JPS58148891A - フイラントスタチン抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トウダイグサ（Ｋｕｐｈｏｒｂｉａｏｅａθ）科は人間
用医薬用途の長い歴史を有している植物が多くある科（
ファミ　リー）である〔ワット　（Ｗａｔｔ　）　、　
　Ｊ、Ｍ、及びＭ、Ｇ、プレイヤー　（Ｂｒ＠ｙｅｒ　
）−ブランドライク（Ｂｒａｎｄｗｉｊｋ　）著、％南
及び東アフリカの薬用および有毒植物（Ｔｈｅ　Ｍｅｄ
ｉｏｉｎａｌ　ａｎｄ　Ｐｏ１ｓｏｎｏｕｓＰｌａｎｔ
ｓ　ｏｆ　５ｏｕｔｈｅｒｎ　ａｎｄ　１ａ８ｔ＠ｒｎ
　Ａｆｒｉｏａ　）　’　Ｎ２版、Ｘ、Ｓ、リビングス
トン、リミテッド、ロンドン、１９６２．４２６頁〕〔
モルトン（Ｍｏｒｔｏｎ　）　。

Ｊ−Ｆ、著１１主な薬用植物（ＭＪ　Ｏｒ　Ｍｅｄｉｃ
ａｌ　Ｐｌａｎｔｓ）’１０．０．　）−マス、スプリ
ングフィールド、イリノイ州、１９１グ、　１９３．３
６６頁〕。トウダイグサＮＵミカンソウ（Ｐｈｙｌｌａ
ｎｔｂｕｓ　）属は、これまでに癌の初期治療で使用さ
れてきている微種類のものも含めて、自由浮遊性の水性
形から木までの範囲の約６００禰を包含しているしハー
トウェル（Ｈａれｗｅｌｌ）。

Ｊ、Ｌ　著、玉ｎ±上、胚、１５３　（１９６９）　］
　（スプート　（５ｐｊｕｔ　）　、　Ｒ，Ｗ、及びＲ
，Ｅ、ペルデユー　（Ｐｅｚ４ｕｅ　）着、０ａｎｃｅ
ｒ　Ｔｒｓａｔｍｅｎｔ　Ｒｅｐｏｒｔａ、　６０．９
７９（１９’７６））。

米国４１ｉ省（υＳＤＡ　）と協力した米国国立癌協会
（ＮＯＩ　）の試験的植物評両計画のために、当時Ｐ。

ｂｒａｓｉｌ、ｉ、ｅｎｅｉｓ　Ｍｕｅｌｌであると信
じられていた木の根がコスタリカで約２０年前に採集さ
れた。初期採集物のエタノール抽出物がＮＯＩねずみｐ
３８８リンパ球性白血病（ｐｓ　）系統の成長を抑制す
ることが見出されており、そしてタブチャングループ〔
クプチャン（Ｋｕｐｃｈａｎ　）　、　Ｓ、Ｍ、　、Ｋ
、Ｊ、ラポア（ＬａＶｏｉｅ　）　、Ａ、Ｒ，ブランフ
ッマン（Ｂｒａｎｌｃｆｍａｎ）、Ｂ、Ｙ、　７エイ　
（Ｆｅ１　）　、Ｗ、Ｍ、ブライト　（Ｂｒｉｇｈｔ）
及びＲ，Ｆ、ブライアン（Ｂｒｙａｎ　）著、Ｊ　、　
Ａｍ、　Ｏｈｅｍ。

士ム、狸、３１９９　（１９’７’、’）　］が１９７
４年の再採集から単離しそしてフイラントサイドと称せ
られてい金ＰＳ活性グルフシドを部分的に同定していた
。

現在では、そこからクプチャン等がフイラントサイドを
単離した根はＰ、　ｂｒａｇｉｌｉｅｎａｉｇからでは
な（Ｐ、　ａｃｕｍｉｎａｔｕａからきていると信じら
れている。

財政的援助は、ＤＨＷ、国立健康協会癌治療部門との契
約ＮＯＩ　−ＣＭ　−９’Ｆ２９７、ＤＥＷ　、国立！
Ｉｌｌ会により承認された認可番号ＯＡ　１６０４９−
０６及びｏ７、ミセス・マリ−・デル・プリッッラフ、
オリン基金、（スペンサーＴ、及びアンＷ、）、７アニ
イ・１１ｉ、ＩＪツペル基金及び南カロライナ大学の国
立科学基礎地方機関（ＯＨ７８−１８７２３）により供
与されていた。

既知の抗腫瘍物質であるフイラントサイド及び新規な抗
腫瘍物質であるフィラントスタチン１１２及び３を熱帯
性植物であるＰｈｙｌｌａｎｔｈｕａ　＆ｏｕｍｎａｔ
ｕｓＶａｈＦ　、の根から得るための新規な抽出及び精
纒方法を開発した。これらの化合物の全てＦｉｐ３８Ｂ
ねずみリンパ球性白血病試験系で高度に活性であり、１
〜８０〜／ｋｇの投与銀で４０〜５０　％の寿命の増加
を与える。フイラントすイド及びフィラントス貞チンｌ
はＢ１６ねずみ黒神糸でも活性であり、それぞれ１６及
び２４　ｒａｙＡ９の投与量でそれぞれ９０及び１０５
％の寿命の増加を与える。

生物 記述 Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ＋　ａｏｕｍｉｎａｔｕｓは、
２〜８　ｍの高さの枝がまばらなもしくけ多い、落葉性
の、雌雄同株の、樹木状の、雇木または小さい木である
。小枝Ｆｉはつきりした緑色の角のある再羽状形である
。

葉は交互で、膜状で、玉子形ないし広い長円形であり、
突然的に総！！形−鋭尖形であり、上部がざらざらして
おり、長さが２〜４．６１であり、幅が１〜２．６ｃｒ
Ｒであり、１６〜３ＩＩＥＩ＋の長サノ葉柄上にある。

托葉は三角形で、説くな（Ｌ３ｓａｍまでの長さで落葉
せず、そしてしばしば折り曲げられている。花Ｆｉ葉腋
の房状であり、５〜６個の雄花の中に普通１個だけめし
べがあり；１〜Ｌａｗｓの長さの毛管状小花柄上の雄花
は３個の外側の萼片と向かい合っている２個の日中の３
本の金主花糸及び３本の７リーグランド（ｆｒｓｅ　ｇ
ｌａｎ４　）　　（分離している腺）を有し、斜めのす
きまにより装量されている朽を有し；雌花は細長い傾い
た６〜９−の長さの小花柄上にありそして果実内Ｋ１１
５■伸びており二裂の形状をしている。６枚のＩＪＩは
、白っぽいふちのついた緑色である。Ｅｌ釆は＆５〜６
■の小球形であり、網状の脈がある。種子はなめらかで
、赤褐色で、２〜λδ■の長さである。

地理的分布及び生態学 ラテンアメリカ中に、南部メキシコ（パジャ・カリフォ
ルニア・サーを含む）、西インド１１中央及び南アメリ
カからペルー及び北アルゼ＞ｆンまでに広く・分布され
ている。はとんどは低地のやぶＫおおわれたまたは森林
傾斜地。峡谷と境を接している砂漠のふちまで達してい
る。

単離及び精製 最初の植物及び動物抽出用の簡便な新技術によりＰ、　
ａｏｕｍｉｎａｔｉｍの根を処理した〔アレン（Ａｒ＊
ｎ＠）。

１．０．　、Ｇ、Ｒ，ペテイット（Ｐｇｔｔｉｔ　）及
びＲ，Ｈ，オデ（ｏａｔ　）著Ｌｌｏｙｌ　＆、旦、１
８６（１９グ８）並びにペテイト、Ｇ、Ｒ，、Ｙ、　７
ジイ（Ｆｕｊｉｉ　）、Ｊ、ム。

ハスラー　（Ｈａｓｌｅｒ　）　、Ｊ、Ｍ、ンユミット
（Ｓｃｈｍｉｄｔ　）及び０．ミッチェル（Ｍｉｃｈｅ
ｌ　）著、Ｊ、　Ｍａｔ、　Ｐｒｏｄ。

Ｉｎ　　Ｐｒｅｓｓ　　］　　、） その後の分離の各段階をがイ・ドするためには、ＮＯ’
ＬＰ８生体内及び試験管内リンパ球性白血病生物検定（
バイオアッセイ）を使用した〔シュミット。

Ｊ、Ｍ、及びＧ、Ｒ，ペテイット着、ＩＣｘｐｅｒｉ＠
ｎｔｉａ　Ｎ　３４６５９　（１９７Ｂ　）　］。

本発明の化合物の構造は明細書末尾の構造式に記されて
いるのでわかるであろう。

抽出、分配及びクロマトグラフィ 切断された根（８１匂）をメタノール−塩化メチレン（
１／１　ｉ　１２０　／　）を用いて室温で１４日間に
わたって抽出した。水（２５容量％）を加えると環化メ
チレン相が分離し、それを真空下で濃縮して第一の塩化
メチレン抽出物（１９２９）を与えた。水性メタノール
相を、さらにメタノール及び塩化メチレンを（４：　Ｌ
２　：　１．８）の水相−メタノール−［ｔ、メチレン
比で加えることにより調節し、そして植物物質をこの混
合物でざらに７日間抽出した。水−（１５容量％）を加
えると塩化メチレンレンＪＵＢ物（４１５Ｆ）を水性メ
タノール（１７９１３／）及びヘキｆ　＞　（ｌ　Ｘ　
Ｅｌ　／及び３Ｘｌ／）の間で分配させて、不活性へキ
サン可溶性留分（１’１０ｇ）及び不溶性物質（１１９
：留分Ａ）を与えた。

