PT98068A

PT98068A - Processo para a preparacao de novas calconais e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT98068A
Application number: PT98068A
Authority: PT
Inventors: Isabelle Lesieur; Michelle Devissaguet; Beatrice Guardiola; Daniel Lesieur; Daniel Henri Caignard
Original assignee: Adir
Priority date: 1990-06-22
Filing date: 1991-06-21
Publication date: 1992-03-31
Also published as: AU631743B2; ZA914802B; OA09504A; EP0463945B1; FR2663633B1; DE69115768T2; DK0463945T3; ATE132144T1; FR2663633A1; DE69115768D1; EP0463945A1; JPH04230273A; NZ238647A; ES2084129T3; JPH0730054B2; US5179091A; CA2045256A1; IE912145A1; AU7917291A; GR3019019T3

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS CALCONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de novas calconas heterocíclicas.

Certas calconas heterociclicas foram já descritas na patente de invenção francesa FR 73.23281 e em "Eur. J. Med. Chem." 1974", 9, (5), 497-500 como tendo propriedades antálgicas.

Mais recentemente, o pedido de patente de invenção eu ropeia N° 0 233 674 reivindica calconas benzoxàzinõnicas com propriedades hipolipidemiantes, analgésicas, anti-inflamatórias, an-timicrobianas, antifúngicas, cardiovasculares e sobre o sistema nervoso central. O pedido de patente de invenção japonesa JP 61.087560 reivindica calconas, particularmente benzoxazolinõ-nicas dotadas de propriedades antialérgicas. A requerente descobriu agora um processo para a preparação de novas calconas heterocíclicas assim como dos seus derivados de ciclização que, ao mesmo tempo que conservam boas propriedades anti-inflamatórias, são simultaneamente dotadas de notáveis propriedades antioxidantes que a técnica anterior não men ciona. As propriedades antioxidantes estão estritamente ligadas à estrutura original dos compostos de acordo com a presente invenção, visto que os compostos da técnica anterior citada antes, estruturalmente mais próximos dos compostos de acordo com a presente invenção, não as apresentam.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de derivados de fórmula geral

na qual; representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, X representa: . um átomo de oxigénio ou de enxofre . um grupo Cí^ com a condição de neste caso Y representar um átomo de oxigé nio ou de enxofre, Y representa: . uma ligação simples ou um grupo de fórmula geral CR^Rg no qual R^ e Rg iguais ou diferentes, repre sentam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, fenil-alquilo ou fenil-alquilo substituído,

. um átomo de oxigénio ou de enxofre com a condição contudo de neste caso X representar um grupo , Z representa quer um átomo de hidrogénio e neste caso T representa igualmente um átomo de hidrogénio, quer considerado em conjunto com T forma uma cadeia linear de fórmula geral -(CHn) -CH(E)- ou -(CHn) -CH A n Zn (CE^E1) em que n representa um número inteiro igual a 0, 1, 2 ou 3, entendendo-se que neste caso Z é su portado por um átomo de carbono vizinho do átomo de carbono que comporta o grupo acilado e E e E' representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo, heteroarilo , fenilo substituído ou heteroarilo substituído, o termo substituído que afecta os termos fenilo, he teroarilo e fenil-alquilo na definição dos símbolos Ry e Rg e E e E' significa que estes grupos po dem ser substituídos por um ou vários substituintes escolhidos entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, trifluorometilo ou hidroxi, R^, Rg e R^ iguais ou diferentes representam cada um, independentemente um do outro, um grupo hidroxi ou alcoxi inferior ou um grupo alquilo inferior com a condição de: . quando X representa um átomo de oxigénio, Y repre senta uma ligação simples e Z representa um átomo de hidrogénio, pelo menos um dos símbolos Rg e R4 não represente um grupo metoxi, . quando X representa um grupo de oxigénio, Y repre senta um grupo de fórmula geral CR^Rg e Z representa um átomo de hidrogénio, pelo menos um dos sím bolos Rg, Rg e R^ não representa um grupo alquilo, dos seus enantiómeros, epímeros e diastereoisómeros assim como , quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou quando pelo menos um dos símbolos Rg, Rg / R^ representa um grupo hidroxi, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se por alquilo inferior ou alcoxi inferior, grupo de ca deia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono,

por heteroarilo entende-se grupos não saturados mono- ou bicícli cos comportando 5 a 12 átomos para além dos átomos de hidrogénio e que incluem no seu esqueleto carbonado 1 a 3 heteroátomos esco lhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado de fórmula geral R 1

0 (II) na qual R^, X, Y, ZeT têm os significados definidos antes, preparado de acordo com o descrito adiante ou nos pedidos de patentes de invenção francesas 73.23281, 89.05655, 90.07812, Europeia 0223674 e polaca 85.784 (pedido NQ 161.856 de 11.04.73) e nas publicações "Ann. Chim." (Roma) 1955, 45, 172- "Eur. J. Med. Chem." 89, 24, 5, 479-485? "Ind. J. Chem." 1983, 22B, 1236: "Buli. Chem. Soc. Jpn" 79, 52 (4), 1135-8, em meio orgânico ácido com um aldeído de fórmula geral

R o OHC

R 3 (III) na qual , 1*2 e R^ tem os significados definidos an tes, / para se obter, após eventual neutralização do meio reaccional um derivado de fórmula geral I, que, eventualmente, se purifica de acordo com uma técnica escolhida entre cromatografia ou crijs talização, de que eventualmente se separam os isómeros e que even tualmente se salifica quando o símbolo representa um ãtomo de hidrogénio ou pelo menos um dos grupos representados pelos símbo los R2, R^ e é um grupo hidroxi, com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral II em que o símbolo Z considerado em conjunto com o símbolo T forma uma cadeia de fórmula geral - (CB^) n~CH (E) - ou - (CE^^-CHÍCH^E1) chamados derivados II/Z, com excepção daqueles em que o símbolo X representa um ãtomo de oxigénio, o símbolo Y representa uma ligação simples e o símbolo E representa um grupo metilo (E' representa um átomo de hidrogénio) são novos e os seus processos de preparação fazem igualmente parte da presente invenção, constituindo intermediários de síntese.

