JPH07145050A - スポンギスタチン2、3、4及び6 - Google Patents
スポンギスタチン2、3、4及び6Info
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Abstract
GIAE中の黒色SPONGIA SP.はスポンギス
タチン2及びスポンギスタチン3と称する二つの新しい
異常に活性な細胞(ヒトのがん細胞)成長阻止剤を含有
している。 【構成】 下記の構造を有する。
Description
題の4つの新しい合成物の発見と分離に関する。これ等
の化合物の中の2つはSpongia(ユアミ海綿)属
の東インド洋海綿の成分であり、ここでは“スポンギス
タチン2”及び“スポンギスタチン3”と呼ばれる。他
の2つの化合物は海綿spirastrella sp
inispirulifera(Demospongi
ae(普通海綿)綱,Hadromerida(強靭海
綿)目,Spirastrellidae科)から抽出
された。これ等の化合物はここでは“スポンギスタチン
4”及び“スポンギスタチン6”と名付けられている。
これ等の新しい大環状のラクトンはU.S.Natio
nal Cancer Institute(アメリカ
国立癌研究所)のパネルの中のヒト癌細胞系に対して非
常に有効であり且つ特効があると云うことが発見され
た。ここに記載されている研究の幾つかはNCI(=N
ational Cancer Institute)
Grant 01G CA−44344−01−04に
よって支持された。合衆国政府は本発明に対して幾らか
の権利を持つかもしれない。
sca,及びPoriferaの種の沢山の数の古い海
洋無脊椎動物が10億年に地球の海の至る所に定着して
いた。それ等の生物体は、現在の細胞組織、調節、及び
防御レベルに到達する迄彼等の進化作用の中で数兆回の
生合成反応を行って来たに違いない。海綿は5億年近く
の間物理的外観がごく僅かしか変化していないが、これ
は少なくとも5億年の期間にわたる環境条件の変化に対
応して非常に効果的な化学的進化を遂げて来たことを示
唆している。生物学的に有効な海洋動物の成分を利用す
る可能性についての認識は紀元前2,700年頃にエジ
プトで記録されており又紀元前200年迄にはsea
hare(アメフラシ)からの抽出物がギリシャで医薬
的目的の為に用いられていた。その様な考察と、海洋生
物体(とりわけ無脊椎動物及びサメ、フカの類)は滅多
に癌にならないと云う一般的な観察とが組み合わされた
ことから、海洋動植物の抗癌成分についての始めての組
織的な調査が行われることになった。
解決の手掛かりとなる実験的癌システムに基づいて、あ
る種の海洋生物体は新しく且つ構造的に新奇な抗新生物
及び/又は細胞障害性の因子(agents)をもたら
すのではないかと云う沢山の証拠が得られた。同じ様な
考察は、海洋生物体は又、その他の厳しい医学的挑戦目
標、例えばウィルス性の病気、に対して有効な新しい薬
剤をもたらすことが出来るのはないかと云ことを示唆し
た。更に、海洋生物体は、現代の医薬品化学の技術によ
っては発見出来なかった、先例のない構造的種類の、潜
在的に有効な薬品候補(及び生化学的プローブ)を含ん
でいると云うことが期待された。幸いなことに、これ等
の期待の幾つかはこれ迄の間に実際に実現されている。
これ等の成功の中の例証的なケースの中にはアリゾナ州
Tempeの癌研究所(Cancer Researc
h Institute)によるbryostatin
s,dolastatins,及びcephalost
atinsの発見が含まれているが、この研究所ではこ
れ等のシリーズの注目すべき抗癌薬候補の幾つかの薬品
が現在ヒトに対して臨床テストされているか或いは前臨
床的開発の段階にある。米国特許No.4,816,4
44, 4,833,257,4,873,245,及
び4,879,278 参照。
は良く知られていることであるが、新しい化合物の分離
から市場への導入迄の間の時間は、最良のケースで少な
くとも数年であり場合によっては数10年と云うことに
もなり得る。その為、産業界は、政府と協力して、次の
2つの目的に役立つ幾つかの認定テストを考え出した。
一つの目的は、それ以上その物質の開発の為に資金を投
入しても経済的に逆効果となるであろうと云うことを認
定者達に疑いの余地無く明らかにする物質を除去するこ
とである。もう一つの、そしてもっと重要な、目的は、
高い成功の可能性を明らかにし、従って、その様な物質
の投入が予期されている市場を規制している政府によっ
て課せられている様々な規制的要求に適合する為に要求
されているデータを獲得する為に必要な、それ以上の投
資の要求に根拠を与えることである。
トは物質1つ当たり1000万ドル($10,000,
000 U.S.)に到達しつつある。経済的に見て、
その様な投資は、その投資を回収することが出来ると云
う妥当な裏付けがない限り、実現は困難である。もしそ
の様な裏付けが得られなければ、その様な投資は行われ
ず、もし投資が行われなければ、潜在的な救命薬品の発
見の為の研究結果はストップしてしまうであろう。
悲惨な苦しみを与えていた。それ等の病気の多くは現在
では抑制され或いは根絶されている。それ等の病気を治
療し或いは抑制する為の手段の開発の際に、適当な共通
の実験動物を用いた研究が決定的な重要性を持ってい
る。様々なタイプの癌を用いて、又HIVウィルスを用
いて、そのような研究は現在も続けられている。様々な
タイプの癌の治療の為の研究は合衆国では国立癌研究所
(NCI)によって調整されている。国立癌研究所は、
政府機関として、制癌研究の支援の責任を負って来た。
或る物質が制癌作用を持つか否かを判定する為に、国立
癌研究所は様々なプロトコルを定めて来たが、その中の
一つには、当該の候補物質を60のヒト腫瘍細胞系を含
む細胞系パネルに対してテストすると云う方法が含まれ
ている。このプロトコルは有用なものであると云うこと
が確認されており、科学の世界で一般的に受け入れられ
ている。このプロトコルと、それから得られた結果を評
価する為の確立された統計的手段は参考文献の中に十分
に説明されている。このテストプロトコルの徹底的な説
明については医学博士、哲学博士Michael R.
Boyd著、“Principles & Pract
ice of Oncology (『腫瘍学の原理と
実習』)”,改訂、第3巻、第10号、1989年10
月、参照。統計的分析については、“Display
and Analysis of Patterns
of Differential Activity
of Drugs Against Human Tu
mor Cell Lines:Developmen
t of Means Graph and COMP
ARE Algorithm(『ヒト腫瘍細胞系に対す
る薬の示差活性パターンの表示及び分析:グラフとCO
MPARE(比較)アルゴリズムの開発』)”、国立癌
研究所報、レポート第81巻、第14号、1088頁、
1989年7月14日、K.D.Paullほか著、に
説明されている。上記の二つの参考文献は共に、これ等
の参考文献に対する本書の参照の指示によって本書の中
に組み込まれている。国立癌研究所の試験管内プロトコ
ルの有効性と妥当性については今後も確認が続けられて
行かねばならない。
は、その全部或いは一部が、国立癌研究所のM.R.B
oyd博士によって書かれたものである。一つめは、
“Data Display and Analysi
s Strategies from the NCI
disease Oriented in vitr
oAntitumor Drug & Screen
(『国立癌研究所の病気向けの試験管内抗腫瘍薬スクリ
ーンからのデータ表示及び分析戦略』)”、Boyd
M.R.ほか著、Cytotoxic Antican
cer DrugModels and Concep
ts for Drug Discovery and
Development(『薬の発見と開発の為の細
胞障害性制癌薬のモデル及びコンセプト』)所収;Vl
eriote,F.A.,Corbett,T.,Ba
ker,L.編;Kluwer Academic P
ress刊;アムステルダム、1992年、11〜34
頁、である。二つめは、“The Future of
New Drug Development(『新薬
開発の将来』)“、M.R.Boyd著、Curren
t Therapyin Oncology(『腫瘍学
の最新の療法』)所収;Niederhuber,J.
