JPH04225983A - ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕−ベンゾジオキセピンの９−置換化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な３α，１１α−エポキシ
−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，
１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチル
フラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕−ベンゾジオキセピン
の９−置換化合物、その薬学的にに許容し得る塩、これ
らの化合物の製法および原生動物およびウイルス感染に
対するこれらの化合物の使用に関するものである。

【０００２】本発明の９−置換された３α，１１α−エ
ポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，
１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリ
メチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕−ベンゾジオキ
セピン化合物は、一般式Ｉ

【化１４】 により示される化合物およびその薬学的に許容し得る塩
である。

【０００３】上記式において、Ｒは、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ
１（式中、Ｒ１は水素、アルキル、置換されたアルキル
、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置
換されたアルキニル基を示す）、ＣＨ２ＯＲ２〔式中、
Ｒ２は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケ
ニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換された
アルキニル、ジアルキルアミノアルキル基または３α，
１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，
８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒドロ−３
β，６α，９β−トリメチルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１
，２〕−ベンゾジオキセピン−１０−イルまたは基ＣＯ
Ｒ３（式中、Ｒ３はアルキル、置換されたアルキルを示
す）または基ＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４はアルキルまたは
アリール基を示す）または基Ｃ＝ＸＮＲ５Ｒ５′（式中
、ＸはＯまたはＳを示し、Ｒ５は水素を示し、Ｒ５′は
アルキルまたはアリール基を示しまたはＮＲ５Ｒ５′は
複素環式基を示す）を示す〕、ＣＯＮＲ６Ｒ７〔式中、
Ｒ６は水素、アルアルキルを示しそしてＲ７は水素、ア
ルキル、アリール、アラルキル基を示しまたはＲ６およ
びＲ７はこれらが結合している窒素と一緒になって複素
環式基（この基はさらに異種原子を含有していてもよく
そして場合によっては１または２以上の位置において置
換されていてもよい）を形成する〕、ＣＨ＝ＣＲ８Ｒ９
（式中、Ｒ８は水素、カルボキシアルキルを示しそして
Ｒ９はカルボキシアルキル、アリールまたは複素環式基
を示す）、ＣＯＳＲ１０（式中、Ｒ１０はアルキル、置
換されたアルキル、またはアリール基を示す）を示す。

【０００４】上述した式において、種々な置換基は、１
または２の表記法によってフラノ（３，４−ｊ）（１，
２）ベンゾジオキセピン核に結合しているものとして説
明されており、実線は、β−配向（すなわち、分子の平
面の上方）にある置換基を示しそして破線は、α−配向
（すなわち、分子の平面の下方）にある置換基を示す。 式は、すべて絶対配置で化合物を示すように記載した。 フラノ−（３，４−ｊ）（１，２）−ベンゾジオキセピ
ン核が天然に存在する物質から誘導されたものである限
り、これらの化合物ならびに最終生成物は、本明細書に
示した単一の絶対配置のフラノ（３，４−ｊ）（１，２
）ベンゾジオキセピン核を有す。しかしながら、本発明
の方法は、同様に、ラセミ系のフラノ（３，４−ｊ）（
１，２）−ベンゾジオキセピンの合成に適用されること
を企図するものである。フラノ（３，４−ｊ）（１，２
）−ベンゾジオキセピン核の光学中心のほかに、該核上
の置換基も、また、本発明の化合物の光学的性質に寄与
しそして普通の方法による、例えば、光学的に活性な酸
による分割の手段を与えるキラル中心を含有することが
できる。波線は、置換基がα−配向またはβ−配向をと
ることができるということを示す。本発明は、本発明の
化合物がフラノ（３，４−ｊ）（１，２）−ベンゾジオ
キセピン核のキラル中心に加えてキラル中心を有する場
合の本発明のすべての光学的異性体およびラセミ形態を
包含するものである。

【０００５】アルキルなる用語は、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルのようなＣ
１〜Ｃ８の直鎖状または分枝鎖状の炭素化合物を示す。 アルケニルなる用語は、１個または２個以上の二重結合
を含有する直鎖状または分枝鎖状の炭素化合物を示す。 適当な例は、アクリル、ステアリル、シンナミルである
。

【０００６】アルキニルなる用語は、１個または２個以
上の三重結合を含有しそしてさらに二重結合を含有して
いてもよい直鎖状または分枝鎖状の炭素化合物を示す。 アルキニル基の例は、３−メチル−１−ペンチニル、１
−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、２−ブチニル
−１−ヒドロキシメチルである。

【０００７】置換されたアルキル、アルケニルおよびア
ルキニルの置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキ
シ、ニトリル、アシル、アリール、複素環式基または基
ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は上述した通りであ
る）である。

【０００８】アリールなる用語は、場合によっては、ハ
ロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アル
コキシ、カルボキシ、アルキルカルボキシレート、トリ
フルオロメチル、置換されたアミノ、アセチル、アルケ
ニルオキシ、アルキニルオキシのような１個または２個
以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を
示す。複素環基なる用語は、例えば、場合によっては１
または２以上の位置においてアルキル、アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲンまたはアリール基により置換されて
いてもよいピペラジノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロ
リジノ、フタルイミドのような１個または２個以上の異
種原子を含有する環基を示す。

