JPS5832878A - アルキルチオ誘導体、その製造法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 含有する新規な医薬組成物、及びこのような化合物の製
造方法に関する。

欧州特許出願第７９３０　２９７８６号及び米国特許第
４，２　７　３，７　７　３号は式（Ａ）〔式中、ｒｔ
　（は０１６アルコキシ基であり、Ｒ４及び■は同一ま
たは異なっており、水素、ハロゲン、ＯＦ３、０２７ア
シル、Ｃ２−７アシルアミノまたは／もしくは２個のＯ
ｌ−６アルキル基、０！−６アルキルスルホンもしくは
二トロで置換されていてもよいアミノ、アミノ力ルゼニ
ル袢たけアミノスルホンであり、 Ｒ４は水素またはＣ！−６アルキルであり。

Ｒ轟は０ト６アルキルまたＬ基−（ＯＩ’ｌ２）　ｓ’
Ｒ．’　７（式中、Ｓ′はＯ〜２であり、そ（、て１（
、子け０３−ロシクロアルキル基である）、または）ｋ
　−　（　ＯＨｚ　）　ｔ’Ｒ’＠（式中、ｔ′は１ま
次は２であり，そしてＲｊは（’ｈ−ｓアルケニルまた
はＯｌ−６アルキル、ｏｔ−４了ルコキシ、トリフルオ
ロメチル及びノ・ロゲンから選択され九１もしくは２個
の置換基により置換されていても工いフェニル基であり
、そして ｎ’，ｐ’及びｑ′は独立してＯ〜２である〕で表わさ
れる化合物及びその医薬として適当な塩が有用な栗理学
的活性を有していることを開示している．更に詳しくは
式（Ａ）で表わされる化合物Ｌ損なわれた冑腸運動性に
関係した障害の治療において、及び／または中枢神経系
の障害の治療において有用であると述べられている。全
ての化合物は抗嘔吐活性を有していると述べられている
。

欧州特許第８１３０２６３０−９号は式ＣＢ）（式中、
＋ｔｉ　ｌｄ　Ｏ＋　−６７１ｋ　：Ｉ　＃　シまたは
Ｃ１−６アルキルテオ基であり、 １１■は水素、アぐ）または０１−７　　アシルアミノ
であり、 １Ｌｔｘ　ハｏｌ−６アルキルスルフイニルテアリ、そ
して残りの可変基は式い）におけると同一の意義を有す
る、但し　ＲＡは更にチェニルも含む）で表わさ扛る化
合物及びその医薬として適当な塩を開示している。これ
らの化合物はド、ｅミン拮抗活性を有すると記載されて
いる。

式（Ｂ）で表わされ、式中、ＲＸｔはｃｌ−６アルキル
チオ基により置換されている化合物は式ｆＢ）で表わさ
れる化合物の製造における可能な中間体として述べられ
ている。

本発明において、アルキルテ第４７ズアミド置換基を有
し、式（Ａ）及び（１〕）で表わさｎる化合物から構造
的に異なる一群の化合物が薬理学的活性、例えば、ドパ
ミン拮抗質活性も有することが見出された。

従って、本発明は式（１） 〔式中、ＩＬ、は０１−６アルキルまたはａｔ−６アル
キルチオ基であり、”そして、 几２　＋　”３及びＲ４の１個は水素であり、第二のも
のは（ｊｌ−１１アルキルチオで′ｊりす、そして第三
のものは＊素、ハロゲン、ＣＴ＋１３、自−６アルキル
、Ｃ１−６アルコキシ、ａｌ−Ｓアルキルチオ、ｃｌ−
７アシル、Ｃ１ｔ−ｙアシルアミノ、０１−６アルキル
スルホニル、０１−６アルキルスルフイニル、ヒドロキ
シ、ニドｏｔａは１もしくは２個の０１−６アルキル基
でＮ置換されていても工いアミノ、アミノカルボニルも
しくはアミノカルボニルからなる置換基の群から選択さ
れ、あるいは ＩＬｔ　ｆ’ｊ：、　Ｒ２と結合して０１（アルキレン
・ジオキシを形成し、かつ Ｒ３及びル４の一方は（３＋−６アルキルテオテアリ、
そして他方は上で足義した置換基の群から選択され。

Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり。

ＩＬ６は０ドアアルキル捷たけ基−（ＯＨ２）ｓＲγ（
式中、ｓ　ｆｉＯ〜２であり、そしてＲ７はＣ３−８ン
クロアルキル基である）、またｔｄ、基−（（用ｚ）ｔ
Ｒａ（式中、ｔは１または２であり、そしてＲ，はＣ２
−６アルケニルまたは０１−６アルキル、０ｔ−４アル
コキシ、トリフルオルメチル及びハロゲンから選択され
た１もしくは２個の置換基によＶ置換され−Ｃいてもよ
いフェニルである）、またはチェニル基であり、そして ｐ及びｑは独立してＯ〜２である〕 で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩及び
／またはＮ−オキシド及び／または溶媒和物及び医薬と
して適当彦担体を含む医業組成物を提供する。

本発明はまた、式（１）で表わさｎる化合物、またはそ
の医薬として適当々塩及び／または溶媒和物及び／また
はＮ−オキシド及び医薬として適当な担体を含む医薬組
成物の製造方法も提供する。

このような組成物は好適には経口または非経口投与に適
するようにされ、それら自体碇削、カプセル剤、経口液
体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、凍結乾燥粉末剤
、注月・１用または注入用溶液または懸濁液、または座
薬のような剤型をとることができる。経口投与できる組
成物が好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセル剤は通常単位投与量で提
供さ几、こ几らは４潜の賦形楽、例えば、結合剤、充填
剤、打錠助剤、潤滑剤、崩壊剤及び湿潤剤を含有する。

錠剤はこの分野でよく知られた方法によジコーチングで
きる。経口液体製剤は通常水性または油性懸濁液、溶液
、エマルジョン、シロップ剤、またはエリキシル剤の剤
型をしており、あるいは使用前に水または他に好適な媒
体で再び液剤に戻すための乾燥製品として提供される。

このような液体製剤は通常の添加剤、例えば、沈殿防止
剤、乳化剤、非水性媒体（食用油全含有していてもよい
）、保存剤及び風味剤または着色剤を含有できる。゛ 非経口投与の場合、本発明の化合物及び滅菌媒体を含有
する液体単位投与量剤型が製造される。

化合物は媒体及び濃度に応じて・１．懸濁または溶解の
いずれかとなりつる。非経口溶液は化合物を媒体中に浴
解し、濾過滅菌し、適当なノ々イ了ルまたはアンプルに
充填し、密封することにより通常製造される。有利には
、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような補助剤もまた
媒体中に溶１・１７きれる。

非経口懸濁液は化合物を媒体中に溶解する代りに懸濁さ
せ、エチレンオキシドに暴露することによｐ滅菌し、滅
菌媒体中に懸濁させること以外は実質的に同一の方法で
製造できる。有利には、本発明化合物の均一な分布全促
進するため組成物中に界面活性剤、または湿潤剤を含有
させる。

本発明は更に効果的な量の式（１）で表わさｆる化合物
、または子の医薬として適当な塩、及び／またはその溶
媒和物及び／もしくはＮ−オキシド、あるいは上で定義
したような医薬組成物を患者に投与することを含む　人
間も含めた哺乳動物における障害の治療方法を提供する
。

上述した障害を治療するため効果的な匍は本発明化合物
の相対的効能、治療中の障害の性質及び程度及び哺乳動
物の体重により異なる。しかしながら、単位投与量は通
常ＯＩ〜２０■、例えば、０．５〜１０■の本発明の化
合物を含有する。単位投与量は通常、日宛の投与量が普
通１日当り０．０１〜１０Ｈｊ／に４の範囲に々る工う
に１日当り１回エリ多く、例えば、２，３，４．５４た
け６回投力される。本発明化合物は鎮痛剤と同時に投与
されたとき片頭痛の治療における通常の鎮痛剤の効果を
促進する作用を有する。

