JPS61501986A - パンクラチスタチン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 物質、物質組成及びその使用法 （発明の要約） ノミンクラチスタチン（Ｐａｎｃｒｓｔｉθｔａｔ１ｎ　）と略される新規な抗 腫瘍性物質。天然又は合成のノξンクラチスタチン及び７−デソキシナルシクラ シンならびにその医薬的に許容される誘導体を取り出して医薬製剤とする方法及 び腫瘍にかへっている患者を該製剤を用いて治療する方法。

（技術分野） 本発明は・ぞンクラチスタチ／と略される新規抗腫瘍物質、その合成品及びそれ らの医薬的に許容される誘導体に一般に関するものである。本発明にさらにパン クラチスタチン及び７−デソキシナルチクラシンを得る方法、それから医薬製剤 を作る方法、及びそれを用いて腫瘍の患者を治療する方法にも関する。

（背景技術） 紀元前４世紀もの昔から、種々の薬草や毒草に対して注意が向けられていた。そ れら植物のアルカロイド成分の決定については、　Ｒ，Ｄ、ギブス著「花弁植物 の化学分類学」第３巻、マツクギルス・クィーンス大学出版部、モントリオール 、１９７４年、ｐ。１９２４を参照されたい。何年もにわたって３０種以上もの 比較的大きなヒガンバナ科植物が癌の初歩的な治療に用いられるとされてきた。

Ｊ、Ｌ、ハートウェル「ロイディア」１９６７年、３０巻、ｐ、３９工参照。

１つの又はそれ以上の癌の治療のための種々の天然又は合成可能な物質を見出し 決定−ｒる努力が続けられ、化学研究者たちは公知の化学療法剤に随伴する大き な副作用のいくつかを完全に除去は出来ぬ迄も実質的に減少させたところの、抗 腫瘍作用をもつ物質を遊離し決定する試みを、天然の花や動物群にさがしめるこ とを続けてきた。

これ迄は無視されてきた植物種が、今や探索されもし遊離されたときそれが抗腫 瘍活性を有するか否かを決定する試類することが、これらの終末点への一段の追 求となるのである。

（発明の開示） 本発明は新規かつ有用な化学療法剤に関するものであり、核剤はハワイ又はアフ リカ産のノξンクラチウム・リトラーレ（Ｐａｎｃｒａｔｉｕｍ　Ｌｉｔｔｏｒ ａｌｅ　、　Ｊａｃｑ　、　）及びゼフランテス・グランディフローラ（Ｚｅｐ ｈｒａｏｔｈｅｓ　ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ）の根から、あとで詳細に述べるよ うにして抽出したもので、それは然る後に有用な医薬製剤とされる。該製剤はア メリカ合衆国々立癌研究所で用いられている。一般に認められたプ凸トコールに 従ってテストすると認められ確認できるレベルの抗癌活性をもっている。

上記における主要物質はこ〜にパンクレアチスタチンと略する。

本発明はさらにその合成品や非毒性薬理活性誘導体の製造やその薬理的活性同族 体の７−デンキシナルチクラシンをも含むものである。

本発明の主要活性成分のひとつはパンクラチスタチンと略され次の構造をもつ Ｒ３ こ〜にＲ−Ｒ、Ｒ−Ｒ、Ｒ、Ｈであり、またＲ−Ｒ−Ｒ＝Ｒ，＝。

Ｒ、ＣＯＣＨ３及びＲ−ＣＨ３でＲ−Ｒ−Ｒ璽Ｒ−Ｈであるところの上記の誘導 体。

本発明の第２の活性成分は７−デソキシナルチクラシンと略され次の構造をもつ 。

Ｈ （本発明の最良の実施態様） パンクラチウム・リトラーレの鱗茎部分４５ｋｇＹメチレンクロリドゝ・メタノ ール・水で抽出し、そしてノξ／クラチスタチンを水相のＤ−ブタノール抽出液 中へ集中させる。分離はＰＳインビボシステムを用いたバイオアッセイによりま ず行われる。

粗製物の半分を溶解度選択及びゲル浸透クロマトグラフィ（セファデックスＬＨ −２０）を用いて精製すると、ジメチルホルムアミド９−メタノール−エーテル から分離された無色固状のバンクレアチスタチン６５’５＋（収率０．０２８　 ％　）を得る。分解点３２０−３２１°、Ｔ２Ｘ−ｚｘ、：ｘ、ベクトルｍ／ｅ 　３２５（Ｍ　。

Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ８）−Ｃａ〕３２＋４４°（ｃ、１．、Ｏ，ＤＭＳＯ）；Ｍ３ ０Ｈ λ　（ｌｏｇΣ）２２９（４，２９）、２３９（４２６）、２８１（４，０）ａ ｘ ｎｍ：　工Ｒ（ＫＢｒ）　シｍａｘ３５００−３２００．１６７５，１６１５゜ １６００．１５００，１４６５，１４４５，１４２０，１３７５，１３５０゜１ ３００．１２３０，１２００，１１６０，１１１８，１０８５，１０７０゜１０ ４０．１０３０，９３０，９１２，８８０，８４０，７２０，６５５゜−１，１ ６４０，６１０ｍ　、ＨＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６−４ ．４（６Ｈ）、　４．７２−５．７０（５Ｈ，Ｉｆ２０により除去）、６．１１ （２Ｈ，’ｂｒ、ｓ）、６．５６（Ｉａ　＋１）、１３．１５（ＩＨ，Ｄ２０に より除去）、。

・ξンクラチスタチンを無水酢酸−ビ゛リシーンと反応させるとはンタアセテー ト（融点１６２−１６６°）をうる。パンクラチスタチンをメタノール中でジア ゾメタンと反応させると７−モ７ノメチルエーテル（融点２９４−２９８°　） をうる。ゼフラン士ス・グランデイノローラも同様に処理してバンクラスヂンを 得るが、ご（（（は・ξンクラチウム・リトジ・−レ１例示的洗用いた。

バンクラチース々チンの種々の有機溶媒−＼の顕著な不溶性、その高い分解点、 非塩基性及び赤夕１スーぐりトル（土、”二の２）のがカルポスチリへ・ヌは、 イソカルボスチリル系であることを示唆す・：〕０その元累分析やスベクｉ・ル データ、ペンタアセテ−ト及びメチルエーテルを仔細に解釈１′るとこのものは 賃規なフ、ｆ−六ンスリトン・であろうと思われる６Ｘ−線結晶構造決定が用い られ立体化学配位が与えられ全構造が確認された。これを下に示す。

Ｒ３ こ〜にＲ瀞Ｒ冨Ｒ聯Ｒ，Ｒ−Ｈ パンクラチスタチンモノメチルエーテルの単結晶（０，１２５ｘＯ，２５Ｘｏ、 ３７　＋ｏｉ）　を９５％エチルアルコールから再結晶したものは次のものに対 応する。、Ｃ１５Ｈ□７Ｎｏ８・Ｒ２０，ｆω３５７．３２　；モノクリニック β−９９，７８（２）’　、　ａ＝９．０４０（１１、ｂ−８，３１７（１１゜ ｃ−１，０，１８７（２）Ａ；　Ｖ−７５４，８Ａ３；　ｌｉ’（０００）＝３ ７６；Ｐｏ−１５６５ｇ／ＣＣ，Ｚ−２、Ｐｃ＝１．５７２．Ｓｌ／ＣＣ（２５ ℃；　ＣｕＫ。

