MXPA01013340A - Nuevos compuestos de xantona, su preparacion y uso como medicamento. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a nuevos compuestos de xantona, su preparacion y uso como un medicamento. De manera mas particular, esta invencion se refiere al aislamiento de un nuevo producto natural de xantona, sootepenseona de Dasymaschalon sootepense Craib, Annonaceae, su identificacion y derivatizacion, y el uso de sootepenseona y sus derivados como agentes anticancer.

Description

C ; , NUEVOS COMPUESTOS DE XANTONA, SU PREPARACIÓN Y USO COMO MEDICAMENTO # Introducción 5 Esta invención se refiere a nuevos compuestos de xantona, su preparación y uso como un medicamento. De manera más particular, esta invención se refiere al aislamiento de un nuevo producto natural de xantona, sootepenseona+ de Dasymaschal on soo tepense Craib, 10 Annonaceae , su identificación y derivatización, y el uso de sootepenseona y sus derivados como agentes anticáncer .

Campo de la Invención 15 Es quizá uno de los factores anti-humanos más activos que operan en el mundo, hoy, y se hacen esfuerzos en todo el mundo científico para prevenir y erradicarlo . Los nuevos agentes con valor 20 qui ioterapéutico en la batalla contra el cáncer es obviamente un problema médico de alta importancia. Pero el desarrollo de nuevos fármacos en el campo del cáncer es una tarea difícil dado que los agentes anticáncer deben ser letales a, o incapacitar células de tumor, 25 pero no deben provocar daño excesivo a células normales. En la actualidad, el estado de conocimiento con respecto a la biología del cáncer y la química jßfc médica no garantiza el diseño de nuevas clases de moléculas que pueden ser agentes anti-tumor efectivos. 5 A pesar del gran progreso hecho en la biología del cáncer, farmacología molecular, farmacocinética, química médica y los campos relacionados, es aún elusivo el conocimiento buscado. Puesto que el concepto de tratamiento 10 terapéutico de enfermedades malignas ha llegado a ser de primer plano durante las últimas décadas, los principios vegetales y sus derivados han sido investigados intensamente por científicos en todo el mundo como nuevos inhibidores anti tumor. Los ejemplos 15 de importantes agentes anticáncer de origen vegetal son los alcaloides, vincaleucoblastina (vinblastina) y leurocristina (vincristina), ambos aislados de Ca tharan thus roseus . Una revisión comprensiva de productos naturales como agentes anticáncer se da por 20 Shradha Sinha y Audha Jain, en Progess in Drus Research, Vol. 42, págs. 53-132 (1994) Basel (Suiza).

Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se 25 proporcionan nuevos compuestos de xantona, citotóxicos de la fórmula general (I] O) en donde : R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo metilo (-CH3) , un residuo de alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo formilo (-CHO); un residuo de acetilo (-COCH3), un residuo de -CO-C2-6-alquilo , CO-C3_8-cicloalquilo , -C0-C6-i8-arilo o -CO-C7-24 aralquilo cada uno que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -SH, -NH2, -NHCJ_6-alqui lo , -N (C?-6-alquilo) 2 , -NHC6-?4-arilo , -N (C6_?4-arilo ) 2 , -N(C?-6 alquil) (C6-i4-arilo) , -NHCOR2 , -N02, -CN, -(CO)R? -(CS)R? -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_5_alquilo , -0-C6-i4-arilo, -0-(C0)R5, -S-C?_6_alquilo , -S-C6-?4-arilo, -SOR6, A ? J Á . i~ y -S02R , en donde R2 a R7 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, es un residuo de á^ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-C?_6-alquilo , -0- C6-? -arilo, -NH2 , -NHC?_6-alquilo , -N (C?-6-arilo) , 5 -NH(C6-?4-arilo, -N (C6-? -arilo) 2 , -N (C?_6_alquil ) (C6 14_ arilo), -S-C?_6_alquilo, -S-C6-i4-arilo ; un residuo de -C00-C?_6-alquilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -SH, -NH2, -NHC?_6_alquilo, -N ( Ci-e.alqui lo ) 2 , -NHC6 10 i4_arilo, -N (C6-?4-arilo) 2 , -N (C?_6-alquil ) (C6-i4-arilo) , NHCOR? -N02, -CN, -(CO)R? -(CS)R10, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_6_alquilo, -0-C6_?4_arilo , -0-(CO)Rn, -S- Ci 6-alquilo, -S-C6_14-arilo , -SOR12, y -S02R1? en donde R8 a R13 significan independientemente entre sí un átomo 15 de hidrógeno, un residuo -C?