Os compostos de fórmula geral II/Z poderão preparar -se mediante ciclização em meio ácido dos derivados de fórmula geral IV, não sendo estes necessariamente isolados, R. 1

X (IV)

na qual η, Y, X e têm os significados definidos antes e G representa o símbolo E ou um grupo de fór mula geral CH2E1, derivado de fórmula geral IV que se obterá, - quer, quando o símbolo Y representa uma ligação simples, median te acilação em meio ácido de um derivado de fórmula geral

(V) na qual ^ e X têm os significados definidos antes, com um cloreto de ácido de fórmula geral

ClOC-(CH2)nCH=CH-E (VI) na qual n e E têm os significados definidos antes, ou com um derivado de fórmula geral

II /c\ (VII) 0 \

CH /

(CH2>n-KL E' na qual n e E' têm os significados definidos antes, - quer, quando o símbolo n representa o número zero, mediante con densação de um derivado de fórmula geral

na qual X, Y, e n têm os significados definidos antes, obtido de acordo com os meios clássicos descritos na literatura, com um aldeido de fórmula geral G-CHO (IX) na qual G tem o significado definido antes, - quer, qunado o símbolo G representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa o número zero, mediante desidro-haloge nação em meio alcalino de um derivado de fórmula geral R-,

(X) C-CH CH Hal

II 0 na qual R^, X, Y e n têm os significados definidos an tes e Hal representa um átomo de halogéneo, com, eventualmente, purificação e/ou separação dos isómeros.

Entre as bases que se pode adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal de adição, pode-se citar co mo exemplo, os hidróxidos de sódio, potássio, cálcio, ou bases orgânicas como a dietilamina, a dietanolamina, a trietilamina, a benzilamina, a diciclo-hexilamina, a arginina ou carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos.

Entre os compostos obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção prefere-se aqueles que correspondem ã fórmula geral I na qual os símbolos R2=R4 representam um grupo butiló terc. e o símbolo representa um grupo hidroxi, assim como aqueles em que o grupo cinamoílo substituído está fixado na posição b ou c do ciclo aromático.

Os compostos de fórmula geral I possuem propriedades far macológicas interessantes. 0 estudo farmacológico dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção demonstrou, com efejL to, que eles eram pouco tóxicos, dotados de actividade anti-infla matõria de bom nível mas sobretudo de notáveis propriedades anti-oxidantes. Este espectro de actividade torna os compostos de acordo com a presente invenção interessantes em um certo número de indicações tais como algias reumatismais, nevralgias, lombociã ticas, nevralgias cervicobraquiais, mas sobretudo na prevenção de acidentes isquémicos arteriais periféricos e cérebro-vasculares, infartos, aterosclerose, na prevenção e tratamento de distúrbios plaquetários, nas hipercolesterolémias e hipertrigliceridémias , na diabetes não insulina dependente assim como em múltiplas complicações tais como cataratas, distúrbios visuais, nevropatias e nefropatias. A propriedade antioxidante dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, permite igualmente utilizá-los como conservadores especialmente de orgãos.

Ainda que algumas das indicações dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção sejam parele- las ãs descritas no documento da técnica anterior (pedido de patente de invenção europeia EP 0223674 especialmente), os derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção de marcam-se por um modo de acção totalmente diferente e em resumo complementar. Os derivados do pedido de patente de invenção euro peia EP 0223674 estruturalmente muito próximos dos derivados preparados pelo processo de acordo com a presente invenção revelaram--se, com efeito, inactivos na quase totalidade dos ensaios que demonstram o excelente poder antioxidante dos derivados obtidos pelo processo de acordo com a presente invenção. A presente invenção tem igualmente por objectivo um processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula geral I ou um dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sós ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Entre as composições farmacêuticas preparadas pelo process so de acordo com a presente invenção, pode-se citar ma.ís particular mente as que convêm para a administração oral, parenteral, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais os saquinhos, os papelinhos, as gêlulas, os trociscos, as pastilhas os supositórios, os cremes, pomadas, geles dérmicos, etc. A posologia útil varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica ou dos tratamentos eventualmente associados e está compreendi^ da entre 0,1 centigrama e 4 gramas por 24 horas. PREPARAÇÃO 1: 2,3-DI-HIDRO-2,7-DIOXO-5-FENIL-CYCLOPENTA[F]BENZO-

XAZOL -10-

Em um balão de 1000 ml equipado com um agitador mecânl co, colocam-se 1000 g de ácido polifosfórico. Dissolvem-se mediante agitação, a uma temperatura de 120°C, 119,36 g (0,45 mole ) de 6-cinamoíl-benzoxazolinona descrita no pedido de patente de in venção francesa Fr 73.23281 e continua-se a agitação durante 55 mi nutos mantendo-se esta temperatura. Hidrolisa-se a mistura reac-cional mediante agitação vigorosa em 5 volumes de água gelada, es^ corre-se, lava-se com água até à neutralidade das águas de lavagem e seca-se. Suspende-se o precipitado obtido, finamente pulverizado, em clorofórmio, e leva-se ã ebulição durante 2 horas. Filtra--se e evapora-se depois o clorofórmio em banho-maria sob vazio. Re pete-se a operação várias vezes. Dissolve-se o resíduo de evapora ção em 300 ml de álcool absoluto e evapora-se de novo. Recristali za-se em álcool absoluto.

Rendimento: 30%

Ponto de fusão; 229-231°C

PREPARAÇÃO 2: 3-METIL-2,3-DI-HIDRO-2,7-DIOXO-5-FENIL-CICLOPENTA[f] BENZOXAZOL

Procede-se de acordo com o processo descrito na preparação 1 mas substitui-se a 6-cinamoíl-benzoxazolinona pela 3-metil--6-cinamoíl-benzoxazolinona.

Rendimento; 55 %

Ponto de fusão; 161°C

PREPARAÇÃO 3: 3-METIL-6-PENTENO-2-OIL-BENZOXAZC-LINONA

Agita-se uma mistura de 0,01 mole de 3-metil-6-acetil-benzoxazolinona e 0,01 mole de aldeído propiónico em uma solução

.% de hidróxido de potássio metanõlico a 10%. Despeja-se o meio reac cional em água. Escorre-se, lava-se até à neutralidade, seca-se e recristaliza-se no seio de um dissolvente conveniente. PREPARAÇÃO 4: 2,3-DI-HIDRO-2,7-DIOXO-5-ETIL-CICLOPENTA[f]BENZO-

XAZOL

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1, mas substituindo a 6-cinamoIl-benzoxazolinona pela 3-metil--6-penteno-2-oíl-benzoxazolinona, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇÃO 5: 3-METIL-6-ACRILOÍL-BENZOXAZOLINONA

Em um frasco de gargalo esmerilado de 150 ml equipado com um refrigerante de refluxo, dissolvem-se 5 g (0,02 mole) de 3-metil-6-(3-cloropropionil)-benzoxazolinona descrita no pedido de patente de invenção francesa FR 89.02554 em 70 ml de dimetil-formamida. Introduzem-se 2,04 g de acetato de potássio. Aquece--se sob agitação magnética a 75-80°C durante 50 minutos. Após ar refecimento, despeja-se a mistura reaccional em água gelada. AgjL ta-se durante meia hora. Escorre-se o precipitado obtido, lava--se com água, seca-se e recristaliza-se em tolueno.

