TW198722B - - Google Patents

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A6 B6 198722 五、發明說明（1 ) 本發明偽有關新穎之3α, 11α-琛氣-3, 4, 5，5aa ,6，7，8, 8a, 9, 11, lla- + . — SE-3yS，6σ，9-三 甲基呋喃並〔3，4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平之9 -經取代 化合物，其製藥上可接受之鹽類與其裂法，及其對抗原 生動物與病骞感染之用途。# 本發明之9 -經取代之3α, 11α-琛氧-3, 4，5, 5aa ,6, 7, 8, 8a, 9, 11, lla-H--氫-3/3，6 α，9 -三 甲基呋喃並〔3, 4 -j〕 〔1, 2〕苯並二噁平化合物以如 下通式I代表： {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页)

CH飞 ⑴ .¾.. •訂. 式中R代表 CHO ； COORi ,其中Ri 代表氫，烷基，經取代之烷基，烯基 ,經取代之烯基，炔基.經取代之炔基： •線- CH20R2,其中R2 代表氫，烷基，經取代之烷基，烯 基，經取代之烯基，炔基，經取代之炔基，二烷胺基 或 3α，12α·琢氣-3，4 , 5 , 5 a α , 6 , 7，8，8a，9 經濟部中央橾準局印裝 ,10, 12， 12a -十二氫- 3/3，6α, 9/9 -三甲基吡喃 3 - 甲 4(210Χ 297公发） 198722 A6 B6 五、發明説明（2 ) 並〔3, 4-j] 〔1，2]苯並二噁平-10 -基或COR3 基 園，其中113代表烷基，經取代之烷基，或S〇2R4基 面，其中卩4代表烷基或芳基，或CHRSR’5基圃，其II X 中 X代表0或S ， R 5 代表氳， R5 ’代表烷基或芳基或 N1U R 5 ’代表雜琛； C 0 H R 6 R 7 ,其中R 6 代表氫，芳烷基，R 7代表氬，烷 基，芳基，芳烷基或卩6與1?7及所附箸之氮共同形成 一値雜琛，該雜瑷可另包含一偏雜原子且可視需要在 一處或多處經取代； CH = CR8R3，其中R8代表氫，羧烷基且Rs代表羧烷基 ,芳基或雜琛， COSRio,其中Rio代表烷基，經取代之烷基或芳基； 及其製_上可接受之鹽類。 本文出示之式中，説明各種取代基時，俱以一種或二 種記號與呋喃並（3, 4-j)(l, 2)苯並二噁平核心連接· 買線（-)表示取代基呈/3-方位（即在分子平面上方）， 處線（---)表示取代基呈α-方位（即在分子平面下方） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· .訂· _線· 經濟部中央抹準局印裂 具物 多始 許起 管之 儘心 。核 示平 表« 態二 組並 對苯 绝)-之2 物1’ 合ί 化j) 以4-均 ， 式(3 學 I 化並 有喃 所呋 。有 甲 4(210X 297公发） 198722 a6 __B6_ 五、發明説明（3 ) 質偽衍生自天然存在之物質，彼等化合物及最終産物均 具有一俚呈本文所示之單一絶對組態之呋喃並（3, 4-j )(1, 2)苯並二噁平核心。然而，本發明方法傜欲應用 且欲合成消旋性条列之咲喃並（3, 4-j) (1, 2)苯並二 噁平。 除了呋喃並（3，4-j) (1, 2)-苯並二噁平核心之旋 光性中心外，其取代基亦可包含對箪性中心，使本發明 化合物具旋光性質，並提供一種依習知方法，例如•·使 用旋光性酸類，將之解析之方式。波浪線（〜）表示該等 取代基可呈α -方位或/3 -方位。本發明包括本發明化合 物之所有旋光異構物及消旋型，其中這類化合物除了具 有呋喃並（3, 4-j) (1, 2)苯並二噁平核心外，尚含有 對掌性中心。 烷基一詞代表Ci - C8之直鏈或分支碘化合物如：甲 基，乙基，丙基，丁基，異丙基，三级丁基。烯基一詞 代表含有一 ®或多®雙鍵之直鍵或分支磺化合物。適當 實例為：丙烯基，硬脂基，肉桂基。 炔基一詞代表含有一值或多艟參鍵且可另包含一個雙 鍵之直鐽或分支磺化合物。炔基實例為：3 -甲基-1-戊 炔基，卜丁炔基，3-甲基-卜丁炔基，2-丁炔基-1-羥甲 {請先閱讀背面之注意事項再填¾本頁) •裝· •訂· .線. 基 經濟部中央橾準局印裝 基基 烷醯 之 ， 代脯 取 ， 經基 羧 基 羥 素 鹵 為 基R7 代 6 取NR 之或 基琛 炔雜 與 ， 基基 烯芳 中 其 匾 基 甲4(210X 297公发） 198722 Α6 Β6 五、發明説明（4 ) 與R 7如上述定義。 芳基一詞代表可視需要經一傾或多個取代基取代之苯 基.該等取代基如：鹵素，烷基，硝基.胺基，羥基， 烷氣基，羧基，烷基羧酸根，三氣甲基，經取代之胺基 ,乙酵基，烯氧基，炔氧基。雜琛一詞代表含有一恒或 多値雜原子之琛基，如：六氫吡阱基，暍啉基，六氫吡 啶基，毗咯啶基，酞醯亞胺基，其一艟或多個位置可視 需要經烷基，烷氣基，羥基，鹵素或芳基取代。 較佳之本發明化合物列於表1。 其他較佳之本發明化合物為彼等式I中，R代表CHO 或CH2 OR 2基園者，其中R2如上述定義。 特別佳之本發明化合物為： 3 a , llot-環氣-3, 4 , 5，5 a α , 6，7，8，8a，9， 11, 11a-十一氬-9-甲醛基-3/S, 6ct, 9-三甲基呋喃並 〔3 · 4-j〕 〔 1 , 2〕苯並二噁平， 3 α , 11α-環氣-3, 4, 5，5 a α > 6，7，δ , 8a，9， 11 , 11 a -十一氫-9 - ( 2 -丙炔氣基）甲基-3/8，6 α . 9- 三甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平， 3 α , 11α-琛氣-3, 4 , 5, 5 a α . 6 , 7, 8, 8 a , 9, 1 1 , 1 1 a -十一氫-9 - ( 2 -丙烯氣基）甲基-3厶，6 α , 9- 三甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二《平， 3 a , llct-琢氣-3, 4 , 5 , 5 a α , 6 , 7 , 8 , 8 a , 9 , t請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) •氣· .打· •線. 經濟部中央橾準局印家 £ 3 - 基 甲 \—/ 基 氣 醛 磺 苯 甲 對 甲 4(210X 297公沒） 198722 五、發明說明（5 ) ,9-三甲基呋喃並〔3 , 4-j ] 〔1, 2〕苯並二噁平， 3 α , 11α-琢氧-3, 4，5，5 a α > 6, 7 , 8 , 8 a , 9， 11, 11a -十一氫-9-(4 -氣苯胺基硫代羰《基）甲基-3々 ,6 α , 9-三甲基呋喃並〔3 , 4-j ] [1, 2〕苯並二噁 平， 3α, 11α-琛氧-3, 4, 5, 5a α , 6, 7, 8, 8a , 9, 11, 11a -十一氫-9- (4 -氣苯胺基硫代羰氣基）甲基_ 3/9 , 6 ct , 9-三甲基呋喃並〔3 , 4-j〕 〔1, 2〕苯並二 «平， 3a, 12ot-環氧 _3，4 , 5 > 5 a α , 6. 7, 8 , 8 a α , 9 ,10, 12/3, 12a-十二氳-10α-〔3α, 11α -琛氣-3, 4, 5, 5aa, 6, 7, 8, 8a, 9, 11, lla-H '氫 _3/3， 6α, 9 -三甲基呋喃並〔3，4-j〕 〔1, 2]苯並二噁平- 9 -次甲基]氣- 3/3，6« , 9/3-三甲基吡喃並〔4, 3-j 3 〔 1 , 2 ]苯並二噁平，及 3α, 12α-琢氣-3, 4 , 5，5 a α , 6，7，8 , 8 a α , 9 ,10, 12/θ, 12a-十二氫-10/9 _〔3α，11α-琛氣-3, 4, 5, 5aa, 6, 7, 8, 8a, 9, 10, 11, lla-4 1 fi ~ 3 卢，6a, 9-三甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二 噁平-9-次甲基〕氣- 3/3, 6α, 9/3-三甲基吡喃並〔4 ,3-j ] 〔1,2〕苯並二噁平。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. .打· •綠· 經濟部中央搮準局印裝 甲 4(210Χ 297公沒） 198722 A6 B6 五、發明説明（6 ) 表 1 *<ic