_6_alquilo, -0-C?_6-alquilo , -0-C6-i4-arilo, -NH2, -NHC?-6-alquilo, -N (C?_6_alquil ) 2 , -NHC6_14_arilo, -N- (C6-?4-ari lo ) 2 , -N (C?_6_alquil ) (Ce-14 arilo), -S-C?-6-alquilo, -S-C6_?4_arilo ; un residuo -CONR14R15, en donde R14 y R15 significan 20 independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un residuo -C?_5_alquilo , -0-C?_6-alquilo, -0-C6-? -arilo, -NH2, -NHC?-6-alquilo, -N(C? 6-alquil)2, -NHC6_?4_arilo , N- (C6-i4-arilo) 2, -N (C?-6_alquil ) (C6-i4-arilo) , -S- C?-6-alquil° / -S-C6-i4-arilo ; 25 o un contracatión seleccionado del grupo que consiste de un metal alcalino o alcalinotérreo tal como Li , Na, K, Ca, Mg, NR16R17R18R19 ( + ) , donde R16 a R19 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un residuo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 5 R2 y R3 forman cada uno parte del doble enlace C17=C18 [-C17H=C18(CH3)2] o son cada uno hidrógeno [-C17H2- C18H(CH3)2] , o un tautómero, un enantiómero, un estereoisómero o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo o 10 mezcla de los mismos. • En el caso de un compuesto según la fórmula 1 anterior en la forma de un fenolato con un contracatión di- o multi-valente, la carga positiva restante se puede compensar con asociación con un anión 15 fisiológicamente aceptable tal como Cl u OH. El nuevo compuesto según la fórmula 1, en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 y R3 forman parte del doble enlace C17-C18, se le ha dado el nombre soo tepenseona (1) . 20 De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para elaborar un compuesto según la fórmula I por aislamiento de soo tepenseona (1) de las hojas de Dasymaschal on soo tepenseona Craib, Annonaceae y su subsecuente de derivatización . 25 La presente invención proporciona adicionalmente el uso de los compuestos según la fórmula (I) como medicamento, en particular para el <<fl tratamiento de enfermedades de cáncer. La presente invención proporciona 5 adicionalmente formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) para tratar un paciente en necesidad del mismo. Como se usa en la presente, una cantidad efectiva de un compuesto según la fórmula (I) se define 10 como la cantidad del compuesto que, en la administración a un paciente, inhibe el crecimiento de células de tumor, aniquila células malignas, reduce el volumen o tamaño de los tumores o elimina el tumor completamente en el paciente tratado. 15 De esta manera, los compuestos substancialmente puros de acuerdo con la invención se pueden formular en formas de dosis usando portadores farmacéuticamente aceptables para la administración oral, tópica o parenteral a pacientes en necesidad de 20 terapia oncolítica. En una modalidad preferida, el paciente es un mamífero, en particular un humano. La cantidad efectiva que se va administrar a un paciente se basa típicamente en un área superficial 25 corporal, peso del paciente y condición del paciente.

La interrelación de las dosis para animales o humanos (en base a los miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe por Freireich, E.J. et • al., Cáncer Chemother. Rep., 50(4) 219 (1966) . El área 5 superficial corporal se puede determinar aproximadamente de la altura y peso del paciente (ver, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardly, N.Y., págs. 537-538 (1970)). Los niveles de dosis preferidos también dependerán de la valoración 10 del facultativo que atiende tanto de la naturaleza de la condición cancerosa particular del paciente como de la condición física general del paciente. Las dosis antitumor efectivas de los presentes compuestos de xantona varían de 1 microgramo por kilogramo a 15 aproximadamente 5,000 microgramos por kilogramo de miligramo de peso corporal del paciente, de manera más preferente entre 2 microgramos a aproximadamente 1000 • microgramos por kilogramo de peso corporal del paciente . 20 Las dosis efectivas también variarán, como se reconoce por aquellos expertos en la técnica, dependiendo de la ruta de administración, uso de excipientes y la posibilidad de co-uso con otros tratamientos terapéuticos incluyendo otros agentes 25 anti-tumor, y terapia de radiación.