従って、本発明けまた、式（１）で表わさｎ、る化合物
及び鎮痛剤を含む医薬組成物も提供する。

式（■）で表わされる化合物及び鎮痛剤、例えば、アス
ピリンまたはパラセフモールは、それらの通常の効果的
な投与量と一般に同様な量で組成物中に存在する。

組成物は組合せ製品、例えば、本発明の化合物及び鎮痛
剤両者を含有する経口投与用錠剤またはカプセル剤、あ
るいは別個に投与するため調製さｊた２種の活性成分を
含む対包装品であってもよい。

本発明は従って、効果的な量の式（１）で表わされる化
合物及び鎮痛剤を投与することを含む片頭痛の治療方法
も提供する。

本発明はまた、嘔吐、損われた胃腸運動性に関係した障
害及び中枢神経系の治療゛において有用な式（Ｔ）で表
わさする化合物を提供する。

本発明はまた、弐ｍで表わされる化合物の医薬として適
当な塩及び／または溶媒和物及び／″＋た°はＮ−オキ
シドも提供する。本発明は更に式（Ｉ）で表わされる化
合物の医薬として適当な塩及び／または溶媒和物及び／
またはＮ−オキシドの製造方法を提供する。

式（Ｉ）で表わされる化合物の塩、水和物及びＮ−オキ
シドは通常の方法で形成できる。塩は式ＣＩ）で表わさ
れる塩基化合物を医薬として適当な有機または無機酸と
反応させることにより形成できる。

双環系の窒素原子のＮ−オキシドは式（Ｉ）で表わされ
る化合物を有機過酸、例えば、ｍ−クロル過安息香酸と
、例えば、塩素化炭化水素溶媒中で。

周囲温度エリ低温で反応させることに工Ｖシシ造する。

第四アンモニウム塩は本発明化合物全適当な塩化、臭化
またはヨウ化アルキル、アリールｔりｈアラルキルと反
応させるのにより製造できる。この反応は溶媒、例えば
、アセトン、メタノール、エタノール、ジメチルホルム
アミド、中で周囲温度または加熱温度で、加圧下または
大気圧下で行なうととができる。

本発明の化合物はド、ｅミン拮抗質であり、一般に嘔吐
の治療に使用できる。神経系に対する末梢及び中枢作用
間のそれらの平衡に応じて、それらはまた、損なわれた
冑腸の運動性に関係した障害、例えば、遅れた胃の空化
、消化不良、鼓張、食道内逆流及び消化性潰１易の治療
において、及び／または中枢神経系の障害、例えば、神
経病の治療において使用できる。

Ｙノの運動性に有益な作用があるため特に興味ある本発
明のこれらの化合物は式（１）で表わされる化合物の第
四アンモニウム塩である。式（Ｉ）で表わされる化合物
は中枢神経系の障害の治療に特に興味あるものである。

式（Ｉ）に関して、基Ｒ１の好適な例にはメトキシ、エ
トキシ、及びｎ−及びイソ−プロポキシ、メチルチオ、
エチルチオ、及びｎ−及びイソ−プロピルチオが含まれ
る。好ましくは、Ｒ１けメトキシ基である。

几２．几３及びＲ４の第二のものの好適な例にはメチル
チオ、エチルチオ、ｎ−及びイソ−プロピル“チオが含
まれろ。好ましくは−Ｒ２＊　Ｒ３及びＲ４の第二のも
のはメチルチオである。

Ｒ，、ＴＬ３及び几４　の第三のものの好適な例には下
記のものが含まれる。水素、塩素、臭素、アミノ＋　ａ
ｌ−、アルカノイルアミノ、例えば、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−及びイソ−
ブチリルアミノ、アミノスルホニル、及び１もしくは２
個のメチル、エチル、ローもしくはイソ−プロピル基で
ｙｔ換されていてもよいアミノ及びアミノスルホニル、
ｎ−及びイソ−プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、
ｎ−及びイソ−プロピルチオ及びヒドロキシ。

Ｒ２ｔ　Ｒ３汲びＲ４の第□三のものの特に好適な例に
は水素、了ミノ、０１−４　　アルカノイルアミノ、メ
トキシ及びメチルチオが含まれる。

摺られる式（Ｔ）で表わされる化合物がよシ高い活性ヲ
有するためにＩ４．、　　がビシクロアルキル（アルキ
ル）了シルアミノ側鎖に対して４位にあるのが一般に好
ましい。同じ理由で、Ｒ４が同一アシルアミノ側鎖に対
して５位にあるのが一般に好ましい・Ｒ２＋　Ｒ３及び
Ｒ４の第三のものが０１−６アルコキシであるとき、こ
れは好ましくはＲ２であり、そしてメトキシである。

Ｒ２が水素であるとき、特に好ましいＲ３基には４−ア
ミン及び４−（アシル化アミノ）、特に定義した通りの
４−アセチルアミノが含まＩ１２る。かぐして、好まし
、（は几３　は４−アミノまたは４−了セチルアミノで
ある。

特に好ましいＲ４基には５−メチルチオのような５−ア
ルキルチオが含まれる。興味ある他のＲ４基には定義し
九通りの置換５−アミノスルホニル及ヒ５−０１６　　
アルキルスルホニルマタハースルフイニル、例えば、５
−アミノヌルホニル及ヒ５−メチルスルホニルが含まれ
る。

ｒＬ！及びＲ，が−緒になってメチレンジオキシまたは
エチレンジオキシであるとき、几１及びＲ２は好ましく
はエチレンジオキシである。

Ｒ５の好適な例には水素、メチル、エチル、ｎ−及びイ
ソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｅ−、イソ−及びｔｅｒｔ−
ブチル、好ましくは水素またはメチル、特に水素が含ま
れる。

Ｃ，−７アルキルであるときの几、の好適な例にはメチ
ル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ−１ｓｅｃ
−、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル及Ｕ　３−　Ｊ　ｆルブチル、
４−メチルペンチル及び５−メチルヘキシルが含まれる
。

ａ、−ｙアルキル基のうち、０１−４アルキルが特に有
用である。

０１４アルキルであるときのＲｓの好適が例にはメチル
、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル及びｎ−１ｓｅｃ−
、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル、ｎ−プロ
ピル及び５ｅｃ−ブチルが含まれる。

同様に、０１−７アルキル基のうち、０５−７アルキル
もまた興味がある。

０５−７アルキルであるときのＲ６の好適な例にはｎ−
ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチル、３−メチル
ブチル、４−メチルペンチル及び５−メチルヘキシルが
含まれる。

１１６が上で定義した通りの＝（０Ｈ２）ｓ　Ｒｙであ
るとしくは１である。

几６が上で定義したＪ＃Ｉりの−（ＯＲ２）　ｔ　Ｒｓ
であるとき、ｔは好ましくは１である。

基１１６において、Ｒ８が０２−５　　アルケニルであ
るとき、その好適な例にはビニル、ゾロブー１−エニル
、フロア”−２−エニル、１−メチルビニル、ブドー１
−エニル、ブドー２−エニル、ブト−３−エニル、１−
メチレンプロピル、１−メチルブｏブー］−工＝ル及び
１−メチルプロプ−１−工二ルか含まれ、これらは立体
異性が存在するとき、１ それらのＥ及び２形態である。

好ましい０１−５アルケニルＲａ　基はビニルでアク、
従ってｔｔｓは好ましくけアリルである。

Ｒ８が上で定義した通りの置換されていてもよいフェニ
ルであるとき、このような存在任意のフェニル置換基の
例にはメチル、エチル、ｎ　−及ヒイソープロピル、ｎ
−１ｓｅｃ−及びｔｅｒ　ｔ−ブチル、メトキシ、エト
キシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、’ＯＦ、、フルオル
、クロルまたはブロムが含ま九る。