水性メタノール留分を％に希釈しそして四塩化炭素（ｓ
　Ｘ　ｌ　／）で抽出して、Ｐ８−活性四塩化炭素可溶
性留分（４４Ｌ）を与えた。さらに水性メタノール留分
を２／３に希釈した後に、それを塩化メチレン（ｒｘｈ
ａｚ）で抽出してＰｇ−活性環化メチレン可溶性留分（
Ｉｓ！Ｏｇ　）を与えた。活性四塩化炭素可溶性留分（
４４ｇ）をメタノール（１ｏ。

ｌ１１／）で処理して不溶性物質（４１ｇ；留分Ｂ）及
び可溶性留分を与え、後者を活性塩化メチレン可溶性留
分（２１０ｔｉ　）のメタノール（）ＯＯｓｄ）中溶液
と一緒にした。この溶液の半分をセファデックスＬＨ−
２０のカラム（２ｋｙ　；　１０５　Ｘ　１０　ｃｔｌ
ｌ）　ＫｊＦ用しそして５１００〜６１００−の間の容
量のメタノールを用いて溶離して活性留分（５５９）を
与えた。

１０９ずつのこの留分２個をセファデックスＬＨ２０（
７００ｇ　；　２２０　Ｘ　４　ｃｒｎ）上で溶出剤と
してメタノール−塩化メチレン（３／２　）を用いて別
個にクロマトグラフィにかけた。１４５０〜ｌフ００ｗ
ｔの間の容量で溶離させて活性留分（７，５９’）を与
えた。シリカゲル６ｏ　（８２５ｇ；　８４　Ｘ　５ｃ
ｒｎ）上でこの留分（１３ｇ）を溶出剤としてクロロホ
ルム−メタノール−水（）０／フ／α５）を用いてクロ
マトグラフィにかけると下記の活性留分を与えた（重量
；溶離容量）：留分０（０９０９；　１〜１３２０ｍ）
　　；留分Ｄ　（２，９９；　１３２１〜１９７５　ｍ
ｌ　）　　ｉ留分ｍ（２ａ９；２２００〜２８８０　ｍ
／　）　　ｉ留分Ｐ　（２，’７５　（ｌ　ｉ　２８８
０〜４５００ｍ１　）。

四塩化炭素（４４ｇ）及び塩化メチレン（２１゜ｇ）留
分を一緒にしそしてセファデックスＬＨ−２０上でメタ
ノールを用いて溶離させてりａマドグラフにかけた。セ
ファデックスカラムからの溶出液の一部をシリカゲルカ
ラム上で繰返しクロマトグラフＫかけた。１５３０〜２
０００７！の間の容量で溶離させて、フィラントスタチ
ン１（０２４ｇ）を無定形の固体状で４えた。純度を、
高圧液体クロマトグラフィ　（ＨＰＬＯ）［よりμボラ
シルカラム上で、塩化メチレン、メタノール及び水の（
９〕：３二〇２）の混合物を用いて溶離させて測定した
ｂフィラントスタチンｌｑ下記の特性を有していり：融
点１２６〜１２６℃ｉ　ＰＤ質量スペクトル１８０５　
（Ｍ”＋Ｈ）　Ｉ　（ａ〕１４６°（ｃ　α８５、ＯＨ
Ｏ／３　）　ｊλＶ・０Ｈ ｊｌ大（１０ｇｇ）　　２１６　　（４，１９）　　、
２２２　　（４，１２）　　及び２７フ　（４，２９）
　　ｎｍ　ｉ　　工Ｒ（ＫＢｒ）νｌｌ大３４５０．　
ｌ’７５５゜１７４０、　１７１０．　１６４０．　１
４５２．　１３８０．　１３１０．　１ｍ４５゜１１’
７０．１０フ５及びフ７０ｃＩｎ−’を有していた。別
のＰ８活性留分（留分り、　２．９　（ｉ　）をシリカ
ゲル−６０（。

ボスＯカラム）上でクロマトグラフＫかけ、カラムをク
ロロホルム（６００ｄ）　、１％−（５００ｓｄ）、２
％−（５００ゴ）及び３％−メ′タノールークロロホル
ム（３５０ａｄ　）で展開させ、その後３５０〜６ＱＯ
−の間の容量の３％メタノール−クロロホルムで溶離さ
せて、物質（＆４９ｇ、）を与え、それをシリカゲル−
６０（３個のａボス１カラム）上で溶出剤として塩什メ
チレンーメタノ＝ルー水（９７／ＸＯ／αｌ）を用いて
さらにクロマトグラフにかけた。

９９０〜１３４０　ｍの間の容置で溶離させると、フィ
ラントサイド（０６０））を下記の特性を有する無定形
の固体として与えた＝ｌｉ！！点１２５〜１２７℃；Ｐ
Ｄ質置ス６クトルｍ、／ｅ　８０５　　（Ｍ”　十Ｈ）
　　ｉ　［ａ］Ｌ２＋ｌａ９＠。

（Ｃ−０７１、ＯＨＯ／、　）　ｉλ　　ｎｍ　（ｌｏ
ｇ　ｅ　）　２１６最大 （４，２５）　、２２２　（４，１９）及び２７フ（４
，３４）　；工Ｒ（ＫＢｒ　　）　　ｋ’ｓ大　３４７
５．　１７５０．　１７３５．　　ｌ’７１０．　１６
４０゜１４５２、１３Ｂ０．１３１１．１２５３．１１
７３．１０８０及び’７’１０ｃｒｎ−Ｉ。スペクトル
データ〔クプチャン、　Ｓ、Ｍ、上記〕を真性フイテン
トサイドに関して記録さねたものと比較すると、両者が
同一であることが示された。残念なことに１クプチヤン
の最初の分離からのフイラントサイド′？（たはフイラ
ントシンの標−一部′ 本は残存していない。最後に、逆転相（Ｒ？−２、シリ
カ（７０Ｂ２０％）水性メタノール勾配）上でクロマト
グラフィにかけて、α１０９のフイラントスタチン２を
無色の無定形固体として与えた：融点１３４〜１３６℃
；ＦＤ質蓋スペクトルｍ７ｅ　８２１　（Ｍ”十Ｈ）　
　ｒ　　〔ａ〕ｒ、　　＋Ｑ３３°　（ｃ　　α７５　
、　ｏ　Ｈａ　ｔ、　＞　　、　　ａ　Ｍ　ｅ　０Ｈ最
大 ａｍ　（ｌｏｇｌ　）　２１６　（４，２８）　、２２
２　（４，２１）及び２’７Ｂ　　（４−５８）　　　
ｉ　　ＩＲＩ／最大　３４７０．　１７５０．　１７３
０．　　ｌフ知。

１６４０、　１４５２．　１３Ｂ０．　１３１１．　１
２５７．　１１’７１．　１０７５　及び７’７０ｚ　
　ｏ　クロマトグラフィは下記の如くして実施された：
生物学的活性留分（留分に、　２．１９）をシリカゲル
−６０（ロボス０カラム）上でクロマトグラフにかけ一
カラムをクロロホルム（ａＯＯ−）、１％−（５００ｍ
）、２％−（５００ｍ）　、３％−（ｓｏｏｔｎＩ）及
ヒ４％メタノール−クロロホルム（）３Ｑ−）を用いて
展開させ、その俵７３０〜浦ｄの間の容量の４％メタノ
ール−クロロホルムを用いて溶離させて物質（１４３９
）を与え、それをＲＰ　−２シリカゲル−６０（１００
９）上で’ＦＯ％＝（Ｂｏｏ　ｓ／　）〜２ｏ％−水性
メタノール（ｓｏｏｎ）の勾配溶出を用いてさらにクロ
マトグラフィにかけた。７５０〜８３０−の間の容量で
溶離して、フィラントスタチン２（α１０））を無定形
固体として与えた。さらにシリカゲルクロマトグラフィ
Ｋがけると、α２６９のフィラントスタチン３を無色の
無定形１１６体として生成した。融点１２６〜１３０’
　ｒ　ｙＤ簀１スペクトル４／θ３２３　　（Ｍ”＋）
Ｉン　；〔α］　２６　＋ｚｂ、７゜（＋：　ａ７ｔ＝
、ｃＨｃｚ３）　　；　ａＭｅＯＨｎｍ　（ｚｏｇ　ｔ
　）　ｚ最大 ２１６　（４，２５）　、２２２　（４１８）及び２＋
７８　（４，３５）　ｉＩＲ（ＫＢｒ　）　　ν最大　
３４５０．　１７５５．　　ニア３０．　１７００゜ユ
６４０．　１５５．　１３８０．　１３１１．　１２５
８．　１１’７５．　１０７０　　及び７７２ｔｎ　　
ｃ　クロマトグラフィに下記の如くシて実施さｔｒ、た
：生物学的活性留分（留分？、２．５９９）をシリカゲ
ル−６０（ロポス０カラム）上でクロマトグラフにかけ
ｉカラムをクロロホルム、１％−，２％−１３％−（そ
名ぞれａｏｏｉ）及び４％メタノール−クロロホルム（
６５０ｒ：ｔｔ　）を用いて展１；ｉＪさせ、その後６
５０−９５０　ａ／４の間の容態の４メメタ／−ルーク
ロロホルムを用いて溶離させて物質（０８８ｇ）を与え
、それをＲＰ−２シリカゲル−６０（１８０ｇ）上で６
０％＝　（９００ｒａｔ）　〜２ｏ　％水４３Ｈｌ　タ
／　−ル（９００ｍｌ　）の勾配溶出を用いてさらにク
ロマトグラフにかけた。３５０〜８００　ｙｄの開の容
−で？ｉＩ離させて物質（Ｑ４５９　）を与え、これを
シリカゲル−６０（３つのロポスＡカラム）上でクロマ
トグラフィＫかけた。クロロホルム、１襲、２％（各５
００ｓ＋／）及び３％メタノール・クロロホルム（１０
０ｗｔｔ　）で展開し１００〜２００−の関の容量で３
％メタノール−クロロホルムで溶出するとフイラントス
タチン３（０２６ｇ）を無定形の固体状で与えた。

