JPH04230273A - 新規カルコン化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規なヘテロ環状カル
コン化合物、これらの化合物の製造方法およびこれらの
化合物を含有する医薬組成物に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】数種のヘテロ環状カルコン化合物は、鎮
痛作用を有するものとして、特許ＦＲ７３／２３，２８
１およびＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９７４，９
（５），４９７〜５００頁にすでに記載されている。 【０００３】さらに最近、ヨーロッハ特許出願０，２２
３，６７４は、血中脂肪低下性、鎮痛性、抗炎症性、抗
菌性、抗カビ性、ならびに心臓血管系作用性および中枢
神経系に対する作用性を有するベンゾキサジノンカルコ
ン化合物を記載している。特許出願ＪＰ　　６１／０８
７，５６０は、抗アレルギー性を有するものとして、カ
ルコン化合物、特にベンゾキサゾリノンカルコン化合物
を特許請求している。 【０００４】 【発明の目的】本出願人は、良好な抗炎症性を保有する
と同時に、従来技術では開示されていない、格別の酸化
防止性を示すヘテロ環状カルコン化合物をここに見い出
した。この酸化防止作用性は、本発明の化合物の新規な
構造と密接に関連しており、本発明の生成物に構造的に
最も近似している、上記従来技術の化合物でさえも、こ
の新規構造を有してはいない。 【０００５】 【発明の開示】さらに詳細には、本発明は下記の一般式
（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマー、エ
ピマーおよびジアステレオマー、ならびにＲ１　が、水
素原子を表わす場合には、または基Ｒ２　，Ｒ３　およ
びＲ４　のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシル基を
表わす場合には、医薬的に許容される塩基とのそれらの
付加塩に関するものである： 【０００６】 【化４】 【０００７】式中、Ｒ１　は、水素原子または低級アル
キル基を表わし、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表わ
し、あるいはＹが、酸素原子または硫黄原子を表わす場
合には、Ｘはまた、ＣＨ２　基を表わすことができ、Ｙ
は、単結合または基ＣＲ７　Ｒ８　を表わし、Ｒ７　お
よびＲ８　は、同一または異なることができ、相互に独
立して、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、置換
フェニル基、フェニルアルキル基または置換フェニルア
ルキル基を表わし、あるいはＸがＣＨ２　基を表わす場
合には、Ｙはまた酸素原子または硫黄原子を表わすこと
ができ、Ｚは、水素原子を表わし、この場合には、Ｔは
また、水素原子を表わし、あるいはＺはＴとともに、架
橋基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＨ（Ｅ）−または−（ＣＨ
２　）ｎ　−ＣＨ（ＣＨ２　Ｅ′）−を形成しており、
この場合には、Ｚはアシル基を担持する炭素に隣接する
炭素によって担持されているものとして、ｎは０，１，
２または３に等しい整数であり、そしてＥまたはＥ′は
、水素原子、低級アルキル基、フェニル基，ヘテロアリ
ール基、置換フェニル基または置換ヘテロアリール基を
表わし、Ｒ７　およびＲ８　、ならびにＥおよびＥ′の
定義中のフェニル、ヘテロアリールおよびフェニルアル
キルの用語に関連する置換の用語は、これらの基が置換
基として、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチルまたはヒドロキシルから選ばれる１
個または２個以上を有していてもよいことを意味し、Ｒ
２　，Ｒ３　およびＲ４　は、同一または異なることが
でき、相互に独立して、ヒドロキシル基、低級アルコキ
シ基または低級アルキル基を表わし、そしてＸが、酸素
原子を表わし、Ｙが単結合を表わし、そしてＺが水素原
子を表わす場合には、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　のう
ちの少なくとも１個は、メトキシ基ではなく、そしてま
た、Ｘが酸素原子を表わし、ＹがＣＲ７　Ｒ８　基を表
わし、そしてＺが水素原子を表わす場合には、Ｒ２　，
Ｒ３　およびＲ４　のうちの少なくとも１個は、低級ア
ルキル基ではなく、上記定義において、低級アルキルま
たは低級アルコキシの用語は、炭素原子１〜６個を含有
する直鎖状または分枝鎖状基を意味するものとし、そし
てまたヘテロアリールの用語は、水素以外の原子５〜１
２個からなり、その炭素骨格中に、窒素、酸素および硫
黄から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含有する不飽和の
１環状または２環状の基を意味するものとする。 【０００８】付加塩を形成するために、式（Ｉ）で示さ
れる化合物に添加することができる塩基の中では、ナト
リウム、カリウムおよびカルシウムの水酸化物、あるい
は有機塩基、たとえばジエチルアミン、ジエタノールア
ミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘ
キシルアミンおよびアルギニン、あるいはまた、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩を、例としてあ
げることができる。 【０００９】本発明の化合物の中で、Ｒ２　＝Ｒ４　＝
ｔｅｒｔ−ブチルそしてＲ３　＝ＯＨである化合物、お
よび置換シンナモイル基がその芳香族環の位置ｂまたは
ｃに結合している化合物は好ましい。 【００１０】本発明はまた、上記式（Ｉ）で示される化
合物を得るための方法を包含し、この方法は、後記の方
法により、またはフランス国特許出願７３／２３，２８
１，　８９／０５，６５５，　９０／０７，８１２，ヨ
ーロッパ特許出願　０，２２３，６７４およびポーラン
ド特許　８５／７８４（出願．　１６１，８５６，　１
１．０４．７３），　ならびに刊行物の　Ａｎｎ．　ｃ
ｈｉｍ．　（Ｒｏｍｅ）　１９５５，　４５，　１７２
；　Ｅｕｒ．　Ｊ　Ｍｅｄ．　ｃｈｅｍ．　８９，　２
４，　５，　４７９−４８５；　Ｉｎｄ．　Ｊ．　Ｃｈ
ｅｍ．　１９８３，　２２Ｂ，　１２３６；　Ｂｕｌｌ
．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊｐｎ　７９，　５２（４
），　１１３５−８　に記載の方法により得られる、式
（ＩＩ）　【化５】 （式中、Ｒ１　，Ｘ，Ｙ，ＺおよびＴは、式（Ｉ）の場
合と同一の意味を有する）で示される化合物を、酸性有
機溶媒中で、式（ＩＩＩ） 【化６】 （式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は、式（Ｉ）の場
合と同一の意味を有する）で示されるアルデヒド化合物
と反応させ、必要に応じて、反応混合物を中和した後に
、式（Ｉ）で示される化合物を生成し、この生成物を、
必要に応じて、クロマトグラフィおよび結晶化から選ば
れる技法によって精製し、そしてまた、必要に応じて、
この生成物の異性体を分離し、そしてまた所望により、
Ｒ１　が水素原子を表わすか、あるいは基Ｒ２　、Ｒ３
　およびＲ４　のうちの少なくとも１個がヒドロキシル
基を表わす場合には、医薬的に許容される塩基により、
塩形成させる、ことを特徴とする方法である。 【００１１】式（ＩＩ）　において、ＺがＴとともに、
架橋基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＨ（Ｅ）−または−（Ｃ
Ｈ２　）ｎ　−ＣＨ（ＣＨ２　Ｅ′）−を形成している
化合物（この化合物を化合物（ＩＩ／Ｚ）で示す）（た
だし、Ｘが酸素原子を表わし、Ｙが単結合を表わし、そ
してＥがメチル基を表わす［Ｅ′は水素原子を表わす］
化合物を除く）は新規化合物であり、合成中間体を構成
するものとして、式（Ｉ）で示される化合物と同様に、
本発明の一部を構成する。 【００１２】式（ＩＩ／Ｚ）で示される化合物は、酸性
溶媒中で、式（ＩＶ）　 【化７】 （式中、ｎ，Ｙ，ＸおよびＲ１　は、式（Ｉ）の場合と
同一の意味を有し、そしてＧは、ＥまたはＣＨ２　Ｅ′
を表わす）で示される化合物を環化させることによって
製造することができ、この化合物は、必ずしも単離する
必要はない。 【００１３】上記式（ＩＶ）　で示される化合物は、下
記のようにして、得られる：Ｙが単結合を表わす場合に