好ましくは、置換さ扛ていてもよいフェニルであるとき
のＲ８は非ｔ＊　ｍか、またはフルオル、クロルまたは
メチルに工り４置換されている。Ｒ８がチェニルである
とき、これは２−または３−チェニル、通常２−チェニ
ルである。

式（１）で表わさＪｔ、式中、几６　が上で定義した通
りの−（ＯＲ２）　ｔ　Ｒｓである化合物はそれらが有
益な薬理学的活性を有することから特に興味深い。

ｐ及びｑは好適にはＯ〜１であり、好ましくは１である
。

応々にして、アミ）ド及び側鎖窒素原子は最低２または
３個の炭素原子、好ましくは３個により隔らｎている。

隔りが３個の炭素原子であると〜、０ＯＮＲ４部分は好
ましくは双環系に対して赤道配向をしている。

本発明はまた、式（Ｉ）中に包含され、式（ＪＴ）ｑ （式中、几１１ｔｄ　０ｔ−ａアルコキシまたはＣｌ−
６アルキルチオ基であり、そしてＲ）＋　Ｒｊ３”及び
Ｒｊの１個は水素であり、第二のものはａｔ−ａ　　ア
ルキルチオであり、そして第三のものはノ・ロゲン、Ｏ
Ｆ３．０１−６アルキル、Ｏ１→アルコキシ、Ｃｌ−６
アルキルテオ、Ｃ１−７アシル、０１−４アルキルスル
ホニル、０１−６アルキルスルフイニル、ヒドロキシ、
ニトロまたは１個以上のａｔ−ａアルキル基によｐＮ置
換されていてもよいアミノスルホニルもしくはアミノス
ルホニルから選択され。

または ＲＩＩはＦＬ２１に結合して０１−２アルキレンジオキ
シを形成し、そしてｒｔＪ及びＲｊの一方は０１−６ア
ルキルチオであり、そして他方は式（１）におけろと同
一の意義を有する置換基の群から選択され、そ１〜て残
“ｐの可変基は式（Ｉ）におけると同一の意義を有する
）で表わされる化合物及びその医薬として適当な壇及び
溶媒和物及びＮ−オキシドを提供する。

Ｒ１、几ノ、Ｒ：ＩＩ、Ｒ／　、Ｒｓ　＋Ｒ１１ｊ　ｐ
及びｑの適当かつ好ましい値は式（１）における対応す
る可変基に関連させて上述したものと本質的に同一であ
る。

有利には、式（ＩＴ）で表わされる化合物におけるベン
ズアミド部分は式（ｎｒ） （式中、Ｒ，＋”　ＩｒＪ’　０ｔ−６アルコキシであ
り、シ、Ｒ１及びｎ２０１個は水素であり、第二のもの
ｌｔ＋Ｅ１−ａアルキルチオであり、そ（〜て第三のも
のＵＯｌ−６アルコキシまたは０１−６アルキルチオで
ある）で表わされる。

好ｔ　ｌ、　（ハ、Ｆ’ＬＩ　ｌｄ　Ｏ，−６−ｒ　／
Ｌ、　：Ｉキシテあり、Ｒ／は水素であジ、そしてＲ７
はＣｌ−６フルキルチオであるＯ 式（ＩＶ）　　で表わされる特に好ましい部分はＲｒ’
がメトキシであり、背がメトキシであり、財が水素であ
り、そしてｌ（４°２がメチルチオであるものである。

従って１式（Ｉ）に包含される化合物の有利な一群は、
式（ＩＶ） ｔＬ／ （式中、可変基は上で定義１−だ通りである）で表わさ
れる。

Ｒ６＋　ｐ及びｑとして好適かつ好ましい値は式（Ｔ）
において記載した通りである。好ましくけ、ｑは１であ
り、従って、式（ＨＤで表わされる部分は橋かけ原子會
１位として（必ずしも標準的な番号付けではない）これ
から−（ＯＨｚ）ｑ　　含有環を介して３位に結合して
いる。

１’Ｌ？、Ｒ，／’、）ｌ、？及びＲ−として好適なか
つ好ましい値は式（ＩＩＤにおいて記載した通りである
。

式（ＩＶ）ＩＬ包含される下位概念の一群の化合物は層
間 ルｌ （式中、Ｉ（、＋２．を化２．化♂、ル♂及びＲ６は上
記と同一の意義？有する）で表わさルる。

［Ｌ？　Ｔ　＃Ｌ／　＋几！、Ｒ４２及び几６の適当か
つ好ましい１＋ｔｉは式（ＨＤに関して上で記載した通
９である。特に、Ｒ６は非置換ベンジルである。

０ＯＮＩＩ　　部分がノルトロパン環に対してβ配向し
ているのが好ましい。これを図示すると下記の通りであ
る。

式Ｎに包含される好ましい一群の下位概念の化合物は式
（Ｖｌ） パン で表わされる。

ＪＲ，ＲＩ、ａ♂、　ＲＩ　及ヒＲｓ　Ｏ適当’ｔｌ’
　ツ好’！　Ｌ　イ値は式（１）及び（ＩＩＩ）におい
て記載した通りである。

フ 几６　は好ましくは、取ルオル、クロルまたはメチルで
４ｔ換さ几ていても工いベンジルである。

０ＯＮＨ部分がグラナタン埠に対してＩ配向會している
のが好ましい。β配向は上で（＋４示したノルトロノぞ
ンにおけると同じである。

式（至）及びＭの各々に包含さＪするのは、Ｒ６が０１
−７アルキル、例えば０Ｓ−７アルキル、２−チェニル
メチル、または式（１）で定ゲ；石したＡ９の−（ＣＩ
■２）　ｔ　Ｒ。

である下位概念の化合物である。

これら後者の下位概念の群の各々に包含されるものは各
々式■）及び■に包含され、式中Ｒ６が０５−７アルキ
ルまたはシクロヘキシルメチルである化合物がある。

これらの同じ下位概念の群の各々に包含されるものとし
て、各々式（■及び（Ｖｌ）　　に包含され、式中孔６
　が２−チェニルメチルまたは式（Ｉ）Ｋおけると同一
の意義を有するー（ＯＨ２）ｔＲ８である化合物がある
。

本発明は土だ、弐山に包含さｎ、式（■１）（式中、Ｒ
，３は０ｆ−６アルコキシであり、ＴＬ３３はアミノま
た―：ＣＩ７アシルアミノであり。

Ｒ／は０１−６アルキルチオであり、 ｐｌは０または１であＶ、 そして　Ｒ６は式（［１におまると同一の意義を有する
）で表わされる化合物ｆｔ４Ｍ供する。

Ｒ？、ル！、Ｒ？及び几６　として好適彦値には各々Ｒ
１＊　Ｒ３＋　Ｒ４及びＲ６について式（Ｉ）に関連し
て記載したものが含まれる。

Ｒ−は好ましくはメトキシである。

Ｒノは好ましくはアミノまたはＣＩ−ａアルカノイルア
ミノであり、最も好ましくはアミノである。

Ｒ／は好ましくはメチルチオである。

特に好ましいベンズアミド部分は式（■１）で表わさｎ
、従って、ＲＩＪがメトキシであり、ｎ、、７がアミノ
であり、そしてＲ？がメチルチオでをするものである。

式（Ｖｌｌ　）、ｖｃ包含され、式（Ｖｌｌｌ）１ （式中、ｒｔ、ｊ、師、１１？及びＲ１１は上記と同一
の意義余有する）で表わされる下位概念の一群の化合物
がある。

几？、Ｒ／、ＩＬ！及びＲ６の適当かつ好ましい値は式
（■）に関連して十で記載した通りである。

Ｒ６は好まし２（はベンジルである。

０ＯＮ＋−１部分が上で図示したようにノルトロノぞン
環に対してβ配向しているのが好ましい。

式（■１）に包含される好ましい下位概念の一群の化合
物は式（ＩＸ） ｌ（，７ （式中、Ｒ，ｔ’　、　Ｒ，：？　、Ｒ’及びＲ６は上
記と同一の意義を有する）で表わされる。