R 溶點

，C %產库 經 濟 部 中 央 橾 準 局 印 裝 CHO 100 85 ch2oh 135-136 72 COOH 166-167 76 CH20CH2CH2N(C2H5)2 油 47 CH2〇CH2ChCH 105 71 ch2〇ch2ch=ch2 油 45 ch2〇ch2ch=ch-^^ 油 43 ch2〇cch2ci 0 CH2〇C(CH2)3Cl 0 油 42 油 36 ch2〇so2-^~~^-ch3 油 33 ch2〇so2-^~~^ 油 27 ch2〇s〇2ch3 123 42 CH,OCNH-〆 NVC1 160 42 (請先閲讀背面之注意事項再填宵本百) •裝. .訂· •綠· 甲 4(210X 297 公海） 198722 A6 B6 五、發明説明（7 表1

R (績） 熔點。c % 產率 ch2〇cnh

S -ο-

Cl 89-90 42

CHoOCNH' 2 I S o-

F ch2ocnhch2ch=ch2s s CH2〇CN n-

79-80油 69-71 37 23 22 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· CF- 油 43

CON O

x3

CON 1ICH conhch2 -0^3 C00CH2CH2C1 i2CH=CH2 ch=ch-cooc2h5 (順弍 經濟部中央橾準局印製 CH=C(COOC2H5)2 93 170-172 112油油油 43 25 46 38 54 22 .線. 9· 甲4(210Χ 297公沒） 198722 A 6 B6 五、發明説明（8 + 表

'續） 溶點。C R CH=CH-^"^ - CF3 (順式） 油 27 cos-〇 油 26 COOCH2CH2Br 油 47 cooch2ch2ch2ci 油 24 cooch2(ch2)6ch2ci 油 21 cooch2ch3 油 29

100 21 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _裴. CH3

154-156 34 *線· 經濟部中央橾準局印裝 甲 4 (210X297公潑） -10- 198722_^_ 五、發明説明（9 ) 本發明化合物之製法包括示於圖1之反憋，其中Ri ,R 2 » R a . R 4 > R 5 > Re. R 7 , R θ » Rs 如上述定 義。 該方法包括以一種溴化劑處理式ϋ化合物〔依J. Med. Chen. 1 989, 32, 1 249- 1 252所述製備〕，最好以使用 鹵化烴類（如：四氣化碩）作為溶劑之液態溴處理，最 好播拌1小時，再加水停止反應，並依本文所述.自有 機層單離式S産物。 (請先聞讀背面之注意事項再填宵本頁) .笟· •訂· .線. 經濟部中央搮準局印裂 -11- 甲4(210X 297公发) 198722 A6B6 五、發叼説明（10.) 圖

011 -ttxcuoHXO ΦΗ :::.......Ϊ........'*-.......\ ...............•參 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) υΪΗ

