KR0159961B1 - 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

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KR0159961B1
KR0159961B1 KR1019930702366A KR930702366A KR0159961B1 KR 0159961 B1 KR0159961 B1 KR 0159961B1 KR 1019930702366 A KR1019930702366 A KR 1019930702366A KR 930702366 A KR930702366 A KR 930702366A KR 0159961 B1 KR0159961 B1 KR 0159961B1
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KR
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methoxybenzamido
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azabicyclo
endo
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KR1019930702366A
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야스오 이토
히데오 가토
신고 야스다
노부히코 이와사키
히로유키 니시노
마코토 다케시타
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이토 겐지
호쿠리쿠세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

하기의 식:
(식중, R1은 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내며, R3은 저급알콕시기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R5는 수소원자, 저급알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고, A는 경우에 따라 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C7의 알킬렌기를 나타내며, X는 메틸렌기, 산소원자, 또는 황원자를 나타내고, m 은 0∼3의 정수를 나타내며, n 은 0∼3의 정수를 나타내고, p 는 0∼2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 벤즈아미드 유도체 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이 제공된다.
그 화합물은 소화관 기능항진작용을 갖기 때문에 유용하고, 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약용 조성물은 소화기계 질환의 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
벤즈아미드 유도체
[기술분야]
본 발명은 우수한 소화관 기능 항진 작용과 제토(制吐) 작용을 가지고, 소화기계 질환치료제로서 유용한 신규 벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.
또한 본 발명은 그 벤즈아미드 유도체의 제조방법 및 그 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로서 함유하는 소화기계 질환치료에 유용한 의약용 조성물에 관한 것이다.
[배경기술]
메토클로프라미드[더·메르크·인덱스(The Merck Index), 11판, 6063] 가 제토제 혹은 소화관 기능항진제로서 개발된 이래, 제토작용 혹은 소화관 기능항진 작용을 갖는 각종 치환 벤즈아미드 유도체가 제공되어 왔다.
예컨대, 더·메르크·인덱스 11판, 2344난에는 피페리딘환을 갖는 벤즈아미드 유도체이고 항괴양제로서 유용한 클레보프리드가 개시되어 있다.
또 더·메르크·인덱스 11판, 2318난에는 소화관 기능항진제로서 유용한 시사프리드가 개시되어 있다. 이들은 각각 임상에서 널리 사용되고 있는 약제이다. 또한 특개소 55-92384호 공보에는 아자비시클로환에 의해 치환된 벤즈아미드 유도체가 제토작용과 위운동 촉진작용을 가져 제토제와 소화관 기능항진제로서 유용하다는 것이 개시되어 있다.
그러나, 이들 치환벤즈아미드 유도체는 위등의 상부 소화관에 대하여 운동항진작용을 갖지만 가령 대장등의 하부소화관에 대하여는 운동항진 작용을 갖지 못하여 유용성이 충분치 못하였다. 또, 이들 치환 벤즈아미드 유도체는 착체외로증(錯外路症) 과 고(高) 프로락틴혈증(血症) 등의 부작용을 야기하는 수도 있기때문에 안전성면에서도 불충분하였다.
따라서, 본 발명은 상부 소화관에 대해서만이 아니라 하부소화관에 대해서도 운동항진작용을 가지고, 부작용이 경감된 소화기계 질환치료제를 제공함을 목적으로 하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구한 결과, 본 발명에 관한 신규 벤즈아미드 유도체가 상부 소화관과 하부소화관의 어느쪽에 대해서도 기능항진작용을 가지고 있다는 사실을 발견하였다.
또, 본 발명자들은 이들 신규 벤즈아미드 유도체가 부작용이 경감되어 있고, 선택성이 뛰어난 소화기계 질환치료제로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
[발명의 개시]
본 발명에 따르면 하기 일반식(Ⅰ):
(식중, R1은 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내며, R3은 저급알콕시기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R5는 수소원자, 저급알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고, A는 경우에 따라 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C7의 알킬렌기를 나타내며, X는 메틸렌기, 산소원자, 또는 황원자를 나타내고, m 은 0∼3의 정수를 나타내며, n 은 0∼3의 정수를 나타내고, p 는 0∼2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 벤즈아미드 유도체와 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이 제공된다.
그 벤즈아미드 유도체는 소화관 기능항진 작용을 갖기 때문에 유용하다.
또, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 상기 벤즈아미드 유도체 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면 상기 벤즈아미드 유도체를 유효성분으로서 함유하고, 소화기계 질환치료에 유용한 의약 조성물이 제공된다.
그 의약 조성물은 가령, 위장관 운동항진제, 제토제, 과민성 장증후군 치료제와 변비치료제로서 유용하다.
[발명의 실시하기 위한 최량의 양태]
상기 일반식(Ⅰ) 중 R1로 표시되는 저급 알카노일기로는 가령, 포르밀기, 아세틸기, 프로파노일기, 부티로일기, 트리메틸아세틸기 등을 들 수 있다.
R2로 표시되는 할로겐 원자로는 가령, 플루오르, 염소원자, 브롬원자 등을 들 수 있고, R3와 R5로 표시되는 저급알콕시기로는 가령, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert- 부톡시기 등을 들 수 있다.
R4와5로 표시되는 저급알킬기 및 경우에 따라 A로 표시되는 알킬렌기로 치환될수도 있는 저급알킬기로는 가령, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
R5및 Ph-CONH(CH2)n-(Ph 는 치환 페닐을 나타낸다) 는 X와 N을 포함하는 환의 임의의 위치에서 치환하고 있어도 된다.
상기 일반식(Ⅰ) 로 표시되는 본 발명의 벤즈아미드 유도체의 약리학적으로 허용되는 염으로는 알칼리 부가염 또는 산부가염을 들 수 있다.
알칼리 부가염은, 가령, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염 등의 무기 알칼리 부가염, 혹은 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, N,N-디알킬 에탄올아민염, 트리에탄올아민염 등의 유기염기 부가염 등을 들 수 있다.
산부가염으로는 가령, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 광산염, 혹은 아세트산염, 말레인산염, 푸마르산염, 시트르산염, 옥살산염, 숙신산염, 타르타르산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 10- 캄파술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
상기 일반식(Ⅰ) 로 표시되는 본 발명의 벤즈아미드 유도체는 경우에 따라 비대칭 탄소원자를 가져도 좋고, 그 비대칭 탄소에 의해 구별되는 각 광학이성체, 그들의 임의의 혼합물, 그들의 등량혼합물인 라세미체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또, 본 발명의 벤즈아미드 유도체가 복수의 비대칭 탄소를 가질 경우에는 각 디아스테레오머, 디아스테레오머의 임의의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
상기 일반식(Ⅰ) 로 표시되는 벤즈아미드 유도체는 복수의 입체 배좌(配座) 중 어느 입체 배라도 취하여도 좋다.
가령, 상기 일반식(Ⅰ) 에 있어서 p가 1인 화합물은 Ph-CONH(CH2)n- 기가 결합하는 피페리딘, 모르폴린 혹은 티아모르폴린환이 의자형, 배형, 또는 비틀림 배형의 어느 입체배좌를 가지고 있어도 좋다.