E.編、Ed.Mosby刊;セントルイス、1993
年、11〜22頁、である。
クリーンが新しい抗新生物薬化合物を発見する為の最初
の方法であると信じていると云うことを立証している。
進歩は唯沢山の種類の癌を取り扱うという点で欠けてい
た;何故ならこれらの癌に対して有効な抗新生物薬化合
物が未だ発見されていなかったからである。率直に云っ
て、一般の人達の関心は、標準スクリーニングテストで
有効であると証明された化合物の発見に対する報酬を、
制度上許された範囲内で、最高にすることによって最も
良く満たされるものである。
部分は海綿の抗新生物薬及び/又は細胞障害性の生合成
生成物に向けられて来ており、本発明が目指しているの
もその様な努力を更に発展させて行くことである。
は新しい制癌薬候補の非常に重要な源になりつつある。
それ等の中の例証的なケースに、現在行われているbr
yostatin1のヒト臨床テストとhalicho
ndrin B、halistatin1及びecte
inascidin729の先進的な前臨床的開発があ
る。(海綿のTheonella種からの)onnam
ide系の7つの興味深い(且つ細胞障害性の)per
hydropyransとMycale adhaer
ens(海綿動物門)からの、細胞障害性の大環状ラク
トンである13−deoxytedanolideが関
連分野の進歩を物語っている。
006,279の中で説明されているSpongist
achin 1はインド洋海綿種(Spongiida
e科、Demospongiae網)の中で発見され、
U.S.NationalCancer Instit
ute(アメリカ国立癌研究所)の60のヒト癌細胞系
のパネルの中の、サブセットの高度に化学耐性の腫瘍タ
イプに対して、現在知られているものの中で最も並外れ
て有効な物質の一つを代表している。同じ種の海綿から
の他の活性留分の集中的な調査(P388 lymph
ocyticleukemia細胞系バイオアッセイ)
から、2つの新しく且つ例外的に有効な(国立癌研究所
のパネル)大環状ラクトンの存在が明らかとなった;こ
れ等のラクトンはスポンギスタチン2及び3と名付けら
れた。スポンギスタチン2及びスポンギスタチン3の分
離、構造的解明、及びヒト癌細胞系活性の概要が以下に
示される。
a種の400kg(湿重量)の拡大再収集(1988)
から調製された細胞成長抑制(P3881eukemi
a(白血病))dichloromethane留分
が、スポンギスタチン1を暗示しているP388活性留
分を獲得する為にSEPHADEX LH−20を使用
した一連の立体的排除及び分配形クロマトグラフィーの
手順によって分離された。C−8 SILICA GE
L(PREPEX及びULTREMEX)と、1:1の
メタノール水から5:5:8のメタノール=アセトニト
リル=水迄を用いた注意深いHPLCのシーケンスが
4.34mgのアモルファスなスポンギスタチン2をも
たらした:mp140〜141 ℃;[α]D+24.
5°,(c0.39,CH3OH);UV(CH3O
H,logε)λ,220(42.1),λ,273
(2.95)nm;IR(フィルム)3426,293
7,1736,1651,1603,1381,123
4,1177,1086cm−1,高解像度FA−BM
S,m/z1227.6040[M+K]+C63H
96O21K(計算質量 1227,6082)に対
応。スポンギスタチン1のそれとは対照的に、[m−3
5]+イオンは発見されなかった。スポンギスタチン3
も無色の非結晶性の粉末として得られた(2.69m
g,収率6×10−8%);mp148〜149℃;
[α]D+28.1°,(c 0.15,CH3O
H);UV(CH3OH,logε)λ,226(3.
14),λ,268(2.24)nm;IR(フィル
ム)3426,2934,1734,1653 ,15
91,1387,1231,1173,1090cm
−1,HRFAB ms,m/z 1219.5556
[M+K]+C61H93CIO20K(計算質量12
19.5584)。
pongiae綱、Hadoomerida 目、Sp
irastrellidae科)の特に鮮やかな色
(赤、紫)の海綿は、Spongia insigni
sのヒ素含有量に関するものを除けば、これ迄生物学的
に活性な構成成分に関して検査されたとがなかった。1
973年に、アフリカの南市海岸沖で収集されたSpi
rastrella spinispirulifer
aの抗新生物薬成令についての20年調査が開始され
た。この海綿からの、スポンギスタチン4及びスポンギ
スタチン6と名付けられた、2つの注目すべき効能を持
つ抗新生物薬的物質の分離及び構造が開示される。何故
ならスポンギスタチン4及びスポンギスタチン6はそれ
ぞれ痕跡成分(収率10−7%)に過ぎないと云うこと
が明らかにされており、それ等の分離と構造の解明はと
りわけ困難且つ時間のかかるものであったからである。
以下にその概要が示される。
trella spinispiruliferaの増
々拡大されて行った収集(360kg迄)と化学的/生
物学的研究は不適当であると云うことが明らかになっ
た。1980年迄は全ての努力はエタノールの中に保存
された2,409kgの海綿の収集に集中され、この過
程で大環状ラクトンの発見がなされた(スポンギスタチ
ン4の最初の数μgの分離は1982年9月に行われ
た)。アルコール抽出物から調製されたmaurine
(ハツカネズミ)P388 リンパ球白血病(PS系)
活性のジクロロメタン留分は最初は、ユニークなパイロ
ットプラント規模の高性能液体クロマトグラフィー(H
PLC)のシステム(SILICA GEL,150p
siで3m×0.15mのカラム)を使用したHPLC
によって分離された。バイオアッセイ(生物学的検定)
(PS)によって導かれた分離は一連のSEPHADE
X LH−20(ゲル浸誘及び分配)及びHPLC(メ
タノール=水成分を用いるMERCK RP−2 SI
LICA GEL,アセトニトリル=水を用いるPRE
PEX RP−8,そして最後にアセトニトリル=水を
用いるLICHROSPHER 100 RP−18)
を用いて続けられ、10.7mgの無色のスポンギスタ
チン4(4.4 ×10−7%,PS ED5O 4.
9×10−5μg/ml)が得られた;mp 153−
154℃;[α]22 D+23.0°(c=0.19,
CH3CH);UV(CH3OH)λmax229n
m,ε170790;IR(フィルム)3435,29
38,1736,1643,1593,1385,12
58,1177,1086,993cm−1,高解像度
FABMS,m/z 1219,5546[M+K]
+C61H93ClO20K(計算質量1219,55
86)に対応。
海綿Spirastrella spinispiru
lifera(Carter,1879)の2,409
kgの収集から調製されたSEPHADEX LH−2
0分配形クロマトグラフィー留分のmaurine(ハ
ツカネズミ)P388リンパ球白血病のバイオアッセイ
と、水の中の45%アセトニトリルを用いたHPLC
(MERCK LICHRO−SPHER 100 R
P−18)による最終的分離から、無色のスポンギスタ
チン6の単離が行われた(8.4mg,収率3.5×1
0%);P388ED3.4×10μg/ml;mp
139−140℃;[α]D 22+22.0(c,0.