は、式（Ｖ） 【化８】 （式中、Ｒ１　およびＸは、式（Ｉ）の場合と同一の意
味を有する）で示される化合物を、酸性溶媒中で、式（
ＶＩ）　 ＣｌＯＣ−（ＣＨ２）ｎ　ＣＨ＝ＣＨ−Ｅ　　　　　　
　　　　　　　　　　　（ＶＩ）（式中、ｎおよびＥは
、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する）で示される酸
クロライドにより、または式（ＶＩＩ）： 【化９】 （式中、ｎおよびＥ′は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有する）で示される化合物により、アシル化すること
によって得られる、あるいは 【００１４】ｎ＝０の場合には、刊行物に記載されてい
る慣用の方法に従り得られる式（ＶＩＩＩ）　【化１０
】 （式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ１　およびｎは、式（Ｉ）の場合と
同一の意味を有する）、で示される化合物を、式（ＩＸ
）　Ｇ−ＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（ＩＸ）（式中、Ｇは前記定義と同一の定義を
有する）、で示されるアルデヒドを縮合させることによ
って得られる、あるいは 【００１５】Ｇが水素原子を表わし、そしてｎが０であ
る場合には、式（Ｘ） 【化１１】 （式中、Ｒ１　，Ｘ，Ｙおよびｎは、前記定義と同一の
定義を有し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わす）で
示される化合物を、アルカリ性溶媒中で、脱ハロゲン化
水素させることによって得られる。 【００１６】これらの生成物は、所望により、精製する
ことができ、そして（または）異性体に分離することが
できる。 【００１７】式（Ｉ）で示される化合物は、有用な薬理
学的性質を有する。 【００１８】本発明の化合物の薬理学的研究によって、
実際に、これらの化合物が低い毒性を有し、かつまた良
好なレベルの抗炎症活性を有し、さらに特に格別の酸化
防止作用を有することを示した。 【００１９】この活性スペクトルは、リウマチの痛み、
腰−坐骨神経痛および頸腕神経痛などの多くの適応にお
いて本発明の化合物を有用にするが、最も特に、急性の
末梢動脈および脳血管系虚血発作および梗塞の予防、血
小板障害、関節硬化症、コレステロール過剰血症および
トリグリセライド過剰血症の予防および処置、ならびに
非インシュリン依存性糖尿病およびその多様な合併症、
たとえば白内障、視覚障害、神経障害および腎障害の予
防および処置に、本発明の化合物を有用なものにする。 本発明の化合物の酸化防止作用性は、保存剤として、特
に臓器の保存剤として、使用することを可能にする。 【００２０】本発明の化合物の適応症指示の中で、いく
つかは従来技術のいくつかの刊行物（特に、特許出願Ｅ
Ｐ　　０，２２３，６７４）に記載のものと同等である
が、本発明の化合物は、その作用様相の点できわ立って
おり、その作用様相は完全に異なり、かつまた最終評価
において、相互に補足しあう様相を示す。 【００２１】本発明の化合物と構造上で非常に近似して
いる特許出願ＥＰ　　０，２２３，６７４の化合物は、
本発明の化合物の優れた酸化防止力を証明する試験のう
ちのほとんど全部において、不活性であることが、実際
に、証明された。 【００２２】本発明のもう１つの主題は、式（Ｉ）で示
される化合物または医薬的に許容される塩基によるそれ
らの付加塩を、単独で、あるいは１種または２種以上の
医薬的に許容される、無毒性で不活性の９賦形剤または
担体と組合せて含有する医薬組成物にある。 【００２３】本発明による医薬組成物の中では、特に経
口、非経口および経鼻投与に適する製剤、単純錠剤また
は糖衣錠剤、舌下錠剤、サシエ剤、パケット剤、硬質ゼ
ラチン　　カプセル剤、舌下用製剤、トローチ、坐薬、
クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などをあげることが
できる。 【００２４】適当な投与量は、患者の年令および体重、
投与経路および治療する疾患の種類または付随処置の種
類に応じて変わり、０．１ｃｇ〜４ｇ／２４時間の範囲
である。 【００２５】 【製造例】製造例１：２，３−ジヒドロ−２，７−ジオ
キソ−５−フェニルシクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾー
ル 機械的攪拌機を備えた１０００ｍｌ丸底フラスコに、ポ
リリン酸１０００ｇを入れる。特許出願ＦＲ　　７３／
２３，２８１に記載の６−シンナモイルベンゾキサゾリ
ノン１１９．３６ｇ（０．４５モル）を、１２０℃の温
度で攪拌しながら溶解し、この温度を維持しながら、攪
拌を５５分間続ける。この反応混合物を、氷冷水５倍容
量中で、激しく攪拌しながら加水分解し、生成物を水切
り処理し、洗浄液が中性になるまで、水で洗浄し、次い
で乾燥させる。得られた細い粉末状の沈殿を、クロロホ
ルム中に懸濁し、この混合物を２時間、沸とうさせる。 【００２６】この混合物を濾過し、次いでクロロホルム
を水浴上で減圧の下に濃縮する。この操作を数回、反復
する。この蒸発残留物を、無水アルコール３００ｍｌ中
に溶解し、次いで再度、濃縮する。生成物を無水アルコ
ール中で再結晶させる。 【００２７】収率：３０％ 融点：２２９〜２３１℃。 【００２８】製造例２：３−メチル−２，３−ジヒドロ
−２，７−ジオキソ−５−フェニルシクロペンタ［ｆ］
ベンゾキサゾール 製造例１に記載の方法を使用し、６−シンナモイルベン
ゾキサゾリノンの代りに、３−メチル−６−シンナモイ
ルベンゾキサゾリノンを使用する。 【００２９】収率：５５％ 融点：１６１℃。 【００３０】製造例：３−メチル−６−ペンテン−２−
オイルベンゾキサゾリノン ３−メチル−６−アセチルベンゾキサゾリノン０．０１
モルとプロピオンアルデヒド０．０１モルとの混合物を
、１０％メタノール性水酸化カリウム溶液中で攪拌する
。この反応混合物を、水中に注ぎ入れる。生成物を水切
り処理し、中性まで洗浄し、乾燥させ、次いで適当な溶
剤中で再結晶させる。 【００３１】製造例４：２，３−ジヒドロ−２，７−ジ
オキソ−５−エチルシクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾー
ル 製造例１に記載の方法を使用するが、６−シンナモイル
ベンゾキサゾリノンの代りに、３−メチル−６−ペンテ
ン−２−オイルベンゾキサゾリノンを使用し、標題の生
成物を得る。 【００３２】製造例５：３−メチル−６−アクリロイル
ベンゾキサゾリノン 還流コンデンサーを備えた、１５０ｍｌ　丸頸フラスコ
中で、特許出願ＦＲ８９／０２５５４に記載の３−メチ
ル−６−（３−クロロプロピオニル）ベンゾオキサゾリ
ノン５ｇ（０．０２モル）を、ジメチルホルムアミド７
０ｍｌ中に溶解する。酢酸カリウム２．０４ｇを装入す
る。この混合物を、磁気攪拌しながら７５°〜８０℃に
５０分間、加熱する。冷却後に、この混合物を、氷冷水
中に注ぎ入れる。生成する混合物を０．５時間、攪拌す
る。得られた沈殿を水切り処理し、水で洗浄し、乾燥さ
せ、次いでトルエン中で再結晶させる。 【００３３】収率：８０％ 融点：１４５℃。 【００３４】製造例６：２，３−ジヒドロ−２，７−ジ
オキソ−３−メチルシクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾー
ル ６−アクリロイル−３−メチルベンゾキサゾリノン０．
０３モルを、濃（９８％）硫酸３０ｃｍ３　中に溶解す
る。 この混合物を、磁気攪拌しながら、４時間、４０℃の温
度にする。この反応混合物を冷却させ、次いで氷冷水１
５０ｃｍ３　中に注ぎ入れる。生成される沈殿を水切り
処理し、濾液が中性になるまで、水で洗浄し、乾燥させ
、次いで再結晶させる。 【００３５】製造例７：２，３−ジヒドロ−３，８−ジ
オキソ−４−メチル−６−フェニル−４Ｈ−シクロペン
タ［ｇ］［１，４］ベンゾキサジン 製造例１に記載の方法を使用するが、６−シンナモイル
ベンゾキサゾリノンの代りに、特許出願ＥＰ　　０，２
２３，６７４に記載の７−シンナモイル−４−メチル−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３
−オンを用い、標題の生成物を得る。 【００３６】製造例８：２，３−ジヒドロ−４−メチル
−７−シンナモイル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−
３−オン 製造例３に記載の方法を使用するが、３−メチル−６−