Rendimento: 80%

Ponto de fusão; 145°C

PREPARAÇÃO 6; 2,3-DI-HIDRO-2,7-DIOXO-3-METIL-CICLOPENTA[f]BENZO-XAZOL

Dissolve-se 0,03 mole de 6-acriloíl-3-metil-benzoxazoli-nona em 30 ml de ácido sulfúrico concentrado (98%). Leva-se a tem _ι^>— peratura a 40°C durante 4 horas sob agitação magnética. Arrefe ce-se e despeja-se o meio reaccional em 150 ml de água gelada. Escorre-se o precipitado formado, lava-se com água até â neutra lidade do filtrado, seca-se e recristaliza-se. PREPARAÇÃO 7: [4H]2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-4-METIL-6-FENIL-CICLO-

PENTA[g]1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1, mas substituindo a 6-cinamoll-benzoxazolinona pela 7-cj. namoíl-4-metil[4H]2,3-di-hidro-l,4-benzoxazin-3-ona descrita no pedido de patente de invenção europeia EP 0223674, obtém-se o composto pretendido.

PREPARAÇÃO 8: [4H]2,3-DI-HIDRO-4-METIL-7-CINAMOÍL-1,4-BENZOTIA ZIN-3-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito na prepara ção 3, mas substituindo a 3-metil-6-acetil-benzoxazolin-3-ona pela 4-metil-7-acetil[4H]2,3-di-hidro-l,4-benzotiazin-3-ona e o aldeído propiónico pelo aldeído benzóico, obtém-se o composto. pretendido. PREPARAÇÃO 9: [4H]-2,3-DI-HIDRO-4-METIL-2-BENZIL-7-CINAMOÍL-

-BENZOXAZIN-3-ONA A partir da . 3-metil-6-cinamoll-benzoxazolinona, prepa ra-se sucessivamente: . o 2-metilamino-5-cinamoíl-fenol mediante hidrólise alcalina -13 . depois, de acordo com o protocolo descrito no pedido de patente de invenção europeia EP 0223674 e utilizan do o 2-bromo-3-fenil-propionato de etilo, obtém-se o composto pretendido. PREPARAÇÃO 10: [4H3 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-4-METIL-6-FENIL-CI-

CLOPENTA[g]1,4-BENZOTIAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1, mas substituindo a 6-cinamoíl-benzoxazolinona pela [4H]-2,3-di-hidro-4-metil-7-cinamoíl[1,4]benzotiazin-3-ona obtida na preparação 8, obtém-se o composto pretendido. PREPARAÇÃO 11: [4H] 2,3-DI-HIDRO-2-BENZIL-3,8-DIOXO-4-METIL-

-6-FENIL-CICLOPENTA[g] 1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito na preparação 1, mas substituindo a 6-cinamoíl-benzoxazolinona pela [4H] 2,3-di-hidro-2-benzil-4-metil-7-cinamoíl-l,4-benzoxazin-3--ona descrita na preparação 9, obtém-se o composto pretendido.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum. EXEMPLO 1: 5-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOÍ1)-3-METIL-

-BENZOXAZOLINONA

Em rim frasco esmerilado de 500 ml equipado com um sistema de agitação, coloca-se 0,02molede 5-acetil-3-metil-benzoxa-zolinona em 300 ml de etanol saturado com ácido clorídrico.

Adiciona-se lentamente e sob agitação 0,02 mole de 3,5-

dibutilterc.-4-hidroxi-benzaldeído.

Deixa-se o meio reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante duas horas. Escorre-se o precipitado formado e lava-se com água até à neutralidade do filtrado.

Dissolvente de recristalização: tolueno Rendimento: 86%

Ponto de fusão: 246-248°C Análise elementar: C H N Calculada: 73,68 7,17 3,43 Encontrada: 73,66 7,19 3,41

Caracteristicas espectrais;

In frave rmelho:

3520 cm ^ : v OH 1785 cm-1 : v CO (O-CO-N)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente DMSO D^) & : 1,44 ppm, singuleto, 18H (2,C (CH^)3) <5 : 3,44 ppm, singuleto, 3H, N-CH^ EXEMPLO 2: 5-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOÍL)-BENZO-

XAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substitui-se a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 5-ace til-benzoxazolinona. Depois de duas horas de agitação, evapora--se o meio reaccional em banho-maria sob vazio, retoma-se o resí. duo com água, agita-se ainda durante uma hora, lava-se o precipi tado com água e seca-se.

Dissolvente de recristalizagão; tolueno Rendimento: 70%

Ponto de fusão; 206-207°C Análise elementar: C H N Calculado: 73,26 σ\ vo 00 3,55 Encontrada: 73,27 7,06 3,48

Caracteristicas espectrais:

Infravermelho:

3610 cm-1: V OH 1780 cm”1: V CO (O-CO-N) 1650 cm 1: V CO (acilo) -1 1615 cm : V C=C (etilenico)

Ressonância magnética nuclear (Dissolvente DMSO Dg) & : 1,45 ppm, singuleto, 18H (2,0(0^)3)

& : 5,62 ppm, sinal do rasto do singuleto, 1H, OH

: 9,77 ppm, sinal do rasto do singuleto, 1H, NH

EXEMPLO 3: 6-(3',5'-DIBUTILTERC.-41-HIDROXI-CINAMOÍL)-BENZOTIA

ZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo a 5-acetil-benzoxazolinona pela 6-acetil-benzotia-zolinona, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalizagão: acetonitrilo Rendimento: 65%

Ponto de fusão: 262-264°C Análise elementar:

C H N 0 Calculada: 70,38 6,65 3,42 11,72 Encontrada: 70,42 00 vo •k. 3,25 11,94

Caracterlsticas espectrais:

Infravermelho: 3600 cm V OH 3150 cm-1: V NH 1700 cm-1: V CO (S-CO-N) 1645 cm"1: V CO (cetónico) Ressonância magnética nuclear (Dissolvente CDCia s : 2,10 PPm, singuleto, 18H (2.0(0^) δ : 5,60 PPm, singuleto, 1H, OH 6 : 7,32 PPm, dupleto, 1H, COCH, J = 16 HZ δ : 7,85 PPm, dupleto, 1H, COCH=CH, J = 16 Hz EXEMPLO 4: 6-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOlL)-3-METIL-

-BENZOTIAZOLINONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1 e substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 6-acetil--3-metil-benzotiazolinona, obtém-se o composto pretendido. Dissolvente de recristalizagão: acetona Rendimento: 77%

Ponto de fusão: 230- -232°C Análise elementar: C H N Calculada: 70,88 6,90 3,31 Encontrada: 71,01 6,90 3,20