16,CH3OH);UV(CH3OH)λmax22
3nm,(log ε4.27);IR(フィルム)3
431,2938,1736,1645,1603,1
387,1256,1175,1086,993cm
−1,HRFAB MS m/z 1185,5926
[M+K]+、C61H93ClO20K 1185,
5922と計算される。
の目的は、様々なヒト癌細胞系に対して各々がlog−
10以下のlog molar TGl50を持つ、こ
こでは“スポンギスタチン2”,“スポンギスタチン
3”,“スポンギスタチン4”,及び“スポンギスタチ
ン6と名付けられている構造的に先例の無い大環状ラク
トンの分離である。本発明のもう一つの目的は、ここで
“スポンギスタチン2”,“スポンギスタチン3”,
“スポンギスタチン4”,及び“スポンギスタチン6”
と名付けられている物質の構造の解明を行うことであ
る。
胞系のヒト癌に侵されているヒト細胞を“スポンギスタ
チン2”,“スポンギスタチン3”,“スポンギスタチ
ン4”及び“スポンギスタチン6”を用いて処置する方
法を決定することである。
明のその他の目的は、本発明によって、本発明の一つの
例示的な実施態様について述べられる、以下の詳細な説
明から容易に理解される、目覚ましくも予測されていな
かったやり方によって容易に達成される。
スポンギスタチン3の分離。 分離プロセスはSpongia(ユアミ海綿)からのS
hipping solution(メタノール/海
水)の除去によって、又ジクロロメタンによるその分割
はcounter−current法によって始まっ
た。ジクロロメタンの留分は蒸発されて黒い固体(47
2.0g;PS ED50 0.91μg/ml)を生
じた。容器は再び1:1ジクロロメタン/メタノールで
満たされた。8〜13日後に溶液が除去され、メタノー
ル/水からのジクロロメタン層の分離を完了させる為に
水(およそ15%)が加えられた。ジクロロメタン層は
“真空中で”蒸発され(最初のジクロロメタンを抽出)
暗褐色の固体(1504,1g;PS ED50 4.
6μg/ml)を生み出した。回収されたジクロロメタ
ンは再び上方のメタノール/水層と混ぜられ、再び単一
の相を作る為にメタノールが加えられ、この混合物が海
綿容器へ戻された。7日後に再び溶媒が排出され、溶液
は水と(15%)混ぜられた。分離されたジクロロメタ
ン層(2回目のジクロロメタン抽出)は747.3g
(PSED50 27.0μg/ml)を生み出した。
のジクロロメタンの留分472.0gはヘキサン相は廃
棄された。メタノール/水相は3:2に希釈され(水の
添加)、4回にわたってジクロロメタンを用いて抽出さ
れた。ジクロロメタン抽出物は濃縮され、残査 (6
6.31g)はかなりのPS細胞毒性活性を示した(P
S ED50 0.1 6μg/ml)。
別々に、同様のやり方でshipping solut
ionのジクロロメタン留分に対して分配された。始め
は、SEPHADEX LH−20を使用するクロマト
グラフィーの方法が用いられた。PS活性のジクロロメ
タン留分(66.31g)が最初にSEPHADEX
LH−20をカラム(3kg;15×150cm)の上
でジクロロメタン−メタノール(3:2)を溶離剤とし
て分離された。溶離された5つの留分が濃縮されてテス
トされた。最も強い活性を示した留分(11.42g;
PS ED50 0.03μg/ml)がSEPHAD
EX LH−20カラム(1.6kg;8×110c
m)とヘキサン=トルエン=メタノール(3:1:1)
を用いて再び分離したところ、活性のかなりの上昇(1
050mg;PS ED50 0.005μg/ml)
がもたらされた。この留分は未だ不活性の黒い固体を含
んでおり、この固体はSILICA GEL 60(4
0−63μm)と溶媒の傾度:ヘキサン=ジクロロメタ
ン=メタノール→ジクロロメタン=メタノール(6:
9:1→1:3)の溶出を用いた中圧(50 psi
迄)の液体クロマトグラフィーカラムを使用して除去さ
れた。最も活性の留分(155mg;PS ED50<
0.001μg/ml)は少量の黄色い色素を含んでお
り、この色素は溶離剤としてメタノール=水(1:1)
を用いたHPLC逆相カラム(PREPEX 5−20
u,c8)の上で取り除かれた。結果として得られた留
分(23.13mg;PS ED50<0.001μg
/ml)は高度にPS活性の成分を含んでおり、第1と
第2のジクロロメタン抽出物のPSによって導かれた分
離によって獲得された類似の留分(8.6mg;PS
ED50<0.001μg/ml)と結合されていた。
これ等の結合留分はメタノール=アセトニトリル=水
(5:5:6)を用いた同じ逆相HPLCカラムの上で
分離された。これによって得られた留分(10.4m
g;PS ED50<10−4−10−5μg/ml)
は2つの主要成分を含んでおり、これ等の2つの成分は
最終的に、メタノール=アセトニトリル=水の混合物
(5:5:8)を用いたHPLCによって精製分離さ
れ、スポンギスタチン2と名付けられた第2の化合物
(PSED50 10−4−10−5μg/ml)4.
34mgとスポンギスタチン3と名付けられた第2の化
合物(PS ED50 10−4−10−5μg/m
l)2.69mgが得られた。
分離図(Separation Scheme)の中に
示されている通りである。
6の単離 1980年7月に、エタノールの中に保存されたSpi
rastrellaspinispirulifera
の大規模収集(2,409kg)が終了された。最初の
抽出、溶剤分配、及び準備段階のHPLCはパイロット
プラント規模で行われた。分離図第5部に、海綿物質2
=プロパノールを用いて抽出され、得られた抽出物が濃
縮され、次いで水で希釈され、塩化メチレンを用いて抽
出されると云うプロセスが略示されている。乾燥された
塩化メチレン抽出物(13.86kg)が、次いでヘキ
サンとメタノール=水(9:1)を用いて分配され、そ
れから水性のメタノールが乾燥された(2kg)。最終
的なパイロットプラント規模の高性能液体でクロマトグ
ラフィー(HPLC)分離(SILICA GEL,1
50psiで0.15×3mのカラム)は下に述べられ
る段階的勾配システムを用いて実施された:塩化メチレ
ン=メタノール、100−0(160 1),96−4
(205 1),94−6(102 1),93−7
(102 1),90−10(102 1),85−1
5(102 1),及び80−2−(110 1)。排
出液は19リットルの容器の中に集められ、薄層クロマ
トグラフィー(TLC)によって検査され、類似の留分
は組み合わされ、濃縮された。得られた数系統の活性の
留分A−F(P388 ED50 0.2から<0.0
1μg/ml迄)は次いでメタノールの中のSEPHA
DEX LH−20の上でのクロマトグラフィー(カラ
ム:10×130cm)にかけられ、新しい活性の留分
G−J(P388 ED50 0.02〜<10−2μ
g/ml)がもたらされた。
本のMERCK LOBARサイズBのSILICA
GELカラム(25×310mm)の中の最初のカラム
に対して加えられた。アセトン=ヘキサン(3:47)
からアセトン=ヘキサン(2:3)迄の傾度の後に塩化
メチレン=メタノール(93:7)からメタノール迄の
傾度が続けられ、分離図第6部に示されている様に、活
性留分K=O(P388 ED501.8×10−5<
10−5μg/ml)がもたらされた。留分K(38.
9mg)が次いで2枚のANALTECH分析的薄層ク
ロマトグラフィー板、10×20cmに対して加えられ
た。アセトン=ヘキサン(1:1)で溶出することによ
って単一の成分、K860(3.6mg)の濃縮された
留分が得られた。第2の薄層クロマトグラフィー分離は
この3.6mgを使用し、アセトン=ヘキサン(3:
2)を用いてANALTECH分析板(7.5×10c
m)の上で行われた。その結果K860 0.3mgが
得られた。先の活性留分Hから追加のほゞ純粋のK86
0 6.3mgが単離され、これが今度の0.3mgに
加えられて全部で6.6mgとなった。
GEL カラムの上でCH2Cl2−MeOHに対す
るCH2Cl2の溶媒傾度93:7のHPLC(ALT
EXプログラミング可能のモデル420システム、2モ
デル110A ポンプ)を用いた後続の精製からほゞ純
粋なK860 6.3mgが得られた。このサンプルは
次いでメタノールに対するメタノール=水の傾度(1:
1)のHPLC(PARTISIL M9 10/50
ODS−2カラム)を用いてクロマトグラフィーにか
けられ、純粋なK860、スポンギスタチン4、(1.