ｕＬＬ！ 下記の方法の部分で示されている如く、フイラントサイ
ドをメタツリシスによりフイラントシンに転化できる。

フイラントシンを次に希塩基、例えばｌ　ＭＮ＆ＯＨで
室温において１６分分間時間処理することにより脱メチ
ル化して新規化合物であるフイラントシン酸を与える。

加水分解反応ｉｊ　ＭａＯＨｔ　ＨＯ／で中和すること
Ｋより停止され、そしてフイラントシン醗をクロマトグ
ラフィにより単離する。

フイラントシン酸の生物学的活性誘導体−は、鎖酸を当
技術で周知である方法により適当に保護されているｍｓ
または他のヒドロキシル化化合物類と結合させることＫ
より製造される［　Ｒ，Ｌ、ライストラ−（Ｗｈｉｓｔ
ｌｅｒ　）及びＪ、Ｎ、ベミラー（Ｂｅｍ１ｌｌｅｒ　
）　　（ｅ（Ｌａ、）　、着、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　
Ｃｈｅｍｉｓ−ｔｒ７）、アカデミツク・プレス、ニュ
ーヨーク、１９７２．６巻またはＷ、ピグマン（Ｐｉｇ
ｍａｎ　）着、１炭水化物類：化学及び生化学（Ｔｈｅ
　０ａｒｂｏｈＳｒａｔｅｓ：Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａ
ｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　、アカデミツク
プレス、ニューヨーク、１９８１参照〕。

フイフントシン酸の誘導体類もフイラントサイド及びフ
イラントスタチンｗｔ１．２及び３と同シ目的用に使用
される。

同様な方決で、上記の工程でフイラントサイドの代りに
フイラントスタチン３を出発物質とすることにより、フ
イラントスタチン３のアグリコーン成分を有Ｔる一連の
関連誘導体類が得られる。

フイラントスタチン類及びフイラントサイドはめ導体用
に利用できる遊離ヒドロキシル基を有する。従って、こ
れらの化合物類のアシルエステル顆も当技術の専門家に
周知の方法により製造できｏ０フイラントスタチン類の
アシル騎導体類は元の化合物類と同じ生物学的目的用に
使用できる。

フイテントスタチンのアシル化で使用できる酸類には下
記のものが包含される： （ａ）飽和もしくは不飽和の、直鎖または分枝鎖状の脂
肪族カルボン酸類、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、ターシャリーーブチル酢酸、パレリアン酸、
イソバレリアン酸、カプロン酸、カプリル酸、デカン酸
、ドデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン
酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ス
テアリン酸、アクリル酸、クロトン酸、ウンデシレン酸
、オレイン酸、ヘキシン酸、ヘプチン酸、オクチン酸な
ど＋　（ｂ）飽和もしくは不飽和の脂環式カルボン＃類
、例えばシクロブタンカルボン酸、シクロペンタンカル
ボン酸、シクロペンテンカルボン酸、メチルシクロペン
テンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、ジメチル
シクロヘキサンカルボン醗、ジプロピルシクロヘキサン
カルボン酸など；（０）飽和もしくは不飽和の脂環式脂
肪族カルボン＃類、例えばシクロペンタン酢酸、シクロ
ペンタンプロピオン酸、シクロへ午サン酢酸、シクロヘ
キサン＃ｓ＃、メチルンクロヘキサン酢酸など；（ｄ）
芳香族カルボン酸類、例えば安息香酸、＋ルイル醗、ナ
フト工師、エチル安息香酸、イソブチル安息香酸、メチ
ルブチル安息香酸など、並ひに（ｅ）芳香−脂肪族カル
ボン＃類、９１工はフェニル酢酸、フェニルプロピオン
酸・フェニル吉草ｍ、けい皮酸、フェニルプロピオール
酸及びす７チル酢酸など。適当なハロー、ニトロ−、ヒ
ドロキシ−、ケト−１アミノ−１シアノ−、チオシアノ
−１及び低級アルフキシ炭化水素カルボン酸類には、１
個以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ケト、アミノ
、シアノもしくはチオシアノまたは低級アルコキシ、有
利には炭素数が６以下の低級アルコキシ、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロざキシ、ブトキシ、アミルオキシ、
ヘキシルオキシ及びそれらの異性体形類により置換され
ている上記の如き炭化水素カルボン酸類が包含される。

そのような＆換された炭化水素カルボン酸類の例を以下
に記す： 七ノー、ジー及びトリクロロ酢酸、 α−及びβ−クロロプロピオン酸、 αｄ及びｌ−ブロモ酪酸、 α−及びδ−アイオド吉草酸、 メバロン酸、 ２−及びｔ−クロロシクロヘキサンカルボン酸、シキミ
酸、 ２−ニトロ−１−メチル−シクロブタンカルｌン酸・ １、！、３，４，２５．６−ヘキサクロロシクロヘキサ
ンカルボン酸、 ３−ブロモー２−メチルシクロヘキサンカルボン酸１ ４−及び５−ブロモー２−メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、 ５−及び６−ブロ七−２−メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、 ２．３−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン
酸、 ２．５−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン
酸、 番、５−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボ／
１秒 ５．６−　　ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカル
ボン酸、 ３−　ブロモー３−メチルシクロヘキサンカルボン酸、 ６−ブロモ−３−メチルシクロヘキサンカルボン酸・ １．６−ジプロモー３−メチルシクロヘキサンカルボン
酸、 ２−ブロモー４−メチルシクロヘキサンカルボン酸、 １．２−　ジブロモー４−メナルンクロヘキサンカルボ
ン酸、 ３−　ブロモ−２，２，３−）ジメチルシクロヘキサン
カルボン酸、 ｌ　ブロモー３．５−ジメチルシクロヘキサンカルボン
酸、 ホモデノナンン酸、Ｏ％　ｍ−＆Ｄ　ｐ　　’ロロ安、
はｋｒｌｌ。

アニス酸、 サリチル酸、 ｐ−ヒドロキシ安息香酸、 β−レゾルシル酸、 没食子醗、 べ２トルム酸、 トリメトキシ安息香酸、 トリメトキシ桂皮酸、 番、４′−ジクロロベンジル酸、 ０−ｌｍ−及びｐ−ニトロ安息香酸、 ンアノ酢醗、 ３．４−及び３，５−ジニトロ安息香酸、２．４．６　
−１　　リ　ニ　ト　ロ　安息−＃自費　、チオシアノ
酢酸、 シアノプロピオン酸、 乳酸、 エトキシＭｆ！ＩＩ　ｎ酸水素エチル）、リンゴ酸、 くえん酸、 イソくえん酸、 ６−メチルサリチル酸、 マンデル酸、 レブリン萌、 ピルビン酸、 グリシン、 アラふン、 バリン、 インロイシン、 ロイシン、 フェニルアラニン、 グリシン、 セリン、 スレオニン、 チロシン、 ヒドロキンプロリン、 オルニチン、 リジン、 アルギニン、 ヒスチジン、 ヒドロキシリジン、 フェニルグリシン、 ｐ−アミン安息香酸、 ｍ−アミ７安息香醸、 アントラニル酸、 アスパラギン酸、 グルタミン酸、 アミノアジピン際、 グルタミン、 アスパラギン、など。

構造決定 フイラントスタチン１及びフイラントサイドの完全な構
造を、”’ＯＮＭＲ（２ｊＬ６３　ＭＨｉ＋　１０ＤＯ
／ａ　）、’）ｉ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　１０ＤＯＩ
ｓ　）及び１高分解能及びＦＤ質量スペクトルを解析す
ることＫより推論した。フイラントサイドの構造はこれ
まで知られてなかったが、クブチャン及び共同研究者等
は〔クプチャン、　Ｓ、Ｍ、上記〕、この研究で非常に
有用であると証されている２種の減性生成物類の構造研
究を報告している。フイラントサイドのメタツリシスに
よりアグリコーンメチルエステル、フイラントシン（Ｘ
線紡晶学的分析により測定）及び三糖類、０１□Ｈ２□
０．が得られた。三糖類の酸加水分解により６−ゾオキ
シーＤ−グルコースが生成し、そしてスペクトル証拠は
三糖類部分が２個の酢ｍｋＭＫを含んでいることを示唆
している。

フイラントスタチンｌ及びフイラントサイドに関する　
Ｈ及び　ＯＮＭＲ結果の試験は、これらの幼／Ｊのある
抗新生物性植物成分が同一のアグリコーンを有しそして
三糖類部分においてのみ異なつ−（いることを示してい
る。両方のグリコサイド類は同一のパーアセテート〔融
点１２２〜１２６℃、〔α〕１→２６．３”　（ｃ　１
．１、ＯＨＧ／、）’］を与え、そして該グリ１サイド
類は室温において２４時間を越える期間にわたって９０
％水性エタノール中に放置するとアセナル移動により容
易に相ｑ転化された。従って、フイラントスタチン及び
フイテントサイドは二種類単位上の１ｇｌのアセチル基
の位置において（４）み異なっており、そしてエステル
結合によりジアセチル化され７７：６−デオ千シー　Ｄ
−グルコース二糖類と結合されているアグリコーンフイ
ラントンン暖からなっている。さらに、フイラントスタ
チン１の両方のアノマー性プロトンに対して〜８Ｈ２ｙ
）３ＪＨＨカツプリング定数が測定され、そしてフイラ
ントサイドはアノマー中心にβ−結合を示した。この時
点では１，３個の６−ジオキシ−Ｄ　−クルＯ−７．エ
ステル基の配置並びにフイラントスタチン１及びフイテ
ントサイドのニー類結合の位置だけが解明されていなか
った。

