PT97577A - Processo para a preparacao de compostos de 3a,11a-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,11,11a-undeco-hidro-3beta,6a,9-trimetilfurano {3,4-j}{1,2}-benzodioxepina substituidos na posicao 9 e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de compostos de 3a,11a-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,11,11a-undeco-hidro-3beta,6a,9-trimetilfurano {3,4-j}{1,2}-benzodioxepina substituidos na posicao 9 e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
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Description
Descrição referente â patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLS CHAFT, alemã, industrial e comercial/ com sede em D-6230 Frank-furt am Main 80/ República Federal Alemã, (inventores: Dr. Bindu madhavan VENUGOPALAN, Dr. Chinta-mani Prabhakar BAPAT, Dr. Pravin Jayant KARNIK, Dr. Bansi LAL, Dr. Dipak Kumar CHATTERJEE, Dr. Subra mani Natrajan IYER e Dr. Júrgen BLUMBACH, residentes na índia), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE 3a,lla-EPOXI-3,4, 5,5aa,6,7,8,8a,9,ll,lla-UNDECO--HIDRO-3#,6a,9-TRIMETILFURANO[3,4“ -j][1,2]-BENZODIOXEPINA SUBSTITUÍDOS NA POSIÇÃO 9 E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM".
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos 9-substituídos de 3&, lloC-epoxi-3,4,5,5a ,6,7,8,8a,9, ll,lla-undeca-hidro-3@, 6oC,9-trimetil-furano[3,4-j] [l,2]benzo-dioxepina, aos seus sais aceitáveis, do ponto de vista farmaceu tico e, a processos para a sua preparação e, â sua utilização contra as infecções originadas por protozoários e vírus.
Os compostos 9-substituídos de 3°C, lkK--epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3^, 6c<, 9-trime-tilfurano[3,4-j][1,2]benzodioxepina, da presente invenção repre sentam-se pela fórmula geral I 1 (I)
em que o radical R representa o grupo CHO; o grupo COOR^, em que o radical R^ representa o átomo de hidrogénio, o grupo alquilo, o grupo alquilo substituído, o grupo alquenilo, o grupo alquenilo substituído, o grupo alquinilo, o grupo alquinilo substituído; o grupo C^C^, em que o radical R2 representa o átomo de hidrogénio, o grupo alquilo, o grupo alquilo substituído, o grupo alquenilo, o grupo alquenilo substituído, o grupo alquinilo, o grupo alquinilo substituído, o grupo dialquil-amino-alquilo ou 3oC,12oC-epoxi-3, 4,5,5aoC, 6,7,8,8aoC, 9,10,12^, 12a-dodeca-hidro-3|3,60C, 9^-trimetilpi^ rano[4,3-j][l,2]benzodioxepin-10-ilo ou um grupo COR^, em que o radical R^ representa um grupo alquilo, um grupo alquilo substjL tuído, ou um grupo SO^R^, em que o radical R^ representa um gru po alquilo ou um grupo arilo, ou um grupo CNRpR,., em que
II J J
X o símbolo X representa o átomo de O ou de S, o radical R^ representa o átomo de hidrogénio, o radical R,- representa um grupo alquilo ou um grupo arilo ou um grupo NR^R^, que representa um anel heterocíclico; um grupo CONR^R^, em que o radical Rg representa o átomo de hidrogénio, o grupo aralquilo, o radical R^ o átomo de hidrogénio, um grupo alquilo um grupo arilo, um grupo aralquilo ou os radicais Rg e R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual se encontram ligados for mam um anel heterocíclico que pode conter um hetero-átomo adicional e que pode ser eventualmente substituído numa ou mais po sições; CH = CR8R9, 2 em que o radical Rg representa o átomo de hidrogénio, o grupo carboxialquilo e o radical representa o grupo carboxialquilo, o grupo arilo ou um anel heterocíclico? COSR10, em. que o radical R^q representa um grupo alquilo, um grupo alquilo substituído ou um grupo arilo substituído; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Nas fórmulas que se apresentam na presente invenção ilustram-se os diversos substituintes unidos ao núcleo furano-(3,4-j)(1,2)benzodioxepínico de acordo com um ou dois símbolos, uma linha a cheio (-) que indica um substituinte que se encontra numa posição (isto é acima do plano da molécu la) e uma linha a tracejado (---) que indica um substituinte que se encontra numa posição oc (isto é abaixo do plano da molécula) . Esquematizaram-se todas as fórmulas de modo a indicar os compostos na sua configuração absoluta. Uma vez que os materiais de partida que possuem o núcleo furano-(3,4-j)(1,2)-benzodioxepínico derivam de materiais naturais, indicam-se estes materiais assim como os produtos finais que possuem um núcleo furano-(3,£ -j)(1,2)-benzodioxepínico numa configuração única e absoluta.
No entanto considera-se que os processos da presente invenção são aplicáveis à síntese de furano-(3,4-j)(1,2)-benzodioxepinas de séries racémicas.
Para além dos centros õpticos do núcleo furano-(3,4-j)(1,2)benzodioxepínico, os substituintes que nele se encontram podem também conter centros quirãlicos que contribuem para as propriedades õpticas dos compostos da presente invenção e que proporcionam meios para a sua resolução de acordo com métodos convencionais como por exemplo, pela utilização de ácidos ópticamente activos. Uma linha ondulada (~) indica que os substituintes se podem encontrar quer na posição β quer na posição β> . A presente invenção engloba todos os isómeros ópti-cos e todas as formas racémicas dos compostos da presente inven ção desde que estes compostos possuam centros quirãlicos para além dos centros quirãlicos do núcleo do furano-(3,4-j) (1,2)--benzodioxepínico. 0 termo alquilo refere-se a compostos í de carbono,
Ci-C8 de cadeia linear ou ramificada. tais como os 3 grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, t-butilo. 0 termo alquenilo refere-se a compostos de carbono de cadeia linear ou ramificada que contêm uma ou mais pontes duplas. Consti tuem exemplos adequados os grupos acrilo, estearilo e cinamilo. 0 termo alquinilo refere-se a compostos de carbono de cadeia linear ou ramificada que contêm uma ou mais pontes triplas e que podem para além disso conter uma ponte dupla. Constituem exemplos de grupos alquinilo os grupos 3--metil-l-pentinilo, 1-butinilo, 3-metil-l-butinilo, 2-butinil--1-hidroximetilo.
Os substituintes dos grupos alquilo, a]L quenilo e alquinilo substituídos consistem no átomo de halogé-nio, em grupos hidroxi, carboxi, nitrilo, acilo, arilo, anéis heterocíclicos ou num grupo NR^R^ em que os radicais Rg e R^ se encontram de acordo com o anteriormente definido. 0 termo arilo refere-se a um grupo feni^ lo que se encontra eventualmente substituído por um ou mais substituintes tais como o átomo de halogénio, os grupos alquilo, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, carboxi, alquilcarboxilato, tri-fluorometilo, o grupo amino substituído, o grupo acetilo, o gru po alqueniloxi, alquiniloxi. 0 termo heterociclo refere-se a um grupo cíclico que contêm um ou mais hetero-átomos tais como os grupos piperazino, morfolino, piperidino, pirrolidino, ftalimi-do, eventualmente substituídos numa ou mais posições por um gru po alquilo, um grupo alcoxi, um grupo hidroxi, um átomo de halo génio ou um grupo arilo.