4mg)がもたられされた。
ル対水、塩化メチレン対メタノールの傾度を用いてSI
LICA GEL RP−2(カラム3.7×44c
m)の上で分離され、活性留分Pが得られた(1.75
g)。SEPHADEX LH−20(カラム5.5×
96cm)の上でヘキサン=トルエン=メタノール
(3:1:1)を用いることによって活性留分QからU
迄がもたらされた。留分U(0.173g)を繰り返
し、水の中に36%のアセトニトリルの定組成溶媒(i
socratic solvent)、注入1回当たり
1.2×1.8mgを、用いたGILSON準備システ
ム(モデル303及び305ポンプ及びPREPEX
C8,カラム10×250mm)による分離にかけるこ
とによって、スポンギスタチン4を含む混合物42.1
mgが得られた。最終的分離は、水の中に45%のアセ
トニトリルの溶媒、注入1回当たり0.2〜0.3m
g、を用いたLICHROSPHER 100 RP1
8(4.6×250mm)の上での繰り返し分析的(G
ILSON)HPLCによる分離によって行われた。H
PLCのピークの検出はUV,λ=230mm、によっ
て行われた。
た。水の中に45%のアセトニトリルを含む溶媒を用い
てHPLC(Merk LICHROSPHER 10
0RP18)による最終的分離によって無色のスポンギ
スタチン6(8.4mg)が単離された。
0.7mg(4.4×10−7%,PS ED50
4.9×10−3μg/ml);mp 153−154
℃;[α]22 D=+23.0°(c=0.19,CH
3OH);UV(CH3OH)λmax229nm,ε
170790;IR(フィルム)3435,2938,
1736,1643,1593,1385,1258,
1177,1086,993cm−1,高解像度 FA
BMS,m/z 1219,5546[M+K]+,C
61H93ClO20K(計算質量1219,558
6)に対応。
8.4mg(収率3.5×10−7%),PS ED
50 3.4×10−3μg/ml);mp 139−
140℃;[α]22 D=+22.0°(c,0.1
6,CH3OH);UV(CH3OH)λmax223
nm,(log ε 4.27);IR(フィルム)3
431,2938,1736,1645,1603,1
387,1256,1175,1086,993cm
−1,HRFAB MS m/z 1185,5926
[M+K]+,C61H94O20K(計算質量118
5,5922)に対応。
として高電界(400及び500MHz)の2D−NM
Rを利用し、広範囲にわたる連結度(HMBC,NO
E)実験によって成し遂げられた。スポンギスタチン2
及び3に対するスポンギスタチン1の一般的関係がひと
度明らかにされた後は、構造の解明は著しくスピードア
ップされた。スポンギスタチン1の構造に到達する為に
頼みにされたデータ及びスペクトルの解釈は次の様に利
用された。CD3ODの中のスポンギスタチン2の13
C NMRスペクトルは63の炭素の信号を示している
一方、1H NMRのスペクトルは、δ 1.04,
1.21,0.91,0.84に4つのメチル二重項
(ダブレット)信号、δ 1.14に1つのメチル一重
項(シングレット)、δ 1.86及び2.01に2つ
のアセチルメチルシングレット、又δ3.33に1つの
メトキシルシングレットを、示していた。3つのエステ
ルカルボニル基の存在はδ 173.54,171.2
3,及び172.79の13CNMR信号及びδ 2.
64(ブロードダブレット、J=18Hz)、及び2.
57(ダブレット中のダブレット,J=10,18H
z)の1H NMR信号から明らかであった。ケトンカ
ルボニルとその関連物の存在もδ 2.92(ダブレッ
トの中のダブレット、J=10,18Hz)、2.74
(ブロードダブレット、J=18Hz)、1.21(3
H,ダブレット、J=7.0Hz)の信号と、δ21
3.27,51.41,及び14.26の13C NM
R信号によって示唆された。5つの二重結合はδ 4.
92(ブロードシングレット)、4.85(ブロードシ
ングレット)、5.40(三重項(トリプレット)、J
=10Hz)、5.47(多重項(マルチプレッ
ト))、4.95(ブロードシングレット)、4.93
(ブロードシングレット)、5.71(ダブレットの中
のダブレット、J=7.15Hz)、6.23(ダブレ
ットの中のブロードダブレット、J=10,15H
z)、6.34(ダブレットの中のダブレットの中のダ
ブレット、J=10,10,16Hz)、5.18(ブ
ロードダブレット、J=16Hz)、5.05(ブロー
ドダブレット、J=10Hz)の1H NMR信号、及
びδ 148.71,114.86,131.49,1
34.25,143.99,116.17,137.6
6,132.06,138.02,117.52の13
C NMR信号から明らかであった。3つのヘミアセタ
ール又はケタール信号はδ 99.59,100.3
1,及び99.32で現れた。
スポンギスタチン1の構造と類似した構造を持っている
と云うことを示唆していた。2D COSY,1H−
13Cの相関関係、及びHMBCスペクトルの詳しい分
析がプロトン及び炭素13信号の割当てを完了させた。
スポンギスタチン1とスポンギスタチン2からのNMR
データを直接比較してみると、実際、これ等の2つの化
合物の間の相異はC−50にあると云うことが示唆され
る。δ 5.05(ブローデンダブレット、J=10H
z)、5.18(ブローデンダブレット、J=16H
z)、及び6.34(ダブレットの中のダブレットの中
のダブレット、J=10,10,16Hz)に於けるス
ポンギスタチン2の1H NMRスペクトルの中にAB
X スピンシステムが存在していることがこの仮定を裏
付けた。スポンギスタチン2の中の−51,C−50,
C−49,C−48,C−47の信号が、スポンギスタ
チン1の中の対応する化学的シフトと比べてΔδ1.3
2,−1.59,4.17,−1.22、及び0.63
ppmシフトされていると云う観察も、上記の構造的差
異と符合している。その他の信号は本質的にスポンギス
タチン1のそれと同じであった。かくして、スポンギス
タチン1ではC−50に塩素原子が付けられているのに
対して、スポンギスタチン2では水素がC−50に付け
られていると云うことが明らかになった。CD3OD
CD3CHの中でのスポンギスタチン2の広範囲にわた
るHMBC研究はこの結論を支持していた。
クトルは、δ 174.00,171.19の2つのエ
ステルカルボニル信号とδ 213.11のケトンカル
ボニル信号とを含む61の炭素原子を示していた。3つ
のヘミアセタール或いはケタール信号がδ 101.6
4,100.29、及び99.22で認められた。7つ
のメチル信号はδ 11.93,14.25,11.2
5,11.83,12.85,30.10,20.6
7、及び55.92に現れた。これ等の中の一つはアセ
チル基又は一つはメチル基に対応していた。10のSP
2信号がδ 150.29,114.27,131.4
7,134.34,143.85,116.33,13
8.83,127.93,139.64、及び116.