본 명세서에 있어서 Ph-CONH(CH2)n- 기와 -(CH2)m- 가교가 X와 N에 의해 구성되는 환의 면에 대하여 같은 쪽에 있는 화합물을 엔도화합물, 반대쪽에 있는 경우를 엑소화합물로 한다.
본 발명의 벤즈아미드 유도체의 바람직한 양태로는 하기 화합물:
부티르산을 들 수 있으나 본 발명은 이들의 예에 한정되는 것은 아니다.
일반식(Ⅰ) 로 표시되는 벤즈아미드 유도체는 본 발명의 일양태인 하기 제조방법에 의해 제조할 수 있으나 그 화합물의 제조방법은 이들 제조방법에 한정되는 것은 아니다.
일반식(Ⅰ) 로 표시되는 본 발명의 벤즈아미드 유도체의 제조방법은 이하의 공정, 즉, (a) 하기 식(Ⅱ):
(식중, R1,R2,R3,R5, X, m, n 및 p는 상기와 같다) 로 표시되는 화합물과 하기식(Ⅲ):
(식중, A는 상기와 같으며, R6은 저급알킬기를 표시하고, Y는 할로겐 원자를 나타낸다) 로 표시되는 화합물을 무용매 혹은 유기용매 중, 탈할로겐화 수소제로서의 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시켜서 N-알킬화하는 공정; 및 (b) 필요에 따라 상기 공정(a)에서 얻은 생성물을 할로겐화 혹은 가수분해하는 공정을 포함한다.
본 발명의 제조방법에 있어서, N-알킬화에 사용되는 유기용매로는 가령, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 알콜계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 등의 비 프로톤성 극성 용매등을 들 수 있다. 사용되는 염기로는 가령, 금속나트륨, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨아미드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
반응은 빙냉하에서 용매의 환류온도까지의 범위에서 행하면 된다.
또, 할로겐화는 유기용매중 할로겐화제를 작용시킴으로써 행할 수 있고, 사용하는 할로겐 화제로는 가령 염소, 브롬, 염화 술푸릴 등을 들 수 있다.
사용되는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 알콜계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 아세트산 등의 지방족산 등을 들 수 있다.
반응은 -30℃로부터 환류온도까지의 범위에서 행하면 된다.
가수분해는 산 또는 알칼리를 이용하여 행하면 되고, 산성 가수분해에는 염산, 황산 등의 산을 알칼리성 가수분해에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리를 사용하면 된다.
이들 산 또는 알칼리는 수용액, 혹은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, tert-부탄올 등의 용액, 혹은 함수 유기용매에 의한 용액으로서 반응에 이용할 수 있다. 반응은 빙냉하에서 용매의 환류온도까지의 범위에서 행하면 된다.
본 발명의 상기 제조방법에 있어서, 출발원료로서 사용되는 식(Ⅱ)의 화합물을 일부를 제외하고는 신규화합물이다. 그 화합물은 이하의 반응식에 의해 제조할 수 있다.
(반응식 중, R1,R2,R3,R5, X, m, n 및 p는 상기와 같고, R7은 저급알킬기를 Z는 할로겐 원자를 나타낸다).
제조방법의 구체예는 참고예로서 하기 실시예에 기재되어 있다.
위와 같이하여 제조되는 식(Ⅰ) 의 벤즈아미드 유도체와 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염은 소화관 기능 항진작용을 가지고 있으며, 소화기계 질환의 치료에 유용하다.
그 화합물은 바람직하게는 유효성분으로서 의약용 조성물에 배합된다.
그 화합물을 유효성분으로하여 포함하는 의약 조성물은 통상 캡슐제, 정제, 세립제, 과립제, 산제, 시럽제 등의 경구투여제, 혹은 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 점이제 또는 외피용제로서 조제되어 환자에 투여된다.
이들 의약용 조성물은 통상법에 의해 제조되고, 필요에 따라 약리학적, 제제학적으로 허용될 수 있는 첨가물을 첨가하여도 좋다.
경구제와 좌제의 제조에는 유당, D-만니톨, 옥수수전분, 결정 셀룰로스 등의 부형제; 카르복실메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 등의 붕괴제; 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐필로리돈 등의 결합제; 스테아린산 마그네슘, 활석 등의 활택제(윤활제); 히드록시프로필메틸셀룰로스, 백당, 산화티탄 등의 코팅제; 또는 폴리에틸렌 글리콜, 하드 패트 등의 기제를 제제용 성분으로서 사용하면 된다.
주사제 혹은 점안, 점이제 제조에는 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜등의 수성 혹은 사용시 용해형 제형을 구성할 수 있는 용해제 내지 용해보조제; 무기 또는 유기의 산 혹은 염기의 pH 조절제; 식염, 포도당, 글리세린 등의 등장화제(等張化劑); 또는 안정화제 등의 제제성분을 사용하면 된다.
안연고제, 외피용제 제조에는 백색와셀린, 마크로골, 글리세린, 면포 등의 연고제, 크림제, 첩부제에 범용되는 적절한 제제성분을 사용하면 된다.
본 발명의 의약용 조성물은 성인환자에 1일당 0.1∼500㎎ 정도를 경구투여하면 좋으나 환자의 연령이나 증상에 따라 적절히 증감하여도 좋다.
이하 본 발명 화합물의 우수한 효과를 나타내는 1예로서 각성개의 소화관 운동에 대한 시험결과를 제시한다.
[각성개의 소화관 운동에 대한 효과]
이토 등(일평활근지(日平滑筋誌) 13,33 (1976))의 방법에 따라 자웅의 어미개에 전신 마취하에서 장력 트랜스듀서를 윤주근(輪走筋) 수축이 측정되는 방향으로 위와 결장에 만성적으로 봉착하였다. 피검화합물을 정맥내 투여하기 위한 실리콘 튜브를 외경(外頸) 정맥에 만성적으로 장착하였다.
수술로부터 회복후 피검화합물을 식후 약 2시간만에 정맥내 투여하여 소화관 운동을 측정하였다. 소화관운동은 운동지수로서 표시하고, 피검화합물의 효과는 투여전후 20분간의 운동지수의 변화율로 표시하였다.
결과를 표1 에 표시한다.
본 발명 화합물은 상부 소화관뿐만이 아니라 하부소화관에 대해서도 우수한 운동항진 작용을 나타내는 것은 분명하다.
이하, 본 발명을 참고예와 실시예에 의해 설명하는데, 본 발명은 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
[참고예 1]
[엔도-4- 아세틸아미노-N-(9-아자비시클로[3,3,1] 논-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드.]
(1) 엔도-4- 아세틸아미노-N-(9-벤질-9- 아자비시클로[3,3,1] 논-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드.
4-아세틸아미노-2- 메톡시벤조산 11.0g, 트리에틸아민 8.5㎖, 및 테트라히드로푸란 210㎖의 혼합물에 빙냉교반하, 클로로포름산 에틸 5.3㎖을 적하하였다.