−１，５４１８４Ａ　） 系統的吸光度（ＯＫＯ欠除、ただしＫｍ２ｎ＋１ならば）及び対掌性はスく−ス グループＰ２と一致する。１．５６ｇ／ＣＣという実測密度は、対応位置（バン クラチスタチン／″細胞２分子）ごとのＣ□５Ｈ１７”８　及び水の各１分子を 示“ｆ。セルパラメーターｉ電５−３５°の範囲で２−θ値仄関する２５の回折 計測定反射の逆格子位置の最小自乗性適合で得られｔ、−，２θ＞　７　ｓ　６ というユニークな反射のすべての強度は、石墨−モノクロム化ＣｕＫ　放射を用 （・たエンラー７−ノニウス（ダ、セフｌ−”）ＣＡＤ４回折計による変スピー ドω／２θ　スキャン技術・に用い′″ＣＱ５℃で測定した。各々の反射に対す るスキャン角は（０，９０＋０．１５−θ）０であった。（４，０＋　Ｑ、　５ −θ）という変化する幅及び４閾という一定の高さをもつ検出器開口ヶ結晶から １７３閣のところに置いた。各反射（て対する最大のスキャンタイムは１分であ った。この時間のシ、はピークをスキャンするために、また１、／６は２つＤバ ックグラウンドの各々を測定するために用いた。３つのモニター反射の強さはま た２５０分ごとに記録され、そして全データ菟集プτコセスのあいだ０．５４よ りも小さい変化であることがわかった。全部で１６４７のユニークな反射は、次 のプロセス［工＜１．０σ（１）］のｔこめに保持された。すべての強度データ は標準のモニター強度を用いた異方性崩解のために補正された。データはローレ ンツ分極と変則的分散効果により補正された。原子分裂因子係数は適当な表から 採られた。例えばり、Ｔ、クローマー及びＪ、Ｔ　、ウェイ・ζ−［Ｘ−線結晶 学のための国際的な表」第４巻、カイノツチプレス、）ζ−ミントン、イギリス 、１９７４年、表２．２Ｂ　；変則的分散係数のための表、Ｄ・′ｒ・クレーマ ー、同上、表２．３．１　吸光や吸収の補正は行わなかったし、必要も認めなか った（μｍ１０．０３８Ｌ：ＴＬ−１）・ξノクラチスタチンモノメチルエーテ ルの構造決定は多解答重みづけタンゼント式のアプローチ、即ちマルタンプログ ラノ、ビ用いる直接法により成しとげられた。すべての結晶学的計算は、　Ｂ、 Ａ、フレンツ・アント’−アソシエーツＩｎｃ　（カレッジステーション、テキ サス、１９８２）Ｋより開発されたエンラフーノニウス（デルフト）構造決定パ ッケージ（ＳＤＰ−ＰＬＵＳ）ソフトウェアシステムを用いて達成された。使用 （−た主なプログラムは次のようである、すなわち５ＴＡＲＴ、ＰＡ工ＮＴＥＲ 。

ＲＥＪＥＣＴ、ＣＨＯＲＴ、データリダクションプログラム；　Ｌ　Ｓ　Ｂ。

フルマトリックス最小自乗法精密プログラム；　５Ｆ２ＡＲＣＨ，コネクテイビ テイ・ピーク・サーチ・プログラム；　０ＲＴＥＰ−１’［結晶学的図解プログ ラム；　ＭＵＬＴＡＮ　１１／８２　ｒ　Ｘ線回折データから結晶構造の自動的 解決めための電算機プログラムシステム」これはＰ、メイン及びその同僚（ヨ・ −り大学、ヨーク、イギリス）Ｋよる直接法プログラムである。ＭＵＬＴＡＮに ついては次を参照％Ｇ、ジャメイン、Ｐ、メイン、Ｍ、Ｍやウールフソン：アク タ・クリスタログラフィ、セクションＢ、ｔ９７ｏ年、２６巻、２７４−２８５ 及びＭ、Ｍ、ウール７ソン：同誌１９７７年、３３巻、２１９−２２５゜すべて の非水素原子の配位の正確な決定のあと、最小自乗法細分においてフルマ）ＩＪ ックス最小自乗法細分非ポアッソンコントリビュージョン、ウェイティ〜洗ρは 下方強力反射への補正因子で、Ｗは反射のための重量である。すべての配位にお いてρに対し０．０５という値を用いた。スケール因子と等方性温度因子は、通 常の重みづげのな℃・結晶学的不一致係数Ｒ（Σｌ　Ｆｏ＝Ｆ’ｅ　ｌ／ΣＩＦ ″ｏｌ　）’、＜０．１７９５（Ｉ！察された反射、工＞３σ（１）、に対し） ζ（まで減少させた６続いての微差電子密度合成は、Ｃ−４の水酸基の水素のひ とつと水素結合（ｉ８３Ａ）していると思われる水の一分子の存在と同じくすべ ての水素原子を明らかにした。さいごに、丁べての変数（異方性非水素原子及び 等方性非水素原子及び等方性水素、後者の熱的Ｂ値ヲ５．０という名目的な値に 固定して）のフルマトリックス最小自乗性細分の追加的ないくつかのサイクルは Ｒ＝０．４０５（ＲｏＪ−０，０４３８）に収れんした。・ξラメーターシフト が無意味（誤差比に対するマキシマムシフトが０．１−０．２範囲の多数にお℃ ・て０８４）になり、最終的なディファレンスマツプが無視しうる電子密度（＞ ０．２２ｅＡ　）をボしたら細分を中止する。丁べての結合の長さと角度は期待 し−〔いた値と一致した。

データ（１６３２の観察と３０１の変化）からＲ−ＣＨ’３でＲ、Ｒａ−Ｒ−Ｒ ｓ＋＝Ｈのパンクラチスタチン誘導体（表１参照）に描写された反対の対掌体に 対する不一致係数の計算はＲ−０，０４２５の値を与えＲ％は９９．９％をこえ る確率で絶対立体化学的配置をあられす、絶対配置決定に対する追加的な支持は ナルシクラシン（パンクラスチスタチンの１−デヒドロフエナントリドン誘導体 ）の生合成とＸ線結晶構造研究を合せたことにより生ずる。

本発明の一実施態様においてはパンクラチウム・リトラー１７の鱗基をメチレン クロリド・メタノールで抽出し次いで水を加える。メチレンクロリド相は９：１ →４：１→３：２メタノール−水どヘキサン→四塩化炭素−→メチレンクロリド のよ５に次々溶剤を用〜・−ξ分液する。水相？ｎ−ブタノールで抽出１．、． ６ンクラチスタチンを、リコリンの存在が期待されるメチレンクロリド残渣の力 でなくむしろＤ−ブタノールのほうへ集め７：）。

ｎ−ブタノ−・ルじｊ、次い−（ごセファデックスＬＨ−２Ｑでのゲル浸透クロ マトグラフ・イーでメタノールを溶離液どして用い分離−「る。溜分を集めるの は３：１のクロワホルムーメタノールを用いる薄層クロマトグラフィーにより行 う。２つの主要な抗腫瘍物質はＲｆ＝０．３７及び０．４６のところにある。こ れは共に高融点で、比較的不溶性で、そしてカルボスチリル又はインカルボスチ リルを暗示するような含窒素の非塩基性の固体である。