【０００９】本発明の好ましい化合物は、表１〜４に示
すとおりである。

【００１０】さらに、本発明の好ましい化合物は、Ｒが
基ＣＨＯまたはＣＨ２ＯＲ２（式中、Ｒ２は上述したと
同じ意義を有す）を示す式Ｉの化合物である。

【００１１】本発明の特に好ましい化合物は、３α，１
１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８
ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−ホルミル
−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔
１，２〕ベンゾジオキセピン、３α，１１α−エポキシ
−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，
１１ａ−ウンデカヒドロ−９−（２−プロピノキシ）メ
チル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ
〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン、３α，１１α−エポ
キシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１
１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−（２−プロペノキシ
）メチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４
−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン、３α，１１α−
エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９
，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−（ｐ−トルエン
スルホニルオキシ）メチル−３β，６α，９−トリメチ
ルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン
、３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，
７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９
−（４−クロロフェニルアミノチオカルボニルオキシ）
メチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−
ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン、３α，１１α−エ
ポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，
１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−（４−フルオロフ
ェニルアミノチオカルボニルオキシ）メチル−３β，６
α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベ
ンゾジオキセピン、３α，１２α−エポキシ−３，４，
５，５ａα，６，７，８，８ａα，９，１０，１２β，
１２ａ−ウンデカヒドロ−１０α−〔３α，１１α−エ
ポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，
１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリ
メチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセ
ピン−９−メチレン〕オキシ−３β，６α，９β−トリ
メチルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセ
ピンおよび３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａ
α，６，７，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−
ドデカヒドロ−１０β−〔３α，１１α−エポキシ−３
，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１０，１１
，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチ
ルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン
−９−メチレン〕オキシ−３β，６α，９β−トリメチ
ルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン
である。

【００１２】

【表１】

【００１３】

【表２】

【００１４】

【表３】

【００１５】

【表４】

【００１６】本発明の化合物を製造する方法は、スキー
ム１に記載した反応順序からなる。スキーム１において
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
Ｒ９は、上述したと同じ意義を有す。

【００１７】方法は、明細書に記載したように、溶媒と
して四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素を使用して
、式ＩＩの化合物〔Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　１９
８９、３２、１２４９〜１２５２に報告されているよう
にして製造した〕を臭素化剤、好ましくは液体臭素で処
理しそして好ましくは１時間撹拌し、それから水で反応
を停止しそして次に有機層から式ＩＩＩの生成物を単離
することからなる。

【００１８】

【化１５】

【００１９】式Ｉａの化合物は、有機溶媒、例えばクロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素のようなハロゲン
化炭化水素を使用して、０〜３７℃の温度範囲、好まし
くは２７〜３０℃で、式ＩＩＩの化合物を有機塩基、好
ましくは、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、
ベンジルアミンまたはジアザビシクロウンデセン、好ま
しくはジアザビシクロウンデセンで１５〜６０分、好ま
しくは４０〜４５分処理することからなる。次に、反応
混合物を、真空下で濃縮しそして得られた残留物を、ク
ロロホルムのような溶離剤を使用して、シリカゲルのよ
うな吸着剤上でクロマトグラフィー処理することにより
精製して式Ｉａの化合物を得る。

【００２０】式Ｉｂの化合物は、溶媒として、エタノー
ル、メタノール、イソプロパノールのようなアルコール
、好ましくはエタノールを使用して、０〜３０℃の温度
範囲、好ましくは２７〜３０℃で、好ましくは水素化ホ
ウ素ナトリウムのような還元剤で１５〜６０分、好まし
くは３０分処理することによって、式Ｉａの化合物から
製造される。反応の完了後、混合物を、塩化アンモニウ
ムの水溶液で処理しそしてそれから真空下で濃縮してエ
タノールを除去する。残留物を、酢酸エチル、クロロホ
ルム、ジクロロメタンのような有機溶媒で抽出する。 次に、有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの
ような乾燥剤上で乾燥し次に濃縮する。得られた残留物
を、酢酸エチルおよびクロロホルムの混合物のような溶
離剤を使用して、好ましくはシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー処理することにより精製して、式Ｉｂの化合物
を得る。

【００２１】式Ｉｃの化合物は、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムのようなアルカリ性水溶液およびエタ
ノール、メタノールのような有機水混和性溶媒、好まし
くはエタノールの存在下において、０〜４５℃、好まし
くは２７〜３０℃の温度で、酸化剤、例えば好ましくは
硝酸銀水溶液で１〜６時間、好ましくは２時間処理する
ことによって、式Ｉａの化合物から得られる。次に、反
応混合物を濾過し、濃縮しそして残留物を、有機溶媒例
えば酢酸エチルまたはクロロホルム、塩化メチレンのよ
うなハロゲン化炭化水素で抽出する。水で洗浄した後、
抽出液を硫酸ナトリウムのような乾燥剤上で乾燥しそし
て次に濃縮する。得られた残留物を、結晶化によりまた
はクロマトグラフィー処理により精製して式Ｉｃの化合
物を得る。

【００２２】式Ｉｄ〔式中、Ｒ２は、３α，１２α−エ
ポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａα，９
，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒドロ−３β，６α，
９β−トリメチルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１，２〕ベン
ゾジオキセピン−１０−イルを除いては上述した同じ意
義を有す〕の化合物は、好ましくは水素化ナトリウムの
ような塩基の存在下において、ベンゼン、トルエンまた
はジメチルホルムアミドのような無水の有機溶媒好まし
くはジメチルホルムアミドおよび式Ｒ２Ｘ′（式中、Ｒ
２は上述したと同じ意義を有しそしてＸ′は塩素または
臭素のようなハロゲンを示す）のハライド中において、
はじめに０〜３０℃、好ましくは０〜５℃の範囲の温度
で５〜６０分、好ましくは１０〜１５分そしてそれから
２７℃の温度で１〜６時間、好ましくは２時間アルキル
化することによって、式Ｉｂの化合物から製造される。 水でうすめた後、反応混合物を石油エーテル、クロロホ
ルム、酢酸エチルのような有機溶媒で抽出しそして水お
よび乾燥剤で処理した後、抽出液を濃縮しそして次にカ
ラムクロマトグラフィー処理により精製する。しかしな
がら、Ｒ２が塩基性基を有する化合物の場合においては
、反応混合物を、酸塩基処理によって有機溶剤抽出液か
ら精製され式Ｉｄの化合物が得られた。