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%H •訂· •綠·

經濟部中央橾準局印$L 甲 4(210X 297公沒）

II -f* A6 B6 198722 五、發明説明（11) 式13化合物之製法包括以一種有機_，最好如，三乙 胺，二乙胺，苄胺或二氮雜二琛十一磺烯，以二氮雜二 環十一磺烯較佳，使用有機溶劑如：鹵化烴類，如：氛 仿，二氣甲烷，四氛化碩，在0至37C,最好27-30它 之溫度範圍内，處理式Μ化合物15至60分鐘，最好40至 45分鐘。再操作反應混合物，係進行真空濃縮，所得殘 質經吸附劑如：矽膠，使用如：氯仿作為溶離液進行層 析純化，得到式I a化合物。 式lb化合物之製備偽由還原劑，最好如：氫硼化納， 使用醇類如：乙醇，甲酵，異丙酵作為溶劑，以乙醇較 佳，在0至3〇υ,最好27-30 X：之溫度範圍内，處理式 la化合物15至60分鐘，最好30分鐘。反應完全後，以氛 化銨水溶液處理反應混合物，再經真空濃縮，排除乙醇 。以有機溶劑如：乙酸乙酯，氯仿，二氛甲烷萃取殘質 。分離有機層，以水洗滌，經乾燥剤如：硫酸納脱水， 再濃縮。所得殘質最好經矽瞟使用如：乙酸乙酯與氯仿 之混合物作為溶離液，進行靥析純化，得到式lb化合物。 製備式Ic化合物時，偽以氣化劑，最好如；硝酸銀水 溶液，在一種16性水溶液如：氳氣化納或氫氣化鉀及一 種與水相容之有機溶劑如：乙醇，甲醇，以乙醇較佳， 之存在下，在0 C至45P,最好27-30 t之溫度下處理式 la化合物1至6小時，最好2小時。反醮混合物再經過 一請先閱讀背面之注意事項再填珥本頁) .訂· .線_ 經濟部中央橾準局印¾ 如 類 化 0 或 酯 乙 酸 乙 如 劑 溶 機 有 以 並 縮 灌 0 甲4(210X 297公发） 198*722 五、發明説明（12 ) 氛仿，二氛甲烷萃取殘質。萃液經水洗滌後，經乾燥劑 如：硫酸鈉脫水，再濃縮之。所得殘質經結晶法或層析 法純化，産生式Ic化合物。 式Id化合物，式中R2如上述中除了 3α, 12α-琛氣- 3, 4, 5, 5 a α > 6, 7, 8 . 8 a α , 9 , 10，12 β , 12a- 十二氫- 3/3, 6α, 9/S-三甲基吡喃並〔4, 3-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平-10-基以外之定義，之製備係由式lb化 合物最好在一種驗如；氫化鈉之一種無水有機溶劑如： 苯，甲苯或二甲基甲醛胺溶液，最好為二甲基甲醛胺溶 液及如式R2X’之鹵化物，式中R2如上述定義且X’代表 鹵素如：氛或溴，之存在下，起初在〇 至30它，最好 0-51^之溫度下5至60分鐘，最好10-15分鐘，然後在27 C之溫度下1至6小時，最好2小時，進行烷化反應。 反應混合物經水稀釋後，以有機溶劑如：石油醚，氦仿 ,乙酸乙酯萃取，萃液經水與乾燥劑處理後，濃縮，並 經管柱層析法純化，但若該化合物式中R2 具有一値鹼 性基圃時，則以酸鹸處理有機溶劑萃液，純化反應混合 物，得到式I d化合物。 製備式Id化合物，式中R2代表3α, 12α-琛氣-3, 4 ,5,5act ,6,7,8,8aa ,9,10,120，12a-十二氫- 3/3 ,6α , 9/S -三甲基吡喃並[4,3-j] [1,2]苯並二噁平-10 -基時， 經濟部中央棣準局印製 (請先閲讀背面之注素事項再填寫本頁) .訂· .線. 亦可使式lb化合物經二氳蒿屬素（dihydroartemisinine) 處理，最好在一種觸媒如：三氟化硼醚酸鹽之存在下， -14- 甲 4(210Χ 297公沒） 198722 A6 B6 經濟部中央橾準局印裝 五、發明説明（13) 在0它下，使用有機溶劑如：無水二氛甲烷，處理15分 鐘至1小時，反應混合物經水洗滌，有機靥脱水，過濾 ，並真空濃縮濾液，自反應混合物中單離産物。進行最 後之純化過程時，使用矽膠進行急驟管柱層析法，得到 α與谷異嫌物。 製備式Ie化合物時，係使化合物lb經如式R3C0C1之 醛基氣處理，式中如上述定義，最好在一種有機鹺 如：Ν, Ν -二甲胺基吡啶，三乙胺或吡啶，最好於Ν, Η-二甲胺基吡啶之有機溶劑如：氛仿或二氛甲烷之溶液之 存在下，在0至351C,最好27»30 υ之溫度範圍内處理 1至6小時，最好3小時。反應混合物再經水稀釋，以 有機溶劑如：石油醚萃取，再依序以稀鹽酸與水洗滌石 油醚萃液，經無水硫酸納脱水，再濃縮之。殘質經層析 法純化，得到式I e化合物。 裂備式If化合物時，偽使式lb化合物經如式R4S02C1 之化合物，最好為其吡啶溶液，式中R4 如前述定義， 在5 0至1 2 Ο υ ,最好9 0 - 1 0 0 t之溫度範圍内，處理1至 6小時，最好3小時。反應混合物冷卻至室溫後，經水 稀釋，以有機溶繭如：乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃液侬 序經稀乙酸，水，硪酸氬銷水溶液與水洗滌，並經無水 硫酸紡脫水，濃縮，過濾後，所得殘質經矽睡進行層析 純化，産生式If化合物。 裂備式Ig化合物時，僳使式lb化合物經如式Rs HCXt -1 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裟· •打. •綠. 甲 4(210X 297公发） 198722 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝 五、發明説明（14 ) 合物，最好為其吡啶溶液，式中X代表0或S且Rs 如 上述定義，在30至801C,最好60Ό之溫度下，處理4至 16小時，最好14小時。反應混合物最好冷卻至室溫並以 水稀釋，以有機溶劑如；石油醚，乙酸乙酯或氯仿萃取 。分離之有機層依序經冰冷之稀鹽酸與水洗滌，經無水 硫酸鈉脱水，並真空嬝縮，所得之殘質最好經矽膠進行 層析純化，得到式U化合物。 式Ih中，R6 , R7如上述定義之化合物之製備，最好 先由化合物Ic經亞硫酵氛之有機溶剤溶液如：乙酸乙酯 溶液，於0至30 υ，最好10-19 υ之溫度範圍内處理半 小時，績使混合物經一種如式nr6r7,式中Re與R6 如上述定義，之胺類處理。反應混合物之溫度可上升至 60 -70 υ ,並保持半小時。再使反應混合物冷卻至室溫 ，以水稀釋，並以有機溶劑如：石油醚荦取。有機萃液 經水洗滌，經硫酸納脫水，與濃縮，産生之殘質經熱戊 烷重覆萃取，得到式I h化合物。 製備式Ii化合物，式中Ri 如上述定義時，最好使化 合物Ic經亞硫醛氛之無水乙酸乙酯溶液，於室溫下處理 半小時，該混合物鏟經吡啶之乙酸乙酯溶液，於0-5 1C 之溫度下處理15分鐘，再經如式Ri 0Η之酵類，式中1U 如上述定義，保持在0至5 υ之溫度下處理1小時。該 反應混合物再經有機溶劑如：二氰甲烷萃取.萃液經水 ，稀鹽酸與水依序洗滌，經乾燥剤如；硫酸納脱水後. -1 6 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .f •打· .0-. T4(21〇X 297^¾) 198722 A6 B6 五、發明説明（15 ) 濃縮。所得殘質使用吸附劑如；矽膠及溶離液如：氯仿 ，乙酸乙酯進行急驟層析，産生式Ιί化合物。 裂備式Ij化合物，式中R8與R9代表乙酯基時，最好 使化合物la經如式CH2 R8 R9 ,式中Rs與R9如上述定 義之化合物，吡啶與六氳吡啶；^混合物處理，所得混合 物於60至100¾，最好80 υ下加熱10至24小時，最好16 小時。反應混合物冷卻時，經稀鹽酸處理，以石油_萃 取，有機萃液經水洗滌，經硫酸納脱水後，潑縮，所得 殘質經矽膠進行急驟層析純化，産生式Ij化合物。 製備式Ij化合物，式中Rs代表氲且R9代表上述定義 時，最好使化合物la經如式Ph3P = CHP9 ,式中R9如上 述定義之緩亞®化物（phosphon[unylides)，於室溫下 處理2小時。單離産物時，以水稀釋，續以氰仿萃取。 费缩氛仿萃液，所得殘質經矽膠使用氣仿作為溶離液進 行急驟靥析，得到所需之式I j化合物。 本發明化合物極適用於人體瘧疾與病毒感染之化學療 法。彼等化合物已對齧齒類瘧疾之氱匿（chloroquine) 敏感品種與抗性品種顯示適度至極佳之抗瘧疾活性。 式I化合物可以不同方式施藥，最好以2.5至100毫克 /公斤醱重之劑量進行口服或非經腸式施_。供口服之 糖衣錠或醪囊或供注射用之溶液與懸浮液之各種抗瘧疾 藥物劑量單位形式最好分別含有100至400毫克活性物質 t請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .襄. *訂_ •線· 經濟部中央揉準局印製 次 3 至 1* 用 施 曰 毎 件 條 者 患 依 傲 位 單 量 劑 a 這 肀4(2lOX 297公沒) A6 B6 198722 五、發明説明（16 ) (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) 經口式施藥時，持定言之可使用，含有活性化合物及 一般載醱，輔劑與/或賦形劑如、澱粉，鐵維素粉末， 滑石，硬脂酸镁，耱，明睡，磺酸鈣，細碎矽酸，羧甲 基繼維素或類似物質之藥片，糖衣錠，膘囊，散劑或粒 劑。 非經腸式施藥，特定言之肌内注射時.可使用無毒懋 浮液，例如：使用芝麻油，蔬菜油，Μ麻油或合成性甘 油三酸酯製成之油性懸淨液，視需要可同時使用表面活 性物質如：山梨糖醇脂肪酸酯類。此外，亦可使用由例 如：乙氣化山梨糖酵酯類製得之水性懸浮液，視需要可 添加增稠劑如：聚乙二醇或羧甲基鐵維素。 牛物詳估方法 Α.評估抗瘧疾活性 .訂_ 依雷得（Raether)與芬克（Fink)〔W.H.0科學工作小組 之瘡疾化學療法報告（Repart on the Scienfific Working Group on the Cheaotherapjr in Malaria), T D R / C h e a a 1 3 r d R e Y i e w，8 5 . 3 ,日内瓦，1 9 8 5 年 6 月 3-5日及該文之參考文獻〕所述之”28天試驗"評估血内 殺裂殖蟲活性。 •線· 經濟部中央抹準局印裝 小白鼠：所有實驗均使用得自印度牖貝Mulund之Hoechst India Limited飼餐公司之随機飼育雄性與雌性瑞士小 白鼠。動物們均未受球狀附紅·血球盡體（Eperythrozoon coccoides)感染。使動物們自由攝取飼料粒與水，並飼 -18- 甲 4(210X 297W发）