Ｒｆｏ、３７の製品を酢酸−メタノールで再結晶して精製すると、容易にトリア セテート誘導体となりうるラクタムが得られる。ス纜りｌ・ルデータの示すとこ ろによれば、この制がん性の（ＰＳ、Ｔ／Ｃ１６１於１２．５苓勺、ＥＤ５ｏ、 　０．０２μｇ／ｍＧ成分はナルシクラシンの７−チンキシ誘導体であった。し かし、後にリコリシジンと再命名されるところのマルゲヂンの物理恒数は、これ が化物質であることを示した。これらの理由により、また７−デオギシナルシク ラシンの基準品を得る最初の試みは成功しなかったので、完全な構造決定はＸ線 結晶法により行われた。その結果、Ｒｆｏ、３７の物質に対し次の構造が決定的 に与えられた。

トリオールの絶対配置は、ビッタチンからの予想される生合成により定められた 。のちに、天然及び口合成物から作られろトリア）−テ・−１・ Ｃ！４３ の基準品、５；得られ、その赤外スペクトルを臭化カリ中でＲｆＯ，：３７のパ ンクラチウム・リットラーレ物質と比較したところ実質的な差異があった、ｌ− かしクロロホルム溶液での比較ではスー（クトルは同一であった。これらの理由 により、７−デオシナルシクラシンに上記の構造を与えることは正いものと信じ られる。

Ｒ１０，４６（７）ＧＪがん性（Ｔ／Ｃ１３８→１６５　於０．７５−＋６．０ 　ｍ’ｉ／ｋｇ用量レベル及び２０６於１２．５ｍＬｉ／／に９、ＰＳシステム ＥＤ５ｏ、０．０１μｇ／ｒｎｌ　）の成分をジメチルホルムアミド・メタノー ル−エーテルから再結晶すると純粋物が得られ、これは次の構造 ♀Ｈ に一致する元素分析値及びスＲクトル値を示す。この新規なフエナンアスリドン 物質ヲ「パンクラチスタチン」と略称するが、本島の構造解明はＸ線結晶構造決 定法により行われた。この・ξアクラ・チスタチンの構造は、対応１°”ろスー でクトルの結果にζ完全に一致する。

本発明の理解？４さらに助けるため番？−次いでハＩ：フイ産（ア″７リカ産） のパンクラチウム・（ｊツトラーレからの・ぐンクラチスタチン及び７−ジオキ シナル−：、７クラシンから遊離するために用（・もれる方法圧ついて述べるこ と〜する。

一般的方法。りｏ　−ｒ　ｌ−グラフィーに用いられた溶剤は丁べ一ζ再蒸溜し たものである。薄層クロマトは、アナルテツン’Ｉｎｃにより供給されろシリカ ゲルＧ　ＨＬ　Ｆユニプレー１−　（層の厚さ０．２５ｗｎ）上で、クロロホル ム−メタノール（３：１）を展開液とし、硫酸セリウムを噴霧試薬として目視で 行われた。セファデックスＬＨ−２０（粒子径２５〜１００μ）はシグマ・ケミ カルＧｏから供給さねた。フラクションを集めるためにはギルソン・モデルＦ’ Ｃ−２００にの７ラクシヨン・コレクターを使用し。

た。

融点はコフラータイプのホットステージ装置により測定し補正しなかった。旋光 度はパーキンエルマー・モデル２４１のオートマチック・ポーラリメータ−で測 定した。紫外スにクトルはヒユーレット・パラカート９・モデル８４５０ＡのＵ Ｖ／ＶＩＳ４光々度計に記録させ、赤外スペクトルはパーキンエルマー・モデル ２００及びニコレツｌ−ＭＸ−ＩＦ’Ｔ工Ｒ分光光度計に拠った。

Ｈ−及びＣ−核磁気共鳴スペクトルは、夫々パリアンＸＬ−１００及びブラッカ ーＨＸＥ−９０（２２，６３ＭＨｚ）、ｒ、ペクトロメーターを用い、内部標準 としてテトンメチルンランを使用１−だ。賃貸スにクトルはパリアンＭＡＴ　３ １２　スにクトロメーターを用いて得られた。

植物の採集。ハワイ産のパンクラチクム・リットラーレの鱗茎はナショナル・キ ャンサー・インスチチュートとノ・ワイ大学の共同作業により得られた。

抽出。ハワイ産ノξンクラチウム・リットラーレの鱗茎を刻み、刻んだ鱗茎（４ ５ｋｌ？）を２０日間、室温でメタノール−メチレンクロリド（１：ｌ、３２０ リツトル）で抽出する。抽出物を静置し、２０容量チの水を加えてメチレンクロ ＋）　ｈｌ相を分離する。水相には更にメタノールとメチレンクロリド９を加え 、水相：メタノール：メチレンクロリドの比を２：１：１とし、鱗茎を更に２０ 日間再抽出する。これは静置し、２０容量チの水を加えメチレンクロリド相を分 離し、該相をはじめのメチレンクロリドフラクションと合併し蒸発すると不活性 抽出物８１２ｇを得る。

溶剤分配。上記抽出操作における水相を濃縮して約１６リツトルとし、ついで遠 心分離して不溶物を除去する。得られた澄明液’ｋ１０１ＪノトルのΩ−ブタノ ールで３回抽出し、抽出液を濃縮してブタノール可溶フラクショｙ７０５．ｊｉ ＋をうる。その３５５ｇ’＆１．５リットルのメタノールに溶解し、３．５！Ｊ ツトルのア七トンを加え、不溶物（１０５ｇ）を戸去し、Ｆ液を蒸発して２５０ ｇの残渣を得る。

７−ゾオキシナルシクラシンとノξンクラチスタチンの遊離。

上記の溶剤分配で得た残渣をメタノール１５リツトルで処理し、酒過して、パン クレアチンである固形物２ｇを得る。ろ液はセファデックスＬＨ−２０（２ｋｇ 、１０５ｘｌＯｃｆｒＬ）でクロマ１へ処理する。但しメタノールを溶離液とし て用い、フラクションの監視は薄層クロマトによる。ＲｆＯ，３７含有フラクシ ヨンを合併し、濃縮し、濾過して７−ゾオキシナルシクラシン１１”ｋ得る。

このものを酢酸−メタノールから再結晶すると融点２５１−２５２°［文献値２ １４．５−２１５．５°ｆ９１；　２３０’　（分解）ａ卸の微針状晶となる。

（ａ）　＋１５７．３°（ｃ　Ｏ，９６，ＤＭＳＯ）；ｅｉ　ｍｓ　：　ｒｎ／ ｅ　２９１　（Ｍ　、　Ｃｌ４Ｈ１３ＮＯ６）ｔλＣＨ３０Ｈ（ＩｏｇＸ）ａｘ ２３３（４，１４）、２４８（４，１５）及び３０２（３，７５）ａｍ；１ｒ（ ＫＢｒ）　νｍａｘ　３４５０，３２５０，１６７２，１６３２，１６２０゜１ ６０２．１５０５，１４７３，１４１５，１４００，１３４０，１３２０゜１２ ７０．１２５０，１０８０，１０４５，１０１５，９７６．９４０，８９０゜８ ６０．７８５，７００，６７０及び６２３ｍ−”　；１Ｈｎｍｒ　（ビリジｙ− ａ５）δ４．８１−４．９２（２Ｈ）、５．０−５．３５（２Ｈ）、　６．０５ 　（２Ｈ，ａ、　、Ｔ−δ３　Ｈｚ）、　６．７２（ＩＨ，ｂｒｓ）、　７．３ ３ＣＩ　Ｈ，ｓ　）＋　８．０６　（Ｉ　Ｈ，８）、＆５７　（Ｉ　Ｈ、ｂｒｓ 　、Ｄ２交換により除去）及び７．０−８．６（ｂｒハｙプ、Ｄ２０ニテ除去） ｐ！］Ｉ；１３ＣＤｍｒ　（ＤＭＳＯ−δ６）δ１６３．１３．１５０．５８． １４７．７２゜１３１．７０，１３０．０１，１２３．６１，１２１．９５，１ ０６．１９，１０３．２４゜１０１．８１，７２．５６，６９．２１．及び５２ ．７４　＋１！１１　（ＤＭＳＯでマスクした炭素１コニ　４２．７７−３６． ７２）Ｃｌ４Ｈ１３ＮＯ６としての元素分析値：　Ｃ５７，７３，Ｈ４，４７； Ｎ４．８１；　実測値：Ｃ５７，７９；　Ｈ４，４９；　Ｎ　４．７９さらに溶 離すると、主にＲｆｏ、４６の成分を含むフラクションを得る。これを濃縮し濾 過するとパンクラチスタチ７４．５．９をうる。ジメチルホルムアミビーメタノ ール−エーテルで結晶化させると無色の固形物乞うる。融点３２０−３２１°　 （分解）；（ｃｒ）　＋４４　（ｃ　１．０．ＤＭＳＯ）　ｏｉｍｓ　ｍ／ｅ　 ３２５（Ｍ”。