【００２３】式Ｉｄ〔式中、Ｒ２は、３α，１２α−エ
ポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａα，９
，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒドロ−３β，６α，
９β−トリメチルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１，２〕−ベ
ンゾジオキセピン−１０−イルを示す〕の化合物は、ま
た、好ましくは無水の塩化メチレンのような有機溶媒を
使用して、三弗化硼素エーテレートのような触媒の存在
下において０℃でジヒドロアルテミシニンで１５分〜１
時間処理することによって、式Ｉｂの化合物から製造さ
れる。生成物は、反応混合物を水で洗浄し、有機層を乾
燥し、濾過し次に濾液を真空濃縮することによって、反
応混合物から単離される。最終の精製は、シリカゲルカ
ラムを使用したカラムクロマトグラフィーにより実施し
、αおよびβ−異性体を得る。

【００２４】式Ｉｅの化合物は、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはピリジ
ンのような有機塩基、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下において、クロロホルムまたはジク
ロロメタンのような有機溶媒中で、０〜３５℃の温度範
囲、好ましくは２７〜３０℃で、式Ｒ３ＣＯＣｌ（式中
、Ｒ３は上述したと同じ意義を有す）の酸塩化物で１〜
６時間、好ましくは３時間処理することによって、化合
物Ｉｂから製造される。次に、反応混合物を、水でうす
め、石油エーテルのような有機溶媒で抽出しそして次に
石油エーテル抽出液を稀塩酸次いで水で洗浄しそして無
水の硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次に濃縮する。 残留物を、クロマトグラフィーにより精製して式Ｉｅの
化合物を得る。

【００２５】式Ｉｆの化合物は、好ましくはピリジン中
において、５０〜１２０℃の温度範囲、好ましくは９０
〜１００℃で、式Ｒ４ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ４は上述し
たと同じ意義を有す）の化合物で１〜６時間、好ましく
は３時間処理することによって、式Ｉｂの化合物から製
造される。室温に冷却した後、反応混合物を水でうすめ
次いで酢酸エチルのような有機溶媒で抽出する。この酢
酸エチル抽出液を、順次に、稀酢酸、水、水性重炭酸ナ
トリウムおよび水で洗浄し次に無水の硫酸ナトリウム上
で乾燥しそして濾過後濃縮して残留物を得、この残留物
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して式
Ｉｆの化合物を得る。

【００２６】式Ｉｇの化合物は、有機塩基、例えばトリ
エチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルピ
リジン、またはピリジン、好ましくはピリジン中におい
て、３０〜８０℃の温度範囲、好ましくは６０℃で、式
Ｒ５ＮＣＸ（式中、ＸはＯまたはＳを示しそしてＲ５は
上述したと同じ意義を有す）の化合物で４〜１６時間、
好ましくは１４時間処理することによって、化合物Ｉｂ
から製造される。反応混合物を、好ましくは、室温に冷
却しそして水でうすめ次に石油エーテル、酢酸エチルま
たはクロロホルムのような有機溶媒で抽出する。次に、
有機層を分離し、氷冷稀塩酸次いで水で洗浄し、無水の
硫酸ナトリウム上で乾燥し次に真空下で濃縮して残留物
を得る。この残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより精製して式Ｉｇの化合物を得る。

【００２７】式Ｉｈ（式中、Ｒ６、Ｒ７は上述したと同
じ意義を有す）の化合物は、好ましくは、はじめに酢酸
エチルのような有機溶媒中において０〜３０℃の温度範
囲、好ましくは１０〜１９℃で塩化チオニルで３０分処
理しそして次に混合物を式ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およ
びＲ７は上述したと同じ意義を有す）のアミンで処理す
ることによって、化合物Ｉｃから得られる。反応混合物
の温度を６０〜７０℃に上昇させそして３０分維持する
。 次に、反応混合物を室温に冷却し、水でうすめそして石
油エーテルのような有機溶媒で抽出する。この有機抽出
液を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し次に濃縮
して残留物を得、これを熱ペンタンで反復抽出して式Ｉ
ｈの化合物を得る。

【００２８】式Ｉｉ（式中、Ｒ１は上述したと同じ意義
を有す）の化合物は、好ましくは、乾燥酢酸エチル中で
室温で塩化チオニルで３０分処理し次いで混合物を酢酸
エチル中で０〜５℃の温度でピリジンで１５分処理しそ
してそれから温度を０〜５℃に維持しながらさらに１時
間式Ｒ１ＯＨ（式中、Ｒ１は上述したと同じ意義を有す
）のアルコールで処理することによって、化合物Ｉｃか
ら得られる。次に、反応混合物を、塩化メチレンのよう
な有機溶媒で抽出しそして抽出液を水、稀塩酸および水
で洗浄しそしてそれから硫酸ナトリウムのような乾燥剤
上で乾燥した後濃縮する。得られた残留物を、シリカゲ
ルのような吸着剤およびクロロホルム、酢酸エチルのよ
うな溶離剤を使用してフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して式Ｉｉの化合物を得る。

【００２９】式Ｉｊ（式中、Ｒ８およびＲ９はカルボエ
トキシを示す）の化合物は、好ましくは、式ＣＨ２Ｒ８
Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は上述した通りである）の
化合物、ピリジンおよびピペリジンの混合物で処理しそ
して得られた混合物を６０〜１００℃、好ましくは８０
℃で１０〜２４時間、好ましくは１６時間加熱すること
によって、化合物Ｉａから製造される。冷却した反応混
合物を、稀塩酸で処理し、石油エーテルで抽出しそして
有機抽出液を水で洗浄した後硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮しそして次に得られた残留物を、シリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製して式Ｉｊの化合物を得
る。

【００３０】式Ｉｊ（式中、Ｒ８は水素を示しそしてＲ
９は上述した意義を示す）の化合物は、好ましくは、室
温で式Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＲ９（式中、Ｒ９は上述したと同
じ意義を有す）のホスホニウムイリドで２時間処理する
ことにより化合物Ｉａから製造される。生成物は、水で
うすめ次いでクロロホルムで抽出することによって単離
されるクロロホルム抽出液を濃縮しそして得られた残留
物を、溶離剤としてクロロホルムを使用して、シリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィー処理することによ
り精製して式Ｉｊの化合物を得る。