’ＥＬ？、ＦＬＩ及びＲ／の適当かつ好ましい値は式（
■）に関連して上で記載した通りである。

几６　は好ましくはフルオル、クロルまたはメチルでｆ
！ｔ、換されていてもよいペン・ジルである。

０ＯＮＨ部分がグラナタン環に対してβ配向をしている
のが好ましく、／ｌ！／配向は上で図示したノルトロノ
ぞンにおけると同じである。

式（Ｖｌｌ　’）及び（ＤＣ）　　の各々に包含される
ものは、Ｒ６か０１−７アルキル、例えば、Ｏ５−？ア
ルキル、２−チェニルメチルまたは式（■）におけると
同一の意義を有するー（ＯＨｚ）ｔＲ８である下位概念
の群の化合物である。

これら後者の下位概念の群の各々に包含されるものと［
２て、各々式（■）及び（ＩＸ）に包含され、Ｒ６が０
５−７アルキルまたはシクロヘキシルメチルである化合
物がある。

これら同一の下位概念の群の各々に包含されるものとし
て、各々式（■）及び（ＩＫ）　［包含され、Ｒ６が２
−チェニルメチルまたは式（１）におけると同一の意義
を有する−（ＯＨ２）ｔＲｓ　　である化合物がある。

本発明化合物の特に好適り例には後出の実施例のものが
含まｎ、る。

式（１）で表わされる化合物、及び特に式（Ｔｌｌ及び
■で表わされる化合物は不斉中心を有（−２ており、従
って、多数の立体異性体として存在できることが勿論１
ｌＩＩＩ＋解されよう。本発明は式（［１及び（Ｍｌ）
で表わされる化合物の立体異性体の各々に、かつ式（Ｉ
）で表われる化合物の立体異性体め゛客々及び医薬とし
て適当な担体金倉む組成物に及ぶ。

式（Ｉ）で表わさ几る化合物は式（３）１勧 で表わさ扛る化合物７式（ＸＩ） で表わされる化合物と反応させ、 ここでＱ＆；ｔ、ｌ１ｌｆｌ脱基で力）す、矛して残り
の可変基は上記と同一の意義會有し、次いで、必要なら
ば、かくして形成した化合物にお（叶る基Ｒ２−６また
はＲ４會各々仲の基１１＋ｚ　ＩＲ１またはＲ４に転換
し、几６を（他の）Ｒ１８に転換し、所望身らげ、得ら
れ′ぜ た式（Ｉｌで表わされる化合物の医薬と１−て適当な塩
を形成することによＶ製造される。

離脱基Ｑは親核性基で容易に置き代えることがでＤる基
である。このような基の例はヒドロキシ。

ハロゲン、例えば、クロル及びブロム、アシルオキシ、
例えばＣ１７４アルカノイルオ牟シ、０１−４　　アル
コキシカル？ニルオキシ及び活性化ヒドロカルビルオキ
シ、例えば、−′２ンタクロルフエノキシである。

もし離脱基がヒドロキシであるならば、反応は好ましく
は不活性非ヒドロキシル系溶媒、例えばベンゼン、トル
エンまたはジエチルエーテル中で脱水性触媒、例えば、
ジシクロへキシルカルデジイミドのよう方カル１．）イ
ミドの存在下で折力われる。反応は一１０℃から１００
℃、例えば０〜８０℃のよう表極端では々い温度で行な
うことができる。

も（７離脱基がハロゲンであるならば１反応は好ましく
は極端ではない温度で、不活性非ヒドロキシル系溶媒、
例えば４ンゼン、トルエンまたは一りエチルエーテル中
で行なわれる・また、これを酸受容体、例えば有機塩基
、特に、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、またはピコリンのような第三アミンの存在下で行な
うのが好ましく、これらのあるものはまた溶媒としても
機能する。あるいは、酸受容体は無機１例えば、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであって
もよい。

もＬ離脱基がアシルオキシであるならば反応は好ましく
は離脱基がヒドロキシである場合と実質的に同一方法で
行なわれる。アシルオキシ離脱基の好適な例にはＣ１−
４アルカノイルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ及
びトリフレートが含まれる。

もし離脱基が０１−４　　アルコキシカルゼニルオキシ
であるならば、反応は好ましくは不活性溶媒。

例えば、塩化メチレン、中で極端ではない温度で、酸受
容体、例えばトリエチルアミンの存在下で行なわれる。

離脱基が活性ヒドロカルビルオキシである々らば、反応
は好ましくは不活４Ｉ？極性溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、の存在下で行なわれる。

また、活性化ヒドロカルビルオキシ基がペンタクロルフ
ェニルエステルであり、かつ反応を周囲温度で行なうの
が好ましい。

好ましくは、Ｑはハロゲン、例えばクロルである。

式■）及び（ｘＩ）で表わされる化合物は構造的に同様
な公知化合物の製造の類似方法によυ製造できる・ 式■）で表わされ１式中、）’ｔ、及びＲ２が一緒にな
ってエチレンジオキシを形成する化合物は式■で表わさ
扛、式中、Ｒ２がヒドロキシであり、そしてｔｔ　１　
　がヒドロキシ基で置換されている化合物をジブロムエ
タンと共に水酸化カリウムまたは炭酸カリウムのような
無機塩基の存在下で溶媒としてエタノール−水を用いて
刀口熱することにより形成できる。

式■）で表わされ、式中、Ｒ２１Ｒ３及びＲ４の第Ｅ　
のものがアミノスルホニルである化合物は式（３）で表
わされ、式中、　Ｒ２、Ｒｓ　４たはＲ４か水素により
置換されている化合物の対応するクロルスルホニル誘導
体から、適当なアミン及びアンモニアを用いて形成でき
る。

当業者ならば、基”２　＋　”４及び／またはｌ（，４
の他の基”２　＋　”３及び／または几４への転１Ｑの
選択または必要性は置換基Ｒ２＋Ｒ３及びＩｔ４　　の
性質及び位置により支配されることが理解さｆよう。

式（Ｔ）で表わされ、他の１１２１　Ｒ３及びｌ（４基
または他のＲ６基に転換可能な化２．几３．Ｒ４オたは
ｉｔｓ基を含有する化合物は有用な中間体であることが
明らかであろう。多数のこのような転換が、亀に式ＣＩ
）で表わさ几る最終化合物に関するだけでなく、それら
の中間、体に関しても可能であり、以下に示す通りであ
る。

（ａ）　　水素置換基はニトロ化によυニトロ１ｄ換基
に転換可能であり、 （ｂ）二）口置換基は還元にエリアミノを換基に転換可
能であり、 （ｃ）Ｏｚ−４アシルアミノ置換基は脱アシル化により
アミノ基に転角１可能であり、 （ｄ）　　アミノ置換基はアシル化によりＣ１−４アシ
ル了ミノ基に転換可能であり、 （ｅ）　　水素置換基はノ・ロゲン化により・・ロゲン
置換基に転換可能であり、 （ｆ）　　Ｏ＋−ａアルキルチオまたはＣｌ−６アルキ
ルスルフィニル置換基は酸化により各々ＣＬ８　　アル
キルスルフイニルマｆｃ　ハｏｓ−６フルキルスルホニ
ル置換基に転換可能である。