25で現れた。スポンギスタチン3の1H NMRスペ
クトルの中では、6つのメチル信号がδ 1.15(シ
ングレット)、1.85(シングレット)、1.03
(ダブレット、J=6.7Hz)、1.21(ダブレッ
ト、J=7.1Hz)、0.91(ダブレット、J=
7.2Hz)、0.84(ダブレット、J=6.7H
z)に対して割り当てられ、メトキシルシングレットは
δ 3.33に対して割り当てられた。これ等は全て、
13C NMRスペクトルの中に見られた7つの信号と
一致していた。これ等の解釈は、スポンギスタチン3の
方がアセチル基が一つ少ないと云うことを除いて、スポ
ンギスタチン3とスポンギスタチン1の構造は密接に関
連していると云うことを示唆していた。
の直接比較によって、C−47からC−51迄の領域に
於ける13C NMR信号と1H NMR信号は非常に
良く類似しており、スポンギスタチン3の中に塩素原子
が存在していると云うことを示唆していた(このことは
MSによって確認された)。スポンギスタチン3によっ
てもたらされた2D COSYスペクトルの分析から
13C NMR信号と1HNMR信号の割当てが出来
た。スポンギスタチン1ではδ 5.03にあるH−5
信号がスポンギスタチン3ではδ 4.01へ反磁性シ
フトをしている(結合パターンは同じママである)と云
うことからC−5にヒドロキシル基があることと、スポ
ンギスタチン3に対する構造3の割当てが確定された。
れ、スポンギスタチン4に対するスポンギスタチン1の
関係が明らかにされてしまうと、このSpirastr
ellaの抗新生物薬的構成成分の構造の解明がスピー
ドアップされた。スポンギスタチン4の1H NMRス
ペクトル、アセテート1つ、メトキシ1つ、及びその他
の5つのメチル基はδ 2.03(3H,シングレッ
ト)、3.33(3H,シングレット)、1.13(3
H,シングレット)、0.97(3H,ダブレット,J
=6.9Hz)、1.12(3H,ダブレット,J=
7.3Hz)、0.91(3H,ダブレット,J=7.
2Hz)、及び0.83(3H,ダブレット,J=6.
6Hz)の信号によって明らかであった。アセチルメチ
ルシングレットの化学シフトは、スポンギスタチン3の
場合にはこのシングレットがC−15にではなくC−5
に付けられていると云うことを示唆していた。スポンギ
スタチン4の2D COSYスペクトルの詳細な分析
と、H−5とH−15の化学シフトの差異によってC−
5アセチル基が容易に確認された。C−44からC−5
1迄の13C NMR信号と1H NMR信号は基本的
にスポンギスタチン1のそれと同じであり、C−50に
於ける塩素原子の存在(HREABMSによって支持さ
れた)と符号していた。残りの構造から生じたNMR信
号は本質的にスポンギスタチン3のそれと同じであっ
た。かくして、構造4はスポンギスタチン4に対して割
り当てられた。
構造は非常に高電界(400及び500MHz)の2D
−NMRと高解像度の質量スペクトル分析の解釈を必要
とし、これは極めて困難であった。しかし、これ等の挑
戦的な分析の結果はスポンギスタチン6の構造的解明の
為に非常に重要であるということが分かった。スポンギ
スタチン6の高解像度FAB質量スペクトルm/z11
85.5[M+K]+にピークを合わせることによって
C61H94O20と云う分子式の割当てを可能にし
た。スポンギスタチン6の1H NMRスペクトルはス
ポンギスタチン=タイプのリングシステムを示唆してい
た。例えば、スポンギスタチン1〜4に存在している4
つのメチル信号がδ 0.97(d,J=6.8H
z)、1.12(d,J=7.1Hz)、0.91
(d,J=7.1Hz)、及び0.83(d,J=6.
6Hz)で認められた。δ2.90(ブロードd,J=
18Hz)、2.83に於ける1H信号とδ215.2
9に於ける13C信号はspogipyran c−1
7のカルボニルシステムに特徴的なものであった。δ
5.04(ブロードd,J=11Hz)、5.17(ブ
ロードd,J=17Hz)、6.33(d,d,d,J
=11,11,17Hz)に於けるABXスピンシステ
ムの存在はスポンギスタチン2のそれと同様、C−50
に塩素原子ではなくプロトンがあると云うことを示唆し
ていた。1つのアセチル基の存在はδ2.03(s,3
H)172.80及び21.65に於ける13C信号に
よって明らかであった。1H−1H COSY実験と1
H−13C COSY実験によって1Hと13Cの割当
てが確定された。δ5.03(1H,ブロード s)及
び3.83(1H,ブロード d,J=Hz)に於ける
H−5及びH−15信号の化学シフトは明らかにC−5
に於けるアセチル基の存在を指摘していた。これ等の1
Hと13CのNMRの解釈をHMBC割当ての結果と組
み合わせることによって、スポンギスタチン6に対する
構造5の割当てが行われた。
2,スポンギスタチン3,スポンギスタチン4,及びス
ポンギスタチン6に対するNMR割当てが下の表I,I
I,III,IV,及びVに示されている。
パネルと対比しながらスポンギスタチン1〜4、とスポ
ンギスタチン6を評価してみると、ドラマチックな結果
が得られた。米国国立癌研究所の60の細胞系の試験管
内スクリーニングパネルの中でスポンギスタチン1,
2,3,4,及び6を比較テストすることによって、ス
ポンギスタチン1に匹敵するスポンギスタチン2,3,
4,及び6の総合的効能が明らかになった(例えば、パ
ネルの平均Gl50 10−10M;表IX)。これ等
の化合物は今日迄米国国立癌研究所のスクリーンの中で
テストされた全ての物質の中でも最も効能の高いものの
グループに属している。興味深いことに、最近米国国立
癌研究所のスクリーニングパネルの中に組み込まれた幾
つかのヒト乳癌細胞系は最も敏感なもののグループに属
していた(例えば、Gl50 10−11〜10−12
M)。この興味深い抗新生物薬的物質新しいファミリー
の中でこれ迄に観察された構造上の様々なバリエーショ
ンは重要な試験管内活性の諸属性に重要な損失をもたら
すものではない。これ等の構造上のバリエーションが生
体内活性の効能に対してどの様な得失をもたらすと云う
ことは未だ分かっていないが、試験管内でこの様に注目
すべき活性を示す全ての入手可能な化合物についての将
来の生物学的評価の中で明らかにされて行くであろう。
新しい化合物の構造が下に示される:
2,スポンギスタチン3,スポンギスタチン4,及びス
ポンギスタチン6の為の米国国立癌研究所の細胞系のパ
ネルがそれぞれ表14、15、16、17及び18に示
されている。見られる通り、スポンギスタチン2,スポ
ンギスタチン3,スポンギスタチン4,及びスポンギス
タチン6はスポンギスタチン1と比較的高い相関関係を
持っている。表20に示されている様に、標準実験動物
に対する移植癌の治療に用いられた場合、動物の実験デ
ータはスポンギスタチン1では10μg/kgの用量で
78%の寿命延長(increased life s
pan=ISL)であるのに対してスポンギスタチン4
では5μg/kgの用量で55%の寿命延長を示した。
スポンギスタチン1とスポンギスタチン2,3,4,及
び6との間の高い相関関係と、その他の関連する比較デ
ータが表19に示されている。
orifera種の中に於けるスポンギスタチンの発見
は、この非常に重要な注目すべき抗新生物薬物質の新し
いシリーズがその様な海洋無脊椎動物及び/又はそれに