A B 198722 五、發明説明（丄7) 養在22-25 t：之室溫。寄生蟲：藥物過敏品種之瘧原蟲 (PlasBodiun berghei) K-173與對氨展具適度抗性之磨 原 IS(berghei) (NS)係得自 London School of Hygiene and Tropical Medicines。笛經腹膜内或經靜脈内接種 ,6至7天後，每隻小白鼠感染1X107 寄生紅血球時 ,該品種即具致命性。 化合物之施藥：依笛得與芬克〔W.H.0科學工作小組之 鹿疾化學療法報告，TDR/Chenal 3rd Review, 85. 3, 日内瓦，1985年6月3-5日，及該文之參考文獻]所述之 方法，經口式或經皮下施用化合物。 本發明化合物偽於雙重精製之卡地油Uardi oil)或 花生油或玉米油中，加上一滴或二滴聚氣乙烯山梨糖醇 單·油酸醋（扣 Tween-80， SigBa Ch a n i a 1 1 ο , England)均 質化，使用造種懸浮液為小白鼠進行皮下接種。施用藥物 5天。感染2小時内施用第1劑（D + 0)，接著施用D + 1, D + 2 , D + 3 HI D + 4 〇 觀察受處理之小白鼠：從D + 4開始，在不同間隔時間 製備血液抹片，直到D + 28。血液抹片偽取自尾部末端， 並於Giensa中染色。當D + 28抹片中未含有瘧原蟲 (berghei)時，邸視該小白鼠己完金座癒。 本發明式I化合物之結果列於表2。 {請先閲讀背面之：;i意事項再填荈本頁) •打. .線. 經濟部中央揼準局印裝 甲 4(210Χ 297 公沒） 198722 A 6 B6 五、發明說明（18 .) 表 2

劑量 施藥 活性 毫克/公斤 方式 ........................ X 5 痊癒動物 痊痴動物 隻數/ 隻數/ 治療隻數 治療隻數 D + 7 D + 28 請先閏讀背面之注意事項再填宵本頁) •装. .訂· CHO 25 皮下 4/4 4/4 ch2〇ch2csch 10 皮下 6/6 2/6 ch2och2ch=ch2 5 皮下 6/6 6/6 ch2oso2-^~~^- ch3 5 皮下 5/6 1/6 •線. 經濟部中央搮準局印裝 甲 4(210X 297公沒） 198722 A6 B6 五、發明説明（19 ； 表 2 (鑛）

R 剤量 牽克/公斤 X 5 施藥 方式 活性 痊癒動物 隻數/ 治療隻數 痊癒動物 隻數/ 治療隻數

CH,OCNH 2 *1 S ο- -ο D + 7 D + 28 C1 5 皮下 12/12 12/12 2.5 皮下 6/6 3/6 25 口服 6/6 6/6 5 皮下 5/5 6/6*) 2.5 皮下 5/5 2/5*) 5/5*) 25 口服 5/5 F 5 皮下 6/6 6/6 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •装.

CHoOCNH Ζ Η S

2.5 皮下 12/12 1.25 皮下 11/11 25 口服 6/6 5.0 皮下 8/8 2.5 皮下 8/8 12/12 9/11 5/6 8/8 7/8 經濟部中央搮準局印裝

皮皮 皮皮 5 5 6 6 6 / / / / / /5/5 •綠. 肀 4(210X297 公沒） 專利申請泵第79110403號 ROC Patent Appln. No.79110403 -ίΊ 中文說明書修正頁-附件肖 γ Λ Λ 祕 xatnded Pages of the Chinese Specification - Enel (民國81年12月丨 曰送呈） & Subiuitted on December 丨，1992) "δΐ· 12. 1 五、 發明說明（>p

V__—---- 所有化合物出示之活性 (P . b € 性品種 B .評估 自過 白血病 筱稀釋 (83 ffi 化合 感染前 藥物後 试驗 之话性 時頭示 道贵比 感染人 下列 筲例1 偽對抗菊：醭敏感 「s h e i X - 1 7 3 )。附” ”標記之活性 品锺之瘧原II 偽對抗氣醌抗 抗病毒活 去曾感染 病毒以無 (1:50), 25 克）„ 物傜经皮 2天即開 2天觀察 该等化合 •當毎天 活性。與 較结果視 馘之人瞪 實洌説明 性 白血病之 菌杜貝‘克 经靜脈内 下或肌内 始治療. 结果。 物對抗感 毎隻小白 受感染但 為活性。 免疫缺乏 本發明， 小白Ε收集彿倫 氏（Dulbecco)缓 或腹膜内途徑感 m 或口服或腹膜内 感染後，龃縝治 染佛倫氏白血_ 鼠施用1至5菊 未經洽療之P照 結果顯；F ,這種 病毒（丨丨I V )呈對 但未限制本發明 氏（Friend’s) 衝生理食鹽溶 染瑞士小白S 之途徑施用。 療8天。施用 病辑之小白E 克之劑贵1 0天 組之脾臟減輕 化合物可能對 抗活性。 之範圔。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- --?T. 線· 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 3σ， Ud-環氛-3· 4, 5，5acx, 6, 7, 8, 8aa,9, 10 ，1 2 万，1 2 a -十二氫-9 -溴-1 〇 -羥基-3/3 , 6 α . 9 -三甲 基吼喃並〔4，3 _ j〕 〔 1 , 2〕苯並二噁平 添加水（0.5毫升）至3α, 12α-環氣-3, 4, 5, 53α· δ， 7. 8· 8aa. 12/3, 12a-+®-3/3， Get, 9- 22 本紙張尺度边用中SS家樣準(CNS)T4規格(210χ297公釐) Λ 6 Β6