アイ２ントサイドの　ＨＮＭＲスペクトルｉＪ　Ｊ　＆
７８及び４．９０　ｐｐｍにおいて２種の６−ゾオキシ
ーＤ−グルコース環プロトン共鳴を示した。そのような
プロトンに対する普通の位置からのこれらの共鳴の約１
　ｐｐｍ下方への移行はエステル基を有する炭素原子へ
の結合を明白に示しており〔ホール（Ｈａｌｌ）。

Ｉ、、Ｄ、　七、Ａｄｖａｎ、　０ａｒｂｏｈｙ４．　
Ｏｈａｍ、　１９．５１（１９６４））、そして　ＨＮ
ＭＲデカップリング研究はこれらの２個のエステル結合
がＳ　−３及びＳ−３′位置にあることを示していた。

′３０及び’　ＨＮＭＲ結果は第三のエステル結合がＳ
−Ｉ　Ｋあることを示していた（Ｓｌ　、　＋３ｏ、９
２．０６　＋　　Ｈ、ａ５０　Ｘ（Ｌ、Ｊ　””＝　ａ
ｌ　Ｈ’ｊｌ　！Ｓ　　１／　、　＋３ｏ、１０ａ８＆
　１　　Ｈ，４，００、ｄ、Ｊ　−７，８＆）。

フイラントスタチン１の同様な研究はエステル結合が８
−１、Ｓ−４及びＳ−３’［あることを示していた。化
学的（アセチル化）証拠が、フィラントスタチン１及び
フイラントサイドはアセテート基の位置においてのみ真
なることを示唆しているため、フイラントナイド中のＳ
−３位置のエステル及びフイラントスタチンｌ中のＳ一
番位置のエステルだけがアセテート基でなければならな
い。

さらにフイラントサイドを酢酸塩緩衝液（ｐＨａｏ）中
ｒセル？　−ｆで処理すると七ノアセチｂａ導体を生成
した。そこでは、この誘導体の’ＨＮ１．（Ｒ研究は、
Ｓ−３′プロトン＃鴫が約１　ｐｐｍはど上方に移動し
たがアグリコーン及び他のグルコースプロトンに対する
共鳴は本質的に未変化のままであることを示していた。

従って、第二の酢酸基はフイラントスタチン１及びフィ
ラントサイドの両者中でＳ−３′にあり、そしてアグリ
コーンはＳ−１のところで三糖類と結合していなければ
ならない。

最終的な構造間ｊＩＩは二ｍｍ結合の性質に関与してい
る。フイラントナイド中のＳ−１及びＳ−３の炭素原子
並びにフイラントスタチン中の８−１及びＳ一番の炭素
原子はエステル基を持っているが、６−ゾオキシーＤ−
グルコース単位は除去により１→２に結合していなけれ
ばならない。このやや異常な結合は下記の実験により確
認された。

フイラントサイドのメタツリシス（メタノール中０１Ｍ
ナトリウムメトキシド）はフィラントシンのメチルエス
テル（構造式）及び二重ｆ＃２を与えた：融点２１７〜
５ａ１９℃ｔ〔α〕−３３°（ｃｌｌＪＩ、Ｈ，Ｏ）　
Ｉ’ＨＨＭＲ（１００ＭＨｚ　１％Ｏ）　Ｊ　ｌ−２フ
及び１．３１（６Ｈ。

ａ、Ｊ岬Ｈｅ　１Ａ６’　　ＯＨｓ　）　、Ｘ０６　４
−１２　　（９Ｈ１鳳）、４．６７　（６，１−８Ｈｚ
　　）　　、　ａ４　　（ｄ、Ｊ−４Ｈｚ　）　　ｐｐ
ｍ〔クプチャン、　Ｓ、Ｍ、　、上記〕。アセチル化（
ピリジン中の無水酢酸）Ｆｉ４諦終庫を生成し、それの
’　ＨＮＭＲスペクトルはδＬ１８及び１２２　Ｋおけ
る３４け１し 個のメチル基二重量　、２．．００−２，２０の酢Ｗメ
チル共鳴、Ｘ４０−４．０５における３プロトン三重伽
、本邸−へ６からの共鳴の鮮及びＸ２９　ｐＰ”におけ
るα−アノマー性プロトン（３ＪＨＨ−３ｋｉｔｓ　）
の％黴を示した。Ｘ２９　ｐｐｍにおける共鳴はｉ−Ｉ
　Ｋよるものであった。４．５５−　＆６　ｐｐｍにお
ける低い場の共鳴はＳ−１′及び親の二＊ｔｌｉＫ関し
て予測された下方への移動を経験したアセテートのつい
ている環炭素原子のプロトンによるものＣあった。ａａ
０−４．Ｏ５ｐｐｍ［現われた３個のプロトンは８−５
、Ｓ′−６、及び第二穂とのアノマー性結合中に含まれ
ている炭素にのプロトンに相当している。プロトンデカ
ップリング実１ｉ１１ｔゴ、Ｓ　−５及びＳ−５′に属
する３５６及びＸ９３　ｐｐｍにおける共ＩＩ＠　ｉＬ
Ｇ’びにＸ９０における二重−の甲の１個の二虞梅及び
Ｓ−２から生じるはずであく・Ｘ２９　ｐｐｍにおける
共鳴を示していた。

従って、Ｓ＝２におけるアノマー性結合ｔユ確紹さオ）
、そしてフイラントスタチンｌ及びフイラントサイド構
造指定は完了した。

フイラントスクチン２及びフイラントサイドに関し゛Ｃ
記録さｉｌているスペクトルデータの比較は、三糖類６
−ゾオキシーＤ−グルコース単位ぐ・１単位にわける差
を示していた。フイラントナイド中の６−デオキンーＤ
〜グルコースメチル基の１個から生じ；６　ＮＭＲ信号
（ＩＩ−ＮＩＡＩ（〕ｄ、　１．２８　ｐｐｍ　ｉ　”
ＯＮＭＲ、１７，４８ｐｐｍ　）はｌＣ中のＯＨ，ＯＨ
Ｊ！　ＩＩＣよる信号（ＨＮＭＲ：　　ａａ　Ｓ　Ｘ８
３　　ＰＩ）ｍ　、　　　　ＯＭＭＲ＋１Ｌ９０　　ｐ
ｐ醜、オフレゾナンスデカップルスペクトル中に二重線
として現われる）Ｋより置き換えられた。　Ｈ）ＩＭＩ
Ｉデカップリング研究がＯＨ，ＯＨ部分が位置８−５に
置かれていることを示したときＫは、フイラントサイド
の６−ジオキシ−ｐ−グルコース単位のうちの１個がグ
ルコースにより置換されたことが明白であった。従って
、構造式中に示されている構造はフイラントスタチン２
によるものであった。

フイラントスタチン３はフイラントサイドとはアプリコ
ーン部分中で異なっていることが見出されたが、同一の
二糖禦部分を有している。フイラントサイドの’　ＨＮ
ＭＲスペクトル中での、工ｌキシドメチレンプロトンに
よるλ９２及び５Ｌ９５　ｐｐ墓におけるＡＢ四重線は
フイラントスタチン３のスペクトル中の３５１及び４．
０１　ｐｐ＠　Ｋおける２個の二重になった二重線によ
り置き換えられていた。”ａｍスペクトル中でも同様な
顕著な差異が明らかであった。フイラントサイドエボキ
シドのＣ−７及び０−１４による信号（ＩＢ中での）Ｌ
ＯＯ及び６００１ｐｐｍ）による信号がそれぞれフイラ
ントスタチン３中の８＆２７及び６ａ６１　ｐｐｍにお
けるものの代りに生じた。’Ｏ−１，０−６，０〜８及
びＯ−９の化学シフト値においては、比較的着しくない
変化が観察された。これらの観察を質量スペクトル及び
元素分析データと一緒にすると、フイラントスタチン３
が１，１４−工〆キシドフイラントサイドのｇ接γ、１
４−ジオール片ｌｌｌ１わ部分であることが決定された
。従って構造式中に示されている構造はフイラントスタ
チン３に関するものであった。

はつかねずみ腫瘍系 Ｂ、、［１１１１ａＰ、８８白ｆｌｉｌｌｉ”フイラン
トサイド　　　　　１６　　　　　１９０　　　　　　
８　　　　１４９フイラントスタチン１　　　２４　　
　　　２０５　　　　　５０　　　　１４８）　　　　
　　　　１５２ フイラントスタチン２　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０　　　　１４１ａ）腫瘍は腹腔内Ｋ　（１，
ｐ−）接種された。