関連する海洋微生物の中に広く分布しているということ
を証明しているのかもしれない。興味深いことに、最近
行われたPoriferaの初めての研究は最も遠隔の
南太平洋の島であるイースター島の近くの同じ一般的な
区域でSpirastrella cunctatri
xとSpongiavirgultosaの両方を発見
した。これ等の2つの海綿について将来スポンギスタチ
ンの検査をすればきっと有用であることが明らかになる
に違いない。現在我々はこれ等のスポンギスタチンの更
に詳しい生体内ヒト癌異種移植評価を行っており、x線
結晶構造確定法によるスポンギスタチンに対する絶対的
構造の割当ての完了に向けて研究が行われている。これ
等の化合物の各々は又下記の酸類の幾つか又は全てによ
って効果的に変形させることも出来る。
形脂肪族カルボン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ブ
チル酸、イソブチル酸、第二ブチル酢酸、吉草酸、イソ
吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、デカン酸、ドデカン
酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタ
デカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン
酸、アクリル酸、クロトン酸、ウンデシレン酸、オレイ
ン酸、ヘキシノン酸、ヘプチノン酸、オクチノン酸、
等;(b)飽和又は不飽和の、脂環式カルボン酸、例え
ば、シクロプタンカルボン酸、シクロペンタンカルボン
酸、シクロペンテンカルボン酸、メチルシクロペンテン
カルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、ジメチルシク
ロヘキサンカルボン酸、ジプロピルシクロヘキサンカル
ボン酸、等;(c)飽和又は不飽和の、脂環式脂肪族カ
ルボン酸、例えば、シクロペンタン酢酸、シクロペンタ
ンプロピオン酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキサン
ブチル酸、メチルシクロヘキサン酢酸、等;(d)芳香
族カルボン酸、例えば、安息香酸、トルイン酸、ナフト
エ酸、エチル安息香酸、イソブチル安息香酸、メチルブ
チル安息香酸、等;及び(e)芳香族=脂肪族カルボン
酸、例えば、フェニル酢酸、フェニルプロピオン酸、フ
ェニル吉草酸、ケイ皮酸、フェニルプロピオプリン酸、
及びナフチル酢酸、等。適当なハロ=、ニトロ=、ヒド
ロキシ=、ケト=、アミノ=、シアノ=、チオシアノ
=、及び低級アルコキシ=炭化水素カルボン酸の中に
は、一つ又はそれ以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキ
シ、ケト、アミノ、シアノ、又はチオシアノ、或いは低
級のアルコキシ、好ましくは炭素原子6個以下の低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、アミルオキシ、ヘキシルオキシ、及びそれ等
の異性体、によって置換された上記の炭化水素カルボン
酸が含まれる。その様な置換された炭化水素カルボン酸
の例として次のものを挙げられる:モノ=、ジ=、及び
トリ=クロロ酢酸;モノ=、ジ=、及びトリ=クロロプ
ロピオン酸;モノ=、ジ=、及びトリ=ブロモブチル
酸;モノ=、ジ=、及びトリ=ヨード吉草酸;メバロン
酸;2=及び4=クロロシクロヘキサンカルボン酸;シ
キミ酸;2=ニトロ=1=メチル=シクロブタンカルボ
ン酸;1,2,3,4,5,6=ヘキサクロロシクロヘ
キサンカルボン酸;3=ブロモ=2=メチルシクロヘキ
サンカルボン酸;4=及び5=ブロモ=2=メチルシク
ロヘキサンカルボン酸;5=及び6=ブロモ=2=メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸;2,3=ジブロモ=2=
メチルシクロヘキサンカルボン酸;2,5=ジブロモ=
2=メチルシクロヘキサンカルボン酸;4,5=ジブロ
モ=2=メチルシクロヘキサンカルボン酸;4,5=ジ
ブロモ=2=メチルシクロヘキサンカルボン酸;5,6
=ジブロモ=2=メチルシクロヘキサンカルボン酸;3
=ブロモ=メチルシクロヘキサンカルボン酸;6=ブロ
モ=3=メチルシクロヘキサンカルボン酸;1,6=ジ
ブロモニ=3=メチルシクロヘキサンカルボン酸;2=
ブロモ=4=メチルシクロヘキサンカルボン酸;1,2
=ジブロモ=4=メチルシクロヘキサンカルボン酸;3
=ブロモ2,2,3=トリメチルシクロペンタンカルボ
ン酸;1=ブロモ=3,5=ジメチルシクロヘキサンカ
ルボン酸;ホモゲンチジン酸;o=、m=、及びp=ク
ロロ安息香酸;アニス酸;サリチル酸;p=ヒドロキシ
安息香酸;b=レゾルシン酸;没食子酸;ベラトルム
酸;トリメトキシ安息香酸;トリメトキシ桂皮酸;4,
4′=ジクロロベンジル酸;o=、m=、及びp=ニト
ロ安息香酸;シアノ酢酸;3,4=及び3,5=ジニト
ロ安息香酸;2,4,6=トリニトロ安息香酸;チオシ
アノ酢酸;シアノプロピオン酸;乳酸;エトキシギ酸
(エチル水素カルボネート);リンゴ酸;クエン酸;イ
ソクエン酸;6=メチルサリチル酸;マンデル酸;レブ
リン酸;ピルビル酸;アミノ酢酸(グリシン);アラニ
ン;バリン;イソロイシン;ロイシン;フェニルアラニ
ン;プロリン;セリン;トレオニン;チロシン;ヒドロ
キシプロリン;オルニチン;リジン;アルギニン;ヒス
チジン;ヒドロキシリジン;フェニルグリシン;p=ア
ミノ安息香酸;m=アミノ安息香酸;アントラニル酸;
アスパラギン酸;グルタミン酸;アミノアジピン酸;グ
ルタミン、アスパラギン;等。
にそれ等の、薬学的に活性で、生理学的に同等の誘導体
の投与が、例えば、急性ミエロサイト白血病、急性リン
パ球性白血病、悪性黒色腫、肺腺癌、神経芽細胞腫、肺
の小細胞癌、乳癌;結腸癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、血
液学的悪性疾患、等、に罹患した動物又はヒトの治療の
為に有用である。
年齢、健康状態、及び体重を含む、当該の宿主のタイ
プ;もしあれば、並行治療の種類;治療の頻度及び治癒
比(therapeutic ratio);に依存す
るであろう。
れば次の通りである;静脈注射、0.1からおよそ40
μg/kg迄;筋肉注射、1からおよそ50μg/kg
迄;経口投与、5からおよそ100μg/kg迄;鼻腔
内点滴注入、5からおよそ100μg/kg迄;及びエ
ーロゾル、5からおよそ100μg/kg迄。本書内で
用いられた場合、μg/kgと云う単位はマイクログラ
ム単位の活性成分の重量をkg単位の宿主の体重で割っ
たものを意味している。
内、咽喉内、気管支内、膣内、直腸内、又は眼内の局所
的使用の場合には、活性成分は本発明の化合物の中に、
化合物の重量のおよそ0.01からおよそ50重量%迄
の濃度で、又非経口的投与の場合には化合物の重量のお
よそ0.05からおよそ50重量%迄、好ましくはおよ
そ5からおよそ20重量%迄、の濃度で、存在し得る。
活性成分を含んでいる、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、
顆粒、座薬、滅菌された非経口投与の為の溶液又は懸濁
液、滅菌された経口投与の為の溶液又は懸濁液、並びに
経口投与の為の溶液又は懸濁液、等の単位用量の形でヒ