냉각하, 1.5 시간 교반한 후, 엔도-9- 벤질-9- 아자비시클로[3,3,1] 노난-3- 아민 12.72g 을 소량씩 첨가하였다.
실온에서 2.5일간 교반한 후, 반응혼합물을 감압농축하였다.
잔사에 물을 첨가하고 10% 탄산칼슘 수용액으로 pH9로 하였다.
석출 결정을 여과하여 얻고 물, 에탄올로 순차 세정하여 무색결정 15.7g 을 얻었다.
메탄올로부터 재결정하여 융점 233.5∼235 ℃의 무색침상정을 얻었다.
원소분석치 CHNO
이론치 C, 71.23; H, 7.41; N, 9.97
실험치 C, 71.19; H, 7.50; N, 9.93
(2) 엔도-4- 아셀틸아미노-N-(9-아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드
엔도-4- 아셀틸아미노-N-(9-벤질-9- 아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드 15.5g, 아세트산 20㎖ 및 메탄올 180 ㎖이 혼합물에 퍼얼만 촉매(20% 수산화 팔라듐 - 탄소) 2.0g을 첨가하여 상온 상압으로 1시간 가수소 분해를 행하였다.
촉매를 제거하고, 여과액을 감압농축하였다.
잔사를 물로 용해하고, 탄산칼륨을 첨가하여 pH9로 하였다.
석출 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정하여 담황색 결정 12.6g을 얻었다.
1,2-디클로로에탄으로부터 재결정하여 융점 196∼200 ℃의 무색 프리즘정을 얻었다.
원소분석치 CHNO·1/4HO
이론치 C, 64.36; H, 7.65; N, 12.51
실험치 C, 64.32; H, 7.53; N, 12.47
참고예 1 의 방법에 준거하여 참고예 2∼4 의 화합물을 얻었다.
[참고예 2]
[엑소-4- 아세틸아미노-N-(8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염]
(1) 엑소-4- 아세틸아미노-N-(8-벤질-8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드
(2) 엑소-4- 아세틸아미노-N-(8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염
성상 무색결정(MeOH)
융점 223∼225 ℃( 분해)
원소분석치 C17H23N3O3·C4H4O4
이론치 C, 58.19; H, 6.28; N, 9.69
실험치 C, 58.05; H, 6.45; N, 9.71
[참고예 3]
[엑소-4- 아세틸아미노-N-(9- 아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염]
(1) 엑소-4- 아세틸아미노-N-(9-벤질-9- 아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일)-2-메톡시벤즈아미드
성상 미갈색 침상정(MeOH)
융점 215∼216℃
원소분석치 C25H31N3O3
이론치 C, 71.23; H, 7.41; N, 9.97
실험치 C, 71.12; H, 7.48; N, 9.89
(2) 엑소-4- 아세틸아미노-N-(9- 아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일)-2-메톡시벤즈아미드·푸마르산염
성상 무색결정(MeOH)
융점 194∼196 ℃( 분해)
원소분석치 C18H25N3O3·C4H4O4·3/4H2O
이론치 C, 57.32; H, 6.67; N, 9.12
실험치 C, 57.13; H, 6.58; N, 9.12
[참고예 4]
[엔도-4- 아세틸아미노-N-(9- 아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일)-2-에톡시벤즈아미드]
(1) 엔도-4- 아세틸아미노-N-(9-벤질-9- 아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일)-2-에톡시벤즈아미드
성상 무색침상정(MeOH)
융점 215∼216℃
원소분석치 C26H33N3O3
이론치 C, 71.70; H, 7.64; N, 9.65
실험치 C, 71.45; H, 7.61; N, 9.47
(2) 엔도-4- 아세틸아미노-N-(9- 아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일)-2-에톡시벤즈아미드
성상 무색 침상정(H2O)
융점 116∼119℃
224∼226℃
원소분석치 C19H27N3O3·5/2H2O
이론치 C, 58.44; H, 8.26; N, 10.76
실험치 C, 58.45; H, 7.86; N, 10.40
[참고예 5]
[엔도-4- 아세틸아미노-N-(8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드]
(1) 엔도-4- 아세틸아미노-5-클로로-2- 메톡시-N-(8-메틸-8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일) 벤즈아미드
4-아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤조산 38.0g, 트리에틸아민 26.1 ㎖ 및 테트라히드로푸란 500 ㎖의 혼합물에 빙냉교반하, 클로로포름산에틸 15.7 ㎖을 적하하였다.
빙냉하 1시간 교반한 후, 엔도-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-3- 아민 23.0g 의 테트라히드로푸란 40㎖ 용액을 적하하였다.
실온에서 1.5시간 교반후, 불용물을 제거하고, 여과액을 감압농축하였다.
잔사에 물을 첨가하고, 10% 탄산칼륨 수용액으로 pH9로 하였다.
석출결정을 여과하여 취하고, 물, 아세트산 에틸로 순차 세정하여 미황색 결정 48.6g을 얻었다.
(2) 엔도-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-8- 일] 포름산 메틸
엔도-4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N-(8-메틸-8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일] 벤즈아미드 40.0g, 탄산칼륨 16.0g 및 클로로포름 400 ㎖의 혼합물에 실온교반하, 클로로포름산 메틸 80.0㎖를 적하하였다.
19시간 가열환류한 후, 불용물을 제거하고, 여액을 감압농축하였다.
잔사를 아세트산 에틸, 열 메탄올로 순차 세정하여 무색결정 17.5g을 얻었다.
디클로로메탄-메탄올로부터 재결정하여 융점 250∼252 ℃의 무색 침상정을 얻었다.
원소분석치C19H24ClN3O5·1/2H2O
이론치 C, 54.48; H, 6.02; N, 10.03
실험치 C, 54.17; H, 5.77; N, 9.79
(3) 엔도-4- 아세틸아미노-N-(8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
엔도-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-8- 일] 포름산 메틸 16.3g의 디클로로메탄 400 ㎖현탁액에 실온교반하 요오도트리메틸실란 22.0㎖를 적하하였다.
실온에서 6시간 교반후, 아황산 수소나트륨 수용액을 첨가하였다.
10% 염산으로 pH2로하고 수층을 분리하였다.
수층을 탄산칼륨으로 알칼리성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출액을 무수황산 나트륨으로 건조하여 감압농축하였다.
잔사를 알루미나 칼럼크로마토그래피( 용출액: 디클로로메탄→디클로로메탄- 메탄올 (50:1) 로 분리하여 담황색 점조성 액체 8.41g을 얻었다.
고분해능 매스스펙트럼: C17H22ClN3O3
이론치 m/z : 351.1350, 353.1320
실험치 m/z : 351.1363, 353.1325
참고예 5의 방법에 준거하여 참고예 6의 화합물을 얻었다.