ｂ）腫ｓｔｉｎｇ後１日目からはじまって９日間にわた
って毎日化合物を腹腔内投与した。

０）平均生存時間から計算された′：かつこ内の数一群
中の祉つかねずみの治癒数／全数。治癒されたはつかね
ずみは少なくとも６０日間生存したＯ ｄ）抗＠瘍試験の記載事項はＲ０工、ゲフン（Ｇ＠ｒａ
ｎ）、Ｎ、Ｈ，グリーンベルブ（Ｇｒ＊ｓｎｂ＠ｒｇ　
）　ｓ　Ｍ、Ｍ、　Ｙクドナルド（ＭＩＬＱＤＯ！１！
Ｌｌ１１　）　、Ａ、Ｍ、シュマツヘル（８ｏｈｕｍａ
ｏｈｅｒ　）及び１．Ｊ、アボット（Ａｂｂｏｔｔ　）
着の文献、０ａｎａ＠ｒ　Ｏｈ＠ｍｏｔｈｓｒ、　Ｒ＠
Ｐ、　３部、互（２）巻：　１−１０３　（１９７２）
中にある。

フイラントスタチン類の投与は、新生物疾病、例えば急
性骨髄球性白血病、急性リンパ球性白血病、悪性黒肺、
肺の腺癌、神経芽細胞腫、肺の小細胞癌、乳癌、結腸癌
、卵巣癌、膀胱癌などＫかかつている動物または人間の
治療用に有用である。

投与量は新生物疾病の種銅、かかっている宿主の型、そ
れの年令、健康状鯵、体重、なされているなら同時実施
処置の梱類、処置の頻度及び治療法の割合に依存するで
あろう。

代表的には、投与される活性成分の投与量水準は以Ｆの
如きものであることができる：静脈内、０１〜約２００
〜４ノｉ腹腔内、１〜約５００　ｔｑＡｙ　ｊ皮下内、
１〜約５ｏｏ　ＩＶｋ！＋筋肉内、１〜約５００　ｑ／
ｋｉ；紅口内、５〜約１０００　ｔｓｙ／ｋｇ　；鼻内
点滴、６〜約１０ｏｏ　ｙａ６１／ｋｇ　ｉ及びエーロ
ゾル、５〜約１０００〜八ｔの動物体重。

濃度に関して表わすと、活性成分は皮膚のまわりの局部
的使用、鼻内、咽喉内、気管支内、気管内、膣内、腔門
内または眼内用の本発明の組成物中に、組成物の約００
１〜約６０重量慢の、好適には組成物の約１〜約２０重
量／ｍ１ｌ１％の、濃度で存在でき；そして非経口的使
用用に祉組成物の約００５〜約５０重量／容ｆｆ１％の
、そして好適には約５〜約２０重量／容量％の、濃度で
存在できる。　　　１本発明の組成物は好適には、人間
及び動物に対する投与用には、−瀘の活性成分を含有し
ている単位投与形、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉末
、顆粒、生薬、滅＃ｉＳμξΦ溶液もしくは懸濁液、滅
麿非ａｍ）溶液もしくは懸濁液及び経口用溶液もしくは
懸濁液である。

経口投与用には、固体もしくは流体の単位投与形が調合
できる。

粉末は、活性成分を適当な微小寸法に粉砕しそして同様
に粉砕された希釈剤と混合することＫより非常に簡単に
調合される。希釈剤は例えば乳糖またはでんぷんの如き
食用の炭水化物物質であることができる。有利には、甘
味剤また＃ｉ参ｍ並びに香油が存在している。

前記の如くして粉末混合物【製造しそして形成されてい
るゼラチン外装中に充填することＫよりカプセルを製造
する。有利には、光洩操作の補助として、例えば滑石、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムな
どの如き潤滑剤を充填−作の前に粉末混合物に加える。

活性成分と許容可能な植物性油、軽質液体ペトロラタム
もしくは他の不活性油またはトリグリセリドとのスラリ
ーの機械的カプセル化により軟質ゼラチンカプセルを製
造する。

粉末混合物を製造し、顆粒化または小塊化し、祠？＃剤
を加え、そして錠剤状に圧縮することにより錠剤を製造
する。粉末混合物は、適当に粉砕さねている活性成分を
例えばでんぷん、乳糖、カオリン、りん酬二力ルンウム
などの如き希釈剤またはベースと混合することにより製
造される。粉末混合物は、例えばコーンシロップ、ゼラ
チン溶液、メチルセルロース溶液またはアラビアゴム漿
の如き結合剤を用いて湿らせそしてスクリーン中に押し
込むことにより顆粒化できる。顆粒化変法としては、粉
末混合切を小塊化し、すなわち錠剤機械中に通１７、そ
して生成した不完全形の錠剤を破片（小塊）状に破壊で
きる。小塊は錠剤生成用ダイに付着するのを防ぐために
ステアリン酸、ステアリン＃塩、滑石または鉱油の添加
により潤滑化することができる。潤滑化された混合物を
次に錠剤状に圧縮する。

有利には、シェラツクの接合度または腸溶皮、砂糖及び
メチルセルロースのコーティング並ヒにカーナバワック
スのつや出しコーティングからなる保護コーティングを
錠剤に供することができる。

例工ばシロップ、エリキシル及びＭｉｌＩｌ液の如き経
口投与用の流体単位投与形を製造でき、そこでは−茶さ
じの組成物があらかじめ決められた量の投与用活性成分
を含有している。水溶性の形ｓＦｉ、砂糖、香料剤及び
防腐剤と一緒に水性賦形剤中に溶解させてシロップを形
成することができる。ヒドロアルコール性賦形剤を適当
な甘味剤及び香料剤と共に使用することによりエリキシ
ルが製造される。懸濁液は不溶性形態と適当な賦形剤か
ら例えばアラビアゴム、トラガカント、メチルセルロー
スなどの如き懸濁剤の補助により製造できる。

非経口的投与用には、活性成分及び滅菌賦形剤、好適に
は水、を用いて流体単位投与形が製造される。活性成分
は、使用する形及び濃度によるが、賦形剤中に懸濁もし
くは溶解可能である。溶液の製造においてｅよ、水溶性
活性成分を注射用の水中に溶解させそしてフィルター殺
菌しその後適当な小瓶またはアンプル中に充填しそして
密封することができる。有利には、例えば局部麻酔剤、
防腐剤及びＮ！働剤の如き助剤を賦形剤中に溶解させる
口とかでさる。非経口的懸濁剤は、活性成分を賦形剤中
に溶解させる代りに懸濁させそして殺菌をＭｍにより行
なえないということ以外は実質的に同じ方法で製造され
る。活性成分は滅菌賦形剤中に懸濁させる前に酸化エチ
レンに麿呈することにまり減−できる。有利には、活性
成分の均一分布を促進するために、表面活性剤または湿
潤剤を組成物中に加える。

経口的及び非経口的投与の他に１腔門及び膣経由法も使
用できる。活性成分は生薬により投与できる。はば体温
の融点を有する賦形剤またに易溶性であるものを使用で
きる。例えばココアバター及び槓々のポリエチレングリ
コール類（カーボワックス類）を賦形剤として使用でき
る。

軸内点滴用には、活性成分及び適当な製電学的賦形剤、
好適には水を使用してまたは通気法用の乾燥粉氷により
、流体単位投与形がＩＩｌ造される。

エーロゾルとして使用するためには、活性成分を気体ま
たは液化した抛射剤、例えばジクロロジフルオロメタン
、二酸化炭素、窒素、プロパンなどと一１ａＫそして必
要であるかもしくは望ましいなら例えば共溶媒及び湿潤
剤の如き一般的助剤と共に圧力のかけられたエーロゾル
容器中Ｋｌｊ人することができる。

本明細書及び特許請求の範吐中で使用されている１単位
投与形ｌという語は人聞及び動物対象物用の単一の投装
置として適している物理的に分離している単位をさして
おり、各単位は希望する治療効果を生じるように計算さ
れたあらかじめ決められた量の活性物質を必要な製薬学
的希釈剤、担体または賦形剤と一緒に含有している。本
発明の新規な単位投与形に関する詳細事項を記載するが
それらａ　（ａ）活性物質の特性及び得ようとする特別
な治療効果、並びに（ｂ）本明細書中に開示されている
如き人聞中での治療用途用の該活性物質の混和技術に固
有の限界に直接的に依存している。これらは本発明の特
徴である。本発明に従う遣嶺な単位投与形の例は、錠剤
、カプセル、トローチ、坐薬、粉末包、ウェファ−、カ
シェ−１茶すｅｉＦ、大さじｋ、−崗皺、アンプル、小
瓶、上記のもののいす°れ力）の分離さｎた多處嵐、及
び上記の如き他Ｑ）ル親である。

抗ビールス剤またに抗νを生物剤として使用さｔＬる活
性成分は、それ自体は当業界Ｃ人手可能な製薬学的物質
を使用して容易に単位投与形にＭ造でき、そし“ご確立
されている工程により調合できる。

Ｖ記の調剤類は本発明の単位投与形の調合例であるが、
そハ、らに限定しようとするものではない。

ｍ成？！Ｉ実施例１　ｙ＊−ゼラチンカプセル１力／セ
ルが２００〜のフイラントスタチンヲ含有している１０
００　＠の経口使用用の三部分硬質ゼラチンカプセルな
Ｆ記の型及び閂の成分類から製造す０； フイラントスタチン、微粉化状２００　ｇｍＪ−ンスタ
ーチ　　　　　　　　２０　ｇｍｒｄ　　　石　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２０　ｇｍスうアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　２ｇｍ。