上記（ａ）〜（ｆ）の転換は例示のみを目的とするもの
であり、全ての可能性を示１−たものではない。

（、）に関し、ニトロ化は公知の方法に従って行なう・ （１））に関し、還元はニトロアニソールをアミノアニ
ソールに還元するのに適した試薬を用いて行なう。

（ｃｌに関し、脱アシル化は塩基、例えば、水酸化アル
カリ金ｈｊ　’ｆｒ用いて行なう。

（ｄ）に関し、アシル化はアシル化剤、例えば対応する
酸または酸クロリドを用いて行なう。ホルミル化は遊離
の酸を用いて行なう。

（ｅ）に関して、ノ・ロゲン化は通常のノ・ロゲン化剤
會用いて行なう。

警 （ｆ）に関し、酸化は周囲温度より低温で、塩素化炭化
水素のような非水性溶媒中、３−クロル過安息香酸のよ
う々有機過酸の存在下で、あるいは水中で過マンガン酸
カリウムのような可溶性強酸化剤の存在下で、または過
酸化水素水中で行なう・上記と同一の意義含有する置換
されていてもよい′ｆＬ６は他の基Ｒ６により置き換え
られてもよいことが総めらｎ工う。

この工うなＲ６ベンジル基は、例えば、隅ＡＬ３または
Ｒ４がハロゲンではないとき１通常の遷移金属触媒水添
分解により除去することができ、式（） （式中、可変基は式（Ｔ）におけると同一の意義を有す
る）で表わさ几る化合物が得らｎる。

従って１式（１）で表わされる化合物の製造方法におけ
る実施任意の工程は上記と同一の意義を有する式（Ｘｌ
ｌ　）で表わされる対応する化合物と式Ｑ２Ｒ６（式中
、Ｒ６は式（１）におけると同一の意義を有し、そして
Ｑ２　　は離脱基である）で表わされる化合物全反応さ
せ、そして、所望ならば、得らルた式（１）で表わされ
る化合物の医薬として適当な塩を形成することを含む。

Ｑ２　　として好適な値ＶＣは親核性基によって容易に
ｌｌａ、ｆｆｉき換えられる基、例えば、ＣＩ−、Ｂｒ
　、　Ｉ　。

０８０２　Ｃ）１３捷たに（ＪＳＯ２０６［１４ｐ　Ｏ
ｒ−Ｉ３　が含ま几る。

伽　として有利な基にはｃｇ　、　Ｂｒ及びＩが含まｎ
る。

特に好適には、化合物Ｑ１６１〆ま−・ロゲン化ベンジ
ル、例えば、臭化または塩化ベンジルである。

反応は通常のアルキル化反応条件下で、例えば。

ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、炭酸カリ
ウムのような酸受容体の存在下で行なうことができる。

一般に、反応は極端ではない温度、例えば、周囲温度で
、またはわずかに力１１熱した温度で行なう。

式（３）で表わされる化合物またはその誘導体とカップ
リングさせる前に式（ＸＩ）　　で表わされる化合物に
おいてｌｌａ　’ｉ他のｔｔａに転換するのが好ましい
。

このような相互転換は上記の条件下で好便に達成できる
。アミン官能性を、化６相互転換の前に０ドア　アルカ
ノイル基のような加酸分解に工９容易に除去可能な基で
保護するのが望ましい・式（Ｉ）で表わさｎる化合物ニ
オイテ、−Ｇ　Ｏ−Ｎ　Ｒｓ　−結合はこれが結合して
いる双環部分の環に対してαまたはβ配向を有すること
ができることが理解されよう。式（Ｉ）で表わされる化
合物のα及びβ異性体の混合物が非立体特異的に合成で
き、それから所望の異性体全通常の方法で、例えば、ク
ロマトグラフィーにより、分離できる。あるいは、所望
ならばα及びβ異性′１体は式轄で表わされる対応する
αまたはβ異性体から合成できる。

式（至）で表わされる化合物の対応するαまたはβ異性
体からの合成が一般に好ましい。

式（至）で表わさｎ、る化合物のαまたはβ異性体は所
望ならば公知の立体特異的方法、例えば、後出の図式に
図示し、かつ参考例中に記載した式（至）で表わされる
化合物のαまたはβ異性体へ導（方法。

に工り製造できる。

図　　式　　１゜ 重結合　　　　　　　　　　　　　軸結合、赤道結合　
　　　　　　　　　　（至）＠　　　　　　　　　　　
　　　　（至）（環系の残りの部分は明快さを出すため
省略したｌ１ｌ）ｈ３ （：　Ｎ００２　Ｆｒ　ｔ　）２ ｐｈ２ＰＯＮ３ Ａ１１１４ ） 本発明は式叩で表わされる化合物の製造方法を提供し、
この方法は式（ＸＤ＋’　） Ｒノ で表わされる化合物を式（ＸＩＶ） （ＸＩＶ） で表わさｎる化合物と反応させ、ここで可変基は上記と
同一の意義余有しており、次いで、所望ならば、かぐし
て形成した化合物における基Ｒ７。

Ｒノまたは几ノを各々他の基ＩＬ７　、　ｆｌ！または
睨　に転換し、Ｒ６ｋ　（他の）　Ｒａに転換し、そし
て所望ならば得られた式（１）で表わされる化合物の医
薬として適当表塩を形成すること１拍。

この反応及びその後の相互転換に関する工程の詳＆！Ｔ
Ｉ社式（１）で表わされる化合物の製造に関して上ｔも
のと本質的に同じである。

Ｌ明は更に式（損で表わされる化合物の実施任１造方法
’ｃ提供し、この方法は式（ＸＶ）３Ｊ で表わされる化合物を上記と同一の意義を有するＱ２Ｒ
１１と反応させることを含む。

本発明は更に式（■）で表わされる化合物の製造方法を
提供し、この方法は、式（ＸＶＩ）ｌｔ３’ で表わされる化合物を式（Ｘ■） で表わさ几る化合物と反応させ、ここで１Ｌ１４はｒＬ
？またはニトロ基であり、可変基は上記と同一の意義を
有するものであり、次いで、所望々らば、かくして形成
した化合物における基Ｒ／　、ル！捷たは几−全容々他
のルー　、　ＲＪまたけＩＲ基（こ転換し、１ｔ６奮（
他の）　Ｒｓ　　に転換し、そして、Ｄｌ望ならば、′
１ 得られた式（１）で表わされる化合物の医薬として適当
な塩會形成することを含む。

この反応及びその仮の相ｒ、−７−転換は式（１）で表
わされる化合物の製造方法に関して上述したものと本質
的に同じである。

本発明は更に式（■］）で表わされる化合物の製造方法
全提供し、この方法は式（Ｘ■）１ｔイ で表わさ几る化合物を上記と同一の意義余有するＱ２　
ＵＬｇ　　と反応させることを含む。

以下、実施例により本発明の化合物の製造を示し、そし
て参考例にエフその中間体の製造を示す。

参考例１ ４−アミノ−２−メトキシ安息１メ−ｙ−ル（Ｄｌ）Ｈ
２ ｐ−７ミノサリチル酸（６０？　、　（１，３９ｍｏｌ
ｅ）及び水酸化カリウム（５５，Ｏｆ　、　０．９８ｍ
ｏｌｅ　）の乾燥アセトン（１２００ｍｌ）中温合物に
硫酸ジメチル（ｓｓｙ）ｖ室温で激しく攪拌しながら滴
下し次、更に、混合物１に３時間攪拌し友０次いで。