Os compostos preferenciais da presente invenção encontram-se descriminados no Quadro 1.
Para além destes os compostos preferenciais da presente invenção consistem nos compostos de fórmula 1 em que o radical R representa um grupo CHO ou um grupo CH2OR2, em que o radical R2 possui a mesma significação anteriormente definida.
Os compostos especialmente preferenciais da presente invenção são os compostos que se seguem: 3oC, lloC-Epoxy-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-9-formil--3(3,60C,9-trimetilfurano[3,4-j] [1,2]benzodioxepina, 3 oC, ll<*-Epoxy-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro- (2-propi- 4 noxi)metil-3(3,6*,9-trimetilfurano [3,4-j] [ 1,2]benzodioxepina, 3<*, ll<<-Epoxy-3 /4,5,5aoc, 6,7,8,8a, 9,11, lla-Undeca-hidro-9- (2-pro-pinoxi)metil-3(3,6(*, 9-trimetilfurano [3,4-j] [1,2] benzodioxepina, 3&,ll<x:-Epoxy-3,4,5,5aoC,6,7,8,83,9,11,lla-undeca-hidro-9- (p-to-lueno-sulfoniloxi)metil-3|3,6oC, 9-trimetilfurano [3,4-j ] [1,2] benzo dioxepina, 3Λ, ll<*-Epoxy-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a,9,11 ,lla-undeca-hidro-9-(4-clo-rofenilaminotiocarboniloxi) metil-3(3, 6oC, 9-trimetilfurano [3,4-j ] - [1.2] benzodioxepina, 3Κ,llP<-Epoxy-3,4,5,5a<*,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9- (4-fluo rofenilaminotiocarboniloxi)metil-3^, 6<*, 9-trimetilfurano [3,4-j ] - [1.2] benzodioxepina, 3^, 12(7<-Epoxy-3,4,5,5acx, 6,7,8,8aoC, 9,10,12oC,12a-dodeca-hidro-1 OoC [ 3 tK, 1 loc-epoxi- 3,4,5,5 aoC, 6,7,8,8a,9,11,11 a-undeca-hidro-3(ô, 6oC, 9-trimetilfurano [3,4-j ] [1,2] benzodioxepin-9-metilen] oxi-3|S, 9@-trimetilpirano[4,3-j][1,2]benzodioxepina, e 3 cC, 12oC-Epoxy-3,4,5,5at>C, 6,7,8,8ao(, 9,10,12|3,12a-dodeca-hidro-10^-[ 3<K, ll0C-epoxi-3,4,5,5a<X, 6,7,8,8a,9,10,11, lla-undeca-hidro-3^3, 6oC,9-trimetilfurano [3,4-j] [1,2]benzodioxepin-9-metilen] oxi-3^5, 9^-trimetilpirano [4,3-j] [1,2]benzodioxepina.
QUADRO 1 CA
R P.F. QC % Rendimento CHO 100 85 ch2oh 135-136 72 COOH 166-167 76 CH2OCH2CH2N(C2H5)2 óleo 47 CH2OCH2C=CH óleo 71 CH2OCH2CH=CH2 óleo 45 - 5 -
R
P.F. QC ch2och2ch=ch- ch.occh9ci z „ z 0 CH2OC(CH2) Cl 0
3 CH20S02-f/ \)
CH20S02CH3 ch2ocnh-^ y-ci CH2OCNH x y CH2OCHHCH2CH=CH2s ^ /ΓΛCH2°?\^N\=/ / \ CON O w/ \ CON NCH_ \_/ 3 CONHCHj-^ /"CF, COOCH2CH2Cl COOCH2CH=CH2 CH=CH-COOC2H5 (cis) CH=C(COOC2H5)2 óleo óleo óleo óleo óleo óleo óleo 89-90 79-80 óleo 69-71 óleo 93 170-172 112 óleo óleo óleo % Rendimento 43 42 36 33 27 42 42 42 37 23 22 43 43 25 46 38 54 22 6 R P.F. QC Rendimento R P.F. QC Rendimento
COOCH2CH2Br cooch2ch2ch2ci COOCH„(CH0)cCH„Cl Z Z o z COOCH2CH3 óleo 27 óleo 26 óleo 47 óleo 24 óleo 21 óleo 29 ch3 Η 1
100 21
154-156 34 7 R P.F. °C % Rendimento CH20- -Cl 150-152 72 CH2OCOH 84 55 ch2ocooh 98-99 36 ch2oco- -no2 158-159 64 ch9ocnh- Z II 81-82 44 s CHo0CNH- -Cl óleo 27
II s COOC2H5 O processo para a preparação dos compo£ tos da presente invenção é constituído pela sequência de reac-ção indicada no Esquema 1 em que os radicais R^, R2, Rg, R^,
Rg, Rg, R^, Rg/ Rg possuem a mesma significação anteriormente definida. 0 processo consiste no tratamento de compostos de fórmula II [preparados tal como indicado em J. Med. Chem. 1989, 32, 1249-1252] com um agente de bromação, de preferência com bromo líquido utilizando hidrocarbonetos halogenados como solventes tais como tetracloreto de carbono e agitando, de preferência, durante um período de uma hora, temperando depois com água e isolando o produto de fórmula III a partir da camada orgânica tal como aqui se descreve. 8 ϊ
Esquema
ONR 9 A preparação dos compostos de fórmula Ia engloba o tratamento de compostos de fórmula III com uma base orgânica de preferência com uma base tal como trietilamina, dietilamina, benzilamina ou diazabicicloundeceno, de preferência com diazabicicloundeceno/ utilizando um solvente orgânico tal como hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio/ cio reto de metileno, tetracloreto de carbono, a temperaturas compreendidas entre 0 e 37SC, de preferência entre 27-30QC, durante um período de 15 a 60 minutos, de preferência durante 40 a 45 minutos. Depois processa-se então a mistura de reacção por concentração no vácuo e purifica-se o resíduo obtido por croma-tografia sobre um absorvente tal como gel de sílica e utilizando um eluente tal como clorofórmio para se obterem os compostos de fórmula Ia.
Preparam-se os compostos de fórmula lb a partir dos compostos de fórmula Ia tratando estes compostos com agentes redutores, de preferência com agentes tais como bo-ro-hidreto de sódio, utilizando álcoois tais como etanol, metanol, isopropanol como solventes, dando-se preferência ao etanol a temperaturas compreendidas entre 0 e 30QC, de preferência entre 27-30QC, durante um período de 15 a 60 minutos, de preferên cia durante trinta minutos. Após a mistura de reacção se encontrar completa e tratada com uma solução aquosa de cloreto de amónio e concentrada depois no vácuo para se remover o etanol. Extrai-se o resíduo com solventes orgânicos tais como acetato de etilo, clorofórmio, diclorometano. Separa-se então a camada orgânica e lava-se com água, seca-se sobre agentes de secagem tais como sulfato de sódio e depois concentra-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia, de preferência sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura tal como acetato de etilo e clorofórmio para se obter o composto de fórmula lb.