空Ｓ＆＆？粉化機により微細分割されたフイラントスタ
チンを他の微粉状成分に加え、充分混合し、そして次に
普通の方法でカプセル化する。

上記のカプセルは、１日１−４［ｉｉ、１７たは８個の
カプセルを経口投与することＫよる新生物疾病の治療用
に有用である。

上記の工程を使用して、上記で使用された２００ｇＩ！
Ｉの代りに５０　ｇｍ　、　２５０　ｇｍ及び５００　
ｇｍのフイラントスタチンを使用することによりフイラ
ントスタチンを５０．２５０及び５００〜の量で含有し
ているカプセルが同様ＫＩｉｌ造される。

ＭＪＡ物ＳＡＷ例２　　軟質ゼラチンカプセル１％が２
０Ｑ〜のフイラントスタチン（空気微粉化機により微細
分割されている）を含有している経口使用用のワンピー
スの軟質ゼラチンカプセルを、最初に化合物をα６ｄの
コーン油中Ｋｌｌ！所させて物質をカプセル化可能にし
モして次に上記の方法でカプセル化することにより製造
する。

上記のカプセルは、１日に１〜４＠、１または２個のカ
プセルを経口投与することＫよる新生物疾病の治療用に
有用である。

組成物実施例３　錠剤 １個が２００ｒｓｙのフイラントスタチンを含有してい
る１０００個の錠剤を下記の型及び鰍の成分類から１ｌ
Ｉｌｌ造ｆる： フイラントスタチン、微粉化状２００　ｇｍ乳　糖３０
０　ｇｍ コーンスターチ　　　　　　　５０　ｇｍステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　４　ｇｍ＠質液体村−う
りへ　　　　　　　５　ｇｍ空気微粉化機により微細分
割されたフイラントスタチンを他の成分に加え、次に充
分攪拌し、そして小塊状にする。小塊を１６番スクリー
ン中に押し込むことにより破壊する。生成した顆粒を次
に圧縮して、各錠剤が２００〜のフィラントスタチンを
貧有しているような錠剤とする。

上記の錠剤は、１日１−４回、１もしくは２＠を経口投
与することによる新生物疾病の治療用に有用（−ある。

ｋ：、、＊！、ｖ）　、工程を使用して、上記で使用さ
れた２００ｇｍの代りに２５０　ｇｍ及び１００　ｇｍ
のフイラントスタチンを使用することによりフイラント
スタナンｔ２５０　ｚｖｙ及び１００〜の量で含有して
いる錠剤が同様に製造される。

組成物実施側番　経口用懸濁液 ｌ茶さじ（５ｄ）投与量中Ｋ　５０〜のフイフントスタ
チンを含有している１０００　ｍの経口使用用の水性懸
濁液を下記の型及び量の成分類から製造する： フイラントスタチン、微粉化状１０ｇ＋！１くえん９　
　　　　　　　　　　２　ｇｍ安息香＠ｌ　ｇｍ 庶　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　’７９０
　　ｇｗａトラガカント　　　　　　　　　　５１ｍレ
モン油　　　　　　　　　　　　２１ｍ脱イオン化水で
１０００−とする。

くえん醗、安息香醗、蔗糖、トラガカント及びし七ン油
を８５０−の懸濁液とするＯＫ充分な量の水中に分散さ
せる。空気微粉化機により微細分割されたフイラントス
タチンをシロップ中で均一に分布されるまで攪拌する。

１ｏｏｏｄＫするのく充分な−の水を加える。

このようにして製造さノまた組成物は１日に３回１茶己
じｊｉ（１５ａｆｆ）の投与量での新生物疾病のｒＥ９
僚用に有用である。

組成物実施例５ 新生物疾病の治療用の、１　ｍｌ中に３００〜のフイラ
ントスタチンを含有しζいる非経口的注射用の滅菌水性
懸濁液を下記の型及び−の成分類から製造′ｆる： フイラントスタチン、微粉化状３０　ｇｍボリンルベー
）　８０　　　　　　　５　ｇｍメチルパラベン　　　
　　　　　２．５　ｇｍプロピルパラベン　　　　　　
　０１７　ｇｍ注射用の水で１０００−とする。

フイラ／トスタチン以外の全成分類を水中に溶Ｗ４させ
干して溶液を濾過により１Ｓｔｉ繭する。滅菌溶液Ｃ・
こ吏気微粉化機により微細分割された滅菌済みフイラン
トスタチンを加え、そして最終的懸濁液を滅菌小瓶中ｌ
こ充填しそして小瓶を密封する。

そのようにして製造された組成物はｌＥ：ｌＥＳ回のｌ
ｒ／（ＬＭ）の投与量で新生物疾病の治療用に有用であ
る。

組成物実施例６　腔門用及び膣用の生薬２００　ｒｌＥ
７の７・ｒラントスタチンを含有しているそれぞｊＬ　
２．５　ｇｓの處ざの１０００個の生薬を下記の型及び
量の成分類Ｄ）ら製造する： フイラントスタチン、徽１化状１５　ｇｍプロピレング
リコール　　　　　　　　　１５０ｇ鵬ポリエチレング
リコール参４０００でＪ５００１ｍとする。

フイラントスタチンを空気微粉化機によりｌｌｌｌａ分
ＩＭＪし、プロピレングリコールに加え、そして混合物
をフローイドミル中に均一に分散される壕で通″１ｏポ
リエチレングリコールを融解させ、そしてプロピレング
リコール分散液を攪拌しながラユっくり加える。Ｍ？＃
Ｊ液を４０℃において未冷却の型中に注入する。組成物
を自然冷却し固化させ、次に型から除き、そして各生薬
をホイルで包装する。

上記の生薬は新生物疾病の治療用に腔門または膣内に挿
入される。

ｌｄ中に２００〜のフイラ／トスタチンを含有している
１Ｆ１００　ｍｌの鼻内点胸用の滅菌水性！ｌＬｌ！ｆ
Ｍ液を上記の型及び直の成分類から製造する。

フイラントスクチン、微粉化状１５　ｇｍポリソルベー
）　８０　　　　　　　５　ｇｍメチルパラベン　　　
　　　　　２・５　ｇｍプロピルパラベン　　　　　　
　Ｑｌ’７　ｇｍ説イオン化水で１０００　ｍＪとする
。

フイラントスタチン以外の全成分類を水中に溶解ごせそ
して溶液を濾過により殺菌する。殺＃ｌ溶液（こ、空気
微粉化機し・こより６１に細分割され７こ殺菌済みフイ
ンントスタチンを加え、そして最終的懸濁液を滅菌容器
中に無菌充填する。

このようにし″Ｃ製ａさ）した＾Ｊ１成物は、１日に１
〜４　ＩＩＩ　％　、ｔらｎるα２〜０．５７０）鼻内
点Ｑ　Ｉｃ　ヨ６　新生物疾病の治療用に有用である。

活性成分は実施例１２〜１４に示されている如く未希（
Ｋの純粋Ｊｌで皮１＃の１わりに局部的に、鼻内に、咽
頭に、気管支に、気管に、またＶゴ経目的に使用のため
に存在でさる４゜ 組成物実施例８　粉末 塊状の５　ｇｍのフイラントスタチンを空気微粉化機に
より微細分割する。微粉化された粉末をシェーカー型容
器中にいれる。

上記の組成物は粉末を１日に１−４回適用することによ
り局部的場所での新生物疾Ｈの治療用に有用である。

組成物実施例９　軽口用粉末 塊状の１００　ｇｍのフイラントスタチンを空気微粉化
ｍＫより微細分詞する。微粉化Ｅｔｌだ粉末を２００〜
の個別投与社に分割し、そして包装する。

上記の粉末は、１日に１〜４　［Ｈ７１カツプの水中に
Ｍ濁された１もしくは２粉末を経［）投与することによ
る新生物疾病の治療用に有用である。

組成物実施例１０　　通気法 塊状の１００　ｇｍのフイラントスタチンを空Ｋｍ粉（
ヒ様により微細分割する。

−Ｅ記の組成物は１日に１〜４［ｉｊｌの３００〜の吸
入による新生物疾病の治り用に有用である。

ｌカプセルが２００　ｍ？のフイラントスタチンを含有
している経口使用用の１００個の二部分硬質ゼラチンカ
プセル。

フイラントスタチンを空気微粉化機により微細分割しそ
して普通の方法でカプセル化する。

上記のカプセルを１日に１〜４回、ｌまたは２カプセル
を経口投与することによる新生物疾病の治療用に有用で
ある。

上記の工程を使用して、上記で使用された２０〇−キの
代りに５０　彎１．２．５０　ｍｌ及び５００ηのフイ
ラントスタチンを使用することによりフイラントスタチ
ンを５０．２５０及びａｏｏ　Ｍｖの量で含有している
カプセルが同様にして製造される。

全−Ｃの溶媒を再魚留した。両方ともＩＣ，Ｍｅｒｃｋ
。

Ｄａｒｍｓｔａａｔ製のシリカゲル６０　　（７０〜２
３０メ゛ンシュ）またｉ予ｔｍ充填シリカゲル６０カラ
ム寸法人１Ｂ及びＣを用いて吸着カラムクロマトグラフ
ィを行なった。Ｋ、　Ｍｅｒｃｋ、　Ｄａｒｍａｓｔａ
ｄｔ製のＲＰ−２シラン化シリカゲル６０（７０〜２３
０メツシユ）（塩化メチレン及びメタノールで予備洗浄
されている）を用いて逆転相カラムクロマトグラフィを
行ない、そしてＳｉｇｍａ　（！ｈｅｍｉｃａｌ　Ｏｏ
、　ｉｃより供給される８＠ｐｈａｄｅｘＬＭ−２０（
粒子寸法２５〜１００μ）を用いてゲル濾過クロマトグ
ラフィを行なった。Ａｎ＆ｌｔ・Ｏｈ工ｎｏ。