アセチルベンゾキサゾリン−３−オンの代りに、４−メ
チル−７−アセチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４
−ベンゾチアジン−３−オンを、そしてまたプロピオン
アルデヒドの代りに、ベンズアルデヒドを用いて、標題
の生成物を得る。 【００３７】製造例９：２，３−ジヒドロ−４−メチル
−２−ベンジル−７−シンナモイル−４Ｈ−ベンゾキサ
ジン−３−オン 下記のとおりにして、３−メチル−６−シンナモイルベ
ンゾキサゾリノンから順次、製造する：アルカリ加水分
解により、２−メチルアミノ−５−シンナモイルフェノ
ールを生成させる。次いで、特許出願ＥＰ　　０，２２
３，６７４に記載の方法に従い、エチル２−ブロモ−３
−フェニルプロピオネートを使用し、標題の生成物を得
る。 【００３８】製造例１０：２，３−ジヒドロ−３，８−
ジオキソ−４−メチル−６−フェニル−４Ｈ−シクロペ
ンタ［ｇ］［１，４］ベンゾチアジン 製造例１に記載の方法を使用するが、６−シンナモイル
ベンゾキサゾリノンの代りに、製造例８で得られる２，
３−ジヒドロ−４−メチル−７−シンナモイル−４Ｈ−
１，４−ベンゾチアジン−３−オンを用いて、標題の生
成物を得る。 【００３９】製造例１１：２，３−ジヒドロ−２−ベン
ジル−３，８−ジオキソ−４−メチル−６−フェニル−
４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾキサジン製
造例１に記載の方法を使用するが、６−シンナモイルベ
ンゾキサゾリノンの代りに、製造例９に記載の２，３−
ジヒドロ−２−ベンジル−４−メチル−７−シンナモイ
ル−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−オンを使用し
て、標題の生成物を得る。 【００４０】 【実施例】次例は、本発明を説明するものであり、本発
明を制限するものではない。 【００４１】例１：５−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−３−メチル
ベンゾキサゾリノン 塩酸で飽和したエタノール３００ｍｌ中の５−アセチル
−３−メチルベンゾキサゾリノン０．０２モルを、攪拌
機を備えた５００ｍｌ丸頸フラスコに入れる。３，５−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド０．０２モルを、攪拌しながらゆっくり加える。 【００４２】この反応混合物を、室温で２時間攪拌する
。生成された沈殿を水切り処理し、次いで濾液が中性に
なるまで水で洗浄する。 再結晶溶剤：トルエン 【００４３】収率：８６％ 融点：２４６〜２４８℃ 元素分析： スペクトル特性： 赤外： ３５２０ｃｍ−１　：　ｖ　ＯＨ　 １７８５ｃｍ−１　：　ｖ　ＣＯ　（Ｏ−ＣＯ−Ｎ）核
磁気共鳴（溶剤ＤＭＳＯ−ｄ６　）：δ：１．４４　ｐ
ｐｍ，　シングレット，１８Ｈ　（２．Ｃ（ＣＨ３）３
）　δ：３．４４　ｐｐｍ，　シングレット，３Ｈ，　
Ｎ−ＣＨ３　【００４４】例２：５−（３′，５′−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）
ベンゾキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、５−アセチルベンゾ
キサゾリノンを使用する。２時間の攪拌の後に、この反
応混合物を水浴上で減圧の下に濃縮させ、残留物を水に
取り、沈殿をさらに１時間、攪拌し、水で洗浄し、次い
で乾燥させる。 再結晶溶剤：トルエン 【００４５】収率：７０％ 融点：２０６〜２０７℃ 元素分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　Ｎ　
計算値：　　　　　　　　　　　　　　　７３．２６　
　　　　　　　６．９８　　　　　　　３．５５　実測
値：　　　　　　　　　　　　　　　７３．２７　　　
　　　　　７．０６　　　　　　　３．４８　スペクト
ル特性： 赤外： ３６１０ｃｍ−１：ｖ　　ＯＨ　 １７８０ｃｍ−１：ｖ　　ＣＯ　（Ｏ−ＣＯ−Ｎ）１６
５０ｃｍ−１：ｖ　　ＣＯ　　（アシル）　１６１５ｃ
ｍ−１：ｖ　　Ｃ＝Ｃ　（エチレン）　核磁気共鳴（溶
剤　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ：１．４５　ｐｐｍ，　シン
グレット，　１８Ｈ　（２．Ｃ（ＣＨ３）３）　δ：５
．６２　ｐｐｍ，　シングレットに見えるシグナル，　
１Ｈ，　ＯＨδ：９．７７　ｐｐｍ，　シングレットに
見えるシグナル，　１Ｈ，　ＮＨ【００４６】例３：６
−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロ
キシシンナモイル）ベンゾチアゾリノン 例２に記載の方法を使用するが、５−アセチルベンゾキ
サゾリノンの代りに、６−アセチルベンゾチアゾリノン
を用い、標題の生成物を得る。 再結晶溶剤：アセトニトリル 【００４７】収率：６５％ 融点：２６２〜２６４℃ 元素分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　Ｎ
　　　　　　　　　　Ｏ　計算値：　　　　　　　　　
　　　　　　７０．３８　　　　　　　　６．６５　　
　　　　　３．４２　　　　　　　１１．７２　実測値
：　　　　　　　　　　　　　　　７０．４２　　　　
　　　　６．６８　　　　　　　３．２５　　　　　　
　１１．９４　スペクトル特性： 赤外： ３６００ｃｍ−１：ｖ　　ＯＨ　 ３１５０ｃｍ−１：ｖ　　ＮＨ　 １７００ｃｍ−１：ｖ　　ＣＯ　（Ｓ−ＣＯ−Ｎ）１６
４５ｃｍ−１：ｖ　　ＣＯ　　（ケトン）　核磁気共鳴
（溶剤　ＣＤＣｌ３）： δ：２．１０　ｐｐｍ，　シングレット，　１８Ｈ　（
２．Ｃ（ＣＨ３）３）　δ：５．６０　ｐｐｍ，　シン
グレット，　１Ｈ，　ＯＨδ：７．３２　ｐｐｍ，　ダ
ブレット，　１Ｈ，　ＣＯＣＨ，　Ｊ　＝　１６Ｈｚδ
：７．８５　ｐｐｍ，　ダブレット，　１Ｈ，　ＣＯＣ
Ｈ＝ＣＨ，　Ｊ＝　１６Ｈｚ　【００４８】例４：６−
（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキ
シシンナモイル）−３−メチルベンゾチアゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、６−アセチル−３−
メチルベンゾチアゾリノンを用い、標題の生成物を得る
。 再結晶溶剤：アセトン 【００４９】収率：７７％ 融点：２３０〜２３２℃ 元素分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　Ｎ
計算値：　　　　　　　　　　　　　　　７０．８８　
　　　　　　　６．９０　　　　　　　３．３１　実測
値：　　　　　　　　　　　　　　　７１．０１　　　
　　　　　６．９０　　　　　　　３．２０　スペクト
ル特性： 赤外： ３５２０ｃｍ−１：ｖ　　ＯＨ　 １６９０ｃｍ−１：ｖ　　ＣＯ　（ＮＣＯＳ）１６５０
ｃｍ−１：ｖ　　ＣＯ　　（ケトン）　核磁気共鳴（溶
剤　ＣＤＣｌ３）： δ：１．５０　ｐｐｍ，　シングレット，　１８Ｈ　（
２．Ｃ（ＣＨ３）３）　δ：３．５０　ｐｐｍ，　シン
グレット，　３Ｈ，　Ｎ−ＣＨ３　δ：７．３５　ｐｐ
ｍ，　ダブレット，　１Ｈ，　ＣＯ−ＣＨ，　Ｊ　＝１
５．７Ｈｚ　δ：７．８５　ｐｐｍ，　ダブレット，　
１Ｈ，　ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ，　Ｊ　＝　１５．７Ｈｚ【
００５０】例５：６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−３−メチルベ
ンゾキサゾリノン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、６−アセチル−３−
メチルベンゾキサゾリノンを用い、標題の生成物を得る
。 再結晶溶剤：アセトン 【００５１】融点：２１０〜２１５℃ 元素分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　Ｎ
計算値：　　　　　　　　　　　　　　　７３．６８　
　　　　　　　７．１７　　　　　　　３．４３　実測
値：　　　　　　　　　　　　　　　７３．８７　　　
　　　　　７．１５　　　　　　　３．４０　スペクト
ル特性： 構造と一致 【００５２】例６：６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）ベンゾキサゾ
リノン 例２に記載の方法を使用するが、５−アセチルベンゾキ
サゾリノンの代りに、６−アセチルベンゾキサゾリノン