La presente formulación farmacéutica se puede administrar de forma intravenosa, intramuscular, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, tópica o intravenosa en la forma de un liposoma. Los ejemplos de las formas de dosis incluyen soluciones acuosas del ingrediente activo, en una solución salina isotónica, glucosa al 5% u otro portador líquido farmacéuticamente aceptable, bien conocida. Los agentes de solubilización adicionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica se pueden utilizar como excipientes farmacéuticos para la distribución del agente activo. Alternativamente, los presentes compuestos se pueden modificar químicamente para mejorar la solubilidad en agua, por ejemplo, por formación de sales de fenotalo farmacéuticamente aceptables . Los presentes compuestos también se pueden formular en formas de dosis para otras rutas de administración utilizando métodos bien conocidos. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular, por ejemplo, en formas de dosis para la administración oral en una cápsula, un sello de gel o una tableta. Las cápsulas pueden comprender cualquier material farmacéuticamente aceptable, bien conocido tal como gelatina o derivados de celulosa. Las tabletas se ^Ég¡£js& pueden formular de acuerdo con procedimientos convencionales al comprimir mezclas del agente activo y portadores sólidos, y lubricantes bien conocidos por aquellos familiares en la técnica. Los ejemplos de 5 portadores sólidos incluyen almidón, azúcar, bentonita. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en una forma de una tableta de cubierta dura o una cápsula que contenga por ejemplo lactosa o manitol como un aglutinante y agentes de 10 relleno convencionales y agentes de formación de • tabletas . Los términos "cantidad efectiva" y "dosis efectiva" como se refiere al tratamiento de animales se define en la presente que significa aquellas dosis de 15 alcaloide que provocarán re-emisión o inhibición de crecimiento de la enfermedad de cáncer en el animal al cual se administra, sin impartir una respuesta tóxica • intolerable. La cantidad efectiva puede variar con la ruta de administración, el programa de administración, 20 la clase de tumor y otros factores relacionados, todos los cuales se pueden variar sin que se aparten del alcance u operabilidad de la invención. En general, una dosis efectiva será una dentro del intervalo de aproximadamente 0.001-100.0 mg/kg de peso corporal /día . 25 Los términos "cáncer" o "tumor" como se usa en la presente incluyen de manera enunciativa y sin limitación, adrenocarcinomas , glioblastomas (y otros tumores cerebrales), de mama, cervical, colorectal, endometrial, gástrico, hígado, pulmón (células pequeñas 5 y células no pequeñas), linfomas (incluyendo no de hodgkin, de Burkitt, de células grandes difusas, folicular y de Hodgkin difusos) , melanoma, (metastático) , neuroblastoma , sarcoma osteogénico, ovárico, retinoblastoma, sarcomas de tejido blando, 10 tumores testiculares y otros que corresponden a la # quimioterapia . Otros objetos y ventajas de la invención llegarán a ser fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción. 15 Descripción Detallada de la Invención Los compuestos inventivos de acuerdo a la • fórmula (I) tienen un sistema de anillo de xantona pentacíclico (ver para una revisión: Sultanbawa, 20 M.U.S., Xanthonoids of tropical plants, Tetrahedron 36 (1980) 1465-1506). Los siguientes compuestos naturales se reportan como que tienen un sistema de anillo similar : Ácido Gambógico (2), aislado de Garcinia 25 hanburyi (ver Amorosa, M. et al., Ann. Chim. (Rome), 1966, 56, 232; Ahmad, A.S. et al., J. Chem. Soc. (C), 1966, 772 (estructura); Arnone, A. et al., Tetr. Lett, 1967, 4201 (datos de pmr, estructura), morellin (3) aislado de Garcinia morella (ver: Rao, B.S., J. Chem. Soc, 1937, 853 (aislamiento); Kartha, G. et al., Tetr. Lett., 1963, 459 (estructura cristalina)); Nair, P.M. et al., Indian J. Chem., 1964, 2, 402 (estructura), hanburina (4) aislado de Garcinia hanburyi (ver: Asano, J. et al., Phythochemistry , 1996, 41, 815 (aislamiento, datos de uv, ir, pmr, cmr) y forbesiona (5) aislada de Garcinia forbesii (ver: Yuan-Wah eong, Leslie J. Harrison, Graham J. Bennett y Hugh T. -W. Tan., J. Chem. Research (S) 1996, 392-393). Estos compuestos tienen en C-5 una cadena lateral de isoprenilo en común como un grupo hidroxi fenólico unido a hidrógeno. La Morellina (3) y ácido gambógico (2) tiene un sistema de anillo de cromeno en común. Todos los compuestos (2) a (5) tienen en común una estructura de carbono de biciclo [2.2.2 ] octeno fusionado a un sistema de anillo de 2,2-dimetil-tetrahidrofurano (ver figura 1) . Sin embargo, estos compuestos muestran diferencias estructurales significativas en comparación a los compuestos de acuerdo a la fórmula I de la presente invención. 