Ｃｌ４Ｈ１５ＮＯ８）　ｔλシ”Ｈ（ＩｏｇＸ　）　２０９（ｓｈ）、　２１９ （ｓｈ）。

２３３（４，３２）、２７８（３，９１）及び３０８（ｂｒ、ｓｈ）ｎｍ；１ｒ （ＫＢｒ）ｉ／　３５００−３２００．１６７５，１６１５，１６００゜ａｘ １５００．１４６５，１４４５，１４２０，１３７５，１３５０，１３００゜１ ２３０．１２００，１１６０，１１１８，１０８５，１０７０，１０４０゜１０ ３０．９３０，９１２，８８０，８４０，７２０，６５５，６４０．及び６１０ ｍ−”　；　”Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−δ６）δ　３．６−４．４（６Ｈ）。

４．７２−５．７０（５Ｈ，Ｄ２０で除去）、６．１１（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　 ５．５５（ＬＨ，ｓ）及び１３．１５　（Ｉ　Ｈ、Ｄ２０で除去）　ｍ　；　１ ３Ｃｎｍｒ（ＤＭＳＯ−δ６）　δ　１６９．４９，１５２．０４，１４５．３ ８，１３５．６３゜１３１．７０，１０７．４９，１０１．７０，９７．６２， ７３．２８，７０．１９゜６９．９９，６８．５０及び５０．４６　（、ＤＭＳ Ｏでマスクされた炭素１コニ４２．２７−３６．７２） Ｃ１４Ｈ□５Ｎｏ８トｔ、テノ分析値：Ｃ５１，６９，Ｈ４，６１，Ｎ４３１、 実測値　Ｃ５１，６５，Ｈ４，５５，Ｎ　４．２４パンクラテスタチンと７−ゾ オキシナルシクラシンの生物学的活性グリコシド誘導体は、適当な保護基をもつ 糖又は他のヒビロキシル化合物と、公知の方法（例えば「メンード・イン・ケミ ストリーＪ　Ｒ，Ｌ、ライストラ−及びＪ、Ｎ、−＜ミラー編、アカデミツクプ レス、ニューヨーク、１９７２年、第６　巻；　又ハ「ザ・カーボハイト９レー ツ」ケミストリー・アンド・バイオケミストリー」Ｗ、ビグマン著、アカデミツ ク・プレス、ニューヨーク、１９８１年）を用いて結合させることにより製造さ れる。

・ｅンクラチスタチンの誘導体は、パンクラチスタｆ７と同一の目的に使用され る。

既述したようにパンクラチスタチンと７−ゾオキシナルシクランンは何れも、誘 導体製造に用いうる遊離の水酸基音も・つている。それでこれら化合物のアシル エステルは公知の方法で製造できる。パンクラチスメチン類や７−ゾオキシナル シクラシン類のアシル誘導体は出発物質と同様な生物学的目的のために用いられ る。

パンクラチスタチンのアシル化に用い５る酸には次のようなものが含まれる。

（σ）飽和や不飽和の、直鎖や分枝鎖の脂肪族カルボン酸、たとえば酢酸、プロ ピオン酸、酪酸、イン酪酸、第３級ブチル酢酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン 酸、カプリル酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリル酸、トリデカン酸、ミリスチ ン酸、ｋンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アクリル 酸、クロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、ヘキシン酸、ヘプチン酸、オク チン酸、など　（ｈｌ　飽和又は不飽和の脂環式カルボン酸、たとえばシクロブ タンカルボン酸、シクロにンタンカルボン酸、シクロＲンテンカルボン酸、メチ ルシクロにンテンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、ジメチルシクロヘキ サンカルボン酸、ジプロピルシクロヘキサンカルボン酸、など　（Ｃ）飽和又は 不飽和の脂環式脂肪族カルボン酸、たとえばシクロはンタン酢酸、シクロＲンタ ンプロピオン酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキサン酪酸、メチルシクロベキ サン酢酸、など　（ｄ）芳香族カルボン酸たとえば安息香酸、トルイン酸、ナフ トエ酸、エチル安息香酸、イソブチル安息香酸、メチルブチル安息香酸、など及 び　（ｅ）　芳香−脂肪族カルボン酸たトエハフェニル酢酸、フェニルプロピオ ン酸、フェニル吉草酸、桂皮酸、フェニルプロピオル酸、ナフチル酢酸その他。

適切なハロ、ニトロ、ヒト９０キシ、ケト、アミノ、シアノ、チオシアノ及び低 級アルコキシ炭化水素カルボン酸は、１つ又はそれよりも多いハロゲン、ニトロ 、ヒドロキシ、ケト、アミノ、シアノ又はチオシアノ、又は低級アルコキシ（よ り好ましくは６コより多くない炭素原子をもつ低級アルコキシ、たとえばメトキ シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、アミルオキシ、ヘキシルオキシ及びそれ らの異性体）で置換されたところの前述の炭化水素カルボン酸を含む。そのよう な置換炭化水素カルボン酸は例えば次のようである。モノージ及びトリクロロ酢 酸；α及ヒβ−クロロプロピオン酸；α及びγ−ブロモ酪酸；α及びδ−ヨービ 吉草酸；メバロン酸；２及び４−５タロロシクロヘキサンカルポン酸；シキミ酸 ；２−ニトロ−１−メチルシクロブタンカルボン酸；　１，２．δ４５，６−ヘ キサクロロシクロヘキサンカルボン酸；３−７’ロモー２−メチルシクロヘキサ ンカルボン？１２；４−及び５−ブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸 ；５−及び６−ブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボンｉ；ｚ３−ジブロモ −２−メチルシクロヘキサンカルボン酸：ｚ５−ジブロモ−２−メチルシクロヘ キサンカルボン酸；４５−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；へ ６−ジプロモー２−メチルシクロヘキサンカルボン酸：３−ブロモー３−メチル シクロヘキサンカルボン酸；６−７’ロモー３−メチルシクロヘキサンカルボン 酸：Ｌ６−ジブロモ−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸；２−ブロモ−４− メチルシクロヘキサンカルボン酸ｐ　Ｌ　２−　）　フロモー４−メチルシクロ ヘキサンカルボン酸；３−ブロモ−２２，３−トリメチルシクロにンタンカルボ ン酸；ｉ−、／ロモー３５−）メチルシクロヘキサンカルボン酸；ホモゲチシン 酸；０−ｌｍ−及びｐ−クロロ安息香酸；アニス酸；サリチル酸；ｐ−ヒドロキ シ安息香酸；β−し・ゾルシル酸；没食子酸；イラトリン酸；トリメトキシ安息 香酸；トリメトキシ桂皮酸；４４−ジクロロベンジリン酸；ｏ−、ｍ−及びｐ− ニトロ安息香酸；シアノ酢酸；＆４−及びδ５−ジニトロ安息香酸；２４６−ド リニトロ安息香酸；チオシアノ酢酸；シアノプロピオン酸；乳酸；エトキシ養醸 （炭酸水素エチル）；リンゴ酸；クエン酸；イソクエン酸；６−メチルサリチル 酸；マンデル酸；レブリン酸；ピルビン酸；グリシン；アラニ／：バリン；イン ロイシン；ロイシン；フェニルアジニン；フロリン；セリン；スレオニン；チロ シン；ヒビロキシフロリン；オルニチン；リジ／；アルギニン；ヒスチヂン；ヒ ドロキシリジン；フェニルグリシン：ｐ−アミノ安息香酸；ｍ−アミノ安息香酸 ；アンスラニル酸；アスパラギン酸；グルタミン酸；アミノアジピン酸；グルタ ミン；アスパラギン、その他。