を用い、標題の生成物を得る。 【００５３】融点：２１５℃ スペクトル特性： 構造と一致 【００５４】例７：７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−１，４−ベ
ンゾキサジン−３−オン 例２に記載の方法を使用するが、５−アセチルベンゾキ
サゾリノンの代りに、７−アセチル−１，４−ベンゾキ
サジン−３−オンを用い、標題の生成物を得る。 再結晶溶剤：メタノール 【００５５】融点：２２２℃ 元素分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　Ｎ
　　　　　　　　　Ｏ計算値：　　　　　　　　　　　
　　　　７３．６８　　　　　　　　７．１７　　　　
　　　３．４３　　　　　　　１５．７０　実測値：　
　　　　　　　　　　　　　　７３．１７　　　　　　
　　７．３４　　　　　　　３．３９　　　　　　　１
６．００　スペクトル特性： 構造と一致 【００５６】例８：４−メチル−７−（３′，５′−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）
−１，４−ベンゾキサジン−３−オン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、７−アセチル−３−
メチル−１，４−ベンゾキサゾリノンを用い、標題の生
成物を得る。 再結晶溶剤：メタノール 【００５７】融点：１７４−１７６℃ 元素分析： 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｃ　　　　　　　　　　　　Ｈ　　　　　　　　　　Ｎ
計算値：　　　　　　　　　　　　　　　７４．０８　
　　　　　　　７．４１　　　　　　　３．３２　実測
値：　　　　　　　　　　　　　　　７３．８２　　　
　　　　　７．５１　　　　　　　３．３９　スペクト
ル特性： 構造と一致 【００５８】上記諸例に記載の方法を使用し、そしてま
た３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベン
ズアルデヒドの代りに、３，４，５−トリメトキシベン
ズアルデヒドを用いて、下記の化合物をそれぞれ、得る
。 【００５９】例９：５−（３′，４′，５′−トリメト
キシシンナモイル）−３−メチルベンゾキサゾリノン【
００６０】例１０：５−（３′，４′，５′−トリメト
キシシンナモイル）ベンゾキサゾリノン【００６１】例
１１：６−（３′，４′，５′−トリメトキシシンナモ
イル）ベンゾチアゾリノン【００６２】例１２：６−（
３′，４′，５′−トリメトキシシンナモイル）−３−
メチルベンゾチアゾリノン【００６３】例１３：６−（
３′，４′，５′−トリメトキシシンナモイル）−３−
メチルベンゾキサゾリノン【００６４】例１４：６−（
３′，４′，５′−トリメトキシシンナモイル）ベンゾ
キサゾリノン【００６５】例１５：７−（３′，４′，
５′−トリメトキシシンナモイル）−１，４−ベンゾキ
サジン−３−オン 【００６６】例１６：４−メチル−７−（３′，４′，
５′−トリメトキシシンナモイル）−１，４−ベンゾキ
サジン−３−オン 【００６７】例１および９において、５−アセチル−３
−メチルベンゾキサゾリノンの代りに、７−アセチル−
２，４−ベンゾキサジン−３−オンを用いて、下記の化
合物が得られる。 【００６８】例１７：７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−２，４−
ベンゾキサジン−３−オン例１８：７−（３′，４′，
５′−トリメトキシシンナモイル）−２，４−ベンゾキ
サジン−３−オン 【００６９】例１および９において、５−アセチル−３
−メチルベンゾキサゾリノンの代りに、７−アセチル−
２，４−ベンゾチアジン−３−オンを使用し、下記の化
合物が得られる： 【００７０】例１９：７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−２，４−
ベンゾチアジン−３−オン 【００７１】例２０：７−（３′，４′，５′−トリメ
トキシシンナモイル）−２，４−ベンゾチアジン−３−
オン 【００７２】例１および９において、５−アセチル−３
−メチルベンゾキサゾリノンの代りに、Ａｎｎ．Ｃｈｉ
ｍ．（Ｒｏｍｅ）１９５５，４５，１９７２頁に記載の
７−アセチル−１，４−ベンゾチアジン−３−オンを使
用することによって、下記の化合物が得られる：【００
７３】例２１：７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−１，４−ベンゾ
チアジン−３−オン 【００７４】例２２：７−（３′，４′，５′−トリメ
トキシシンナモイル）−１，４−ベンゾチアジン−３−
オン 【００７５】例１および９において、５−アセチル−３
−メチルベンゾキサゾリノンの代りに、７−アセチル−
２−メチル−１，４−ベンゾキサジン−３−オンを使用
することによって、下記の化合物が得られる：【００７
６】例２３：７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４′−ヒドロキシシンナモイル）−２−メチル−１，
４−ベンゾキサジン−３−オン【００７７】例２４：７
−（３′，４′，５′−トリメトキシシンナモイル）−
２−メチル−１，４−ベンゾキサジン−３−オン 【００７８】例１および９において、５−アセチル−３
−メチルベンゾキサゾリノンの代りに、７−アセチル−
２，２−ジメチル−１，４−ベンゾキサジン−３−オン
を使用することによって、下記の化合物が得られる：【
００７９】例２５：７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−２，２−ジ
メチル−１，４−ベンゾキサジン−３−オン【００８０
】例２６：７−（３′，４′，５′−トリメトキシシン
ナモイル）−２，２−ジメチル−１，４−ベンゾキサジ
ン−３−オン 【００８１】例２７：２，３−ジヒドロ−３，５−ジメ
チル−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′
−ヒドロキシベンジリデン）シクロペンタ［ｆ］ベンゾ
キサゾール−２，７−ジオン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、フランス国特許出願
９０／０７，８１２に記載の２，３−ジヒドロ−３，５
−ジメチルシクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，
７−ジオンを使用することによって、標題の化合物が得
られる。 再結晶溶剤：トルエン 融点：２１７〜２１８℃ 【００８２】例２８：２，３−ジヒドロ−３，８−ジメ
チル−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′
−ヒドロキシベンジリデン）シクロヘキサ［ｆ］ベンゾ
キサゾール−２，５−ジオン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、フランス国特許出願
９０／０７，８１２に記載の２．３−ジヒドロ−３，８
−ジメチルシクロヘキサ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，
５−ジオンを使用し、標題の生成物を得る。 再結晶溶剤：エタノール（９０°強度）融点：２２８〜
２２９℃。 【００８３】例２９：２，３−ジヒドロ−３，７−ジメ
チル−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′
−ヒドロキシベンジリデン）シクロペンタ［ｆ］ベンゾ
キサゾール−２，５−ジオン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、フランス国特許出願
９０／０７，８１２に記載の２．３−ジヒドロ−３，７
−ジメチルシクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，
５−ジオンを使用し、標題の生成物を得る。 再結晶溶剤：トルエン 融点：＞２７０℃。 【００８４】例３０〜３２ 例２７〜２９に記載の方法を使用するが、３，５−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの
代りに、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドを
用いて、下記の化合物が得られる： 【００８５】例３０：２，３−ジヒドロ−３，５−ジメ