1) la cadena lateral de ísoprenilo de C-5 se oxida a un aldehido como en (3) o a un ácido carboxílico como en (2); 2) el anillo de dihidrofurano condensado en la posición 3, 4 está ausente como en (4) ó en lugar de un anillo de piranona está presente en la posición 2,3 como en (3 ) , 3) el sistema de anillo está substituido con una cadena lateral de isoprenilo adicional en C-5 como en (3) y (5) . En contraste, los compuestos de la presente invención contienen anillos de hidrofurano completamente substituidos excepto en el carbón 2', fusionado al sistema de anillo de xantona modificado. Para la taxonomía de Dasymaschal on sootepense Craib ver V.H. Heywood, "Flo ering Plants of the World", University Press, Oxford, 1978. De manera sorprendente, los compuestos de la presente invención muestran actividad antitumor notable. Además, los presentes compuestos tienen una baja toxicidad. De esta manera, los compuestos de xantona de acuerdo a la presente invención son nuevos y comprenden una actividad inventiva. Las estructuras de (2) a (5) se resumen a . A i -fe-a-i. -.-«_ continuación : Sootepenseona ( 1 ) Ej emplo 1 Aislamiento de soo tepenseona (1; VR-3016, D-25637) de Dasymaschalon sootepense Se ha recolectado material vegetal en Noviembre de 1994 en la provincia de Doitung, Chiangrai, Tailandia del norte. Las hojas se dejan secar al sol con aire (aproximadamente 30-35°C) durante tres días y se almacenan en una bolsa. Las hojas en polvo secas (6.4 kg) de D. sootepense se extrajeron 5 secuencialmente con hexano (110 litros), cloroformo (107 litros) y metanol (180 litros) para dar los extractos crudos correspondientes en 204.2, 192.7 y 1187.0 gm, respectivamente. El extracto crudo de metanol se dividió adicionalmente con acetato de etilo 10 (12 litros)-agua (4.35 litros) y n-butanol (10 litros)- agua para dar las fracciones de acetato de etilo, n- butanol y agua en 103.6, 388.7 y 401.8 gm, respectivamente . La fracción de acetato de etilo (100 gm) se 15 cromatografió en gel se sílice (Merck No. 7734, 1.62 kg, el extracto se premezcló con 180 g de gel de sílice), eluyendo con mezclas de hexano-acetato de • etilo y acetato de etí lo-metanol . Se combinaron las fracciones (300 ml , cada una) en la base de TLC para 20 dar un total de 19 fracciones (Fi a F?9) . Las fracciones F7 (1.10 G) y F8 (0.84 gm) que eluyen con 7-8% de acetato de etilo-hexano , se cromatografiaron repetidamente en gel se sílice empleando hexano-acetato de etilo como solventes de elusión. Las fracciones 25 eluidas con 30% de acetato de etilo-hexano dieron un sólido amarillo claro que se purificó adicionalmente por cromatografía radial (gel se sílice, 20% de acetato de etilo-hexano) y recristalización de cloruro de metileno-metanol para dar VR-3016 (0.2373 gm) . El licor 5 madre se purificó por HPLC (cloruro de metileno) , seguido por recristalización en el mismo solvente para dar 0.1103 g adicionales de VR-3016. El compuesto se ha identificado como que es un nuevo derivado modificado de xantona, que se le ha dado el nombre de 10 soo tepenseona 1, en base a los datos espectrales y el • análisis de difracción de rayos x de cristal individual . Los datos fisicoquímicos de soo tepenseona (1) : 15 p.f. 192-193°C [a]28D-8.00, c=0.075 en CHC13 Análisis elemental: Encontrado: C, 72.32; H, 6.89 C28H3206 requiere: C, 72.39, H, 6.94. IR, ?max CHC13 cm"? 3560, 3033, 3011, 2980, 2932, 1740, 20 1638, 1590, 1470, 1428, 1382. UV, ?max EtOH nm (log e): 213(3.06), 263(2.18), 326 (sh) (2.66) , 355 (2.74) Espectro de masa: m/z (70eV) 464(2%), 436(100), 421(45), 367(17), 339(60), 297(40), 281(8), 241(7), 25 215 (28) , 69 (90) . - ...-- ~*-^*¿~*¿^ • <-* ^--t .^¿l^Mfa..