[참고예 6]
[엔도-4- 아세틸아미노-N-(9-아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드]
(1) 엔도-4- 아세틸아미노-5-클로로-2- 메톡시-N-(9-메틸-9- 아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일) 벤즈아미드
성상 미갈색 무정형고체
고분해능 매스스펙트럼: C19H26ClN3O3
이론치 m/z : 379.1663, 381.1633
실험치 m/z : 379.1654, 381.1630
(2) 엔도-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9- 일] 포름산 메틸
성상 무색결정(AcOEt)
융점 202∼205℃
원소분석치 C20H26ClN3O5
이론치 C, 56.67; H, 6.18; N, 9.91
실험치 C, 56.49; H, 6.25; N, 9.69
(3) 엔도-4- 아세틸아미노-N-(9-아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드
성상 담황색 점조성 액체
고분해능 매스스펙트럼: C18H24ClN3O3
이론치 m/z : 365.1506, 367.1477
실험치 m/z : 365.1510, 367.1457
[참고예 7]
[엔도-4- 아미노-N-(8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드·염산염]
엔도-4- 아세틸아미노-N-(8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-3- 일)-5-클로로-2-메톡시 벤즈아미드 7.86g 의 에탄올 23㎖용액에 32% 염화수소/에탄올 용액 40㎖을 첨가하여 5.5시간 가열환류하였다.
반응액을 감압농축한 후, 잔사를 에탄올로 세정하여 담갈색 결정 5.05g을 얻었다.
메탄올로부터 재결정하여 융점 280∼282℃( 분해) 의 무색침상정을 얻었다.
원소분석치 C15H20ClN3O3·HCl·3/4H2O
이론치 C, 50.08; H, 6.30; N, 11.68
실험치 C, 50.07; H, 6.20; N, 11.57
참고예 7의 방법에 준거하여 참고예 8의 화합물을 얻었다.
[참고예 8]
[엔도-4- 아미노-N-(9-아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일)-5-클로로-2-메톡시벤즈아미드·염산염]
성상 미갈색 침상정(EtOH)
융점 257∼261℃ (분해)
원소분석치 C16H22ClN3O2·HCl·H2O
이론치 C, 50.80; H, 6.66; N, 11.11
실험치 C, 50.74; H, 6.57; N, 10.91
[참고예 9]
[4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N-(4-피페리디닐) 벤즈아미드·염산염]
(1) 4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N-(1-트리페닐메틸-4- 피페리디닐) 벤즈아미드
4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤조산 16.40g, 트리에틸아민 13.60㎖ 및 무수테트라히드로푸란 330㎖의 혼합물에 빙냉교반하, 클로로탄산에틸 8.55㎖를 적하하였다.
빙냉하 2시간 교반한 후, 4-아미노-1- 트리페닐메틸 피페리딘 30.64g을 소량씩 가하였다.
실온에서 20시간 교반 후, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압농축하였다.
잔사를 디클로로메탄에 용해하고, 수세하고 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압 농축하였다.
(2) 4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N-(4-피페리디닐) 벤즈아미드·염산염
4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N-(1-트리페닐메틸-4- 피페리디닐) 벤즈아미드 39.42g, 농염산 10㎖와 아세톤 600㎖의 혼합물을 40분간 가열환류하였다.
5℃까지 냉각후, 석출결정을 여과하여 취하고, 아세톤으로 세정하여 융점 165∼168℃의 무색결정 25.7g을 얻었다.
MS스펙트럼 m/z: 283, 285 (3:1) [M+(free base)]
참고예 9의 방법에 준거하여 참고예 10∼11의 화합물을 얻었다.
[참고예 10]
[4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N- [(2-모르폴리닐) 메틸] 벤즈아미드·염산염]
(1) 4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N- [(4-트리페닐메틸-2- 모르폴리닐) 메틸] 벤즈아미드
성상 미갈색 결정
(2) 4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N- [(2-모르폴리닐) 메틸] 벤즈아미드·염산염
성상 미갈색 결정(H2O)
융점 219∼222℃
원소분석치 C13H18ClN3O3·HCl·H2O
이론치 C, 44.08; H, 5.98; N, 11.86
실험치 C, 44.20; H, 5.88; N, 11.82
[참고예 11]
[4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N- [(3-피롤리디닐) 메틸] 벤즈아미드·염산염]
(1) 4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N- [(1-트리페닐메틸-3-피롤리디닐) 메틸] 벤즈아미드
성상 미갈색 결정
(2) 4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N- [(3-피롤리디닐) 메틸] 벤즈아미드·염산염
성상 담황색 결정(H2O)
융점 204∼206℃
원소분석치 C13H18ClN3O2·HCl·5/4H2O
이론치 C, 45.56; H, 6.32; N, 12.26
실험치 C, 45.60; H, 6.14; N, 12.30
[참고예 12]
[시스-4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N-(3-메톡시-4- 피페리디닐) 벤즈아미드]
(1) 시스-[4-( 4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리디노] 포름산에틸
4-아미노-5- 클로로-3- 메톡시 벤조산 33.3g, 트리에틸아민 27.0㎖ 및 테트라히드로푸란 450㎖의 혼합물에 빙냉교반하, 클로로포름산에틸 16.2㎖을 적하하였다.
빙냉하 1.5시간 교반한 후, 시스-(4-아미노-3- 메톡시피페리디노) 포름산에틸 35.0g의 테트라히드로푸란 50㎖ 용액을 적하하였다.
실온에서 20시간 교반후, 반응액을 감압농축하였다.
잔사에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출액을 탄산칼륨 수용액으로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조한 후, 감압농축하였다.
잔사를 에틸에테르로 세정하여 무색결정 44.5g을 얻었다.
(2) 시스-4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N-(3-메톡시-4- 피페리디닐) 벤즈아미드
시스-[4-( 4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미드)-3-메톡시피페리디노] 포름산에틸 44.0g, 수산화칼륨 67.7g 및 i-프로판올 400㎖의 혼합물을 9시간 가열환류하였다.
반응혼합물을 감압농축하여 잔사에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출후 액을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하였다.
잔사를 i-프로필 에테르를 세정하여 무색결정 27.0g을 얻었다.
에탄올로부터 재결정하여 융점 193∼194 ℃의 무색프리즘정을 얻었다.
원소분석치 C14H20ClN3O3
이론치 C, 53.59; H, 6.42; N, 13.39
실험치 C, 53.44; H, 6.38; N, 13.28
[실시예 1]
[엔도-[3-(4- 아세틸아미노-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9- 일] 아세트산에틸]
엔도-4- 아세틸아미노-N-(9-아자비시클로[3.3.1] 논-3- 일]-2-메톡시벤즈아미드 12.4g, 브로모 아세트산 에틸 4.6㎖, 탄산칼륨 5.72g 및 N,N-디메틸포름아미드 75㎖의 혼합물을 60℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응혼합물을 빙수에 부어 석출결정을 여과하여 취하고, 수세하여 담황색 결정 13.4g을 얻었다. 벤젠으로부터 재결정하여 융점 85∼88 ℃의 무색 프리즘정을 얻었다.