明説明（>/) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 三甲基吡喃並〔4, 3-J〕 [1，2〕苯並二噁平-9-烯（ 1 · 0克）之四氛化磺（1 0 0毫升〉溶液中。此抿拌溶液中 .以毛細管滴加溴水，直到一種淺溴顔色持鑲不變為止 。鑲IS拌反應混合物1小時，反塍混合物經四氛化碩（ 100毫升）稀釋，以水洗滌，脱水（Ha2S〇4)並宾空 排除溶劑。所得固趄經’矽膠進行急驟層析純化。以乙酸 乙酯/氛仿溶離，摄縮溶離液後，産生^物，熔點124-125 t：(分解）·産率 7996。S例2 3 α , 11α -環续-3, 4, 5, 5 a α . 6，7, 8 ,8a α, 9, 11 ,11a -十一氳-3/3 , 6α , 9 -三甲基呋喃並〔3, 4 -j]〔1，2]苯並二噁平-9-醛.於室溫下添加二釘雜二環十一职烯（DBU, 0.2毫升） 至 3α, 11α-環氣-3，4, 5, 5 a α , 6, 7, 8, 8 a α , 9 ,10, 12/3 , 12a- + 二 Ε-9 -溴-10 -羥基- 3/3 , 6α， 9-三甲基吡喃並〔3, 4-j] 〔1, 2]苯並二噁平（0.19克 )之氛仿（&毫升）i容液。反應混合物！g拌45分鐘，真 空排除溶剛，殘質經矽膠使用氮仿作為溶離液溶離，進 行層析純化，自首先數餾溶離份中得到0 . 1 3克標題産物 :熔點1 0 0 t：,産率8 5 % β 寅例3 3 α , 11α-環氣-3, 4, 5, 5 a α , 6，7, 8, 8 a , 9, 11 ,11a-十一氫-9-羥甲基- 3/3，6α，9-三甲基呋喃並〔-23 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 2 Γει ^ 9872 Λ 6 B6 五、發明說明（》) !；：：f A4-J1 ,;:2〕 苯並 m 添加氳®化納（Ο . 1克）至3 α , 11 α -琛氣-3 , 4 , 5 5 • 6， 7· 8，8a， 9， 11, 11a-十一氣-3召，6 α 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ,9 -三甲基玦喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平-9- 醛（1.0克）之乙醇（60毫升）溶掖中。II拌反應混 . · ' · · 合物30分鐘。.再添加氛、{：銨水溶肢，使過量HaBlU分解 。真空排.除乙醇，以二：氮甲院（3 X 2 5毫升）萃取産物 .... I · > · · , . · 1 I · · : ; i : t 〆合併之二氛，甲烷萃液經水，！氛化納水溶液洗滌.脱水 • ·- . •’ 1 (Na2S〇4)並排除i容劑。産物经矽謬使用8 %乙’酸乙酯 丨之氣仿溶肢作為溶離肢進行急劻層析法純化，産生産物 、；熔點 1 3 5 - 1 3 6 υ ί 産率 7 2 %。 '· . '1 ； ' · · \ ： t赏例‘： '"：'' ； 3 α . 11σ -If ^ - 3 , 4 , 5, 5a α , 6 , 7 , 8 , 8a, 9, 11 • 11a-十一氫-3/3, 6 α, 9-三甲基咲喃並〔3, 4-j〕 〔1,2]苯並二ig平-9-羧酸 添加硝酸银（1.8克）之水（3.0毫升）i容液至3α,11 ot -琛氣-3, 4* 5, 5 a α ； 6 , 7 , 8 , 8a, 9 , 11, 11a -+— S-3/3. 6a, 9 -三甲基呋喃拉〔3, 4-j〕 〔1,2 ]苯並二噁平-9-醛,（0.9克）之乙醇（5毫升）抿拌• , .... | . 溶液中。滴加氳氣化納（ 0.4克）之水（2.0¾升）溶液 至該《拌反塍混合物中。續於室溫下搌拌反暱混合物2 小時。殘質經過逋，並以5 . 0毫升醇水溶液洗滌。真空 I i 排除合併逋肢中之醇。水層經水稀釋並科氛仿（2 ΧΙΟ 24- 本紙張尺度边用中国圉家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- >1T· 線- A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（23 ) 毫升）萃取。水層經乙酸酸化。萃取酸化層，濃縮荦液 ，並自異丙醚-石油醚中結晶，産生揉題産物；0.72克 (75 . 79% ),熔點 166 -167 10。 實例5 3α, 11α-琢氣-3，4, 5, 5 a α , 6, 7, 8, 8a, 9 , 11 ，11a -十一氫-9- (2 -丙炔氧基）甲基- 3/3, 6α · 9 -三 甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平 添加炔丙溴（0,1毫升）與3ot, 11〇(-琛氣-3, 4，5 ,5aa，6, 7, 8，8a, 9, 11, 11a -十一氫-9-翔甲基- 3/3 , 6 α , 9-三甲基呋喃並〔3 , 4-j〕 〔1, 2〕苯並二 噁平（6 0毫克）至已撅拌且冰冷之N a Η ( 2 0毫克）之D M F (0.5毫升）懸浮液中。使反應混合物缓慢回愎室溫， 並攪拌2小時。加水至反應混合物中，並以石油醚（60 -8〇υ)萃取産物。産物經矽膠進行急驟層析法純化； 熔黏105 t：,産率71%。使用適笛鹵化物取代炔丙澳， 類似地得到下列化合物。 3 α , 11α-環氣-3, 4，5，5 a α , 6，7, 8, 8 a, 9， 11，11a-十一氫-9-(Ν, Ν-二乙胺乙氣基）甲基-3召， 6α, 9 -三甲基呋喃並[3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二嗯平 ,油狀物，産率47% 3a, llot-環氣-3，4 . 5, 5 a α , 6, 7 , 8 , 8 a , 9, 11，11 a -十一氬-9 - ( 2 -丙烯氧基）甲基-3/3 , 6 α , 9-三甲基呋哺並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平，油狀物 -25- {請先閲讀背面之注意挛項再滇寫本頁) .¾.. .打. •綠· 甲 4(210X297 乂沒) Λ 6 13 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 i887aa·-— 五、發明説明（>/) ，産率45% 3α，11α-環氣-3, 4., 5，5 a α , 6, 7, 8, 8a, 9, 11, 11a-十一氫-9- (3-苯基-2-丙烯氣基）甲基--3/3, 6α, 9 -三甲基呋喃並〔3, 4-J〕 〔1, 2〕苯並二噁平 ,汕狀物，産率4 2 % 實例6 · 3α, 11α-琛氣-3，4; 5, 5aa, 6，7·, 8，8a, 9, 11 ,11a -十一 g-9-(氛乙醅氣基）甲基-3召，6α· 9 -三 甲基呋喃並〔3, 4-j] 〔1, 2〕苯並二平 添加氛乙趦氛（0.1毫升〉至室溫下之二甲胺基吡啶 (D H A P ) ( 0、1克）之氣仿搌拌溶液中β IH拌所得混合物 20分 S，再添加 3 α , 1 1 α -環氣-3 , 4 . 5 , 5a cc’，6 , 7 ,8,8a, 9,11 , 11a-十一g -9-羥甲基-3/3 , 6 α , 9-三 甲基呋喃並[3，4-j〕 〔 1 , 2〕苯並f噁平（0. 07克） 。缜既拌反應鹿合物3小時。加水至反暱混合物中，並 以石油醚萃取産物。石油醚萃肢經稀丨ICI及水洗滌，脫 水（H a 2 S 0 4 *)並排除i容劑。經矽膠進行急驟層析法純化 時，得到産.物，偽油狀物，産率4 2 %。 使用適當醱基氮取代氮乙醛氮，類似地裂得下列化合 物。 3α, lloc_ 環氣-3, 4, 5, 5aot, 6, 7, 8,8a,9,11. ,1 1 a -十一氫-9 - ( 4 -氮丁醛氣基）甲基-3/3 , 6 α , 9- 三甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平，油狀物， -26- 本紙張尺度边用中S國家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ 6198722—---^- ''五、發明説明<>Γ) 産率35%。 宵例7 3 σ , 11α-琛氣-3，4, 5, 5 a α , 6, 7 , 8, 8a, 9, 11 ,11a -十一氳-9-甲礙匿氣甲基- 3/9 , 6α , 9 -三甲基扶 喃並〔3 , 4 - j ] 〔 1 , 2 ]苯並二噁平之裂法 使 3α, 11α-環氣-3', 4, 5, 5a a , 6, 7 , 8 , 8a, 9, 11, 1 la -Η"一氫-9-羥甲基- 3/3 , 6ct , **9-三甲基呋喃並 C 3 , 4-j ] 〔1, 2〕苯並二噁平（0.06克）與甲磺醛氮 (0.1毫升）之吡啶（0.3毫升）瑢液之混合物於90-100 它下加熟3小時。反應混合物冷卻，以水稀釋，並以乙 酸乙酯萃取産物。乙酸乙酯萃液經稀乙酸，水，碩酸題; 納水溶液及水依序洗滌.脱水（N a 2 S 0 4 )並排除溶劑， 得到一種油。産物经矽膠進行急驟層析法純化。 使用適當磺醛氮取代甲磺醛氛，類地製得下列磺酸 酯類。 3α, 11α-環氣-3，4, 5，5aot, 6, 7， 8,8a,9,11 ,11a-十一氫-9-(對甲苯磺藍氣基）甲基- 3<a, 6cx, 9 -三甲基咲.喃並〔3 , 4 - j〕 〔 1，2〕苯並二噁平，油狀 物，産率33%。 3α, lla-環氣-3, 4, 5, 5aa, 6, 7, 8,8a,9,II1. ,1 1 a -十一氬-9 -(苯磺IS氣基）甲基-3/3 . 6 ot , 9 -三 甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平，油狀物， 産率27%。 -27- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,1T* 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（2Κ1Χ297公埂)