Caracterlsticas espectrais:

Infravermelho: 3520 cm-1: V OH 1690 cm-1: V CO (NCOS) -1 1650 cm : V CO (cetonico)

Ressonância magnética nuclear; & : 1/50 ppm, singuleto, 18H U.CtCH^)^ $ : 3,50 ppm, singuleto, 3H, N-CHg & : 7,35 ppm, dupleto, 1H, CO-CH , J = 15,7Hz 6·- 7,85 ppm, dupleto, 1H, CO-CH=CH, J = 15,7Hz EXEMPLO 5: 6-(31,5'-DIBUTILTERC.-41-HIDROXI-CINAMOÍL)-3-METIL-

-BENZOXAZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substitui-se a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 6-ace til-3-metil-benzoxazolinona, obtendo-se o composto pretendido. Dissolvente de recristalizagão; acetona

Ponto de fusão: 210-215°C Análise elementar • • C H N Calculada: » 73,68 7,17 3,43 Encontrada: 73,87 7,15 3,40

Características espectrais: de acordo com a estrutura EXEMPLO 6: 6-(31,5'-DIBUTLTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOlL)-BENZOXA-

ZOLINONA

Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 2 mas substitui-se a 5-acetil-benzoxazolinona, obtendo-se o com- -1

v» posto pretendido.

Ponto de fusão: 215°C

Características espectrais: de acordo com a estrutura

EXEMPLO 7: 7-(31, 5 1-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOÍL)[1,4]BENZO

XAZIN-3-0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 2, mas substituindo a 5-acetil-benzoxazolinona pela 7-acetil[1,4J_ benzoxazolin-3-ona, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalizagão: metanol Ponto de fusão: 222°C Análise elementar: C H N 0 Calculada: 73,68 7,17 3,43 15,70 Encontrada: 73,17 7,34 3,39 16,00

Características espectrais: de acordo com a estrutura

EXEMPLO 8: 4-METIL-7-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOÍL) [1,4] BENZ0XAZIN-3-0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 7-ace til-3-metil[1,4]benzoxazinona, obtém-se o composto pretendido. Dissolvente de recristalizagão: metanol Ponto de fusão: 174-176°C Analise elementar: 9- C H N Calculada: 74,08 7,41 3,32 Encontrada: 73,82 7,51 3,39 Características espectrais: de acordo com a estrutura

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos anteriores e substituindo o 3,5-dibutilterc.-4-hidroxi-ben zaldeído pelo 3,4,5-trimetoxi-benzaldeldo, obtém-se respectiva-mente. EXEMPLO 9 : 5- (3 ' , 4 ' f 5 ' -TRIMETOXI-CINAMOÍL) -3-METIL-BENZOXAZO-

LINONA EXEMPLO 10: EXEMPLO 11: EXEMPLO 12: 5- (31, 4',5'-TRIMETOXI-CINAMOÍL)-BENZOXAZOLINONA 6- (3',4',5'-TRIMETOXI-CINAMOÍL)-BENZOTIAZOLINONA 6-(3',4',5'-TRIMETOXI-CINAMOÍL)-3-METIL-BENZOTIA-

ZOLINONA

EXEMPLO 13: 6-(3',4',51-TRIMETOXI-CINAMOÍL)-3-METIL-BENZOXAZO

LINONA

EXEMPLO 14: 6-(3',4',5'-TRIMETOXI-CINAMOÍL)-BENZOXAZOLINONA EXEMPLO 15: 7- (3', 4', 5 1-TRIMETOXI-CINAMOÍL) [1,4]-BENZOXAZIN-

-3-ONA EXEMPLO 16: 4-METIL-7-(3' ,4'f5'-TRIMETOXI-CINAMOÍL)-[1,4]BENZO-

XAZIN-3-ONA

Substituindo nos exemplos 1 e 9 a 5-acetil-3-metil-ben· zoxazolinona pela: 7-acetil [2,4]-benzoxazin-3-ona, obtém-se: EXEMPLO 17: 7-(3',5'-DIBUTILTERC.-4-HIDR0XI-CINAM0ÍL) [2,4]

BENZ0XAZIN-3-0NA EXEMPLO 18: 7-(3',4',5'-TRIMETOXI-CINAMOÍL) [2,4] BENZOXAZIN-

-3-ONA

Substituindo nos exemplos 1 e 9, a 5-acetil-3-metil-ben zoxazolinona pela: 7-acetil[2,4]benzotiazin-3-ona, obtém-se: EXEMPLO 19: 7-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOlL) [2,4]

BENZ0TIAZIN-3-0NA EXEMPLO 20 : 7-(3^4^51 -TRIMETOXI-CINAMOlL) [2,4]BENZOTIAZIN-

-3-ONA

Substituindo nos exemplos 1 e 9 a 5-acetil-3-metil-benzo xazolinona pela: 7-acetil [l,4]benzotiazin-3-ona descrita em "Ann. Chim." (Roma) 1955, _45, 1972, obtim-se:

EXEMPLO 21: 7-(31,5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOÍL)[1,4]BEN

ZOTIAZIN-3-ONA EXEMPLO 22: 7-(31,4',5'-TRIMETOXI-CINAMOlL) [1,4] BENZOTIAZIN-

-3-ONA -21-

Substituindo nos exemplos 1 e 9 a 5-acetil-3-metil-benzo xazolinona pela: 7-acetil-2-metil [1,4]benzoxazin-3-ona, obtém-se: EXEMPLO 23: 7-(31, 5'-DIBUTILTERC.4'-HIDROXI-CINAMOÍL)-2-METIL-

[1,4] BENZOXATIN-3-ONA

EXEMPLO 24: 7-(3',4',5'-TRIMETOXI-CINAMOÍL)-2-METIL[1,4]BENZOXA

ZIN-3-ONA

Substituindo nos exemplos 1 e 9 a 5-acetil-3-metil-ben zoxazolinona pela: 7-acetil-2,2-dimetil[1,4]benzoxazin-3-ona, obtém-se:

EXEMPLO 25: 7-(31,51-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOlL)-2,2-DIME

TIL[1,4]BENZOXAZIN-3-ONA EXEMPLO 26: 7-(3',4',5'-TRIMETOXI-CINAMOlL)-2,2-DIMETIL[1,4]

BENZOXAZIN-3-ONA EXEMPLO 27: 2,3-DI-HIDRO-3,5-DIMETIL-6-(3',5’-DIBUTILTERC.-4'-

-HIDROXI-BEN ZILIDENO)-CICLOPENTA[f]BENZOXAZOL-2,7--DIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 2,3--di-hidro-3,5-dimetil-ciclopenta [f] benzoxazol-2,7-diona descri ta no pedido de patente de invenção francesa 90.07812, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalizagão: tolueno

Ponto de fusão: 217-218°C EXEMPLO 28: 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIMETIL-6-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-

-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLO-HEXA [f]BENZOXAZOL-2,5--DIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 2,3-di-hidro-3,8-dimetil-ciclo-hexa [f] benzoxazol-2,5-dio-na descrita no pedido de patente de invenção francesa 90.07812, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalizagão: etanol 90 Ponto de fusãO: 228-229°C EXEMPLO 29: 2,3-DI-HIDRO-3,7-DIMETIL-6—(31, 5 '—DIBUTILTERC·—41 —

-HIDROXI-BENZILIENO)-CICLOPENTA[f]BENZOXAZOL-2,5--DIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 2,3--di-hidro-3,7-dimetil-ciclopenta[f]benzoxazol-2,5-diona descrita no pedido de patente de invenção francesa 90.07812, obtém-se o composto pretendido.