【００３１】本発明の化合物は、ヒトのマラリアおよび
ウイルス感染の化学療法に大いに使用することができる
。本発明の化合物は、けっし動物のマラリアのクロロキ
ン感受性および耐性の両方の菌株に対して中程度から優
秀な抗マラリア活性を示す。

【００３２】式Ｉの化合物は、種々な方法で、好ましく
は体重１ｋｇ当り２．５〜１００ｍｇの範囲の投与量で
経口的または非経口的に投与することができる。抗マラ
リア薬剤としては、それぞれが活性物質１００〜４００
ｍｇを含有する経口投与に対する糖剤またはカプセルま
たは注射に対する溶液および懸濁液のような投与単位形
態が好ましい。このような投与単位は、患者の状態によ
って、１回につき１回〜３回投与される。

【００３３】経口投与に当っては、特に、普通の担体、
補助剤および（または）賦形剤、例えば澱粉、セルロー
ズ粉末、タルカム、ステアリン酸マグネシウム、糖、ゼ
ラチン、炭酸カルシウム、微細な珪酸、カルボキシメチ
ルセルローズまたは同様な物質と一緒にした活性物質を
含有する錠剤、糖剤、カプセル、粉剤または顆粒として
使用することができる。

【００３４】非経口投与に当っては、特に筋肉内注射に
当っては、滅菌懸濁液、例えば、場合によってはソルビ
タン脂肪酸エステルのような表面活性物質を同時に使用
するようにして、胡麻油、植物油、ヒマシ油または合成
トリグリセリドの使用により製造した油状懸濁液を使用
することができる。さらに、例えば、場合によっては濃
化剤、例えばポリエチレングリコールまたはカルボキシ
メチルセルローズを加えて、エトキシル化ソルビタン脂
肪酸エステルの使用により製造した水性懸濁液を使用す
ることもできる。

【００３５】生物学的評価方法 Ａ．　　抗マラリア活性 ＲａｅｔｈｅｒおよびＦｉｎｋにより記載されている血
液−裂虫撲滅活性度“２８−日試験”〔Ｗ．Ｈ．Ｏ．　
Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　
Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｍａｌａｒｉａ，　ＴＤＲ／
Ｃｈｅｍａｌ　３ｒｄ　Ｒｅｖｉｅｗ、８５．３、Ｇｅ
ｎｅｖａ，　３−５　Ｊｕｎｅ　１９８５および該報告
に含まれている文献〕の評価を実施した。

【００３６】マウス：実験は、すべて、ボンベイ、ムラ
ンドのヘキスト　インディア　リミテッド繁殖ハウスか
ら得られた不規則に繁殖した雄および雌のスイスマウス
において実施した。動物は、球形エペリスロゾオンに感
染していない。動物に食物ペレットおよび水を自由に与
えそして２２〜２５℃の室温に維持する。

【００３７】寄生虫：クロロキンに対して薬剤−感受性
のけっし類住血胞子虫Ｋ−１７３菌株およびクロロキン
に対して適度に耐性のけっし類住血胞子虫（ＮＳ）を、
ｔｈｅＬｏｎｄｏｎ　Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｈｙｇｉｎ
ｅ　ａｎｄ　Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓか
ら得た。これらの菌株は、腹腔内的にまたは静脈内的に
接種した場合に、感染後６〜７日の間で、マウス１匹当
り寄生虫感染赤血球１×１０７の致死感染を生ずる。

【００３８】化合物の投与：化合物は、Ｒａｅｔｈｅｒ
およびＦｉｎｋにより記載されている方法〔Ｗ．Ｈ．Ｏ
．　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉ
ｃ　Ｗｏｒｋｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｃｈ
ｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　Ｍａｌａｒｉａ，　ＴＤ
Ｒ／Ｃｈｅｍａｌ　３ｒｄ　Ｒｅｖｉｅｗ、８５．３、
Ｇｅｎｅｖａ，　３−５　Ｊｕｎｅ　１９８５および該
報告に含まれている文献〕により経口的または皮下的に
投与する。

【００３９】本発明の化合物は、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエート〔英国のシグマチヤニアロの（
Ｒ）トウィーン−８０〕の１または２滴と一緒に二重に
精製されたカルジ油または落花生油またはトウモロコシ
油中で均質化しそしてこのような懸濁液をマウスにおけ
る皮下接種に対して使用する。薬剤は、５日間投与され
た。はじめの投与は感染の２時間以内（Ｄ＋０）に行い
次いでＤ＋１、Ｄ＋２、Ｄ＋３およびＤ＋４に行う。

【００４０】処理したマウスの観察：血液塗抹標本を、
種々な間隔でＤ＋４から準備しそしてＤ＋２８までつづ
ける。血液塗抹標本は、尾の末端から取出しそしてギー
ムサで染色する。Ｄ＋２８でけっし類住血胞子虫に感染
していないマウスは、完全に治ゆしたとみなす。

【００４１】本発明の式Ｉの化合物を使用して得られた
結果は、表５〜６に示す通りである。

【００４２】

【表５】

【００４３】

【表６】

【００４４】化合物に対して記載した活性度は、すべて
、クロロキン感受性の菌株（けっし類住血胞子虫Ｘ−１
７３）に対するものである。但し、＊印を有する活性度
は、クロロキン耐性菌株に対するものである。

【００４５】Ｂ．　　抗ウイルス活性 滅菌ダルベコ緩衝生理食塩水（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　
ｂｕｆｆｅｒ　ｓａｌｉｎｅ）で稀釈（１：５０）され
た予め感染したマウスの血清から集めたフリエンド白血
病ウイルスを使用して、静脈内または腹腔内投与方法に
より、スイスマウス（体重２５ｇ）に感染させる。

【００４６】化合物は、皮下的または筋肉内的または経
口的または腹腔内的投与方法により投与される。処理は
、感染の２日前に開始しそして感染後８日以上つづける
。薬剤投与を終了した後、２日後に剖検を行う。