經濟部中央標準局β工消t合作社印製 實洌83α，llct-琛 S-3, 4· 5. 5aa，6, 7， 8,8a,9,11 , 11a -十一氫-9- (4 -氛苯胺基硫代猓氣基）甲基- 3/3, 6 α, 9 -三甲基呋喃並〔3, 4-j] 〔1, 2]苯並二噁平 使 3σ, lia-谋氣-3, 4, 5. 5aa, 6. 7, 8，8a,9, 11, 11a -十一氲-9-羥申基- 3/9 , 6oc , 9 -三甲基呋喃並 〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平（0.Γ克）與4 -氮苯基 妈代讯酸酯（0 . 1 5兖）之吡啶溶液之猫合物於G 0 t：下 加熱1 4小時。反應混合物冷卻，以水稀釋，並以石油醚 (60-80X：)萃取。合併之萃液經冰冷之稀丨丨CI與水洗滌 ，脱水（丨丨a 2 S 0 4 ),並排除溶則。産物經矽膠進行急驟 靥析法纯化，熔點89-90t,産率65%。 度用適當異m酸酯或異硫代m酸酯収代4 -氮苯基異 硫代氛酸酯，類似地製得下列化合物.。 3α，11α *·環氣-3，4, 5, 5act , 6，7, .8,8a,9,ll ,11a-十一氫-9- (4-氮架胺基羰氣基）甲基-3/3, 6α ,9 -三甲基味喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平，熔 點 1 6 0 t：,.産率 4 2 %。 3α, 11α-環氣-3, 4, 5, 5aa, 6，7, ;8,8a,9,11 ，11a -十一氫-9- (4 -氣苯胺基硫代羰氣甲基）-3/3，6 ot, 9 -三甲基呋喃並〔3, 4-j] 〔1, 2]苯並二噁平， 熔 Ϊή 79-80Ό,産率 37% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- .可 線· 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公迓) £i, .恭 J. 五、發明説明（27.) 專利申諳茱第79 10403號 : :ROC Patent Appln. .，〇. 79110403 V-： 7：；,j 中文說明書修正頁-附件（二） Amended' rages of the Chinese Specification - (民國81年12月 (Amended & Submitted on ^曰修正並送呈）-December |έ> . 19 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 3a，lla-irtSli-3_4.5，5aa,G，7，8.8a,fl,ll· ，1 1 a -十 一 g - 9 - ( 2 -丙炫砘代彼猫 ιΡ .基）_ 3 · G α * . ,11 · 9 -三甲基扶喃並〔3, 4-j〕 [1. 2〕笨並二啦平.汕 狀物，産率23 % S例9 3α, 11α-谋氣 _3· 4,. 5，5aa，-6, 7，..8,8a,9,ll Γ lla -十一 g - g - ( 4 —三鳳甲基苯甲基胺基裁基）-3 /3 · _6 σ ,g-三甲基呋喃並C3. 4-j] 〔1· 2〕，朵9並二哒平之裂 法.. 滴加亞砣扫狨（〇 . 1祗升）至3 σ · 1 1 α -谅m - 3 · 4 , 5 , 5a σ , 6 , 7 . 8，8a，9, 11, 11a-十 π Ε _ 3 /3 · G σ # · /9-三甲基咲晡並〔3,4->)〕[1,?]苯並二嗞平-9-- · 坺劻（Ο . 〇 7克）之無水乙劻乙Β3 ( 2 . 5逛升）IR .丨!Μ容肢 中。丨ff伴反医混合物半小時，再於冰水浴冷卻下添加、-三讯甲甚节跤（0 . 2窀升）之無水乙酸乙酣（2葙？卜） 溶肢。1於（5 0-7 Ο Ό下,既丨半反H5猫合物半小丨成，加水> * 以石汕阯（60 - 8 Ο Ό )萃取産物。合併'之萃波經水坦压 洗滌，脱水.並斿除溶削。所得躲質经热IT戊烷ffi尿萃収 ，将到15眩產物，’坨鲇1 7 0 - 17 2 Ό , Μ率2 5 %。 庇用硿當技類职代4 -三揮；甲基^胺，妞似地袈将下列 SS拔妞。 * 3α，11α-15§ί-3·.4, 5，5 a σ t G. 7 , 8，8a· 9 , - ♦ , 11ι 11a -十·®-忘-9- ( Η- D馬咐政驻）-3/3 , Ga· 9 -三甲基 -29- (請先閲請背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺A遑用中Η B家楳準(CNS)甲4規格(210x297公货） 81. 4. 10,000張（H) 198^^2 A6 B6 經濟部中央搮準局印¾. 五、發明説明（28 ) 呋喃並〔3，4-«!〕 〔1, 2]苯並二噁平，油狀物，産率 43¾ 〇 3 α , 11α-環氧-3，4，5，5 a α , 6，7, 8, 8a, 9, 11, 11a -十一氫-9_ (Ν -甲基六氫批哄酵基）_3召，6α ,9 -三甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平，熔 點93C,産率43%。 實例10 3a, llot-環氣-3, 4，5，5 a α , 6，7，8，8 a , 9，11 ，1 1 a -十一氫-3 >3，6 α , 9 -三甲基呋喃並〔3 , 4 - j〕 〔1, 2〕苯並二噁平-9-羧酸2 -氮乙酯之製法 滴加亞硫醛氱（0.1毫升）至3a, llct-琛氧-3, 4， 5， 5 a α > 6, 7, δ, 8a, 9, 11, lla_十一氫 _3召，6 α ,9-三甲基呋喃並〔3 , 4-j〕 〔 1 , 2 ]苯並二噁平-9- 羧酸（0.05克）之無水乙酸乙_ (2毫升）攪拌溶液中 。攪拌反應混合物半小時，再於冷卻下添加吡啶（0.2 毫升）之無水乙酸乙酯溶液。攪拌反應混合物15分鐘， 再添加2 -氦乙酵（0.2毫升）。缠攪拌反應混合物1小 時，加水，以二氛甲烷萃取産物。萃液經水，冷稀HC1 ，及水洗滌，脱水（Na2S04)並排除溶劑。産物經矽醪 進行急驟層析法純化，熔點112¾，産率46%。 使用適當酵取代2 -氛乙酵，類似地製得下列酯類。 3 α , 11α-環氣-3, 4, 5 , 5 a α , 6 , 7 , 8，8 a , 9 , 11 , 11 a -十一氫-3/3，6 α , 9 -三甲基呋喃並〔3 , 4 - j ] (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 装· •打…：入' .線. 甲 4(210X 297 公角） 198122 A6 B6 經濟部中央橾準局印製 五、發明説明（29) 〔1, 2]苯並二噁平-9-羧酸2 -丙烯酯，油狀物，産率 38% 〇 3α, 11α-環氣-3, 4, 5, 5 a α , 6, 7 , 8, 8 a , 9 , 11 , 11 a -十一氫-3/3 , 6 α , 9 -三甲基呋喃並〔3，4 - j〕 〔1, 2〕苯並二噁平-9-羧酸2-溴乙酯，油狀物，産率 47%。 