Asignaciones de RMN: 1H y 13C RMN (300 y 400 Mhz, CDC13) ver página separada. El procedimiento de aislamiento descrito se • resume en el Esquema 1. 5 Caracterización de la estructura de soo tepenseona (1) La identidad de la soo tepenseona se reveló por análisis de sus datos espectrales, es decir, el espectro infrarrojo, espectro ultravioleta, espectro de 10 masas y particularmente los espectros de RMN XH y RMN 13C Tabla 1 Datos de RMN """H de sootepenseona (1 (unidades d, multiplicidades ) * : Correlación sugerida Tabla 2 Datos de RMN C de soo tepenseona (1) (unidades d, multiplicidades ) • Estereoquímica relativa La estereoquímica relativa de soo tepenseona (1) se ha confirmado por análisis de difracción de rayos x de cristal individual. Por lo tanto, la - ---• -*8**S «-»' configuración absoluta es ya sea la estereoquímica como se representa a continuación. d) o la forma enantiomérica correspondiente de la misma. La estereoquímica relativa como se representa anteriormente para soo tepenseona (1) también es válida para los derivados de soo tepenseona de acuerdo a la 10 fórmula (I) , excepto para aquellos derivados donde la inversión o racemitación se presentó bajo las condiciones de región seleccionadas en uno o más de los centros quirales en C-5, C-7, C-lOa, C-12 y C-22. 15 yj^&|(g^&^ I— * ^?a?^t^ . ii.

Preparación de derivados de sootepenseona Tabla 3 (I) • „^aabA.^ •"*- -•« -«•- * contracationes adecuados para el anión de fenolato son, por ejemplo, Na+ , K+ , V2 Mg++, x/2 Ca++, HN(C? 6- alquilo ) 3+ La preparación de los compuestos 6 a 13 se puede lograr iniciando de soo tepenseona (1) por procedimientos de derivatización estándares de química orgánica que son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Ejemplo 2 Preparación de l-O-Acetil-sootepenseona (6) Una solución de 1 mg de sootepenseona (1) en 1 ml de anhídrido de ácido acético anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó con un baño de agua bajo presión reducida. Rendimiento: 1 mg de (6) como un resido crudo. Por ejemplo, se pueden preparar sales de soo tepenseona (7) de acuerdo a los métodos y reactivos 5 como se describe en Houben-Weyl, Me thoden der Organi schen Chemi e (methods in organi c chemi s try) , 4a. Edición 1963, volumen 6/2, "Sauerstoffverbindungen I (oxygen compounds I), parte 2 ' ' , páginas 35 ff. De esta manera, por ejemplo, un equivalente de una base 10 adecuada se puede hacer reaccionar con un equivalente • de soo tepenseona en un solvente adecuado y luego evaporar el solvente o filtrar la sal precipitada (7) . Una base adecuada, por ejemplo, se puede seleccionar del grupo que consiste de hidróxidos alcalinos o 15 alcalinotérreos o una amina orgánica. La mutilación del grupo OH (compuesto No. 9) se puede lograr iniciando de soo tepenseona (1) con diazometano en analogía al método como se describe por Mustafa; Hishmat; JOCEAH; J. Org. Chem.; 22; 1957; 20 1644, 1646. La acilación del grupo OH (compuestos Nos. 6, 8, 11 y 12) se puede lograr iniciando de soo tepenseona (1) en analogía al método y reactivos como se describe en Houben-Weyl, Methoden der Organi schen Chemi e 25 (me thods in organi c chemi s try) , 4a. Edición 1985, volumen E5 "Carbonsáuren und Carbonsáure-Derivate (carboxyclic acids and their derivatives) ", páginas 691 f f . La alquilación del grupo OH en C-1 (compuesto 5 No. 10) se puede lograr iniciando de soo tepenseona (1) en analogía a los procedimientos normales y al usar reactivos normales como se describe en Houben-Weyl, Me thoden der Organi schen Chemi e (me thods in organi c chemi s try) , 4a. Edición, volumen VI/3 10 "Sauerstoffverbíndungen (oxygen compounds), parte 3'U • Georg Thieme Verlag stuttgart, 1965, páginas 49 ff. La hidrogenación del doble enlace C17-C18 de isoprenilo al enlace individual C17-C17 (en donde R2 y R3 en la fórmula (I) son cada uno un átomo de hidrógeno; 15 compuesto No. 13) se puede realizar por procedimientos normales como se describe por ejemplo en Houben-Weyl, Methoden der Organi schen Chemi e (me thods in organi c chemi s try) , 4a. Edición, volumen IV/lc, "Reduktion (reduction), part l'U Georg Thieme verlag stuttgart, 20 1981, páginas 15 ff.

Actividad biológica El compuesto de acuerdo a la invención es menos tóxico que los compuestos normales (ver Tabla 1) . 25 Por otra parte, soo tepenseona (1; D-25637) es más to<*—* '- * -- -"*-•* *****>'-- '-•- ••- activo en la prueba de fibra hueca como que los compuestos normales (ver Tabla 3) .