【００４７】化合物は、マウスにおけるフリエンド白血
病ウイルス感染に対して試験しそして１０日間１〜５ｍ
ｇ／マウス／日の投与量で活性度を示す。感染した未処
理の比較対照動物と比較した脾重量の減少を活性度とみ
なす。結果は、このような化合物がヒトにおけるヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して活性であることを示
す。

【００４８】以下の実施例は、本発明の例示であって、
本発明の範囲を限定するものではない。

【００４９】実施例　　１ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒド
ロ−９−ブロモ−１０−ヒドロキシ−３β，６α，９−
トリメチルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオ
キセピン四塩化炭素（１００ｍｌ）中の３α，１２α−
エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａα，
１２β，１２ａ−デカヒドロ−３β，６α，９−トリメ
チルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピ
ン−９−エン（１．０ｇ）の溶液に、水（０．５ｍｌ）
を加える。この撹拌溶液に、液体臭素を、淡い臭素の色
が持続されるまで毛管で滴加する。反応混合物を、さら
に１時間撹拌する。反応混合物を四塩化炭素（１００ｍ
ｌ）でうすめ、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し次
に溶媒を真空下で除去する。得られた固体を、シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 酢酸エチル／クロロホルムで溶離し、溶離液の濃縮後、
生成物を得る。融点１２４〜１２５℃（ｄ）。収率７９
％。

【００５０】実施例　　２ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β
，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２
〕ベンゾジオキセピン−９−カルボキシアルデヒド クロロホルム（５ｍｌ）中の３α，１１α−エポキシ−
３，４，５ａα，６，７，８，８ａα，９，１０，１２
β，１２ａ−ドデカヒドロ−９−ブロモ−１０−ヒドロ
キシ−３β，６α，９−トリメチルピラノ〔４，３−ｊ
〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン（０．１９ｇ）の溶液
に、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ）
を、室温で加えられた。反応混合物を４５分撹拌し、そ
れから溶剤を真空下で除去しそして残留物を、溶離剤と
してクロロホルムを使用して、シリカゲル上のクロマト
グラフィーにより精製して、はじめの数フラクションに
おいて標記生成物０．１３ｇを得る。融点１００℃。収
率８５％。

【００５１】実施例　　３ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−
ヒドロキシメチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ
〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン エタノール（６０ｍｌ）中の３α，１１α−エポキシ−
３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１
１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフ
ラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕−ベンゾジオキセピン−
９−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ）の溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ）が加えられた。反応混
合物を３０分撹拌する。次に、水性塩化アンモニウムを
加えてＮａＢＨ４の過剰を分解する。エタノールを真空
下で除去しそして生成物をジクロロメタン（３×２５ｍ
ｌ）で抽出する。 合したジクロロメタン抽出液を水、水性塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し次に溶媒を除去する
。 生成物を、溶離剤としてクロロホルム中の８％酢酸エチ
ルを使用して、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、生成物を得る。融点１３５〜１
３６℃。収率７２％。

【００５２】実施例　　４ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β
，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２
〕ベンゾジオキセピン−９−カルボン酸 エタノール（５ｍｌ）中の３α，１１α−エポキシ−３
，４，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−
ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔
３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９−カル
ボキシアルデヒド（０．９ｇ）の撹拌溶液に、水（３．
０ｍｌ）中の硝酸銀（１．８ｇ）の溶液を加える。この
撹拌反応混合物に、水（２．０ｍｌ）中の水酸化ナトリ
ウム（０．４ｇ）の溶液を滴加する。反応混合物を、さ
らに室温で２時間撹拌する。次に、残留物を濾過しそし
て水性アルコール５．０ｍｌで洗浄する。アルコールを
、合体した濾液から真空下で除去する。水性層を水でう
すめそしてクロロホルム（２×１０ｍｌ）で抽出する。 次に、水性層を酢酸で酸性にする。酸性にした層の抽出
次いで抽出液の濃縮およびイソプロピルエーテル−石油
エーテルからの結晶化によって、標記生成物を得る。０
．７２ｇ（７５．７９％）。融点１６６〜１６７℃。

【００５３】実施例　　５ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−
（２−プロピノキシ）メチル−３β，６α，９−トリメ
チルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピ
ンＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のＮａＨ（２０ｍｇ）の撹拌
氷冷懸濁液に、臭化プロパルギル（０．１ｍｌ）および
３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−
ヒドロキシメチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ
〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン（６０ｍ
ｇ）を加える。反応混合物を、徐々に室温にしそして２
時間撹拌する。次に、水を反応混合物に加えそして生成
物を石油エーテル（６０〜８０℃）で抽出する。生成物
を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。融点１０５℃。収率７１％。臭化プロパル
ギルの代りに適当なハロゲン化物を使用して、同様にし
て次の化合物を製造する。

【００５４】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカ
ヒドロ−９−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシ）−メ
チル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ
〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン。油。収率４７％。

【００５５】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカ
ヒドロ−９−（２−プロペノキシ）メチル−３β，６α
，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベン
ゾジオキセピン。油。収率４５％。

【００５６】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカ
ヒドロ−９−（３−フェニル−２−プロペニルオキシ）
メチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−
ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン。油。収率４２％。

【００５７】実施例　　６ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−
（クロロアセトキシ）メチル−３β，６α，９−トリメ
チルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピ
ン室温のクロロホルム中のジメチルアミノピリジン（Ｄ
ＭＡＰ）（０．１ｇ）の撹拌溶液に、塩化クロロアセチ
ル（０．１ｍｌ）を加える。得られた混合物を２０分撹
拌しそしてそれから、３α，１１α−エポキシ−３，４
，５，５ａα，６，７，８，８ａ，１１，１１ａ−ウン
デカヒドロ−９−ヒドロキシメチル−３β，６α，９−
トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオ
キセピン（０．０７ｇ）を加える。反応混合物を、さら
に３時間撹拌する。 水を反応混合物に加えそして生成物を石油エーテルで抽
出する。石油エーテル抽出液を稀ＨＣｌ、水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し次に溶媒を除去する。シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生
成物を油として得る。収率４２％。