3 α , 11α-探氣-3，4, 5，5 a α , 6，7，8，8a，9， 11, 11 a - i--氣-3/3, 6α, 9 -三甲基咲喃並〔3，4-j] 〔1, 2〕苯並二噁平-9 -羧酸3 -氛乙酯，油狀物，産率 24% 〇 3 σ , 11α-環氣-3, 4, 5，5a α , 6, 7, 8，8a, 9， 11，11 a -十一氫-3冷，6 α，9 -三甲基呋喃並〔3 , 4 - j ] 〔1, 2〕苯並二噁平-9 -羧酸乙酯，油狀物，産率2996。 3α，11α-琛氧-3, 4 , 5, 5a α , 6, 7, 8 , 8a . 9, 11, 11a -十一氦- 3)3，6α，9 -三甲基咲喃並〔3，4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平-9-羧酸8 -氣辛酯，油狀物，産率 21% 〇 實例11 1 - (3a , llct-琢氧-3, 4 , 5 , 5a α , 6, 7, 8 , 8a, 9 ，11, 11a-十一氬- 3/3, 6α, 9-三甲基呋喃並〔3, 4- j] 〔1, 2]苯並二噁平-9 -基）-2, 2'-二羰乙氣乙烯 之裂法 使 3α, 11α-環氣-3, 4, 5, 5 a α , 6 , 7 , δ , δ a , 9 -31- {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4(210Χ 297公沒） -W-一一一一一·· -- 一 A 6 13 6 五、發明説明（》。） 部 中 央 標 準 员 工 消 赀 合 作 社 印 製 .11, lla-十一 M-3/3, 6α, 9-三甲基呋喃並〔3，4-J] 〔1，2]苯並二噁平-9-醛（〇.〇8克）.丙二酸二 乙酯（0.3毫升），吡啶（0.3毫升）與六氫吡啶（1.0 毫升）之混合物於801下既拌加熱16小時。冷卻反應混 合物，以稀HC1處理，再以石油醚（6〇-δ〇Ό)萃収。以 水洗務萃液，脱水（HaiSCU),並排除溶劑。殘質經矽 膠進行'急驟層析•得到標題化合物，油狱物，産率22%。 實例12 3α, 11σ-環 S-3, 4, 5, 5 a α , 6, 7, 8, 8a, 9, 11 ，11a -十一 g-9-(順-4-三氣甲基苯乙烯基）-3/3 , 6α .9 -三甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1, 2]苯並二噁平之製 法 添加E化m (〇.〇3克）至三苯基對三氙甲苄基辚溴化 物（0.18克）之無水四E块喃（2毫ff·)搜拌溶液中。 於室溫下Μ拌反應混合物30分撞。再添加3α , 11α-琛 氣 _3，4, 5, 5aa，6，7, 8，8a, 9, 11，11a —h ~氮 -3 β , 6 α , 9-三甲基呋喃並〔3 , 4-j J 〔1, 2〕-苯並 v 二噁平.-9 -醛：（〇 . 0 9克）至上述辚亞烴化物中。並 缅既拌反塍混合物2小時。加水至反應混合物中，並以 氮仿萃収産物。頃縮氛仿萃液，殘質經矽膠使用氣仿作 為溶離液進行急駐[層析，首先得到反式産物，産率9 % 。龃鑲溶離，産生順式産物，産率26%。 使用膝乙酸三乙酯取代三苯基對三氙Efi苄基燐溴化物 32- 本紙張尺度遄用中國國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公逄) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- *可 線_ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 198722 一 五、發明説明（>丨） ，類似地依上述條件，得到下列化合韧： I® -1 - (3α , 11α-環氛-3, 4, 5, 5 a α , 6, 7, 8, 3a, 9, 11，11a-十一氳-3/3, 6α, 9 -三甲基呋喃並 C3, 4-j] 〔1, 2]苯並二噁平-9-基）-2 -羰乙氣乙烯 ，油狀物，産率54%。 實例13 » | 3α, 12α -ίί Μ ~3, 4 » 5, 5 a σ , 6, 7, 8. 8a, 9, 10 ,12/3, 12a-十二氫-1〇α -〔3α, Ιΐό-琛氣-3, 4, 5 . 5 a α , 6 , 7 , 8, 8a, 9, 11，11a -十一氣- 3/3 , δα ,9 -三甲基呋喃並[3, 4-j] 〔1, 2〕苯並二噁平-9- 次甲基]-氣- 3/3, 6cc. 9/3-三甲基吡喃並〔3, 4 -J〕 〔1, 2]苯並二噁平之裂法 於0 t：下滴加三E化硼醚酸S (0.2毫升）至二氳蒿 (0.490 克；1.70¾ 莫耳）與 3α, 11α-琛氧-3，4 ,5, 5act, 6，7, 8, 8a. 9. 11，11a-十一S-9-羥甲 基-3/9, δα, 9-三甲基呋喃並[3, 4-·)〕 〔1, 2〕苯 並二噁平（0.35克；1.23¾莫耳）之無水二氛甲烷（ 70.0毫升）溶肢中^ it拌反應混合物15分鐘，再以水洗 滌。分離有機脱水，過濾，並滠缩濾液。濃縮後. 殘質經矽歧·管柱進行急憇層析•得到産物，熔點1〇〇它 ，産率21% 资例14 3α, 12〇[-環氣-3，.4，5, 5aa.，6，7，8，8aa,9. 10 _ 3 3 _ A 6 136 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· .-5¾ 線. 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)甲4規格（210x297公没) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 r- 八' 五、發明説明 ,12/3· 123-十二氳-10；3-[3〇(, 11α-琛氣-3, 4, 5., 5 a a , 6 > 7 , 8'， 8a， 9， 11· 11a —h 二 S-.3/9 , 6 α ，9 -三甲基呋喃並[3, 4-j〕 〔1, 2〕苯並二噁平- 9- 次甲基〕氣- 3/3, 6α, 9 -三甲基吡喃並〔3, 4-j〕 〔1 ,2〕苯並二：噁平之裂法 於0 C下滴加三氣化'硼醚酸鹽（0.2毫升）至二氫蒿 屬素ί〇·49克；1.70¾莫耳）與3a, Ua-琛氣-3, 4 ,5, 5aa, 6, 7, 8. 8a, 9, 11, lla-H--g-9-羥甲 基-3/3，6 α，9-三甲基呋喃並〔3 , 4-j〕 〔1, 2]苯 並二噁平（0.35克，1.23毫其耳）之無水二氛甲烷（ 70.0毫升）i容掖中。jft拌反睡15分铵，再0水洗臃。分 離有機層，脱水•過逋，並痪缩猫肢。頃縮後所得殘質 經矽醪管柱進行急駐[層析純化。前數値α -異梆物之溶 離份棄置。逛績溶離産生含有標題化.合物純産物之溶離 份，熔點1 5 4 - 1 5 6 *C ,産率3 4 %。 Λ 6 Β 6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 装. 線. -34- 本紙張尺度通用中S國家櫺準(CHS)甲4規格(210x297公龙)