Tabla 1 Toxicidad de soo tepenseona (D-25637) i.p. intraperitoneal Análisis de resultados: Sootepenseona es al menos 100 veces tóxica que Actinomicina D, aproximadamente 16 veces menos tóxica que Vinblastina y 60% y 20% menos tóxica que Bleomicina resp. Adriamicina. 2. Actividad antitumor in vi tro (prueba de proliferación/ci toxicidad XTT) El ensayo XTT se llevó a cabo como se describe por D.A. Scudiero et al., Cáncer Res. 48 (septiembre 1 de 1988), pp . 4827-4833. Los resultados de este procedimiento se expresan como aquella dosis que inhibe el crecimiento por 50% en comparación al crecimiento de control después de 45 horas de la aplicación de la sustancia. El valor de dosis como se 5 obtiene se refiere como ED50 y la actividad se indica como niveles de ED50 de = 30 µg/ml. Entre más pequeño sea el nivel de ED50, más activo será el material de prueba. Las actividades de soo tepenseona (1) obtenidas en el Ejemplo 1 se reportan posteriormente en la Tabla 10 2. # • .,:-t-£A.Zí.¿ Tabla 2 • • KB : carcinoma epidérmico de actividad oral L1210: leucemia linfática de ratones LNCaP: metástasis de linfoma de carcinoma de próstata SK-OV-3 : carcinoma ovárico de humano 5 MCF-7 : cáncer de mama humano Análisis de resultados: D-25637 tiene una actividad anticáncer significativa contra todas las líneas de células de tumor probadas. 10 # 3. La actividad antitumor in vi vo de soo tepenseona (D- 25637) (ensayo de fibra hueca) La prueba de fibra hueca se llevó a cabo como se describe por Melinda G. Hollingshead et al., en Life 15 Sciences, Vol. 57, No. 2, pp . 131-141, 1995. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

• Tabla 3 KB : carcinoma epidérmico de cavidad oral MCF-7: cáncer de mama humano s.c. subcutáneo i.p. intraperitoneal.

Análisis de resultados: D-25637 es más activo (49% de inhibición) contra la línea de células de tumor KB que la Vinblastina (13%) y Actinomicina D (40%) y casi tan activa como Bleomicina (53%) . Además, contra la línea de células MCF-7, D-25637 mostró una actividad anticáncer fuerte (41%) como la Adriamicina, en tanto .H| que la actinomicina D, Bleomicina y Vinblastina mejoraron el crecimiento de tumor (valores de 5 inhibición negativos indican incremento en el crecimiento de células en comparación al grupo de control no tratado. • ßß^^_^ß^^^B

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula general (I) : (i) en donde R1 es un átomo de hidrógeno; un grupo metilo (-CH3), un residuo de alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo formilo (-CHO) ; un residuo de acetilo (-C0CH3) , un residuo de -CO-C2 6_alquilo, CO-C3 8-cicloalqu?lo , -CO- Ce 18-arilo o -CO-C7 2 aralquilo cada uno que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -SH, -NH2 , -NHCi 6 alquilo, -NfCi-e-alquilo) 2, -NHC6_?4-arilo , -N (C6 14-arilo ) 2 , -N(C?-6 alquil) (C614-arilo) , NHCOR2 , -N02, -CN, -(CO)R3, (CS)R4, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_6-alqu?lo, -0-C6_?4 arilo, -0-(CO)R? -S-Ci-e-alquilo, -S-C6 14-arilo, -SOR6, y - ,t . .. -...j.. *. *, ,. .