により供給されるシリカゲルＧＨＬＰ　Ｕｎｉｐｌａｔ
ｅｓ　（層の厚さα２５關）及びＩｎ、　Ｍｓｒｏｋ製
の予備コーティングされたＲＰ　−２シラン化シリカゲ
ル６０１Ｆ　２５４プレート（層の厚さα２５簡）を用
いて薄層クロマトグラフィを行なった。プレートの可視
化はアニスアルデヒドもしくは硫酸第二七リウム噴霧試
薬を用いてまたは紫外線に１１呈することＫより行なわ
れた。全ての場合、ソルベントまたはゲルを最初の溶鴫
用溶楳で平衡化した後にカラムクロマトグラフィを行な
い、分別はギルソンモデルＨＭ　ＵＶ−Ｖｊａ　Ｈｏｌ
ｏｏｈｒｏｍｅ及びギルソンモデル７Ｏ−２２ＤＫ並び
［ミクロ分別器を用いて監視しそして部分的に自動化し
た。全生成物類の純麿は、ｐ　−Ｐｏｒａｓｉｌカラム
（３０ｃｙＸ　４　Ｍ）上で溶出剤として塩化メチレン
−メタノール−水（９’７−：！、、ｏ−０２）−を用
いて、モデル４４０吸収検出ｎ（Ａ、２５４　ｎｍ　）
のついたウォーターズリキッドクロマトグラフＡＬＯ２
０００シリーズを用いて高性能液体クロマトグラフィに
より測定した。融点は未補正であり、そしてコフラー型
熱段階装置上で測定さね、そして旋光度ハパーキンーエ
ルマーモデル２４−１　自動的旋光計上で測定された。

紫外線スペクトルはヒユーレット−パッカートモデル８
４５０　Ａ　ＵＶ／ＶＩ８分光光度計上で記録さｈｌそ
して赤外線スペクトルはパーキンエルマーモデル２９９
分光光ｕ計上ｒ記録さｔまた。’Ｈ−ＮＭＲスペクトル
（重水素クロロホルム溶液及びテトラメチルシラン内部
標準）をブルーカーＷＨ−４００及びパリアンＸＬ　−
１００スペクトロメーター上で記録し干し、て１３０−
ＮＭＲスペクトルをブルーカーＷＨ−９０スペクトロメ
ーター上で２２．６３　ＭＨｚにおいて測定しそしてテ
トラメチルシランから下方へのＴ）１）ｆｆｌで報告し
た。質蒙スペクトル１Ｊ１パリアンＭＡＴ　’／３１及
びＭＡＴ　３１２スペクトロメーターを用いて得らｔた
。元素分析はミシガン州アンアルボ−のスパングミクロ
アナリテイカルラボラトリーで測定された。

フイラントサイド（８０１１＆）をピリジン（２−）及
び無水酢＠（２ｍ）で処理し、そして混合物を３℃で４
８時間放ｒｔｔｔ、た。過剰の水を加え、そして綿状の
沈殿を遠心させた。沈殿を水で３回洗浄した後に、塩化
メチレンを加え、溶液を乾燥しく　ＮＩＬ２Ｓｏ、　）
そして蒸発させてガラス状物質（８２Ｉｋｙ）を与えた
。シリカゲル−６０（Ｌｏｂｏｓムカラム）上でクロマ
トグラフィＫかけ干して１％メタノール−塩化メチレン
で溶鵬すると、五酢＃婁７１しく５５〜）を無定形固体
状で与えた：融点１２２−１２６℃；Ｅ工質量スペクト
ルｍ７／ａ　９３０　（Ｍ”　）　；Ｃα〕８゜−４−
３ｈｔ！　　（０１，１３，ａＨｒ４　　＞　　　（［
ａ］ｊ’＋２ａざ口　ＩＲ（ＫＥｒ）ν最大　１’１５
６．１’７０’７．　１６３６．　１４５０．１３’ｉ
Ｆ６．　１２４６，１２１６゜１１７４、１１２４．１
０７４．１０５２．１０３４．９５０．９０５１ｉび７
６フＱｎ−Ｚ’Ｈ−及び”’Ｏ−ＮＭＲ。

フイラントスタチン１（４０〜）を同様にアセチル化し
てペン々アセテ−）（２ａ１ｎｙ）を４え、そｈ　ｔｊ
　ＨＰＬＯ及び赤外線スペクトルの比較によりフイテン
トサイドから鯛造されたペンタアセテートと同一である
ことが示さｔまた。

メタノール（２０Ｔｎ！’）中のフイラントサイド（２
００〜）を］５５時間流さすた。溶媒を真空中で蒸発さ
１ｔテ物＠（１９８〜）を与え、それをシリカゲル−６
０（Ｉ＋０ｔ）Ｏ８Ａカラム）上で溶出剤として塩化メ
チレン−メタノール−水（９０／１０．／Ｑ２　）を用
いてクロマトグラフＫかけた。４０〜６０ｍ１の容置の
間で溶離してＳ　３　、８３’−ジデスアセーチルフイ
ラントサイド（１９３〜）を無定形の固体状で与えたｉ
融点１３３−１３５”　ｉ　ＩＦＤ質量Ｘ　ヘク）　ル
ｌ　［：ａ］ｐ　＋１ａ２Ｅｒ（Ｃ１α８６．　　ａＩ
（ｃｐ３　）　　　：　　丁Ｒ（ＫＥｒ）　　　ν最大
　３４４０．１７５３１１７１１、１６４０．１４５２
．１３１０．１２８０．１２０８Ｉｌｌ’７０．１１恥
。

１０７３、　１０１２．　９９０．　９５０．　９０８
．　　フ７１及び　フ３２　Ｃｒｎ−’　ｉｌＨ及び１
３０−ＮＭＲ。

分析Ｃ３６Ｈ４８０１５・Ｈ２Ｏに対する計算値：　０
．５ａ５４　ｉＨ，ａ’７フ。実測値：　０．５ａ８１
ｉ　Ｈ，Ｃ６１％。

フイラントサイド（３１０ｉα３９ミリモル）を室温で
０１Ｍナトリウムメトキシド（１５−ｍｅ　）と共に３
０分間撹拌した。混合物をＩＭ＃１酸の滴々添加により
中和し、そして真空中で少容量まで濃縮し、次に水（２
０ｔｎｌ　）及び塩化メチレン（３Ｘ２０３１／）の間
に分配させた。有機相を蒸発させて物質（１８０〜）を
与え、そわをシリカゲル−６０（Ｌｏｂｏｓ　Ａカラム
）上でクロマトグラフにかけた。塩化メチレンを用いて
溶離してフイラントシン（１６１ｍｙ　；２ｇ）を与え
、それをエーテル−へキサンから再結晶化させて、紳粋
な結晶性物質を与えた：融点１２０−１２１℃ｊ　Ｃｆ
ｆ３ｇ３−１．ｘｓｘｏ（０，１２６，ｏａｏ１３）；
〔α）：’　−１−２ａ２”　　ｉ　　工Ｒ（ＫＢｒ　
）　　ν最大　１７２Ｂ、　　１７０８．１６４Ｊ１６
２Ｂ、　　１．４９’、’、　　１４５０．　１４３５
．　１３８５．　１３６２．　１３４０゜１３２５、　
１３０８．　１２９’ｉ’、　　１２７８．　１２５２
．　１２０４．　１１’７０゜１１４５、　１１２１．
ｌｏ’ｉ’２．　１０５８．　１０２１．　１１，９８
１．　１ｊ５０゜９０２、８’７０．８４２．８１５．
　’ｉ”７０．７１０．６９０．６８０　　及び６２０
　ｔ＊−”；’ｋｌ−ＮＭＲ（１００ｍＨｚ　）　　（
０Ｄ（ｊ１３　）　　δαＥ３＋３　　（３Ｈ，ｄ、　
　Ｊ−７Ｈｚ　）　　、１ａ９１　　（ＬＨ，ｄ、　　
Ｊ　−５１１Ｚ）、五〇〇　　（ｌ）Ｉ、　　ｄ、　Ｊ
＝−＝５１４２）　　、Ｘ３０　　（３１（。

Ｆ＋）　、：Ａ、４”ｌ　（ＬＨ，ｃｉｄ、　Ｊ　＝　
１１及び５Ｈ２）　、４．０５（ＬＨ，ｔ、　　Ｊ＝１
１Ｈ２）　　、　４．４４　　（ＬＨ，ｍ）　　、　Ｃ
１３（ＩＨ，ｒｎ）　　、　６．５４　　（ＩＨ；　　
ｄ、Ｊ−１６Ｈｚ）　　、　７．４−７．７　（Ｅ）ｌ
（、ｍ）　、７．８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１ＧＨｚ）
（、上記ノスペクトルデータＱまフイラントシンに対し
て発表さｈ　’（いるものと非常に近い対応をなしてい
４）　　（） 水相を新しく洗浄されたＡｍｂｅｒｌｌｔｅ　ＭＢ　−
３樹脂を用いて、上澄み竣が遊離塩化物イオンを詮まな
くなるまＣ処理した。ｄ＃液を凍結乾燥して２−０−（
β−６−デオキンーＤ−グルコピラノンル）−６−−ｒ
’　＊ギン−シーグルコピラノサイド（８４〜）を白色
の固体状で与えたニ一点２１Ｂ　−２２０；６ 〔α］つ４３″″　（０，１，５１，Ｈ２Ｏ）　ｉ　　
工Ｒ（ＫＢｒ）　　シ最大３３Ｂ１，１４４５．１３８
０．１３５’ｉｌ、１２４８．１１Ｂ０，１１５０゜１
１２５、１０６２．１０１０．９８６．９３５．９２２
．８９６．８３６及び　〒７２　Ｉｙｌｌ　　　＋　　
　Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨ＋　　Ｄ、Ｏ）　　　Ｊ　　
ＩＪグ。

