、参考例２の化
合物を得た。

【００２７】参考例２エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−ベンジル−９
−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−
エトキシベンズアミド性状無色針状晶 (MeOH) 融点２１５〜２１６℃ 元素分析値Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃ 理論値Ｃ_,71.70; Ｈ, 7.64; Ｎ, 9.65 実験値Ｃ_,71.45; Ｈ, 7.61; Ｎ, 9.47

【００２８】参考例３エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル）ギ酸メチル（１）エンド−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）ベンズアミド４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香
酸３８．０ｇ，トリエチルアミン２６．１ml及びテトラ
ヒドロフラン５００mlの混合物に、氷冷攪拌下、クロロ
ギ酸エチル１５．７mlを滴下した。氷冷下、１時間攪拌
した後、エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン−３−アミン２３．０ｇのテトラヒド
ロフラン４０ml溶液を滴下した。室温で１．５時間攪拌
した後、不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
水を加え、１０％炭酸カリウム水溶液でpH９とした。析
出結晶を濾取し、水，酢酸エチルで順次洗浄して、微黄
色結晶４８．６ｇを得た。（２）エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−ク
ロロ−２−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−８−イル〕ギ酸メチルエンド−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−メトキ
シ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクト−３−イル）ベンズアミド４０．０ｇ，炭酸
カリウム１６．０ｇ及びクロロホルム４００mlの混合物
に、室温攪拌下、クロロギ酸メチル８０．０mlを滴下し
た。１９時間加熱還流した後、不溶物を除去し、濾液を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル，熱メタノールで順次
洗浄して、無色結晶１７．５ｇを得た。ジクロロメタン
−メタノールから再結晶して、融点２５０〜２５２℃の
無色針状晶を得た。元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₅・１／２Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,54.48; Ｈ, 6.02; Ｎ, 10.03 実験値Ｃ_,54.17; Ｈ, 5.77; Ｎ, 9.79

【００２９】参考例３の方法に準拠して、参考例４の化
合物を得た。

【００３０】参考例４エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−９−イル〕ギ酸メチル（１）エンド−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−
メトキシ−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）ベンズアミド性状微褐色無晶形固体ＩＲスペクトル ν（KBr) cm ^-1 ： 1706, 1646 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.00-1.15(2H,
m),1.20-1.40(2H,m),1.45-1.60(1H,m),1.85-2.10(3H,
m),2.28(3H,s),2.40-2.75(2H,m),2.50(3H,s),3.00-3.15
(2H,m),3.98(3H,s),4.35-4.60(1H,m),7.60-7.70(1H,m),
7.82(1H,br-s),8.21(1H,s),8.30(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₃ 理論値 m/z ： 379.1663, 381.1633 実験値 m/z ： 379.1654, 381.1630 （２）エンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロ
ロ−２−メトキシベンズアミド）−９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−９−イル〕ギ酸メチル性状無色結晶 (AcOEt) 融点２０２〜２０５℃ 元素分析値Ｃ₂₀Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₅ 理論値Ｃ_,56.67; Ｈ, 6.18; Ｎ, 9.91 実験値Ｃ_,56.49; Ｈ, 6.25; Ｎ, 9.69

【００３１】実施例１エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−メトキシベンズ
アミドエンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−ベンジル−９
−アザビシクロ〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−
メトキシベンズアミド１５．５ｇ，酢酸２０ml及びメタ
ノール１８０mlの混合物に、パールマン触媒（２０％水
酸化パラジウム−炭素）２．０ｇを加え、常温常圧で１
時間加水素分解を行った。触媒を除去し、濾液を減圧濃
縮した。残渣を水で溶解し、炭酸カリウムを加えpH９と
した。析出結晶を濾取し、水で洗浄して、淡黄色結晶１
２．６ｇを得た。１，２−ジクロロエタンから再結晶し
て、融点１９６〜２００℃の無色プリズム晶を得た。元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,64.36; Ｈ, 7.65; Ｎ,12.51 実験値Ｃ_,64.32; Ｈ, 7.53; Ｎ,12.47