【００５８】塩化クロロアセチルの代りに適当な酸クロ
ライドを使用して、同様にして次の化合物を製造する。

【００５９】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒド
ロ−９−（４−クロロブチリルオキシ）メチル−３β，
６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕
ベンゾジオキセピン。油。収率３５％。

【００６０】実施例　　７ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−
メチルスルホニルオキシメチル−３β，６α，９−トリ
メチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセ
ピンの製造ピリジン（０．３ｍｌ）中の３α，１１α−
エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，１
１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−ヒドロキシメチル−
３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１
，２〕ベンゾジオキセピン（０．０６ｇ）およびメタン
スルホニルクロライド（０．１ｍｌ）の混合物を、９０
〜１００℃で３時間加熱する。 次に、反応混合物を冷却し、水でうすめそして生成物を
酢酸エチルで抽出する。この酢酸エチル抽出液を、稀酢
酸、水、水性重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し次に溶媒を除去して油を得る。生成物を
、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製する。

【００６１】メチルスルホニルクロライドの代りに適当
なスルホニルクロライドを使用して、同様にして次のス
ルホネートエステルを製造する。

【００６２】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒド
ロ−９−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）メチル−３
β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，
２〕ベンゾジオキセピン。油。収率３３％。

【００６３】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒド
ロ−９−（フェニルスルホニルオキシ）メチル−３β，
６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕
ベンゾジオキセピン。油。収率２７％。

【００６４】実施例　　８ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−（４
−クロロフェニルアミノチオカルボニルオキシ）メチル
−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔
１，２〕ベンゾジオキセピン ピリジン中の３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒド
ロ−９−ヒドロキシメチル−３β，６α，９−トリメチ
ルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン
（０．１ｇ）および４−クロロフェニルイソチオシアネ
ート（０．１５ｇ）の混合物を、６０℃で１４時間加熱
する。それから、反応混合物を冷却し、水でうすめそし
て石油エーテル（６０〜８０℃）で抽出する。合した抽
出液を稀氷冷ＨＣｌ、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）し次に溶媒を除去する。生成物を、シリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製する。融点８９
〜９０℃。収率６５％。

【００６５】同様に、４−クロロフェニルイソチオシア
ネートの代りに適当なイソシアネートまたはイソチオシ
アネートを使用して、次の化合物を製造する。

【００６６】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒド
ロ−９−（４−クロロフェニルアミノカルボニルオキシ
）メチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４
−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン。融点１６０℃。 収率４２％。

【００６７】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒド
ロ−９−（４−フルオロフェニルアミノチオカルボニル
オキシメチル）−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔
３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン。融点７９
〜８０℃。収率３７％。

【００６８】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒド
ロ−９−（２−プロペニルアミノチオカルボニルオキシ
メチル）−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４
−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン。油。収率２３％
。

【００６９】実施例　　９ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−（４
−トリフルオロメチルフェニルメチルアミノカルボキシ
アミド）−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４
−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピンの製造 乾燥酢酸エチル（２．５ｍｌ）中の３α，１１α−エポ
キシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，１１，
１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチル
フラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−
９−カルボン酸（０．０７ｇ）の撹拌溶液に、塩化チオ
ニル（０．１ｍｌ）を滴加する。反応混合物を３０分撹
拌しそしてそれから乾燥酢酸エチル（２ｍｌ）中の４−
トリフルオロメチルベンジルアミン（０．２ｍｌ）の溶
液を、氷−水浴中で冷却しながら加える。反応混合物を
、６０〜７０℃でさらに３０分撹拌する。水を加え、生
成物を石油エーテル（６０〜８０）で抽出する。合体し
た抽出液を、水で反復して洗浄し、乾燥しそして溶媒を
除去する。得られた残留物を、熱ｎ−ペンタンで反復抽
出して生成物アミドを得る。融点１７０〜１７２℃。収
率２５％。

【００７０】同様にして、４−トリフルオロメチルベン
ジルアミンの代りに適当なアミンを使用して、次のアミ
ドを製造する。

【００７１】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカ
ヒドロ−９−（Ｎ−モルホリノイル）−３β，６α，９
−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジ
オキセピン。 油。収率４３％。

【００７２】３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカ
ヒドロ−９−（Ｎ−メチルピペラジノイル）−３β，６
α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベ
ンゾジオキセピン。融点９３℃。収率４３％。

【００７３】実施例　　１０ ２−クロロエチル３α，１１α−エポキシ−３，４，５
，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウン
デカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，
４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９−カルボキ
シレートの製造乾燥酢酸エチル（２ｍｌ）中の３α，１
１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８
ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，
９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾ
ジオキセピン−９−カルボン酸（０．０５ｇ）の撹拌溶
液に、塩化チオニル（０．１ｍｌ）を滴加する。反応混
合物を３０分撹拌しそしてそれから乾燥酢酸エチル中の
ピリジン（０．２ｍｌ）の溶液を冷却しながら加える。 反応混合物を１５分撹拌しそしてそれから２−クロロエ
タノール（０．２ｍｌ）を加える。反応混合物をさらに
１時間撹拌し、水を加えそして生成物をジクロロメタン
で抽出する。この抽出液を水、冷稀ＨＣｌ、水で洗浄し
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し次に溶媒を除去する。生成物
を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製する。融点１１２℃。収率４６％。

【００７４】同様にして、２−クロロエタノールの代り
に適当なアルコールを使用して、次のエステルを製造す
る。

【００７５】２−プロペニル３α，１１α−エポキシ−
３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１
１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフ
ラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９
−カルボキシレート。油。収率３８％。

【００７６】２−ブロモエチル３α，１１α−エポキシ
−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，
１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチル
フラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−
９−カルボキシレート。油。収率４７％。

【００７７】３−クロロプロピル３α，１１α−エポキ
シ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１
，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチ
ルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン
−９−カルボキシレート。油。収率２４％。

【００７８】エチル３α，１１α−エポキシ−３，４，
５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウ
ンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３
，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９−カルボ
キシレート。油。収率２９％。