2. S02R , en donde R2 a R7 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un residuo -C?-6- alquilo, -O-Cx^-alquilo , -0-C6-?4-arilo , -NH2 , -NHC?_6- alquilo, -N (C?_6_arilo ) 2 , -NHC (C6-14-arilo , -N(C6 ? - arilo)2, -N (C?_6_alquil ) (C6_?4_arilo) , -S-C?_6-alquilo , -S-C6-i4-arilo ; un residuo -C00-C?-6-alquilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -OH, -SH, -NH2, -NHC?_6-alquilo , -N(C?_6_alquilo) 2, -NHC6_?4-arilo , -N (C6_14-arilo ) 2 , -N(C?_6-alquil) (C6-i4-arilo) , NHCOR8, -N02 , -CN, -(CO)R? (CS)R10, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_6_alquilo, -0-C6-i4-arilo, -0-(CO)R1:L, -S-C?-6_alquilo, -S-C6-?4-arilo, SOR12, y -S02R13, en donde R8 a R13 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un residuo -C?-6-alquilo, -0-C?_6-alquilo , -0-C6_?4-arilo , NH2, -NHCi 6-alquilo, -N (C?_6-alquil ) 2 , -NHC6_?4-arilo , -N- (C6-i4_arilo) 2, -N (C?-6-alquil ) (C6_14_arilo) , -S-C?_6-alquilo, -S-Ce-?4-arilo ; un residuo -CONR14R15, en donde R14 y R15 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un residuo -C?_e_alquilo , -0-C?_6-alquilo, -0-C6-i4-arilo, -NH , -NHC?-6-alquilo , -N ( C?_6_alquil ) 2 , -NHC6-i4_arilo, -N- (C5_i4-arilo) 2 , -N (C?_6-alquil ) (C6-i4-arilo ) , S-C?_6_alquilo , -S-Cg-14-arilo ; o un contraión seleccionado del grupo que consiste de un ion de metal alcalino o alcalinotérreo tal como Li+, Na+, K+, Ca++, Mg++, NR16R17R18R19 ( + ) , donde Rld a R19 significan independientemente entre sí 5 un átomo de hidrógeno o un residuo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 forman parte cada uno del doble enlace ci7 =ci8 [_ci7H=ci8 (CH3)2] o son cada uno hidrógeno [-C17H2- c18H(CH3)2] , 10 o un tautómero, o un enantiómero, o un estereoisómero del mismo o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo o mezclas de los mismos . 2. Un compuesto según la fórmula I de la 15 reivindicación 1, en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 y R3 forman parte del doble enlace c17=C18 ( Soo tepenseona ) .
3. 3. Un proceso para la elaboración de un compuesto de acuerdo a la fórmula I según la 20 reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde R1 es un átomo de hidrógeno y R2 y R3 forman parte del doble enlace C17=C18 ( Soo tepenseona ) , que comprende los pasos de (a) extraer las hojas de Dasymaschal on soo tepense Graib, Annonaceae sucesivamente con solventes orgánicos 25 en un orden de polaridad creciente, -jaaa-'"a*" ' - ^.kmmm%m?^mm^m.... (b) dividir el extracto crudo de más alta polaridad con una mezcla de agua y solvente orgánico polar ligeramente miscible, (c) purificación del extracto orgánico por 5 cromatografía con solventes adecuados, (d) repetir opcionalmente el paso c) con fracciones que contienen soo tepenseona , y (e) purificación opcional por recristalización . 10
4. 4. Un proceso para la elaboración de un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1, en donde R1 es un contracatión seleccionado del grupo que consiste de un ion de metal alcalino o alcalinotérreo tal como Li+, Na+, K+ , Ca++, Mg++, NR16R17R18R19 ( + ) , en 15 donde R16 a R19 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un residuo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno y R2 y R3 • toman parte del doble enlace C17=C18, que comprenden hacer reaccionar un compuesto de acuerdo a la fórmula 1 20 de la reivindicación 1, en donde R1 es un anión de hidrógeno, con al menos un equivalente de una base orgánica o inorgánica adecuada por métodos conocidos per se para obtener la sal de fenolato correspondiente. 5. Un proceso para la elaboración de un 25 compuesto según la fórmula 1 de la reivindicación 1, en ^g^ji^gjS donde R1 tiene el significado como se define en la reivindicación 1 y en donde R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R1 tiene el significado como se define en la reivindicación 1 y en donde R2 y R3 forman parte del doble enlace C17=C18, con hidrógeno en la presencia o ausencia de un catalizador adecuado por un método conocido per se . 6. Un proceso para la elaboración de un compuesto según la fórmula 1 de la reivindicación 1, en donde R1 es un grupo metilo (-CH3) , un residuo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo formilo (-CH0) ; un residuo acetilo (-C0CH3), un residuo de -C0-C2 6-alquilo, CO-C3_8-cicloalquilo , -CO-Cd-is-arilo o -CO-C7 24 aralquilo cada uno que tiene opcionalmente uno o más susti tuyentes seleccionados del grupo que consiste de OH, -SH, -NH2, -NHC?