Obtêm-se os compostos de fórmula Ic a partir dos compostos de fórmula Ia por tratamento com agentes oxidantes, de preferência com uma solução de nitrato de prata aquosa, na presença de uma solução alcalina aquosa tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e um solvente orgânico mexível na água tal como etanol, metanol, dando-se preferência ao etanol a temperaturas compreendidas entre 0 e 45QC, de 10 preferência entre 27-30QC, durante um período de uma a seis horas, de preferência durante duas horas. Filtra-se então a mistu ra de reacção, concentra-se e extrai-se o resíduo com solventes orgânicos tais como acetato de etilo ou hidrocarbonetos haloge-nados, tais como clorofórmio e cloreto de metileno. Após lavagem com água secam-se os extratos sobre agentes de secagem tais como sulfato de sódio e depois concentram-se. Purifica-se o resíduo obtido quer cristalização quer por cromatografia para se obterem os compostos de fórmula Ic.
Os compostos de fórmula Id, em que o ra dical R2 possui a mesma significação anteriormente definida com excepção do composto 3oC, 12cc-epoxi-3, 4,5,5aoc, 6,7,8,8aoC, 9,10,12φ, 12a-dodeca-hidro-3(3,6of, 9(5-trimetilpirano [4,3-j ] [1,2]benzodioxe-pin-10-ilo, preparam-se a partir dos compostos de fórmula lb por alquilação, de preferência na presença de uma base tal como hidreto de sódio num solvente orgânico anidro tal como benzeno, tolueno ou dimetilformamida, dando-se preferência a dimetilfor-mamida e halogeneto de fórmula R2X', em 9ue 0 raã.iccLl R2 Possu;*-a mesma significação anteriormente definida e o símbolo X' representa um átomo de halogénio tal como o átomo de cloro ou o átomo de bromo a temperaturas inicialmente compreendidas entre 0 e 30QC, de preferência entre 0-5QC, durante um período de 5 a 60 minutos, de preferência durante um período de 10-15 minutos e depois a uma temperatura de 27QC durante um período de uma a seis horas, de preferência durante duas horas. Após diluição com água extrai-se a mistura de reacção com solventes orgânicos tais como éter de petróleo, clorofórmio, acetato de etilo sendo os extratos, após tratamento com água e agentes de secagem, con centrados e purificados por cromatografia em coluna, excepto no caso dos compostos em que o radical R2 possui um grupo alcalino em que a mistura de reacção é purificada a partir do solvente orgânico por tratamento com ácido-básico para se obterem os com postos de fórmula Id.
Preparam-se os compostos de fórmula Id em que o radical R2 representa 35C,12K-epoxi-3,4,5,5aoC,6,7,8,8aoc# 9,10,12(3,12a-dodeca-hidro-3(3,6oC, 9<<-trimetilpirano [4,3-j ] [1,2]-benzodioxepin-10-ilo a partir dos compostos de fórmula lb por tratamento com dihidroartemisinina, de preferência na presença 11 de um agente catalítico tal como eterato de triflureto de boron em OQC utilizando um solvente orgânico tal como cloreto de metjL leno anidro durante um período compreendido entre quinze minutos e uma hora. Isolou-se o produto, a partir da mistura de re-acção, por lavagem da mistura de reacção com água e secagem da camada orgânica, filtração e concentração do filtrado no vácuo. Efectua-se a purificação final por cromatografia ultra rápida em coluna utilizando uma coluna de gel de sílica para se obterem os isómeros oC e (ò .
Preparam-se os compostos de fórmula Ie a partir dos compostos de fórmula lb por tratamento com uma mi£ tura de cloretos ácidos de fórmula R^COCl, em que o radical R^ possue a mesma significação anteriormente definida, de preferên cia na presença de uma base orgânica tal como N,N-dimetilamino-piridina, trietilamina ou piridina, dando-se preferência a N,N--dimetilaminopiridina num solvente orgânico tal como clorofórmio ou diclorometano a temperaturas compreendidas entre 0-35QC, de preferência entre 27-3OQC, durante um período de uma a seis horas, de preferência durante três horas. Dilui-se depois a mij3 tura de reacção com água, extrai-se com um solvente orgânico tal como éter de petróleo e lava-se depois o extrato de éter de petróleo com ácido cloridrico diluído seguido de água e seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se depois. Purifica-s€: o resíduo por cromatografia para se obterem os compostos de fór mula Ie.
Preparam-se os compostos de fórmula If a partir dos compostos de fórmula Ib tratando-os com um composto de fórmula R4S02C1, de preferência em piridina, em que o radical possue a mesma significação anteriormente definida a temperaturas compreendidas entre 50-120QC, de preferência entre 90-100QC, durante um período de uma a seis horas, de preferência durante um período de três horas. Após arrefecimento da mi£ tura de reacção até a temperatura ambiente dilui-se esta mistura com água seguindo-se a sua extracção com solventes orgânicos tais como o acetato de etilo. Lava-se sequencialmente o extrato de acetato de etilo com ácido acético diluído, com água, com . uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e novamente com água í e seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se depois 12 após filtração para se obter o resíduo que se purifica por cro-matografia sobre gel de sílica de modo a se obterem os compostos de fórmula If.
Preparam-se os compostos de fórmula Ig a partir dos compostos de fórmula Ib por tratamento destes compostos com compostos de fórmula R^NCX, numa base orgânica tal como trietilamina, dietilamina, benzilamina, N,N'-dimetilpiridi na ou piridina, de preferência em piridina, em que o símbolo X representa o átomo de 0 ou o átomo de S e em que o radical possue a mesma significação anteriormente definida a temperaturas compreendidas no intervalo entre 30 e 80QC, de preferência a 60QC, durante um período entre quatro e dezasseis horas, de preferência durante um período de catorze horas. Arrefece-se preferencialmente a mistura de reacção até à temperatura ambien te e dilui-se com água e extrai-se com um solvente orgânico tal como o éter de petróleo, acetato de etilo ou clorofórmio. Sepa-ra-se então a camada orgânica, lava-se com ácido clorídrico diluído arrefecido em gelo, lava-se seguidamente com água, seca--se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se no vácuo para se obter o resíduo que se purifica de preferência por cromato-grafia sobre gel de sílica para se obterem os compostos de fórmula Ig.
Os compostos de fórmula Ih, em que os radicais Rg e R^ possuem as mesmas significações anteriormente definidas obtêm-se preferencialmente a partir do composto Ic por tratamento deste composto em primeiro lugar com cloreto de tionilo num solvente orgânico tal como acetato de etilo a tempe raturas compreendidas entre 0 e 30QC de preferência entre 10--19QC durante um período de meia a uma hora e por tratamento subsequente da mistura com uma amina de fórmula NRgR^ em que os radicais Rg e R^ possuem as mesmas significações anteriormente definidas. A temperatura da mistura de reacção pode atingir os 60-70QC e ser conservada entre meia a uma hora, Arrefece-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente, dilui-se com água e extrai-se com solvente orgânico tal como o éter de petróleo. Lava-se o extrato orgânico com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se para se obter um resíduo que se extrai repetidamente com pentano aquecido para se obter os com- 13 postos de fórmula Ih.