【００７９】８−クロロオクチル３α，１１α−エポキ
シ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１
，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチ
ルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン
−９−カルボキシレート。油。収率２１％。

【００８０】実施例　　１１ １−（３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，
６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ
−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔
１，２〕ベンゾジオキセピン−９−イル）−２，２′−
ジカルボエトキシエチレンの製造 ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−３β
，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２
〕ベンゾジオキセピン−９−カルボクスアルデヒド（０
．０８ｇ）、マロン酸ジエチル（０．３ｍｌ）およびピ
ペリジン（１．０ｍｌ）の混合物を、撹拌しながら８０
℃で１６時間加熱する。反応混合物を冷却し、稀ＨＣｌ
で処理しそしてそれから石油エーテル（６０〜８０）で
抽出する。この抽出液を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）しそして溶媒を除去する。残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー処理して、油として標
記化合物を得る。収率２２％。

【００８１】実施例　　１２ ３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−
（シス−４−トリフルオロメチルスチリル）−３β，６
α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベ
ンゾジオキセピンの製造 乾燥テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のトリフェニルｐ
−トリフルオロメチルベンジルホスホニウムブロマイド
（０．１８ｇ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．
０３ｇ）を加える。反応混合物を室温で３０分撹拌する
。 次に、３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，
６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ
−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔
１，２〕ベンゾジオキセピン−９−カルボキシアルデヒ
ド（５）（０．０９ｇ）を、上記のホスホニウムイリド
に加えそして反応混合物をさらに２時間撹拌する。次に
、水を反応混合物に加えそして生成物をクロロホルムで
抽出する。クロロホルム抽出液の濃縮からの残留物を、
溶離剤としてクロロホルムを使用して、シリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。はじめ
に、９％の収率でトランス生成物が得られる。さらに、
溶離によって、シス生成物が２６％の収率で得られる。

【００８２】同様に、トリフェニルｐ−トリフルオロメ
チルベンジルホスホニウムブロマイドの代りにトリエチ
ルホスホノアセテートを使用して上述した条件によって
、化合物シス−１−（３α，１１α−エポキシ−３，４
，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−
ウンデカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔
３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９−イル
）−２−カルボエトキシエチレンが油として得られる。 収率５４％。

【００８３】実施例　　１３ ３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ウンデカヒ
ドロ−１０α−〔３α，１１α−エポキシ−３，４，５
，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウン
デカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，
４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９−メチレン
〕−オキシ−３β，６α，９β−トリメチルピラノ〔４
，３−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピンの製造 乾燥塩化メチレン（７０．０ｍｌ）中のジヒドロアルテ
ミシニン（０．４９０ｇ、１．７０ミリモル）および３
α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，
８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−ヒ
ドロキシメチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔
３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン（０．３５
０ｇ、１．２３ミリモル）の溶液に、三弗化硼素エーテ
レート（０．２ｍｌ）を０℃で滴加する。反応混合物を
、１５分撹拌しそしてそれから水で洗浄する。有機層を
分離し、乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。濃縮後得
られた残留物を、シリカゲルカラムを使用したフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得る。 融点１００℃。収率２１％。