７−ゾオキシナルシクラシ／・トリアセテートは７−ゾオキシナルシクラシン０ ．５９　’Ｙ無水酢酸２ｒｔｔｔとピリジン２ｒｘｌにより室温で４８時間処理 して製造される。これに氷水を加え濾過し、生成物ｏ、ｓｙ’ｖシリカゲル６０ （メルク社製；７０−２３０メツシユ）でクロマトにかけ、メチレ／クロリド１ −メタノール（９９：１）で溶離するとトリアセテート０．３５　ｇをうる。こ れをメチレンクロリビーメタノールで結晶化すると無色針状晶となる。ｍｐ　２ ４４−２４６°［文献値２０１°（９，１１）、２３３−２３５°０３］、［ａ ）　＋２１９°（ｃ　１、Ｏ，ＣＨＣｌ１３）　［文献値Ｃａ）　＋１９５°（ ｃ　Ｏ，４５、ＣＨＣｌ３）　（１１）］　；　ａｉｍｓ　ａ／ｅ　４．１７Ｈ ３０Ｈ （Ｍ　Ｃ２ｏＨ，、ＮＯ３）；λ　（ｌｏｇΣ）、２３１（４，２０）、２５１ ａｘ （４，２１）、及び３０５（３，９３）ｎｍ；　１ｒ（ＫＢｒ）νｍａｘ３３９ ２゜１７６０．１７４８，１７３３，１６６３，１６４０，１６１５，１５００ ゜１４８５．１４７０，１，４００，１３７３，１３６４，１２６３，１２４５ ゜１２２５．１０７６．１０４０，１０１５，９６６．９４０，８２８．及び− １，１ ６６３ｃｍ　、Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＪ３）　δ　２．１２（３Ｈ，ｓ）、２．１４ （３Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、４．７１＜ＩＨ，ａａ、Ｊ−９及び２　 Ｆｉｚ　）。

ｓ、３２（ＩＨ，ａａ、Ｊ−ｇ及び２Ｈｚ）、５．３８（ＩＨ，ｓ）、７．２４ ｃ　ＩＨ，ｂｒ、　ｓ　、Ｄ２０で除去）及び７．５９（！Ｈ，Ｓ）Ｉ＋ｌ１ｌ ｌ；　１３Ｃｎｍｒ　（ＣＤ＋４３）δ１７０．４，１６９．７９，１６９．５ ３，１６４．５２゜１５１．７９，１４９．２５，１３４．２４，１３０．４３ ，１２２．５６゜１１７．１２，１０７．５２，１０３．４３，１０２．０７， ７１．２３．６８．５９゜６８．３０，５０．２７，２１．０２，２０．８８及 び２ｏ７３泗Ｃ２ｏＨ１９Ｎ○９としての元素分析値、Ｃ５７，５５，Ｈ４，５ ５実施値　Ｃ５７，３７，Ｈ４，６３ 構造は直接法、及び構造解明パッケージ中に供給されるフルマｌ−ＩＪツクス最 小自乗法プログラムで細分された原子配位法で解明された。水素原子配位は計算 され又は／及び差分マツプできめられ、最終細分に包含された。丁べての重い原 子の異方性温度因子及び丁べての水素の固定（Ｂ−４，０）等方性因子を包含す るモデルの最終標準結晶学的残分（重みづけられ又は重みづけられてないＲ因子 ）は夫々０．０６３及び０．０４４であった。

最終の細分サイクルにおけるエラー比への最大シフトは、各目的は値をもつすべ ての距離と角度についてｏ、５５であった。

結晶データ。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ０９単斜晶系、空間群Ｐ２　たｙしα−δ３２５（ ２１，ｂ−８，０１３（２１，ｃ−１４，５５１（２１Ａ　、　ｖ−９４６，４ Ａ　、　Ｄｍ−１，４５，Ｄｃ−１，４６ｐｍ−３（Ｚｘ２とし２て）。約０． １０ｘ０．１５ｘ０．７５ｍのディメンジョンの結晶のデータの４分の１を、Ｗ ／２スキャン技術及び黒鉛モノクロム化ＣｕＫα放射（λ１．５４１８及び分極 補正した後、／Ｆ’／＞３σ（Ｆ’）で１５８１の反射を構造決定に用いた。吸 収補正は不要と認めた（μｍ９．５ｃｍ−１）パンクラテスタチン・ペンタアセ テートは、パンクラテスタチン０．５．９”＆７−ゾオキシナルシクラシ／のと ころで述べた方法と同様に処理してえられる。生成物ｏ、　ｓ　ｇ　＠セファデ ックスＬＨ−２０（１００ｇ）を用いクロマト処理しメタノールーメチレンクロ リ）”（３：２）で溶離して無晶形のＲンタアセテートを５る。ｍｐ　１６２− １６６°、（（り　＋８５°（ｃ　１．０．ＣＨＣｌａ）。

ｅｉｍｓ　ｍ／ｅ　５３５　（Ｍ　、　Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ１３）＋λＣＨ，ＯＩ （（！ｏｇΣ）ａｘ ２２７（４，３１）、２４７（ｅｈ）、２７１（ｓｈ）、及び２９９　（３，７ ５ｎｍ）。

ｉ　ｒ　（ＫＢｒ　）シｍａｘ３３７０，１７６０，１６８０，１６３５，１５ １０゜１４９０．１３７５，１３４０，１２９５，１２５０，１２２０，１１８ ０゜１０８０．１０４５，９５０，９３０，８６０，８１５，７５８．及び６４ ０ａｘ　”Ｈｎｍｒ　（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ２．０６（ｆｉＨ，ｓ） ２．０８（３Ｈ，ｓ）、２−１７（３Ｈ，ｓ）ｗ　２．３７（３Ｈ，日）、３． ４３（ＩＨ。

ｄａ、、Ｊ−１２，３及び２．５Ｈｚ）、４．２６（ＩＨ，ａａ、Ｊ−１２，５ 及び１１．７ｒ（ｚ）、５．１４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１１，７及び３．３Ｈｚ） 、５．２２（ＩＨ，ａａ。