Claims (1)

198722 ] 專利申請案第7^110403¾ (ROC Patent Appln. No. 79110403 冗：修正之申請，利；圍中文本-附件㈠ -- Amended Claims in Chinese - Enel. I (g國81年12月β ~~曰送呈) 六、申請專利範園· (Submitted on December lb , 1992) 1 .—锺如式（I)之化合物

經濟部屮央標準局貝工消"合作社印^ 式中R代s ^ CH0 ； COURi，其中Rx代表Ιϋ · Ci-L-烷驻，卤代-L-Ce-烷基， C?· ~ C^I -師越！ C Η。0 Ra，其中R2代表显，Ci - Ce -師基，苯驻-Ci ·* -師基1 Ci-C4炔驻，二-Ci-U烷胺莪-C〇L-Ca-烷甚，或 3 α ，12 α -項 氧-3M,5,5act ,G,7,8,8act, 9,10,12/3, 12a-+二氫-3/3 ,G α ,9；3 -三甲基吡喃並[4,3-j][l,2]苯並二噁平-10-基，或C0R3驻圆 ，其中R3代丧卤代-L -烷3J，S 〇3 IU基画，其中IU代表 Cx-L\-烷基·苯基或（\-Cf-烷基苯基，或phR'«莪刚•其 X 中 X 代表ϋ或S _ R3 代表E I Rs ' 代丧-U4 -娣拈或t!{丨代笨蕋或 -55 - (汸先聞磧背面之注意事項再填寫本頁) k. •訂…ί .線 本纸ft尺度適用中國Β家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 198722 A7 B7 C7 D7 六、申請4利範si · nr3r3 •代表丨丨’ 1 cr： 經濟部屮央標準^貝工消"合作社印31 CONReR7，判屮。代表豳代-(Cl-Crt)_烷雄苯狴-Cl_C/l_烷越， L代获氫.或Re狗κ7及所附·智之氮共间形成^ H3或 Α~Λ Ν Ο ； \_/ CH = CR0R9，其中R0代表运，羧基-c〇；-u-烷迆且代表羧鉴 -c'-u-烷蕋或ϋ代-Col-Cc烷基苯蕋； 及其袈躬上可接受之迎妞。 2 .根條1|1印玛利盹圆第1识之式（1)化合物，甙中 R代表CH(J或LUR3，P、2代崁®；，Ca-U -烯基，苯越-Ci-Cn-烯基， » Caf-C4 -块驻 _ 二 Ci - [4 -说胺越 _ Ci -C-» -坑遥或 3 oc , 12 α -ίίί 氣 -314.1^53(1-(3.7 18,8301，9_1〇，120 ,12a_ +二挺 _3/3 ,Ga ,9/3 -三 Ψ基吡喃並Μ , 3-j ] [ 1,2]笨並二m平-10-基或COR3甚画（其屮R3代 表豳代-“-U-烷掂），SjShlU驻闽（其中b代表Ci-C4烷驰或苯强 )，或CNR5R5 •基盥（丼中表0或S)。 (I X 3 .根摅申諳專利範圍第1或2设之化合物，该等化合物為 a 11a -環氣-3, Ί , 8 , 8a, 9 , 11. 11a-十一氫-9-甲醯基-3召.5α , 9-三甲基呋喃並. C 3 . 4 - j ] 〔1.2〕苯並二晚平：， 3α, 11α-環氧-3··4, 5, 5aa, 6, 7, 8, 8a. 9. -56.- 本纸》尺度適用中國B家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公嫠) (锜先閃讀背面之注意事項再蜞寫本頁 k. •訂…-* .線. 經濟部屮央標準"Js工消费合作社印奴 A7 198723 g _D7 六、.申請專利範ffl '11 * lla-H--氫-9- (2-丙炔氧基）甲基 _3/3，6 α · 9- 三甲基呋喃並〔3.4-j〕 〔1，2〕苯並二噁平、，3α，11α-環氧-3,4,5,5act，6,7,8,8a，9， 11 . lla- Η--氫-9- (2-丙烯氧基）甲基_3石，6 α，9- 三甲基呋喃並〔3 _4-j〕 〔1，2〕苯並二噁平， 3α，11α_ 環氧 _3，4’5’5aot ’6’7’8’8a.9’ 11，113-十一氫-9-(對甲苯磺醯氧基），甲基-3;8,6〇 ，9-三甲基呋喃並〔3· 4-j〕 U，2〕，苯並二晚平，3α，11〇£-環氣-3，4，5’53〇(，6，7，8*8a，9， 11，lla —I Μ ~ 9 ~ (4_氣4胺基碎代擴氧基）甲基-3/3 ，6 α，9-三甲基呋喃並〔3 . 4-j〕 〔 1，2〕苯並二崞平， . 3α，11α-環氧-3,4,5,5aa · 6 · 7 * δ · 8a · 9 * 11，lla-十一氫-9- (4-氟苯胺基碕代狱氣基）甲基-3/3 • 6 α，9-三甲基呋喃並〔3，4-j] 〔 1，2〕苯並二晚平， 3 cc ·12α- 環氧- 3，4’5’5aoc * 6 * 7 * 8 * 8 a cx ，9， ，1〇，12/3，12a-十二 S-ΙΟα -〔3α .llcc-環氧-3， 4 · 5 * 5a α * 6 * 7 * 8 · 8a * 9 · 11 » lla-H--- M~3 β， 6α .9-三甲基呋喃並〔3, 4-j〕 〔1，2〕苯並二Hg平- 9-次甲基〕氧基-3/S，6α，9/3-三甲基毗喃並〔4,3-j] 〔1，2〕苯並二噁平，及 3 α，12α -環氧- 3，4，5，5aa > 6 > 7 » 8 > 8a a .9， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 反· 訂…' _^. 本纸ft尺度適用中B Η家樣準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 198722 A B c D 六、申請專.利範® '，10,12乃’.123_+二挺—1〇/3-〔3〇,11〇-11箄->：!'4 * 5 > 5a a · 6, 7, 8, 8a, g . η , ila--j--- ,Λ 氧-3点，6α， 9 -三甲基呋哺並〔3, u〕 〔1,2〕 苯並二挖平-9 -次甲荟〕第-3/3, 6α, 9/3-三甲基py； _並〔4 , 3 - j〕 〔 1 , 2〕苯並二哚平。 4 .—通製備很撼申諳專利範圍第1或2項之式⑴化合物的 方法’其中使一種式II化合物 H QH^ , - z = ο

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 經一種溴化劑處理•绳绖水解成一？重式DI化合物

本紙張尺度適用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 198722 AT B7 C7 D7 六、申請專利範園* - 或匣式la'化合物绖一槿运原司店e ,裂得式lb化合物，

CH3 lb 或使式la化合物經一種氧化劑處理·製得式Ic化合物 H CH 3

CH. Ic 戴使式lb化合物進行烷化作用或與二氳萬屬素 (cJihyd「oa「teaisinine) 得式 Id化合洽， 1

3 Id 或使式1Mb合物經如式R3 C0C1之醯基氯處理，製得式 Ic化合物， {請先閱讀背面之注意事項再填荈本頁) *訂： 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製

CH. CH^OCOR 59.- 本纸張尺度適用中囷國家橾準（CNS)甲4規格(210x297公釐) •線. Ie 3 198722 A7 B7 C7 D7 六、申請專.利範園 取度；c^Ib化合场综如；S〇2*C】化合检岛理》Si得 式I ί化合钧， H CH 3

If 或匣式lb化合物與.如式R s HCX化合物，反fg ,袈得式Is 化合技，

X Ig (锜先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 或使式Ic化合物與亞硫醯氯反應，薄與如式MRe r7 化合物反應，製得式Ih化合物， •訂： 經濟部十央標準局員工消贤合作社印51 H CH^

Ih 或使式Ic化合物與亞硫酿氯反脛，绪與如式Rjl 〇|| 化合物反腮•製得式I i化合物 60 - 本纸張尺度適用中國因家檁準（CNS)甲4規格（210x297公嫠） 198722 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 S ?H3

CH. Ii 或IE式la化合物经如式CH2 Rs R3化合物ES垣·. 马 式I j化合钧

π (請先間請背面之注意事項再填荈本頁) ^· 經濟部屮央搮準局Μ工消贽合作社印91 式中R S與R 3代表乙薛基， 或g式la化合物经如式Ph3 P = CHRg 化合物gs,袈 得式I j化合物，式中R β代表E且R 3.代表羧基-Ci -C〇 -烷 驻或肉代-LC-烷驻苯蓝’ 取代基Ri - R7具如上述申請專利範圍第1項中之定義。 61.- 本纸》尺度適用中Η Β家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) •訂…f •線. 198722 AT B7 C7 D7 六、申請專.利範ffl · - 5 .稂墟申頊專利.範圍第！或2項之式(I )化合^勿，其係用於 頂防或治原瘧疾<; ,1 6· ί!用Μ。療疲疾之6§_組合物，其包含至少_種根捣申请琢 範圍第1或2項之化合物。 (請先閲讀背面之注竟事項再填寫本頁) 經濟部屮央楳率ΛΒ工消贽合作社印製 -62.- 本纸ft尺度適用中B S家標準（CNS)甲4規格（210x297公*)