チル−６−（３′，４′，５′−トリメトキシベンジリ
デン）シクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，７−
ジオン 【００８６】例３１：２，３−ジヒドロ−３，８−ジメ
チル−６−（３′，４′，５′−トリメトキシベンジリ
デン）シクロヘキサ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，５−
ジオン 【００８７】例３２：２，３−ジヒドロ−３，７−ジメ
チル−６−（３′，４′，５′−トリメトキシベンジリ
デン）シクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，５−
ジオン 【００８８】例３３：２，３−ジヒドロ−５−メチル−
６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒド
ロキシベンジリデン）シクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾ
ール−２，７−ジオン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、２，３−ジヒドロ−
５−メチルシクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，
７−ジオンを用い、標題の生成物を得る。 融点：２６０℃以上。 【００８９】例３４：２，３−ジヒドロ−８−メチル−
６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒド
ロキシベンジリデン）シクロヘキサ［ｆ］ベンゾキサゾ
ール−２，５−ジオン 例１に記載の方法を使用し、５−アセチル−３−メチル
ベンゾキサゾリノンの代りに、特許出願ＦＲ９０／０７
，８１２に記載の２，３−ジヒドロ−８−メチルシクロ
ヘキサ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，５−ジオンを用い
、標題の生成物を得る。 融点：２２８〜２２９℃ 【００９０】例３５：２，３−ジヒドロ−５−フェニル
−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒ
ドロキシベンジリデン）シクロペンタ［ｆ］ベンゾキサ
ゾール−２，７−ジオン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、製造例１で得られる
２，３−ジヒドロ−５−フェニルシクロペンタ［ｆ］ベ
ンゾキサゾール−２，５−ジオンを用い、標題の生成物
を得る。 反応時間：１５時間 再結晶溶剤：トルエン 【００９１】融点：２６０℃以上 スペクトル特性：１　Ｈ　　ＮＭＲ δ＝１．２８　ｐｐｍ，　シングレット，　１８Ｈ，　
２．Ｃ（ＣＨ３）３【００９２】例３６：２，３−ジヒ
ドロ−３−メチル−５−フェニル−６−（３′，５′−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン
）シクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，７−ジオ
ン例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−
メチルベンゾキサゾリノンの代りに、製造例２で得られ
る２，３−ジヒドロ−３−メチル−５−フェニルシクロ
ペンタ［ｆ］ベンゾキサゾール−２，７−ジオンを用い
、標題の生成物を得る。 反応時間：１５時間 再結晶溶剤：トルエン／シクロヘキサン（１：１）【０
０９３】融点：２２９〜２３０℃ スペクトル特性：　１Ｈ　　ＮＭＲ δ＝１．３３　ｐｐｍ，　シングレット，　１８Ｈ，　
２．Ｃ（ＣＨ３）３【００９４】例３７：６−（３′，
５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシシンナ
モイル）−１，４−ベンゾチアジン−３−オン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、Ｉｎｄｉａｎ　　Ｊ
．Ｃｈｅｍ．１９８３，２２Ｂ，１２３６頁に記載の６
−アセチル−１，４−ベンゾチアジン−３−オンを用い
、標題の生成物を得る。 【００９５】例３８：８−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−１，４−
ベンゾチアジン−３−オン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、刊行物　　Ｅｕｒ．
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，８９，２４，５，４８３頁に
記載の８−アセチル−１，４−ベンゾチアジン−３−オ
ンを用い、標題の生成物を得る。 【００９６】例３９：２，３−ジヒドロ−３−メチル−
５−エチル−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４′−ヒドロキシベンジリデン）シクロペンタ［ｆ］
ベンゾキサゾール−２，７−ジオン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、２，３−ジヒドロ−
２，７−ジオキソ−５−エチルシクロペンタ［ｆ］ベン
ゾキサゾール−２，７−ジオンを用い、標題の生成物を
得る。 【００９７】例４０：２，３−ジヒドロ−３−メチル−
２，７−ジオキソ−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）シクロペンタ
［ｆ］ベンゾキサゾール−２，７−ジオン例１に記載の
方法を使用するが、５−アセチル−３−メチルベンゾキ
サゾリノンの代りに、製造例６で得られる２，３−ジヒ
ドロ−２，７−ジオキソ−３−メチルシクロペンタ［ｆ
］ベンゾキサゾールを用い、標題の生成物を得る。 【００９８】例４１：２，３−ジヒドロ−３，８−ジオ
キソ−４−メチル−６−フェニル−７−（３′，５′−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン
）−４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾキサジ
ン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、製造例７で得られる
２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−４−メチル−６
−フェニル−４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベン
ゾキサゾールを用い、標題の生成物を得る。 【００９９】例４２：２，３−ジヒドロ−３，８−ジオ
キソ−４−メチル−６−フェニル−７−（３′，５′−
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン
）−４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾチアジ
ン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、製造例１１で得られ
る２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−４−メチル−
６−フェニル−４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベ
ンゾチアジンを用い、標題の生成物を得る。 【０１００】例４３：２，３−ジヒドロ−３，８−ジオ
キソ−２−ベンジル−４−メチル−６−フェニル−７−
（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキ
シベンジリデン）−４Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，４
］−ベンゾキサジン 例１に記載の方法を使用するが、５−アセチル−３−メ
チルベンゾキサゾリノンの代りに、製造例１０で得られ
る２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−４−メチル−
２−ベンジル−６−フェニル−４Ｈ−シクロペンタ［ｆ
］［１，４］ベンゾキサジンを用い、標題の生成物を得
る。 【０１０１】前記諸例に記載の方法を使用し、そしてま
た前記で引用した方法および刊行物を用いることによっ
て当業者が難なく得ることができる、適当な出発物質を