【００８４】実施例　　１４ ３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７
，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒド
ロ−１０β−〔３α，１１α−エポキシ−３，４，５，
５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデ
カヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４
−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９−メチレン〕
オキシ−３β，６α，９β−トリメチルピラノ〔４，３
−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピンの製造 乾燥塩化メチレン（７０．０ｍｌ）中のジヒドロアルテ
ミシニン（０．４９０ｇ、１．７０ミリモル）および３
α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，
８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−ヒ
ドロキシメチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔
３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン（０．３５
０ｇ、１．２３ミリモル）の溶液に、三弗化硼素エーテ
レート（０．２ｍｌ）を、０℃で滴加する。反応混合物
を１５分撹拌しそしてそれから水で洗浄する。有機層を
分離し、乾燥し、濾過し次に濾液を濃縮する。濃縮後得
られた残留物を、シリカゲルカラムを使用したフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製する。はじめのα−異
性体の数フラクションをすてる。さらに溶離により標記
化合物を含有するフラクションを得る。融点１５４〜１
５６℃の純粋な生成物を得る。収率３４％。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩。上記式にお
   いて、Ｒは、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ１（式中、Ｒ１は、水素
   、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換さ
   れたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル基
   を示す）、ＣＨ２ＯＲ２〔式中、Ｒ２は、水素、アルキ
   ル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアル
   ケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、ジアルキ
   ルアミノアルキル基または３α，１２α−エポキシ−３
   ，４，５，５ａα，６，７，８，８ａα，９，１０，１
   ２β，１２ａ−ドデカヒドロ−３β，６α，９β−トリ
   メチルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１，２〕−ベンゾジオキ
   セピン−１０−イルまたは基ＣＯＲ３（式中、Ｒ３はア
   ルキル、置換されたアルキルを示す）または基ＳＯ２Ｒ
   ４（式中、Ｒ４はアルキルまたはアリール基を示す）ま
   たは基Ｃ＝ＸＮＲ５Ｒ５′（式中、ＸはＯまたはＳを示
   し、Ｒ５は水素を示し、Ｒ５′はアルキルまたはアリー
   ル基を示しまたはＮＲ５Ｒ５′は複素環式基を示す）を
   示す〕、ＣＯＮＲ６Ｒ７〔式中、Ｒ６は水素、アルアル
   キルを示しそしてＲ７は水素、アルキル、アリール、ア
   ラルキル基を示しまたはＲ６およびＲ７はこれらが結合
   している窒素と一緒になって複素環式基（この基はさら
   に異種原子を含有していてもよくそして場合によっては
   １または２以上の位置において置換されていてもよい）
   を形成する〕、ＣＨ＝ＣＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８は水素、
   カルボキシアルキルを示しそしてＲ９はカルボキシアル
   キル、アリールまたは複素環式基を示す）、ＣＯＳＲ１
   ０（式中、Ｒ１０はアルキル、置換されたアルキル、ま
   たはアリール基を示す）を示す。
2. 【請求項２】　　ＲがＣＨＯまたはＣＨ２ＯＲ２を示し
   、Ｒ２が水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケ
   ニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換された
   アルキニル、ジアルキルアミノアルキル基または３α，
   １２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，
   ８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒドロ−３
   β，６α，９β−トリメチルピラノ〔４，３−ｊ〕〔１
   ，２〕ベンゾジオキセピン−１０−イルまたは基ＣＯＲ
   ３（式中、Ｒ３はアルキル、置換されたアルキル基を示
   す）または基ＳＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４はアルキルまたは
   アリール基を示す）または基Ｃ＝ＸＮＲ５Ｒ５′（式中
   、ＸはＯまたはＳを示す）を示す請求項１記載の式Ｉの
   化合物。
3. 【請求項３】　　化合物が、３α，１１α−エポキシ−
   ３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１
   １ａ−ウンデカヒドロ−９−ホルミル−３β，６α，９
   −トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジ
   オキセピン、３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５
   ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウンデカ
   ヒドロ−９−（２−プロピノキシ）メチル−３β，６α
   ，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベン
   ゾジオキセピン、３α，１１α−エポキシ−３，４，５
   ，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウン
   デカヒドロ−９−（２−プロペノキシ）メチル−３β，
   ６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕
   ベンゾジオキセピン、３α，１１α−エポキシ−３，４
   ，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−
   ウンデカヒドロ−９−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
   ）メチル−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４
   −ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン、３α，１１α−
   エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８ａ，９
   ，１１，１１ａ−ウンデカヒドロ−９−（４−クロロフ
   ェニルアミノチオカルボニルオキシ）メチル−３β，６
   α，９−トリメチルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベ
   ンゾジオキセピン、３α，１１α−エポキシ−３，４，
   ５，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウ
   ンデカヒドロ−９−（４−フルオロフェニルアミノチオ
   カルボニルオキシ）メチル−３β，６α，９−トリメチ
   ルフラノ〔３，４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン
   、３α，１２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，
   ７，８，８ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒ
   ドロ−１０α−〔３α，１１α−エポキシ−３，４，５
   ，５ａα，６，７，８，８ａ，９，１１，１１ａ−ウン
   デカヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，
   ４−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９−メチレン
   〕オキシ−３β，６α，９β−トリメチルピラノ〔４，
   ３−ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピンおよび３α，１
   ２α−エポキシ−３，４，５，５ａα，６，７，８，８
   ａα，９，１０，１２β，１２ａ−ドデカヒドロ−１０
   β−〔３α，１１α−エポキシ−３，４，５，５ａα，
   ６，７，８，８ａ，９，１０，１１，１１ａ−ウンデカ
   ヒドロ−３β，６α，９−トリメチルフラノ〔３，４−
   ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピン−９−メチレン〕オ
   キシ−３β，６α，９β−トリメチルピラノ〔４，３−
   ｊ〕〔１，２〕ベンゾジオキセピンである請求項１また
   は２記載の化合物。
4. 【請求項４】　　式ＩＩ 【化２】 の化合物を臭素化剤で処理しそして次に加水分解して式
   ＩＩＩ 【化３】 の化合物を得、この化合物を式Ｉａ 【化４】 の化合物を製造するために、有機塩基で処理し、または
   式Ｉｂ 【化５】 の化合物を製造するために、式Ｉａの化合物を還元剤で
   処理し、または式Ｉｃ 【化６】 の化合物を製造するために、式Ｉａの化合物を酸化剤で
   処理し、または式Ｉｄ 【化７】 の化合物を製造するために、式Ｉｂの化合物をアルキル
   化するかまたはジヒドロアルテミシニンと反応させ、ま
   たは式Ｉｅ 【化８】 の化合物を製造するために、式Ｉｂの化合物を式Ｒ３Ｃ
   ＯＣｌの酸塩化物と反応させ、または式Ｉｆ【化９】 の化合物を製造するために、式Ｉｂの化合物をＲ４ＳＯ
   ２Ｃｌの化合物と反応させ、または式Ｉｇ【化１０】 の化合物を製造するために、式Ｉｂの化合物を式Ｒ５Ｎ
   ＣＸの化合物と反応させ、または式Ｉｈ【化１１】 の化合物を製造するために、Ｉｃの化合物を塩化チオニ
   ルと反応させそして次に式ＮＲ６Ｒ７の化合物と反応さ
   せ、または式Ｉｉ 【化１２】 の化合物を製造するために、式Ｉｃの化合物を塩化チオ
   ニルと反応させそして次に式Ｒ１ＯＨの化合物と反応さ
   せ、または式Ｉｊ 【化１３】 （式中、Ｒ８およびＲ９はカルボエトキシを示す）の化
   合物を製造するために、式Ｉａの化合物を式ＣＨ２Ｒ８
   Ｒ９の化合物で処理し、式Ｉｊ（式中、Ｒ８は水素を示
   しそしてＲ９はカルボアルキル、アリールまたは複素環
   式基を示す）の化合物を製造するために、式Ｉａの化合
   物を式Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＲ９の化合物で処理する（置換基
   Ｒ１〜Ｒ９は、特に定義しない場合は、上記請求項にお
   けると同意義を有す）、上記請求項の何れかの項記載の
   式Ｉの化合物の製法。
5. 【請求項５】　　請求項１〜３の何れかの項記載の化合
   物の少なくとも１種を含有する薬学的組成物。
6. 【請求項６】　　式Ｉの化合物を投与に適した形態に変
   換する請求項５記載の薬学的組成物の製法。
7. 【請求項７】　　マラリアの予防または治療に対する請
   求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物の使用。
8. 【請求項８】　　ウイルスにより起こる疾患の予防また
   は治療に対する請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの
   化合物の使用。
9. 【請求項９】　　請求項５記載の薬学的組成物を投与す
   るマラリアの治療法。
10. 【請求項１０】　　請求項５記載の薬学的組成物を投与
    するウイルス疾患の治療法。