원소분석치 C22H31lN3O5·1/2H2O
이론치 C, 61.95; H, 7.56; N, 9.85
실험치 C, 61.85; H, 7.55; N, 9.86
실시예 1의 방법에 준거하여 실시예 2∼12의 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
[엔도-4-[3-(4- 아세틸아미노-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9- 일]부티르산 에틸]
성상 무색 액체
고분해능 매스스펙트럼: C24H35N3O5
이론치 m/z : 445.2577
실험치 m/z : 445.2586
[실시예 3]
[엔도-6-[3-(4- 아세틸아미노-2-메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 헥산산 메틸]
성상 무색 액체
고분해능 매스스펙트럼: C25H37N3O5
이론치 m/z : 459.2733
실험치 m/z : 459.2744
[실시예 4]
[엔도-8-[3-(4- 아세틸아미노-2-메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 옥탄산 메틸]
성상 무색 침상정(EtOH)
고분해능 매스스펙트럼: C27H41N3O5
이론치 m/z : 487.3046
실험치 m/z : 487.3041
[실시예 5]
[엔도-3-[3-(4- 아세틸아미노-2-메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 프로피온산 에틸]
성상 무색 유상물질
고분해능 매스스펙트럼: C23H33N3O5
이론치 m/z : 431.2420
실험치 m/z : 431.2420
[실시예 6]
[엔도-5-[3-(4- 아세틸아미노-2-메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 발레르산 에틸]
성상 무색 유상물질
고분해능 매스스펙트럼: C25H37N3O5
이론치 m/z : 459.2733
실험치 m/z : 459.2724
[실시예 7]
[엔도-7-[3-(4- 아세틸아미노-2-메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 헵탄산 메틸]
성상 무색 유상물질
고분해능 매스스펙트럼: C26H39N3O5
이론치 m/z : 473.2890
실험치 m/z : 473.2893
[실시예 8]
[엔도-[3-(4-아세틸아미노-2-에톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸]
성상 무색 침상정(benzene)
융점 77∼81℃
원소분석치 C23H33N3O5·1/2H2O
이론치 C, 62.71; H, 7.78; N, 9.54
실험치 C, 62.72; H, 7.57; N, 9.55
[실시예 9]
[엑소-[3-(4- 아세틸아미노-2-메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸]
성상 무색 유상물질
고분해능 매스스펙트럼: C22H31N3O5
이론치 m/z : 417.2264
실험치 m/z : 417.2253
[실시예 10]
[엑소-[3-(4-아세틸아미노-2-메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.3.1] 옥트-8-일] 아세트산 에틸]
성상 담황색 유상물질
고분해능 매스스펙트럼: C21H29N3O5
이론치 m/z : 403.2107
실험치 m/z : 403.2111
[실시예 11]
[엔도-3-[3-(4-아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.3.1] 옥트-8-일] 아세트산 에틸]
성상 무색 프리즘정(EtOH)
융점 144∼145℃
원소분석치 C21H28ClN3O5
이론치 C, 57.60; H, 6.44; N, 9.60
실험치 C, 57.45; H, 6.32; N, 9.49
[실시예 12]
[엔도-4-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.3.1] 옥트-8-일] 부티르산 에틸]
성상 담갈색 침상정(AcOBt)
융점 154∼156℃
원소분석치 C21H30ClN3O4·1/4H2O
이론치 C, 58.87; H, 7.18; N, 9.81
실험치 C, 58.80; H, 6.97; N, 9.71
[실시예 13]
[엔도-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸]
엔도-[3-(4- 아세틸아미노-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸 13.0g의 디클로로메탄 140㎖현탁액에 -10℃에서 염화술푸릴 3.4㎖를 적하하였다. 실온에서 1.5시간 교반후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 알칼리성으로 하였다.
유기층을 분리하여 취하고, 무수황산 나트륨으로 건조하였다.
감압농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출액: 디클로로메탄- 메탄올/50:1)로 분리하여 담황색 무정형 고체 11.4g을 얻었다.
고분해능 매스스펙트럼: C22H30ClN3O5
이론치 m/z : 451.1874, 453.1844
실험치 m/z : 451.1859, 453.1853
실시예 13의 방법에 준거하여 실시예 14∼22의 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
[엔도-4-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 부티르산 에틸]
성상 무색 액체
고분해능 매스스펙트럼: C24H34ClN3O5
이론치 m/z : 479.2187, 481.2157
실험치 m/z : 479.2190, 481.2173
[실시예 15]
[엔도-6-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 헥산산 메틸·푸마르산염]
성상 무색 침상정(EtOH)
융점 157∼161℃
원소분석치 C25H36ClN3O5·C4H4O4·5/4H2O
이론치 C, 55.06; H, 6.77; N, 6.64
실험치 C, 54.95; H, 6.94; N, 6.72
[실시예 16]
[엔도-8-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 옥탄산 메틸]
성상 무색 침상정(EtOH)
고분해능 매스스펙트럼: C27H40ClN3O5
이론치 m/z : 521.2657, 523.2627
실험치 m/z : 521.2642, 523.2617
[실시예 17]
[엔도-3-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 프로피온산 에틸·3/2 푸마르산염]
성상 무색 침상정(EtOH)
융점 170∼172℃
원소분석치 C23H32ClN3O5·3/2C4H4O4
이론치 C, 54.42; H, 5.98; N, 6.56
실험치 C, 54.18; H, 6.06; N, 6.69
[실시예 18]
[엔도-5-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 발레르산 에틸·푸마르산염]
성상 무색 결정(acetone)
융점 127∼129℃
원소분석치 C25H36ClN3O5·C4H4O4·1/2H2O
이론치 C, 56.26; H, 6.67; N, 6.79
실험치 C, 56.34; H, 6.72; N, 6.65
[실시예 19]
[엔도-7-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 헵탄산 메틸·푸마르산염]
성상 무색 결정(MeOH-Et2O)
융점 124.5∼126℃
원소분석치 C26H38ClN3O5·C4H4O4·3/4H2O
이론치 C, 56.51; H, 6.88; N, 6.59
실험치 C, 56.51; H, 6.82; N, 6.59
[실시예 20]
[엔도-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 에톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸]
성상 미황색 점조액체
고분해능 매스스펙트럼: C23H32ClN3O5
이론치 m/z : 465.2031, 467.2001
실험치 m/z : 465.2033, 467.2003
[실시예 21]
[엑소-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸·1/2 푸마르산염]
성상 무색침상정(MeOH)
고분해능 매스스펙트럼: C22H30ClN3O5
이론치 m/z : 451.1874, 453.1844
실험치 m/z : 451.1876, 453.1840
[실시예 22]
[엑소-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 아세트산 에틸·말레인산염]
성상 무색침상정(EtOH)
융점 174∼175℃
원소분석치 C21H28ClN3O5·C4H4O4
이론치 C, 54.20; H, 5.82; N, 7.58
실험치 C, 54.03; H, 5.85; N, 7.56
[실시예 23]
[엔도-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸]
엔도-[3-(4- 아세틸아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸 11.0g 의 에탄올 22㎖용액에 20% 염화수소/에탄올 용액 66㎖을 첨가하여 1시간 가열환류하였다. 반응액을 감압농축한 후, 잔사를 물에 용해하여 탄산칼륨으로 pH10으로 하였다. 석출결정을 여과하여 취하고, 물, 이소프로필에테르로 순차 세정하여 담갈색 결정 8.88g을 얻었다.