Preparam-se preferencialmente os compos^ tos de fórmula li em que o radical R^ possue a mesma significação anteriormente definida a partir dos compostos de fórmula Ic por tratamento destes compostos com cloreto de tionilo em aceta to de etilo seco à temperatura ambiente durante um período de meia a uma hora seguindo-se-lhe tratamento da mistura com piri-dina em acetato de etilo, a temperaturas compreendidas entre 0 e 5õC durante quinze minutos e depois com álcoois de fórmula R-^OH, em que o radical R^ possue a mesma significação anteriormente definida, conservando-se a temperatura entre 0 e 5QC durante mais uma hora. Extrai-se então a mistura de reacção com um solvente orgânico tal como cloreto de metileno e lava-se o extrato com água, com ácido clorídrico diluído e novamente com água e depois concentra-se após secagem sobre agentes tais como sulfato de sódio. Purifica-se o resíduo obtido por cromatogra-fia ultra-rápida usando um absorvente tal como o gel de sílica e um eluente tal como clorofórmio, acetato de etilo para se obterem os compostos de fórmula li.
Os compostos de fórmula Ij em que os ra dicais Rg e R^ representam o grupo carbetoxi preparam-se preferencialmente a partir dos compostos de fórmula Ia por tratamento destes compostos com uma mistura de compostos de fórmula CH2RgR<j, em que os radicais Rg e R^ possuem as mesmas significa ções anteriormente definidas, piridina e piperidina e aquecendo a mistura resultante entre 60 e 100QC, de preferência a 80QC, durante um período entre 10 e 24 horas, de preferência 16 horas. Trata-se a mistura de reacção ao arrefecer com ácido clorídrico diluído, extrai-se com éter de petróleo e o extrato orgânico após lavagem com água e secagem sobre sulfato de sódio é concen trado sendo o resíduo obtido purificado por cromatografia ultra -rápida sobre gel de sílica para se obterem os compostos de fór mula Ij.
Preparara-se preferencialmente os compos^ tos de fórmula Ij em que o radical Rg representa um átomo de hl drogênio e o radical R^ possue a significação anteriormente definida a partir dos compostos de fórmula Ia por tratamento destes compostos com fosfonio-iletos de fórmula Phgp=çgRg em gUe 0 14 radical possue a significação anteriormente referida, ã temperatura ambiente durante duas horas. Isola-se o produto por di luição com água seguindo-se-lhe a extracção com clorofórmio. Concentra-se o extrato de clorofórmio e obtém-se um resíduo que é purificado por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica utilizando clorofórmio como eluente para se obter o composto de sejado de fórmula Ij.
Os compostos da presente invenção podem ser de grande utilidade na quimioterapia da malária e das infec ções víricas dos seres humanos. Demonstraram possuir uma activi dade antimalárica que varia entre o moderado e o excelente contra as estirpes sensíveis e resistentes à cloroquina da malária.
Podem administrar-se os compostos de fórmula I de diferentes modos, preferencialmente, por via oral ou parenteral em doses que variam entre 2,5 a 100 mg/kg do peso corporal. Dá-se preferência às formas de dosagem unitária de fármacos antimaláricos tais como drageias ou cápsulas para admi nistração oral ou soluções e suspensões, respectivamente para injecções contendo cada uma delas entre 100 a 400 mg de ingredi^ ente activo. Administram-se estas formas de dosagem unitária de uma a três vezes por dia dependendo da situação do paciente.
Para administração oral podem utilizar--se especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, põs ou grânu los que contêm o ingrediente activo conjuntamente com os veículos usuais, adjuvantes e/ou excepientes tais como o amido, a ce lulose em pó, o talco, o estearato de magnésio, o açúcar, a gelatina, o carbonato de cálcio, ácido silícico finamente dividido, carboximetilcelulose ou substâncias idênticas.
Para administração parenteral especialmente para injecçãò intramuscular pode utilizar-se suspensões esterilizadas como por exemplo suspensões oleosas preparadas com óleo de sésamo, óleo vegetal, óleo de rícino ou trigliceri-dos de síntese utilizando-se eventualmente e em simultâneo sub£ tâncias activas de superfície tais como ésteres de ácido gordo de sorbitano. Para além disso também se podem utilizar suspensões aquosas preparadas por exemplo utilizando ésteres de ácidos gordos de sorbitano etóxilados eventualmente com a adição de espessantes tais como polietilenoglicol ou carboximetil-celu 15 lose
Estimativa Biológica-Metodologia A. Para a actividade Antimalãrica
Seguiu-se a estimativa da activade dos esquizontes sanguíneos Raether e Fink [W.H.O. Report on the Sci^ entific Working Group on the Chemotherapy in Malaria, TDR/Che-mal 3rd Review, 85.3, Génova, 3-5 June 1985 and references con-tained therein].
Ratos: Efectuaram-se todos os ensaios em ratos suíços, escolhidos de modo aleatório entre ratos machos e ratos fêmeas, obtidos a partir do Hoechst IndiaLimited Breeding House at Mulund, Bombay. Os animais encontravam-se isentos de Eperythrozoon coc-coides. Foi fornecido aos animais agregados alimentares e água à descrição e conservaram-se a uma temperatura ambiente, compre endida entre 22-252C.
Parasitas: Obtiveram-se a partir do London School of Hygiene e Tropical Medicines o plasmódio berghei K-173 estirpe sensível ao fãrmaco e berghei (NS) moderadamente resistente â cloroquina. . , ~ Ί ~
As estirpes produziram mfecçoes letais em 1 x 10 globulos ver melhos parasitados por rato, quando inoculadas quer por via in-traperitoneal quer por via intravenosa, num período compreendido entre 6 e 7 dias após a infecção.
Administração de compostos: Administraram-se os compostos por via oral ou por via subcutânea assim como de acordo com os meto dos descritos por Raether and Fink [W.H.O. Report of the Scien-tific Working Group on the Chemotherapy in Malaria, TDR/Chemal 3rd Review, 85.3, Geneva, 3-5 June 1985 and references contai-ned therein].
Homogeneizaram-se os compostos da presente invenção em óleo de Kardi duplamente refinado ou óleo de amendoim ou óleo de milho com uma ou duas gotas de monoleato de (R) polioxietilenosorbitano ( 'Tween-80, Sigma Chaniallo, England) e utilizaram-se suspensões para se efectuarem inoculações subcu tâneas nos ratos. Administraram-se os fármacos durante 5 dias. Administrou-se a primeira dosagem 2 horas após a infecção (D + 0 16 seguido de D + 1, D + 2, D+3eD+4.
Observação dos ratos tratados: Prepararam-se os esfregaços de sangue a diferentes intervalos de tempo desde, D + 4 e continuou-se até D + 28. Efectuaram-se os esfregaços a partir de sangue retirado da extremidade terminal da cauda e coraram-se com Giemsa. Os ratos que se encontravam isen tos de bergbei em D + 28, foram considerados completamente cura dos.
Indicam-se no Quadro 2 os resultados ob tidos com os compostos de fórmula I, da presente invenção.