Ｊ−２，９及び２．９Ｈｚ）、５．４５（ＩＨ，ｍ）、５．５６（ＩＨ，ｍ）、 ５．７６（Ｌ　Ｈ、ｂ　ｒ、　ｅ、　Ｄ　２０で除去）、６．０８（２Ｈ，ｂｒ 、Ｂ）及び６．４８（］、Ｈ，５）ｐＩＩＩ；　Ｃｎｍｒ　（ＣＤＣ＃３）　δ １７０．０８．１６９．６９゜１６９．０７，１６９．０１，１６８．２９，１ ６２．９６，１５２．６０，１３９．８６゜１３４．５３，１３２．９０．　１ １６．２０，１０２．９４，１０１．８４，７１．６８゜６７．６９，６６．８ ４，６６．４２，４７．８６，４０．００，２０．８６及び２０．７０（最後の ２つのシグナル５Ｃ）ｐ１１１Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ□３としての分析値、Ｃ５３， ８３，Ｈ４，６７゜Ｎ２．６２；　実験値　Ｃ５３，７５，Ｈ４，６８，Ｎ　２ ．６１ノξ／クラチスタチン・メチルエーテルは、パンクラチスタチン（０，３ ３ｇ）をメタノール１００　ｍｌ中で、エーテル中過剰のジアゾメタンと反応さ せて製造する。室温で８時間撹拌後、ジアゾメタンを更に追加し８時間撹拌する 。溶剤を溜去しえた、生成物０．３４　、ｙ　’％：セファデツクスＬＨ−２０ でクロマトにかげメタノールで溶離するどメチルエーテルｏＪｇｖうる。メタノ ールから結晶化すると無色の板状晶となる＋　ｍｐ　２９４−２９８゜（分解） 、〔α）　＋２８９．９°（ｃ　Ｏ，６９，ＤＭＳＯ）、１ｒ（ＫＢｒ）υ。、 Ｘ３５００，３４００，３３００，１６３５，１６００，１４８５゜１４５０． １３９０，１３４３．１２９Ｂ、１２２６，１２０７，１，１５２゜１１２２， １０９０，１０６０，１０３５，９６７．９３７，９２０，０８０゜８４０．７ ９５，７２４，６６０及び６２０ｃｒｎ−’、”Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−δ６）　 ３．５８−・１・嘆、爆（６Ｈ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、４．７０−５．５０ （４Ｈ。

Ｄ２０で除去）、６．１３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．７４（ＩＨ，ｓ）及 び６．９２（ｉＨ，Ｄ２０で除去）　ｐＩｍ−Ｃ，５Ｈ１７ＮＯ８としての分析 値：Ｃ５３，１０，Ｈ５，０１，Ｎ　４．１３．　実験値　Ｃ５３，４４゜Ｈ５ ，０６，Ｎ　４．０８ ・ξンクラチスタチン及びその薬理的に活性で生理的に受容される誘導体の投与 は、新生物病たとえば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、悪性黒色腫、肺 腺癌、神経芽腫、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣癌、ぼうこう癌、等に冒 されている人間や動物の治療に有用である。

投与用量は新生物病の特定、年令や健康状態や体重をも含めた患者の型、現在実 施中の治療法、治療の頻度や治療比などによって変動するが、例示を丁れば、活 性物質成分の投与用量しくルは静注では０１から約２００■／ゆ、筋注では１か ら約５００■／ｋｆｉ’、経口では５から約ｉ、　ｏ　ｏ　ｏ〜／ゆ、経鼻投与 では５から約１０００■／ｌ（１？、そしてエロゾルでは５から約１０００■／ ユ（いずれも患者の体重に９あたり）である。

濃度で表現した場合、本発明組成物中の本発明成分は、皮膚。

鼻、咽頭、気管支、膣、直腸又は眼のような局所番（適用するときは組成物中で 約０．０１から約５０チｗ／ｗ　、好まｌ−２＜は約１から約２０チＷ／Ｗであ る。非経口投与のときは組成物中に約００５から約５０チｖ／ｖ、好ましくは約 ５から約２０循ｗ／ｖで、トａ〕。

本発明の組成物は、人間や動物に対１７、活性成分を適量含有するところの単位 用量形態（たとえば錠剤、カプセル、ビル、散剤、顆粒％止剤、無菌の非経口用 済ｆぎズ（づ、懸濁剤、無菌のａ日用溶液又は懸濁剤など）で好まＩ〜くに投与 される。

経口投与のためには固形又は液状の単位用量形態が用いられ２）。

散剤は、活性成分を適当な細かいサイズにし、これを同様に処理し５た稀釈剤と 混合−ｆること嶺より極めて簡単に製造を５れろ。

稀釈剤は乳糖やデンプンのような可食（’ｌの炭水化物であって良い。有利には ９、賦香油と同じく甘味剤や砂糖が用いられて）。

カプセル剤は、上述の方法でえた粉末混合カヤゼラチンのさやに充填（〜で製造 されて〕。有利洗は、充填作業を助けろためにメルク、ステアリン酸マグネシウ ム、ステアリン酸カルシウム等の潤滑剤を充填前に粉末混合物に添加する。

ソフトゼラチンカプセル剤は、活性成分のスラジーｆＸ：、使用可能な植物油、 軽質液状ペトロラタムや他の不活性の油やトリグリセリドと共に機械的にカプセ ル充填して作られる。

錠剤は粉状混合物をつくり、顆粒化又はスラグ化し、滑剤を加え圧縮して錠剤と 丁７）。粉状混合物は、好ましくは粉末とした活性成分を、デンプン、ラクトー ス、カオリン、燐酸ジカルシウムの如き稀釈剤と混合して作られる。該粉状混合 物は、コーンシロップ、ゼラチン液、メチルセルロース液又はアラビアゴム液で 湿らせたのち、ふるいを強制通過させて顆粒とする。

顆粒にする代りに、該粉状混合物タスラグ化する、丁なわち錠剤機を通過させ、 こ瓦に得た不完全形態の錠剤を小片すなわちスラブに砕（、このスラグはステア リン酸、ステアリン酸塩、タルクや鉱物油の如きものを添加して、錠剤整形具に くっつかぬように潤滑化する。潤滑化された混合物は、次いで圧縮して錠剤とす る＠ 有利には錠剤は、；２皿ラックの密閉又（！腸溶コル・：ｒ　１’　：・、ゲ、 砂糖とメチル上４νロースの被覆及びカルナウバロウの書キ用被覆から成る保護 被覆を施される。

経し］投へのための液状単位投与形態六−どえばン［１ツブ、エリキシル、懸濁 、夜は　１．亡の茶さじ一杯が、投４されるべき、活性成分の一定＠￥大有する ように１〜で製造される。水溶性の略、のは砂糖、賦香剤及び保存剤と共に、水 性ヒ゛ヒクル中ン・二溶イアレでシロップとする。エリキシルは適当！よ甘味剤 や賦香剤と共：て、水性アルｒ−ルベヒクルを用いて製造″′ｒる。、懸濁剤は 不溶性の形態のものを、アラビアゴム、ｌ−ラガカント、メチルセルロースのよ うな懸濁用剤の助けをかり、適当な（ヒクルを用ｔ・て製造する。

非経口投与のためには、液状単位投与形態を活性成分と無菌のＲヒクル（水が好 ましい）を用いて製造する。使用される形態や濃度に応じて、活性成分はにビク ル中に懸濁させるか又は溶解させる。溶液を作るには、水溶性の活性成分を注射 用水に溶かし、適当なバイアルやアンプルに入れ閉じる前に減菌濾過ｔｆる。有 利には（ビクル中に局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤の如き助剤を溶解させる。非 経口用の懸濁剤を作るには、活性成分をベヒクル中に溶解させずに懸濁させ、か つ滅菌を濾過により行い得ないという点を除き、実質的に上述と同様にし−〔製 造される。活性成分は、滅菌イヒクルに懸濁させる前にエチレンオキサイドで滅 菌する。有利には、界面活性剤や湿潤剤を組成物に包含させ、活性成分を均一に 分布させるのを助ける。