溶媒を減圧下で蒸発させることに工９固体残／１）全書
た。水（８００ｄ）を添加し、固体’ｋ濾過した。

水洗（１ｊ）により表題化合物（６６ｖ、８６％）融点
１５４〜１５６℃を得た。

参考例２ ４−アミノ−２−メトキシ−５−チオシアノ安、　　狂
香酸メチル（Ｄ２） ４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１４，Ｏｆ
、０．０７７４ｍｏｌｅ）をチオシアン酸カリウム（１
５，Ｏｆ　）　＋含有ｆるメタノール（４００ｍ）に溶
解した。臭素＜　４．２５　ａｔ／　）のメタノール（
２０ｄ）中溶液管１時間要して室温で攪拌しながら滴下
した。溶液を更に１時間攪拌し、次いで水（ＩＩ／）に
注加した。沈殿を濾過し、水洗し、真空下で乾燥させる
ことにより表題化合物（１４，５８Ｆ、７９％）、融点
１８４〜１８５℃（ｉ、ｒ、　８ＯＮ　２１５０　ｔｙ
ｓ−１（ｓ）　）を得た。

参卸ＩＪ３ ４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸（
Ｄ３） ４−アミノ−２−メトキシ−５−チオシアン酸メチル（
５０，１８Ｓ’、０．２１１ｍｏｌｅ）　　を、水酸化
カリウム（７０ｒ）ｅ含有するメタノール（１，５Ａ　
）Ｖｒ−溶Ｍｌ、ｌ。溶ｉｖｔ時間６０℃ニア１１１温
し、次いでヨウ化メチル（２０ｍｌ）Ｔｈ２時間要して
滴下した。混合物を１時間還流加熱し、次いで１／４容
槓に蒸発させた。無機塩を濾過し、戸ざ 液を真空下で蒸発乾固李せた。固体？水（２０〇−）に
溶解し、濾過した（表題化合物のメチルエステル、１．
２　ｆ　）。ＦＮｋ酸性化することに１９表題化合物を
得、これｋＦ取し、水洗し、真空下で乾燥させた。（３
３，Ｏｒ、７３：：％）、融点１５２〜１５４℃。

参考例４ ５−クロルスルホニル−２、３−）ｙ’　ト＃シ安息香
酸（Ｄ４） １ ２．３−ジメトキシ安息香酸（５り）を、混合物を５℃
未満に保持しながら少量ずつクロルスルホン酸（１０ｍ
／）に添加した。次いで、反応混合物音５５℃に加温し
、この温度に２時間保持した後、冷却し、氷水に江別し
た。

沈殿した生成物を濾過し、真空下で乾燥させることによ
り５−クロルスルホニル−２＋　３−７メトキシ安息香
酸（３，８Ｆ、５０％）を得た。

参考例５ ビス（２，３−ジメトキシ安息香酸）−５−ジスルフィ
ド（Ｄ５） ｔｎ化錫（ＩＩ）（２６９）ｔ−５−クロルスルホニル
−２，３−ジメトキシ安息香酸（５，５ｒ　）の濃塩酸
（１，３ｇ／）及び水（５が）の混含物中懸濁液に少量
ずつ添加し、混合物を４時間攪拌した。

反応混合物１ｋ濾過し、５Ｎ塩酸で洗浄し、真空下で水
酸化カリウムで乾燥することによりビス（２，３−ジメ
トキシ安息香酸）−５−ジスルフィド（４，２Ｆ　’）
を得た。

参考例６ ２　、３−１メトキシ−５−メチルチオ安息香酸（Ｄ６
） ジスルフィド（Ｄ６　）　（４，Ｏｆｆ　）’ｅｌ　Ｏ
％水酸化ナトリウム溶ｒ＋ｔ（１００ｉ）中で１時間還
流加熱し、次いで熱溶液を濾過した。Ｆ液を冷却し、硫
１唆ジメチル（３１１１７りを添加した。室温で１晩放
置した後、溶液ヶ５Ｎ塩酸で酸性化し、涙過し、真空下
で水酸化カリウムで乾燥させることにより２．３−ジフ
トキン−５−メチルチオ安息香、酸（１，２５’、２８
％）、融点１３９〜１４１℃を得＊−。

実施例１ ４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルチオ−Ｎ−〔３
−β−（８−ベンジル−８−アザビシクロ（３，２，１
）　　オクチル）〕ベンズアミド（Ｅ］）４−アミノ−
２−メトキシ−５−メチルチオ安息香酸（２，３９Ｆ、
０．ＯＯ１１２２ｍｏｌｅ）ｋトリエチルアミン（１，
１３９、１，６ｍ）全含有する無水ジメチルホルムアミ
ド（３０ｍ）に溶解し、３℃に冷却した。クロル蟻酸エ
チル（１，２１ｒ　。

１．０７　ｖｔ　）を０〜３℃で滴下した。更に１５分
後、無水ジメチルホルムアミド（１０ａ／）中の３−β
−アミノ−８−ベンジル−８−アザビシクロ（３，２，
１）　　オクタン（２，４Ｓ１１．０．００１１２２ｍ
ｏｌｅ）　　をゆつ＜９１回で添加した。混合物を１晩
攪拌しながら周囲温度まで戻した。

混合物を真空下で蒸発させ、残ｍの半固体を水（１５−
）及び希水酸化ナトリウム溶液（１０ｄ）で処理した。

全体を酢酸エチル（３Ｘ１．５０＋ｍ）で抽出した。有
機抽出物を合せ、乾燥させ（固体炭酸カリウム）、濾過
し、真空下で蒸発させた。。

酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物（１，
８５ｒ、４０％）を無色微結晶、融点２１５℃として得
た。

ｎ　、ｍ、　ｒ　、　　ＯＤ（，１１１３δ　　　８．
５　　　　　　　　（Ｓ、ＩＨ１芳香族６！ｉ）７、６
５−７．２５　　　（Ｍ　、　６　Ｈ、０ＯＮＨ＋芳香
族Ｐｈ　−ＯＨ２） ６．２４　　　　　　　（Ｓ、ＩＨ，芳香族３　Ｈ）４
．７０　　　　　　　（広い、交換可能　２　Ｈ、ＮＨ
ｚ　）４．６５−４．１５　　（Ｍ、ＩＨ，３αＨ）３
．８０　　　　　（Ｓ、　　３ｔＴ、０−００す３）３
．６０　　　　　（８，２Ｈ，Ｐｈ−ＯＨ，、Ｎ）３２
５　　　　　　（広い　２Ｈ，−＞０−Ｈｘ２）２．２
５　　　　　（８，３Ｈ，０Ｈ３８−Ａｒ）２．２５−
１．４５　　（Ｍ、８Ｈ，（ＯＨｚ）４）実施例２ ４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルチオ−（Ｎ　−
（９−（４’−フルオルペン、ジル）−９−アザビシク
ロ（３，３，１）　　ノン−３／−イル）〕ベンズアミ
ド ４−アミノ−５−チオメチル−２−メトキシ安息香酸（
０，５？）及びトリエチルアミン（０，５１＋／）のジ
クロルメタン（５０ｍｇ）中溶液を０℃に冷却した。ク
ロル蟻酸エチル（０，２６９）を添加し。

反応混合物を０℃で２時間攪拌した。ジクロルメタン（
５０ａり中のβ−アミノ−９（４−フルオルベンジル）
−９−アザビシクロ（３，３，１）　　ノナン（０，５
８ｒ　）　ｋ添加し、溶液を２４時間室温で攪拌した０
次いで、これを水で希釈し、炭酸カリウムで塩基性化し
、ジクロルメタンを分離し、乾燥させた。ジクロルメタ
ンの蒸発により粗生成物を得、このもの全酢酸エチル全
溶離剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにか
けることにより表題化合物（０，７Ｆ　、　６７％）、
融点１９４〜１９６℃を得た。