Quadro 2 ch3
CHO 25 CH2OCH2C=CH 10 CH2OCH2CH=CH2 5 CH2OSO2-<0KH3 5
Via Actividade no de animais curados/ tratados Nõ de animais curados/ tratados D + 7 D + 28 s.c. 4/4 4/4 s.c. 6/6 2/6 s.c. 6/6 6/6 s.c. 5/6 1/6 - 17 -
CH^OCNH
mg/kg x 5 NQ de animais curados/ tratados s.c. 6/6 3/6 p.o. 6/6 6/6 s.c. 5/5 6/6*) s.c. 5/5 2/5*) p.o. 5/5 5/5*) s.c. 6/6 6/6 s.c. 12/12 12/12 s.c. 11/11 9/11 p.o. 6/6 5/6 s.c. 8/8 8/8*) s.c. 8/8 7/8*)
Quadro 2 (cont.)
Dose Via Actividade NQ de animais curados/ tratados D + 7 D + 28 5 s.c. 12/12 12/12 25 5 2.5 25 5 s.c. 5/5 5/5 2.5 s.c. 5/5 5/5 25 p.o. 6/6 5 s.c. 6/6*) 2.5 s.c. 6/6*) B. Para Actividade Antivírica
Provocou-se a infecção em ratos Suíços (25 g de peso corporal) quer por via intravenosa quer por via intraperitoneal com vírus de leucemia de Friend a partir de soro de ratos previamente infectados diluído (1:50) com solução salina de tampão Dulbecco esterilizado.
Administraram-se os compostos quer por via subcutânea quer por via intramuscular por via oral ou por via intraperitoneal. Iniciou-se o tratamento dois dias antes de se efectuar a infecção e prolongou-se durante mais 8 dias apôs a infecção. Efectuou-se a autópsia 2 dias apôs ter-se terminado a administração do fãrmaco.
Ensaiaram-se os compostos contra a infecção provocada pelo vírus da leucemia de Friend em ratos e e£3 tes compostos mostraram possuir uma actividade numa dose compre endida entre 1 e 5 mg/rato/dia durante 10 dias. A redução do pe so esplénico em comparação com o dos controlos não tratados infectados foi considerada como actividade. Os resultados indicam que estes compostos são activos contra o vírus da Imunodeficiên cia Humana (HIV) no homem.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção mas não limitam de modo algum o âmbito da me£ ma. EXEMPLO 1 30C, lloc-Epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8aoÇ, 9,10,12(3,12a-dodeca-hidro-9-bromo-10-hidroxi-3(S,6o(,9-trimetilpirano [4,3-j] [1,2]benzodioxepi na
Adicionou-se água a uma solução de 3oC, 12oC-Epoxi-3,4,5,5atf, 6,7,8,8ao(, 12(3,12a-deca-hidro-3^, 6oC, 9-trimetilpirano [4,3-j] [1,2] benzodioxepin-9-eno (1,0 g) em tetracloreto de carbono (100 ml). A esta solução agitada adicionou-se bro mina líquida, gota a gota, com um tubo capilar até acor pálida da bromina se tornar persistente. Agitou-se a mistura de reac-. ção durante mais 1 hora. Diluiu-se a mistura de reacção com te-1 tracloreto de carbono (100 ml), lavou-se com agua, secou-se 19 (Na2S0^) e removeu-se o solvente no vácuo. Purificou-se o sólido obtido por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica. A eluição com uma mistura de acetato de etilo/clorofórmio proporcionou o produto após a concentração dos eluentes, p.f, 124-125^ C (d) rendimento 79%. EXEMPLO 2 3CC, lloC-epoxi-3 /4,5,5aoC, 6,7,8,8a,9, 11,lla-undeca-hidro-3^, 6oC, 9--trimetilfurano[3,4-j][1,2]benzodioxepin-9-carboxaldeído A uma solução de 3oC,llPC-epoxi-3,4,5,5aoO 6,7,8,8ao(, 9,10,120,12a-dodeca-hidro-9-bromo-10-hidroxi-3^, 60C, 9-trimetilpirano-[4,3-j][l,2]benzodioxepina (0,19 g) em clorofórmio (5 ml), adicionou-se diazabicicloundeceno (DBU, 0,2 ml), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura de reacção durante 45 minutos, removeu-se depois o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando clorofórmio como eluente para se obterem 0,13 g do composto em epígrafe nas poucas fracções que se eluiram em primeiro lugar; p. f. 100QC, rendimento 85%. EXEMPLO 3 3«<, lloC-epoxi-3,4,5,5aoc, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3^, 6pC, 9--trimetilfurano[3,4-j][l,2]benzodioxepina A uma solução do composto 3e(, lloC-epoxi--3,4,5,5ao(, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-30,6oC, 9-trimetilfura-no[3,4-j][l,2]benzodioxepin-9-carboxaldeído (1,0 g) em etanol (60 ml), adicionou-se hidreto de bromo (0,1 g). Agitou-se a mi£ tura de reacção durante 30 minutos. Adicionou-se então cloreto de amónio em solução aquosa para decompor o excesso de NaBH^. Removeu-se o etanol no vácuo e extraiu-se o produto com dicloro metano (3 x 25 ml). Lavou-se o extrato combinado de diclorometa no com água, com uma solução aquosa de cloreto de sódio, secou- 20 -se (Na2S04) e removeu-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica utilizando 8% de acetato de etilo em clorofórmio como eluente para se obter o produto, p.f. 135-1369C; rendimento 72%. EXEMPLO 4 Ãcido 3cC,ll«-epoxi-3,4,5,5aoc,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-3^, 6 çf,9-trimetilfurano[3,4-j][1,2]benzodioxepin-9-carboxílico A uma solução agitada do composto 3eC, 1 lo( -epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a,9,11,1 la-undeca-hidro-3^, 6oC, 9-trimetilfurano [3,4-j] [l,2]benzodioxepin-9-carboxaldeído (0,9 g) em etanol (5 ml) adicionou-se uma solução de nitrato de prata (1,8 g) em água (3,0 ml). A esta mistura de reacção agitada adicionou-se, gota a gota, uma solução de hidróxido de sódio (0,4 g) em água (2,0 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante mais 2 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se depois o resíduo e lavou-se com 5,0 ml de uma solução aquosa de álcool. Removeu-se o álcool a partir do filtrado combinado no vácuo. Diluiu-se a camada aquosa com água e extraiu-se com clorofórmio (2 x 10 ml). Acidificou-se então a camada aquosa com ácido acético. A extrac ção da camada acidificada seguida da concentração do extrato e da cristalização a partir de éter isopropílico - éter de petróleo, proporcionou o composto em epígrafe; 0,72 g (75,79 %) p.f. 166-1673C. EXEMPLO 5 3«ζ, 11<K-Epoxi-3,4,5,5aoC,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro- (2-propi-noxi)metil-3^,6oC,9-trimetilfurano[3,4-j] [1,2]benzodioxepina A uma suspensão agitada, arrefecida em gelo, de NaH (20 mg) em DMF (0,5 ml) adicionou-se brometo de propargilo (0,1 ml) e 3W,HoC-epoxi-3,4,5,5aoC,6,7,8,8a,9,11,11a -undeca-hidro-9-hidroximetil-3^, 60C, 9-trimetilfurano [3,4-j] [1,2]- 21 benzodioxepina (60 mg). Fez-se subir lentamente a temperatura da mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se du rante 2 horas. Adicionou-se então à mistura de reacção água e extraiu-se o produto em éter de petróleo (60-80QC). Purificou--se o produto obtido por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica; p.f. 150PC, rendimento 71%. Prepararam-se de modo idêntico os compostos seguintes, utilizando-se o halogeneto ade quado em vez de brometo de propargilo. 3oC, lloC-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-9- (N,Ν-di^ etilaminoetoxi)metil-3(S, 60C, 9-trimetilfurano [3,4-j ] [1,2]benzodio xepina, na forma de um óleo, rendimento 47%. 3tf, lloC-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-9- (2-pro-penoxi)metil-3^3,6oC,9-trimetilfurano[3,4-j] [1,2]benzodioxepina na forma de um óleo, rendimento 45%. 3d(, llK—epoxi-3,4,5,5afr, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-9- (3-fe-nil-2-propeniloxi) metil-3^, 6p(, 9-trimetilfurano [3,4-j ] (1,2] benzo dioxepina, na forma de um óleo, rendimento 42%. EXEMPLO 6 3 llo<-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a,9,11, lla-undeca-hidro-9- (cloro-acetoxi)metil-30,6o(,9-trimetilfurano[3,3-j] [ 1,2]benzodioxepina A uma solução agitada de dimetilaminopi ridina (DMAP) (0,1 g) em clorofórmio à temperatura ambiente, adicionou-se cloreto de cloroacetilo (0,1 ml). Agitou-se a mistura resultante durante 20 minutos e adicionou-se depois 3oC, 11K.-· -epoxi-3,4,5,5apc, 6,7,8,8a,9,11 ,lla-undeca-hidro-9-hidroximetil--3^,6eC,9-trimetilfurano[3,4-j] [1,2]benzodioxepina (0,07 g) . Agi^ tou-se a mistura de reacção durante mais 3 horas. Adicionou-se água à mistura de reacção e extraiu-se o produto em éter de petróleo. Lavou-se o extrato de éter de petróleo com HCL diluído, com água, e secou-se sobre (Na2SO^) e removeu-se o solvente. Pu rificou-se então o produto por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica e obteve-se o referido produto sob a forma de um óleo, rendimento 42%.