Dissolvente de recristalizagão: tolueno Ponto de fusão: ^ 270°C

EXEMPLOS 30 A 32:

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exemplos 27 a 29, mas substituindo o 3,5-dibutilterc.-4-hidroxi-ben zaldeldo pelo 3,4,5-trimetoxi-benzaldeído, obtém-se: EXEMPLO 30: 2,3-DI-HIDRO-3,5-DIMETIL-6-(3',4',5'-TRIMETOXI-

BENZILIDENO)-CICLOPENTA [f] BENZOXAZOL-2,7-DIONA EXEMPLO 31: 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIMETIL-6-(31,41,5'-TRIMETOXI-

BENZILIDENO) -CICLO--HEXA [f] BENZOXAZOL-2-5-DIONA EXEMPLO 32: 2,3-DI-HIDRO-3,7-DIMETIL-6-(3',4',5'-TRIMETOXI-

BENZILIDENO)-CICLOPENTA[f]BENZOXAZOL-2,5-DIONA EXEMPLO 33: 2,3-DI-HIDRO-5-METIL-6-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-Hl

DROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA[f]BENZOXAZOL-2,7-DIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 2,3--di-hidro-5-metil-ciclopenta[f]benzoxazol-2,7-diona, obtim-se o composto pretendido.

Ponto de fusão: superior a 260°C EXEMPLO 34: 2,3-DI-HIDRO-8-METIL-6-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HI-

DROXI-BENZILIDENO)-CICLO-HEXA[f]BENZOXAZOL-2,5--DIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 2,3- -di-hidro-8-metil-ciclo-hexa [f] benzoxazol-2,5-diona descrita no pedido de patente de invenção francesa FR. 90.07812, obtêm--se o composto pretendido.

Ponto de fusão: 228-229°C EXEMPLO 35: 2,3-DI-HIDRO-5-FENIL-6-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HI-

DROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA [f] BENZOXAZOL-2,7--DIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 2,3-di-hidro-5-fenil-ciclopenta[f]benzoxazol-2,5-diona obti da na preparação 1, obtém-se o composto pretendido.

Tempo de reacgão: 15 horas Dissolvente de recristalização: tolueno Ponto de fusão: superior a 260°C 1

Caraçteristicas espectrais: RMN H : 1,28 ppm, singuleto 18H, 2-C(CHgJg EXEMPLO 36: 2,3-DI-HIDRO-3-METIL-5-FENIL-6-(3',51-DIBUTILTERC.-

-4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA[f]BENZOXAZOL--2,7-DIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 2,3-di-hidro-3-metil-5-fenil-ciclopenta[f]benzoxazol-2,7-diona obtida na preparação 2, obtém-se o composto pretendido.

Tempo de reacgão; 15 horas

Dissolvente de recristalização: tolueno/ciclo-hexano (1:1)

229-230°C

Ponto de fusão:

Características espectrais; RMN 3- 1,33 ppm, singuleto, 18H, 2-C(CH3)3 EXEMPLO 37: 6-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOÍL)-1,4-BEN-

ZOTIAZIN-3-ONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 6-acetil-l,4-benzotiazin-3-ona descrita em "Indian J. Chem." 1983 22B, 1236, obtém-se o composto pretendido.

EXEMPLO 38: 8-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-CINAMOÍL)-1,4-BEN

Z0TIAZIN-3-0NA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 8-ace til-l,4-benzotiazin-3-ona descrita na publicação "Eur. J. Med. Chem.”, 89, 7A_, 5, 483, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 39: 2,3-DI-HIDRO-3-METIL-5-ETIL-6-(35'-DIBUTILTERC.-

-4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA[f]BENZOXAZOL--2,7-DIONA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela 2,3--di-hidro-2,7-dioxo-5-etil-ciclopenta[f]benzoxazol-2,7-diona, ob tém-se o composto pretendido. EXEMPLO 40: 2,3-DI-HIDRO-3-METIL-2,7-DIOXO-6-(3',5'-DIBUTILTERC.

-4·-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA[f]BENZOXAZOL-2,7 -DIONA -26

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pelo 2,3-di-hidro-2,7-dioxo-3—metil-ciclopenta[f]benzoxazol obtido na preparação 6, obtém-se o composto pretendido. EXEMPLO 41: [4H] 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-4-METIL-6-FENIL-7-(3',

5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA [g] 1,4-BENZOXAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela [4H] 2,3-di-hidro-3,8-dioxo-4~metil-6-fenil-ciclopenta[g] 1,4--benzoxazol obtido na preparação 7, obtêm-se o composto pretendido. EXEMPLO 42: [4H] 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-4-METIL-6-FENIL-7-(3',

51-DIBUTILTERC.-41-HIDROXI-BENZILIDENC=-CICLOPENTA [g] 1,4-BENZOTIAZINA

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela [4H] 2,3-di-hidro-3,8-dioxo-4-metil-6-fenil-ciclopenta[g] 1,4-benzotiazina obtida na preparação 11, obtêm-se o composto pretendido.

EXEMPLO 43: [4H] 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-2-BENZIL-4-METIL-6-FE NIL-7-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA[g] 1,4-BENZOXAZINA.

Procedendo de acordo com o processo descrito no exem-

pio 1, mas substituindo a 5-acetil-3-metil-benzoxazolinona pela [4H] 2,3-di-hidro-3,8-dioxo-4-metil-2-benzil-6-fenil-ciclopen-ta [f] 1,4-benzoxazina obtida na preparação 10, obtém-se o com posto pretendido.