이것을 에탄올로부터 재결정하여 융점 163.5∼164.5℃의 무색침상정을 얻었다.
원소분석치 C20H28ClN3O4
이론치 C, 58.60; H, 6.88; N, 10.25
실험치 C, 58.39; H, 6.84; N, 10.26
실시예 23의 방법에 준거하여 실시예 24∼33의 화합물을 얻었다.
[실시예 24]
[엔도-4-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 부티르산 에틸]
성상 담주황색 프리즘정(EtOH)
융점 136.5∼138℃
원소분석치 C22H32ClN3O4
이론치 C, 60.33; H, 7.36; N, 9.59
실험치 C, 60.27; H, 7.41; N, 9.52
[실시예 25]
[엔도-6-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 헥산산 에틸]
성상 무색 프리즘정(EtOH)
융점 122∼123.5℃
원소분석치 C24H36ClN3O4
이론치 C, 61.86; H, 7.79; N, 9.02
실험치 C, 61.68; H, 7.80; N, 9.01
[실시예 26]
[엔도-8-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 옥탄산 에틸]
성상 무색 침상정(EtOH)
융점 108∼109℃
원소분석치 C26H40ClN3O4
이론치 C, 63.21; H, 8.16; N, 8.50
실험치 C, 62.93; H, 8.14; N, 8.46
[실시예 27]
[엔도-3-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 프로피온산 에틸]
성상 담도색 침상정(AcOEt)
융점 110∼112℃
원소분석치 C21H30ClN3O4
이론치 C, 59.50; H, 7.13; N, 9.91
실험치 C, 59.31; H, 7.12; N, 9.89
[실시예 28]
[엔도-5-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 발레르산 에틸]
성상 무색 결정(EtOH)
융점 126∼128℃
원소분석치 C23H34ClN3O4
이론치 C, 61.12; H, 7.58; N, 9.30
실험치 C, 60.85; H, 7.49; N, 9.26
[실시예 29]
[엔도-7-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 헵탄산 메틸]
성상 무색 프리즘정(MeOH-Et2O)
융점 144.5∼145.5℃
원소분석치 C24H36ClN3O4
이론치 C, 61.86; H, 7.79; N, 9.02
실험치 C, 61.64; H, 7.75; N, 9.06
[실시예 30]
[엔도-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸
성상 무색 침상정(EtOH)
융점 215∼217℃
원소분석치 C21H30ClN3O4
이론치 C, 59.50; H, 7.13; N, 9.91
실험치 C, 59.26; H, 7.04; N, 9.87
[실시예 31]
[엑소-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸]
성상 담도색 결정(iso-PrOH-Et2O)
융점 161∼164℃
원소분석치 C20H28ClN3O4·3/4H2O
이론치 C, 56.73; H, 7.02; N, 9.92
실험치 C, 56.73; H, 6.63; N, 9.96
[실시예 32]
[엔도-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 아세트산 에틸]
성상 무색 판상정(EtOH)
융점 187∼188℃
원소분석치 C19H26ClN3O4
이론치 C, 57.65; H, 6.62; N, 10.61
실험치 C, 57.57; H, 6.52; N, 10.42
[실시예 33]
[엑소-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 아세트산 에틸]
성상 담주황색 프리즘정(EtOH·Et2O)
융점 188.5∼190℃
원소분석치 C19H26ClN3O4
이론치 C, 57.65; H, 6.62; N, 10.61
실험치 C, 57.60; H, 6.57; N, 10.49
[실시예 34]
[엔도-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산·염산염]
엔도-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸 8.00g의 메탄올 80㎖현탁액에 2N 수산화나트륨 수용액 19.5㎖를 첨가하고, 1 시간 가열환류하였다.
반응액을 감압농축한 후, 잔사를 소량의 물에 용해하고, 10% 염산으로 pH1로 하였다.
석출결정을 여과하여 취하고, 수세후, 메탄올 이소프로필에 테트로부터 재결정하여 융점 189∼194℃(분해)의 무색분말 5.75g을 얻었다.
원소분석치 C18H24ClN3O4·HCl·H2O
이론치 C, 49.55; H, 6.23; N, 9.63
실험치 C, 49.38; H, 5.99; N, 9.49
실시예 34의 방법에 준거하여 실시예 35∼45의 화합물을 얻었다.
[실시예 35]
[엔도-4-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 부티르산·염산염]
성상 무색결정(H2O)
융점 166∼167℃
원소분석치 C20H28ClN3O4·HCl·3/2H2O
이론치 C, 50.74; H, 6.81; N, 8.88
실험치 C, 50.68; H, 6.66; N, 8.91
[실시예 36]
[엔도-6-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 헥산산·염산염]
성상 무색결정(H2O)
융점 237∼239℃
원소분석치 C22H32ClN3O4·HCl·5/4H2O
이론치 C, 53.17; H, 7.20; N, 8.46
실험치 C, 53.32; H, 7.01; N, 8.48
[실시예 37]
[엔도-8-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 옥탄산·염산염]
성상 미주황색 결정(H2O)
융점 125∼128℃
원소분석치 C24H36ClN3O4·HCl·5/4H2O
이론치 C, 54.91; H, 7.58; N, 8.00
실험치 C, 54.87; H, 7.44; N, 7.98
[실시예 38]
[엔도-3-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 프로피온산·염산염]
성상 담갈색 프리즘정(H2O)
융점 157∼160℃
원소분석치 C19H26ClN3O4·HCl·7/4H2O
이론치 C, 49.20; H, 6.63; N, 9.06
실험치 C, 49.27; H, 6.41; N, 9.07
[실시예 39]
[엔도-5-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 발레르산·염산염]
성상 담갈색 결정(H2O)
융점 152∼153.5℃
원소분석치 C21H30ClN3O4·HCl·7/4H2O
이론치 C, 51.27; H, 7.06; N, 8.54
실험치 C, 51.30; H, 6.89; N, 8.53
[실시예 40]
[엔도-7-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 헵탄산·염산염]
성상 무색색 침상정(H2O)
융점 130∼133℃
원소분석치 C23H34ClN3O4·HCl·2H2O
이론치 C, 52.67; H, 7.49; N, 8.01
실험치 C, 52.61; H, 7.21; N, 8.14
[실시예 41]
[엔도-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산·염산염]
성상 미황색 침상정(H2O)
융점 216∼220℃ (분해)
원소분석치 C19H26ClN3O4·HCl·5/2H2O
이론치 C, 47.80; H, 6.76; N, 8.80
실험치 C, 48.05; H, 6.41; N, 8.93
[실시예 42]
[엑소-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-9-아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산]
성상 담주황색 결정(MeOH)
융점 250∼252℃ (분해)
원소분석치 C18H24ClN3O4·3/4H2O
이론치 C, 54.68; H, 6.50; N, 10.63
실험치 C, 54.68; H, 6.25; N, 10.94
[실시예 43]
[엔도-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 아스트산·염산염]
성상 미황색 침상정(H2O)
융점 254∼256℃ (분해)
원소분석치 C17H22ClN3O4·HCl·3/2H2O
이론치 C, 47.34; H, 6.08; N, 9.74
실험치 C, 47.36; H, 5.96; N, 9.79
[실시예 44]
[엔도-4-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 부티르산·염산염]
성상 무색 결정(H2O)
융점 242∼243℃
원소분석치 C19H26ClN3O4·HCl·5/4H2O
이론치 C, 50.17; H, 6.54; N, 9.24
실험치 C, 50.29; H, 6.38; N, 9.23
[실시예 45]
[엑소-[3-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-8-아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 아세트산]
성상 담주황색 결정(MeOH-Et2O)
융점 273∼276℃ (분해)
원소분석치 C17H22ClN3O4
이론치 C, 55.51; H, 6.03; N, 11.42
실험치 C, 55.20; H, 6.05; N, 11.20
[실시예 46]
[4-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 아세트산 에틸·염산염]
4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시-N-(4-피페리디닐) 벤즈아미드 염산염 3.20g, 브로모아세트산에틸 1.22㎖, 탄산칼륨 3.04g 및 N, N-디메틸 포름아미드 32㎖의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 가열 교반하였다.