実施例３ ２．３−ジメトΦシー５−メチルチオ−Ｎ（３／（８−
ベンジル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル）
〕ベンズアミド塩酸塩（Ｅ３）２．３−ジメトキシ−５
−メチルチオ安息香酸（１，１３Ｐ）ｉ乾燥ジクロルメ
タン（３０＃Ｉ／）に塩化オキサリル＜　０．４４　ｗ
　）と共に懸濁し、乾燥ジメチルホルムアミド（０，５
ｍ）を添加した。混金物を、それが均質になるまで室温
で攪拌した。

溶液會０℃に冷却し、トリエチルアミン（２１＋！／）
の乾燥ジクロルメタン（１０ｍｌ　）中溶液の滴下及び
３７ｙ−アミノ−８−ペン・クルー８−アザビシクロ［
３，２，１）　　オクタン（１，Ｏｆ　）の乾燥ジクロ
ルメタン（１０ｒｎり中温合物の滴下中、０℃未満に保
持した・ 反応混合物′ｋＮ温に戻し、次いで１０％水酸化ナトリ
ウム溶液（］　Ｏｄ）と共に損トウした。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除
去することにより油状物質（２，３５”）　ｋ得た。カ
ラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム）で精
製することにより油状物質（１，７ｒ　、　８５％）を
得、こｆ′Ｌ、から塩酸塩を製造した。

一点２１７−２１７．５℃、０２４　Ｈ３１Ｎ２５０１
０３の理論値：０．６２２７；ＩＩ、６．７；Ｎ、６．
０５＋Ｘ。

実験値：０，６２．１０；Ｈ，６，’７６；Ｎ、５．９
７゜ｎｍｒ　（ＤＩＯ）τ　２．４５−２．６５　（６
Ｈ、Ｍ　。

香族１１）、３．１（ＩＨ，ｄ、芳香族Ｈ）、５．８（
２Ｈ，８、Ｎ０Ｈ２０ｓＩ（５）　、　６．０　（２Ｈ
，Ｍ、橋かけ几）　、　６．２　（３Ｈ、８、−００Ｈ
３）、　　６．３（３Ｈ、Ｆ（、−００Ｈｓ　　）　　
　、　　　７．　６　　−　　８．　３　　５　　　（
１］　　　ＩＨ。

Ｓ及びＭ　、　−８ＯＩＬ及びメチレン旦）。

実施例４ ２．３−ジメトキシ−５−メチルチオ−（Ｎ−（９−（
４’−フルオルベンジル）−９−アザビシクロ（３，３
，１）　　ノン−３μｍイル）〕ベンズアミ　　ド　（
Ｅ　　４　　） ジクロルメタン＜５０ｍ）中の２．３−ジメトキシ−５
−メチルチ、オ安息香酸（１２）及びトリエチルアミン
（Ｉｓ／）’（ｒＯ℃に冷却した。クロル蟻酸エチル（
０，４８Ｆ　）を添加し、反応混合物を０℃で２時間攪
拌した。、ジクロルメタン（５０ｄ）中のＩ−アミノ−
９−（４’−フルオルベンジル）−９−アザビシクロ（
３、３、１）　　ノナン（１，ＩＰ）全添加し、溶液全
室温で２４時間攪拌した。次いで、これを水で希釈し、
炭酸カリウムで塩基性化し、ジクロルメタンを分離し、
乾燥させた。ジクロルメタンを蒸発させることにより粗
生成物を得、このものを、溶離剤として酢酸エチルを用
いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけることにより
表題化合物（０，５ｆ　、　２５％）、融点１２２〜１
２４℃ｔｌ−得た。

薬理学データ 下表の結果は、標準試験である、マウスにおけるアポモ
ルフイン誘発性よし登りの抑制により示した本発明化合
物の抗精神病活性の例示である。

登りの抑制 本試験はＰｒｏｔａｉｓ、Ｐ、　、　０ｏｎｓｔａｎｔ
ｉｎ　、　Ｊ、　ａｎｄＳｃｈｗａｒｔｚ　Ｊ、Ｏ，（
１９７６）　、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ。

５０．１−６により記載したものである。

マウスに１岬／神のアポモルフインの薬量を投与し、包
囲環境内、例えば、逆様にしたワイヤーケージ内に置（
と、それらが壁をよじ登るのが観察される。この行動現
象は対位神経核中の後シナプストノξミン（Ｄ、Ａ）受
体の刺激の結果と考えらｎ、る。従って、アポモルフイ
ン誘発性よじ登りの抑制は対位神経核中の後シナプスＤ
、Ａ、受体遮断を示す。

各群１０匹の雄ＯＤＩマウス、体重２５〜３０Ｖを段階
的薬量の試験化合物または媒体のいずれかで経口的に前
処理し、次いで適当な時間間隔後、アポモルフインの最
大下薬ｆ１（１ｍｇ／ｌｃｆ　）　ｋ皮下投与した。ア
ポモルフインの注射直後、マウスをワイヤー製「工じ登
９ケージ」の中に入れ、各マウスにつき、アポモルフイ
ン投与後１０及び２０分目によじ登り行動について下記
のように採点した。

４本足ともケージの床上＝０ 前足がケージの壁土　　＝１ ４本足ともケージの壁土＝２ 試験化合物はアポモルフインの投与の３０分前に皮下投
与した。

マウス各イ（Ｙについて総イ１点を計算し１．【じ登り
抑制率として表わした。

ＥＤｓｏ及び信頼限界％７　Ｉ、１ｔｃｈｆｉｅｌｄ　
ａｎｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎの方法に従って計算した。］
・目）５０はアポモルフイン誘発性よじ登りの５０％抑
制を生じる架線である。

下表は得らｎた結果を示す。

化合物 １　　　　０６６ ２　　　　　０．３２ ３　　　　　０．４４ ４　　　　０５６ 毒性 上で報告した試験においては何ら１ｉＪ＝性作用は観察
されなかった。

代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 信　　１名 第１頁の続き 優先権主張　＠１９８１年６月１７日［相］イギリス（
ＧＢ）■１８６０４ ■１９８１年６月２９日■イギリス （ＧＢ）■１９９９７ ＠１９８１年６月２９日■イギリス （ＧＢ）■１９９９８ ＠１９８１年１２月１５日■イギリス （ＧＢ）■３７８２１ ０発　明　者　デビット・ジエイムズ・ハンダイギリス
国ハートフォードシャ ー州ビショップス・ストートフ オード・パークレーン１７番 ＠発明者　　エリツク・アルフレッド・ワツツ イギリス国王セックス州バーロ ウ・ウォーターハウス・ムーア ２１７番 昭和タフ年♂　ＩＩ　ｇ　　Ｅ＋ 特許庁　１宝　殿 １、事件の表示 ｑ８　願昭タＺ−第２０３ｇ６　号 ３、補正をする者 居　所　東京都中央区日杢僑兜町１２番１号大洋ビル１
１１６′の日付昭和　　年　　月　　１１（発送）５°
　拒絶理由通知