ト及び動物に対する投与の為に提供される。経口投与の
為には固体又は液体の単位用量の形で調製され得る。
砕しこれを同じ様に粉砕された希釈剤と混合することに
よって極めて簡単に調製される。この希釈剤は、ラクト
ーズ或いはスターチ(澱粉)等の、食べられる炭水化物
とすることが出来る。甘味料或いは砂糖並びに香味油を
加えても良い。
様に調製し、この混合物を成形されたゼラチンの包被の
中に充填することによって作られる。充填作業の補助剤
として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸カルシウム、等の潤滑剤を、充填作業の前に粉末混
合物に添加しておくことが出来る。
る植物油、軽質の液体ワセリン或いはその他の不活性オ
イル又はトリグリセリドと共に活性成分のスラリーを機
械でカプセル化することによって調製される。
はスラグ化し、潤滑剤を加えて錠剤の形にプレスするこ
とによって作られる。粉末混合物は適当に粉砕された活
性成分を、スターチ、ラクトース、カオリン、燐酸二カ
ルシウム、等の希釈剤又は基剤と混合することによって
調製される。粉末混合物は、コーンシロップ、ゼラチン
溶液、メチルセルロース溶液、或いはアカシア粘液、の
様な結合剤によって湿りけを与えてから、スクリーンを
通して押し出すことによって、顆粒化することが出来
る。顆粒化する代わりに、粉末混合物をスラグ化するこ
とが出来る;即ち、ダブレット機に掛けてから、不完全
な形に成形された錠剤を破片(スラグ)に破砕すること
が出来る。破片は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タ
ルク、或いは鉱油、を添加することによって、錠剤を形
成するさいころ形にくっつき合ってしまうのを防止する
為に潤滑することが出来る。潤滑された混合物は其れか
ら錠剤の形に圧縮される。
の密封コート又は腸溶性のコートから成る保護コーティ
ング、砂糖及びメチルセルロースのコーティング、及び
カルナウバ蝋(carnauba wax)の光沢コー
ティングを被せることが出来る。シロップ、エリキシ
ル、及び懸濁液、等の、経口投与の為の液状単位用量の
形態に仕立てることが出来るが、この場合にはスプーン
1杯の化合物の中に投与の為に前以て定められた量の活
性成分が含まれる様にする。水溶性の形態は、砂糖、香
味剤、及び保存料と共に水性のビークルに解かしてシロ
ップにすることが出来る。エリキシルは、適当な甘味料
及び香味剤と共に水性アルコールのビークルを用いて調
製される。懸濁液はアカシア粘液、トラガカントゴム
(tragacanth)、メチルセルロース、等の助
けによって不溶性の形態を適当なビークルの中に懸濁さ
せることによって調製することが出来る。
活性成分と滅菌されたビークル、好ましくは水、を用い
ることによって調製される。活性成分は、用いられる形
態と濃度に応じて、ビークルの中に懸濁させ或いは溶解
させることが出来る。溶液を調製する際には水溶性の活
性成分が注射用の水に解かされ、適当なバイアル又はア
ンプルに充填される前にろ過滅菌され、シールされるこ
とが出来る。有利なことに、局部麻酔薬、保存剤、及び
緩衝剤、等の助剤をビークルの中に溶解することが出来
る。非経口投与の為の懸濁液は、活性成分がビークルの
中に溶解される代わりに懸濁されること並びに滅菌がろ
過によっては達成されないと云うことを除いて、本質的
に同じやり方で調製される。活性成分は、滅菌されたビ
ークルの中に懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことに
よって滅菌されることが出来る。活性成分が均一に分布
され易くする為に合成物の中に界面活性剤或いは湿潤剤
を含めると有利である。
膣からの投与法も用いることが出来る。活性成分は座薬
によって投与されることが出来る。およそ体温の融解点
或いは容易に溶解可能の融解点を持つビークルを利用す
ることが出来る。例えば、ココアバターや様々なポリエ
チレングリコール(カーボワックス(Carbowax
es))をビークルとして用いることが出来る。
活性成分と適当な薬学的ビークル、好ましくはパイロゲ
ンフリー(“P.E.”)ウォーター(=無カロリー
水)、を用いて調製される。投与法として吸入法が選ば
れる場合には乾燥粉末を調製することが出来る。
成分は、必要に応じて或いは希望に応じて、共同溶媒及
び湿潤剤等の通常の助剤を加えて、ガス状或いは液化さ
れた噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、二酸
化炭素、窒素、プロパン、等、と共に加圧されたエーロ
ゾル容器にパックされることが出来る。
“単位用量形態”(unit dosage for
m)と云う用語はヒト及び動物の被験者(体)に対する
単位用量として適当な物理的に区分された単位を意味し
ており、各々の単位は、要求される薬学的希釈剤、キャ
リヤー、或いはビークルと組み合わされて、希望する治
療効果を生み出す様に計算された、前以て定められた量
の活性物質を含んでいる。本発明の新奇な単位用量形態
の仕様は(a)活性物質のユニークな特性と達成される
べき特定の治療効果、及び(b)本明細書に開示されて
いる様に、その様な活性物質をヒトの治療の為に合成す
るやり方に内在している制約、によって指示され且つこ
れ等にダイレクトに依存しており、これ等のことが本発
明の特徴となっている。本発明に合致する適当な単位用
量形態の例を挙げれば次の通りである:錠剤、カプセ
ル、トローチ、座薬、粉末包み、ウエハー、ウエハーカ
プセル(cachets)、茶さじ一杯、テーブルスプ
ーン一杯、スポイトー杯、アンプル、バイアル、上記の
ものの中のいずれかの倍数、及び本書中に記載されてい
るその他の形態。
分は、それ自体入手可能であり且つ確立した手順によっ
て調製されることの出来る薬学的材料を用いて、容易に
単位用量形態に調製されることが出来る。以下のものは
本発明の単位用量形態の調製方法であるが、それ等は決
して本発明を限定するものではない。
る。それ等は以下の諸例の中で示されるが、その際“活
性成分”(active ingredient)と云
う用語はスポンギスタチン1、2、3、4及び6、それ
等の合成対応物、並びにそれ等からの非毒性の、薬学的
に活性な誘導体を意味している。 組成“A” 硬質ゼラチンカプセル 1カプセルが活性成分20μgを含んでいる、経口投与
の為のツーピース形の硬質ゼラチンカプセル1000個
が下記の成分の種類と用量から調製される: 活性成分、ミクロン程度の微粉 20mg コーンスターチ 20g タルク 20g ステアリン酸マグネシウム 2g エアミクロナイザーを用いて微粉化された活性成分が他
の微粉化された成分に加えられ、十分に混ぜ合わされた
後、通常のやり方でカプセル化される。上記のカプセル
は1日4回、1〜2個ずつ経口投与することによって新
生物形成病を治療する為に有用である。
20μmの代わりに5μm、25μm、及び50μmの
活性成分を用いることによって、活性成分5,25及び
50μgを含んでいるカプセルを同じ様に調製すること
が出来る。 組成“B” 軟質ゼラチンカプセル 1カプセルが(エアミクロナイザーを用いて微粉化され
た)活性成分20μgを含んでいる、経口投与の為のワ
ンピース形の軟質ゼラチンカプセルが、先ずこの材料を
カプセル化することが出来る様にする為に化合物を0.