반응혼합물을 감압 농축하여 잔사에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다.
추출액을 포화식염수로 세정하고 무수황산 나트륨으로 건조후, 감압농축하여 갈색유상물질을 얻었다. 상법에 의해 염산염으로하여 담황색 결정 3.31g을 얻었다.
에탄올로부터 재결정하여 융점 196.5∼198.5℃무색비늘상 결정을 얻었다.
원소분석치 C17H24ClN3O4·HCl
이론치 C, 50.25; H, 6.20; N, 10.34
실험치 C, 49.98; H, 6.23; N, 10.36
실시예 46의 방법에 준거하여 실시예 47∼57의 화합물을 얻었다.
[실시예 47]
[4-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 부티르산 에틸·염산염]
성상 미갈색 주상정 (기둥모양의 결정) (EtOH)
융점 188.5∼191.5℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·HCl
이론치 C, 52.54; H, 6.73; N, 9.67
실험치 C, 52.18; H, 6.66; N, 9.75
[실시예 48]
[6-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 헥산산 메틸·염산염]
성상 미갈색 침상정(MeOH)
융점 208.5∼210.5℃
원소분석치 C20H30ClN3O4·HCl·5/4H2O
이론치 C, 51.01; H, 7.17; N, 8.92
실험치 C, 51.06; H, 7.03; N, 8.99
[실시예 49]
[3-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 프로피온산 에틸]
성상 무색 침상정(acetone-Et2O)
융점 116∼117.5℃
원소분석치 C18H26ClN3O4
이론치 C, 56.32; H, 6.83; N, 10.95
실험치 C, 56.28; H, 6.74; N, 10.87
[실시예 50]
[5-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 발레르산 에틸·염산염]
성상 무색 결정(EtOH)
융점 202∼203.5℃
원소분석치 C20H30ClN3O4·HCl·1/4H2O
이론치 C, 53.04; H, 7.01; N, 9.28
실험치 C, 52.99; H, 6.95; N, 9.21
[실시예 51]
[2-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 프로피온산 에틸·푸마르염산염]
성상 미황색 결정(EtOH)
융점 158∼159℃
원소분석치 C18H26ClN3O4·C4H4O4
이론치 C, 52.85; H, 6.05; N, 8.40
실험치 C, 52.67; H, 5.94; N, 8.39
[실시예 52]
[시스-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리디노] 아세트산 에틸·염산염]
성상 무색 침상정(MeOH)
융점 225∼226℃
원소분석치 C18H26ClN3O5·HCl·1/4H2O
이론치 C, 49.04; H, 6.29; N, 9.53
실험치 C, 48.89; H, 6.14; N, 9.44
[실시예 53]
[시스-4-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리디노] 부티르산 에틸·염산염]
성상 무색 결정(EtOH)
융점 218∼219.5℃
원소분석치 C20H30ClN3O5·HCl
이론치 C, 51.73; H, 6.73; N, 9.05
실험치 C, 51.45; H, 6.64; N, 8.98
[실시예 54]
[시스-6-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도)-3-메톡시피페리디노] 헥산산 에틸·염산염]
성상 무색 결정(EtOH)
융점 207∼208.5℃
원소분석치 C22H34ClN3O5·HCl·1/4H2O
이론치 C, 53.17; H, 7.20; N, 8.46
실험치 C, 52.95; H, 7.09; N, 8.35
[실시예 55]
[[2-[(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 메틸] 모르폴리노] 아세트산 에틸·염산염]
성상 담황색 결정(H2O)
융점 203∼204.℃
원소분석치 C17H24ClN3O5·HCl
이론치 C, 48.35; H, 5.97; N, 9.95
실험치 C, 48.12; H, 6.03; N, 9.75
[실시예 56]
[4-[2-[(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 메틸] 모르폴리노] 부티르산 에틸·염산염]
성상 담황색 결정(EtOH)
융점 196∼197℃
원소분석치 C19H28ClN3O5·HCl·1/2H2O
이론치 C, 49.68; H, 6.58; N, 9.15
실험치 C, 49.59; H, 6.65; N, 9.10
[실시예 57]
[[3-[(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 메틸] 피롤리딘-2- 일] 아세트산 에틸]
성상 담황색 유상물질
고분해능 매스스펙트럼: C17H24ClN3O4
이론치 m/z : 369.1455, 371.1426
실험치 m/z : 369.1466, 371.1439
[실시예 58]
[[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 아세트산·염산염]
[4-[(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 아세트산에틸·염산염 2.23g 의 메탄올 22㎖ 현탁액에 2N-수산화나트륨 수용액 9.86㎖를 첨가하여 1시간 가열 환류하였다.
메탄올을 감압하 증류제거한 후, 잔사에 10% 염산을 첨가하여 pH로 하였다.
5℃까지 냉각한 후, 석출결정을 여과하여 취하고, 수세하여 담갈색 결정 1.47g을 얻었다. 물로부터 재결정하여 융점 248∼251℃( 분해) 의 담황색 주상정을 얻었다.
원소분석치 C15H20ClN3O4·HCl·1/4H2O
이론치 C, 47.07; H, 5.66; N, 10.98
실험치 C, 47.34; H, 5.58; N, 11.08
실시예 58의 방법에 준거하여 실시예 59∼68의 화합물을 얻었다.