経口や非経口の投与のほかに、直腸や膣からの投与も用いられる。活性成分は止 剤という手段で投与できる。体温付近の融点をもつ−く上２段又は容易に可溶と なる（上２段が用いられる。

たとえばカカオ脂やいろんなポリエチレングリコール類（力−ボワックス類）が イヒクルとして使用できる。

経鼻点滴のためには活性成分と適当な医薬用は上２段（好ましくはＰ、Ｆ。水） を用いて液状単位用量形態をつくる。もし吸入が望まれるときはドライパウダー を処方することができる。

エロゾルとして用いるために、必要とあればまた所望に応じ通常の助剤（たとえ ば共溶剤や湿潤剤）と共に気状又は液状の噴射剤（たとえばジクロロジフルオロ メタン、二酸化炭素、窒素、プロ・ξンなど）を活性成分と一緒に加圧エロゾル 容器につめることがでとる。

本明細書及びクレー・ムにおける「単位用量形態」という用語は人間や動物に対 する単位用量とｊ−で適当な物理的に個々の単位を意味シ２．こ−に各々の単位 は、必要とされる医薬用稀釈剤、担体又は−：ヒクルと関連して所望の治療効果 を生ずるべく計算、され７′ニーところの活性成分の一定量を含有づ゛るものと するゆ本発明における新規な単位用量形態の明細は、直接的に下記のものに指示 され依存する。、すなわち・（σ）活性成分のユニークな特性及び達成さｆする べき特別の治療効果、及び（ｈ）本明１細書に開示されたような人間の治療用に 活性な材料を処方−［イ）技術に固有の限界、こ！にこれらは本発明の態様ｙ成 すものでｋ）る。本発明に関しての適当な即位用量形態の例は錠剤、カプセル剤 、トローチ、止剤、粉末の一定量、ウニ、ノア又はカシェ、茶さじ〜杯分。

大さじ一板分、滴数、アンプ刀・１、バイアル、こわらの適当な組合せ、その他 これ迄に説明したもの等である。

抗腫瘍剤として用いられる活性成分は、それ自体公知でありまた確立された製法 により製造できる医薬材料の使用に、より、容易に上述のような単位用ｔＶ態に することができる。以下に本発明の蛍位用量形態の製造の説明のための例を示す 。こねらは本発明を限定するものではない。

実施例１ 本発明の実施化のために幾つもの用量形態を製造したが、これは以下に例示され る。こ”ｈ　（Ｃｒ活性成分」とはパンクラチスタチン％７−ゾオキシナルシク ラン′）、それらの合成的等飾物及びそれらの非毒性かつ医療活性誘導体をル） られ−１″。

組成物Ａ（硬ゼラチンカプセル剤） １カプセル中に活性成分２００Ｗ￥含有するところの二鞘式硬質ゼラチンカプセ ル剤１ｏｏｏ個を１次のタイプと分量の成分から製造する。

活性成分（微粉化）　２００ｇ スデ７１シ／酸マグネシウム　２〃 −エア・−パ−イクロノ゛イザーて゛微粉化し２／ｒ活性成分を、曲の微粉化成 分に加え１、完全に混合ヒ、飄用に従−って！ノブ七＃　１ｚｉ−充＋〆−ｊ′ る。

こ！−ば、得たカプセル剤は、１回１〜・２カプセ、ルなＩＥＩＬ−４回経口投 与づ−れば新生物病（腫瘍）の治療Ｉｌζｌζイモあイ）７２、上記方法に準じ 、活性成分量を２００ｙの代りに５０１７．２５０ｇ、又は５００ｇ用いること により、ｌカプセル中に活性成分を夫々５０ｍｙ、　２５０〜又は５００■含有 °ｊる製剤を製造することができる。

組成物Ｂ（軟ゼラチンカプセル剤） まず最初に化合物をトウモロコシ油０．５ｍＡ！に懸濁して材料をカプセル化で きるよう九（−１次いで上述の方法でカプセル化して、１カプセル中に活性成分 （エア・マイクロナイザーで微粉化）２００■を含有する経口投与用の一鞘弐ソ フトゼラチンカプセル剤を製造する。

このカプセル剤は１回１〜２カプセルを１日１〜４回経口投、４すれば新生物病 （腫瘍）の治療に有用である。

組成物Ｃ（錠剤） １錠中に活性成分２００■を含有する錠剤１０００錠乞、次のタイプと分量の成 分から製造した。

活性成分（微粉化）　、２００ｇ 乳　糖　３００ｇ トウモロコシデンプン　５０ｇ ステアリン酸マグネシウム　４ｇ 軽質液状ペトロレータム　５９ エアマイクロナイヂーで微粉化した活性成分ケ他の成分に加え、完全に混合しス ラブ化し、このスラグを１６番篩を通して力を加えて破砕し、得られた顆粒？圧 縮り、て錠剤とし、１錠中に活性成分が２００ｒｎ７含まれるようにする。

上述の錠剤は１回１〜２錠、１日１〜４回経口投与することによって、新生物病 を治療するのに有用である。

上述と同様にして、活性成分２０．　Ｑ　、５＋の代りも・こ７５　Ｑ　Ｉ父は １０（ｌを用いるこ昌（より％　１錠中に活性成分￥２５０〜又は１００７Ｆ、 Ｉ含有する錠剤を製造できる。

組成物Ｄ（経口用懸濁剤） 次のタイプと量の成分を用いて、各条さじ１杯（５ｍｌ）用量あたり５０■の活 性、成分を含有する水性懸濁液１０００＋＋＋Ｊを製造する。

活性成分（微粉化）　１０ｇ クエン酸　２ｇ 安息香酸　１．ｇ 蔗　糖　７９０ｇ 脱イオン水を加え全量　１００（ｈａｔ／！クエン酸、安息香酸、蔗糖、［・ラ ガカント及びレモン油馨充分な量の水に分散させ８５０ゴの懸濁液とするウェア マイクロナイザーで微粉化した活性成分を１それが均一に分布するまでシロップ 中で撹拌し、充分な量の水を加え１０００ｚ／’とする。

このようにして製造された組成物は１同条さじ１杯（１５ｍｌ）１日３回投与て ることｆより、新生物病を治療するのに有用である。

組成物Ｅ（非経口用製品） 新生物病治療用活性物質３００〜？その１．　ｍｌ中に含有する非経口注射用無 菌水性懸濁液ケ、次のタイプとｅの成分から製造する。

活性成分（微粉化）　３０　ｇ ポリツル×−ト８０　５　ｇ メチルパラベン　２５　ｇ プロピルパラベン　０．１７．９ 注射用水を加え全量　１０００　ｍｌ 活性成分以外のすべての成分を水に溶かし、溶液を濾過して無菌とし、これにエ アマイクロナイザーで微粉化した無菌の活性成分を添加し、得られる懸濁液を無 菌のバイアルに充填し、バイアルを密閉する。

このようにして得られる組成物は、１回１＋／（ＩＭ）を１日３回用いることに より新生物病の治療に有用である。

組成物Ｆ（経直腸及び経膣止剤） 次のタイプと量の成分を用い、１個の重量２．５ｇでかつ活性成分２００■を含 有する止剤１０００個を製造する。

活性成分（微粉化）　１５！！ プロピレングリコール　１５０ｇ ポリエチレングリコール４０００を加え全量２５００ｇ活性成分をエアマイクロ ナイザーを用いて微粉化し、プロピレングリコールに添加し、混合物が均一に分 散されるまでコロイドミルを通過させる。ポリエチレングリコールを融かし、プ ロピレングリコール分散液乞ゆっくりと、撹拌しつ〜添加する。