_6_alquilo, -N ( C?_6_alquilo ) 2 , -NHC6^ 14_arilo, -N (C6_? -arilo) 2 , -N (C?_6-alquil ) (C6-? -arilo) , NHCOR2, -N02, -CN, -(CO)R3, -(CS)R4, -F, -Cl, -Br, -I, -0-C?_6_alquilo, -0-C6_14-arilo , -0-(CO)R5, -S-C?_6-alquilo, -S-C6_?4-arilo, -SOR6, y -S02R7, en donde R2 a R7 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un residuo -C?-6-alquilo, -0-C?_6_alquilo , -0-C6-i4-arilo, -NH2 , -NHC?-6-alquilo , -N (C?-6-arilo ) 2 , i «,*.-,» ,-^.^.,,.J *.?»*J»a*?¡¡>.«a-~*m . NHC (C6-?4-arilo, -N (C6_14-arilo ) 2 , -N (C?_6_alquil ) (C6 ?4_ arilo) , -S-C?_6_alquilo, -S-C6_14-arilo ; I^B un residuo -C00-C?_6-alquilo que tiene opcionalmente uno o más substituyentes seleccionados 5 del grupo que consiste de -OH, -SH, -NH2 , -NHC?_6- alquilo, -N (C?-6-alquilo) 2 , -NHC6_? _arilo , -N(C6 1 - arilo)2, -N(C?-6_alquil) (C6-?4-arilo) , NHCOR8, -N02, -CN, -(CO)R9, -(CS)R1? -F, -Cl, -Br, -I, -O-Ci-e-alquilo, -0- C6-i4-arilo, -0-(C0)R?:L, -S-C?_6-alquilo , -S-C6_?4-arilo , - 10 SOR12, y -S02R13, en donde R8 a R13 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un residuo -C?_6-alquilo , -0-C?_6-alquilo , -0-C6_? -arilo , NH2, -NHC?_6_alquilo, -N (Ci-e-alquil ) 2 , -NHC6-?4_arilo , -N- (C6-i4-arilo) 2, -N (C?_6.alquil ) (C6-?4-arilo) , -S-C?_6 15 alquilo, -S-C6_14_arilo ; un residuo -C0NR14R1? en donde R14 y R15 significan independientemente entre sí un átomo de hidrógeno, un residuo -C?-6-alquilo , -0-C?_6-alquilo, -0- C6_? -arilo, -NH2 , -NHC?_5-alquilo , -N (C?_6_alquil ) 2 , -NHC6- 20 ?4-arilo, -N- (C6-?4-arilo) , -N (C?-6-alquil ) (C6-i4-arilo) , S-C?_6-alquilo, -S-Cg_i4_arilo ; y en donde R2 y R3 forman cada uno parte del doble enlace C17=C18 o son cada uno un átomo de hidrógeno, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de acuerdo a la reivindicación 25 1, en donde R1 es un átomo de hidrógeno o un ••*'*•-*--'»- t •"iftrt-i - *"*'— contracatión seleccionado del grupo que consiste de un ion de metal alcalino o alcalinotérreo tal como Li+, f Na+, K+, Ca++, Mg++, NR16R17R18R19 ( + ) , en donde R16 a R19 significan . independientemente entre sí un átomo de 5 hidrógeno o un residuo de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, con un reactivo de alquilación o acilación adecuado en la presencia o ausencia de una base por un método conocido per se . 7. Un compuesto según la fórmula I de la 10 reivindicación 1 ó 2 para el uso como un medicamento. 8. Un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1 ó reivindicación 2 para el uso como un agente anticáncer. 9. Un medicamento para el uso en el 15 tratamiento de una enfermedad de animal o humana, que contiene al menos un compuesto de acuerdo a la fórmula I de la reivindicación 1 ó reivindicación 2, opcionalmente junto con portadores, diluyentes y/o excipientes fisiológicamente aceptables, comúnmente 20 usados . 10. Un medicamento para el uso en el tratamiento de una enfermedad de cáncer humana o de animal, que contiene al menos un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1 ó reivindicación 2, 25 opcionalmente junto con portadores, diluyentes y/o ^?^^ ifcv±a^^^^ excipientes fisiológicamente aceptables, comúnmente usados . 11. El uso de un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1 ó reivindicación 2 para la
5. 5 elaboración de un medicamento en el tratamiento de una enfermedad humana o animal . 12. El uso de un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1 ó reivindicación 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de 10 cáncer. 13. Un proceso para la elaboración de un medicamento según la reivindicación 9 ó 10, caracterizado en que uno o más compuestos según la fórmula I de la reivindicación 1 ó reivindicación 2 se 15 procesan, opcionalmente junto con un portador, diluyente y/o excipiente fisiológicamente aceptable, comúnmente usado, en una forma farmacéutica, apropiada. 14. Un método del tratamiento de un tumor al administrar una dosis efectiva de al menos un compuesto 20 según la fórmula I de la reivindicación 1 ó reivindicación 2 a un paciente humano o animal en necesidad del mismo. 15. Un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1, obtenible por el proceso de acuerdo a 25 cualquier reivindicación 3 a
6. 6. .t^- - m^MU SdSJM?^f f».