用いることによって、下記の化合物が得られる。 【０１０２】２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−４
−メチル−６−チエニル−７−（３′，５′−ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）−４Ｈ
−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾキサジン２，３
−ジヒドロ−２，７−ジオキソ−３−メチル−５−チエ
ニル−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′
−ヒドロキシベンジリデン）−３Ｈ−シクロペンタ［ｆ
］［１，４］ベンゾキサゾール 【０１０３】２，３−ジヒドロ−２，７−ジオキソ−３
−メチル−５−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４′−ヒドロキシフェニル）−６−（３′，５′−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）−
３Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，３］ベンゾキサゾール
２，３−ジヒドロ−３，９−ジオキソ−４，７−ジメチ
ル−８−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−
ヒドロキシベンジリデン）−４Ｈ−シクロペンタ［ｈ］
［１，４］ベンゾキサジン 【０１０４】２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−２
，２，４，６−テトラメチル−７−（３′，５′−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）−
４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾキサジン２
，３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−２，２，４，６−
テトラメチル−７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−４′−ヒドロキシベンジリデン）−４Ｈ−シクロペ
ンタ［ｇ］［１，４］ベンゾチアジン【０１０５】２，
３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−２，２，４−トリメ
チル−６−フェニル−７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）−４Ｈ−シ
クロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾチアジン ２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−２，２，４−ト
リメチル−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−
４′−ヒドロキシフェニル）−７−（３′，５′−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）−
４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾチアジン【
０１０６】２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキソ−２，
２，４，６−テトラメチル−７−（３′，５′−ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）−４
Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾチアジン２，
３−ジヒドロ−５−フェニル−６−（３′，５′−ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）−
４Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ベンゾチアゾール−２，７−
ジオン。 【０１０７】本発明の化合物の薬理学的研究【０１０８
】例Ａ：急性毒性試験 急性毒性は、１群５匹のマウス（２０±２ｇ）において
、投与量を増加して（０．１，０．２５，０．５０，０
．７５および１ｇ／ｋｇ）経口投与した後に評価した。 実験動物は、第１日目の間は一定の間隔で、次いで処置
後の２週間の間は毎日、観察した。 【０１０９】本発明の化合物は、完全に無毒性であるこ
とが判った。１ｇ／ｋｇ／１日の投与量で投与した後に
、死亡は見い出されない。この投与量の投与後に、障害
は認められない。 【０１１０】例Ｂ：過酸化反応阻害活性の試験本発明の
化合物の遊離ＯＨ基の捕獲能力の評価を、ラットの脳ホ
モジネートで行なった。この試験は、一方で、脂質の自
発的過酸化反応に関連しており、他方で、Ｆｅ＋＋／ア
スコルベート（１０μＭ／２５０μＭ）系によって誘発
される過酸化反応に関連している。 【０１１１】ａ．自発的脂質過酸化反応阻害の測定ラッ
トの脳ホモジネートを、被験化合物の存在または不存在
の下に、３７℃で６０分間、置く。被験化合物の存在お
よび不存在における各脂質過酸化反応の強さを、ＹＡＧ
Ｉの方法（Ｋ．ＹＡＧＩ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．１
９７６，１５，２１２−２１６頁）から誘導される方法
により、チオバルビツル酸と反応する物質によって測定
した。測定値はマロンジアルデヒドのミリモルで表わさ
れる。 【０１１２】ｂ．誘発された脂質過酸化反応阻害の測定
方法は、Ｆｅ＋＋／アスコルベート基誘発性系を、ホモ
ジネートに添加する以外は、同一である。 【０１１３】両試験において、対照物質は、プロブコー
ル（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）およびビタミンＥである。この
試験において、本発明に係るかなりの化合物は、この活
性分野で最も活性な市販化合物であるプロブコールに比
較して、およびまたその酸化反応防止作用が周知のビタ
ミンＥに比較して、極めて大きい、脂質の過酸化反応阻
害を示す。例３３，３４，３５，３６および４０の化合
物は、１０−５Ｍの濃度で、自発的過酸化反応の約５０
％を阻害する。プロブコールは同一濃度で、約３７％を
阻害する。ビタミンＥは同一濃度で、１８％の阻害を示
す。 【０１１４】誘発された過酸化反応の試験に関しては、
例３３，３４，３５および３６は、１０−５Ｍの濃度で
、５０％程度の阻害をもたらす。例４の化合物は３０％
程度の阻害を示す。これに対して、この試験において、
プロブコールは、１０−５Ｍの濃度で２７％の、そして
またビタミンＥは１０−５Ｍの濃度で６％の阻害を示す
。 【０１１５】特許出願ＥＰ　　０，２２３，６７４の例
１の化合物ＭＺ１３０および特許出願ＦＲ　　７３／２
３，２８１の表Ｉ中の化合物６は、これらの試験におい
て有意の活性を示さなかった。 【０１１６】例Ｃ：遊離基活性によって形成される共役
ジエン形成の阻害に係る測定この方法は、リノール酸の
エマルジョン中で、Ｆｅ２＋／Ｆｅ３＋混合物よりなる
系を用いることによって、遊離のＯＨ−　基を発生させ
ることからなる。本発明の化合物は、ジエン形成を強力
に抑制する。１０−５Ｍの濃度において、例２，６およ
び７の化合物は、ジエン形成を約７５％阻害する。例３
６の化合物は、ジエン形成を約５０％阻害する。 【０１１７】これに対して、１０−５Ｍの濃度において
、プロブコールはこの形成を２４％阻害するだけであり
、そしてまた、特許出願ＥＰ　　０，２２３，６７４の
例１のＭＺ１３０および特許出願ＦＲ　　７３／２３，
２８１の表Ｉ中の化合物６は、この試験において、有意
の作用を示さない。 【０１１８】例Ｄ：ＬＤＬ酸化反応レベルの測定被験化
合物の存在または不存在において、天然ＬＤＬを含有す
る媒質中で、Ｃｕ＋＋によって、遊離基を発生させる。 この反応を、反応媒質中に、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−４−メチルフェノールおよびＥＤＴＡを添加する
ことによって止め、その酸化生成物をＦＰＬＣによって
評価する。 【０１１９】各ＬＤＬ試料を、対照としてプロブコール
を用いて試験し、このプロブコールの活性を、過酸化反
応値ｉ＝１で表わす。 【０１２０】従って、被験化合物に係る結果は、このプ