Prepararam-se de modo idêntico os com- 22 postos que se seguem utilizando os cloretos ácidos adequados em vez de cloreto de cloroacetilo. 3^,llo<-epoxi-3,4,5,5aoC,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9- (4-clo-robutiriloxi) metil-3 (3,6 oC, 9-trimetilfurano [3,4-j] [1,2] benzodioxe pina, na forma de um óleo, rendimento 35%. EXEMPLO 7
Preparação de 3oC,lloC-epoxi-3,4,5,5aoc,6,7,8,8a,9,ll,lla--undeca--hidro-9-metilsulfoniloximetil-3^, 6<Χ, 9-trimetilfurano [3,4-j ] [1, 2]benzodioxepina
Aqueceu-se a 90-100SC, durante 3 horas, uma mistura de 3oC,ll<X-epoxi-3,4,5,5a<X·,6,7,8,8a,9,ll,lla-undeca--hidro-9-hidroximetil-3^, 6pC, 9-trimetilfurano [3,4-j ] [1,2] benzodioxepina (0,06 g) e cloreto de metilsulfonilo (0,1 ml) em piri dina (0,3 ml). Arrefeceu-se então a mistura de reacção, diluiu--se com água e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou -se o extrato de acetato de etilo com ácido acético diluído, com água, com solução aquosa de bicarbonato de sódio, com água, e secou-se (Na2SC>4) e removeu-se o solvente para se obter um óleo. Purificou-se o produto por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica.
Prepararam-se de modo idêntico os ésteres de sulfonato que se seguem, utilizando cloretos de sulfoni-lo adequados em vez de cloretos de metilsulfonilo. 3ΝΓ, lloC-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a,9,11, lla-undeca-hidro-9- (p-tolu enosulfoniloxi)metil-3(3,6oC, 9-trimetilfurano [3,4-j] [1,2] benzodio xepina, na forma de um óleo, rendimento 33%. 30Cf llo<-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-9- (fenil-sulfoniloxi) metil-3^, 6pC, 9-trimetilfurano [3,4] [1,2] nenzodioxepi-na, na forma de vim óleo, rendimento 27%. EXEMPLO 8 3p<,lK-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a,9,11, lla-undeca-hidro-9- (4cloro 23 fenilaminotiocarboniloxi) metil-3(3,6nC, 9-trimetilfurano [3,4-j ] [ 1, 2]benzodioxepina
Aqueceu-se a 60QC, durante 14 horas, uma mistura de 3ç(,lloC-epoxi-3,4,5,5apC,6,7,8,8a,9,ll,lla-undeca--hidro-9-hidroximetil-3|3,6oÇ,9-trimetilfurano[3,4-j] [1,2]benzodioxepina (0,1 g) e 4-clorofenilisotiocianato (0,15 g) em piri-dina. Arrefeceu-se depois a mistura de reacção, diluiu-se com água e extraiu-se com éter de petróleo (60-80QC). Lavou-se o ex trato combinado com HCL diluído e arrefecido em gelo, com água, e secou-se (Na2SO^) e removeu-se o solvente. Purificou-se o pro duto por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica, p.f. 89-90QC, rendimento 65%.
Prepararam-se de modo idêntico os compostos que se seguem utilizando o isocianato ou o isotiocianato adequado em lugar de 4-clorofenilisotiocianato. 3<X, lloC-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9-(4-clo-rofenilaminotiocarboniloxi) metil-3(3,6<>C, 9-trimetilfurano [3,4-j ] - [1.2] benzodioxepina, p.f. 160QC, rendimento 42%. 30C,lHX-epoxi-3,4,5,5ao<,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9- (4-fluo rofenilaminotiocarboniloxi) metil-3^, 6dC, 9-trimetilfurano [3,4-j]- [1.2] benzodioxepina, p.f. 79-80QC, rendimento 37%. 3oC, noc-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-9- (2-pro-penilaminotiocarboniloxi)metil-3^,6oC, 9-trimetilfurano[3,4-j][1, 2]benzodioxepina, na forma de um óleo, rendimento 23%. EXEMPLO 9
Preparação de 3<X,lH*-epoxi-3,4,5,5atx,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca--hidro-9- (4-trifluorometilfenilmetilaminocarboxamido) -3£J,6oT,9--trimetilfurano[3,4-j][1,2]benzodioxepina A uma solução agitada do composto ácido 3o<, ll<X-epoxi-3,4,5,5aoc, 6,7,8,8a,9,11, lla-undeca-hidro-3^3,60C, 9-trimetilfurano[3,4-j][l,2]benzodioxepin-9-carboxílico (0,07 g) em acetato de etilo seco (2,5 ml), adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (0,1 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante um período compreendido entre meia e uma hora e depois 24 adicionou-se uma solução de 4-trifluorometilbenzilamina (0,2 ml) em acetato de etilo seco (2 ml), arrefecendo a mistura de reac-ção num banho de água gelada. Agitou-se a mistura de reacção du rante mais meia hora a 60-70QC, adicionou-se água, e extraiu-se o produto com éter de petróleo (60-80). Lavou-se repetidamente com água o extrato combinado, secou-se e removeu-se o solvente. 0 resíduo obtido foi repetidamente extraído com n-pentano quente para se obter o produto amida, p.f. 170-172QC, rendimento 25%.