Procedendo de acordo com o processo descrito nos exem pios anteriores e utilizando compostos iniciais apropriados o especialista na matéria obterá sem dificuldade a partir dos pro cessos e da literatura descritos, os seguintes compostos:

[4H] 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-4-METIL-6-TIENIL-7-(3',5')-DIBUTIL TERC.-41-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA [g] 1,4-BENZOXAZINA

[3H] 2,3-DI-HIDRO-2,7-DIOXO-3-METIL-5-TIENIL-6-(3',5'-DIBUTILTERC.--4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA [f] 1,4-BENZOXAZOL

[3H] 2,3-DI-HIDRO-2,7-DIOXO-3-METIL-5-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-Hl DROXIFENIL)-6-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLO ΡΕΝΤΑ [g] 1,3-BENZOXAZOL

[4H] 2,3-DI-HIDRO-3,9-DIÓXO-4,7-DIMETIL-8-(31,5'-DIBUTILTERC.--4'-HIDROXIBENZILIDENO)-CICLOPENTA [h] 1,4-BENZOXAZINA

[4H] 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-2,2,4,6-TETRAMETIL-7-(3',5'-DIBUTIL TERC.-4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA-[g]-1,4-BENZOXAZINA

[ 4H] 2,3-Di-HIDRO-3, 8-DIOXO-2,2, 4-6-TETRAMETIL-7- (3 ’ , 5 ’ -DIBUTILTERC.-4 ’--HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA [g] 1,4-BENZOTIAZINA

[4H] 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-2,2,4-TRIMETIL-6-FENIL-7-(3’,5’-DI-BUTILTERC.-4’-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA [g] 1,4-BENZOTIA-ZINA

[4H] 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-2,2,4-trimetil-6-(31,51-DIBUTILTERC.--4'-HIDROXI-FENIL)-7-(3',5'-DIBUTILTERC.-4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-

-CICLOPENTA[g] 1,4-BENZOTIAZINA

[ 4H] 2,3-DI-HIDRO-3,8-DIOXO-2,2,4,6-TETRAMETIL-7-(3',5'-DIBUTIL-TERC.-4'-HIDROXI-BENZILIDENO)-CICLOPENTA[g] 1,4-BENZOTIAZINA

[3H] 2,-3-DI-HIDRO-5-FENIL-6-(3',5'-DIBUTILTERC.-4 i-HIDROXI-BEN-ZILIDENO)-CICLOPENTA [f] BENZOTIAZOL-2,7-DIONA.

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS DERIVADOS PREPARADOS PELO PROCESSO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO

EXEMPLO A: ESTUDO DA TOXICIDADE AGUDA A toxicidade aguda foi avaliada depois da administração oral a lotes de 5 murganhos (20+ 2 gramas) de doses crescen tes (0,1-0,25-0,50-0,75-1 g/kg). Os animais foram observados com intervalos regulares durante o primeiro dia e quotidianamente durante as 2 semanas seguintes ao tratamento.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção são totalmente atóxicos . Não se obser vou nenhum falecimento depois da administração de uma dose de _1 lg.kg . Nao se verificam distúrbios depois da admxnistraçao des^ ta dose.

EXEMPLO B: DEMONSTRAÇÃO DE UMA ACTIVIDADE ANTIPEROXIDANTE O estudo da capacidade dos compostos de acordo com a presente invenção para fixar os radicais livres OH foi estuda da em homogeneizados de cérebros de ratos. - por um lado sobre a peroxidação espontânea dos lípidos,

- por outro lado sobre a peroxidação induzida pelo sistema Fe++ - Ascorbato (10 UM : 250 9- a) - Determinação da inibição da peroxidação lípidica espontânea

Os homogeneizados de cérebros de ratos são colocados na presença ou na ausência dos compostos a testar durante 60 nã nutos a 37°C. A intensidade da peroxidação lípidica na presença ou na ausência dos derivados de acordo com a presente invenção é determinada pelas substâncias que reagem com o ácido tio-barbitúrico expressas em mmoles de Malondialdexdo de acordo com um método derivado do descrito por YAGI (K. YAGI, "Biochem. Med." 1976, 15, 212-216). b) - Determinação da inibição da peroxidação lípidica induzida A metodologia é igual com excepção da adição ao homoge neizado do sistema indutor de radicais Fe++/Ascorbato.

As substâncias de referência são nos dois casos o pro-bucol e a vitamina E. Alguns compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção provocam em um ensaio uma inibi, ção da lipoperoxidação superior à do Probucol, o composto comercializado mais activo neste domínio de actividade e â da vitamina E reputada pelas suas propriedades antioxidantes. Assim, os exemplos 33, 34, 35, 36 e 40 conduzem, para uma concentração de 10 M, a uma inibição da peroxidação espontânea de cerca de 50%. Uma concentração idêntica de Probucol leva a uma inibição de 37%. Uma concentração igual de vitamina E leva a uma inibição de 18%.

No que diz respeito ao teste da peroxidação induzida, os compostos dos exemplos 33, 34, 35 e 36, para uma concentração -5 de 10 M, levam a uma inibição de cerca de 50%. 0 composto do exemplo 4 a uma inibição de cerca de 30% . A título de comparação a inibição provocada neste ensaio por uma concentração de ã- V' -5 - ~ -5 10 M de Probucol e de 27% e para uma concentração de 10 M de vitamina E i de 6%. O composto MZ130 do pedido de patente de invenção europeia EP 0223674, o composto do exemplo 1 e o composto 6 do qua dro 1 do pedido de patente de invenção francesa FR. 73 23281 não revelaram actividade significativa nestes ensaios.

EXEMPLO C: DETERMINAÇÃO DA INIBIÇÃO DA FORMAÇÃO DE DIENOS CONJUGADOS MEDIANTE ACTIVIDADE RADICALAR

Esta metodologia consiste em gerar radicais livres OH no seio de uma emulsão de ácido linoleico graças a um siste-ma constituído por uma mistura Fe /Fe . Os compostos preparados pelo processo de acordo com apresente invenção inibem de mo- . ~ _5 do intenso a formaçao de dienos. Para uma concentração de 10 M os derivados preparados nos exemplos 2, 6 e 7 inibem em cerca de 75% a formação de dienos. O derivado do exemplo 36 inibe em cerca de 50% a forma ção de dienos. A titulo de comparação, para uma concentração de 10 M, o Probucol apenas inibe esta formação em 24% e o derivado MZ 130 do pedido de patente de invenção europeia EP 0223674, o derivado do exemplo 1 e o composto 6 do quadro 1 do pedido de patente de invenção francesa FR. 73 23281 não têm acção significativa neste ensaio.

EXEMPLO D - DETERMINAÇÃO DO NÍVEL DE OXIDAÇÃO DAS LDL . ~ ~ 2+

Nestas condiçoes os radicais livres sao gerados pelo CU no seio de um meio contendo LDL nativas na presença ou não dos compostos a estudar. A reacção é interrompida mediante adição ao meio reaccional de 2,6-dibutil-terc.-4-metil-fenol e E.D.T.A. e doseia-se os produtos da oxidação mediante PPLC.