Ｌ３１（３Ｈそれぞれｄ、Ｊ−６Ｈ２，５６−＆び５６
’−ｏｎ、）、Ｘ０６−４．１２　　（９１ｉ、　　Ｍ
Ｏ，４，６７（６，Ｊ　−８１ｇ　　）　　、　八４（
ｄ、　Ｉ　＝４Ｈｚ　）　ｐｐｍ　ｉ　１３０−ＮＭＲ
（Ｄ８０　）６１０４．８６及び　１ｏａ９５　　（ｃ
／’）　　、　９ｆｉ６フ　（β−０／）　　、　９２
．１４（αＯｘ　　）　　　、　　８Ｘ７４　　　（β
−０２）　　　、　　８１９ｇ　　　（ｃｔ−０１１）
　　、’／ａ４３．　７ａｌｙ７．　　’７ａＯ１，７
ａ’７Ｂ、　　’／ａｏｏ、　　１４．６Ｂ、　　フ３
１２゜７ｊａ、Ｏ５，７２，８６，７２，６３，６＆１
４．１７．８１　（６−及び６′−ＯＨ３）ｐｐｍ。

分析”　１Ｉ２ＨＰＦ！０９　Ｋ対する計算値：　０．
４ａ４５　ｊ　Ｈ＊７．１０゜実測値：　０．４ａ８３
　ｉ　Ｈ，７，１３％。

上記の二糖類（６５〜）を無水酢ｍ（２ｙｄ＞及びピリ
ジン（２ｍ／）を用いて室温で４８時間アセチル化し、
その後過剰の水を添加して白色の固体を与え、それを濾
別しそして水で充分洗浄した。

固体をアセトン−ヘキサンから再結晶化させてα−２−
０−（β−６−ゾオキシーＤ−グルコビッノシル）−６
−デオキンーＤ−グルコピラ／−スベ幾ブアｔ’７＋を
与えた：融点２２４−２２６’　；　ＩＩ簀量スペクト
ルｒｎ／ｅ　５６２　　（Ｍ　　）　、５６１　　（Ｍ
　　−Ｈ）　、５０３（Ｍ”−０２００Ｈ３）　　ｉ　
［ｄ］、ｊ’　＋７１Ｑ８’　（ａＱ９３．０ＨＯＩ３
）丁Ｒ（ＫＢｒ）　　ν最大　　１’７５５．　１４３
５．　１３８０．　１２５０．　１２２２゜１１’ｉ’
６．１１２８．１０６’／、　１０３１．１０１０．９
４４．９２２．９０９゜及び８９０　ｃｍ　　＊　　Ｈ
−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ　ｉ　ＯＤＯ！３ンδＬ１Ｂ　
、ｌび］、、２２　（３Ｈそれぞれｄ、　Ｉ　−６Ｈｚ
　、　５６−及び５６’　−０Ｈ３）　、２．００．２
．０２．２．０５．２．０７．２．０９　（１５Ｈ。

全てＢ、　５００ＱＨ）　１．２．１８　（３Ｈ，Ｂ、
　０２００Ｈ３）、　　　　３ Ｃ５５及びＣ９３（ＬＨそれぞれｍ、５５−及び５５’
−Ｊ（）、Ｃ９０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ−１１及び４Ｈ２
５２−Ｈ）　、４５５−Ｃ６０（６Ｈ，ｍ、　５１’−
及び５０ＨＯ２００Ｈ３）　、Ｃ２９（１Ｈ。

ｄ、　　Ｊ　　”３Ｊｚ　　５１−Ｈ）　　ｐｐｍ　　
ｉ　　１３０　　　ＮＭＲＪ　　ｌフ０３フ。

１．６Ｑ８５　　（２ｏ　）　　、１６Ｑ５３　　（２
ｃ　）　　、１６Ｑ１４　　（６ＸＯＨ，Ｏ）、１００
９９（Ｃ／’）、ρα４’ｉ’　（Ｑｌり　、７ａ６２
．７３．５４．７ａ１Ｂ。

７２．８礼７Ｌ６２　　（２ｃ　）　、７Ｑ２２．６’
ｉ’、３０．２α８９（２ｃ）、２Ｑ８３．２α６３（
２ｃ）及び１２Ｑ４１　（６Ｘ　０Ｈ３Ｃｏ２）、１７
．３５及び１７．２２（６−及び６’−０Ｈ３）　ｐｐ
ｍ　。

分析”　２４Ｈ３４０１５Ｋ対する計算ｆｊＩｉ：　０
．５Ｌ２４　ｉ　Ｈ。

Ｃ０５。実測値：Ｃ１５α８４　；　Ｈ，５９６％。

加水分解： 酢＃塩緩衝液（ｐＨ−乙０　；　８０　ｍ）中のフイラ
ントスタチン１（８２〜ｉＱ１ミリモル）をフイラント
サイドに関して報告されている如く七ルラーゼ（シグマ
・ケミカル・カンバニイ）　　（１０５ＮＧ！１１５０
単位）で処理して物質（４γ〜）を与え、それをシリカ
ゲル−６０（Ｌｏｂｏａ　Ａカラム）上で溶出剤として
塩化メチレン−メタノール−水（９Ｖ’／／Ｑ２　）を
用いてクロマトグラブＫかけた。８５〜１００−の容量
の間、で溶離して、８３′−モノデスアセチルフイラン
トスタチン１（２１Ｍ？）を無定形の固体状で与えた：
融点１２’／　−１３２°ｉ　ＦＤ質量スペクトルｅ１
ｍ　［ａ）、　＋２α８３’　（ｃ　１Ｑ”／Ｊ　ＯＨ
Ｏ／ｓ　）　ｒＩＲ（ＫＢｒ　）　　ｋｇ大　３４４０
．　１７５０．　１７１０．　１６４０，１４５！。

１３７７、　１３１０．　１２８０．　１２３５．　１
１７０．　１０’１５．　１ｏｎ、９９Ｊ９５０、　９
０７　及び７７１７７Ｂ−’ｊ　　’ＨＮＭＲ０構造式 構造式

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌｆ記の特性： 融点−１２５〜１２６℃； 旋光度−（ａ）ｆｉ’　４６”　（ＯＱ８３．０ＨＯｅ
   ｓ）；紫外線吸収スペクトルームＭａＯＨ口（ｅｏｇｄ
   ）最大 ２１６（４，１９）、２２２（４，１２）及び２７７（
   ４，２９）　； 赤外卿１汲収スペクトル−（ＫＢｒ）νｍ、　　３４５
   ０．　１’７５５．　ｌ’７４０゜１７１０、　１６４
   ０．　１４５２．　１３Ｂ０．　１３１０．　１２４５
   ，１１フ０１１０７５及び’７７０　ｃＷＩ　　を有し
   、そして下記の構造式 により示される、フイラントスタ、チン１と命名されて
   いる細胞成長抑制物質。 ２下記の特性： 融点−１３４〜１３６℃； 旋光ｆｌｌ　−Ｃａ〕’％’−［３３６（０−ＣＬ’７
   ５、ＯＨＯ／３）　ｉ紫外、ｌｉｔ吸収スペクトル−λ
   Ｊｌ’Ｊｊ！’　ａｍ（１０ｇ　１）２１６（４１１Ｂ
   ）、２２２（４２１）及び２７Ｂ（４Ｌ３８）ｉ 赤外ｉｆ＠収スペクトル−ｆｉＢｒ）　ｙｊｌ大３４７
   ０．　　ｌフ５０゜１’７３０．　　１７１０．　　１
   ６４０．　　１４１５２．　　１３Ｂ０．　　１３１１
   ．ＩＪ１５フ。 １１フ１，１０フ５及びフ’ＩＯｃｔｍ−’を有し、そ
   して下記の構造式 により示される、フイラントスタチン２と命名されてい
   る細胞成長抑制物質。 入融点−１２６〜１３０℃； ｋ　光Ｆｉｔ　−［ｃｆ〕：６′ｃ（ｏ、　Ｑ７６、Ｏ
   ＨＯ／　３　）　−＋　ｌａ７’　ｉフィールドデソー
   ブンヨン實−スペクトル−ｒｒｖ／ｅ　　３２３（Ｍ”
   　＋Ｈ）　ｉ紫外線吸収スペクトルーム　　　ｎｍ　（
   Ｊｏｇ　Ｉり最大 ２１６（４，２５）、２２２（４，１８）及び２７Ｂ（
   ４，３５）　ｉ 赤外ＩｉＭ吸収スペクトル−（ＫＢｒ）シ、大３４５０
   ．ｌフ５５゜１’７３０．ｌ’７００，１６４０，１４
   ５５．１３Ｂ０，１３１１．１２５Ｂ。 １１７５、１０７０及び７７２ｃｒｎ　　を有し、そし
   て下記の構造式 により示される、フイラントスタチン３と称せられてい
   る細胞成長抑制物質。 ４、有効１のフイラントスタチン１を宿主に投与するこ
   とからなる、新生物疾病の動物または人間宿主の治療方
   法。 巳有効量のフィラメントスタチン２を宿主に投与するこ
   とからなる、新生物疾病の動物または人間宿主の治療方
   法。 ｄ有効蓋のフィラメントスタチン３を宿主に投与するこ
   とからなる、新生物疾病の動物または人間宿主の治療方
   法。