Prepararam-se de modo idêntico as ami-das que se seguem utilizando as aminas adequadas em lugar de 4--trifluorometilbenzilamina. 3çC,llK.-epoxi-3,4,5,5aK,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9- (N-mor-folinoil)-3^),6tf,9-trimetilfurano [3,4-j] [l,2]benzodioxepina, na forma de um óleo, rendimento 43%. 30C, llK-epoxi-3,4,5,5a tf, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-9- (N-me-tilpiperazinoil) -3^, 6<K, 9-trimetilfurano [3,4-j ] [1,2] benzodioxepjL na, p.f. 93QC, rendimento 43%. EXEMPLO 10
Preparação de 2-cloroetil 3oC,lloC-epoxi-3,4,5,5a<X,6,7,8,8a,9,11, lla-undeca-hidro-3^,6o(,9-trimetilfurano[3,4-j] [1,2]benzodioxe-pin-9-carboxilato A uma solução agitada do composto ácido 3PC, lliX-epoxi-3,4,5,5aPC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3|(3,6o(,9--trimetilfurano[3,4-j][1,2]benzodioxepin-9-carboxílico (0,05 g) em acetato de etilo seco (2 ml), adicionou-se, gota a gota, cio reto de tionilo (0,1 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante um período compreendido entre meia e uma hora e depois adicionou-se uma solução de piridina (0,2 ml) em acetato de etilo seco com arrefecimento. Agitou-se a mistura de reacção. durante 15 minutos e depois adicionou-se 2-cloroetanol (0,2 ml). Agitou -se a mistura de reacção durante mais 1 hora, adicionou-se água, e extraiu-se o produto com diclorometano. Lavou-se o extrato com água, com HCL diluído e arrefecido, novamente com água e se 25 cou-se (Na2S0^) e removeu-se o solvente. Purificou-se o produto por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica, p.f. 112QC, rendimento 46%.
Prepararam-se de modo idêntico os ésteres que se seguem utilizando o álcool adequado em vez de 2-clo-roetanol. 3^C, lloC-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3 {$,6 0(,9--trimetilfurano[3,4-j][l,2]benzodioxepin-9-carboxilato de 2-pro penilo, na forma de um óleo, rendimento 38%. 3 0(,llpC-epoxi-3,4,5,5acC, 6,7,8,8a,9,11, lla-undeca-hidro-3^, 6vÇ9--trimetilfurano[3,4-j][l,2]benzodioxepin-9-carboxilato de 2-bro moetilo, na forma de um óleo, rendimento 47%. 3oC, lloc-epoxi-3,4,5,5a<*, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3^3,6«, 9--trimetilfurano[3,4-j][l,2]benzodioxepin-9-carboxilato de 3-clo ropropilo, na forma de um óleo, rendimento 24%. 3oC, lloC-epoxi-3,4,5,5aOC, 6,7,8,8a,9,11, lla-undeca-hidro-3^, 6 oC, 9--trimetilfurano[3,4-j][1,2]benzodioxepin-9-carboxilato de etilo, na forma de um óleo, rendimento 29%. 3çC, lliK-epoxi-3,4,5,5a<<, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3^, 6oC, 9--trimetilfurano[3,4-j][1,2]benzodioxepin-9-carboxilato de 8-clo rooctilo, na forma de um óleo, rendimento 21%. EXEMPLO 11
Preparação de 1-(3^,ll(^-epoxi-3,4,5,5ao<,6,7,8,8a,9,11,lla-unde-ca-hidro-3^,6K, 9-trimetilfurano-[3,4-j] [1,2]benzodioxepin-9-il) --2,2'-dicarboetoxietileno
Aqueceu-se com agitação, até 80QC, durante 16 horas, uma mistura de 30C,llo<-epoxi-3,4,5,5ac<,6,7,8,8a, 9,11,lla-undeca-hidro-3^3,6oC,9-trimetilfurano[3,4-j] [1,2]benzo-dioxepin-9-carboxaldeído (0,08 g), malonato de dietilo (0,3 ml), piridina (0,3 ml), e piperidina (1,0 ml). Arrefeceu-se a mistura de reacção, tratou-se com HCL diluído e depois extraiu-se com éter de petróleo (60-80). Lavou-se o extrato com água, secou-se (l^^SO^) e removeu-se o solvente. Purificou-se o resíduo por cromatografia ultra-rápida sobre gel de sílica para se obter 26 o composto em epígrafe, na forma de um óleo, rendimento 22%. EXEMPLO 12
Preparação do composto 3oC,lloc-epoxi-3,4,5,5ap(.,6,7,8,8a,9,ll,lla -undeca-hidro-9- (cis-4-trifluorometilestiril) -3(3,6<X, 9-trimetil-furano[3,4-j][1,2]benzodioxepina A uma solução agitada de brometo trife-nil-p-trifluorometilbenzil-fosfórico ((0,18 g) em tetra-hidrofu rano seco (2 ml), adicionou-se hidreto de sódio (0,03 g). Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos â temperatura am biente. Adicionou-se então o composto 3tf,ll<X-epoxi-3,4,5,5aoC,6, 7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3^, 6c<, 9-trimetilfurano- [3,4-j ] [1, 2]benzodioxepin-9-carboxaldeído (5) (0,09 g) ao ileto de fosfõ-nio anterior e, agitou-se a mistura de reacção durante mais 2 horas, Adicionou-se, então, água à mistura de reacção e extraiu -se o produto com clorofórmio. O resíduo obtido, a partir da concentração do extrato de clorofórmio, foi purificado por cro-matografia ultra-rápida sobre gel de sílica utilizando como elu ente clorofórmio, e obteve-se em primeiro lugar o produto na po sição trans com um rendimento de 9%. A eluição posterior propor cionou ao produto cis com um rendimento de 26%.