Cada preparação de LDL é testada com Probucol como referência cuja actividade i cotada pelo indice de peroxidação i=l.

Os resultados dos compostos estudados são, por conseguinte, expressos em relação a esta actividade do probucol: . r Dx - Dtestemunha 1 Λ— - DProbucol - Dtestemunha sendo D a altura do pico da fracção 27/28 do cromatograma, a soma das fracções oxidadas 27/28 e 31/32 é igual a 100.

Para os compostos muito activos, a fracção oxidada 27/28 desaparece. É o que se observa com os compostos dos exemplos 27, 28, 33, 34, 35 e 36. A título de comparação o composto MZ130 do pedido de patente de invenção europeia EP 0223674, o exemplo 1 e o composto 6 do quadro 1 do pedido de patente de invenção francesa FR. 73 23281 não têm actividade significativa neste ensaio.

EXEMPLO E: DETERMINAÇÃO DA HEMÕLISE INDUZIDA PELO AAPH

Hemácias humanas são colocadas na presença de AAPH [clo-ridrato de 2,2'-azo-bis-(2-amidino-propano)], gerador de radicais livres a taxa constante e na presença ou não dos compostos a estudar durante 30 minutos a 37°C. Determina-se a densidade óptica do sobrenadante a 403 nm em relação à testemunha sem AAPH. A per centagem de inibição da hemólise é calculada por comparação a 100% de hemólise obtida para a testemunha AAPH.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção não se mostraram capazes de inibir fortemente a hemólise induzida pelo AAPH.

Assim, os compostos dos exemplos 2, 3, 5 e 6 inibem en tre 78 e 88% da hemólise induzida pelo AAPH para uma concentra- ~ —5 + ~ ção de 10 Μ. A título de comparação, o probucol, para uma con- _5 centraçao de 10 M, apenas provoca uma inibição de 48%. 0 compojs to Mzl30 do pedido de patente de invenção europeia EP 0223674 , o exemplo 1 e o composto 6 do quadro 1 do pedido de patente de invenção francesa FR 73 23281 não tem actividade significativa neste ensaio.

EXEMPLO F: DETERMINAÇÃO DA INIBIÇÃO DA ACTIVIDADE DA LIPOXIGENASE

Determina-se a actividade da lipoxigenase a partir de polinucleares humanos lavados, na presença ou não dos derivados reivindicados após activação pelo cálcio (A 23 / 87.) . O leucotrie no D4 (LTB4) produzido é determinado mediante radioimunoensaio (Gresele, P. e Colab. "Biochem. Biophys. Res. Comm". 1986, 137, 334-342). ~ -5

Assim, para uma concentração de 10 Mo composto do exemplo 1 inibe em cerca de 80% a acção da lipoxigenase, os compostos dos exemplos 5, 35 e 36 cerca de 60% enquanto o Probucol -5 utilizado como referencia a uma concentração de 10 M leva apenas a uma inibição de 44%.

EXEMPLO G: ESTUDO DA ACTIVIDADE HIPOGLICEMIANTE

Murganhos machos KK são colocados em gaiolas com a ida de de oito semanas. São.utilizados para a experiência quando o seu peso é superior a 40 gramas na idade de 4-5 meses. O composto preparado pelo processo de acordo com a pre

3- sente invenção é suspenso em xarope de goma. Cada composto tess tado é administrado oralmente a uma dose de 150 ou 50 mg/kg, 18 horas antes da colheita sanguínea. O sangue é recolhido mediante colheita ao nível da veia caudal em um tubo de hematócrito e centrifugado depois. O plasma é recolhido e o doseamento da glicémia é efectuado.

Parece que os compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção diminuem a glicémia de modo significativo.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

EXEMPLO: COMPRIMIDOS

Comprimidos doseados com 20 mg de [3A] 2,3-di-hidro-3--metil-5-fenil-6-(3',5'-dibutilterc.-4'-hidroxi-benzilideno-cíclo penta [f] benzoxazol-2,7-diona Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos: [3H] 2,3-di-hidro-3-metil-5-fenil-6-(31/51-dibutilterc.-4'-hidro- xi-benzilideno)-ciclopenta[f]benzoxazol-2,7-diona------ 20 g

Amido de trigo----------------------------------------- 15 g

Amido de milho----------------------------------------- 15 g

Lactose------------------------------------------------ 65 g

Estearato de magnésio---------------------------------- 2 g Sílica------------------------------------------------- 1 g

Hidroxipropilcelulose---------------------------------- 2 g

Claims

•Processo para a preparação de compostos de f5r H1
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral II na qual o símbolo Z forma com o símbolo. T um elo de cadeia de fórmula geral -(CH2)n-CH(E) ou -(CH2)n-CH(CH2E') com excepção dos derivados em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, o símbolo Y representa uma ligação simples, o símbolo E representa um grupo metilo ou o símbolo E' representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se submeter a uma ciclização, em meio ácido, um derivado de fórmula geral a R1 ·

rCH-G o (IV)

na qual η, Y, X e R-j_ têm os significados definidos antes ; e G representa um grupo E ou CH2E1, derivado de fórmula geral IV que se obtém, - quer quando o símbolo Y representa uma ligação sim pies, mediante acilação em meio ácido de um derivado de fórmula geral R1

na qual R^ e X têm os significados definidos antes, com um cloreto de ácido de fórmula geral C10C-(CH_) CH=CH-E (VI) í n na qual n e E têm os significados definidos antes, ou com um derivado de fórmula geral 0 II /cx (CH2)n+l \ ca E’ (VII) 4 na qual n e E' têm os significados definidos antes, - quer quando o símbolo n=0 mediante condensação de um derivado de fórmula geral R1

0 (VIII) na qual X, Y, R^ e n têm os significados definidos antes, com um aldeído de fórmula geral G-CHO (IX) na qual G tem o significado definido antes, - quer, quando o símbolo G representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n=0, mediante desidro-halogenação em meio alcalino de um derivado de fórmula geral R1

0 (X) Áx- vr na qual R^, X, Yen têm os significados definidos antes ; e Hal representa um átomo de halogéneo, com eventual purificação e/ou separação dos isõmeros.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R3 representa o grupo hidroxi e os símbolos R2 e R4 representam cada um, simultaneamente, um grupo butilo terc., dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