ロブコールの活性に対して表わされる：【数１】 この式において、Ｄはクロマトグラムのフラクション２
７／２８のピークの高さであり、この酸化したフラクシ
ョン２７／２８と３１／３２との合計は１００に等しい
。 【０１２１】非常に活性な化合物の場合には、この酸化
フラクション２７／２８は消失する。この結果が、例２
７，２８，２９，３３，３４，３５および３６に見い出
される。 【０１２２】これに対して、特許出願ＥＰ　　０，２２
３，６７４の例１の化合物ＭＺ１３０および特許出願Ｆ
Ｒ　　７３／２３，２８１の表Ｉ中の化合物６は、この
試験で有意の活性を示さない。 【０１２３】例Ｅ：ＡＡＰＨ−誘発溶血の測定被験化合
物の存在または不存在の下に、一定速度で遊離基を発生
する、ＡＡＰＨ［２，２′−アゾビス（２−アミジノプ
ロパン）塩酸塩］の下に、ヒト赤血球を３７℃で３０分
間、置く。その上澄液の光学濃度を、ＡＡＰＨを含有し
ていない対照に対して、４０３ｎｍで測定する。 溶血の阻害パーセンテージを、ＡＡＰＨ対照から得られ
る１００％溶血との比較によって計算する。 【０１２４】本発明の化合物は、ＡＡＰＨ誘発溶血を強
力に阻害することができることが証明された。すなわち
、例２，３，５および６の化合物は、１０−５Ｍの濃度
で、ＡＡＰＨにより誘発される溶血を７８〜８８％の範
囲まで阻害する。 【０１２５】これに対して、プロブコールは、１０−５
Ｍの濃度で４８％の阻害を生じさせるだけである。特許
出願ＥＰ　　０，２２３，６７４の例１の生成物ＭＺ１
３０および特許出願ＦＲ　　７３／２３，２８１の表Ｉ
中の化合物６は、この試験で有意の活性を有していない
。 【０１２６】例Ｆ：リポキシゲナーゼ活性の阻害の測定
洗浄したヒト多核細胞を使用し、本発明の化合物の存在
または不存在の下に、カルシウムによって活性化した後
のリポキシゲナーゼ活性を測定する（Ａ２３／８７）。 生成されるロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ４　）を、放
射線免疫検定法によって測定する（Ｇｒｅｓｅｌｅ，Ｐ
．等によるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍ．１９８６，１３７，３３４〜３４２頁）。 【０１２７】この試験において、１０−５Ｍの濃度で、
リポキシゲナーゼ活性を、例１の化合物は約８０％およ
び例５，３５および３６の化合物は約６０％阻害する。 これに対して、比較対照として使用されたプロブコール
は、１０−５Ｍの濃度で４４％の阻害を示すだけである
。 【０１２８】例Ｇ：血糖低下活性に係る試験８週令の雄
ＫＫマウスをカゴに入れる。これらの動物の体重が４〜
５ヶ月令で、４０ｇより多くなる場合には、これらの動
物を実験に用いる。 【０１２９】本発明の化合物は、アカシアシロップ中に
懸濁する。各被験化合物は、血液試料の採取の前１８時
間の時点で、１５０ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇの
投与量で、経口投与する。 【０１３０】血液は、尾静脈からの採血により、ヘマト
クリット管中に集め、次いで遠心処理する。血漿を採取
し、血糖レベルの検査を行なう。 【０１３１】本発明の化合物は、血糖レベルを有意に減
少させることは明らかである。 【０１３２】医薬組成物の例 錠剤 ２，３−ジヒドロ−３−メチル−５−フェニル−６−（
３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシ
ベンジリデン）−３Ｈ−シクロペンタ［ｆ］ベンゾキサ
ゾール−２，７−ジオン２０ｍｇを含有する錠剤。

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１　は、水素原子または低級アルキル基を表
   わし、Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表わし、あるい
   はＹが酸素原子または硫黄原子を表わす場合には、Ｘは
   またＣＨ２　基を表わすことができ、Ｙは、単結合また
   は基ＣＲ７　Ｒ８　を表わし、Ｒ７　およびＲ８は、同
   一または異なることができ、相互に独立して、水素原子
   、低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、フェ
   ニルアルキル基または置換フェニルアルキル基を表わし
   、あるいはＸが、ＣＨ２　基を表わす場合には、Ｙはま
   た、酸素原子または硫黄原子を表わすことができ、Ｚは
   、水素原子を表わし、そしてこの場合には、Ｔはまた、
   水素原子を表わし、あるいはＺはＴとともに、架橋基−
   （ＣＨ２　）ｎ　−ＣＨ（Ｅ）−または−（ＣＨ２　）
   ｎ　−ＣＨ（ＣＨ２　Ｅ′）−を形成しており、ｎは０
   ，１，２または３に等しい整数であり、この場合には、
   Ｚは、アシル基を担持する炭素に隣接する炭素によって
   担持されており、そしてＥまたはＥ′は、水素原子、低
   級アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、置換フ
   ェニル基または置換ヘテロアリール基を表わし、Ｒ７　
   およびＲ８　、ならびにＥおよびＥ′の定義において、
   フェニル、ヘテロアリールおよびフェニルアルキルの用
   語に関して使用されている置換の用語は、これらの基が
   、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフル
   オロメチルまたはヒドロキシルから選ばれる置換基の中
   の１個または２個以上によって置換されていてもよいこ
   とを意味し、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は、同一また
   は異なることができ、相互に独立して、ヒドロキシル基
   、低級アルコキシ基または低級アルキル基を表わし、そ
   してＸが酸素原子を表わし、Ｙが単結合を表わし、そし
   てＺが水素原子を表わす場合には、Ｒ２　、Ｒ３　およ
   びＲ４　のうちの少なくとも１つは、メトキシ基ではな
   く、そしてまた、Ｘが酸素原子を表わし、ＹがＣＲ７　
   Ｒ８　基を表わし、そしてＺが水素原子を表わす場合に
   は、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　のうちの少なくとも１
   つは、低級アルキル基ではない、そしてまた、上記定義
   において、低級アルキルまたは低級アルコキシは、炭素
   原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状基を意味す
   るものとし、そしてまた、ヘテロアリールは、水素以外
   の原子５〜１２個を有しており、そして炭素骨格中に、
   窒素、酸素および硫黄から選ばれるヘテロ原子１〜３個
   を含む、不飽和の１環状または２環状基を意味するもの
   とする）で示される化合物、そのエナンチオマー、エピ
   マーおよびジアステレオマー、ならびにＲ１　が水素原
   子を表わす場合には、あるいは基Ｒ２　，Ｒ３　および
   Ｒ４　のうちの少なくとも１つがヒドロキシル基を表わ
   す場合には、医薬的に許容される塩基によるその付加塩
   。
2. 【請求項２】　　上記式Ｉにおいて、Ｒ３　が、ヒドロ
   キシル基を表わし、そしてＲ２　およびＲ４　がそれぞ
   れ同時に、ｔｅｒｔ−ブチル基を表わす化合物、その異
   性体および医薬的に許容される塩基によるその付加塩で
   ある、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】　　上記式Ｉにおいて、ＺがＴとともに、
   架橋基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＨ（Ｅ）−または−（Ｃ
   Ｈ２　）ｎ　−ＣＨ（ＣＨ２　Ｅ′）−を形成しており
   、この場合に、Ｚは、アシル基を担持する炭素に隣接す
   る炭素によって担持されているものとして、ｎは０，１
   ，２または３に等しい整数であり、そしてＥまたはＥ′
   は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ヘテロア
   リール基、置換フェニル基または置換ヘテロアリール基
   を表わす化合物、そのエナンチオマー、そのエピマーお
   よびそのジアステレオマー、ならびにＲ１　が水素原子
   を表わす場合には、または基Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４