この懸濁液な、冷却していない型（４０℃）に注入し、組成物を放冷して固化さ せ、型から取り出１〜、各々の坐剤ｔホイルで包む。

上述の止剤は新生物病の治療のために直腸又は膣に挿入する。

組成物Ｇ（経鼻用懸濁剤） 次のタイプと分量の成分を用いて、１ｔｕｌあたり２００〜の活性成分を含有す る経鼻点滴用の無菌水性態濁液ｘｏｏＯｄを製造する。

活性成分（微粉化）　１５　ｇ ポリソルベー）８０　５　．９ メチルパラベン　２．５ｇ プロピル・ξう４ン　０．１７ｇ 脱イオン水を加え全量　１０００　ｍ 活性成分以外のすべての成分を水に溶かし、その溶液を濾過して無菌とし、この 無菌液に、エアマイクロライザーで微粉化した無菌の活性成分を加え、得た懸濁 液を無菌容器−・無菌充填する。

この組成物は０２〜０．５ａｌ＆１日１〜４回点鼻することにより新生物病の治 療に有用である。

活性成分はまた、実施例１２−１４に示すように非稀釈の純品形態で皮膚、経鼻 、経咽喉頭、経気管支又は経口的に局所使用のために存在しうる。

組成物Ｈ（粉末剤） バルク形態の活性成分５ｇをエアマイクロナイザーを用いて微粉化し、シエイカ ータイプの容器に入れる。

上記組成物は１日１〜４回局所に適用することにより新生物病の治療に有用であ る。

組成カニ（経口用粉末剤） バルク形態の活性成ｆｉ１００５’４エアマ１クロナイザーに用いて微粉化し、 各々２０ＯＮずつに分包する。

上述の粉末は、１回１−２包を１日１−４回、コツプ１杯の水に懸濁させて経口 投与することにより、新生物病の治療に有用である。

組成物Ｊ（吸入剤） バルク形態の活性成分１００．’７’ｆ、エアマイクロナイイーヲ用いて微粉化 する。

このものは３００■を１日１−４回吸入することによって新生物病の治療に有用 である。

組成物Ｋ（硬ゼラチンカプセル剤） １カプセル当り２００■の活性成分を含有する、二鞘式・・−ドカプセル剤１０ ０個をつくる。

エアマイクロナイザーを用いて活性成分を微粉化し、これを常法に従ってカプセ ル充填する。

上述のカプセルは、１回１−２個１日１−４回経口投与することにより新生物病 の治療に有用である。

上述の方法により、活性成分２００ｍｇの代りに５０ｇ、２５０ｇ又は５０１Ｙ 用いて同様の操作により、夫々１カプセル中に活性成分’＆５０．２５０及び２ ５０■含有するカプセル剤を製造できる。

実施例２ 実施例１に記載の選択された組成物によって製造されたパンクラチスタチンの単 位用量形態？：、リンパ白血病Ｐ３８８　に関すルキャンサー・ケモセラピー　 ・レポーツ、第３部、第３巻、第２号、１９７２年９月、ｐｐ、９及びそれ以下 に記載のプロトコール１２００を用（・てスクリーニングを行う。パンクラチス タチンはミュリンネズミのＰ２Ｓ５　リン・ご白血病に対し０．７５−１２．５ ■／ｋｇの投与で３８−１０６％の延命効果があった。

パンクラチスタチンはまたＰ２Ｓ５　イン・ビボ・セルラインの成長を顕著に妨 害した（ＥＤ５ｏＯ，００１μｙ／献）実施例３ 実施例１に準じ７−ゾオキシナルシクラシンの単位用量形態’ＩＨ造し、ナショ ナル・キャンサー・インスチチュートで認められたプロトコールを用いてスクリ ーニングした。ミュリンネズミのＰ２Ｓ５　リンパ白血病に対し１２■／ｋｆ？ 投与で６１チにも達する延命効果があり％Ｐ３８８　セルラインに対するＥＤ５ ゜は０．０２μｇ／ｙｄ！であった。

実施例４ 実施例１に準じてパンクラチスタチンの単位用量形態を製造しＭ５０７４ミュリ ンネズミの卵巣肉腫にテストし、ナショナル・キャンサー・インスチチュートで 認められた延命プロトコールを用い、　０．３８−３．０■／ｋｇの投与で５３ チー８４チの延命効果があった。

実施例５ 実施例１に準じて製造したパンクラスタチンの単位用量形態を用い、Ｍ５０７４ ミュリンネズミ卵巣肉腫に対する治癒率？ナショナル・キャンサー・インスチチ ュート承認のプロトコールによりテストしたところ６ｍ９／’に９の投与で５０ ％治癒率を認めた。

これ迄に述べたところから次のことが容易に明瞭であろう。

すなわち１つ又はそれ以上のタイプの癌の遅延や寛解に有用な新規な薬剤を提供 し；抗新生物（抗癌）性物質が人体に発生する１つ又はそれ以上の癌に容易かつ 有用に用いられるような形態で植物体から抗新生物性物質を遊離する方法や工程 を提供し：そして癌の治療と管理に有用な医薬製剤をつくる手段や方法を提供す るところの新規かつ有用な抗新生物性因子及び新規かつ有用な抗新生物性製剤が こ〜に記載され説明されたことは明瞭であろう。こ瓦にいう医薬製剤にはその必 須活性成分としてパンクラチウム・リットラーレ及びゼフフンテスφグランディ ７０−ラから抽出された因子、その合成品又はその非毒性の薬理的に活性な誘導 体を含有するものである。

国際調交報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の構造式をもつ抗腫瘍性物質 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしＲ＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒｌ＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒ２＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒ３＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒ４＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｘ＝酸残基 ２．Ｒ＝ＨそしてＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合の第１項の抗腫瘍性物 質 ３．次の群から成る中から選ばれた構造をもつ物質、それは天然物又は合成品も しくはその医薬的に活性な誘導体であって良いが、該物質の有効量を主活性成分 として含有する医薬製剤 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼但しＲ＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒｌ＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒ２＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒ３＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒ４＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｘ＝酸残基 （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼但しＲ１＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒ２＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｒ３＝Ｈ，ＣＯＣＨ３又はＣＯＸ Ｘ＝酸残差 ４．（ａ）の構造をもち、そこでＲ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである第３項の医薬 製剤 ５．（ｂ）の構造をもち、そこでＲ＝ＨそしてＲ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである第３ 項の医薬製剤 ６．腫瘍患者に対して少量ではあるが有効量の第３項の構造をもつ医薬製剤を投 与することから成る腫瘍患者の治療方法７．医薬製剤が天然及び合成のパンクラ チスタチンならびにその非毒性の薬理的に活性な誘導体から成る群から選ばれた 第６項における方法 ８．医薬製剤が天然及び合成の７−デソキシナルシクラシンならびにその非毒性 の薬理的に活性な誘導体から成る群から選ばれた第６項における方法 ９．製剤が患者の体重１ｋｇ当り、０．１〜約２００ｍｇの用量レベルで静脈的 に投与される第６項における方法１０．製剤が患者の体重１ｋｇ当り１〜約５０ ０ｍｇの用量レベルで皮下的に投与される第６項における方法１１．製剤が患者 の体重１ｋｇ当り５〜約１０００ｍｇの用量レベルで経口的に投与される第６項 における方法