[실시예 59]
[4-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 부티르산·염산염]
성상 담황색 프리즘정(H2O)
융점 228.5∼231.5℃
원소분석치 C17H24ClN3O4·HCl·H2O
이론치 C, 48.12; H, 6.41; N, 9.90
실험치 C, 47.97; H, 6.34; N, 10.12
[실시예 60]
[6-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 헥산산·염산염]
성상 미갈색 프리즘정(H2O)
융점 223∼225℃
원소분석치 C19H28ClN3O4·HCl·H2O
이론치 C, 50.45; H, 6.91; N, 9.29
실험치 C, 50.33; H, 6.84; N, 9.25
[실시예 61]
[3-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 프로피온산·염산염]
성상 무색 침상정(H2O)
융점 218∼219.5℃
원소분석치 C16H22ClN3O4·HCl
이론치 C, 48.99; H, 5.91; N, 10.71
실험치 C, 48.80; H, 5.84; N, 10.68
[실시예 62]
[5-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 발레르산·염산염]
성상 무색 결정(H2O)
융점 226∼227.5℃
원소분석치 C18H26ClN3O4·HCl·H2O
이론치 C, 49.32; H, 6.67; N, 9.59
실험치 C, 49.18; H, 6.45; N, 9.54
[실시예 63]
[2-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노] 프로피온산]
성상 미황색 결정(H2O)
융점 246∼247℃
원소분석치 C16H22ClN3O4·5/4H2O
이론치 C, 50.79; H, 6.53; N, 11.11
실험치 C, 50.59; H, 6.25; N, 11.06
[실시예 64]
[시스-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -3- 메톡시 피페리디노] 아세트산]
성상 무색 침상정(H2O)
융점 230∼233℃( 분해)
원소분석치 C16H22ClN3O5·5/2H2O
이론치 C, 46.10; H, 6.53; N, 10.08
실험치 C, 46.18; H, 6.57; N, 10.00
[실시예 65]
[시스-4-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -3- 메톡시피페리디노] 부티르산·염산염]
성상 무색 침상정(H2O)
융점 232∼234.5℃( 분해)
원소분석치 C18H26ClN3O5·HCl·1/4H2O
이론치 C, 49.04; H, 6.29; N, 9.53
실험치 C, 49.03; H, 6.19; N, 9.77
[실시예 66]
[시스-6-[4-(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -3- 메톡시 피페리디노] 헥산산·염산염]
성상 무색 프리즘정(H2O)
융점 232.5∼235.5℃( 분해)
원소분석치 C20H30ClN3O5·HCl
이론치 C, 51.73; H, 6.73; N, 9.05
실험치 C, 51.52; H, 6.62; N, 8.90
[실시예 67]
[[2-[(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 메틸] 모르폴리노] 아세트산]
성상 미황색 결정(MeOH)
융점 208∼210℃
원소분석치 C15H20ClN3O5
이론치 C, 50.35; H, 5.63; N, 11.74
실험치 C, 50.04; H, 5.53; N, 11.63
[실시예 68]
[4-[2-[(4- 아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 메틸] 모르폴리노] 부티르산]
성상 무색 침상정(EtOH)
융점 194∼195℃
원소분석치
이론치
실험치
[제제예1]
[제제예2]
[제제예2]
[제제예4]
[제제예5]
[독성시험]
실시예 24의 화합물에 대해 SD계 암수래트 (n=각5)에 있어서 급성독성시험을 행한 결과, 2,000㎎/㎏의 경구투여로 사망하는 예는 관찰되지 않고, LD50치는 2,000㎎/㎏ 이상이었다.
또, 반복투여독성시험으로써 SD계 암수래트(n= 각10) 에 있어서 4주간 반복경구투여시험을 행한 결과, 실시예 24의 화합물의 독성학적 무영향량은 100㎎/㎏/day 이었다. 이상의 약리 효과 및 독성용량으로부터 본 발명 화합물은 탁월하게 넓은 안전영역을 가지는 것이 분명하다.
[산업상의 이용분야]
이상과 같이 식(Ⅰ) 로 표시되는 본 발명의 신규 벤즈아미드 유도체는 우수한 소화관 기능항진 작용 및 제토작용을 가지며, 소화기계 질환치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기의 식:
    (식중, R1은 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내며, R3은 저급알콕시기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R5는 수소원자, 저급알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고, A는 경우에 따라 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C7의 알킬렌기를 나타내며, X는 메틸렌기, 산소원자, 또는 황원자를 나타내고, m 은 0∼3의 정수를 나타내며, n 은 0∼3의 정수를 나타내고, p 는 0∼2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 벤즈아미드 유도체 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  2. 엔도-[3-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -9- 아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 에틸 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  3. 엔도-[3-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -9- 아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 아세트산 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  4. 엔도-4-[3-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -9- 아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 부티르산 에틸 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  5. 엔도-4-[3-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -9- 아자비시클로[3.3.1] 논-9-일] 부티르산 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  6. 엔도-[3-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 아세트산 에틸 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  7. 엔도-[3-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 아세트산 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  8. 엔도-4-[3-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 부티르산 에틸 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  9. 엔도-4-[3-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) -8- 아자비시클로[3.2.1] 옥트-8-일] 부티르산 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  10. [4-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노) 아세트산 에틸 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  11. [4-(4-아미노-5- 클로로-2- 메톡시벤즈아미도) 피페리디노) 아세트산 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  12. 하기의 식:
    (식중, R1은 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내며, R3은 저급알콕시기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R5는 수소원자, 저급알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고, A는 경우에 따라 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C7의 알킬렌기를 나타내며, X는 메틸렌기, 산소원자, 또는 황원자를 나타내고, m 은 0∼3의 정수를 나타내며, n 은 0∼3의 정수를 나타내고, p 는 0∼2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 벤즈아미드 유도체 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염의 제조방법으로서, 이하의 공정: (a) 하기의 식:
    (식중, R1은 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내며, R3은 저급알콕시기를 나타내고, R5는 수소원자, 저급알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고, A는 경우에 따라 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C7의 알킬렌기를 나타내며, X는 메틸렌기, 산소원자, 또는 황원자를 나타내고, m 은 0∼3의 정수를 나타내며, n 은 0∼3의 정수를 나타내고, p 는 0∼2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 화합물과, 하기의 식:
    (식중, R6은저급알킬기를 나타내고, A는 경우에 따라 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 C1∼C7의 알킬렌기를 나타내며, Y는 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 화합물을 반응시키는 공정; 및 (b) 필요에 따라 상기 공정(a)에서 얻은 생성물을 할로겐화 혹은 가수분해하는 공정을 포함하는 방법.
  13. 하기의 식:
    (식중, R1은 수소원자 또는 저급알카노일기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 할로겐 원자를 나타내며, R3은 저급알콕시기를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내며, R5는 수소원자, 저급알킬기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고, A는 경우에 따라 저급알킬기로 치환되어 있어도 되는 C1∼C7의 알킬렌기를 나타내며, X는 메틸렌기, 산소원자, 또는 황원자를 나타내고, m 은 0∼3의 정수를 나타내며, n 은 0∼3의 정수를 나타내고, p 는 0∼2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 벤즈아미드 유도체 및 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 소화기계 질환 치료용 조성물.
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