   　のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシル基を表わす
   場合には、医薬的に許容される塩基によるその付加塩で
   ある、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】　　上記式Ｉにおいて、ＺおよびＴが同時
   に、水素原子を表わす化合物、その異性体、およびＲ１
   　が水素原子を表し、あるいは基Ｒ２，Ｒ３　およＲ４
   　のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシル基を表わす
   場合には、医薬的に許容される塩基によるその付加塩で
   ある、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】　　上記式Ｉにおいて、Ｙが単結合または
   ＣＨ２　基を表わす化合物、その異性体、およびＲ１　
   が水素原子を表わし、あるいは基Ｒ２　，Ｒ３　および
   Ｒ４　のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシル基を表
   わす場合には、医薬的に許容される塩基によるその付加
   塩である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】　　上記式Ｉにおいて、Ｘが、酸素原子ま
   たは硫黄原子を表わす化合物、その異性体、およびＲ１
   　が、水素原子を表わし、あるいは基Ｒ２　，Ｒ３　お
   よびＲ４　のうちの少なくとも１つがヒドロキシル基を
   表わす場合には、医薬的に許容される塩基によるその付
   加塩である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】　　上記式Ｉにおいて、Ｅが、置換基とし
   て、１個または２個以上のヒドロキシル基および低級ア
   ルキル基から選ばれる基を有していてもよいフェニル基
   を表わす化合物、その異性体および医薬的に許容される
   塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の化合物
   。
8. 【請求項８】　　７−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
   チル−４′−ヒドロキシシンナモイル）−１，４−ベン
   ゾチアジン−３−オン、その異性体および医薬的に許容
   される塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の
   化合物。
9. 【請求項９】　　６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
   チル−４′−ヒドロキシシンナモイル）ベンゾキサゾリ
   ノン、その異性体および医薬的に許容される塩基による
   その付加塩である、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】　　２，３−ジヒドロ−５−フェニル−
    ６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒド
    ロキシベンジリデン）シクロペンタ［ｆ］ベンゾキサゾ
    ール−２，７−ジオン、その異性体および医薬的に許容
    される塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】　　２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキ
    ソ−２，２，４−トリメチル−６−（３′，５′−ジ−
    ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシフェニル）−７−
    （３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキ
    シベンジリデン）−４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４
    ］ベンゾチアジン、その異性体および医薬的に許容され
    る塩基によるその付加塩である、請求項１に記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】　　２，３−ジヒドロ−３，８−ジオキ
    ソ−４−メチル−６−フェニル−７−（３′，５′−ジ
    −ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒドロキシベンジリデン）
    −４Ｈ−シクロペンタ［ｇ］［１，４］ベンゾチアジン
    、その異性体および医薬的に許容される塩基によるその
    付加塩である、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】　　２，３−ジヒドロ−３−メチル−５
    −フェニル−６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
    −４′−ヒドロキシベンジリデン）シクロペンタ［ｆ］
    ベンゾキサゾール−２，７−ジオン、その異性体および
    医薬的に許容される塩基によるその付加塩である、請求
    項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】　　２，３−ジヒドロ−５−フェニル−
    ６−（３′，５′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４′−ヒド
    ロキシベンジリデン）シクロペンタ［ｆ］ベンゾチアゾ
    ール−２，７−ジオン、その異性体および医薬的に許容
    される塩基によるその付加塩である請求項１に記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】　　請求項１に記載の式（Ｉ）で示され
    る化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）　【化２】 （式中、Ｒ１　，Ｘ，Ｙ，ＺおよびＴは、式（Ｉ）の場
    合と同一の意味を有する）で示される化合物を、酸性有
    機溶媒中で、式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ２　，Ｒ３　およびＲ４　は、式（Ｉ）の場
    合と同一の意味を有する）で示されるアルデヒド化合物
    と反応させ、必要に応じて、反応混合物を中和した後に
    、式（Ｉ）で示される化合物を生成させ、必要に応じて
    、この生成物を、クロマトグラフィおよび結晶化から選
    ばれる技法により精製し、必要に応じて、この生成物の
    異性体を分離し、そしてまた、所望により、この生成物
    において、Ｒ１　が水素原子を表わし、あるいは基Ｒ２
    　，Ｒ３　およびＲ４　のうちの少なくとも１つがヒド
    ロキシル基を表わす場合には、医薬的に許容される塩基
    により、塩形成することを特徴とする製造方法。
16. 【請求項１６】　　上記式（Ｉ）で示される化合物の合
    成中間体として有用であり、式（ＩＩ）　において、Ｚ
    がＴとともに、架橋基−（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＨ（Ｅ）
    −または（ＣＨ２　）ｎ　−ＣＨ（ＣＨ２　Ｅ′）−を
    表わす化合物（ただし、Ｘが酸素原子を表わし、Ｙが単
    結合を表わし、そしてＥがメチル基を表わすか、あるい
    はＥ′が水素原子を表わす化合物を除く）、およびＲ１
    　が水素原子を表わすか、あるいは基Ｒ２　，Ｒ３　お
    よびＲ４　のうちの少なくとも１つがヒドロキシル基を
    表わす場合には、塩基によるその付加塩である、請求項
    １５に記載の式（ＩＩ）　で示される化合物。
17. 【請求項１７】　　活性成分として、請求項１に記載の
    化合物の中の少なくとも１種を、医薬的に許容される、
    無毒性で不活性の賦形剤または担体の１種または２種以
    上と組合せて含有することを特徴とし、コレステロール
    過剰血症およびトリグリセリド過剰血症における、なら
    びに非インシュリン依存性糖尿病およびその合併症にお
    ける、血小板障害の予防および処置に、およびまた炎症
    の処置に使用することができる医薬組成物。