*3 (I) qual representa um átomo de hidrogénio ou um radi cal alquilo inferior; X representa; 15- um átomo de oxigénio ou de enxofre; um grupo CI^ com a condição de neste caso Y representar um átomo de oxigénio ou de enxofre; Y representa: uma ligação. simples ou um grupo de fórmula geral CRyRg na qual R7 e Rg iguais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo, fenilo substituído, fenil-alquilo ou fenil-alquilo substituído; . um átomo-de oxigénio ou de enxofre com a con-. . dição de neste caso X representar um grupo CH2; Z representa quer um átomo de hidrogénio e neste caso T representa igualmente um átomo, de hidrogénio ou. então Z forma em conjunto com T um elo de cadeia de fórmula geral -(CH~) -CH(E)- ou « XX - (CHzín-CHtCHjE1) em que n representa um número inteiro igual a 0, 1, 2 ou 3, entendendo-se que neste caso Ζ é transportado por um átomo de carbono próximo do átomo de carbono que comporta o grupo acilado e E ou E' representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, fenilo, heteroarilo, fenilo substituído ou hete- roarilo substituído, significando o termo substituído que afecta os termos fenilo e heteroarilo e fenil-alquilo na definição dos símbolos Ry e Rg e E e E' que estes grupos podem ser substituídos por um ou vários substituintes escolhidos entre alquilo inferior, alcoxi in ferior, halogéneo, trifluorometilo ou.hidroxilo, R2, Rg e R4 iguais ou diferentes representam, cada um, independentemente um do outro, um grupo hidroxi ou alcoxi inferior ou alquilo inferior com as condições de: . quando X representa um átomo.de oxigénio, Y representa - uma ligação simples e Z representa um átomo de hidrogénio, um pelo menos dos símbolos R2, Rg e~R4 não representa um grupo metoxi; . quando X representa um átomo de oxigénio, Y representa.um grupo de fórmula geral.CR^Rg e Z representa um átomo de hidrogénio, um pelo menos dos símbolos R2, Rg e R^. não representa um grupo alquilo, dos seus enantiõmeros, epímeros, diastereoisõmeros assim como, quando 0 símbolo R^ representa um átomo.de hidrogénio ou quando um pelo menos dos grupos representados pelos símbolos R2·, Rg, R4 representa um grupo hidroxi, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, r-37- entendendo-se por alquilo inferior ou alcoxi inferior, grupos de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono, e por heteroarilo grupos não saturados mono- ou bicxclicos comportando 5 a 12 átomos para além do átomo de hidrogénio e incluindo i em um esqueleto cartonado 1 a 3 heteroãtomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmu la geral R1

(II) na qual R^, X, Y, Z e T tem os significados definidos antes, em meio orgânico ácido com um aldeído de fórmula geral

na qual R^, R^ e têm os significados definidos antes, para se obter, após neutralização eventual do meio reaccional, 8- um derivado de fórmula geral I, que se purifica eventualmente de acordo com uma técnica escolhida entre cromatografia ou cristali zação, de que se separam eventualmente os isõmeros e se salifica eventualmente, quando o símbolo· R^ representa um átomo de hidrogénio ou pelo menos um dos símbolos R2, R^ e R^ representa um grupo hidroxi, com uma base aceitável sob o ponto de vista farma cêutico.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de.fórmula geral I, na qual o símbolo Z forma com o símbolo T um elo de cadeia de fórmula geral -(CH2)n-CH(E) ou -(CH2)n-CH(CH2E') na qual n representa um número inteiro igual a 0, 1, 2 ou 3, entendendo-se que neste caso o símbolo Z é transportado por um átomo de carbono próximo do átomo de carbono que comporta o grupo acilado e os símbolos E ou E* representam iam átomo de hidrogénio-, um grupo alquilo inferior, fenilo, heteroarilo, ou fenilo substituído ou heteroarilo substituído , dos seus enantiõmeros, epímeros, diastereoisõmeros assim como, -42- V

quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou quando pelo menos um dos símbolos R2/ R2, R4. representa um grupo hidro xi, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral 1 na qual os símbolos Z e T representam, cada.um, simultaneamente, um átomo de hidrogénio, dos seus isõmeros assim como, quando 0 símbolo R.^ representa um átomo de hidrogénio e pelo menos um.dos símbolos R2, R^, R^ representa um grupo hidroxi, dos seus sais de adição com uma base aceitável -sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa uma ligação simples ou um grupo CH2, dos seus isõmeros assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e pelo menos um dos símbolos R2, R^, R^ representa um grupo hidroxi, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, dos seus isómeros assim como, quando o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio e pelo menos um dos símbolos R2, e R4 representa um grupo hidroxi, dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Ξ representa um grupo fenilo eventualmente substituído por um ou vários grupos escolhidos.entre hidroxi e alquilo inferior, dos seus isómeros e dos seus sais de adição.com uma base aceitável sob o ponto de. vista farmacêutico, caracterizado pelo .facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 7-(3',5'-dibutil terc.-4'-hidroxi-cinamoíl)[1,4]--3-benzotiazinona, dos seus isómeros e dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -4 -
10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 6-(3',5'-dibutil terc.-4'-hidroxi-cinamoíl)-ben zoxazolinona, dos seus isómeros e dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2,3-di-hidro-5-fenil-6-(3',5'-dibutil terc.-4'--hidroxi-benzilideno) -ciclopenta [f] benzoxazol-2·, 7-diona, dos. seus isómeros e dos seus sais de-adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
12, - Processo de acordo com-a reivindicação 1, para a preparação da [4H]-2,3-di-hidro-3,8-dioxo—2,2,4-trimetil-6- -(3',5’-dibutil terc.-4'-hidroxi-fenil)-7-{3 * ^ 5 *-dibutil terc.--4'-hidroxi-benzilideno)ciclopenta[g]1,4-benzotiazina, dos seus isómeros e dos seus sais de adição com uma base .aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da [4H]2,3-di-hidro-3,8-dioxo-4-metil-6-fenil-7- -45 - (3',5'-dibutil terc.-4'-hidroxi-benzilideno)-ciclopenta[g]1,4--benzotiazina, dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,.caracteri zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2/3-di-hidro-3-metil-5-fenil-6-(31,5'-dibutil terc.-4'-hidroxi-benzilideno)-ciclopenta[f]benzoxazol-2,7--diona, dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto-de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2,3-di-hidro-5-fenil-6-(3',5'-dibutil.terc.-41--hidroxi-benzilideno)-ciclopenta[f]benzotiazol-2,7-diona, dos seus isõmeros e dos seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,· caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma -quantidade efectiva de pelo menos um composto de fórmula geral I, pre- -46

parado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, como ingre diente activo, com um ou vários excipientes ou veículos inertes não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, utilizáveis no tratamento da inflamação, na prevenção e tratamento de distúrbios plaquetários, nas hipercolesterolémias, hipertriglice ridémias, na diabetes não insulino-dependente assim como das suas complicações. O Agente Oficial da Propriedade Industrial /