5mlのコーンオイルの中に懸濁させ、次いで上と同じ
やり方でカプセル化することによって調製される。
ずつ経口投与することによって新生物形成病を治療する
為に有用である。 組成“C” 錠剤 1錠が活性成分20μgを含んでいる錠剤1000錠が
下記の成分の種類と用量から調製される: 活性成分、ミクロン程度の微粉 20mg ラクトース(乳糖) 300g コーンスターチ 50g ステアリン酸マグネシウム 4g 軽質液体ワセリン 5g エアミクロナイザーを用いて微粉化された活性成分が他
の成分に加えられ、十分に混ぜ合わされた後、スラグ化
される。スラグは16番のスクリーンを通すことによっ
て破砕される。得られた顆粒が圧縮されて錠剤にされ
る;各々の錠剤は活性成分20μgを含んでいる。
経口投与することによって新生物形成病を治療する為に
有用である。上記の手順を用いて、上で用いられている
20μmの代わりに25mg、及び10mgの活性成分
を用いることによって、活性成分25、及び10μgを
含んでいる錠剤を同じ様に調製することが出来る。 組成“D” 経口懸濁液 茶さじ一杯(5ml)の用量の中に活性成分5μgを含
んでいる、経口投与用の水性懸濁液1000mlが下記
の成分の種類と用量から調製される: 活性成分、ミクロン程度の微粉 5mg クエン酸 2g 安息香酸 1g スクロース(蔗糖) 790g トラガカントゴム 5g レモン油 2g 脱イオン水、1000ml クエン酸、安息香酸、スクロース、トラガカントゴム、
及びレモン油が十分な水に分散されて、850mlの懸
濁液が作られる。エアミクロナイザーを用いて微粉化さ
れた活性成分が上記のシロップの中へ入れられ、均一に
分散される迄攪拌される。水を加えて1000mlとす
る。
回、茶さじ一杯(15ml)投与することによって新生
物形成病を治療する為に有用である。 組成“E” 非経口用製品 1mlの用量の中に新生物形成病を治療する為の活性成
分30μgを含んでいる、非経口注射の為の滅菌水性懸
濁液が下記の成分の種類と用量から調製される: 活性成分、ミクロン程度の微粉 30mg ポリソルベート80 5g メチルパラベン 2.5g プロピルパラベン 0.17g 注射用の水、1000ml 活性成分を除いた全ての成分が水の中に溶かされ、この
溶液がろ過によって滅菌される。滅菌されたこの溶液の
中にエアミクロナイザーを用いて微粉化された、滅菌さ
れた活性成分が加えられ、最終的な懸濁液が滅菌された
バイアルに充填され、バイアルが密封される。
回、1ミリリットル(1ml)ずつの用量で用いること
によって新生物形成病を治療する為に有用である。 組成“F” 座薬、直腸及び膣から 各々が2.5gの重量を持ち且つ活性成分20μgを含
んでいる座薬1000個が下記の成分の種類と用量から
調製される: 活性成分、ミクロン程度の微粉 20mg プロピレングリコール 150g ポリエチレングリコール#4000 1500g 活性成分がエアミクロナイザーを用いて微粉化され、プ
ロピレングリコールに加えられ、この混合物が、均一に
分散される迄、コロイドミルを通される。ポリエチレン
グリコールは溶かされ、プロピレングリコールの分散液
が攪拌されながらゆっくりと加えられる。この懸濁液が
40℃の非冷却鋳型の中に注がれる。鋳型が冷えて固化
する迄放置した後、鋳型から取り出し、座薬を1個ずつ
フォイルで包む。
成病を治療する為に直腸へ又は膣内へ挿入される。 組成“G” 鼻腔内用懸濁液 懸濁液1ml当たり活性成分20μgを含んでいる、鼻
腔内滴注用の滅菌された水性懸濁液1000mlが下記
の成分の種類と用量から調製される: 活性成分、ミクロン程度の微粉 20mg ポリソルベート80 5g メチルパラベン 2.5g プロピルパラベン 0.17g 活性成分を除いた全ての成分が水の中に溶かされ、この
溶液がろ過によって滅菌される。滅菌されたこの溶液の
中にエアミクロナイザーを用いて微粉化された、滅菌さ
れた活性成分が加えられ、最終的な懸濁液が滅菌された
容器に充填される。
〜4回、0.2〜0.5mlずつ鼻腔内滴注することに
よって新生物形成病を治療する為に有用である。活性成
分は又皮膚、鼻腔内、咽喉内、気管支内へ局所的に、或
いは経口的に用いる為に、希釈されていない純粋な形で
提供されることも出来る。 組成“H” 粉末 バラの活性成分5mgがエアミクロナイザーを用いて微
粉化される。微粉化された粉末がシェーカー形の容器に
入れられる。
ことによって新生物形成病を治療する為に有用である。 組成“I” 経口粉末 バラの活性成分10mgがエアミクロナイザーを用いて
微粉化される。微粉化された粉末は20μgの個別用量
に分けられ、包袋される。
コップ一杯の水に懸濁させて経口投与することによって
新生物形成病を治療する為に有用である。 組成“J” 吸入 バラの活性成分10mgがエアミクロナイザーを用いて
微粉化される。上記の粉末は1日1〜4回、30μgの
吸入によって新生物形成病を治療する為に有用である。 組成“K” 硬質ゼラチンカプセル 1カプセルが活性成分20μgを含んでいる、経口投与
の為のツーピース形の硬質ゼラチンカプセル100個。
活性成分がエアミクロナイザーを用いて微粉化され、通
常のやり方でカプセル化される。
ずつ経口投与することによって、新生物形成病を治療す
る為に有用である。上記の手順を用いて、上で用いられ
ている20mgの代わりに5mg、25mg、及び50
mgの活性成分を用いることによって、活性成分5、2
5、及び50μgを含んでいるカプセルと同じ様に調製
することが出来る。
てを、注目すべき、予想もされなかったやり方で達成す
る、新しく且つ有用な発明がここに説明され且つ例示さ
れたと云うことが明らかである。この開示を目にした当
業者に容易に思いつかれる様な修正、変更、及び適応
は、勿論、本書に付属している請求の範囲によってのみ
制限される本開示の精神の範囲内にあるものと考えられ
ると云うことが理解されよう。
Claims (20)
- 【請求項1】 下記の構造式を有する物質の組成物。 【化1】 但し、RはCl及びHから成る群から選ばれ、R1はH
及びCOCH3から成る群から選ばれ、R2はH及びC
OCH3から成る群から選ばれ、ただしR=Clのと
き、R1とR2の両方ともCOCH3ではない。 - 【請求項2】 P388システム下でED50を達成す
るに必要な該組成物の濃度は、1.0×101mg/m
l以下である請求項1の物質の精製した組成物。 - 【請求項3】 P388システム下でED50を達成す
るに必要な該組成物の濃度は、1.0×101μg/m
l以下である請求項1の物質の精製した組成物。 - 【請求項4】 P388システム下でED50を達成す
るに必要な該組成物の濃度は、1.0×10−1μg/
ml以下である請求項1の物質の精製した組成物。 - 【請求項5】 P388システム下でED50を達成す
るに必要な該組成物の濃度は、1.0×10−3μg/
ml以下である請求項1の物質の精製した組成物。 - 【請求項6】 R=H、R1=COCH3、R2=CO
CH3で、「スポンギスタチン2」と命名される請求項
1の物質の組成物。 - 【請求項7】 R=Cl、R1=H、R2=COCH3
で、「スポンギスタチン3」と命名される請求項1の物
質の組成物。 - 【請求項8】 R=Cl、R1=COCH3、R2=H
で、「スポンギスタチン4」と命名される請求項1の物
質の組成物。 - 【請求項9】 R=H、R1=COCH3、R2=H
で、「スポンギスタチン6」と命名される請求項1の物
質の組成物。 - 【請求項10】 ヒトのがん細胞を含む環境においてヒ
トのがん細胞の成長を阻止するに有効な量の下記構造式
の化合物と結合した薬学的に受容できる担体を該環境に
投与することから成ることから成るヒトのがん細胞の生
長を阻止する方法。 【化1】但し、RはH及びClから成る群から選ばれ、
R1はCOCH3及びHから成る群から選ばれ、R2は
H及びCOCH3から成る群から選ばれる。 - 【請求項11】 該化合物は、P388システム下でE
D50を達成するに必要な該化合物の濃度が1.0×1
01mg/ml以下であるように精製された請求項10
の方法。 - 【請求項12】 該化合物は、P388システム下でE
D50を達成するに必要な該化合物の濃度が1.0×1
01μg/ml以下であるように精製された請求項10
の方法。 - 【請求項13】 該化合物は、P388システム下でE
D50を達成するに必要な該化合物の濃度が1.0×1
0−1μg/ml以下であるように精製された請求項1
0の方法。 - 【請求項14】 該化合物は、P388システム下でE
D50を達成するに必要な該化合物の濃度が1.0×1
0−3μg/ml以下であるように精製された請求項1
0の方法。 - 【請求項15】 R=Clである請求項10の方法。
- 【請求項16】 R=Hである請求項10の方法。
- 【請求項17】 R=Hで、R1及びR2=COCH3
である請求項10の方法。 - 【請求項18】 R=Cl、R1=H、R2:COCH
3である請求項10の方法。 - 【請求項19】 R=Cl、R1=COCH3、R2=
Hである請求項10の方法。 - 【請求項20】 R=H、R1=COCH3、R2=H
である請求項10の方法。
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