【００３２】実施例１の方法に準拠して、実施例２の化
合物を得た。

【００３３】実施例２エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−２−エトキシベンズ
アミド性状無色針状晶 (H₂O) 融点１１６〜１１９℃ ，２２４〜２２６℃ 元素分析値Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃・５／２Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,58.44; Ｈ, 8.26; Ｎ, 10.76 実験値Ｃ_,58.45; Ｈ, 7.86; Ｎ, 10.40

【００３４】実施例３エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミドエンド−〔３−（４−アセチルアミノ−５−クロロ−２
−メトキシベンズアミド）−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−８−イル〕ギ酸メチル１６．３ｇのジ
クロロメタン４００ml懸濁液に、室温攪拌下、ヨードト
リメチルシラン２２．０mlを滴下した。室温で６時間攪
拌した後、亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。１０
％塩酸でpH２とし、水層を分離した。水層を炭酸カリウ
ムでアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジ
クロロメタン→ジクロロメタン−メタノール（５０：
１））で分離して、淡黄色粘稠性液体８．４１ｇを得
た。ＩＲスペクトル ν（liq) cm ^-1 ： 1694, 1644 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.65-2.30(9H,
m),2.28(3H,s),3.60-3.74(2H,m),4.02(3H,s),4.30-4.46
(1H,m),7.82(1H,br-s),8.21(1H,s),8.34(1H,s),8.40-8.
50(1H,m) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₃ 理論値 m/z ： 351.1350, 353.1320 実験値 m/z ： 351.1363, 353.1325

【００３５】実施例３の方法に準拠して、実施例４の化
合物を得た。

【００３６】実施例４エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ
〔３．３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−２−メ
トキシベンズアミド性状淡黄色粘稠性液体ＩＲスペクトル ν（liq) cm ^-1 ： 1694, 1646 ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.14-2.00(8H,
m),2.18(1H,br-s),2.28(3H,s),2.20-2.40(2H,m),3.30-
3.47(2H,m),3.99(3H,s),4.06-4.28(1H,m),7.57-7.70(1
H,m),7.81(1H,br-s),8.22(1H,s),8.32(1H,s) 高分解能マススペクトル：Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₃ 理論値 m/z ： 365.1506, 367.1477 実験値 m/z ： 365.1510, 367.1457

【００３７】実施例５エンド−４−アミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−メトキ
シベンズアミド・塩酸塩エンド−４−アセチルアミノ−Ｎ−（８−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド７．８６ｇのエタノール２３ml溶
液に３２％塩化水素／エタノール溶液４０mlを加え、
５．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残
渣をエタノールで洗浄して、淡褐色結晶５．０５ｇを得
た。メタノールから再結晶して、融点２８０〜２８２℃
（分解）の無色針状晶を得た。元素分析値Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・３／４Ｈ
₂Ｏ理論値Ｃ_,50.08; Ｈ, 6.30; Ｎ, 11.68 実験値Ｃ_,50.07; Ｈ, 6.20; Ｎ, 11.57

【００３８】実施例５の方法に準拠して、実施例６の化
合物を得た。

【００３９】実施例６エンド−４−アミノ−Ｎ−（９−アザビシクロ〔３．
３．１〕ノン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ
ベンズアミド・塩酸塩性状微褐色針状晶 (EtOH) 融点２５７〜２６１℃（分解）元素分析値Ｃ₁₆Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂・ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏ理論値Ｃ_,50.80; Ｈ, 6.66; Ｎ, 11.11 実験値Ｃ_,50.74; Ｈ, 6.57; Ｎ, 10.91

【００４０】

【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規なベンズアミド誘導体及びその薬
理学的に許容しうる塩は、優れた５−ＨＴ₃受容体拮抗
作用を有し、制吐剤，過敏性腸症候群治療剤，偏頭痛治
療剤及び精神病治療剤として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＮ 9360−4ＣＣ０７Ｄ 451/14 (72)発明者竹下真福井県勝山市立川町１丁目３−14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子又は低級アルカノイル基を、Ｒ
²は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ³は低級アルコキ
シ基を、ｎは２又は３の整数を表す。）で示されるエン
ド配置を有するベンズアミド誘導体及びその薬理学的に
許容しうる塩。