Seguindo igualmente as situações ante-riormente descritas e utilizando fosfonoacetato de trietilo em lugar de brometo de trifenil-p-trifluorometil-benzil-fosfónio de trifenilo, obteve-se o composto cis-1-(3oC, llitf-epoxi-3,4,5, 5a$C, 6,7,8,8a,9,11, lla-undeca-hidro-3^, 6<>C, 9-trimetilfurano [3,4--j][l,2]benzodioxepin-9-il)-2-carboetoxietileno, na forma de um óleo, rendimento 54%. EXEMPLO 13
Preparação do composto 3(X,12oC-epoxi-3,4,5,5aoC,6,7,8,8ai)C,9,10, 12(3,12a-dodeca-hidro-10c<- [3oÇ, lloC-epoxi-3,4,5,5a<X, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3(3,6c<,9-trimetilfurano[3,4-j] [1,2]benzodioxe- 27 pin-9-metileno]oxi-3^3,6o(,9^-trimetilpirano[4,3-j] [1/2]benzodio-xepina A uma solução de di-hidroartemisinina (0,490 g; 1,70 mmoles) e de 3<X, llo(-epoxi-3,4,5,5aoC, 6,7 / 8,8a, 9, 11, lla-undeca-hidro-9-hidroximetil-3^, 6oC, 9-trimetilfurano [3,4-j][l,2]benzodioxepina (0,350 g; 1,23 mmoles) em cloreto de meti leno seco (70,0 ml), adicionou-se, gota a gota, a 0QC, eterato de trifluoreto de boro (0,2 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos e depois lavou-se com água. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido após concentração por cromatogra-fia ultra-rápida utilizando uma coluna de gel de sílica para se obter o produto, p.f. 100QC, rendimento 21%. EXEMPLO 14
Preparação do composto 3<>f, 12oC-epoxi-3, 4,5,5aoC, 6,7,8,8a ,9,10,12oc, 12a-dodeca-hidro-10^ô- [3(X, ΙΐΧ'-βροχΐ--3,4,5,5aoí, 6,7,8,8a, 9,11, lla-undeca-hidro-3^, 6<*, 9-trimetilfura-no[3,4-j] [1,2]benzodioxepin-9-metileno]oxi-3^3,6p<,9^3-trimetilpi-rano[4,3-j][1,2]benzodioxepina A uma solução de di-hidroartemisinina (0,490 g; 1,70 mmoles) e de 3oC,ll<X-epoxi-3,4,5,5a<tf,6,7,8,8a,9, 11, lla-undeca-hidro-9-hidrometil-3|$, 6«, 9-trimetilfurano [3,4-j] -[1,2]benzodioxepina (0,350 g; 1,23 mmoles) em cloreto de metile no seco (70,0 ml), adicionou-se, gota a gota, a 0QC, eterato de triflureto de boro (0,2 ml). Agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos e depois lavou-se com água. Separou-se a camada orgânica, secou-se, filtrou-se e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo obtido após concentração por cromatogra-fia ultra-rápida utilizando uma coluna de gel de sílica. Puseram-se de parte as primeiras fracçóes deoC-isõmero. A eluição seguinte proporcionou as fracçóes que continham o composto em . epígrafe sob a forma de um produto puro, p.f. 154-156QC, rendi-1 mento 34%. 28
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES - lã Processo para a preparação de compostos de fórmula I, ÇH3CHOf COOR1, em que R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquini-lo, alquinilo substituído; ch2or2, em que R2 representa um átomo de hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alqui. nilo substituído, di-alquil-amino-alquilo ou 3a,12a-epoxi-3,4, 5,5ap(, 6,7,8,8a,9,10,12|5,12a-dodeca-hidro-3^, 6 a, 9^3-trimetil-pira no[4,3-j][1,2]benzodioxepin-10-ilo ou um grupo COR^, em que R^ representa um grupo alquilo, alquilo substituído ou um grupo S02R4, em que R4 representa um grupo alquilo ou arilo, ou um grupo CNRrRr'/ em que X representa 0 ou S, II -3 0 X R^ representa hidrogénio, Rg' representa um grupo alquilo ou arilo ou NR^R^' representa heterociclo; CONRgR7, em que Rg representa hidrogénio, aralquilo, R7 representa hidro génio, alquilo, arilo, aralquilo ou Rg e R7 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo o qual pode conter um heteroãtomo adicional e é opcionalmente 29 substituído num ou mais sítios; CH = CRgRg, em que Rg representa hidrogénio, carboxi-alquilo e representa carboxi-alquilo, arilo ou heterociclo? 10 COSR em que R^q representa alquilo, alquilo substituído ou arilo; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizados por se tratar um composto de fórmula IIcom um agente de bromação e se hidrolisar subsequentemente um composto de fórmula III CH HIII o qual para a preparação de compostos de fórmula Iaé tratado com uma base orgânica, ou por, para a preparação de compostos de fórmula Ib 30Ib se tratar compostos da fórmula Ia com um agente redutor, ou por para a preparação de compostos Icse tratar compostos da fórmula Ia com um agente de oxidação ou por para a preparação de compostos de fórmula Idou por para a preparação de compostos de fórmula Iela R^COCl, | ou por para a preparação de compostos If 31If se fazer reagir compostos da fórmula Ib com compostos de fórmula r4so2ci ou por para a preparação de compostos de fórmula Igou por para a preparação de compostos da fórmula IhIh se fazer reagir compostos da fórmula Ic com cloreto de tionilo e subsequentemente com compostos da fórmula NR^R^, ou por para a preparação de compostos da fórmula li32 e subsequentemente com um composto da fórmula R^OH ou por para a preparação de compostos de fórmula Ijem que Rg e Rg representam carbetoxi, se tratar um composto da fórmula Ia com compostos da fórmula CHgRgRg ou por para a prepa ração de compostos da fórmula Ij, em que Rg representa hidrogénio e Rg representa carbo-alquilo, arilo ou um heterociclo, se tratar um composto da fórmula Ia com compostos da fórmula PhgP=CHRg, possuindo os substituintes de a Rg - quando não especialmente definido - os mesmos significados que na fórmula I. - 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1/ caracterizado por R representar CHO ou CHgORg, em que R2 é hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alquenilo, alquenilo substituído, alquinilo, alquinilo substituído, di-alquil-amino--alquilo ou 3a,12a-epoxi-3,4,5aa,6,7,8,8aa,9,10,12^, 12a-dodeca--hidro-3^,6a,9^-trimetil-pirano[4,3-j][1,2]benzodioxepin-10-ilo ou um grupo CORg, em que Rg representa um grupo alquilo, alquilo substituído, ou um grupo SOgR^, em que R^ representa um grupo alquilo ou arilo, ou um grupo CNR^R^', em que X representa O ou S. 33 3Β Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se obter 3a,lla-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9-formil--3(3,6a, 9-trimetil-furano [3,4-j ] [1,2] benzo-dioxepina, 3a,lla-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9-(2-pro-pinoxi)metil-3(3,6a, 9-trimetil-furano [3,4-j] [1,2]benzo-dioxepina, 3a,lla-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9-(2-pro-penoxi) metil-3(3,6a,9-trimetil-furano[3,4-j] [1,2]benzodioxepina, 3a,lla-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9-(p-tolu eno-sulfoniloxi) metil-3(3,6a,9-trimetil-furano[3,4-j][1,2]benzodioxepina, 3a,lla-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9-(4-clo-ro-fenil-aminotiocarboniloxi)metil-3£,6a,9-trimetil-furano-[3,4^ -j] [1,2]benzodioxepina, 3a,lla-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,11,lla-undeca-hidro-9-(4-fluo ro-fenil-aminotiocarboniloxi)metil-3 6a,9-trimetil-furano[3,4— -j][1,2]benzodioxepina, 3a,12a-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8aa,9,10,12^,12a-dodecahidro-10a--[3a,lla-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,ll,lla-undeca-hidro-3^,6a,9^ -trimetil-furano[3,4-j] [1,2]benzodioxepin-9-metilen]oxi-3f$,6a, 9^-trimetil-pirano-[3,4-j][1,2]benzodioxepina e 3a, 12a-epoxi-3,4,5,5aa, 6,7,8,8aa, 9,10,12(3,12a-dodecahidro-10(3--[3a,lla-epoxi-3,4,5,5aa,6,7,8,8a,9,10,11,lla-undeca-hidro-3^, 6a,9-trimetil-furano [3,4-j] [ 1,2]benzodioxepin-9-metilen] oxi-3(3, 6a,9(3-trimetil-pirano[4,3-j] [1,2]benzodioxepina. - 43 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores. 34 A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 7 de Maio de 1990, sob o NQ. 90108580.3. Lisboa, 6 de Maio de 1991.35
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