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ＴＩ ｔＬｓ 〔式中、Ｒ＋Ｉｄ、０ｓ−ｓアルコキシまたは０１−６
   アルキルチオ基であり、そして Ｒ２，Ｒ，及び几４の１個は水素であり、第二のものは
   ０１−６　　アルキルチオであり、そして第三のものは
   水素、ハロゲン＋　ＣＦｍ　、　０１−ｇ　　アルキル
   、０１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルテオ、０ドア
   アシル、０ｆ−７アシルアミノ、　ＯＨ６アルキルスル
   ホニル、０１−６アルキルスルフイニル、ヒドロキシ、
   ニトロまたは１もしくは２個の０ｆ−６アルキル基でＮ
   置換されていても工いアミノ、アミノスルホニルもしく
   はアミノスルホニルからガる置換基の群から選択され、 あるいは、 ＦＬｌ（ｄ、　Ｒ＊に結合してＣｌ−２アルキレンジオ
   キシを形成し、かつ Ｒ３及びＲ４の一方は０Ｈ−６アルキルチオであり、そ
   して他方は上で定義した置換基の群から選択さね１、 Ｒ５は水素または０１−６アルキルであり、Ｒａ！ｄｏ
   ｔ−ｔアルキルまたは基−（０）Ｔ２）Ｓ　１１４　（
   式中、ＳはＯ〜２であり、そしてｆＬｙけＣト８シクロ
   アルキルである）、または基−（Ｏｕｔ）を几８（式中
   、ｔは１または２であジ、そしてＲ１８は０トｓアルケ
   ニ／’　ｉ　九ｌ”ｔ　０１−ｓアルキル、　０１−４
   アルコキシ、トリフルオルメチル及びハロゲンから選択
   された１もしくは２個の置換基により置換されていても
   よいフェニル基またはチェニル基である）、またはチェ
   ニル基であり、そして ｐ及びｑは独立して０〜２である〕 で表わされる化合物またはその医薬として適当な塩及び
   ／または溶媒和物及び／またけＮ−オキシド、及び医薬
   として適当な担体を含む医薬組成物。 （２）式（Ｔ）で表わされ、特許請求の範囲第〔１１項
   におけると同一の意義を有する化合物またはその医薬と
   して適当ガ塩及び７寸たけ溶媒和物及び／またはＮ−オ
   キシド及び医薬として適当な担体の混合物を含む医薬組
   成物の製造方法。 （３）式（１）で表わされ、特許請求の範囲第（１１項
   におけると同一の意義を有する化合物の医学として適当
   な塩及び／または溶媒和物及び／またはＮ−オキシド。 醍 （式中、ＦＬｌｌはＯ１ｉアルコキシまたはＣ８−、ア
   ルキルチオ基であり、そしてｎ、ｌ　、　ｚｓ及びＹ（
   、ｔの１個は水素であり、第二のものは０＋−ｓ　アル
   キルチオであり、そして第三のものは］１０ゲン、ＯＦ
   ３．０トロアルキル、Ｃトロアルコキシ、０１−６アル
   キルチオ、０１−７アシル、Ｏト。アルキルヌルホニル
   、０１−４　　アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニ
   トロまたは１個以上の０１−６　　アルキル基によシＮ
   置換されていてもよいアミノスルホニルもしくはアミノ
   スルホニルから誠択され、捷たは Ｒ１Ｇ１％１に結合してＣ１−２アルキレンジオキシを
   形成し、そしてＲ，１及びＲ４，１の一方は’〕１−Ｊ
   アルキルチオであり、他方は特許請求の範囲第（１）項
   におけると同一の意義を有する置換基の群から選択され
   、そして、残シの可変基は特許請求の範囲第（１）項に
   おけると同一の意義を有する） で表わさｎる化合物またはその医薬として適当な塩及び
   ／または溶媒和物及び／またはＮ−オキシド。 （５）式（ＩＶ） （式中、几１２は０！−６アルコキシでアリ、へ２．　
   ｌ（、、、ｚ及びｔ（４２の１個は水素であり、第二の
   ものはＯ！−６アルキルチオであり、そして第三のもの
   ハ０１−６アルコキシまたは０ｆ−１１アルキルチオで
   あり、そして残りの可変基は特許請求の範囲第（１）項
   におけると同一の意義を有する）で表わされる特許請求
   の範囲第（４）項記載の化合物。 （６）　　式（Ｖ） Ｒ♂ （式中、可変基は特許請求の範囲第（１１及び（５）項
   におけると同一の意義を有する）で表わされる特許請求
   の範囲第（５）項記載の化合物。 （７）　　式（Ｖｌ） ＴＬＩ （式中、可変基は特許請求の範囲第（１１及び（５）項
   におけると同一の意・戊金有する）で表わされる特許請
   求の範囲第（５）項記載の化合物。 （８１ａ？はメＩ・キシ、几２Ｃはメトキシ、ｎｌは水
   素及びＩ　はメチルチオである特許請求の範囲第（６）
   または（７）　Ｊｌ’ｊ記載の化合物。 （９）式（■） Ｉｔ／ （式中、１１ｔｉα０１６アルコキンであり、］％ｌは
   アミノまたはＣ＞−ｒアシルアミノであり・ 几／Ｆｉ：ＣＪｌ−ｓアルキルナオであり。 ｐｉは０または１であり・ そして几６　は特許請求の範囲Ｎ１Ｊｆ１１項におはる
   と同一の意義金有する）で表わさｒＬる化合物またはそ
   の医薬として適当な塩及び／または溶媒和物及び／また
   はＮ−オキシド□。 ００　　式［） （式中、可変基は特許請求の範囲第（１）または（９１
   項におけると同一の意義金有する）で表わされる特許請
   求の範囲第（９）項記載の化合物。 ａυ　Ｉｔ／はメトキシであり、すはアミノであシ、そ
   してＲ／はメチルチオである特許請求の範囲第（９）ま
   たは０１項に記載の化合物。 （２）　１Ｎ＋ｔｉ２−チェニルメチルまたは特許請求
   の範囲第（１）項におけると同一の意義を有する（Ｏｌ
   ｌｚ）　ｔ　Ｒａである特許請求の範囲第（６）〜０１
   ）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 １）３　　Ｒｇ　　はフルオル、クロルまたはメチルで
   ｐ置換されたベンジルである特許請求の範囲第（７）ま
   たは００項に記載の化合物。 （１４００ＮＲｓ部分はノルトロノξン／グラナタン璋
   に対してβ配向にある特許請求の範囲第（６）〜０３項
   のいずれか一つの項に記載の化合物。 ０６４−アミノ−２−メトキシ−５−メチルチオ−（Ｎ
   −（９−（４’−フルオルベンジル）−９−アザビシク
   ロ（３，３，０）　　ノン−３／ｙ−イル）〕ベンズア
   ミド、剪たは ２．３−ジメトギシー５−メチルチオ−Ｎ［３β（８−
   ベンジル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクチル）
   〕ベンズアミド塩酸廖まｋは２．３−ジメトキシ−５−
   メチルチオ−［Ｎ−（９−（４′−フルオルベンジル）
   −９−アザビシクロ（３，３，１）　　ノン−３β−イ
   ル）〕ベンズアミ　　ド である特許請求の範囲第（４）項記載の化合物。 Ｑ４・　式（ＸＩＩＩ） Ｒ，７ で表わされる化合物を式（ＸＩＶ） で表わされる化合物と反応させ、 ここでＱは離脱基であり、そして残りの可変基は特許請
   求の範囲第（１）及び（４）項におけると同一の意義を
   有しており、次いで、かぐして形成した化合物中の基Ｒ
   ノ、１縁またはＲ，’　ｋ各々、他の基ＴＬＪ、ＲＪ捷
   たはＥＬＪに転換し、Ｒｓ　ｆｆ：（他の）　Ｒｅに転
   換し、そして所望ならば、得られた式（Ｉ）で表わされ
   る化合物の医薬として適当な塩を形成すること金含む特
   許請求の範囲第（４）項記載の化合物の製造方法。 ０７）式（ＸＶＩ） ＬＩ で表わされる化合物音式（ＸＶＩＩ） で表わされる化合物と反応させ、 ここで、Ｒす１１ｉＲ’ｉｌまたはニトロであり、そし
   て可変基は特許請求の範囲第（１＋　、　（９１及び卵
   におけると同一の意’Ａｋ有しており、次いで、必要な
   らば、かくして形成した化合物中の基Ｒ／　、　ｒＬ／
   またけＲ１／を他のＲ１，ＴＬｌまたはＲ／基に転換し
   、Ｒ６を（他の）　ｌｌａ　　に転換し、そして、所望
   ならば、得られた式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬と
   して適当な塩を形成することを含む、特許請求の範囲第
   （９）項記載の化合物の製造方法。